BRPI0721154A2

BRPI0721154A2 - Formulação em comprimidos

Info

Publication number: BRPI0721154A2
Application number: BRPI0721154-6A
Authority: BR
Inventors: Karthigeyan Nanjan; Alawi Fadil Al; Man Yik Li; Steve Li; Wayne Frederick Leech
Original assignee: Bomac Research Ltd
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2014-04-01
Also published as: GB2458593C; GB2458593C2; US20100016248A1; AU2007334742A1; ZA200904654B; GB2458593B; AU2007334742B2; WO2008075979A3; WO2008075979A2; NZ552290A; GB0911061D0; US8835397B2; GB2458593A

Description

"FORMULAÇÃO EM COMPRIMIDOS"

Declaração de Pedidos Correspondentes

Este pedido baseia-se no relatório descritivo provisório depositado para o Pedido de Patente da Nova Zelândia Número 552290, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência.

Campo Técnico

A invenção refere-se a uma formulação em comprimidos. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma formulação em comprimidos contendo pelo menos um composto lipofílico com atividade anti-helmíntica para uso no tratamento de um animal.

Fundamentos da Técnica

Compostos químicos anti-helmínticos são agentes bastante conhecidos que destroem vermes e são usados para o tratamento de infestações parasitárias internas e externas em animais, inclusive homens.

Existem muitos tipos diferentes de composto anti- helmíntico, cada um deles com graus variáveis de atividade 2 0 parasítica e propriedades químicas.

Uma dificuldade na formulação de tais compostos é que muitos são extremamente insolúveis em ambientes aquosos tais como fluidos extracelulares de modo que eles ser formulados para garantir que estarão biodisponiveis. Além 25 disso, para tornar esses compostos solúveis, podem ser necessárias diferentes condições resultando em situações em que um composto pode ser solubilizado por exemplo reduzindo o pH. Esta alteração pode fazer com que outros compostos na formulação fiquem insolúveis, ou a alteração 30 pode causar degradação fisica ou química de um outro composto na formulação. Além disso, a alteração pode causar efeitos colaterais adversos no animal.

A estabilização e o fornecimento de combinações de agentes anti-helmínticos já foram considerados na técnica anterior. Uma grande variedade de vantagens pode ser obtida por tais combinações e estas estão discutidas em relatórios de patente da técnica anterior incluindo os 5 documentos WO 00/74489 e WO 02/097 64, aqui incorporados a título de referência.

Na presente invenção, um objetivo é fornecer uma formulação em comprimidos contendo pelo menos um composto lipofílíco que tem atividade anti-helmíntica que apresenta o princípio ativo em uma forma biodisponível.

A família de lactonas macrocíclicas de compostos anti- helmínticos, família esta que inclui abamectina e ivermectina, apresenta um grande desafio na formulação uma vez que tais compostos são bastante insolúveis em 15 ambientes aquosos tal como no corpo de um animal. Um fator importante é assegurar que o comprimido dissolva quando administrado e libere o agente ou agentes ativos em uma forma que fique biodisponível e não passe simplesmente pelo animal sem atingir o efeito terapêutico desejado.

Uma tentativa de resolver o problema acima é uma cápsula de ivermectina para o tratamento de parasitas internos e externos em carneiros e cordeiros (comercializada na Nova Zelândia como IVOMEC® Maximizer™ CR). Este produto é formulado para proporcionar uma liberação lenta da 25 ivermectina para 'controlar' parasitas por um periodo de tempo de 100 dias. Uma desvantagem deste produto é a liberação contínua da ivermectina em níveis abaixo daquele requerido para eliminar parasitas adultos. Os níveis da droga são projetados para eliminar larvas entrantes, que 30 requerem uma taxa de dose mais baixa para controle do que parasitas adultos. Além de não atacar parasitas adultos, o uso do produto pode levar à resistência à droga onde a baixa dose permite que parasitas adultos se tornem resistentes à ivermectina. Ainda reforçando o problema da resistência é que, quando este produto é dado a ovelhas adultas, os parasitas resistentes à droga também podem ser transferidos para a progênie das ovelhas prolongando a 5 resistência através de diferentes gerações. Um outro problema com a cápsula de liberação lenta acima é que o periodo de tempo entre a distribuição e o abate deve ser suficientemente longo para assegurar que todo o agente tenha sido liberado. Em contraste, produtos de liberação 10 rápida são mais flexíveis já que o período de tempo entre a distribuição e o abate pode ser significativamente mais curto.

Deve ser apreciado que é desejável ter uma formulação:

• para a distribuição de compostos parasiticidas incluindo agentes lipofílicos,

• que estabilize esses agentes para que eles possam ser armazenados ao longo do tempo com degradação física ou química mínima, e,

• que distribua uma dose consistente dos agentes quando administrada a um animal.

Constitui um objetivo da presente invenção resolver os problemas anteriores ou pelo menos oferecer ao público uma escolha útil.

Todas as referências, inclusive quaisquer patentes ou 25 pedidos de patente citados neste relatório estão aqui incorporados a título de referência. Nenhuma referência é reconhecida como constituindo técnica anterior. A discussão das referências expõe aquilo que seus autores afirmam, e as requerentes se reservam o direito de 30 contestar a precisão e a pertinência dos documentos citados. Deve ficar claramente entendido que, embora inúmeras publicações da técnica anterior estejam mencionadas neste relatório, esta referência não constitui reconhecimento de qualquer desses documentos façam parte do conhecimento geral comum na técnica, na Nova Zelândia ou em qualquer outro pais.

