BRPI0905678A2 - processo de obtenção do precursor orgánico ácido shikimico para a sìntese e produção do medicamento antiviral oseltamivir a partir de grãos de café verde das variedades conilon e arábica - Google Patents

Abstract

PROCESSO DE OBTENçãO DO PRECURSOR ORGáNICO áCIDO SHIKIMICO PARA A SìNTESE E PRODUçãO DO MEDICAMENTO ANTIVIRAL OSELTAMIVIR A PARTIR DE GRAOS DE CAFé VERDE DAS VARIEDADES CONILON E ARáBICA. Novo processo de obtenção do precursor orgânico ácido shikimico para a síntese e produção do medicamento antiviral oseltamivir a partir de grãos de café verde a das variedades conilon e arábica, o qual é largamente utilizado para combater a gripe ou influenza que é uma infecção viral aguda causada por um dos três tipos (A, B e C) do vírus ortomixovírus de RNA, e que afeta o mundo todo. O Oseltamivir é um medicamento antiviral de administração oral que age reduzindo a proliferação do vírus da gripe no sangue assim como também inibe a liberação, a partir das células já infectadas, de novos vírus no organismo com capacidade infecciosa. O antiviral oseltamivir é sintetizado a partir de um composto químico, o ácido shikimico que atualmente é extraído de uma planta chinesa Illicium verum.

Description

PROCESSO DE OBTENÇÃO DO PRECURSOR ORGÂNICOÁCIDO SHIKIMICO PARA A SÍNTESE E PRODUÇÃO DO MEDICAMENTOANTIVIRAL OSELTAMIVIR A PARTIR DE GRÃOS DE CAFÉ VERDE DASVARIEDADES CONILON E ARÁBICA

Trata o presente relatório da descrição detalhada de um novoprocesso de obtenção do precursor orgânico ácido shikimico para asíntese e produção do medicamento antiviral oseltamivir a partir degrãos de café verde a das variedades conilon e arábica, o qual élargamente utilizado para combater a gripe ou influenza que é umainfecção viral aguda causada por um dos três tipos (A, B e C) do vírusortomixovírus de RNA1 e que afeta o mundo todo. O Oseltamivir é ummedicamento antiviral de administração oral que age reduzindo a proliferaçãodo vírus da gripe no sangue assim como também inibe a liberação, a partir dascélulas já infectadas, de novos vírus no organismo com capacidade infecciosa.O antiviral oseltamivir é sintetizado a partir de um composto químico, o ácidoshikimico que atualmente é extraído de uma planta chinesa Illicium verum.

Em meados de maio de 2009 o número de casos da nova gripe A(H1N1) pelo mundo passou de cinco mil, segundo balanço divulgadoOrganização Mundial da Saúde (OMS). O destaque e as mensagens,aparentemente misturadas, chegando de agências de saúde e organizações denotícias sobre a nova gripe deixam muita gente confusa. O resfriado comum éa infecção humana mais comum, caracterizando-se por um processo benignodo trato respiratório superior causado pelo rinovírus (RNA) da famíliaPicornaviridae, que se manifesta por coriza e irritação da garganta. Nuncacausa morte, tosse e rouquidão são pouco comuns e quase sempre não ocorrefebre, no quadro que dura em torno de 7 dias.

A gripe ou influenza é uma infecção viral aguda causada por umdos três tipos (A, B e C) do ortomixovírus de RNA, que se manifesta de formasúbita com comprometimento do sistema respiratório (coriza, espirros, tosse,dor de garganta) e alterações sistêmicas como prostração, anorexia, febre,cefaléia, mialgias e artralgias, com duração de 5 a 10 dias e evolução benignana maioria dos pacientes. No passado (1918) uma pandemia de gripe queatingiu um terço de humanidade, cerca de 500 milhões de pessoas e causou amorte de quase 50 milhões de pessoas (mortalidade de 10%). O vírus penetrapela nasofaringe e causa necrose e descamação do epitélio respiratório e em 5a 10 % dos casos ocorrem áreas de consolidação pulmonar (pneumoniaprimária), com hemorragia e edema pulmonar, predispondo o organismo ainfecções bacterianas secundárias por pneumococos, estafilococos e a bactériagram-negativa Haemophilus Influenzae.

