BRPI1006145B1 - composição e método para tratamento de diabetes - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DAIBETES. A presente invenção relata para um método de tratar uma doença relativa á incretina tal como diabetes, obesidade e as semelhantes por entrega de ácido butírico, ácido de bílis, cadeia longa de ácido graxo ou glutamina para o cólon na passando pelo trato digestivo superior.

Description

Esta aplicação reivindica prioridade de Aplicação Provisória U. S. 61/143,951 depositada em 12 de janeiro de 2009 e Aplicação Provisória U. S. 61/293,773 depositada em 11 de janeiro de 2010 e são incluídas neste documento inteiramente por referência.

INFORMAÇÃO DE DIREITOS AUTORAIS

Parte da divulgação desta patente contém material que é sujeito à proteção de direitos autorais. O titular de tais direitos não objeta a reprodução, por qualquer terceiro, da divulgação do documento de patente tal como aparece nos arquivos e registros do Escritório de Patentes e Marcas, mas por outro lado reserva para si todos os direitos autorais dos mesmos.

EXPERIÊNCIA DA INVENÇÃO Campo da Invenção

A presente invenção relata para um novo método e composição para tratamento de diabetes, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia, e obesidade. Em particular, a presente invenção relata para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia e obesidade por especifica entrega de composto naturalmente ocorrendo para o intestino fino ou retalmente.

Descrição da Matéria Relativa

A Diabetes mellitus é uma ameaça à saúde mundial de magnitude crescente, e é considerado um maior risco a saúde em países desenvolvidos ou em desenvolvimento. Diabetes Tipo II acontece para a grande maioria dos casos envolvendo diabetes e observações sugerem que é a sétima principal causa de morte nos Estados Unidos. Aparecendo que o maior fator de contribuição para a incidência de Diabetes Tipo II é o peso. Só nos Estados Unidos, é estimado que mais de 17,6 milhões de indivíduos sofrem de diabetes, e é adicionalmente estimado que 5,7 milhões de indivíduos não têm conhecimento que tem diabetes. Em adição, existem cerca de 57 milhões de Americanos que são considerados pré diabéticos.

A Diabetes Tipo II é também conhecida como diabetes não dependente de insulina. Geralmente manifestada como uma inabilidade de adequamento por si próprio de regular o nível de glicose no sangue. Este é como o oposto para Diabetes Tipo I que é caracterizada por deficiência na produção pancreática de insulina. Em outras palavras, parece que quem sofre do Tipo II sofre de muito pouca produção de insulina ou resistência a insulina. Os fatores que foram identificados na contribuição para estes fatores de Tipo II incluem um ou mais de: obesidade, fundo genético, idade, dieta, e química do sangue. O Tipo II é frequentemente iniciado na fase adulto, mas pode surgir virtualmente em qualquer idade.

O resultado de diabetes Tipo II causa o aumento dos níveis de glicose no sangue e na urina que podem causar fome, urinação, sede e metabolismo relativo ao assunto. Se a condição não é tratada, o resultado sério mais comum inclui doenças do coração, doenças dos rins e cegueira. Vários tratamentos são atualmente usados. Porque obesidade é frequentemente um agente causador em diabetes, dieta e exercícios é usualmente a linha dianteira de defesa. Agentes Terapêuticos são também usados como uma segunda linha de defesa, incluindo o uso de insulina ou farmacêuticos que reduz os níveis de glicose no sangue e urina.

Várias drogas são de uso corrente para as diabetes TipoII, incluindo insulina segretagogas, efeitos de baixa glicose, análogos de GLP-1, DPPIV, ativadores da peroxisoma, ativador de proliferador, receptor-gama e inibidores alfa-glucosidase. Porque estes tratamentos correntes têm vários problemas associados com eles, existe ainda uma necessidade para terapias alternativas para tratar diabetes Tipo II.

