BRPI1104025A2 - Ezatiostat ou um sal do mesmo, composição e kit que o compreende, bem como uso do mesmo - Google Patents

Abstract

EZATIOSTAT OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO E KIT QUE O COMPREENDE, BEM COMO USO DO MESMO A presente invenção refere-se a composições e métodos para tratar síndrome mielodispiásica. Em uma modalidade, esta invenção refere-se a métodos para tratar síndrome mielodispiásica com ezatiostat ou um sal do mesmo em pacientes que foram tratados com um inibidor de DNA metil transferase por uma combinação de ezatiostat ou de um sal do mesmo e lenalidomida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EZATIOSTAT OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO E KIT QUE O COMPREENDE, BEM COMO USO DO MESMO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições e métodos para

tratar síndrome mielodisplásica.

Estado da Técnica

A síndrome mielodisplásica (SMD) refere-se a um grupo hetero- gêneo de distúrbios de célula-tronco hematopoiéticas clonais caracterizadas 10 por hematopoiese ineficaz (produção de células sanguíneas) envolvendo uma ou mais linhagens celulares (células vermelhas do sangue, células brancas do sangue ou plaquetas) e um risco variável de transformação em leucemia mieloide aguda (LMA). Essa síndrome se torna mais comum com a idade. Estima-se que a SMD afete aproximadamente 300.000 pessoas pelo 15 mundo. De acordo com a Sociedade Americana de Câncer, 10.000 a 20.000 casos novos de SMD são diagnosticados a cada ano só nos Estados Uni- dos. As taxas de sobrevivência usando a faixa atual de terapia de 6 meses a

6 anos com os pacientes frequentemente exigindo transfusões de sangue para gerenciar sua doença.

Atualmente, há três fármacos aprovados para tratar SMD pela

U.S Food and Drug Administration (FDA). A Ienalidomida é indicada para o tratamento de pacientes com SMD dependentes de transfusão com del(5q) e doença de baixo risco enquanto azacitidina e decitabina são aprovados para todas as categorias. Com a exceção de pacientes com del(5q), a taxa de 25 resposta é aproximadamente 50%, destacando a necessidade de exames clínicos de novos agentes.

Ezatiostat e seus sais são descritos na Patente U.S N0. 5.763.570. O ezatiostat tem o nome químico IUPAC de (2S)-2-amino-5- [[(2R)-3-benzilsulfanil-1-[[(·/R)-2-etóxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-1-oxopropan-2- il]amino]-5-oxopentanoato de etila.

Um exemplo de um sal de ezatiostat é o sal cloridrato, cloridrato de ezatiostat (USAN), que tem o peso molecular de 566.1, a marca Telin- tra®, e o número de registro CAS de 286942-97-0. O pedido de Patente U.S. N0. 13/041.136, depositado em 4 de março de 2011, descreve um solvato e polimorfos de cloridrato de ezatiostat.

O cloridrato de ezatiostat foi avaliado para o tratamento de SMD, 5 em um estudo de Fase I-Ila usando uma formulação lipossômica (Patente US N0. 7.029.695), como relatado na Reunião Anual de 2005 da Sociedade Americana para Hematologia (Resumo n° 2250) e por Raza et al. em Journal of Hematology & Oncology, 2:20 (publicado em 13 de maio de 2009); e em um estudo de Fase I usando uma formulação em comprimido, como relatado 10 na Reunião Anula de 2007 da Sociedade Americana para Hematologia (Re- sumo n° 1454) e por Raza etal. em Blood, 113:6533-6540 (pré-publicado em 27 de abril de 2009), e em um relato de caso de único paciente por Quddus et al., em Journal of Hematology & Oncology, 3:16 (publicado em 23 de abril de 2010).

As descrições inteiras de cada uma das patentes, pedidos de

patentes, e publicações referidos neste pedido são incorporadas aqui a título de referência.

Sumário da Invenção

Esta invenção refere-se à descoberta do problema de que paci- 20 entes com a síndrome mielodisplásica que foram tratados com um inibidor de DNA metil transferase não responderam ao tratamento com cloridrato de ezatiostat. Esta invenção é ainda baseada na descoberta surpreendente de que a taxa de resposta a cloridrato de ezatiostat é aumentada em pacientes que foram tratados com Ienalidomida antes da administração de cloridrato de 25 ezatiostat.