Reconhecemos que ao termo 'compreende' pode, em diferentes 5 jurisdições, ser atribuído um significado exclusivo ou um significado inclusivo. Para os fins deste relatório, e a menos que de outra forma indicado, o termo 'compreende' tem um significado inclusivo - i.e., será considerado que ele significa uma inclusão não só dos componentes listados 10 que ele indica diretamente, mas também de outros compostos ou elementos não especificados. Este fundamento também será usado quando o termo 'compreendido' ou 'compreendendo' for usado em relação a qualquer uma ou mais etapas em um método ou processo.

Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar- se-ão aparentes a partir da descrição a seguir que é dada apenas a título de exemplo.

Descrição da Invenção

De acordo com um aspecto da presente invenção oferecemos 2 0 um comprimido formulado para administração a um animal caracterizado pelo fato de o comprimido incluir pelo menos um composto lipofílico solubilizável tendo atividade anti- helmíntica .

Para os fins deste relatório, o termo 'comprimido' refere- 25 se à formulação sendo administrada por via oral e em uma consistência capaz de ser administrada como material granular, comprimido ou cápsula distinto, ou alternativamente expelido por um dispositivo tal como 'pistola de pílulas', tubo estomacal ou outro dispositivo 30 de distribuição.

De preferência, pelo menos um dos compostos anti- helmínticos usados no comprimido pode caracterizar-se por ser lipofílico e ter características de pobre solubilidade e/ou pobre dispersão em um ambiente aquoso. Entendem os inventores que esta pobre solubilidade e/ou pobre dispersão pode resultar em pobre absorção oral correspondente, o que pode levar a uma farmacocinética 5 pobre. Estes fatores podem contribuir para que o composto tenha uma biodisponibilidade oral pobre. Se tal composto for administrado na ausência de um sistema de distribuição adequadamente formulado, o composto pode ou não ser absorvido ou ser apenas pobremente absorvido em um 10 ambiente aquoso tal como a corrente sanguínea.

De preferência um composto pode apresentar 'pobre biodisponibilidade oral' se, quando administrado isoladamente por via oral a um animal (i.e., na ausência de um sistema de distribuição adequadamente formulado), 15 ele atingir menos de aproximadamente 20% de absorção do composto na corrente sanguíneo se comparado aos resultados obtidos usando uma porção oral equivalente de um único ativo.

De preferência, um 'ambiente aquoso' pode ser fluido extracelular.

De preferência, o composto ativo lipofílico solubilizável é uma lactona macrocíclica. De preferência, o composto anti-helmíntico lipofílico solubilizável é abamectina ou ivermectina. Mais preferivelmente, o composto anti- 25 helmíntico lipofílico solubilizável é abamectina, embora deva ser observado que, como a ivermectina também tenha propriedades físicas similares às da abamectina, a ivermectina também está incluída na presente invenção.

De preferência, o composto ou compostos lipofílicos solubilizáveis incluídos no comprimido estão presentes em uma dose suficiente para: prevenir o crescimento de parasitas; reduzir o número de parasitas; eliminar parasitas; eliminar larvas de parasitas entrantes; reduzir o número de larvas de parasitas entrantes sobreviventes; eliminar ou reduzir o número de parasitas no estado hipobiótico; e combinações dos mesmos.

Em iima modalidade preferida, o comprimido inclui composto 5 ou compostos lipofilicos solubilizáveis suficientes para fornecer ao animal uma dose do composto ou compostos equivalente àquela que seria obtida por meio de uma porção oral contendo o mesmo composto ou compostos lipofilicos solubilizáveis.

De preferência, quando abamectina está presente, a abamectina é incluída a uma taxa de dose de pelo menos aproximadamente 0,2 mg a 0,6 mg de abamectina por kg de peso corporal do animal. Mais preferivelmente, a taxa de dose é de aproximadamente 0,2 mg/kg. Ainda mais 15 preferivelmente a taxa de dose é de aproximadamente 0,4 mg/kg.

Deve ser observado que esta dose é suficiente para eliminar ou pelo menos reduzir uma infestação parasitária que inclui tanto larvas como parasitas adultos.

Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade de ingrediente ativo por comprimido para uma formulação para gado é de 64 mg de abamectina por comprimido administrado a um animal pesando aproximadamente 160 kg. A experiência do inventor diz que este nível de abamectina fornece um 25 nível sanguíneo de abamectina ao animal equivalente àquele que seria obtido com uma porção oral contendo abamectina tal como o produto Genesis™. Deve ser observado que a dosagem de abamectina pode ser variada dependendo da quantidade de abamectina que se deseja administrar e que 30 níveis de abamectina acima ou abaixo de 64 mg podem ser usados sem se afastar do escopo da invenção. Da mesma maneira, a dose pode ser variada para diferentes animais. Além disso, os especialistas na técnica vão perceber que a presente invenção oferece uma ação de liberação rápida e pulsada com um perfil de concentração similar ao do produto em porção oral Genesis™ ao longo do tempo.

Em uma modalidade alternativa, o composto lipofílico solubilizável é ivermectina incluída a uma taxa de 0,2 mg a 0,6 mg de ivermectina por kg de peso do animal.

De preferência, o composto lipofílico solubilizável é formulado para ser liberado rapidamente por administração oral.

De preferência, o composto lipofílico solubilizável é formulado de maneira que o composto ou compostos permaneçam presentes na corrente sanguínea do animal por pelo menos 24 horas.

De preferência, o composto lipofílico solubilizável é 15 formulado de maneira que o composto ou compostos dissipem da corrente sanguínea do animal de maneira similar àquela de uma porção oral. 0 requerente entende que o composto deixou a corrente sanguíneo depois de um período de tempo não superior a duas semanas.