Os hormônios do intestino são um tipo de hormônio gastrointestinal que, acrescentam outros, causando um aumento na quantidade de liberação de insulina da célula beta das ilhotas de Langerhans depois da alimentação, até mesmo antes dos níveis de glicose no sangue começar a se elevar. Elas são segregadas em seus níveis mais alto das células L no cólon. Elas também tornam lenta a razão de absorção de nutrientes dentro do fluxo de sangue por reduzir o esvaziamento gástrico e pode diretamente reduzir a entrada de alimento. Eles também inibem liberação de glucagon das células alfa das Ilhotas de Langerhans. O Glucagon como peptídeo-1 (GLP-1), que é frequentemente chamado uma incretina, é um hormônio do intestino segregado por Células L. O Glucagon como peptídeo-1 (GLP-1) (uma incretina) foi identificado como uma composição que se sua secreção é estimulada pode possivelmente ser usado para tratar diabetes. O GLP-1 é o peptídeo segregado de enteroendocina de células L, e tem uma ampla variedade de efeitos fisiológicos que foi descrito em numerosas publicações durante as duas décadas passadas. Mais recentemente, muitas pesquisas foram focadas sobre o uso de GLP-1 no tratamento de condições e desordens, tal como diabetes mellitus, estresse, obesidade, controle de apetite e saciedade, doença de Alzheimer, inflamação, e doenças do sistema nervoso central. Porém, o uso de um peptídeo em tratamento clínico é severamente limitado devido à dificuldade de administração, e estabilidade em vivo. Por esta razão, uma molécula pequena que imita os efeitos de GLP-1 diretamente, ou aumentando segregação de GLP-1, foi pensada para ser o tratamento de escolha em aumento de produção de incretina em tratamento de variedades de condições ou desordens descritas acima, a saber, diabetes mellitus e obesidade. O PYY é um hormônio do intestino (Peptídeo YY) que é uma (36 aminoácido) proteína pequena liberada por células no íleo e cólon em resposta a alimentação. Em humanos, aparece para reduzir apetite. O PYY é encontrado em células L, na mucosa do trato gastrointestinal especialmente no íleo e cólon. Existe também uma pequena quantidade de PYY cerca de 1-10 por cento no esôfago, no estômago, no duodeno, e no jejuno. A concentração de PYY na circulação aumenta postprandial (depois de ingestão de alimento) e decresce com jejum. O GLP-2 (um hormônio do intestino) é um aminoácido peptídeo 33, co-segregado junto com GLP-1 das células endócrina intestinal no intestino grosso e fino. O GLP-2, entre outras coisas, estimula o crescimento da mucosa no intestino fino e grosso, inibe enchimento gástrico, e secreção de ácido gástrico, reduz permeabilidade intestinal, e estimula fluxo de sangue do intestino. O Oxintomodulina (um hormônio do intestino) é um aminoácido peptídeo 37, co-segregado junto com GLP-1 de células L que imita os efeitos de GLP-1 e GLP-2 sobre secreção de ácido gástrico e motilidade do intestino, suprime o apetite e reduz a entrada de alimento em humanos normais e reduz entrada de energia de aproximadamente 17%, em sobrepeso e sujeito humano obeso sem efeito em entrada de água. O Ácido butírico é uma ocorrência natural de ácido graxo ocorrendo na forma de ésteres em animal gorduroso e plantas oleosas. Por exemplo, o triglicerídeo de ácido butírico e composto de 3% a 4% de manteiga. É encontrado em comidas gordurosas, tal como manteiga e queijo, e possui um cheiro e sabor muito desagradável. É um importante membro do ácido graxo, sub-grupo chamado o ácido graxo de cadeia pequena.