Consequentemente, em um aspecto, esta invenção é direciona- da a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que tenha sido tratado com um inibidor de DNA metil transferase, método que compreende administrar ao dito paciente Ienalidomida antes e/ou simul- taneamente à administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em algumas modalidades, o ezatiostat e um sal do mesmo é administrado por um regime de dosagem descrito no Pedido de Patente U.S. N0. 13/108.752, intitulado "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREA- TING MYELODYSPLASTIC SYNDROME", depositado em 16 de maio de 2011, que é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade em reivindica prioridade para o pedido Provisório US N0. 61/352.371, depositado 5 em 7 de junho de 2010. Por exemplo, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado em ciclos de 2 gramas/dia oralmente por 3 semanas sim/1 semana não, ou ciclos de 3 gramas/dia oralmente por 2 semanas sim/1 se- mana não. Doses de ezatiostat equivalentes para o próprio ezatiostat ou pa- ra outros sais de ezatiostat, ou para outras vias de administração podem 10 também ser usadas.

Em uma modalidade, o ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado como uma formulação em comprimido. Tal formulação em comprimido é descrita no Pedido de Patente U.S. N0. 13/075.116, deposita- do em 29 de março de 2011, intitulado "TABLET FORMULATION OF EZA- TIOSTAT", que é incorporado aqui a título de referência.

Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, composição que compreende Ienalidomi- da, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente um excipiente farma- ceuticamente aceitável.

Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece um kit de partes para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, kit que compreende uma primeira composição compreendendo Ienalidomida e uma segunda composição com- preendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de um medicamento para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, onde a Ienalidomida é administrada ao dito paciente 30 antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.

Essas e outras modalidades desta invenção são ainda descritas no texto que segue.

Descrição Detalhada da Invenção

Antes de descrever esta invenção em mais detalhes, os seguin- tes termos serão primeiro definidos.

Entende-se que esta invenção não está limitada às modalidades

particulares descritas, à medida que tais podem, é claro, variar. Entende-se também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever mo- dalidades particulares somente, e não é destinada a ser limitante, desde que o escopo da presente invenção será limitada somente pelas reivindicações em anexo.

Deve-se notar que como usado aqui e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem os referentes plu- rais, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Assim, por e- xemplo, referência a "um inibidor de DNA metil transferase" inclui uma plura- Iidade de inibidores de DNA metil transferase (DMTIs).

1. Definições

A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado geralmente entendido por um versado na técnica a qual esta invenção pertence. Como usados aqui, os seguintes termos têm os seguintes significados.

O termo "compreendendo" ou "compreende" significa que as composições e métodos incluem elementos citados, mas não excluem ou- tros. "Consistindo essencialmente em" quando usado para definir composi- ções e métodos, deve significar excluindo outros elementos de qualquer sig- 25 nificância essencial à combinação para o propósito determinado. Assim, uma composição consistindo essencialmente nos elementos como definido aqui não excluiria outros materiais ou etapas que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica e nova da invenção reivindicada. "Consistindo em" significa excluindo mais do que elementos traço de outros ingredientes e 30 etapas de método substanciais. As modalidades definidas por cada um des- ses termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.

O termo "aproximadamente", quando usado antes de uma de- signação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concen- tração, incluindo faixa, indica aproximações que podem variar por (+) ou (-) 15%, 10%, 5% ou 1%.

"Lenalidomida" (Revlimid®, também conhecido como Revamid 5 no Reino Unido) é um agente imunomodulador com propriedades antiangio- gênicas e antineoplásicas. Ele tem o nome químico de 3-(4-amino-1- oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona ou 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- aminoisoindolina ou 3-(7-amino-3-oxo-1H-isoindol-2-il)piperidino-2,6-diona, e registro CAS número 191732-72-6. A lenalidomida é indicada para o trata- 10 mento de pacientes com SMD de risco 1 baixo ou intermediário dependente de transfusão associada com uma anormalidade citogenética de deleção 5q. A lenalidomida está disponível em cápsulas de 5 miligramas (mg), 10 mg, 15 mg e 25 mg para administração oral.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan- tidade ou de lenalidomida ou ezatiostat ou um sal do mesmo que é uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento, como definido aqui, quando administrado a um sujeito em necessidade de tal tratamento. Em uma moda- lidade, a quantidade terapeuticamente eficaz será até 3,5 gramas (g) de eza- tiostat ou um sal do mesmo administrado por dia. Preferencialmente, ezati- ostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade de 2 gramas por dia e, mais preferencialmente, é administrado duas vezes ao dia em do- ses iguais de 1 grama. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particular- mente relevante quando o regime de tratamento é por 3 semanas de admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Em outra modalidade, a quantidade terapeutica- mente eficaz será até 3 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo adminis- trado em uma única dose, ou em 2 doses diárias iguais de até 1,5 gramas. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particularmente relevante quando o regime de tratamento é por 2 semanas de administração de ezatiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Preferencialmente, o regime de dosagem emprega 2 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo administrado em uma quantidade de doses de 1 grama duas vezes por dia ou sob administração contínua ou com administração por 3 semanas após uma semana sem administração do fármaco.

