BRPI0818161B1

BRPI0818161B1 - mistura estável compreendendo agonista de receptores de s1p, sua forma de dosagem final e seu uso

Info

Publication number: BRPI0818161B1
Application number: BRPI0818161-6A
Authority: BR
Inventors: Michael Ambühl; Colleen Ruegger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-09
Publication date: 2020-12-22
Also published as: HUE053835T2; CL2008003003A1; PT2952177T; NZ600355A; IL204514B; MX2010003925A; MX337152B; SI2952177T1; TN2010000136A1; CA2925175A1; WO2009048993A2; IL255737A; US20140142192A1; IL277999A; BRPI0818161B8; EP2465492A1; EP3733162A1; US8673918B2; PL2465492T3; MY159358A

Abstract

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM MODULADORES DE RECEPTORES DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO (S1P). A presente invenção refere-se a composições estáveis que compreendem um modulador de receptores de esfingosina-1- fosfato (S1 P), adequado para uso como forma de dosagem. Os moduladores de receptores de S 1 P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como derivados de 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou de 2-amino-propanol, por exemplo, um composto que compreende um grupo de fórmula Y.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma composição que compreende um modulador de receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P).

[0002] Em particular, a presente invenção se refere a composições estáveis que compreendem um modulador de receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) adequadas para uso como forma de dosagem.

[0003] Moduladores de receptores de S1P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como derivados de 2-amino-propano-1,3- diol 2-substituído ou de 2-amino-propanol, por exemplo, um composto que compreende um grupo de Fórmula Y.

Moduladores de receptores de S1P

[0004] Esfingosina-1-fosfato (daqui por diante "S1P") é um lipídio sérico natural. Atualmente, há oito receptores de S1P conhecidos, a saber, S1P1 a S1P8. Moduladores de receptores de S1P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como derivados de 2-amino- propano-1,3-diol 2-substituído ou de 2-amino-propanol, por exemplo, um composto que compreende um grupo de Fórmula Y

[0005] na qual Z é H, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fenila, fenila substituída por OH, C1-6alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste emhalogênio, C3-8cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH, ou CH2-R4z em que R4z é OH, acilóxi ou um resíduo de Fórmula (a)

[0006] na qual Z1 é uma ligação direta ou O, preferencialmente O;

[0007] cada um de R5z e R6z, independentemente, é H, ou C1- 4alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; R1z é OH, acilóxi ou um resíduo de Fórmula (a); e cada um de R2z e R3z, independentemente, é H, C1-4alquila ou acila.

[0008] O grupo de Fórmula Y é um grupo funcional ligado como grupo terminal a uma porção que pode ser hidrófila ou lipofílica e compreende um ou mais resíduos alifáticos, alicíclicos, aromáticos e/ou heterocíclicos, até o grau em que a molécula resultante, na qual pelo menos um de Z e R1z é ou compreende um resíduo de Fórmula (a), sinalize como um agonista sob um ou mais de um receptor de receptor de esfingosina-1-fosfato.

[0009] Moduladores de receptores de S1P são compostos que sinalizam como agonistas sob um ou mais receptores de esfingosina-1- fosfato, por exemplo, S1P1 a S1P8. Agonista que se liga a um receptor de S1P poderá, por exemplo, resultar em dissociação de proteínas G intracelulares heterotriméricas em Gα-GTP e GβY-GTP, e/ou elevação de fosforilação do receptor ocupado com agonista e ativação de caminhos/quinases de sinalização a jusante.

[00010] Exemplos de moduladores apropriados de receptores de S1P, que compreendem um grupo de Fórmula Y, são, por exemplo: - Compostos como descritos na EP 627406 A1, por exemplo, um composto de Fórmula I

[00011] na qual R1 é uma cadeia normal ou ramificada (C12-22) - que poderá apresentar na cadeia uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, NR6, em que R6 é H, C1-4alquila, aril-C1-4alquila, acila ou (C1- 4alcóxi)carbonila e carbonila, e/ou - que poderá apresentar como substituinte C1-4alcóxi, C2- 4alquenilóxi, C2-4alquinilóxi, arilC1-4alquil-óxi, acila, C1-4alquilamino, C1- 4alquiltio, acilamino, (C1-4alcóxi)carbonila, (C1-4alcóxi)-carbonilamino, acilóxi, (C1-4alquil)carbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidroxiimino, hidróxi ou carbóxi; ou

[00012] R1 é - uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (C6-20) normal ou ramificada; ou - uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (C1-30) normal ou ramificada na qual a fenilalquila é substituída por - uma cadeia de carbonos (C6-20) normal ou ramificada opcionalmente substituída por halogênio, - uma cadeia (C6-20)alcóxi normal ou ramificada opcionalmente substituída por halogênio, - um (C6-20)alquenilóxi normal ou ramificado, - fenil-C1-14alcóxi, halofenil-C1-4alcóxi, fenil-C1-14alcóxi-C1- 14alquila, fenóxi-C1-4alcóxi ou fenóxi-C1-4alquila, - cicloalquilalquila substituída por C6-20alquila, - heteroarilalquila substituída por C6-20alquila, - C6-20alquila heterocíclica ou - alquila heterocíclica substituída por C2-20alquila,

[00013] e na qual a porção alquila poderá apresentar - na cadeia de carbonos, uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila ou NR6, em que R6 é como definido acima, e - como substituinte C1-4alcóxi, C2-4alquenilóxi, C2-4alquinilóxi, arilC1-4alquilóxi, acila, C1-4alquil-amino, C1-4alquiltio, acilamino, (C1- 4alcóxi)carbonila, (C1-4alcóxi)carbonilamino, acilóxi, (C1-4alquil)carbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e

[00014] cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, C1-4 alquila ou acila ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse composto; - Compostos como descritos na EP 1002792A1, por exemplo, um composto de Fórmula II