Os ácidos de bílis (também conhecido como sais de bílis) são ácidos de esteróide encontrado predominantemente nas bílis de mamíferos. Em humanos, ácido taurocólico e ácido glicocólico (derivados de ácido cólico) representam aproximadamente oitenta por cento de todos os ácidos de bílis. Os dois maiores ácidos de bílis são ácido cólico e ácido quenodeoxi cólico. Eles, seus conjugados, e seus derivados de 7-alfa-dehidroxilatado são todos encontrados nas bílis intestinais humana. Um aumento no fluxo de bílis é exibido com um aumento de secreção de ácidos de bílis. A função principal de ácido de bílis é para facilitar a formação das micelas, que promove processo dietético gordo. Sais de bílis constituem uma grande família de moléculas, composta de uma estrutura de esteróide com quatro anéis, um cinco, ou oito carbonos de cadeia lateral terminando em um ácido carboxílico, e a presença e orientação de diferentes números de grupos hidroxil. Os quatro anéis são nomeados da esquerda para a direita (como comumente desenhado) A, B, C, e D, com o D-anel sendo menor por um carbono que os outros três. Os grupos hidroxil tem uma escolha de ser em 2 posições, para cima (ou fora) beta terminal (frequentemente desenhado por convenção como uma linha sólida), ou para baixo, alfa terminal (visto como uma linha tracejada nos desenhos). Todos os ácidos de bílis tem um grupo hidroxi na posição 3, que foi derivado da molécula original, colesterol. Em colesterol, os 4 anéis de esteróide são planos e a posição do 3-hidroxil é beta.

A cadeia longa de ácido graxo (LCFA) são ácidos graxos com fileiras alifáticas de 16 carbonos ou mais. Os ácidos graxos são alifáticos monoácidos carboxílicos, derivado de, ou contendo uma forma esterificada em um animal ou vegetal gorduroso ou oleoso, ou graxo. Os ácidos graxos naturais comumente tem uma cadeia de 4 para 28 carbonos (usualmente não ramificada e até mesmo numerada), que pode ser saturada ou não saturada.

Glutamina é um aminoácido que é usado como um suplemento nutricional -no tratamento de uma variedade de doenças, incluindo câncer. Glutamina é o mais abundante aminoácido livre no corpo humano e, em adição para seu papel como um componente de proteína, serve para uma variedade de funções no corpo. Não é um essencial aminoácido porque é feito pelas células do corpo. Em adição, a maior parte das proteínas dietéticas contém ampla quantidade de glutamina, e pessoas saudáveis usualmente obtém todas as glutaminas adicionais que eles necessitam em suas dietas.

Um número de novas abordagens para estimulação dos receptores que aparecem para estimular o hormônio do intestino, tal como os receptores GPR 120, TGR5, GPR 41, e GPR 43 estão sendo experimentados. Nas Aplicações de Patentes: WO/2008/067219 publicada 5 de junho de 2008; US2007/060759 publicada em 8 de novembro de 2007; JP2006- 63 0 4A publicada em 9 de março de 2006; e JP 2006-56881 A publicada em 2 de março de 2006; existem revelações de várias classes de moléculas pequenas agonistas que foi projetada para estimular o receptor TGR5, um ácido de bílis acoplado com o receptor de proteína G.

Os produtos anteriores de ocorrência natural são difíceis para administrar oralmente, com o cólon sendo alvo para ação farmacológica, especialmente porque o sabor destes produtos é extremamente não palatável, e eles são degradados e/ou absorvido no trato digestivo.

A obesidade é uma condição médica que está alcançando proporções epidêmicas em humanos em vários países por todas as partes do mundo. É uma condição que é também associada com, ou induz outras doenças ou condições que rompe as atividades de vida e estilos de vida. A obesidade é reconhecida como- um sério fator de risco para outras doenças e condições, tal como diabetes, hipertensão, e arterioscleroses, e pode contribuir para elevar níveis de colesterol no sangue. É também reconhecido que o peso do corpo aumentado devido à obesidade pode colocar um fardo em juntas, tal como junta de joelho, causando artrite, dor, e dureza. A obesidade pode contribuir para certas condições de pele, tal como dermatite atópica e escaras. Porque comer de mais e obesidade se tornou um problema na população em geral, muitos indivíduos estão agora interessados em perda de peso, reduzindo peso, e/ou mantendo um peso de corpo saudável e estilo de vida. Hipertrigliceridemia (hTG) é uma desordem comum nos Estados Unidos. A condição é exacerbada por não controle de diabetes mellitus, obesidade, e hábitos sedentários, todas das quais são mais prevalecentes nas sociedades industrializadas, particularmente nos Estados Unidos, que em Nações em desenvolvimento. Em ambos os estudos epidemiológico e intervencionai, hipertrigliceridemia é um fator de risco para doença das artérias coronárias (CAD). O tratamento de hipertrigliceridemia é por restrição de carboidradto e gorduras na dieta, como também com niacin, fibrates e estatins (três classes de drogas). O aumento do consumo de óleo de peixe pode substancialmente baixar o triglicerídeos de um individuo.