Em uma modalidade preferencial, a quantidade terapeuticamen- te eficaz fornecerá resultados eficazes em ao menos aproximadamente 10% da população tratada, e preferencialmente ao menos aproximadamente 15%.

Como usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratando" significa qualquer tratamento de SMD em um paciente que produz um ou mais do seguinte:

- inibir a SMD, isto é, interromper ou suprimir o desenvolvimento

de sintomas (por exemplo, necessidade de transfusão de sangue, hemo- grama anormal, e similares); e/ou

- aliviar a SMD, isto é, causar a regressão dos sintomas.

Como usado aqui, o termo "paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos e mamíferos não humanos.

2. Métodos

Em um aspecto, esta invenção é direcionada a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica (SMD) em um paciente com SMD que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase (DMTI).

DMTIs, também conhecidos como agentes desmetilantes, são

uma classe de agentes que inibem a metilação de DNA através da inibição da atividade de DNA metil transferase. A metilação de DNA é um mecanis- mo principal que regula a expressão gênica em células. Quando há um au- mento na metilação de DNA, isso pode resultar no bloqueio da atividade de "genes supressores" que regulam a divisão e crescimento celular.

Exemplos de DMTIs incluem análogos da deoxicitidina nucleosí- deo, tal como azacitidina (5-azacitidina), decitabina (5-aza-2’-deoxicitidina), 1-3-d-arabinofuranosil-5-azacitosina e di-hidro-5-azacitidina; e oligodeoxinu- cleotídeo antissenso, tal como MG98 (por MGI Pharma, Inc.), que é direcio- 30 nado contra a região 3’-não traduzida da enzima DNA metiItransferase-1 mRNA e está agora sob estudo clínico. Outros DMTIs são descritos em Lyko F e Brown R., J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97 (20): 1498 a 1506, que é incor- porada aqui a título de referência em sua totalidade.

5-Azacitidina (ou azacitidina (INN), Vidaza®, número de registro CAS 320-67-2), é um análogo de citidina e tem a fórmula:

NH,

OH OH

Decitabina (ou 5-aza-2’-deoxicitidina, Dacogen®, número de re- gistro CAS de 2353-33-5), é um análogo nucleosídeo da citosina (citidina) e

o derivado deóxi de azacitidina, que tem a fórmula:

OH

Tanto a azacitidina quanto a decitabina são usadas no tratamen- to da síndrome mielodisplásica.

A zebularina (registro CAS número 3690-10-6) é outro DMTI, que tem a fórmula:

limitados a: baixos hemogramas (onde as células brancas e vermelhas do sangue e plaquetas podem temporariamente diminuir, o que pode colocar o paciente em risco aumentado para infecção, anemia e/ou sangramento, e 15 pode aumentar a necessidade de transfusões de sangue ou plaquetas), fa- diga, febre, náuseas, tosse, petéquia (que pode ocorrer com baixa contagem de plaquetas), constipação, diarréia, hiperglicemia, dor de cabeça, dificulda- de de dormir, inchação, baixa albumina, baixo magnésio, calafrios, baixo

Os DMTIs causam muitos efeitos colaterais, incluindo, mas não potássio, hematomas, brotoeja, baixo sódio, vertigem, dores generalizadas, sopro cardíaco, baixo apetite, dor de garganta, dor abdominal, alto nível de bilirrubina no sangue, alto potássio, aftas, sonolência, testes sanguíneos da função do fígado anormais, confusão, ansiedade, coceira, e azia.