Os vírus do tipo A são os mais importantes por causarempandemias, sendo classificados em subtipos baseados nos dois antígenosglicoprotéicos existentes na superfície viral (Hemaglutinina H e NeuramidinaseN), sendo que apresentam maior grau de mutações. Infecções associadascomumente são a sinusite aguda, otite média, bronquite purulenta e pneumoniapor pneumococo ou estafilococo. A gripe suína renomeada gripe AH1N1, poisos suínos são completamente inocentes nesta história, é uma infecçãorespiratória causada por uma cepa do vírus influenza do tipo A. A doençaacomete quase que exclusivamente os porcos, no entanto, uma nova cepa dovírus - derivada, em parte do vírus influenza humano, e, em parte, do vírusinfluenza suíno - tem demonstrado ser transmissível para os seres humanos e,pior, de seres humanos para seres humanos.

Dados recentes sugerem que a mortalidade não seja tão elevadacomo se pensava no início da epidemia, mas existe um grande alarme naatualidade devido à capacidade de ser transmitida entre seres humanos e daí apreocupação de que a gripe AH1N1 (ex-suína) se transforme em umapandemia global. Como todos os outros vírus influenza, estes novos sofremmutações constantemente. O vírus AH1N1 não é transmitido pela ingestão decarne de porco, desde que apropriadamente cozida.

Os sintomas são iguais aos de uma gripe comum com coriza,febre, mal-estar, tosse, dor de garganta, falta de apetite e queda do estadogeral. Podem ocorrer diarréia, náuseas e vômitos. Mas o vírus AH1N1 é maisagressivo para o sistema respiratório, podendo provocar pneumonia e levar àmorte. Logo no início da epidemia estimou-se uma mortalidade ao redor de 6%nos pacientes acometidos, mas dados atuais sugerem que esta a gravidadeseja muito menor, de menos de 1%. A epidemia de gripe suína tem sealastrado rapidamente nas últimas semanas e no final de abril a OrganizaçãoMundial de Saúde elevou o nível de alerta de pandemia global de nível 4 paranível 5, o que significa que mesmo que a maioria dos países não tenha sidoafetada há fortes sinais de que uma pandemia é eminente e que o tempo paraorganizar um plano de contingência é curto. A elevação no nível de alertaindica que a probabilidade de surgimento de uma pandemia global de gripesuína se elevou conforme a OMS.Os critérios para identificar um caso suspeito de gripe suína,estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde e pelo Ministério da Saúde são:

• Febre repentina acima de 38 graus e tosse, acompanhadas ounão de um ou mais dos seguintes sintomas: dificuldade respiratória, dor decabeça, dores musculares e nas articulações; e ter como procedência as áreasafetadas, nos últimos 10 dias.

Cuidados e precauções dos profissionais de saúde que atendemcasos suspeitos de influenza A (Η1 N1)

. Isolamentorespiratorio.

• Restrição do número de profissionais que atendem os pacientes.

• Isolamento de contato (luvas não estéreis, avental de mangaslongas). O CDC dos Estados Unidos recomenda até proteção ocular.

• Máscara N95 para os profissionais de saúde (apesar datransmissão por gotícula, até melhor conhecimento do vírus, esta é a máscararecomendada).

• Lavagem freqüente das mãos ou uso de soluções alcoólicas.

• Restringir o número de visitas ao paciente.Tratamento da gripe AH1N1

Existem dois medicamentos antivirais para o tratamento da gripeAH1N1, o oseltamivir (ΤΑΜIFLU da Roche) e o zanamivir (RELENZA daGLAXO). O oseltamivir é a medicação mais disponível no nosso meio. Osestoques da medicação se esgotaram na maioria das farmácias, devido àpreocupação da população. Os estoques disponíveis estão sendo controladospelo governo, que disponibilizará a medicação nas áreas afetadas. A ANVISAestá realizando as medidas de controle sanitário cabíveis nos vôos vindos doexterior, para controlar a doença que já chegou ao país. Os casos suspeitos degripe suína devem ser encaminhados para a rede de hospitais de referênciaconforme o link com a lista dos hospitais de referência para tratamento da gripesuína.