[00015] na qual m é 1 a 9 e cada um de R’2, R’3, R‘4 e R’5, independentemente, é H, Ci-6alquila ou acila,

[00016] ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse composto; - Compostos como descritos na EP 0778263 A1, por exemplo, um composto de Fórmula III

[00017] na qual W é H; C1-6alquila, C2-6alquenila ou C2-6alquinila; fenila não-substituída ou substituída por OH; R’’4O(CH2)n; ou C1-6alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste emhalogênio, C3-8cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH;

[00018] X é H ou alquila de cadeia normal não-substituída ou substituída que apresenta um número p de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia normal não-substituída ou substituída que apresenta um número (p-1) de átomos de carbono, por exemplo, substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste emC1-6alquila, OH, C1- 6alcóxi, acilóxi, amino, C1-6alquilamino, acilamino, oxo, haloC1-6alquila, halogênio, fenila não-substituída e fenila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6alquila, OH, C1-6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1-6alquilamino, acilamino, haloC1- 6alquila e halogênio; Y é H, C1-6alquila, OH, C1-6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1-6alquilamino, acilamino, haloC1-6alquila ou halogênio, Z2 é uma ligação simples ou um alquileno de cadeia normal que apresenta um número q de átomos de carbono,

[00019] cada um de p e q, independentemente, é um número inteiro de 1 a 20, contanto que 6<p+q<23, m’ seja 1, 2 ou 3, n seja 2 ou 3,

[00020] cada um de R’’1 , R’’2, R’’3 e R’’4, independentemente, é H, C1- 4alquila ou acila,

[00021] ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse composto, - Compostos como descritos na WO02/18395, por exemplo, um composto de Fórmula IVa ou IVb

[00022] na qual Xaé O, S, NRis ou um grupo -(CH2)na-, grupo este que é não-substituído ou substituído por 1 a 4 halogênios; na é 1 ou 2, R1s é H ou (C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; R1a é H, OH, (C1-4)alquila ou O(C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por 1 a 3 halogênios; R1b é H, OH ou (C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; cada R2a é independentemente selecionado de H ou (C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; R3a é H, OH, halogênio ou O(C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; e R3b é H, OH, halogênio, (C1-4)alquila, em que a alquila é não-substituída ou substituída por hidróxi, ou O(C1-4)alquila em que a alquila é não- substituída ou substituída por halogênio; Yaé -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ou S e R4a é

[00023] (C4-14)alquila ou (C4-14)alquenila;

[00024] ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; - Compostos de aminoálcool de Fórmula V

[00025] em que x é O, S, SO ou SO2;

[00026] R1 é halogênio, trialometila, OH, C1-7alquila, C1-4alcóxi, trifluormetóxi, fenóxi, ciclo-hexilmetilóxi, piridilmetóxi, cinamilóxi, naftilmetóxi, fenoximetil, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C1-4alquiltio, C1- 4alquilsulfinila, C1-4alquilsulfonila, benziltio, acetila, nitro ou ciano, ou fenila, fenilC1-4alquila ou fenil-C1-4alcóxi, cada grupo fenila sendo opcionalmente substituído por halogênio, CF3, C1-4alquila ou C1-4alcóxi;

[00027] R2 é H, halogênio, trialometila, C1-4alcóxi, C1-7alquila, fenetila ou benzilóxi;

[00028] R3 é H, halogênio, CF3, OH, C1-7alquila, C1-4alcóxi, benzilóxi, fenila ou C1-4alcoximetila;

[00029] cada um de R4 e R5, independentemente, é H ou um resíduo de Fórmula (a)

[00030] em que cada um de R8 e R9, independentemente, é H ou C1- 4alquila opcionalmente substituído por halogênio; e

[00031] n é um número inteiro de 1 a 4;

[00032] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00033] ou um composto de Fórmula VI

[00034] na qual

[00035] na qual R1a é halogênio, trialometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1- 4alquiltio, C1-4alquilsulifinila, C1-4alquilsulfonila, aralquila, fenóxi ou aralquilóxi opcionalmente substituído;

[00036] R2a é H, halogênio, trialometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi, aralquila ou aralquilóxi;

[00037] R3a é H, halogênio, CF3, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio ou benzilóxi;

[00038] R4a é H, C1-4alquila, fenila, benzila ou benzoíla opcionalmente substituída, ou C1-5acila inferior alifática;

[00039] R5a é H, monoalometila, C1-4alquila, C1-4alcóxi-metila, C1- 4alquil-tiometila, hidroxietila, hidroxipropila, fenila, aralquila, C2-4alquenila ou -alquinila;

[00040] R6a é H ou C1-4alquila;

[00041] R7a é H, C1-4alquila ou um resíduo de Fórmula (a) como definido acima,

[00042] Xa é O, S, SO ou SO2; e

[00043] na é um número inteiro de 1 a 4;

[00044] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00045] Com relação aos compostos de Fórmulas (I) e (II), o termo "halogênio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "grupo trialometila" abrange trifluormetila e triclorometila. "C1-7 alquila" abrange alquila de cadeia normal ou ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila ou heptila. A expressão "grupo fenóxi substituído ou não-substituído" abrange aqueles grupos que apresentam, em qualquer posição de seu anel benzênico, um átomo de halogênio, tais como flúor, cloro, bromo e iodo, trifluormetila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi. O termo "grupo aralquila" como em "grupo aralquila" ou "grupo aralquilóxi" abrange benzila, difenilmetila, fenetila e fenilpropila. Qualquer porção alquila tal como presente em "C1-4alcóxi", "C1-4alquiltio", "C1-4alquilsulfinila" ou "C1-4alquilsulfonila" abrange C1- 4alquila de cadeia normal ou ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila ou butila. A expressão "grupo aralquila substituído ou não-substituído" abrange aqueles grupos que apresentam, em qualquer posição de seu anel benzênico, um átomo de halogênio, tais como flúor, cloro, bromo e iodo, trifluormetila, alquila inferior que apresenta 1-4 átomos de carbono, ou alcóxi inferior que apresenta 1-4 átomos de carbono.