5 Devido a esses efeitos colaterais, alguns pacientes que estão

em um DMTI prefeririam trocar para outra terapia, alguns desses pacientes na podem continuar com a terapia DMTI e devem trocar para outro agente para tratar SMD. É também desejável que os pacientes que não respondem ou respondem insatisfatoriamente a um DMTI troquem para outra terapia de SMD. Outros pacientes com SMD que foram administrados com um DMTI para tratar um tumor podem precisar de uma terapia com SMD além de um DMTI. Entretanto, concluiu-se inesperadamente em um exame clínico que cloridrato de ezatiostat, um potencial agente de SMD, não exibiu eficácia em pacientes que tiveram exposição anterior a tratamento com DMTI. Como mostrado na Tabela 2, nenhum dos pacientes avaliáveis nesse estudo que tiveram exposição a pelo menos um DMTI antes da administração de clori- drato de ezatiostat respondeu ao cloridrato de ezatiostat, onde a taxa de resposta a cloridrato de ezatiostat em pacientes sem exposição a tratamento com DMTI é aproximadamente 22%. Tais resultados limitam a escolha do paciente em selecionar uma terapia alternativa para substituir o DMTI.

Esse problema inesperado pode ser resolvido pela descoberta surpreendente de que a administração de lenalidomida antes e/ou simulta- neamente com a administração de cloridrato de ezatiostat a pacientes com SMD que tiveram exposição anterior a um DMTI pode reter o efeito terapêu- 25 tico do cloridrato de ezatiostat em tratar SMD. Como mostrado na Tabela 2, a taxa de resposta ao cloridrato de ezatiostat recuperou aproximadamente 20% em pacientes que foram tratados tanto com lenalidomida quanto com um DMTI antes da administração de cloridrato de ezatiostat.

Consequentemente, em um aspecto, esta invenção é direciona- da a um método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade do mesmo que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, método que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade de lenalidomida antes e/ou simultaneamente à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com ao menos uma dosagem de um DMTI. Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com o DMTI por ao menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, ou 6 dias. Em algu- mas modalidades, o paciente foi tratado com o DMTI por ao menos uma se- mana, duas semanas ou três semanas. Em algumas modalidades, o pacien- te completou ao menos 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é imediatamente antes da administra- ção de ezatiostat ou um sal do mesmo. Como usado aqui, "imediatamente" significa que a última dosagem de DMTI é administrada não mais do que aproximadamente um dia antes da primeira administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é me- nos do que 1 semana antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é menos do que

1 semana antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento com DMTI é menos do que 1 mês antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalida- des, o tratamento com DMTI é menos do que 2 meses, 6 meses, ou 12 me- ses antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em algumas modalidades, o paciente necessita de tratamento simultâneo com DMTI e ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em algumas modalidades, a lenalidomida é administrada antes 25 da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Um regime de trata- mento típico com lenalidomida envolve um ciclo de 28 dias, durante o qual a lenalidomida é administrada uma vez ao dia todo dia por 21 dias (3 sema- nas) seguida pela interrupção de 7 dias (1 semana) quando não é adminis- trada lenalidomida. Esse ciclo de 28 dias pode ser repetido por uma duração 30 de até 6 meses. As cápsulas de lenalidomida têm quatro concentrações dife- rentes: 5 mg, 10 mg, 15 mg, e 25 mg.

Em algumas modalidades, o paciente é tratado com ao menos uma dosagem de lenalidomida antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado com lenali- domida por ao menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, ou 6 dias antes da admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o 5 paciente é tratado com lenalidomida por ao menos uma semana, duas se- manas ou três semanas antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado com lenalidomida por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ciclos de tratamento antes da administração de ezatios- tat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o paciente é tratado 10 com um regime de tratamento com lenalidomida de 6 meses antes da admi- nistração de ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em algumas modalidades, ao paciente é simultaneamente ad- ministrado lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo. Nesses casos, o paciente pode ou não ser tratado com lenalidomida antes da administração 15 de ezatiostat ou um sal do mesmo. Quando o paciente está em tratamento com lenalidomida anterior, o tratamento com lenalidomida pode continuar com a administração de ezatiostat ou um sal do mesmo na mesma dosagem e/ou frequência, ou em uma dosagem e/ou frequência reduzida, ou o trata- mento com lenalidomida pode parar completamente.

Quando administrados simultaneamente, a lenalidomida e o eza-

tiostat ou um sal do mesmo podem ser administrados de qualquer maneira na qual os efeitos farmacológicos de ambos são manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a administração simultânea de lenalidomida e de ezatiostat ou um sal do mesmo não exige que uma única composição farma- 25 cêutica, a mesma forma de dosagem, ou a mesma via de administração se- jam usadas para os dois agentes. Os dois agentes não precisam ser admi- nistrados ao mesmo tempo ou por um período de tempo similar. Quando administrados pela mesma forma de dosagem e pela mesma via de adminis- tração, substancialmente ao mesmo tempo, ela poderia prosseguir liberando 30 ambos os ingredientes ativos em uma única nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Entende-se que em adição ao descrito acima, esta invenção observa que uma administração simultânea pode ser a administração de uma primeira e segunda composição farmacêutica com- preendendo lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo, respectivamen- te. O termo "simultânea" inclui tanto liberação simultânea, bem como libera- ção seqüencial, onde cada fármaco é administrado separadamente de uma 5 maneira que forneça níveis de soro de ambos os fármacos no paciente ao mesmo tempo.

