BRPI1014381B1

BRPI1014381B1 - Process for the preparation of calcogen compounds

Info

Publication number: BRPI1014381B1
Application number: BRPI1014381-5A
Authority: BR
Inventors: Don Rogers Robin; Holbrey John
Original assignee: Petroliam Nasional Berhad
Priority date: 2009-04-06
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2018-01-09
Also published as: EP2417109A2; AU2010233483B2; US20120108822A1; EA201101347A8; EP2417109B1; GB0905895D0; WO2010116166A2; BRPI1014381A2; EA020765B1; CN102482226B; EA201101347A1; AU2010233483A1; CN102482226A; US9751841B2; MY153708A; WO2010116166A3; NZ595820A

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE CALCOGÊNIO (51) lnt.CI.: C07D 233/42 (52) CPC: C07D 233/42 (30) Prioridade Unionista: 06/04/2009 GB 0905895.9 (73) Titular(es): PETROLIAM NASIONAL BERHAD (72) Inventor(es): ROBIN DON ROGERS; JOHN HOLBREY

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE CALCOGÊNIO.

A presente invenção se refere a um novo processo para a preparação de compostos de calcogenona. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um processo para a conversão de líquidos iônicos e sais compreendendo cátions heterocíclico contendo nitrogênio e ânions básicos às calcogenonas heterocíclicas contendo nitrogênio pela reação com calcogênios elementares.

Calcogenonas heterocíclicas são substâncias químicas valiosas que têm aplicações em uma ampla gama de campos técnicos. Uma classe de calcogenonas heterocíclicas são imidazol-2-tionas. Imidazol-2-tionas são conhecidas por apresentar atividade farmacêutica, e têm sido usadas clinicamente para o tratamento de várias doenças. Além disso, imidazol-2-tiona C-nucleosídeos têm sido utilizados como precursores sintéticos para azidonucleosídeos e fluornucleosídeos que possuem atividade anti-AIDS.

Além de suas aplicações clínicas, ímidazol-2-tionas também têm sido usadas industrialmente como antioxidantes de borracha e como aceleradores da vulcanização da borracha. Outra aplicação de imidazol-2-tionas é como materiais fotográficos sensíveis à luz e fototermográficos.

Além disso, imidazol-2-tionas 1,3-dissubstituídas são uma classe de catalisadores versáteis que tem sido utilizada, por exemplo, na reticulação de materiais funcionalizados com epóxi e materiais funcionalizados com isocianato para formar revestimentos de resina reticulada.

Imidazol-2-selenonas são uma classe de compostos intimamente relacionada que foram identifiçados como fármacos antiipertireoide potenciais (Roy, G. , et al. , J.

Amer. Chem. Soc., 2005, volume 127, páginas 15207 a 15217), e como catalisadores para reações de carbonilação de aminas (Li, P., et al. Cuihua Xuebao, 2007, volume 28, páginas 495 a 497) .

Uma classe de compostos adicionalmente relacionada são ímidazol-2-telurinonas e benzimidazol-2-telurinonas, que foi demonstrado que têm atividade antimicrobíana contra bactérias Gram-positivas (Kucukbay, H. , et al. , Farmaco,

2003, volume 58, páginas 431 a 437; e Kucukbay, H., et al.,

Arzneimittel-Forschung, 1996, volume 46, páginas 1154 a

1158).

Fm um método conhecido para a preparação de imidazol20 2-tionas, sais de imidazólio reagem com uma base e enxofre elementar sequencialmente (para formar um intermediário carbeno) ou em uma única etapa (através de uma espécie de carbina transitória). As bases que foram utilizadas no método conhecido incluem terc-butóxido de potássio (em reações sequenciais) ou carbonato de potássio e metóxido de sódio (em reações de uma única etapa) (ver Benac, et al.,

Org. Syn., 1986, volume 64, páginas 92 a 95, e US

5.104.993). Uma desvantagem destes métodos conhecidos é que quantidades estequíométricas de subprodutos de sal inorgânico são formadas e devem ser separados dos produtos de imidazol-2-tiona em uma etapa separada. Além disso, a reação é efetuada na presença de um solvente orgânico, como pentano ou metanol.

Mais recentemente, verificou-se que, usando radiação por micro-ondas, sais de imidazólio podem ser convertidos nas imidazol-2-tionas correspondentes usando bases mais suaves, como tioacetato de potássio ou tiocianato de potássio (Tao, X.-L., et al. Syn. Commun., 2007, volume 37, páginas 399 a 408), ou usando carbonato de potássio em acetona (CN 1001 a 1397 20060301), no entanto estas abordagens ainda requerem o uso de uma base externa, levando à formação de subprodutos inorgânicos inúteis.

Além disso, um processo de uma única etapa isento de solvente para a produção de imidazol-2-tionas foi recentemente relatado (US 2008/0171883). Este método envolve a reação de um sal de imidazólio com enxofre elementar na presença de uma base externa. Assim, embora o problema de usar um solvente orgânico seja evitado, o processo ainda requer uma base externa tipicamente sólida, o que gera subprodutos inorgânicos indesejáveis.