[00046] Outros compostos de Fórmula V são compostos de Fórmula Va

[00047] na qual

[00048] R2, R3, R4, R5 e n são como definidos acima; e Y é O ou S e

[00049] R6 é hidrogênio, halogênio, C1-7alquila, C1-4alcóxi ou trifluormetila.

[00050] Compostos de Fórmulas V e Va são conhecidos e são descritos, por exemplo, nas WO 03/029205, WO 03/029184 e WO 04/026817, respectivamente, os derivados fosforilados sendo descritos, por exemplo, na WO 04/074297, cujo conteúdo é incorporado aqui na íntegra como referência. Os compostos descritos poderão ser preparados conforme descrito nas referências aqui citadas.

[00051] Derivados fosforilado de compostos descritos aqui podem ser preparados utilizando os procedimentos para sintetizar compostos fosforilados descritos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, na WO 2005/021503 (ver, por exemplo, páginas 11 e 12).

[00052] Compostos de derivados fosforilados opticamente ativos e derivados fosforilados desses compostos podem ser preparados sob alta pureza utilizando procedimento descrito no estado da técnica, por exemplo, em Hinterding e outros, Synthesis, Vol. 11, p.1667-1670 (2003).

[00053] Compostos como descritos na WO 02/06268AI, por exemplo, um composto de Fórmula VI

[00054] na qual cada um de R1d e R2d, independentemente, é H ou um grupo protetor de amino;

[00055] R3d é hidrogênio, um grupo protetor de hidróxi ou um resíduo de Fórmula

[00056] R4d é C1-4alquila;

[00057] nd é um número inteiro de 1 a 6;

[00058] Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo que apresenta a Fórmula - D-CH2- (em que D é carbonila, - CH(OH)-, O, S ou N), arila ou arila substituída por até três substituintes selecionados do grupo a como definido a seguir;

[00059] Yd é ligação simples, C1-10alquileno, C1-10alquileno que é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, C1- 10alquileno que apresenta O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de carbonos, ou C1-10alquileno que apresenta O ou S no meio ou na extremidade da cadeia de carbonos que é substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b;

[00060] R5d é hidrogênio, C3-6cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, C3-6cicloalquila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, arila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, ou grupo heterocíclico substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b;

[00061] cada um de R6d e R7d, independentemente, é H ou um substituinte selecionado do grupo a;

[00062] cada um de R8d e R9d, independentemente, é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída por halogênio;

[00063] <grupo a>é halogênio, alquila inferior, halogeno-alquila inferior, alcóxi inferior, alquilóxi inferior, carboxila, alcóxi inferior- carbonila, hidróxi, acila inferior alifática, amino, mono-alquila inferior- amino, di-C1-4alquilamino, acilamino, ciano ou nitro; e

[00064] <grupo b>é C3-6cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico, cada um sendo opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados do grupo a;

[00065] contanto que quando R5d é hidrogênio, Yd é uma ligação simples ou C1-10alquileno linear, ou um sal, éster ou hidrato farmacologi- camente aceitável do mesmo; - Compostos como descritos na JP-14316985 (JP2002316985), por exemplo, um composto de Fórmula VII

[00066] na qual R1e,R2e,R3e,R4e,Rδe,R6e,R7e, ne, Xe e Ye são como descritos na JP-14316985;

[00067] ou um sal, éster ou hidrato farmacologicamente aceitável do mesmo; - Compostos como descritos na WO 03/062252A1, por exemplo, um composto de Fórmula VIII

[00068] na qual

[00069] Ar é fenila ou naftila; cada um de mg e ng independentemente é 0 ou 1; A é selecionado de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(C1- 3alquil)OH e 1H-tetrazol-5-ila; cada um de R1g e R2g independentemente é H, halogênio, OH, COOH ou C1-4alquila opcionalmente substituída por halogênio; R3g é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída por halogênio ou OH; cada R4g independentemente é halogênio, ou C1- 4alquila ou C1-3alcóxi opcionalmente substituído por halogênio; e cada um de Rg e M tem um dos significados indicados para B e C, respectivamente, na WO 03/062252A1;

[00070] ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável do mesmo; - Compostos como descritos na WO 03/062248A2, por exemplo, um composto de Fórmula IX

[00071] na qual Ar é fenila ou naftila; n é 2, 3 ou 4; A é COOH, 1 H- tetrazol-5-ila, PO3H2, PO2H2, -SO3H ou PO(R5h)OH em que R5h é selecionado de Ci-4alquila, hidroxiCi-4alquila, fenila, -CO-Ci-3alcóxi e - CH(OH)-fenila em que a fenila ou porção fenila é opcionalmente substituída; cada um de R1h e R2h independentemente é H, halogênio, OH, COOH ou C1-6alquila ou fenila opcionalmente substituída por halogênio; R3h é H ou C1-4alquila opcionalmente substituída por halogênio e/ou OH; cada R4h independentemente é halogênio, OH, COOH, C1-4alquila, S(O)0,1 ou 2C1-3alquila, C1-3alcóxi, C3-6cicloalcóxi, arila ou aralcóxi, em que as porções alquila poderão opcionalmente ser substituídas por 1-3 halogênios; e cada um de Rh e M tem um dos significados indicados para B e C, respectivamente, na WO03/062248A2,

[00072] ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável do mesmo. - Compostos como descritos na WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 ou WO 05/113330, por exemplo, compostos de Fórmula Xa ou Xb