Em algumas modalidades desta invenção, quando administradas simultaneamente com ezatiostat ou um sal do mesmo, a lenalidomida é ad- ministrada no ciclo típico de 28 dias como descrito acima e pode ser dada 10 em qualquer das forças de dosagem. Em algumas modalidades, a lenalido- mida é administrada em uma dose e frequência reduzidas, por exemplo, a lenalidomida pode ser administrada uma vez ao dia, dia sim dia não, uma vez a cada 3, 4, 5 ou 6 dias. Ou ela pode ser administrada uma vez por se- mana ou pode ser descontinuada enquanto o tratamento com ezatiostat ou 15 um sal do mesmo continua.

Em algumas modalidades, a exposição anterior do paciente ao DMTI é antes da administração de lenalidomida ao paciente. Em algumas modalidades, a exposição anterior do paciente a DMTI é antes da adminis- tração de lenalidomida ao paciente. Em algumas modalidades, a exposição 20 anterior do paciente a DMTI é simultânea com a administração de lenalido- mida ao paciente.

Em algumas modalidades desta invenção, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exemplo, cloridrato de ezatiostat, é administrado por um re- gime de dosagem descrito no Pedido de Patente U.S. N0. 13/108.752, intitu- 25 lado "COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYS- PLASTIC SYNDROME", depositado em 16 de maio de 2011, que é incorpo- rado aqui em sua totalidade a título de referência.

Tipicamente, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades desta invenção, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado até apro- ximadamente 3,5 gramas por dia de cloridrato de ezatiostat, ou uma quantidade equivalente (em termos de teor de ezatiostat) do próprio eza- tiostat ou outro sal de ezatiostat. Em uma modalidade preferencial, a do- sagem de ezatiostat ou um sal do mesmo é uma quantidade terapeutica- mente eficaz de até aproximadamente 1,5 grama administrados duas ve- zes ao dia (b.i.d).

5 Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal do mesmo é

administrado diariamente por pelo menos 2 semanas. Em algumas modali- dades, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado diariamente por ao menos 3 semanas.

Em uma modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do 10 mesmo é administrado em dosagens de 1 grama duas vezes ao dia por três semanas seguida por uma interrupção de uma semana onde ezatiostat ou um sal do mesmo não é administrado. Após a interrupção, o regime pode ser repetido se necessário. Esse regime pode ser referido como o "regime de três semanas".

Em outra modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do

mesmo é administrado em dosagens de 1,5 grama duas vezes ao dia por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana, onde ezatios- tat ou um sal do mesmo não é administrado. Após a interrupção, o regime pode ser repetido se necessário. Esse regime pode ser referido como o "re- gime de duas semanas".

Em outra modalidade desta invenção, o paciente é tratado conti- nuamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo de até 3 gramas por dia preferencialmente administrado em dosagens de até 1,5 grama duas vezes ao dia. Nesta modalidade, ezatiostat 25 ou um sal do mesmo pode ser administrado contanto que o paciente está em necessidade de tal tratamento e pode tolerá-lo. Observa-se que nesta moda- lidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser mais ou menos do que quando há uma interrupção no re- gime de tratamento. Esse regime pode ser referido como o "regime contí- 30 nuo".

Enquanto a administração de duas vezes ao dia é preferencial, observa-se que a administração de uma vez ao dia ou 3 vezes ao dia pode- ria ser empregada. No primeiro caso, a administração de uma vez ao dia ajudaria na obediência do paciente; sendo que no último caso, comprimidos menores poderiam ser usados para aqueles pacientes que têm dificuldade de engolir comprimidos maiores. A quantidade de fármaco administrado se- 5 ria ajustada de modo que o fármaco total administrado por dia é uma quanti- dade terapeuticamente eficaz.