Existe obviamente um número de composições designadas para entregar um medicamento para o intestino fino. Uma em particular são os três componentes das estruturas de matriz, tal como descrito na patente U. S. 7,431,943 para "Villa et AL" . Emitida em 7 de outubro de 2008 e incorporada inteiramente neste documento por referência.

Um número de diferentes formulações é disponível para entrega das- desejadas composições, para o cólon incluindo tablete coberto de amilose, tabletes entericamente coberto de quitosana, matriz dentro de matriz ou sistemas de multi matrizes, ou tabletes cobertos de polisacaride. Um exemplo de multi matrizes de sistemas controlados de liberação é revelado na patente U. S. 7,431,943 emitida em 7 de outubro de 2008 para "Villa et AL", e incorporada neste documento por referência. A revelação é um desenho de matriz dentro de matriz caracterizada por uma fase lipofílica e fase anfifílica estarem incorporada dentro da matriz interna e pelo menos uma porção do ingrediente ativo é incorporado dentro da fase anfifílica.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção relata para a revelação que certas ocorrências de composições naturais podem ser entregues para o cólon ou retalmente evitando o estômago e sistema digestivo superior e aumentando a produção de certos hormônios do intestino de Células L.

Por esta razão, em uma concretização, a presente invenção, portanto é um método de tratamento ou prevenção de uma condição ou desordem afetada por decréscimo ou carência de liberação de um hormônio do intestino segregado de Células L por estimular a produção de uma célula L segregada de hormônio do intestino no cólon de um indivíduo compreendendo:

Selecionar um agente que causa secreção de hormônio do intestino de células L do grupo incluindo ácido butírico, um ácido de bílis, uma cadeia longa de ácido graxo e glutamina, a composição formulada para liberação em um sistema de entrega do cólon alvo ou em um sistema de liberação retal; e

Administrar suficiente composição farmacêutica estimul-ando suficientemente o indivíduo para causar a liberação de hormônio do intestino de célula L no cólon do indivíduo suficiente para alcançar o resultado desejado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Enquanto esta invenção é susceptível para concretizações em muitas diferentes formas, é mostrada neste documento com descrições de concretizações em específicos detalhes, com o entendimento que a presente revelação de tais concretizações é para ser considerada como um exemplo das principais e não entendida para limitar a invenção para as especificas concretizações mostradas e descritas. Na descrição abaixo, como referência numerais são usados para descrever a mesma, similar, ou correspondentes partes nas diversas vistas do desenho. Esta descrição detalhada define o significado dos termos usado neste documento e especificamente descreve concretizações de modo que qualquer experiente na matéria pode praticar a invenção.

Os termos "um" ou "uma", como usado neste documento, são definido como um ou como mais que um. O termo "pluralidade", como usado neste documento, é definido como dois ou como mais que dois. O termo "outro", como usado neste documento, é definido como pelo menos um segundo ou mais. Os termos "incluindo" e/ou "tendo", como usados neste documento, são definidos como compreendendo (isto é, linguagem aberta). O termo "acoplado", como usado neste documento, é definido como conectado, embora não necessariamente diretamente, e não necessariamente mecanicamente.

Referência ao longo deste documento para "uma concretização", "certas concretizações", e "uma concretização" ou similar termos significa que um particular critério, estrutura, ou características descritas em conexão com a concretização é incluída em pelo menos uma concretização da presente invenção. Deste modo, o aparecimento de tais frases ou em vários lugares ao longo desta especificação não são necessariamente todas referenciadas para a mesma concretização. Além disso, o particular critério, estruturas, ou características podem ser combinados de qualquer adequada maneira em uma ou mais concretizações sem limitações.