[00073] nas quais

[00074] Ak é COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k ou 1H-tetrazol-5-ila, R5k sendo H ou C1-6alquila;

[00075] Wk é uma ligação, C1-3alquileno ou C2-3alquenileno;

[00076] Yk é C6-10arila ou C3-9heteroarila, opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de halogênio, OH, NO2, C1-6alquila, C1- 6alcóxi; C1-6alquila halossubstituída e C1-6alcóxi halossubstituído;

[00077] Zk é um grupo heterocíclico como indicado na WO 04/103306A, por exemplo, azetidina;

[00078] R1k é C6-10arila ou C3-9heteroarila, opcionalmente substituída por C1-6alquila, C6-10arila, C6-10arilC1-4alquila, C3-9heteroarila, C3- 9heteroarilC1-4alquila, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalquilC1-4alquila, C3- 8heterocicloalquila ou C3-8heterocicloalquilC1-4alquila; em qua qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R1k poderá ser substituída por 1 a 5 grupos selecionados de halogênio, C1-6alquila, C1- 6alcóxi e C1-6alquila ou -C1-6alcóxi halossubstituídos;

[00079] R2k é H, C1-6alquila, C1-6alquila halossubstituída, C2- 6alquenila ou C2-6alquinila; e

[00080] cada um de R3k ou R4k, independentemente, é H, halogênio, OH, C1-6alquila, C1-6alcóxi ou C1-6alquila ou C1-6alcóxi halossubstituídos;

[00081] e os derivados N-óxido dos mesmos ou profármacos dos mesmos,

[00082] ou um sal, solvato ou hidrato farmacologicamente aceitável dos mesmos.

[00083] Os compostos de Fórmulas I a Xb poderão existir sob forma livre ou de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas III a VIII incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridreto, bromidreto e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenossulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais tais como sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tal como trietilamina, e sais com aminoácidos dibásicos, tal como lisina. Os compostos e sais da combinação da presente invenção abrangem formas hidrato e solvato.

[00084] Acila como indicada acima poderá ser um resíduo Ry-CO- no qual Ry é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila ou fenil-C1-4alquila. A menos que estabelecido de outra maneira, alquila, alcóxi, alquenila ou alquinila podem ser normais ou ramificados.

[00085] Arila poderá ser fenila ou naftila, preferencialmente fenila.

[00086] Quando nos compostos de Fórmula I a cadeia de carbonos como R1 é substituída, ela é preferencialmente substituída por halogênio, nitro, amino, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbonos é interrompida por um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbonos é preferencialmente não-substituída. Quando a porção fenileno é substituída, ela é preferencialmente substituída por halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi.

[00087] Compostos de Fórmula I preferidos são aqueles em que R1 é C13-20alquila, opcionalmente substituída por nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e, mais preferencialmente, aqueles em que R1 é fenilalquila substituída por cadeia C6-14-alquila opcionalmente substi- tuída por halogênio e a porção alquila é uma C1-6alquila opcionalmente substituída por hidróxi. Mais preferencialmente, R1 é fenil-C1-6alquila substituída na fenila por uma cadeia C6-14alquila normal ou ramificada, preferencialmente normal. A cadeia C6-14alquila poderá estar na posição orto, meta ou para, preferencialmente na posição para.

[00088] Preferencialmente, cada um de R2 a R5 é H.

[00089] Na Fórmula de VII acima, "grupo heterocíclico"representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros que apresenta 1 a 3 heteroátomos selecionados de S, O e N. Exemplos de tais grupos heterocíclico incluem grupos heteroarila indicados acima, e compostos heterocíclicos que correspondem a grupos heteroarila parcial ou completamente hidrogenados, por exemplo, furila, tienila, pirrolila, azepinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oximorfolinila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila ou pirazolidinila. Grupos heterocíclicos são grupos heteroarila de 5 ou 6 membros e o grupo heteocíclico mais preferido é um grupo morfolinila, oximorfolinila ou piperidinila.

[00090] Um composto de Fórmula I preferido é 2-amino-2-tetradecil- 1,3-propanodiol. Um agonista de receptores de S1P particularmente preferido de Fórmula III é FTY720, isto é, 2-amino-2- [2-(4- octilfenil)etil]propano-1,3-diol sob forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido daqui por diante como Composto A), por exemplo, o cloridreto, como mostrado:

[00091] Um composto de Fórmula II preferido é aquele em que cada um de R’2 a R’5 é H e m é 4, isto é, 2-amino-2-{2- [4-(1-oxo-5- fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol, sob forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido daqui por diante como Composto B), por exemplo, o cloridreto.

[00092] Um composto de Fórmula III preferido é aquele em que W é CH3, cada um de R’’1 a R’’3 é H, Z2 é etileno, X é heptilóxi e Y é H, isto é, 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, sob forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido daqui por diante como Composto C), por exemplo, o cloridreto. O enantiômero R é particularmente preferido.

[00093] Um composto de Fórmula IVa preferido é o FTY720-fosfato (R2a é H, R3a é OH, Xa é O, R1a e R1b são OH). Um composto de Fórmula IVb preferido é o Composto C-fosfato (R2a é H, R3b é OH, Xa é O, R1a e R1b são OH, Ya é O e R4a é heptila). Um composto de Fórmula V preferido é Composto B-fosfato.

[00094] Um composto de Fórmula VII preferido é (2R)-2-amino-4- [3- (4-ciclo-hexilóxibutil)-benzo [b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.

[00095] Um composto de Fórmula Xa preferido é, por exemplo, 1-{4- [1-(4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benzilóxi-imino)-etil]-2-etil-benzil}- azetidino-3-ácido carboxílico ou um profármaco do mesmo.