Em uma modalidade, o composto lipofílico solubilizável é dissolvido em pelo menos um solvente orgânico- e subseqüentemente misturado com pelo menos um segundo solvente orgânico (chamado de 'cossolvente' para os fins deste relatório). De preferência, o solvente ou solventes 25 e cossolvente ou cossolventes são compostos diferentes. Em uma modalidade alternativa, o composto lipofílico solubilizável é dissolvido em pelo menos um primeiro solvente ou solventes orgânicos e nenhum cossolvente é usado.

De preferência, o primeiro solvente ou solventes orgânicos podem ser selecionados de: um álcool, um glicol, um éter, um composto do tipo pirrolidona com dois ou mais átomos de carbono, e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente, o solvente ou solventes podem incluir: álcool etílico, álcool benzilico, álcool fenetílico, álcool etil benzilico e outros álcoois monohídricos aromáticos; glicóis, glicol éteres, acetatos de glicol éteres, Cl a C8 alquil 5 pirrolidonas, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o solvente é álcool benzilico que é preferido não só porque ele dissolve o composto lipofílico, mas também porque, agindo como cossolvente, estabiliza o composto aumentando a estabilidade geral do produto.

De preferência, o cossolvente ou cossolventes são compostos do tipo álcool ou éter com três ou mais átomos de carbono. Mais preferivelmente, o cossolvente ou cossolventes incluem: diol álcoois ou éteres incluindo glicóis, álcoois monohídricos aromáticos, glicol éteres, 15 acetatos de glicol éteres, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o cossolvente é um composto do tipo propileno glicol tal como monopropileno glicol que é preferido não só porque se mistura com o composto lipofílico e o solvente mas também porque estabiliza o 20 composto aumentando a estabilidade e proporciona propriedades emulsificantes. Deve ficar entendido que as propriedades emulsificantes ajudam a prevenir cristalização / precipitação do composto lipofílico quando liberado no intestino embora outros fatores também possam 25 ser responsáveis pelo efeito de biodisponibilidade aumentada e esta descrição não deve ser considerada limitativa.

Uma outra vantagem dos solventes e cossolventes orgânicos escolhidos é que eles proporcionam biodisponibilidade 30 aumentada com os solventes dando um efeito transmucosa pelo fato de os solventes e cossolventes auxiliarem na transferência do agente ou agentes do intestino para a corrente sanguínea do animal. Sem o uso dos solventes e cossolventes acima, o composto ou compostos lipofilicos solubilizáveis passariam direto pelo animal quando administrados sem nenhuma absorção ou com muito pouca absorção. Dissolvido e misturado com 5 solventes e cossolventes, o composto anti-helmíntico lipofílico solubilizável fica absorvivel.

Além de aumentar a biodisponibilidade oral, os inventores descobriram que a formulação em comprimidos resultante permanece estável com perda mínima do ingrediente ativo 10 durante armazenamento. Para os fins deste relatório, o termo 'estável' refere-se a pelo menos 6 meses (de preferência 18 meses) de estabilidade química (por exemplo ± 10% p/p de agente ativo da composição dada) do agente ativo quando armazenado a 40°C ou menos e muita umidade 15 (umidade relativa inferior a 75%) e de estabilidade física razoável de modo que nenhuma alteração física é observada no comprimido durante armazenamento ou por ocasião da administração.

Outros agentes também são considerados para serem 2 0 adicionados à formulação incluindo outros agentes anti- helmínticos assim como outros agentes não anti- ahelmínticos. Por exemplo, em animais de criação, outros nutrientes tais como minerais de traço podem ser adicionados à formulação para permitir que o animal seja 25 medicado contra parasitas mas também para melhorar a nutrição do animal.

Em uma modalidade suplementação mineral pode ser incluída na formulação para oferecer uma fonte de cobalto, cobre, iodo, selênio e zinco.

Em uma outra modalidade composições inertes adicionais são adicionados ao comprimido incluindo: aglutinantes, cargas, agentes de encorpamento, carreadores, agentes desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, e combinações dos mesmos.

Nas modalidades preferidas, o comprimido se desintegra em aproximadamente 15 minutos quando colocado em água a 37°C. De acordo com um outro aspecto da invenção oferecemos um 5 comprimido formulado para administração a um animal caracterizado pelo fato de o comprimido incluir abamectina, um solvente orgânico e um cossolvente orgânico.

De preferência, o comprimido descrito acima inclui os componentes acima em uma razão na faixa de aproximadamente

1 parte de abamectina para 0,8 - 1,2 parte de solvente orgânico para 3,2 - 3,6 partes de cossolvente orgânico.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção oferecemos um comprimido formulado para administração a um animal caracterizado pelo fato de o comprimido incluir: uma lactona macrociclica, álcool benzilico e um composto do tipo propileno glicol.

De preferência, o comprimido descrito acima inclui os componentes acima em uma razão na faixa de aproximadamente 1 parte de lactona macrociclica para 0,8 - 1,2 parte de álcool benzilico para 3,2 -3,6 partes de composto do tipo propileno glicol.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção oferecemos um método para o tratamento de animais não 25 humanos contra infestação parasitária por administração de Lima composição em forma de comprimido contendo pelo menos um composto anti-helmintico lipofílico solubilizável substancialmente como descrito acima.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção oferecemos o uso de uma composição em forma de comprimido contendo pelo menos um composto anti-helmíntico lipofílico solubilizável substancialmente como descrito acima no tratamento de uma infestação parasitária em animais não humanos.

De preferência, o animal não humano é um animal ruminante. Nas modalidades especificas consideradas pelos inventores, os animais são das espécies ovina e bovina embora esteja 5 previsto que qualquer animal suscetível ã infestação parasitária tratável pelo uso de uma composição anti- helmíntica possa ser tratado.