O termo "ou", como usado neste documento, é para ser interpretado como um inclusive ou significa qualquer um ou qualquer combinação. Por esta razão, "A, B ou C" significa qualquer das seguintes: "A; B; C; A e B; A e C; Be C; A, B e C" . Uma exceção para esta definição ocorrerá só quando uma combinação de elementos, funções, passos ou atos são de alguma maneira inerentemente e mutuamente exclusiva.

O desenho característico nas figuras, se possível qualquer uma é para o propósito de ilustrar certas convenientes concretizações da presente invenção, e não são para ser considerada como demais limitação. O termo "significa" precedendo um particípio presente de uma operação indica uma desejada função para qual existe uma ou mais concretizações, isto é, um ou mais métodos, dispositivos, ou aparatos para alcançar a desejada função e que um experiente na matéria poderá selecionar destas ou suas equivalentes em vista da revelação neste documento e o uso do termo "significa" não é entendido para ser limitante.

Como usado neste documento, o termo "tratamento" refere-se para alívio da condição específica ou reduzir os sintomas da condição, retardar ou eliminar a progressão da condição e prevenir ou retardar a ocorrência inicial da condição em um sujeito, ou recorrência da condição em um sujeito previamente aflito.

Como usado neste documento, uma "condição ou desordem" refere-se para qualquer estado da doença, um estado particular de um mamífero ou como para o qual um aumento na produção de um hormônio de intestino de células L afetará em um caminho positivo ou negativo. Incluídos são os estados das doenças notados neste documento, mas em geral, este se refere para qualquer estado tão afetado por aumentar um hormônio do intestino de células L em uma maneira desejada. O sistema de hormônio do intestino é conhecido em mamíferos e como tal a presente invenção relata para o tratamento de um mamífero. Em uma concretização, o mamífero é um humano. As condições para tratamento por aumento de um hormônio do intestino de produção de células L incluem, mas não são limitados para, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidade, controle de apetite, síndrome metabólica, e síndrome de ovário policístico.

A secreção de hormônio do intestino na presente invenção é estimulada em células L presentes no cólon, normalmente em resposta para a presença de nutrientes no intestino. Enquanto tais células estão presentes em outras partes do trato digestivo e outras partes do organismo, elas têm a mais alta concentração no cólon. Estimulação de Células L no cólon resulta na mais efetiva produção de hormônio do intestino possível e então, o mais efetivo tratamento. Os hormônios do intestino de células L da presente invenção incluem, mas não são limitados para, GLP- 1, GP-2, PYY e oxintomodulina. Incretinas tal como GLP-1, em particular, são hormônios do intestino de interesse em uma concretização.

Os compostos da invenção por estimular liberação de hormônio do intestino são compostos naturais selecionados do grupo compreendendo ácido butírico, um ácido de bílis, uma cadeia longa de ácido graxo, e glutamina. É entendido que estes incluem combinações dos compostos tanto quando cada composto individualmente.

Como usado neste documento, "um composto" da presente invenção inclui todos os compostos descritos neste documento.

Os compostos da presente invenção podem cristalizar em mais de uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo, e tais formas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do escopo da presente invenção. Polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta para trocas em temperatura, pressão, ou ambas. Polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na matéria, tal como padrão de difração de raios-X, solubilidade, e ponto de fusão.

Certos dos compostos descritos neste documento, contém um ou mais centros quirais, ou pode de outra maneira ser capaz de existir como múltiplo estereoisómeros. 0 escopo da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros tanto quanto enantiômeros purificados ou misturas enantiomericalmente/diastereomericamente enriquecidas. Também, incluídos dentro do escopo da invenção estão os isômeros individuais dos compostos da presente invenção, tanto como qualquer mistura completamente ou parcialmente equilibrada destes. A presente invenção também inclui os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas anteriores como misturas com isômeros, destes, em que um ou mais centros quirais são invertidos.

Tipicamente, mas não absolutamente, compostos neste documento, inclui os sais das presentes composições e inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais compreendidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se para sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Sais dos compostos da presente invenção podem incluir sais de adição de ácido. Os sais representativos incluem sais de acetato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, cálcio edetato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, dihidroclorido, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilati, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromide, hidroclorido, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesiati, metilsulfato, monopotássio maleato, mucato, napsilato, nitrato, N- metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, sucinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, tetiodido, trimetilamônia, e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser proveitosos na preparação dos compostos desta invenção, e estes podem ser considerados para formar um adicional aspecto da invenção.