O tratamento com ezatiostat ou um sal do mesmo pode envolver um ou uma combinação de dois ou mais regimes de dosagem descritos a- qui. Os seguintes são regimes de dosagem exemplificados de cloridrato de

ezatiostat:

-1,5 grama de cloridrato de ezatiostat administrados duas vezes ao dia por 2 semanas por uma dosagem total agregada de 42 gramas segui- da por uma semana quando nenhum grama de ezatiostat ou de um sal do mesmo é administrada;

-1 grama de cloridrato de ezatiostat administrado duas vezes ao

dia por 3 semanas por uma dosagem total agregada de 42 gramas seguida por uma semana quando nenhum ezatiostat ou sal do mesmo é administra- do;

-1 grama de cloridrato de ezatiostat administrado duas vezes ao

dia continuamente até que o médico considere apropriado que o paciente seja retirado de administração;

- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 3 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 2 semanas seguido por uma semana quando nenhum ezatios-

tat ou sal do mesmo é administrado;

- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 3 semanas seguido por uma semana quando nenhum ezatios- tat ou sal do mesmo é administrado; e/ou

- uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de

cloridrato de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas continuamente até que o médico considere apropriado que o paci- ente seja retirado de administração.

Uma quantidade equivalente de ezatiostat ou outro sal do mes- mo (em termos de teor de ezatiostat) pode substituir cloridrato de ezatiostat nas dosagens acima.

Quando a administração de ezatiostat ou de um sal do mesmo é

duas vezes ao dia, é preferencial que o intervalo entre a primeira e a segun- da doses seja de aproximadamente 6 a 14 horas e preferencialmente entre aproximadamente 8 e 14 horas.

Em uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exem- pio, cloridrato de ezatiostat, pode ser administrado de forma intravenosa co- mo uma formulação de lipídio tal como aquelas descritas na Patente U.S. N0. 7.029.695 que é incorporada a título de referência em sua totalidade.

Em uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado oralmente. Em outra modalidade, ezatiostat ou um sal do 15 mesmo pode ser administrado como uma formulação em comprimidos. Tal formulação em comprimidos é descrita no Pedido de Patente U.S. N0. 13/075.116, depositado em 29 de março de 2011, intitulado "TABLET FOR- MULATION OF EZATIOSTAT", que é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

3. Composições

Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, composição que compreende lenalidomi- da, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente um excipiente farma- 25 ceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em algumas modalidades, a composição compreende aproxi- madamente 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 25 mg de lenalidomida e aproximada- mente 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, ou 1000 mg de ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em uma modalidade, a lenalidomida pode ser adicionada a uma formulação em comprimidos de ezatiostat ou um sal do mesmo. Tal formula- ção em comprimidos é descrita no Pedido de Patente U.S N0. 13/075.116, incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

4. Kit

Em ainda outro aspecto, esta invenção fornece um kit para o tra-

tamento de SMD em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, kit que compreende uma primeira composição compreen- dendo lenalidomida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo, incluindo aquelas descritas aqui. Em algumas modali- 10 dades, o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para administrar a primeira dose de lenalidomida 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias antes da primeira administração de ezati- 15 ostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreen- de uma etiqueta com instruções para administrar lenalidomida 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, ou 6 semanas antes da ad- ministração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para administrar Ienali- 20 domida simultaneamente com ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende uma etiqueta com instruções para ad- ministrar lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos aqui.

Exemplos

A presente invenção é ainda definida a título de referência aos

seguintes exemplos. Estará claro aos versados na técnica que muitas modi- ficações, tanto a materiais quanto a métodos, podem ser praticadas sem abandonar o escopo da presente invenção.

Comprimidos de cloridrato de ezatiostat em pacientes com uma Síndrome Mielodisplásica de risco 1 baixo a intermediário de Es- core de Sistema de Prognóstico Internacional (IPSS)

Oitenta e sete pacientes foram randomizados e tratados em 23 sítios de investigação. Após a faixa de dose inicial em 14 pacientes, dois níveis de dose foram selecionados para estudo posterior. Subsequentemen- te, 37 pacientes foram tratados em 3 gramas por dia por duas semanas se- guidas por um período de descanso de uma semana, e 36 pacientes foram 5 tratados em 2 gramas por dia por três semanas seguido por um período de descanso de uma semana. Os dados desses 73 pacientes foram agrupados para essa análise preliminar.

A idade média foi 72 horas, com uma distribuição de população de pacientes de baixo risco IPSS (23 pacientes, 32%) e risco 1 intermediário 10 (50 pacientes, 68%). Os pacientes receberam uma média de três terapias de SMD anteriores incluindo, 34 pacientes (47%) com Revlimid® anterior (lena- lidomida) e 28 pacientes (38%) com inibidores de DNA metil transferase an- teriores (DMTI) [azacitidina, decitabina].