De preferência, os parasitas tratados incluem endoparasitas.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção oferecemos um kit contendo um dispositivo de administração de pílulas e uma embalagem de comprimidos substancialmente como descritos acima.

Deve ser observado que o comprimido pode ser comercialmente vendido a granel ou em kits menores. Kits menores contendo uma embalagem de comprimidos apresentam a vantagem em relação às porções e as formulações de deposição existentes de que não é necessário comprar grandes quantidades de formulação. Deve ser notado que, devido à estabilidade dos comprimidos da presente invenção, a embalagem não precisa oferecer propriedades de estabilização específicas mas ao contrário é possível que seja melhor usada para auxiliar na administração tal como pelo uso de um rótulo para identificar informações de seqüência ou dose. As porções e formulações de deposição comercializadas são tipicamente vendidas em recipientes que incluem 500 doses ou mais o que é excessivo para o pequeno fazendeiro ou outros consumidores. A conveniência de uma embalagem também é bastante adequada para aplicações de doses menores com menos sujeira e confusão. Em uma modalidade a embalagem pode ser vendida com um aplicador de comprimidos descartável para simplificar ainda mais o processo para o usuário. Dispositivos com aplicador tais como uma pistola de pilulas ou um aplicador acionado a gás também podem ser incluídos. Em uma outra modalidade, o aplicador pode ser substituído por um revestimento melhorador da administração/deglutição tal 5 como uma massa na qual o comprimido é inserido e que mascara o comprimido para o animal.

Como deve ser observado pelos especialistas na técnica, uma vantagem essencial da formulação é que agentes lipofilicos ou moderadamente solúveis são formulados como 10 um comprimido para aumentar a biodisponibilidade oral desses agentes e permitir que os agentes sejam absorvidos em um animal quando administrados.

Uma outra vantagem da presente invenção é que os comprimidos podem ser vantajosos para aplicações em fazendas pequenas. As porções e soluções de deposição tópica atuais são embaladas em recipientes grandes para uso na medicação de grandes números de animais (tipicamente 500 doses). 0 custo desses tratamentos é considerável. Em contraste, a presente invenção pode ser 2 0 vendida como uma embalagem contendo qualquer número de doses o que, para uma fazenda de pequeno porte seria mais preferível do que adquirir um recipiente grande de custo significativo. A compra de um pequeno número de comprimidos também eliminaria a necessidade de descartar as porções ou soluções de deposição não usadas que tenham a data de validade expirada.

Breve Descrição dos Desenhos

Outros aspectos da presente invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição a seguir que é dada somente a título de exemplo e com referência aos desenhos anexos nos quais:

Figura 1 mostra um gráfico dos níveis sanguíneos de abamectina medidos após administração com base em duas formulações identificadas como Reformulação 1 e Reformulação 2;

Figura 2 mostra um gráfico dos níveis sanguíneos de abamectina medidos após administração com base em uma terceira formulação identificada como Reformulação 3 e um produto de referência na forma de porção oral de abamectina;

Figura 3 mostra um gráfico dos níveis sanguíneos de abamectina medidos após administração com base na Reformulação 2 e um produto de referência na forma de porção oral de abamectina;

Figura 4 mostra um gráfico dos níveis sanguíneos de abamectina medidos após administração de uma quarta formulação (Reformulação 4) comparada a uma porção oral de abamectina de referência.

Melhores Modos para Realizar a Invenção

A seguir são fornecidos exemplos mostrando várias modalidades da presente invenção.

EXEMPLO 1

Em uma primeira experiência, os inventores desenvolveram formulações de comprimidos contendo abamectina e testaram a biodisponibilidade dessas formulações.

Formulações

Três formulações foram testadas:

· Reformulação 1 inclui:

Tabela 1: Composição da Reformulação 1

Componente Quantidade por Quantidade por comprimido [%] comprimido (mg) Abamectina 1, 35 12, 0 Monopropileno 12, 13 108, 0 glicol Cloridrato de 51,45 457, 9 levamisol Albendazol 25, 63 228,1 Polivinil 0,26 2, 35 pirrolidona Amido de milho 3,24 28, 86 Glicolato de amido 3, 95 35,19 sódico Aerosil 200 0, 88 7, 82 Estearato de 1,10 9,78 magnésio Total: 100% 890 mg • Reformulação 2 inclui: Tabela 2: Composição da Reformulação 2 Componente Quantidade por Quantidade por comprimido [%] comprimido (mg) Abamectina 1,43 12, 0 Monopropileno glicol 5,14 43, 0 Álcool benzilico 1, 43 12, 0 Cloridrato de 54,71 457,9 levamisol Albendazol 27,25 228, 1 Polivinil 0,28 2, 35 pirrolidona Amido de milho 3,45 28, 86 Glicolato de amido 4,20 35, 19 sódico Aerosil 200 0, 93 7, 82 Estearato de 1,17 9, 78 magnésio Total: 100% 837 mg Reformulação 3 inclui: Tabela 3: Composição da Reformulação 3 Componente Quantidade por Quantidade por comprimido [%] comprimido (mg) Abamectina 1, 35 12, 0 Monop ropileno 6, 52 58, 0 glicol Lauril sulfato de 5, 62 50, 0 sódio Cloridrato de 51, 45 457, 9 levamisol Albendazol 25,63 228, 1 Polivinil 0,26 2, 35 pirrolidona Amido de milho 3,24 28, 86 Glicolato de amido 3,95 :35,19 sódico Aerosil 200 00 -j 00 00 O Estearato de 1,10 9, 78 magnésio Total: 100% 890 mg A Reformulação Iea Reformulação 2 foram investigadas durante a primeira sessão de tratamento. Na segunda sessão de tratamento, a Reformulação 3 e os produtos de referência foram comparados. Os animais foram então 5 novamente distribuídos aleatoriamente para a terceira sessão de coleta de amostras, na qual a Reformulação 2 foi comparada com os produtos de referência.