[00096] Entender-se-á que os compostos como descritos aqui poderão ser as substâncias ativas diretas, ou poderão ser profármacos. Por exemplo, os compostos poderão ser formas fosforiladas.

Formulações Orais

[00097] A forma de dosagem de uma composição da presente invenção, por exemplo, a forma de dosagem final, poderá ser uma forma de dosagem sólida, por exemplo, um comprimido. Em outra modalidade da presente invenção, a forma de dosagem é granulada, por exemplo, forma de pó, e pode compreender parte de uma suspensão ou gel. Outras formas de dosagem poderão compreender pequenos péletes/contas multiparticulados. Outras formas de dosagem poderão compreender uma composição sólida ou granulada que é solúvel em um líquido para produzir uma formulação líquida antes de administração. Exemplos de tais formulações são comprimidos, cápsulas e sachê. A formulação líquida final pode ser consumida como uma bebida.

[00098] A via oral é frequentemente a via mais conveniente para administração de fármacos. Essa administração poderá se dar na forma de um comprimido-padrão, um comprimido convencional que se desintegra oralmente, um comprimido liofilizado ou um filme fino.

[00099] Verificou-se que compostos que compreendem um grupo de Fórmula Y, por exemplo, amino-propano-1,3-dióis, por exemplo, aqueles que apresentam atividade agonista de S1P, não são fáceis de formular. Em particular, estes não são fáceis de formular em formulação sólida oral.

[000100] Como, os presentes inventores verificaram surpreendente- mente que apenas um limitado número de excipientes são potencial- menteexequíveis com esses aminodióis.

A Reação de Maillard

[000101] A reação de Maillard é uma reação química entre um aminoácido e um açúcar redutor (açúcares que contêm grupos aldeído que são oxidados a ácidos carboxílicos são classificados como açúcares redutores).

[000102] Açúcares redutores incluem glicose, gliceraldeído, lactose, arabinose e maltose, usualmente exigindo a adição de calor. Assim, a caramelização é uma forma de escurecimento (cor marrom) não- enzimático. O grupo carbonila reativo do açúcar interage com o grupo amino nucleófilo do aminoácido, e resultam moléculas interessantes mas de odor e aroma fracamente caracterizados. Esse processo acelera em um ambiente alcalino porque os grupos amino não se neutralizam. Essa reação é a base da indústria de aromatizantes, uma vez que o tipo de aminoácido determina o aroma resultante.

[000103] Os excipientes potencialmente possíveis são classificados em, por exemplo, cargas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, reguladores de fluxo, plastificantes e formadores de matrizes. Alguns excipientes podem ser listados em mais de uma classe.

[000104] Faixas típicas encontradas em uma formulação final que compreende um composto como descrito aqui são como seguem: Cargas: 10 - 97 % Ligantes: 1 - 15 % Desintegrantes: 1 - 15 % Lubrificantes: 0,5 - 2 % Reguladores de fluxo: 0,5 - 3 % Formadores de matriz: 3 - 50 % Plastificantes: 5 - 30 % Aromatizantes: 1 - 20 % Edulcorantes: 1 - 20 %

[000105] A presente invenção, portanto, se refere a misturas estáveis que compreendem um composto que apresenta um grupo de Fórmula Y e pelo menos outro excipiente.

[000106] O composto que apresenta um grupo de Fórmula Y poderá, em uma modalidade, ser misturado com um ou mais dos seguintes excipientes: (a) Cargas selecionadas de Mono-hidrato de lactose, Lactose anidra, Amido de milho, Manitol, Xilitol, sorbitol, sacarose, Celulose microcristalina, por exemplo, Avicel PH101, Fosfato de cálcio dibásico, Maltodextrina, gelatina, por exemplo, DE 12 e/ou (b) Ligantes selecionados de HPMC, por exemplo, 3cPs, L- HPC, por exemplo, HP-Celulose LH-22, Povidona e/ou (c) Desintegrantes selecionados de Amido de milho, Crospovidona, Croscarmelose sódica, Carboximetilamido sódico, por exemplo, Primojel, amido pré-gelatinizado, por exemplo, Starch 1500 (Sta RX), silicato de cálcio e/ou (d) Lubrificantes selecionados de Óleo ricinoléico hidrogenado, por exemplo, óleo de rícino, por exemplo, Cutina, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, óleo mineral, fluido de silicone, lauril sulfato de sódio, L-leucina, estearil fumarato de sódio e/ou (e) Reguladores de fluxo selecionados de Dióxido de silicone coloidal Aerosil 200, por exemplo, Aerosil 200, Talco e/ou (f) Formadores de matrizes selecionados de Hidroxipropilme- tilcelulose, Hidroxipropilcelulose, Metilcelulose, Etilcelulose, Pullulan, Amido, por exemplo, Pure Cote, Povidona e/ou (g) Plastificantes selecionados de PEG 400, Sebacato de dibutila, Sorbitol e/ou (h) Aromatizantes selecionados de Mentol, tutti-frutti e/ou (i) Edulcorantes selecionados de Sucralose, Sacarina sódica.

[000107] Cargas são preferencialmente selecionadas de Cargas selecionadas de Mono-hidrato de lactose, Lactose anidra, Amido de milho, Xilitol, sorbitol, sacarose, Celulose microcristalina, por exemplo, Avicel PH101, Fosfato de cálcio dibásico, Maltodextrina e gelatina.

[000108] De acordo com uma modalidade da invenção, fubrificantes preferidos são selecionados de estearato de magnésio e estearato de cálcio.

[000109] Em uma segunda modalidade, a presente invenção se refere a uma mistura binária que compreende um composto que apresenta um grupo de Fórmula Y e um excipiente selecionado de:

[000110] sorbitol, Xilitol, fosfato dicálcico, Lactose, celulose microcris- talina, HPMC, HPC, Crospovidona, croscarmelose sódica, amido, preferencialmente anidro, silicato de cálcio, dióxido de silicone coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio.