A "administração" de uma composição da presente invenção pode referir-se para oral, retal, intravenosa, intramuscular ou semelhante, e não é dependente sobre qualquer particular meio de administração. Como descrito em outra parte neste documento, os compostos são assim formulados para ser levado para evitar a área do trato digestivo superior e estômago ou retalmente para entregar a composição para o cólon.

Como usado neste documento, o termo "quantidade efetiva" significa que uma quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema animal ou humano que está sendo buscado, por exemplo, para uma investigação ou clinica.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa qualquer quantidade que, quando comparada para um correspondente sujeito que não recebeu tais quantidades, resulta em melhora do tratamento, cura, prevenção, ou melhoramento de uma doença, desordem, ou efeito colateral, ou um decréscimo na razão de avanço de uma doença ou desordem. 0 termo também inclui dentro do escopo, quantidades efetivas para melhorar função fisiológica normal. A quantidade terapeuticamente efetiva produzirá um "efeito terapêutico".

Para uso em terapia, quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, tanto quanto sais destes, são apresentados como uma composição farmacêutica para liberação em um cólon alvo do sistema de entrega.

A presente invenção fornece composições farmacêuticas que inclui quantidades afetivas de um composto como descrito neste documento, ou um sal destes, e um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 transportador(s), diluente(s) ou excipiente(s) deve ser aceitável, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso para o recipiente da composição farmacêutica e consistente com o modo de administração, isto é, oral ou retal.

De acordo com outro aspecto da invenção, existe também o fornecimento de um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, incluindo administrar um composto da presente invenção ou sais destes, com um ou mais transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores. Por exemplo, as espécies, a idade, e o peso do destinatário, a precisa condição de tratamento requerido e suas severidades, a natureza da formulação, e o tipo de cólon alvo do sistema de entrega são todos fatores a serem considerados. A quantidade terapeuticamente efetiva no final das contas deve ser a descrição do assistente, médico, ou veterinário. Indiferentemente, uma quantidade efetiva de composto de hormônio do intestino da presente invenção para o tratamento de humanos sofrendo de diabetes ou uma condição de sobrepeso e condições associadas, geralmente, pode ser no intervalo de 0,01 a 100mg/kg de peso do corpo do destinatário (mamífero) por dia. Mais frequentemente, a quantidade efetiva deveria estar no intervalo de 0,3 a 30 mg/kg de peso do corpo por dia. Deste modo, para um mamífero adulto de 7 0kg uma quantidade efetiva por dia seria usualmente de 21 a 210 Omg. Esta quantidade pode ser dada em uma dose simples por dia ou em um número de subdoses (tal como duas, três, quatro, cinco, ou mais) por dia, de modo que o total da dose diária seria a mesma. Uma quantidade efetiva de um sal ou solvato destes pode ser determinada como uma proporção da quantidade efetiva do composto da presente invenção. Dosagens similares podem ser apropriadas para tratamento de outras condições referidas neste documento.

As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em forma de dose única contendo uma predeterminada quantidade de ingrediente ativo por unidade de dose. A tal uma unidade pode conter, como por exemplo, não limitante, 0,5mg para lg de um composto da presente invenção, dependendo das condição a ser tratada, a rota de administração, a idade, o peso, e condição do paciente. Formulações de unidade de dosagem preferencial são essas que contém uma dose diariamente ou subdoses, como receitada acima neste documento, ou uma apropriada fração destas, de um ingrediente ativo. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na matéria farmacêutica.