Existem alguns documentos que descrevem processos e síntesespara obtenção do antiviral oseltamivir assim como suas variações químicas,porém nenhum desses processos é originário das substâncias encontradas apartir de grãos de café verde a das variedades conilon e arábica,objeto desta presente patente. Dentre esses documentos podem-se destacaros seguintes:

A Pl 0601083-0, NOVAS ROTAS DE OBTENÇÃO DEANTIVIRAIS ESPECIFICAMENTE Ό OSELTAMIVIR BASE E NOVOS SAIS APARTIR DELE, que descreve novas rotas de obtenção de antiviraisespecificamente o oseltamivir base e novos sais a partir dele. A presenteinvenção trata de novas rotas de obtenção de antivirais através da moléculadenominada oseltamivir base e novos sais obtidos a partir dele, partindo-se decompostos comercialmente encontrados no mercado, e que oferece condiçõesvantajosas frente às demais rotas existentes, tanto em custo, como em geraçãode efluentes e também em termos de efetividade do sal utilizado como antiviral,substituindo 10 etapas de reação de rotas convencionais;

A Pl 9913097-1, AGENTE ANTIVIRAL, E, DERIVADOHETEROCÍCLICO DE CARBOXAMIDA CONTENDO NITROGÊNIO, quedescreve o "agente antiviral, derivado heterocíclico de carboxamida contendonitrogênio". Derivados heterocíclicos de carboxamida contendo nitrogênio,representados pela fórmula geral (i): ou sais dos mesmos são úteis comoagentes de prevenção e terapêuticos para infecções com vírus, particularmentevírus de gripe. Na referida fórmula, a é um anel de pirazina, pirimidina,piridazina ou triazina opcionalmente substituído; r1 é o ou oh; r2 é hidrogênio,acila, ou carbamoilalquila ou carboxialquila opcionalmente substituídas; e alinha interrompida representa uma ligação simples ou dupla;

E ainda alguns documentos de outros paises como CN10147557,W02009078813, US2009149670, W02009037137, W0200902988,KR20070082985 e US2007190621.

O Oseltamivir é um medicamento antiviral de administração oralque age reduzindo a proliferação do vírus da gripe no sangue assim comotambém inibe a liberação, a partir das células já infectadas, de novos vírus noorganismo com capacidade infecciosa. O antiviral oseltamivir é sintetizado apartir de um composto químico, o ácido shikimico que é extraído de uma plantachinesa Illicium verum, usada como tempero na cozinha chinesa e naIndonésia bem como de folhas de pinheiros, abetos e coníferas. Na atualidadejá há formas de produção em larga escala nas indústrias farmacêuticas atravésde uma via biosintética usando bactérias (Escherichia coli). Outra opção paraobter o oseltamivir é a partir do ácido quínico. Esta é uma substância cristalinaobtida dos grãos de café a partir da hidrólise dos ácidos clorogênicos, que sãoabundantes nos grãos verdes (10-12%). Este ácido quínico é uma substânciaquímica muito versátil e usada como um quiral para a síntese de novosmedicamentos, como o oseltamivir.A seguir faz-se referência as ilustrações que acompanham esterelatório descritivo, para melhor entendimento e ilustração do mesmo, onde se vê:

A Figura 1 mostra a fórmula molecular do Ácido quínico que éuma substância cristalina obtida dos grãos de café a partir da hidrólise dosácidos clorogênicos, que são abundantes nos grãos verdes (10-12%),utilizado como um quiral para a síntese de novos medicamentos, como ooseltamivir.