[000111] Preferencialmente, não está presente nenhuma umidade.

[000112] Em particular, os excipientes são selecionados de:

[000113] fosfato dicálcico, HPC, crospovidona, silicato de cálcio, estearato de magnésio.

[000114] Em particular, a formulação ou mistura da presente invenção não compreende um açúcar redutor, por exemplo, glicose, gliceraldeído, lactose, arabinose e maltose.

[000115] Preferencialmente ainda, a formulação ou mistura da presente invenção não compreende PEG, ácido esteárico,

[000116] Onde necessário, estabilizantes poderão ser adicionados para aumentar ou diminuir o pH. Mediante modificação do pH, a composição poderá ser adaptada para otimizar a redução de possibilidade de uma reação de Maillard, ou outras reações secundárias que ocorram. Um exemplo de estabilizante é ácido cítrico.

[000117] Em uma modalidade preferida, as composições da presente invenção são misturas binárias, isto é, mistura de um composto que compreende um grupo de Fórmula Y e um excipiente como listado aqui.

[000118] Uma vantagem particular das misturas binárias estáveis como descritas aqui é que elas podem ser transportadas e armazenadas antes da formulação final, sem formar produtos de degradação. As misturas da presente invenção, por exemplo, misturas binárias, portanto, proporci- onam uma opção comercialmente viável para armazenar em condições estáveis os moduladores de S1P conforme descritos aqui.

[000119] Antes das surpreendentes conclusões da presente invenção, a instabilidade dos compostos que compreendem um grupo Y não permitiria armazenamento com segurança, sem a possibilidade de se formarem impurezas. Com a presente invenção, mostra-se agora àquele qualificado que excipientes poderão ser usados com os moduladores de S1P para armazenamento e, ainda mais importante, que excipientes poderão ser usados para reduzir o risco de impurezas que contaminam um produto final de fármaco, tais impurezas sendo formadas por uma reação de Maillard. Níveis de impurezas toleradas:

[000120] Composições da presente invenção, por exemplo, misturas binárias e/ou formas de dosagem final, são preferencialmente livres de impurezas. Entender-se-á que o nível de impurezas toleradas será julgado usando padrões farmaceuticamente aceitáveis.

[000121] Entretanto, entende-se também que os padrões farmacêu- ticos poderão somente aplicar-se a uma forma de dosagem final, isto é, o produto final. A presente invenção, em uma modalidade preferida, proporciona misturas binárias que contêm um modulador de receptores de S1P como definido aqui, isto é, um composto que compreende um grupo de Fórmula Y, que apresentam um baixo teor, por exemplo, são livres, de impurezas. Preferencialmente, as misturas binárias da presente invenção satisfazem os seguintes critérios para níveis de impurezas: • Não mais de 4,5% em peso de impurezas e/ou, contudo, não mais que 2% em peso para uma impureza individual. • Preferencialmente, as impurezas são de 2% em peso ou menos com nenhuma impureza individual sendo maior que 0,5% em peso.

[000122] As medições "% em peso" acima são indicadores de quantidade de impurezas toleradas. O termo "% em peso" significa a percentagem em relação à quantidade de toda a formulação, por exemplo, 4% em peso significa 4 mg em um comprimido de 100 mg.

Exemplo de tolerância a impurezas, usando o composto FTY720 como referência

[000123] Há três produtos de degradação qualificados observados em uma forma de dosagem: acetilamida, amida palmitato e amida estearato.

[000124] O mecanismo para a formação desses produtos de degradação é postulado como sendo devido a um ataque nucleofílico à amina primária da molécula FTY720 no carbono da carbonila do ácido acético, palmítico ou esteárico.

[000125] Com base em estudo de qualificação toxicológica, os três produtos primários de degradação, acetilamida, amida palmitato e amida estearato, foram qualificados em níveis de 4,6%, 4,5% e 4,8%, respectivamente.

[000126] A fim de controlar adequadamente a qualidade e eficácia do produto final de dosagem, cada produto de degradação qualificado recebeu uma especificação igual ou inferior a 2,0% do indicado no rótulo.

[000127] Os produtos de degradação especificados receberam uma especificação igual ou inferior a 1,0% do indicado no rótulo.

[000128] Os produtos de degradação não-especificados receberam uma especificação igual ou inferior a 0,5% do indicado no rótulo de acordo com a política de pureza de produtos fármacos da Novartis.

[000129] A soma de todos os produtos de degradação acima do limite de quantificação (0,1% do indicado no rótulo) foi ajustada igual ou menor que um total de 4,5%.

FTY720: Exemplo de um composto que compreende um grupo de Fórmula Y:

[000130] Um programa de estabilidade química usando misturas binárias de FTY720 e excipientes (1% de fármaco foi armazenado por 1 mês em frascos fechados a 50°C) foi realizado utilizando fármaco FTY720. Método geral para preparar misturas binárias: 1. 10 mg de fármaco e 1.000 mg de excipiente foram enchidos em um frasco de vidro (= mistura binária). 2. Os frascos fechados foram armazenados por 1 mês a 50°C.

[000131] A caracterização analítica foi realizada utilizando HPLC de gradiente com detecção de UV. Para a análise, as amostras armazenadas foram dissolvidas em 40 mL de ácido clorídrico 0,0005 N em isopropanol e agitadas com um agitador magnético por 30 minutos. Essa solução foi centrifugada e uma alíquota do sobrenadante translúcido foi usada como solução de teste.

[000132] O limite de quantificação (loq) do método foi de 0,1%. O desvio-padrão relativo srel. das determinações do ensaio foi < 2%.