A preparação de imidazol-2-telurinonas pela reação de carbenos heterocíclicos contendo nitrogênio com telúrio elementar em solução também foi descrita (Kuhn et al.,

Chemische Berichte, 1993, volume 126, páginas 2047 a 2049;

e Arduengo et al., J. Amer. Chem. Soc., 1997, volume 119, páginas 12742 a 12749).

A presente invenção é baseada na descoberta surpreendente de que os sais orgânicos compreendendo certos cátions e ânions heterocíclicos contendo nitrogênio que são as bases conjugadas de ácidos fracos podem ser reagido com calcogênios elementares na ausência de bases adicionais de modo a formar calcogenonas heterocíclicas. Isto representa uma vantagem significativa em relação aos processos conhecidos para a síntese de calcogenonas heterocíclicas uma vez que o custo, as etapas do processo adicionais e os riscos para os operadores associados com o uso de reagentes básicos são todos evitados. Além disso, a reação funciona de forma eficaz na ausência de solventes adicionais, particularmente quando o sal é derretido (isto é, um líquido iônico) na temperatura de operação do processo.

Será entendido que, no contexto da presente invenção, compostos de calcogenona são compostos que incluem pelo menos uma porção tiocarbonila, selenocarbonila ou telurinocarbonila. Além disso, no contexto da presente invenção, calcogênios elementares incluem enxofre elementar, selênio elementar ou telúrio elementar.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de calcogenona heterocíclicos compreendendo a reação de um calcogênio elementar selecionado a partir de enxofre elementar, selênio elementar e telúrio elementar com um líquido iônico ou sal tendo a fórmula:

[Cat⁺] [ X— ] , em que: [Cat¹] representa uma ou mais espécies catiônicas heterocíclicas de fórmula qeral (1) tendo átomos de carbono e nitrogênio adjacentes:

em que R^rJ representa uma cadeia linear de C_:L até C_;io ou grupo alquila ramificado, um grupo cicloalquila de C₃ até C₈, um grupo arila de C₆ até C_L0, um grupo alcarila de C,.

até C₃₀ ou um grupo aralquila de Ci até C₃o;

em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, arila, alcarila ou aralquila são não substituídos ou substituídos;

Q representa uma porção ligante, que pode ser saturada ou insaturada, e que pode ser substituída ou não substituída; e que quando tomada em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio adjacentes forma um anel heterocíclico com de 5 a 10 átomos no anel; e [Xá] representa uma ou mais espécies aniônicas selecionadas a partir de bases conjugadas dos ácidos [H⁺X“] e com um valor de pK_a superior a 2,5; e em que a reação é efetuada na ausência de uma base adicional.

Em uma modalidade preferida da invenção, o calcogênio elementar é selecionado a partir de enxofre e selênio. Mais preferivelmente, o calcogênio elementar é enxofre. Nenhum pré-tratamento específico do calcogênio elementar é necessário, embora em alguns casos ele pode ser preferível se o calcogênio estiver na forma de pó.

Será percebido que nos cátions heterocíclicos representados pela fórmula geral (1), Q pode ser qualquer grupo de ligação que, quando junto com o carbono adjacente e os átomos de nitrogênio, gera um cátion heterocíclico estável que compreende um anel de 5 a 10 átomos. Mais preferivelmente, Q é um grupo de ligação que, quando tomado em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio adjacentes, gera um cátion heterocíclico estável que compreende um anel de 5 ou 6 átomos.

Em uma modalidade da invenção, Q pode compreender uma cadeia de 3 a 8 átomos de carbono. Em outra modalidade da invenção, Q pode incluir uma cadeia de 3 a 8 átomos selecionados a partir de carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre, desde que a dita cadeia de 3 a 8 átomos dê origem a um cátion heterocíclico estável.

Como observado acima, Q pode ser saturado ou insaturado. Em uma modalidade preferida, Q é insaturado, de modo que Q quando tomado em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio adjacentes forma um anel aromático.

Será percebido pela pessoa versada que anéis aromáticos podem ser representados em duas formas canônicas. Para os efeitos da presente invenção, é necessário que pelo menos uma das formas canônicas de um cátion heterocíclico aromático possa ser representada pela fórmula geral (1).

Também conforme mencionado acima, Q pode ser substituído ou não substituído. Como usado aqui, o termo não substituído significa que quaisquer sítios de valência vazios na cadeia de átomos formando Q são ocupados por átomos de hidrogênio. Substituintes adequados incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci a C₃₀, grupos cicloalquila de C₃ aC₈, grupos arila de Cê a Cio, grupos alcarila de C7 a C30 e grupos alcóxi de Ci a C30, que podem ser substituídos ou não substituídos.

Alternativamente, ou adicionalmente, Q pode ser fundido a outro anel através de dois átomos adjacentes na cadeia de átomos que forma Q, sendo que o outro anel pode ser um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado. Onde

Q é fundido a um outro anel através de dois átomos adjacentes na cadeia de átomos que forma Q, o dito outro anel também pode ser substituído ou não substituído.

Sem estar vinculado a qualquer teoria particular de operação, acredita-se que o cátion heterocíclico de fórmula (1) é desprotonado pelo ânion básica do líquido iônico ou sal para formar um carbeno intermediário (2), que então reage com um calcogênio elementar para formar uma calcogenona de fórmula (3), como mostrado no Mecanismo 1.