A Figura 2 mostra a síntese dos precursores do oseltamivir,obtidos a partir de compostos com alto teor de ácidos clorogênicos onde é feitaa hidrólise para obtenção do ácido quínico, e através de reação química de oxi-redução é obtido o ácido 3-dehidroquínico, a seguir o ácido 3-dehidroshikimicoe o ácido shikimico.

A Figura 3 mostra a síntese do oseltamivir, obtido pelo processode obtenção do precursor orgânico ácido shikimico, para a síntese eprodução do medicamento antiviral oseltamivir a partir de grãos decafé verde das variedades conilon e arábica, objeto da presentepatente.

A Figura 4, abaixo mostra o Quadro 1, que apresenta aComposição química do café verde, e o Quadro 2, que apresenta asSubstâncias presentes no grão de café (conforme torra) e na bebida*.Quadro 1 - Composição química do café verde

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De: Encyclopedia of Food Science, Tecnology an Academic Press, 1993. d Nutrition

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Diversos (pigmentos, cinzas, etc)* - Depende da torra*Presentes na bebida

Fig. 4A Figura 5, abaixo mostra o Quadro 3, que apresenta aComposição de CGA no café, e o Quadro 4, que apresenta os Ácidosclorogênicos no PVA.

<table>table see original document page 10</column></row><table>A maioria das pessoas que toma café diariamente ignora quaissão as substâncias que estão presentes no café e pensa que o café contémapenas ou principalmente cafeína. O café possui apenas 1 a 2,5 % de cafeínae diversas outras substâncias em maior quantidade. E estas outras substânciaspodem até ser mais importantes do que a cafeína para o organismo humano.

Existe no café verde uma maior quantidade de ácidos clorogênicos, naproporção de 7 (Coffeea arábica) a 10 % (Coffea robusta), isto é, até 5 vezesmais que a cafeína, conforme Quadros 1 a 2. Os ácidos clorogênicos são umafamília de compostos oriunda da esterificação do ácido quínico com derivadosdo ácido cinâmico como os ácidos cafeico, ferúlico e cumárico, sendo osprincipais subgrupos de isômeros os ácidos cafeoilquínicos (ACQ),feruloilquínicos (AFQ) e dicafeoilquínicos (AdiCQ) e, em menor quantidade, osácidos p-cumaroilquínicos (p-ACoQ). Apenas a cafeína é termo-estável, isto é,não é destruída com a torrefação excessiva. As demais substâncias, comoaminoácidos, açúcares, lipídeos, niacina e os ácidos clorogênicos, sãopreservadas, formadas ou mesmo destruídas durante o processo de torra.Diferentes grãos de café em diferentes estágios de maturação possuem teordiferente de ácidos clorogênicos, o qual é maior no café ainda verde da espécierobusta, conforme Quadros 3 e 4.

Em seguida descreve-se uma forma preferencial não restritiva derealização do presente processo, objeto desta patente, onde algumas formasde processamento podem variar na forma adequada para possibilidade eequipamentos utilizados para os mesmos; descrevendo uma das possibilidadesconstrutivas que levam a concretizar o objeto descrito.O Processo de obtenção do ácido quínico e shikimico de grãosverdes de café das variedades conilon e arábica, objeto da presente patente,trata-se de um processo de síntese do o síntese dos precursores dooseltamivir, obtidos a partir de compostos com alto teor de ácidos clorogênicosonde é feita a hidrólise para obtenção do ácido quínico, e através de reaçãoquímica de oxi-redução é obtido o ácido 3-dehidroquínico, a seguir o ácido 3-dehidroshikimico e o ácido shikimico, obtido a partir de grãos de café verdedas variedades conilon e arábica; onde os grãos são colhidos eseparados apenas grãos verdes de café de ambas as espécies, o CoffeaArábica ou, simplesmente, café Arábica, e a Coffea Canephora, o café Robustaou Conilon os quais são congelados até o momento da extração, depois, noprocessamento dos mesmos, a temperatura ambiente, os grãos verdes sãotriturados e o diâmetro normalizado através de peneira de 0,046 mm; emseguida quantidades do pó de café verde em gramas são extraídas comsolução aquosa de metanol a 40%; a seguir é feita a agitação em temperaturaambiente por 20 minutos a 300 Rotações por Minuto (RPM; a mistura é filtradapor papel Whatman # 1 e o resíduo lavado com água; a precipitação deproteínas e compostos de alto peso molecular é feita através da adição dassoluções de Carrez Ferrocianato Dipotássico 0,3 M e Acetato de Zinco 1,0 M,completando o volume final com água; seguindo o processo esta mistura éagitada por 5 segundos e depois deixada em repouso por 10 minutos; oprecipitado é filtrado através de papel Whatman # 1 e os ácidos clorogênicosidentificados através de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE); noscompostos do resíduo final com alto teor de ácidos clorogênicos é feita ahidrólise para obtenção do ácido quínico, e seguidamente através de reaçãoquímica de oxi-redução é obtido o ácido 3-dehidroquínico, a seguir o ácido 3-dehidroshikimico e o ácido shikimico, que são os precursores do oseltamivir.