[000133] As tabelas abaixo proporcionam uma lista de excipientes potencialmente viáveis, incluindo os resultados do programa de estabilidade.

[000134] Polímeros que apresentam diferentes pesos moleculares poderão ser usados na mesma formulação, por exemplo, que apresentam um peso molecular baixo e um peso molecular alto, isto é, pode-se usar uma mistura de, por exemplo, polímeros tipo celulose que apresentam um PM baixo e um PM alto para proporcionar propriedades diferentes.

Exemplo 10: Excipientes não-viáveis

[000135] Um exemplo de excipiente não-viável é mostrado abaixo. O método para preparar as misturas binárias e a caracterização analítica são os mesmos descritos acima.

Exemplo 10: Ensaios de S1P

[000136] A afinidade de ligação de moduladores de receptores de S1P com receptores individuais humanos de S1P pode ser determinada no seguinte ensaio:

[000137] Atividades de compostos moduladores de receptores de S1P são testadas sobre os receptores humanos de S1P S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5. Ativação de receptores funcionais é avaliada quantificando ligação de GTP [Y-35S] induzida por composto com proteína de membrana preparada a partir de células CHO ou RH7777 transfectadas que expressam estavelmente o receptor humano apropriado de S1P. A tecnologia de ensaio utilizada é EPC (ensaio baseado em proximidade de cintilação). Em resumo, compostos dissolvidos em DMSO são diluídos em série e adicionados a proteína de membrana (10-20 μg/poço) que expressa receptores de S1P imobilizados em contas de EPC (Amersham-Pharmacia) na presença de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, GDP 10 μM, BSA sem gordura a 0,1% e GTP [Y-35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Após incubação em placas de microtitulação de 96 poços a TA por 120 min, GTP [Y -35S] não-ligado é separado por meio de uma etapa de centrifugação. Luminescência de contas de EPC desencadeada por GTP [y-35S] ligado a membrana é quantificada com uma leitora de placas TOPcount (Packard). EC50s são calculados usando software de ajuste de curva- padrão. Neste ensaio, os moduladores de receptores de S1P preferencialmente apresentam uma afinidade de ligação com receptor de S1P <50 nM.

[000138] Moduladores de receptores de S1P preferidos são, por exemplo, compostos que além de suas propriedades de ligação com S1P também apresentam propriedades de homing de linfócitos acelerado, por exemplo, compostos que fazem surgir uma linfopenia resultante de uma redistribuição, preferencialmente reversível, de linfócitos da circulação para tecido linfático secundário, sem evocar uma imunossupressão generalizada. Células virgens são seqüestradas, células T e células B CD4 e CD8 do sangue são estimuladas a migrar para nódulos linfáticos (NL) e placas de Peyer (PP).

[000139] A propriedade de homing de linfócitos pode ser medida no seguinte ensaio de Esgotamento de Linfócitos Sanguíneos:

[000140] um modulador de receptor de S1P ou o veículo é administrado oralmente a ratos por gavagem (alimentação forçada). Sangue da cauda para monitoramento hematológico é obtido no dia -1 para fornecer os valores individuais de referência, e 2, 6, 24, 48 e 72 horas após aplicação. Neste ensaio, o agonista ou modulador de receptores de S1P esgota linfócitos de sangue periférico, por exemplo, em torno de 50%, quando administrado em uma dose, por exemplo, < 20 mg/kg.

Fabricação de Produto Final:

[000141] A fabricação de produtos farmacêuticos finais poderá ser realizada utilizando técnicas convencionais. Exemplos de tais técnicas são descritas abaixo, à guisa de exemplo.

Comprimidos compactados

[000142] Em comprimidos compactados são exercidos grande pressão a fim de compactar o material. Se uma mistura suficientemente homogênea de componentes não pode ser obtida com simples mistura, os ingredientes têm de ser granulados antes de compressão para assegurar uma distribuição uniforme do composto ativo no comprimido final. Duas técnicas básicas são usadas para preparar pós para granulação em um comprimido: granulação úmida e granulação seca.

[000143] Pós que podem ser misturados completamente e, portanto, não exigem granulação podem ser compactados em comprimidos por meio de uma técnica chamada Compressão Direta.

Comprimidos Liofilizados

[000144] Esses comprimidos podem ser produzidos por meio de criação de uma suspensão que contém o ingrediente ativo e outros excipientes, por exemplo, gelatina em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 3% em peso, agentes formadores de estrutura, tal como manitol ou sorbitol, por exemplo, e em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 1,5% em peso, edulcorantes e aromatizantes.

[000145] Um exemplo de formulação de comprimidos liofilizados é proporcionada abaixo:

[000146] A solução gelatina/manitol é resfriada a 23°C e misturada com a substância ativa. O teor de sólidos totais é preferencialmente menor que 50%. A suspensão é, então, resfriada a 15°C para impedir sedimentação da suspensão antes do início de liofilização.

Filmes Finos

[000147] As composições da presente invenção poderão ser ainda misturadas com excipientes adicionais para formar produtos finais. Os produtos finais poderão ser feitos das composições binárias utilizando técnicas-padrão, tais como aquelas abaixo:

[000148] Produção possível compreende processos de vazamento, extração, extrusão ou revestimento/laminação:

[000149] Vazamento é um processo de produção pelo qual a mistura fármaco/excipiente é introduzida em um molde, deixada solidificar no molde e, em seguida, ejetada ou extraída para produzir o filme fino individual.

[000150] Extração produz uma bobina sobre a qual é puxada uma mistura fundida fármaco/excipiente até esta aumentar de comprimento. Essa operação é tipicamente acompanhada de um adelgaçamento do material. As unidades únicas são, então, cortadas ou perfuradas dessas bobinas e embaladas, por exemplo, em bolsas.