Mecanismo 1

Em uma modalidade preferida da invenção, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada do grupo consistindo em: imidazólio, pirazólio,

1,2,4-triazólio, oxazólio, isoxazólio, tiazólio, isotiazólio, 1,2,4-oxadiazólio, 1,2,5-oxadiazólio, 1,3,4oxadiazólio, 1,2,3,4-oxatriazólio, 1,2,3,5-oxatriazólio,

1.2.4- tiadiazólio, 1,2,5-tiadiazólio, 1,3, 4-tiadiazólio,

1,2,3 , 4-tiatriazólio, 1,2,3,5-tiatriazólio, piridínio, piridazínio, pirimidínio, pirazínio, 1, 2,3-triazínío,

1.2.4- triazínio, 1,3,5-triazínio, lH-indazólio, benzimidazólio, benzisoxazólio, benzoxazólio, benzotiazólio, benzisotiazólio, quinolínio, isoquinolínio, cinolínio, quinazolinio, quinoxalínio e ftalazínio.

Mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada do grupo consistindo em: imidazólio, pirazólio, 1,2,4-triazólio, oxazólío, tiazólio, piridínio, piridazínio, pirimidínio, pirazínio, benzimidazólio, quinolínio e isoquinolínio.

Ainda mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada do grupo que consiste em:

independentemente selecionados de um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de Cj ató C₃₍₎, um grupo cicloalquila de C₃ até C_u, um grupo arila de Cg até C₁₍₎, um grupo alcarila de C_x até C₃o, um grupo aralquila de Ci até C₃₀, e sendo que R^b, R^c, R^d, R^K, R¹' e R^h também podem ser hidrogênio ou alcóxi de C| até C3o, ou quaisquer dois de R^b, R^c, R^d, R^e, R¹ e R^h ligados aos átomos de carbono adjacentes podem formar uma cadeia de metileno -(CH2)_q-, em que q é de a 6; e em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, arila, alcarila e aralquila ou alcóxi da dita cadeia de metileno são não substituídos ou podem ser substituídos por um a três grupos selecionados de: alcóxi C_x até C₆, alcoxialcóxi C₂ até C₁₂, cicloalquila C3 até Cg, arila Cç, até

C1.0, alcarila C₇ até Ci₀, aralquila C₇ até Cio, -CN, -OH, -

C₆)	, -OC(O)R^X, -C(O)R^X,	-C (S) R^x,
-SC(S)R^X, -S (0)-alquila	(Ci	até
C₆)	, -OS(0)-alquila (C_x	até	c₆),
-s-	-S-alquila (Ci até	c₆)	f —

NR^XC (O) NR^yR^z, -NR^XC(O)O-alquila (Cx até C6) , -OC(O)NR^yR^z, NR^XC-(S) O-alquila (Cx até C₆) , -OC(S)NR^yR^z, NR^XC(S)S-alquíla (Ci até C₅) , -SC(S)NR^yR^z, -NR^XC (S) NR^yR^z, -C(O)NR^yR^z,

C(S)NR^yR^z, -NR^yR^z, ou um grupo heterocíclico, em que R, R^y e R^z são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C] até C_G.

De preferência, R^a, R^b, R¹', R^d, R¹', R^f, R^q e R^h são cada um independentemente selecionados de um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de C, até C30, um grupo

2.0 alcoxialquila de C-j até Cio, um grupo cicloalquila de C3 até

Cg, um grupo arila C_fo, um grupo alcarila de C₇ até C]₀, um grupo aralquila de C₇ até Ci₍₎; e R^b, R^c, R^d, R^e, R^f e R^h também podem ser hidrogênio ou alcóxi de Ci até Ci₀, ou quaisquer dois de R^b, R^c, R^d, R^e, R^f e R^h ligados aos átomos de carbono adjacentes podem formar uma cadeia de metileno (CHo)q-, em que q é de 3 a 6.

Mais preferivelmente, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g e R^h são cada um independentemente selecionados de um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci até C₆, um grupo alcoxialquila de C₇ até C₆, um grupo cicloalquila de

C3 até C₆, um grupo arila Cg, um grupo alcarila de C₇ até Cio ou um grupo aralquila de C₇ até Cio; θ R^b, R^c, R^d, R^e, R^f θ R^htambém podem ser hidrogênio ou alcóxi C₇ até Cç.

Grupos alquila Ci até C₆ incluem metila, etila, npropila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, npentila, isopentila, hexila, 2-etilbutila, 2-metilpentila.

Grupos alcóxi C₇ até Cê adequados incluem os grupos alquila precedentes ligados através de um átomo de oxigênio.

R^a é de preferência selecionado de alquila de cadeia linear ou ramificada de C| até C₁₅, alcoxialquila de Ci até

C_:l5 ou arila de C₆ até Ci₀. Mais preferivelmente R^a é selecionado a partir de alquila de cadeia linear ou ramificada de C__L até C,o ou alcoxialquila de C.i até C_]0;

ainda mais preferivelmente alquila de cadeia linear ou ramificada de C| até C₈ ou alcoxialquila de Ci até C₈; ainda mais preferivelmente alquila de cadeia linear ou ramificada de C] até C₈ ou alcoxialquila de Ci até C₈; mais preferivelmente alquila de cadeia linear ou ramificada de

Ci até Cg ou alcoxialquila de Ci até C; e mais preferivelmente R^a é alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci até C^.