Assim, pelas características de processamento, formulação,funcionamento, acima descritas, pode-se notar claramente que a PROCESSODE OBTENÇÃO DO PRECURSOR ORGÂNICO ÁCIDO SHIKIMICO PARAA SÍNTESE E PRODUÇÃO DO MEDICAMENTO ANTIVIRALOSELTAMIVIR A PARTIR DE GRÃOS DE CAFÉ VERDE DASVARIEDADES CONILON E ARÁBICA, trata-se de um processo novo para oEstado da Técnica o qual reveste-se de condições de inovação, atividadeinventiva e industrialização inéditas, que o fazem merecer o Privilégio dePatente de Invenção.

Claims (1)

1. - PROCESSO DE OBTENÇÃO DO PRECURSORORGÂNICO ÁCIDO SHIKIMICO PARA A SÍNTESE E PRODUÇÃO DOMEDICAMENTO ANTIVIRAL OSELTAMIVIR A PARTIR DE GRÃOS DECAFÉ VERDE DAS VARIEDADES CONILON E ARÁBICA, caracterizadopor trata-se de um processo de síntese do o síntese dos precursores dooseltamivir, obtidos a partir de compostos com alto teor de ácidos clorogênicosonde é feita a hidrólise para obtenção do ácido quínico, e através de reaçãoquímica de oxi-redução é obtido o ácido 3-dehidroquínico, a seguir o ácido 3-dehidroshikimico e o ácido shikimico, a partir de grãos de café verde dasvariedades conilon e arábica; onde os grãos são colhidos e separadosapenas grãos verdes de café de ambas as espécies, o Coffea Arábica ou,simplesmente, café Arábica, e a Coffea Canephora, o café Robusta ou Conilonos quais são congelados até o momento da extração, depois, noprocessamento dos mesmos, a temperatura ambiente, os grãos verdes sãotriturados e o diâmetro normalizado através de peneira de 0,046 mm; emseguida quantidades do pó de café verde em gramas são extraídas comsolução aquosa de metanol a 40%; a seguir é feita a agitação em temperaturaambiente por 20 minutos a 300 Rotações por Minuto (RPM; a mistura é filtradapor papel Whatman # 1 e o resíduo lavado com água; a precipitação deproteínas e compostos de alto peso molecular é feita através da adição dassoluções de Carrez Ferrocianato Dipotássico 0,3 M e Acetato de Zinco 1,0 M1completando o volume final com água; seguindo o processo esta mistura éagitada por 5 segundos e depois deixada em repouso por 10 minutos; oprecipitado é filtrado através de papel Whatman # 1 e os ácidos clorogênicosidentificados através de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE); noscompostos do resíduo final com alto teor de ácidos clorogênicos é feita ahidrólise para obtenção do ácido quínico, e seguidamente através de reaçãoquímica de oxi-redução é obtido o ácido 3-dehidroquínico, a seguir o ácido 3-dehidroshikimico e o ácido, shikimico, que são os precursores do oseltamivir.