No momento de análise preliminar, 8 pacientes permaneceram em tratamento para benefício clínico contínuo. A taxa total de Eritroide - Me- lhoramento Hematológico (HI-E) foi 22%, 13 dos 60 pacientes disponíveis (95% Cl, 12,1 a 34,2). A duração média da resposta Hl-E foi de 46 semanas (faixa 2 a 51). O nível médio de hemoglobina aumentou em 2,0 gramas/dL em respondentes. Onze dos 38 pacientes dependentes de transfusão de células vermelhas do sangue (RBC) (29%) tiveram reduções de transfusão de RBC clinicamente significativas (redução de 4U/8 semanas, IWG 2006) com 4 pacientes (11%) alcançando independência de transfusão de RBC e 3 pacientes continuaram em tratamento. Em adição, um paciente continuou em completa remissão por mais de 12 meses após a descontinuação da te- rapia (Quddus etal., J. Hem. And Onc., abril de 2010, 3:15).

Telintra® continua a demonstrar melhoramento hematológico multilinhagem. Houve uma taxa de Neutrófilos - Melhoramento Hematológico (HI-N) de 15% observada em 3 de 20 pacientes (95% Cl, 3,2 a 37,9), e a taxa Hl bilinhagem (Hl-E e Hl-N) foi 11%, 2 dos 19 pacientes (95% Cl, 1,3 a 33,1).

Houve três respostas completas citogenéticas, uma em um paci- ente com citogenéticas anormais 45X, -Y[4], 46, XY[16] que convergiram para normal após quatro ciclos de terapia. Dos quatro pacientes arrolados no estudo com dei 5q menos, dois tiveram uma resposta citogenética completa, incluindo um que falhou na terapia anterior com Revlimid®.

Uma análise de regressão logística planejada foi usada para a- valiar todas as características de prognóstico conhecidas de modo a definir aqueles pacientes que tiveram uma probabilidade aumentada de resposta Hl-E a Telintra®. O tratamento com DMTI anterior prevê uma diminuição de cinco vezes na probabilidade para uma resposta Hl-E a Telintra® (p =

0,023). O tratamento anterior com Telintra® foi observado como melhorando

a resposta Hl-E a Telintra®.

- Houve uma taxa Hl-E de 40% (6 dos 15 pacientes, 95% Cl, 16,3% a 67,7%) em pacientes que tiveram tratamento anterior com Revli- mid®, mas nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro desse grupo de pacientes, cinco dos 11 pacientes (45%) alcançaram redução significativa na

transfusão de RBC com três desses pacientes (27%) alcançando indepen- dência de transfusão.

- Houve uma taxa Hl-E de 26% (6 dos 23 pacientes, 95% Cl, 10,2% a 48,4%) em pacientes que não tiveram tratamento anterior com Re- vlimid® e nenhum tratamento anterior com DMTI. Dentro desse grupo, cinco

dos 11 pacientes (45%) alcançaram redução significativa de transfusão de RBC.

- Houve uma taxa Hl-E de 0% (0 dos 17 pacientes, 95% Cl, 0% a 19,5%) em pacientes que não tiveram tratamento anterior com Revlimid®, mas tiveram tratamento anterior com DMTI.

Mais de 403 ciclos de terapia com Telintra® foram administra-

dos. Os dados de segurança são baseados em todos os pacientes trata- dos. Os eventos adversos (EAs) não hematológicos mais comuns foram eventos gastrointestinais (GI) Grau 1 e Grau 2, respectivamente, náusea (45%, 16%), diarréia (25%, 7%) e vômito (30%, 12%). Os eventos Grau 3

foram incomuns: náusea (1%), diarréia (3%) e vômito (2%). O tratamento anterior com DMTI esteve associado com uma incidência aumentada de EAs Gl. O tratamento com Telintra® pode resultar em melhoramento hematológico clinicamente significativo em pacientes com SMD e pode ofe- recer uma alternativa para transfusões de RBC. Esses resultados são con- sistentes com os níveis de eficácia observados em estudos anteriores com 5 Telintra®, o primeiro inibidor de enzima GST P1-1 testado em pacientes com SMD.

As Tabelas 1 e 2 resumem os resultados desse estudo clínico.