No cátions heterocíclicos que compreendem um grupo R^g, 10 R^g é de preferência selecionado a partir de alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci até Cio, mais preferivelmente alquila de cadeia linear ou ramificada de C_L até C₁₈, e mais preferivelmente R^g é um grupo metila.

Mais preferivelmente, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f e R^h são cada 15 um hidrogênio.

Em uma modalidade preferida adicional, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada do grupo que consiste em:

sendo que: R^a, R^b, R^c e R^d são conforme definido acima. Ainda mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada a partir de:

sendo que: R^a, R^b, R^c e R^g são como definidos acima. Ainda mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada de:

sendo que: R^a e R^g são como definido acima.

Mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada a partir de:

sendo que : R^a é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de Cx até C₆.

Em uma outra modalidade preferida, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada a partir de:

acima .

Mais preferivelmente, a fórmula geral (1) representa espécies catiônicas heterocíclicas selecionadas a partir de:

sendo que:

R^a é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci até Cg.

Em uma modalidade preferida adicional, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica que forma um carbeno com dois heteroátomos do anel adjacentes ao carbono do carbeno. Exemplos de espécies catiônicas heterocíclicas adequadas de acordo com esta modalidade da invenção incluem: imidazólio, 1,2,4-triazólio, oxazólio, tiazólio, 1,2,4-oxadiazólio, 1,3,4-oxadiazólio, 1,2,3,4oxatriazólio, 1,2,3,5-oxatriazólio, 1,2,4-tiadiazólio,

1,3,4-tiadiazólio, 1,2,3,4-tiatriazólio, 1,2,3,5tiatriazólio, pirimidínio, 1,2,4-triazínio, 1,3,55 triazínio, benzimidazólio, benzoxazólio, benzotiazólio e quinazolínio.

Mais de preferência, de acordo com esta modalidade da invenção, a fórmula geral (1) representa uma espécie catiônica heterocíclica selecionada a partir de:

sendo que: R^cl, R^b, R^c, R^rt e R¹’ são como definido acima. De acordo com a presente invenção, [X] representa um ânion que é a base conjugada de um ácido fraco tendo um pK_rl maior do que 2,5, mais preferivelmente maior do que 3,5, e mais preferivelmente maior do que 4,5.

Exemplos de ânions adequados incluem íons carboxilato, tais como [CH₃CO₂]', [CH₃CH₂CO₂]Â [ Cil₃ (CH₂ ) ₂CO₂ ] “, [PhCO₂].

Ânions adequados adicionais incluem [CN]“, [CO₃]^2-, [HCO₃]\ [ΟΗΓ, [SH]~ e [NO₂]“.

A presente invenção não se limita à reação de líquidos iônicos e sais compreendendo ânions com apenas uma única carga. Como observado acima, ânions, tais como [CO₃]^2-, podem ser utilizados. Assim, a fórmula [Cat ⁺ ] [X~] se destina a abranger líquidos iônicos e sais compreendendo, por exemplo, ânions duplamente ou triplamente carregados. As quantidades estequiométricas relativas de [Cat⁺] e [X~] no líquido iônico ou sal não são, portanto, fixas, mas podem variar para levar em consideração os ânions com múltiplas cargas. Por exemplo, a fórmula [Cat⁺] [X^-] deve ser compreendida como incluindo líquidos iônicos e sais com as fórmulas [Cat⁺] 2 [X^2-] ou [Cat¹ ] ₃ [X³‘] , por exemplo.

Também será entendido que a presente invenção não se limita a líquidos iônicos compreendendo um único cátion e um único ânion. Deste modo, [Cat¹] pode, em certas modalidades, representar dois ou mais cátions, como uma mistura esLatística de 1,3-dimetilimidazólio, l-etil-3metilimidazólio e 1,3-dietilimidazólio. Da mesma forma, [X” ] pode, em certas modalidades, representar dois ou mais ânions, como uma mistura de acetato ( [Cl-pCCg] ) e benzoato ( [PhC0₂n ·

Caso desejado, a reação pode ser efetuada na presença de um solvente que é compatível com os líquidos iônicos e sal e o produto calcogenona, e que é inerte em relação ao intermediário carbeno. 0 uso de um solvente pode ser adequado onde se deseja dissolver um sal sólido ou para modificar a viscosidade de um líquido iônico. Solventes adequados para este fim são solventes polares apróticos não básicos, como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e sulfolano (1,1-dióxido de tetraidrotiofeno). De preferência, no entanto, a reação é realizada na ausência de um solvente adicional. De preferência, a reação é efetuada na ausência substancial de solventes próticos, como água e álcoois, uma vez que foi verificado que estes retardam o progresso da reação.

Onde [Cat⁴] [X^-] representa um sal que é sólido na temperatura operacional e pressão da reação, a reação pode ser realizada em estado sólido, em uma reação isenta de solventes. Nesta modalidade da invenção, o sólido [Cat⁴] [X“ ] e o calcogênio elementar sólido são preferencialmente combinados na forma de pó. Alternativamente, onde [Cat⁴] [X~ ] representa um líquido iônico na temperatura operacional e pressão da reação, a reação pode ser realizada usando uma pasta fluida do calcogênio sólido no liquido iônico.