Seleção dos animais

Doze carneiros pesando 62,5kg a 78kg (média = 68, 6kg) foram medicados de acordo com o peso corporal individual com um tratamento anti-helmíntico, à taxa de dose padrão de 0,2 mg/kg de abamectina.

Antes da administração da invenção ou da formulação de referência, todos os animais foram medicados de acordo com seu peso corporal individual com Scanda™ (lote 52888, validade abril de 2006) pelo menos 14 dias antes de cada sessão de tratamento, e testados livres de nematódeos estrongilídeos (via contagem de ovos nas fezes) antes do início de cada sessão de tratamento.

Medicação

Todos os carneiros foram administrados com uma dose suficiente para um animal de 60 kg.

Produtos de referência

o produto de referência usado foi a porção de abamectina anti-helmíntica simples Genesis™ Porção Oral (Lote 2204, Validade 02/2009).

Deve ser observado que este produto de referência oferece uma ampla faixa em termos de biodisponibilidade a ser atingida pela presente invenção. Portanto, oferecer um 15 formulação em comprimidos onde níveis equiparáveis de biodisponibilidade são atingidos como uma porção oral simples seria uma vantagem. Deve-se notar que níveis mais baixos de biodisponibilidade oral ainda podem ter valor comercial dadas as vantagens oferecidas pela administração 2 0 de comprimidos observadas acima.

Tempos de coleta de amostras

Amostras de sangue (4 ml por amostra) foram coletadas dos animais testados a intervalos de 6 horas (h), 12 h, e 24 h após a administração.

0 sangue foi coletado da veia jugular via venopuntura, diretamente em tubos de coleta de sangue ("vacutainer") heparinizados e refrigerados a 4°C até o processamento. Ele foi então centrifugado a 2500 rpm por 10 minutos antes de o plasma ser coletado, e dividido em amostras de teste 30 (2ml/analito) e de reserva (2ml), e congelado. As amostras de teste e de reserva foram mantidas a -18°C em refrigeradores separados antes da análise laboratorial. Resultados Sessão de tratamento 1 Abamectina

Os niveis no plasma sanguíneo para abamectina atingiram seu pico a 4,7 ng/ml e 8,5 ng/ml para a Reformulação 1 e Reformulação 2 respectivamente (Figura 1) . 0 Tmax ocorreu

24 h e 12 h para as duas formulações, indicando que a absorção de abamectina da Reformulação 1 foi retardada. Sessão de tratamento 2 Abamectina

Estão mostrados os perfis plasmáticos de abamectina observados para a Reformulação 3 e para o produto de referência (Figura 2) . O Cmax observado para os grupos de tratamento com a Reformulação 3 e de tratamento com o produto de referência foram 1,5 ng/ml e 10,2 ng/ml 15 respectivamente.

Neste caso, a abamectina absorvida da Reformulação 3 não foi equiparável aos níveis observados com a porção oral de referência Genesis™.

Sessão de tratamento 3 2 0 Depois de comparar os resultados da Reformulação 2 da sessão de tratamento 1 com os resultados do produto de referência da sessão de tratamento 2, decidimos comparar a Reformulação 2 com os produtos de referência da terceira sessão de tratamento (Sessão de tratamento 3) . Isto foi 25 feito como uma experiência lado a lado para reconfirmar os resultados observados nas sessões de tratamento 1 e 2. Abamectina

Estão mostrados os perfis plasmáticos de abamectina observados para a Reformulação 2 e para o produto de 30 referência (Figura 3) . O Cmax observado para os grupos de tratamento com a Reformulação 2 e de tratamento com o produto de referência foram 5,8 ng/ml e 11,3 ng/ml respectivamente. O Tmax para ambas as formulações ocorreu 12 h após a administração. Embora algum efeito tenha sido obtido com o uso da Reformulação 2, a biodisponibilidade de abamectina da Reformulação 2 é aproximadamente igual à metade daquela do produto de referência Genesis™.

EXEMPLO 2

Dados os resultados no Exemplo 1, uma outra experiência foi completada para determinar a influência da formulação no grau de absorção de abamectina. Esta foi completada verificando-se os níveis basais de biodisponibilidade da 10 droga abamectina quando os animais são medicados com o ativo bruto (sem excipientes).

Modelo Experimental

Cinco carneiros pesando 59,0 kg a 63,5 kg (média = 61,2 kg) foram todos medicados com um tratamento de abamectina, 15 que continha uma dose suficiente para um animal de 60 kg à taxa de dose padrão de 0,2 mg/kg de abamectina. A dose de abamectina estava contida em uma cápsula de gelatina. Animais Experimentais

Antes da administração da formulação da invenção ou da

2 0 formulação de referência, todos os animais foram medicados de acordo com seu peso corporal individual com Scanda™ (lote 52888, validade abril de 2006) pelo menos 14 dias antes de cada sessão de tratamento, e testados livres de nematódeos estrongilídeos (via contagem de ovos nas fezes) 25 antes do início de cada sessão de tratamento.

Regime de dosagem

Cápsulas de gelatina contendo a droga abamectina (uma cápsula por caneiro) foram usadas. Todos os animais foram medicados por via oral com a ajuda de uma "pistola de 30 pílulas", que foi imediatamente seguida por aproximadamente 60 ml de água doce. As cápsulas eram de cor verde escuro, para impedir que a abamectina sensível à luz fosse prematuramente exposta à luz. Tempos de coleta de amostras

Todos os animais tiveram sangue coletado sete vezes. Quatro mililitros de sangue total foram coletados de cada carneiro, para cada ativo a cada tempo de coleta de amostra, e mais uma amostra reserva de 4 ml foi coletada de cada carneiro a cada tempo de coleta de amostra.