Tabela 1

Melhoramento Hematológico - Eritroide (Hl-E): Tempo para Resposta e Duração de Resposta Iniciando a Dose de Telintra® de 3.000

mg/dia (1,5 g b.i.d) ou 2.000 mg/dia (1 g b.i.d) (População Avaliável para Efi- cácia)__

Regime de Dosagem de Telintra® 1,5 g b.i.d. 2 semanas 1 g b.i.d. 3 semanas & 1 semana de descanso & 1 semana de descan¬ (N = 29) so (N = 31) Tempo para Resposta Hl-E (Semanas) [1] N 7 6 Média 8,4 (0,72) 8,9(1,29) Mediana 8,1 8,4 Min, Max 8,0, 10,0 8,0, 11,3 Duração de Resposta Hl-E (Semanas) [2] n° Evento 5(71,4%) 2 (33,3%) n° Verificada 2 (28,6 %) 4 (66,7%) Mediana (95 % Cl) 18,4 (3,1 -51,0) 46,1 (10,0-46,1) Min, Max 1,9-51,0 2,4-46,1 [1] Dias a partir da data da primeira dose da medicação em estudo até a da- ta da primeira documentação de resposta mais um dividido por 7.

[2] Número total de dias de onde a resposta é vista dividida por 7.

Tabela 2

Melhoramento Hematológico - Eritroide (Hl-E): por Revlimid® e estado de falha de inibidores de DNA metil transferase (população avaliável para eficácia Estatística Hl-E [1] Revlimid® DMTI[2] N Resposta (n) Taxa de Resposta (95 % de Intervalo de Confi¬ ança) Sim Sim 15 3 20 % (4,3 % - 48,1 %) Não Sim 15 0 0,0% (0,0%-21,8%) Não Não 27 6 22,2 % (8,6 % - 42,3 %) [1] Redução de transfusão de RBC a partir de linha de base => 4 unidades por oito semanas; ou paciente com anemia sintomática não dependente de transfusão com hemoglobina <11 g/dL antes do tratamento, alcançando um

aumento de hemoglobina de >= 1,5 g/dL sustentado por um período de oito semanas.

[2] Incluindo azacitidina ou decitabina.

A Tabela 2 mostra que: quando Telintra® foi dado a pacientes sem tratamento anterior ou de Revlimid® ou de um DMTI, a taxa de resposta 10 a Telintra® foi aproximadamente 22%; (2) quando Telintra® foi dado a paci- entes sem tratamento com DMTI anterior, nenhum dos pacientes respondeu a Telintra®; e (3) a taxa de resposta a Telintra® foi aproximadamente 20% para pacientes que foram tratados com tanto Revlimid® quanto um DMTl antes do tratamento com Telintra®.

Claims (23)

1. Uso de ezatiostat ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fa- to de ser para a preparação de um medicamento para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA me- til transferase, em que lenalidomida é administrada ao dito paciente antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a lenalidomida é administrada antes da administração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a lenalidomida é administrada simultaneamente à administração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é administrado diariamente por ao menos 2 semanas.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é administrado oralmente.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é cloridrato de ezatiostat.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguido por uma interrupção de uma semana, em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 3 gramas por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana, em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.

9. Composição para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracteri- zado pelo fato de que compreende lenalidomida, ezatiostat ou um sal do mesmo, e opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos es- tão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

11. Kit para tratar uma síndrome mielodisplásica em um paciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira composição compreendendo lenali- domida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.

12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou o sal do mesmo e a lenalidomida juntos estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

13. Método para tratar uma síndrome mielodisplásica em um pa- ciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, caracteriza- do pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente lenalidomida antes e/ou simultaneamente com a administração de ezatiostat ou um sal do mesmo.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que a lenalidomida é administrada antes da administração do eza- tiostat ou de um sal do mesmo.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- Io fato de que a lenalidomida é administrada simultaneamente com a admi- nistração do ezatiostat ou de um sal do mesmo.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é adminis- trado diariamente por pelo menos 2 semanas.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é adminis- trado oralmente. ;

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o ezatiostat ou sal do mesmo é cloridra- to de ezatiostat.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguido por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.

20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe- lo fato de que o cloridrato de ezatiostat é administrado de acordo com um regime de tratamento compreendendo a administração de uma dosagem diária de 3 gramas por duas semanas seguido por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado.

21. Ezatiostat ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um pacien- te que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase, em que lenali- domida é administrada ao dito paciente antes e/ou simultaneamente com a administração do ezatiostat ou um sal do mesmo.

22. Ezatiostat ou um sal do mesmo e lenalidomida, caracteriza- dos pelo fato de serem para uso como componentes ativos em uma compo- sição farmacêutica útil para tratar uma síndrome mielodisplásica em um pa- ciente que foi tratado com um inibidor de DNA metil transferase.

23. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.