Mais preferivelmente, o processo da presente invenção é realizado sob condições de temperatura acima do ponto de fusão [Cat ⁺ ] [X“] (de modo que [Cat ⁺ ] [X“] é um liquido iônico) e na ausência de um solvente adicional. Assim, [Cat⁺][X^-] de preferência tem um ponto de fusão abaixo de 100 °C, e mais preferivelmente [Cat⁺] [X^-] tem um ponto de fusão abaixo de 25 °C.

Exemplos de [Cat ⁺ ] [X'] , que são líquidos em temperatura e pressão ambiente são hidróxido de l-etil-3metilimidazólio e acetato de l-butil-3-metilimidazólio. Um exemplo de [Cat ⁺ ] [X^-] tendo um ponto de fusão acima da temperatura ambiente em pressão ambiente é o acetato de

1,3-diisopropilimidazólio.

O processo da presente invenção é preferencialmente realizado a uma temperatura de -10 °C até 150 °C, e mais preferivelmente de 25 °C até 100 °C, por exemplo, de 70 °C até 80 °C. Onde a reação é aquecida acima da temperatura ambiente, o aquecimento pode ser feito usando qualquer método adequado. Por exemplo, a reação pode ser aquecida utilizando métodos térmicos convencionais, aquecimento por micro-ondas ou empregando outras fontes de calor, tais como ultrassom ou radiação por infravermelho.

processo da presente invenção é preferencialmente realizado a uma pressão dc 10.000 até 1.000.000 KPa (0,1 a bar), mais preferivelmente de 50.000 até 500.000 KPa (0,5 a 5 bar), e mais preferivelmente o processo é realizado em pressão ambiente (cerca de 100.000 KPa) .

De acordo com a presente invenção, o líquido iônico ou sal reage preferencialmente com o calcogênio elementar em uma razão molar, com base em átomos de calcogênio de 1:100 até 100:1, mais preferivelmente de 1:10 até 10:1; ainda mais preferivelmente, de 1:5 até 5:1, e mais preferivelmente o líquido iônico ou sal reage com o calcogênio elementar em uma razão molar de cerca de 1:1.

O processo da invenção é realizado durante um prazo adequado para a obtenção da conversão quantitativa ou quase quantitativa (por exemplo, superior a 95%) do líquido iônico de partida ou de sal ao produto calcogenona. Será percebido que a taxa de reação irá variar de acordo com o sal ou líquido iônico e sal e o calcogênio que será usado.

Além disso, os parâmetros da reação, tais como temperatura, pressão e escolha do solvente, se houver, também podem influenciar a taxa de reação. No entanto, a conversão quantitativa ou quase quantitativa do líquido iônico de partida ou do sal em relação ao produto de calcogênio é preferencialmente obtida em menos de 24 horas, mais preferivelmente em menos do que 5 horas, e mais preferivelmente em menos do que 1 hora.

O processo da presente invenção pode ser ilustrado por referência à reação de um sal de imidazólio com enxofre elementar (Sa) . Como mostrado no Mecanismo 2, o cátion imidazólio (4) reage com o ânion básico [X^-] para formar um intermediário carbeno (5), que subsequentemente reage com o enxofre elementar para formar a imidazol-2-tiona (6).

+

Mecanismo 2

Será observado que o único subproduto da reação é o ácido conjugado H⁺X~ do ânion básico [X^-] . 0 ácido H⁺X~ pode ser reciclado durante a produção de mais [Cat⁺] [X~] , usando qualquer método adequado. Por exemplo, um processo para a produção de líquidos iônicos de acetato de imidazólio foram relatados por Maase, et al. (Publicação do Pedido de

Patente Americana No. US 2007/0142646).

Assim, em uma modalidade preferida da invenção, a produção do líquido iônico ou sal [Cat⁴] [X'] é integrada com a síntese da calcogenona. Assim, o subproduto ácido da

3 preparação de calcogenona é totalmente reciclado, e nenhum subproduto livre é formado na preparação da calcogenona.

Em um outro aspecto da invenção, o produto calcogenona pode ser isolado por extração com solventes. [Cat ⁺ ] [X~] que não reagiu é solúvel em água e alguns solventes orgânicos, como é o subproduto ácido (H⁺X“) da reação; enquanto que o calcogênio é insolúvel em água e solúvel em alguns solventes orgânicos. Como o enxofre é insolúvel tanto em água quanto nos solventes acima mencionados, extrações sequenciais utilizando água e solventes orgânicos podem ser usadas para isolar o produto calcogenona do líquido iônico que não reagiu, calcogênio que não reagiu, e o subproduto ácido da reação. Diferentes estratégias para isso podem ser previstas, dependendo se o solvente orgânico é miscível com água.

Se o solvente orgânico é imiscível com água, então uma extração líquido-líquido acompanhada por filtração de enxofre pode ser adequada. Alternativamente, se o solvente orgânico é miscível com água, a adição do solvente orgânico com a mistura reacional seguido por filtração do enxofre insolúvel, a remoção do solvente orgânico e a subsequente extração líquido-líquido usando água e um solvente orgânico imiscível em água é adequada.