Os compostos da presente invenção, ou um sal destes, são administrados para um alvo de sistema de entrega de droga. Em uma concretização, os sistemas de entrega podem ser empregados por alvo de entrega da droga para o cólon e evitar o sistema digestivo superior e estômago. Tais sistemas de entrega de droga incluem composições covalentemente ligadas, composições cobertas de polímero, composições de matriz encapsulada, composições de liberação no tempo, composições de polímero redox sensitivo, composições bioadesivas, composições micro parcialmente cobertas, e composições de entrega osmótica. Composições adequadas incluem estas contendo polissacarídeos, tal como quitosana, pectina, sulfato de condroitina, ciclodextin, dextrans, guar gum, inulin, amilose e goma de feijão locusta. Os compostos podem também ser acoplados com polímeros solúveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero piran, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil- aspartamidefenol, ou polietileneoxidepolilisina substituído com resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos podem ser acoplados para uma classe de polímeros biodegradável; por exemplo, ácido de poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropirans, policianoacrilatos, e ligações cruzadas ou copolímeros bloco anfipático de hidrogels. Estes de particular efetividade na presente invenção incluem concretizações de sistemas de multimatrizes alvo. De particular efetividade na presente invenção são as matrizes alvo em sistemas de matriz compreendendo a formulação de uma primeira matriz hidrofílica, compreendendo uma fase lipofílica e uma fase anfifílica, caracterizada por a fase lipofílica e fase anfifílica serem em uma segunda matriz junta e a segunda matriz ser dispersa ao longo da primeira matriz hidrofílica e caracterizada por a composição farmacêutica contendo o composto ser pelo menos parcialmente incorporada dentro da fase anfifílica. Exemplos de algumas das matrizes nas formulações de matrizes são revelados na Patente U. S. 7,431,943 notada acima. Todos os experientes na matéria apreciaram o uso de tais composições para os propósitos de alvo de entrega dos compostos da presente invenção, ou um sal destes, para o cólon do sujeito em tratamento. Os métodos para a formulação de tais composições para alvo de entrega são dentro das especialidades na matéria, como visto nesta revelação.

Os compostos da presente invenção ou a sal destes pode ser empregado sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos. 0 composto(s) da presente invenção e os outros agentes(s) farmaceuticamente ativo pode ser administrado juntos ou separadamente e, quando administrado separadamente, a administração pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem. A quantidade do composto(s) da presente invenção e outros agentes farmaceuticamente ativos e o tempo relativo de administração será selecionado em ordem para alcançar o desejado efeito terapêutico combinado. A administração em combinação de um composto da presente invenção ou um sal ou solvato destes com outro agente de tratamento pode ser em combinação por administração concomitantemente em: (1) uma unitária composição farmacêutica, incluindo ambos os compostos; ou (2) separatas composições farmacêuticas, cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente de uma maneira sequencial caracterizada por um agente de tratamento ser administrado primeiro e o outro segundo ou vice versa. Tal administração sequencial pode ser em tempo determinado ou em tempo remoto.

Os compostos podem também ser formulados em composições retais tal como supositórios ou enemas de retenção, exemplo, contendo convencionais bases de supositório, tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. As composições assim formuladas serão designadas para dar uma dosagem efetiva para o cólon, adicionalmente para outras áreas a administração retal poderia afetar.

Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de desordens e condições. Como tal, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma variedade de outros agentes terapêuticos úteis no tratamento destas desordens ou condições. Como discutidos brevemente acima, terapias atuais para diabetes inclui dieta, exercício, insulina, secretagogo de insulina, glicose de baixo efeito, agonistas PPAR-, e inibidores de a-glucosidase. Os compostos da presente invenção podem ser combinados com estas ou outras terapias médica para tratar e/ou prevenir diabetes e desordens e condições associadas, incluindo, mas não limitando para, diabetes Tipos I e II, obesidade, intolerância de glicose, resistência de insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, arteroscleroses, doenças neurodegenerativas, e outras indicações tais como inflamação e acidente vascular cerebral. Por exemplo, no tratamento de diabetes Tipo II, um composto da presente invenção pode ser combinado com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, incluindo metformina, sulfonilureas tais como gliburida e glipizida, repaglinida, nateglinida, tiazolidinedionas tais como rosiglitazone e pioglitazone, acarbose, miglitol, exanatida, pramlintida, e insulina.

EXEMPLO 1

Dez pacientes diabéticos obesos jejuaram durante a noite com efeito3 de hormônio prejudicial do intestino e/ou secreção4,5 de hormônio prejudicial do intestino, são dosados retalmente com lg de glutamina liberada como uma enema. O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: - 30, -5, 5; 10, 15, 30, e 60 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios.