Os tempos de coleta de amostra foram 6 h, 12 h, e 24 h após a administração.

0 sangue foi coletado da veia jugular via venopuntura, 10 diretamente em tubos de coleta de sangue ("vacutainer") heparinizados e refrigerados a 4°C até o processamento. Ele foi então centrifugado a 2500 rpm por 10 minutos antes de o plasma ser coletado, e dividido em amostras de teste (2ml/analito) e de reserva (2ml) , e congelado. As amostras 15 de teste e de reserva foram mantidas a -18°C em refrigeradores separados antes da análise laboratorial.

0 sangue foi coletado da veia jugular via venopuntura, diretamente em tubos de coleta de sangue ("vacutainer") heparinizados e refrigerados a 4°C até o processamento.

Resultados Abamectina

Os níveis no plasma sanguíneo para abamectina atingiram seu pico logo acima do limiar de detecção indicando que a abamectina não foi absorvida.

Os níveis mínimos de abamectina não são surpreendentes considerando-se que esta droga é lipofílica e geralmente formulada como uma solução. Por conseguinte, espera-se que ela requeira excipientes para facilitar a biodisponibilidade desta droga.

Conclusões

Os resultados deste estudo (quando comparados com o produto de referência) sugerem que a inclusão de excipientes em formulações anti-helmínticas aumenta a biodisponibilidade pelo menos da abamectina. Na ausência de excipientes, os níveis plasmáticos obtidos para a abamectina foram desprezíveis e menores que aqueles obtidos pelo menos no Exemplo 1.

Os resultados mostram que formulações em comprimidos (contendo excipientes) são um fator importante na obtenção de biodisponibilidade oral da droga.

EXEMPLO 3

Uma outra formulação (Reformulação 4) foi testada com base em experiências anteriores incluindo aquelas identificadas acima no Exemplo 1.

A formulação incluía:

Tabela 4: Composição da Reformulação 4

Componente Quantidade por Quantidade por comprimido [%] comprimido (mg) Abamectina 2, 12 68, 0 Monopropileno glicol 7,17 230, 0 Álcool benzilico 1,99 64, 0 Cloridrato de 37, 38 1200,0 levamisol Albendazol 37, 38 1200,0 Pollvinil pirrolidona 0,39 12, 55 Amido de milho 4,80 154,07 Glicolato de amido 5,84 187, 4 sódico Aerosil 200 1, 30 41,76 Estearato de magnésio 1, 63 52, 22 Total: 100% 3210 Mg O nível de abamectina foi aproximadamente dobrado segundo

o resultado observado no Exemplo 1 para a Reformulação 2. Neste exemplo, os animais usados foram gado bovino com as outras características do estudo sendo as mesmas que as do Exemplo 1 exceto pelo fato de que a formulação foi alterada como observado acima.

Resultados Abamectina

Abamectina é lipofílica e requer formulação para que a abamectina seja absorvida. A formulação foi alterada para aumentar esta absorção por dissolução e misturação da abamectina com solventes. Além disso, a dosagem de abamectina foi aproximadamente dobrada para obter um resultado equiparável àquele do produto de referência.

Aumentar a dose de abamectina é prática comum quando se cria formulações para gado uma vez que carneiros têm um perfil de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) maior que o gado bovino.

Como se pode ver na Figura 4, a Reformulação 4 resultou no fato de o perfil da abamectina ficar quase equivalente àquele observado com a formulação de referência em forma de porção oral Genesis™.

EXEMPLO 4

Duas outras experiências foram completadas para testar a estabilidade ao armazenamento dos comprimidos ao longo do tempo. As experiências foram conduzidas usando a Reformulação 2 descrita acima. Nas experiências, um total de 2 4 comprimidos foram iniciados testados quanto:

• a descrição visual geral · ao tempo de desintegração

• ao peso médio

• à variação de peso

• à concentração de abamectina

• à dureza

Subsequente aos testes iniciais, foi iniciada uma primeira experiência com 12 comprimidos colocados em um ambiente mantido a uma temperatura constante de 30°C e 60% de umidade relativa.

Foi iniciada uma segunda experiência com 12 comprimidos colocados em um ambiente mantido a uma temperatura constante de 40°C e 75% de umidade relativa.

As temperaturas e umidades acima foram escolhidas como sendo condições 'experimentais' nas quais os comprimidos devem ser armazenados e representam os piores cenários em que pode ocorrer deterioração.

A primeira experiência foi conduzida durante 18 meses e a 5 segunda experiência durante 6 meses. Nos intervalos de tempo indicados nas Tabelas 5 e 6 abaixo, os comprimidos foram testados usando os mesmos testes que aquele completado durante o teste inicial e os resultados foram comparados. Onde não ocorreram variações em relação aos 10 resultados iniciais, dizemos que o comprimido armazenado 'satisfaz'.