A presença do subproduto ácido da reação no meio reacional foi observada para diminuir a taxa de reação, de modo que, em alguns casos, um equilíbrio pode ser alcançado no qual o líquido iônico ou sal não é totalmente convertido no produto calcogenona. Sob tais circunstâncias, os materiais de partida são totalmente recicláveis na reação, de modo que não ocorre perda de material de partida. No entanto, é preferível retirar o subproduto ácido da mistura reacional, deslocando deste modo o equilíbrio químico para a formação do produto calcogenona desejado. Será evidente que os ácidos voláteis, tais como ácido acético (CH3CO2H) são preferidos para esta finalidade.

Também será percebido que líquidos iônicos e sais compreendendo cátions heterocíclicos podem ser obtidos usando a síntese em um recipiente, como a descrita em US

5.182.405. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a síntese do líquido iônico ou sal e a subsequente formação da calcogenona heterocíclica de acordo com o processo da invenção, pode ser combinada em um procedimento sintético de um recipiente.

Assim, por exemplo, de acordo com este aspecto da presente invenção, e com referência ao método descrito em

US 5.182.405, uma imidazol-2-calcogenona da fórmula (7):

sendo que: R^a, R^b, R^c e R^g são cada um conforme definido acima; e

Z é um átomo de enxofre selênio ou telúrio;

é obtido por:

(i) reagir um composto de α-dicarbonila de fórmula R^bC(O)C(O)-R^c com uma amina da fórmula R^aNH? (onde R^a = R^g) ou uma mistura de aminas R^aNH2 e R^gNH2 (onde R^a A R^g) , formaldeído e um ácido [Η¹] [X^-] (sendo que [^A~] é conforme definido acima, isto é, tendo um pK_a de pelo menos 2,5) para formar uma mistura reacional compreendendo um líquido iônico de imidazólio ou sal de fórmula (8):

em que: R^a, R^b, R^c e R^g são como definidos acima; e [X'] é como definido acima; e (ii) subsequentemente adicionar um calcogênio elementar selecionados a partir de enxofre, selênio e telúrio diretamente à mistura reacional da etapa (i).

Definições preferidas de R^â, R^b, R^c e R^g dadas acima também são preferidas no contexto deste aspecto da invenção.

Em uma modalidade preferida adicional, R^a e R^g são independentemente selecionados a partir de alquila(Ci a C₄) alquila, 2-hidroxietila ou fenila.

Em uma modalidade preferida adicional, R^b e R^c são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila(Ci a

C/i) ou fenila.

Em uma modalidade preferida adicional, [X~] é selecionado a partir de bases conjugadas de ácidos [H⁺X~] com um valor pK_a maior do que 2,5 e de preferência inferior a 6. Por exemplo, [X“] pode ser selecionado dentre [CH3CO2]’ , [CH3CH0CO2][CI-I3 (CH₂) ₂CO₂] , [PhCO₂] e [NO₂]~.

Será percebido que o processo acima pode ser adaptado para formar outras calcogenonas heterocíclicas, e que a seleção de materiais de partida adequados e as condições de reação estão dentro do conhecimento da pessoa versada na técnica. Sob esse aspecto, é feita referência às modalidades preferidas divulqadas acima, por exemplo, no que diz respeito ao primeiro aspecto da invenção.

A presente invenção será agora ilustrado por meio dos seguintes exemplos:

EXEMPLOS

Exemplo 1

Aproximadamente 3,1557 g (15,9 mmol) de acetato de 1butil-3-metilimidazólio incolor foram colocados em um frasco de vidro, e a quantidade estequiométrica de enxofre amarelo pálido (0,5095 g, 1,99 mmol, equivalente a 15,9 mmol de átomos de enxofre) foi adicionada. A mistura foi aquecida até 75 °C no frasco tampado e agitada magneticamente. Depois de aproximadamente 1 minuto, mudanças qualitativas puderam ser observadas no meio reacional. Após aproximadamente 10 minutos, a mistura tinha aparência marrom escuro, com certa quantidade de enxofre não dissolvida ainda observável no fundo do frasco. A reação foi deixada prosseguir por 48 h, após o que uma amostra foi retirada para análise por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) ¹H e ¹³C. O espectro de RMN ^lH mostrou a formação de uma nova espécie, em uma razão aproximada de 3:1 em relação ao líquido iônico, com sinais consistentes com aqueles relatados na literatura para 1butil-3-metil.imidazol-2-tiona (Tao et al., Syn. Commun.

2007, 37, 399 a 408; Wolfc e Schreincr, Eur. J. Org. Chem.

2007, 2825 a 2838). O meio reacional foi deixado continuar sob as mesmas condições durante 6 dias, sem a degradação observada no líquido iônico; espectros de RMN semelhantes foram obtidos neste ponto, e uma espectroscopia de massa de ionização por eletropulverização (ESI-MS) confirmou posteriormente a presença de tiona.

Exemplo 2

Quantidades aproximadamente estequiométricas de acetato de 1-etil-3-metilimidazólio (2,0205 g, 11,9 mmol) e enxofre (0,3740 g, 1,46 mmol, equivalentes a 11,7 mmol de átomos de enxofre) foram colocadas em um frasco de fundo redondo com dois gargalos. Um condensador de refluxo foi ligado ao gargalo principal, enquanto o gargalo auxiliar foi simplesmente tampado. A mistura foi agitada a uma temperatura controlada de 25 °C. Uma mudança evidente de cor da mistura pôde ser observada nos primeiros minutos.