EXEMPLO 2

Dez pacientes diabéticos obesos jejuaram durante a noite com efeito3 de hormônio prejudicial do intestino e/ou secreção4,5 de hormônio prejudicial do intestino, são dosados retalmente com supositórios (feito como descrito em1) ou enema (contendo lg de glutamina). 30 minutos depois da administração da droga, pacientes são submetidos a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). 0 sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento.

EXEMPLO 3

Dez pacientes diabéticos obesos jejuando durante a noite com efeito3 de hormônio prejudicial do intestino e/ou secreção4,5 de hormônio prejudicial do intestino são dosados retalmente com supositórios (feito como descrito em1) ou enema (contendo 2g de ácido butírico). 30 minutos depois da administração da droga, os pacientes são submetidos a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. 0 sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento.

EXEMPLO 4

Tabletes formulados com tecnologia MMX (contendo lg de glutamina) são feitos como descrito em2. Dez pacientes diabéticos obesos jejuando durante a noite com efeito3 de prejudicial de incretina são dosados com um tablete de MMX pela manhã. Quatro horas depois da administração da droga, os pacientes são submetidos a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 min. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento.

EXEMPLO 5

Tabletes formulados com tecnologia MMX (contendo 2 g de ácido butírico) são feitos como descrito em2. Dez pacientes diabéticos obesos jejuando durante a noite com efeito3 de prejudicial incretina são dosados com um tablete de MMX pela manhã. Quatro horas depois da administração da droga, os pacientes são submetidos a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). 0 sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 min. 0 sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento.

EXEMPLO 6

Tabletes formulados com tecnologia MMX (contendo lg de glutamina) são como descrito em2. Dez pacientes diabéticos obesos com efeito3 de incretina prejudicial são dosados com um tablete de MMX pela manhã antes da primeira alimentação por seis (6) semanas. HbAlc, glicose de jejum, e insulina são medidas depois do tratamento e nas semanas 1, 2, e 6 depois de iniciado o tratamento. Adicionalmente, os pacientes são submetidos neste tempo a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 min. 0 sangue é analisado para níveis de: glicose, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento.

EXEMPLO 7

Tabletes formulados com tecnologia- MMX (contendo 2g de ácido butírico) são feitos como descrito em2. Dez pacientes diabéticos obesos com efeito3 de incretina prejudicial são dosados com um tablete de MMX pela manhã antes da primeira alimentação por (6) semanas. HbAlc, glicose de jejum e insulina são medidas depois do tratamento e nas semanas 1, 2, e 6 depois de iniciado o tratamento. Adicionalmente, os pacientes são submetidos durante este tempo a Teste de Tolerância para Glicose Oral (OGTT). 0 sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, e 120 min. 0 sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-1, PYY, e outros hormônios. Os níveis de glicose são medidos para dimensionar o decréscimo após o regime de tratamento. 1. "Mayo Clin. Proc. 1993, Vol 68, 978" incorporado neste documento por referência. 2. Patente U. S. 7,431,943 BI incorporada neste documento por referência. 3. "Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (Suppl. 1) , 2007, 23-31"incorporado neste documento por referência. 4. "Tof t-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723". 5. 5. "Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. Impairedincretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men. Diabetes Care 2001;24:1640-1645".

Claims (1)

1. Composição caracterizada por compreender um composto selecionado do grupo de compostos consistindo um ou mais dentre ácido butírico, glutamina, um sal não tóxico de ácido butírico e um sal não tóxico de glutamina, composição esta adequada para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma condição ou desordem selecionada do grupo consistindo de diabetes tipo I,diabetes tipo II, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia, obesidade e síndrome do ovário policístico, e associado a uma diminuição ou falta de liberação de um ou mais hormônios selecionados do grupo que consiste em GLP-1, GP-3, PYY e oxintomodulina no intestino, o método compreender a administração de um ou mais compostos, formulado de tal modo que o composto não seja liberado no estômago ou no trato gastro superior intestinal.