Tabela 5: Estabilidade ao armazenamento para uma temperatura de 300C e

umidade relativa de 60%

Teste Especif Inici 3 6 9 12 18 ieação/ al Meses Meses Meses Meses Meses Padrão Descrição Comprim Satis Satis Satis Satis Satis Satis visual ido faz faz faz faz faz faz esbranq uiçado, redondo r plano: borda chanfra da . Pode ter um sulco de um lado. Tempo de Menos Satis Satis Satis Satis Satis Satis desintegr de 15 faz faz faz faz faz faz ação em minutos água Peso 795,2 - Satis Satis Satis Satis Satis Satis médio do 920, 8 faz faz faz faz. faz faz comprimid mg/comp o rimido (mg/compr imido) Variação Os Satis Satis Satis Satis Satis Satis de peso comprim faz faz faz faz faz faz idos foram pesados individ ualment e. De todos os comprim idos, o peso de não mais que dois comprim idos pode desviar da média por mais de ± 5% . Nenhum comprim ido deve desviar mais de 10% Teor de ±10% 12, 9 12, 7 11, 9 11,9 12, 0 12, 0 abamectin p/p ou a 10,8- 13,20 mg/comp rimido por HPLC Teor de ±10% 489 492 495 486 4 65 levamisol p/p OU HCl 412,2- 503,80 mg/comp rimido por HPLC Teor de 205,2- 235 247 246 248 244 243 albendazo 250,80 1 mg/comp rimido por HPLC Dureza > 5,0 Kg Satis Satis Satis Satis Satis Satis faz faz faz faz faz faz Tabela 6: Estabilidade ao armazenamento para uma temperatura de 4O0C e

umidade relativa de 7 5%

Teste Especificação/ Inic 1 Mês 3 Meses 6 Meses Padrão ial Descrição Comprimido Sati Satis Satisfa Satisfa visual esbranquiçado, sf az faz Z Z redondo, plano: borda chanfrada. Pode ter um sulco de um lado. Tempo de Menos de 15 Sati Satis Satisfa Satis fa desintegraç minutos sf az faz Z Z ão em água Peso médio 795,2 - 920,8 Sati Satis Satisfa Satisfa do mg/comprimido sf az faz Z Z comprimido (mg/comprim ido) Variação de Os comprimidos Sati Satis Satisfa Satisfa peso foram pesados s faz faz Z Z individualment e. De todos os comprimidos, o peso de não mais que dois comprimidos pode desviar da média por mais de ± 5% . Nenhum comprimido deve desviar da média mais de 10% Teor de ±10% p/p ou 12, 9 12, 4 12, 3 11,5 abamectina 10,8- 13,20 mg/comprimido por HPLC Teor de ±10% p/p ou 489 489 473 480 levamisol 412,2- 503,80 HCl mg/comprimido por HPLC Teor de ±10% p/p ou 235 235 238 243 albendazol 205,2- 250,80 mg/comprimido por HPLC Dureza > 5,0 Kg Sati Satis Satisfa Satis fa s faz faz Z Z As experiências acima mostraram que o comprimido produzido foi extraordinariamente estável e não quebrou nas condições de teste em termos de temperatura e umidade por períodos de tempo significativos.

EXEMPLO 5

As formulações em comprimidos descritas acima foram produzidas da maneira descrita e embaladas em uma embalagem tipo bolha vedando os comprimidos em uma embalagem. Indicações podem ser incluídas na embalagem 10 indicando ao usuário quando os comprimidos devem ser administrados e instruções de dosagem tais como como usar um dispositivo aplicador tal como um dispositivo do tipo pistola de pílulas.

A embalagem tipo bolha é presa a um dispositivo do tipo pistola de pílulas ou composição e colocado em uma embalagem para venda conjunta na forma de um kit.

Além de dispositivos mecânicos para administração tais como um dispositivo do tipo pistola de pílulas ou um aplicador acionado a gás, pode haver, no lugar do 20 aplicador, uma composição em forma de massa que contém a pílula e que esconde a pílula do animal. Por conveniência, um aplicador descartável é preferido.

Como deve ser observado o kit pode conter somente uma dose ou muitos milhares de doses conforme necessário.

Os comprimidos podem ser oferecidos com ou sem aplicador. Conclusão dos exemplos

Deve ser observado pelos exemplos acima que o desenvolvimento de um comprimido para distribuição de abamectina apresentou muitos desafios. Os inventores conseguiram isto, apresentando uma formulação que inclui abamectina que não fornece o agente em um estado capaz de ser absorvido mas também em um estado que pode ser absorvido em niveis equiparáveis àquele obtido com o uso de outros métodos de administração, tais como porções orais. 0 comprimido resultante também é estável durante armazenamento.

Uma vantagem dos comprimidos é que eles proporcionam um fose fixa e conhecido do agente e não é preciso diluir, medir e usar equipamento especializado tal como pistolas de porções. Além disso, os comprimidos podem ser 10 facilmente vendidos em grandes ou pequenas quantidades ao passo que as porções orais só são vendidas por exemplo em grandes volumes (e a um custo mais alto).

Aspectos da presente invenção foram descritos a titulo de exemplo apenas e deve ser observado que modificações e adições podem ser feitas sem se afastar do escopo da mesma definido nas reivindicações anexas.

Claims

1. Formulação em Comprimidos caracterizado pelo fato de ser um método para produzir um comprimido que inclui pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica tendo atividade anti-helmintica formulado para administração a um animal caracterizado pelas etapas de a) dissolver o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica em pelo menos um solvente orgânico e; b) então subsequentemente misturar a mistura de (a) com pelo menos um cossolvente selecionado de um composto do tipo álcool ou éter com três ou mais átomos de carbono, ou combinações dos mesmos, antes de formar o comprimido.

2. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação1 caracterizado onde o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica solubilizáveis caracterizam-se por ter características de solubilidade e/ou dispersão pobres em um ambiente aquoso.

3. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação2 caracterizado onde o ambiente aquoso é fluido extracelular.

4. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é abamectina ou ivermectina.

5. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado onde o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica estão presentes em uma quantidade eficaz suficiente para: prevenir o crescimento de parasitas; reduzir o número de parasitas; eliminar parasitas; eliminar larvas de parasitas entrantes; reduzir o número de larvas de parasitas entrantes sobreviventes; eliminar ou reduzir o número de parasitas no estado hipobiótico; e combinações dos mesmos.

6. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado onde o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica estão presentes em uma quantidade eficaz suficiente para fornecer ao animal uma dose do composto ou compostos equivalente àquela que seria obtida por meio de uma porção oral contendo o mesmo composto ou compostos lipofílicos solubilizáveis.

7. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é abamectina incluída a uma quantidade de 0,2 mg a 0,6 mg de abamectina por kg de peso corporal do animal.

8. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é ivermectina incluída a uma quantidade de 0,2 mg a 0,6 mg de ivermectina por kg de peso corporal do animal.

9. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é formulado para ser liberado rapidamente por administração oral.

10. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é formulado de maneira que o composto ou compostos permaneçam presentes na corrente sanguínea do animal por pelo menos 24 horas.

11. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima caracterizado onde o composto do tipo lactona macrocíclica é formulado de maneira que o composto ou compostos dissipem da corrente sanguínea do animal de maneira similar àquela de uma porção oral.

12. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima I a 11 caracterizado onde o solvente ou solventes e cossolvente ou cossolventes são compostos diferentes.

13. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 12 caracterizado onde o solvente ou solventes orgânicos são selecionados de: um álcool, um glicol, um éter, um composto do tipo pirrolidona com dois ou mais átomos de carbono, e combinações dos mesmos.

14. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 13 caracterizado onde o solvente orgânico é selecionado de: álcool etílico; álcool benzílico; álcool fenetilico; álcool etil benzílico; glicóis; glicol éteres; acetatos de glicol éteres; Cl a C8 alquil pirrolidonas; e combinações dos mesmos.

15. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 14 caracterizado onde o solvente é álcool benzílico.

16. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 15 caracterizado onde o cossolvente ou cossolventes são selecionados de: diol álcoois incluindo glicóis; álcoois monohídricos aromáticos; glicol éteres; acetatos de glicol éteres; e combinações dos mesmos.

17. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 16 caracterizado onde o cossolvente é um composto do tipo propileno glicol.

18. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 1 a 17 caracterizado onde o cossolvente é monopropileno glicol.

19. Formulação em Comprimidos para administração a um animal resultante do método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por incluir pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica tendo atividade anti-helmíntica, pelo menos um solvente orgânico, e pelo menos um cossolvente orgânico.

20. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 19 caracterizado onde o comprimido permanece estável com menos de 10% p/p de perda na concentração ativa durante armazenamento por pelo menos 6 meses a uma temperatura inferior a 40°C e umidade relativa inferior a 75%.

21. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 19 ou 20 caracterizado onde o comprimido permanece estável por pelo menos 18 meses.

22. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 19 a 21 caracterizado onde o comprimido é quimicamente estável com o que a concentração do agente ativo permanece dentro de 10% dos niveis iniciais e é fisicamente estável de modo que nenhuma alteração física é observada no comprimido durante o armazenamento ou no momento da administração.

23. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 19 a 22 caracterizado onde o comprimido contém fontes minerais selecionadas de: cobalto, cobre, iodo, selênio, zinco e combinações dos mesmos.

24. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações acima 19 a 23 caracterizado onde o comprimido contém composições inertes selecionadasde: aglutinantes; cargas; agentes de encorpamento; carreadores; agentes desintegrantes; deslizantes; lubrificantes; e combinações dos mesmos.

25. Formulação em Comprimidos para administração a um animal caracterizado pelo fato de o comprimido incluir pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica tendo atividade anti-helmíntica, pelo menos um solvente orgânico, e pelo menos cossolvente orgânico selecionado de um composto do tipo álcool ou éter com três ou mais átomos de carbono, ou combinações dos mesmos, onde o comprimido inclui os componentes acima em uma razão na faixa de aproximadamente 1 parte de composto do tipo lactona macrociclica para 0,8 - 1,2 parte de solvente orgânico para 3,2 - 3,6 parte de cossolvente orgânico.

26. Formulação em Comprimidos para administração a um animal caracterizado pelo fato de o comprimido incluir: pelo menos um composto do tipo lactona macrociclica tendo atividade anti-helmintica, álcool benzílico e um composto do tipo propileno glycol onde o comprimido inclui os componentes acima em uma razão na faixa de aproximadamente 1 parte de composto do tipo lactona macrocíclica para 0,8 - 1,2 parte de álcool benzílico para 3,2 - 3,6 parte de composto do tipo propileno glicol.

27. Formulação em Comprimidos caracterizado pelo fato de ser um método para o tratamento de animais não humanos contra infestação parasitária por administração de um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 2 6 acima.

28. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 27 caracterizado onde o animal não humano é um animal ruminante.

29. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 27 ou com a reivindicação 28 caracterizado onde o animal não humano é da espécie ovina ou bovina.

30. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29 caracterizado onde os parasitas são endoparasitas.

31. Formulação em Comprimidos caracterizado pelo uso de pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica tendo atividade anti-helmíntica na produção de um comprimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para o tratamento de pragas em animais não humanos.

32. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 31 caracterizado onde o animal não humano é um animal ruminante.

33. Formulação em Comprimidos de acordo com a reivindicação 31 ou com a reivindicação 32 caracterizado onde o animal não humano é da espécie ovina ou bovina.

34. Formulação em Comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33 caracterizado onde as pragas são endoparasitas.

35. Formulação em Comprimidos caracterizado por conter um dispositivo de administração de pilulas ou uma composição de administração de pilulas e um ou mais comprimidos de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26.