Amostras do meio reacional foram retirados para análise de

RMN ¹H em momentos diferentes durante um período de 5 dias.

Os sinais foram consistentes com a formação de l-etil-3metilimidazol-2-tiona, como relatado na literatura (Tao et al. Syn. Commun. 2007, 37, 399 a 408). A integração dos espectros indicou que a reação inicialmente progrediu rápido, atingindo uma conversão de ca. 22% de líquido iônico em tiona logo após 15 minutos desde o início; mas então ela diminui, atingindo uma conversão máxima de ca.

47% nas primeiras 24 h. Para o isolamento da tíona formada, acetonitrila foi adicionada ao meio reagido. O enxofre que não reagiu não se dissolveu e foi removido por filtração. A seguir, a acetonitrila foi removida e água e diclorometano foram adicionados. A fase orgânica foi lavada várias vezes com água fresca e, finalmente, o diclorometano foi removido sob vácuo. A amostra final foi adicionalmente purificada sob alto vácuo, e foi caracterizada por espectrometria de massa acoplada à cromatografia a gás (GC-MS), por ESI-MS e por RMN ¹H e RMN ¹³C, todos os resultados indicando que o produto foi l-etil-3-metilimidazol-2-tiona.

Exemplo 3

Imidazol (0,6864 g, 10,1 mmol) e ácido acético (0,6081 g, 10,1 mmol) foram colocados em um balão de fundo redondo, tampado e agitado com aquecimento por ca. 1 h. A mistura liquida foi deixada arrefecer, e enxofre (0,3280 g, 10,2 mmol de S) foi adicionado na quantidade estequiométrica, assumindo a existência de uma reação para a formação de uma tiona através da combinação de um átomo de enxofre com o líquido iônico não N-substituído presumivelmente formado por imidazol e ácido acético (acetato de 1-H-3-Himidazólio) . Esta mistura foi agitada a 25 °C por 4 dias.

Neste ponto, uma amostra foi retirada para análise por espectroscopia de RMN 'H. Ao contrário dos resultados do

Exemplo 1 e do Exemplo 2 com líquidos iônicos de acetato de imidazólio N-substituído, neste caso nenhuma formação da tiona foi observada.

Exemplo 4

Enxofre (0,1457 g, 4,5 mmol) e acetato de l-etil-3metilimidazólio (0,7683 g, 4,5 mmol) em quantidades estequiométricas foram misturados com o dobro do número de rnols de ácido acético (0,5447 g, 9,1 mmol) em um frasco de fundo redondo, com um condensador de refluxo em anexo. A mistura foi agitada a 25 °C por quase 2 dias. 0 espectro de

RMN 'il da amostra retirada do meio foi verificado como apresentando a combinação dos sinais para o líquido iônico e o ácido acético, mas nenhum sinal de formação de tiona.

Assim, a presença do ácido tem um efeito inibidor sobre o mecanismo de reação entre o líquido iônico e enxofre.

Exemplo 5

Água (0,5265 g) e acetato de l-etil-3-metilimidazólio (0,5226 g) foram misturados em uma proporção de aproximadamente 50:50 p/p, e enxofre em um excesso de 100% em relação à quantidade de líquido iônico adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C por quase 2 dias, e uma amostra fo:i retirada para análise. O espectro de RMN ^]H indicou nenhuma formação do produto tiona. Portanto, a reação entre o líquido iônico e enxofre não ocorre em meio aquoso. No entanto, uma quantidade razoavelmente pequena de água no sistema é tolerável, como é provado pelo fato de que, no

Exemplo 1 e Exemplo 2, os líquidos iônicos acetato de 1but il-3-metilimidazólio e acetato de l-etil-35 metilimidazólio tinha teores de água medidos de 478 ppm e

516 ppm, respectivamente.

1/7

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de compostos de calcogenona heterocíclicos caracterizado pelo fato de compreender a reação de um calcogênio elementar selecionado a partir de enxofre elementar, selênio elementar e telúrio elementar com um líquido iônico ou sal tendo a fórmula:

[Cat⁺] [X-] , em que: [Cat⁺] representa uma ou mais espécies catiônicas heterocíclicas de fórmula geral (1) tendo átomos de carbono e nitrogênio adjacentes:

em que R^a representa uma cadeia linear de Ci até C30 ou grupo alquila ramificado, um grupo cicloalquila de C3 até Cs, um grupo arila de Ü6 até Cio, um grupo alcarila de Ci até C30 ou um grupo aralquila de Ci até C30; em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, arila, alcarila ou aralquila são não substituídos ou substituídos; e

Q representa uma porção de ligação, que pode ser saturada ou insaturada, e que pode ser substituída ou não substituída; e que quando tomada em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio adjacentes forma um anel heterocíclico com de 5 a 10 átomos no anel; e [X^-] representa uma ou mais espécies aniônicas selecionadas a partir de bases conjugadas dos ácidos [H⁺X^_] com um valor de pK_a superior a 2,5; e em que a reação é efetuada na ausência de uma base adicional.