[000151] Extrusão cria bobinas puxando e/ou extraindo através de uma matriz de perfil desejado. A extrusão pode ser contínua (produzindo material indefinidamente longo) ou semicontínua (produzido muitas peças curtas). As unidades únicas são, por conseguinte, cortadas ou perfuradas dessas bobinas e embaladas, por exemplo, em bolsas.

[000152] Revestimento/laminação pode ser descrito como fabricação de um laminado revestindo primeiro e depois laminando. A bobina resultante é, então, dividida em bobinas menores. As unidades únicas são, por conseguinte, cortadas ou perfuradas dessas bobinas e embaladas, por exemplo, em bolsas.

[000153] De acordo com a invenção, as composições da presente invenção, por exemplo, a forma de dosagem final, são úteis para: a) tratamento e prevenção de rejeição de transplante de órgão ou tecido, por exemplo, para o tratamento dos receptores de transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou córnea, e a prevenção de doença enxerto versus hospedeiro, tal como às vezes ocorre após transplante de medula óssea; particularmente no tratamento de rejeição aguda ou crônica de alo ou xenoenxerto ou no transplante de células que produzem insulina, por exemplo, células das ilhotas pancreáticas; b) tratamento e prevenção de doença autoimune ou de condições inflamatórias, por exemplo, esclerose múltipla, artrite (por exemplo, artrite reumatóide), doença inflamatória intestinal, hepatite, etc.; c) tratamento e prevenção de miocardite viral e doenças virais causadas por miocardite viral, incluindo hepatite e AIDS; d) tratamento e prevenção de câncer, por exemplo, tumores sólidos, carcinoma, por exemplo, para prevenção de metástase de tumores ou para prevenção ou inibição de crescimento de micrometástase.

[000154] Por "tumores sólidos" são entendidos tumores e/ou metástase (onde quer que se localizem) diferentes de câncer linfático, por exemplo, cérebro e outros tumores do sistema nervoso central (por exemplo, tumores das meninges, cérebro, medula espinhal, nervos cranianos e outras partes do sistema nervoso central, por exemplo, glioblastomas ou blastomas medulares); câncer de cabeça e/ou de pescoço; tumores de mama; tumores do sistema circulatório (por exemplo, coração, mediastino e pleura, e outros órgãos intratorácicos, tumores vasculares e tecido vascular associado a tumor); tumores do sistema excretório (por exemplo, rim, pelve renal, ureter, bexiga, outros órgãos e órgãos urinários não-especificados); tumores do trato gastrintestinal (por exemplo, esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, colorretal, junção retossigmóide, reto, ânus e canal anal), tumores que envolvem o fígado e dutos biliares intra-hepáticos, vesícula biliar, outras partes e partes não-especificadas do trato biliar, pâncreas, outros órgãos e órgãos digestivos); cavidade oral (lábio, língua, gengiva, assoalho da boca, palato e outras partes da boca, glândula parótida e outras partes das glândulas salivares, amígdala, orofaringe, nasofarin- ge, seio piriforme, hipofaringe e outros locais no lábio, cavidade oral e faringe); tumores do sistema reprodutor (por exemplo, vulva, vagina, colo do útero, corpo do útero, útero, ovário e outros locais associados a órgãos genitais femininos, placenta, pênis, próstata, testículos e outros locais associados a órgãos genitais masculinos); tumores do trato respiratório (por exemplo, cavidade nasal e ouvido médio, seios acessórios, laringe, traqueia, brônquio e pulmão, por exemplo, câncer pulmonar de pequenas células ou câncer pulmonar de células não- pequenas); tumores do sistema esquelético (por exemplo, osso e cartilagem articular dos membros, cartilagem articular dos ossos e outros locais); tumores de pele (por exemplo, melanoma maligno da pele, câncer de pele não-melanômico, carcinoma basocelular de pele, carcinoma de células escamosas da pele, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); e tumores que envolvem outros tecidos, incluindo nervos periféricos e sistema nervoso autônomo, tecido conectivo e tecido mole, retroperitôneo e peritôneo, olho e anexos, tireóide, glândula suprarrenal e outras glândulas endócrinas e estruturas afins, neoplasia maligna secundária e não-especificada dos nódulos linfáticos, neoplasia maligna secundária dos sistemas respiratórios e digestivos e neoplasia maligna secundária de outros locais.

[000155] Onde acima e subsequentemente um tumor, uma doença tumoral, um carcinoma ou um câncer é mencionado, também metástase no órgão original ou tecido e/ou em qualquer outro local está implícita alternativa ou adicionalmente, qualquer que seja o local do tumor e/ou metástase.

[000156] Consequentemente, em aspectos adicionais a presente invenção proporciona: 1. Uma composição como definida acima, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição como definida acima. 2. Um método de tratamento de um indivíduo com necessi- dade de imunomodulação, método este que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição como definida acima. 3. Um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição como definida acima, método este que compreende administrar ao indivíduo uma composição como definida acima. 4. Uso de uma composição farmacêutica como definida acima para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição como definida acima.

Claims

1. Mistura estável, caracterizada pelo fato de que compre- ende: (i) 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol; e (ii) pelo menos um outro excipiente, em que o excipiente é amido pré-gelatinizado como um desintegrante.

2. Mistura estável de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que compreende ainda um lubrificante selecionado de óleo de rícino hidrogenado, beenato de glicerol, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, óleo mineral, fluido de silicone, lauril sulfato de sódio, L-leucina e estearil fumarato de sódio.

3. Mistura estável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o nível de impurezas é 2% em peso ou inferior e o nível de qualquer impureza individual não é superior a 0,5% em peso após ser armazenada por 1 mês em frascos fechados a 50°C.

4. Forma de dosagem final, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura estável, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

5. Forma de dosagem final de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido ou de uma cápsula.

6. Uso de uma mistura estável como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para produzir um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.