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 29/57
2/7

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o calcogênio elementar é selecionado a partir de selênio elementar e enxofre elementar.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o calcogênio elementar é enxofre elementar.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (1) representa uma estrutura de anel catiônico heterocíclica selecionada do grupo consistindo em: imidazólio, pirazólio, 1,2, 4-triazólio, oxazólio, isoxazólio, tiazólio, isotiazólio, 1, 2, 4-oxadiazólio, 1, 2,5-oxadiazólio, 1, 3, 4-oxadiazólio, 1, 2, 3, 4-oxatriazólio, 1, 2, 3, 5-oxatriazólio, 1, 2,4-tiadiazólio, 1,2,5-tiadiazólio, 1, 3, 4-tiadiazólio, 1,2,3,4-tiatriazólio, 1,2,3,5tiatriazólio, piridínio, piridazínio, pirimidínio, pirazínio, 1,2,3-triazínio, 1,2,4-triazínio, 1,3,5triazínio, ΙΗ-indazólio, benzimidazólio, benzisoxazólio, benzoxazólio, benzotiazólio, benzisotiazólio, quinolínio, isoquinolínio, cinolínio, quinazolínio, quinoxalínio e ftalazínio.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (1) representa uma estrutura de anel catiônico heterocíclico selecionada do grupo que consiste em:

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 30/57

3/7

R e

em que: R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R9 e R^h são independentemente selecionados, individualmente, de um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada de Ci até C30, um grupo cicloalquila de C3 até Cs, um grupo arila de Ü6 até Cio, um grupo alcarila de Ci até C30, um grupo aralquila de Ci até C30, e sendo que R^b, R^c, R^d, R^e, R^f e R^h também podem ser hidrogênio θ lcóxi Cl até C30, ou quaisquer dois de R^b, R^c, R^d, R^e, R¹ e R^h ligados aos átomos de carbono adjacentes podem formar uma cadeia de metileno -(CH2)_q-, em que q é de 3 a 6; e em que os ditos grupos alquila,

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 31/57

4/Ί cicloalquila, arila, alcarila e aralquila ou alcóxi da dita cadeia de metileno são não substituídos ou podem ser substituídos por um a três grupos selecionados de: alcóxi Ci até C6, alcoxialcóxi C2 até C12, cicloalquila C3 até Cs, arila C6 até Cio, alcarila C7 até Cio, aralquila C7 até Cio, CN, -OH, -SH, -NO2, -CO₂alquila (Ci até C₆), -OC(O)R^X, C(O)R^X, -C(S)R^X, -CS2-alquila (Ci até C6), -SC(S)R^X, -S(O)alquila (Ci até Cê), -S (O) O-alquila (Ci até Cê), -OS(O)alquila (Ci até Cê), -S-alquila (Ci até C6, -S-S-alquila (Ci até C6), - NR^XC (O)NRYR^Z, -NR^XC (O) O-alquila (Ci até C6), OC(O)NRYR^Z, -NR^XC-(S) O-alquila (Ci até C6), -OC(S)NRvR^z, NR^XC (S) S-alquila (Ci até C₆), -SC(S)NRvR^z, -NR^XC (S) NRvR^z, C(O)NRYR^Z, -C(S)NRYR^Z, -NRyR^z, ou um grupo heterocíclico, em que R^x, Rv e R^z são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci até C6.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (1) representa uma estrutura de anel heterocíclico catiônico heterocíclico selecionada do grupo que consiste em:

e em que: R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f e R^g são como definidos na reivindicação 6.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (1) representa uma estrutura de anel catiônico heterocíclico selecionada do grupo que consiste em:

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 32/57

5/7

Μ

R^a em que: R^a reivindicação 5.
8. Processo, de

I?

R9 são como definidos na com qualquer uma das acordo reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que [X^-] compreende a base conjugada aniônica de um ácido [H⁺X^_] com um valor de pK_a maior do que 3,5.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que [X^-] compreende a base conjugada aniônica de um ácido [H⁺X^_] com um valor de pK_a maior do que 4,5.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que [X^-] compreende um ânion carboxilato.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que [X^-] compreende um ânion carboxilato selecionado dentre [CH3CO2]-, [CH3CH2CO2], [CH₃(CH₂)2CO₂]-, [PhCO₂]-.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que [X^-] compreende um ânion selecionado de [CN]-, [CO3]²-, [HCO3]-, [OH]-, [SH]- e [NO₂]-.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada a uma temperatura de 25°C até 100°C.

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 33/57

Ç>/1
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sal tem um ponto de fusão abaixo de 100°C.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o sal tem um ponto de fusão abaixo de 25°C.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada na presença de um solvente selecionado dentre acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e sulfolano.
17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada na ausência de um solvente adicional.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o subproduto ácido é continuamente removido do recipiente reacional.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o sal ou líquido iônico e os calcogênios reagem em uma proporção molar, com base nos átomos de calcogênio, de 1:100 até 100:1.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o líquido iônico ou sal e o calcogênio reagem em uma proporção molar, com base nos átomos de calcogênios, de 1:10 até 10:1.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o líquido iônico ou sal e o calcogênio reagem em uma proporção molar, com base nos átomos de calcogênios, de 1:5 até 5:1.

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 34/57

7/7
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o subproduto ácido da reação é recuperado e utilizado na síntese de líquidos iônicos adicionais ou sal.

Petição 870170035813, de 29/05/2017, pág. 35/57