BRPI0714615A2 - Éteres heterocÍclicos substituÍdos e sua utilizaÇço em distérbios do cns - Google Patents

Abstract

ÉTERES HETEROCICLICOS SUBSTITUIDOS E SUA UTILIZAÇçO EM DISTéRBIOS DO CNS. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula 1, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, suas composições farmacêuticas e seu uso no tratamento de desordens do CNS.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÉTERES HE- TEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO EM DISTÚRBIOS DO CNS".

Antecedentes da Invenção As taquicininas são um grupo de peptídeos de ocorrência natu-

ral amplamente encontradas nos mamíferos, tanto no sistema nervoso cen- tral quanto no sistema nervoso periférico e sistemas circulatórios. As três taquicininas conhecidas presentes nos mamíferos são a Neurocinina-1 (NC-1, substância P), a Neurocinina A, e a Neurocinina B. Estes compostos atuam como neurotransmissores e imunomoduladores, podendo contribuir na patofisiologia de uma grande variedade de doenças humanas.

Os receptores para as taquicininas foram identificados e incluem a Neurocinina-1 (NK-1 ou Preferencial para a substância Ρ), NK-2 (Preferen- cial para a Neurocinina A) e NK-3 (Preferencial para a Neurocinina B). Anta- gonistas do receptor NK-1 estão em desenvolvimento para o tratamento de condições fisiológicas associadas ao excesso ou desequilíbrio das taquicini- nas, particularmente da substância P. Tais condições incluem distúrbios afe- tivos tais como ansiedade, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, buli- mia e distúrbio do pânico. Veja Gentsch et al. Behav. Brain Fies. 2002, 133, 363; Varty et al. Neuropsychopharmacology 2002, 27, 371; Papp et al. Be- hav. Brain Res. 2000, 115, 19; Kramer et al. Science 1998, 281, 1640; e Ro- sen et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 281. Há relatos a respeito da robusta atividade antidepressiva dos antagonistas da NK-1, MK-869 (M.S. Kramer, et al., Science 1998, 281 1640) e CP-122.721 (T.J. Rosen, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 28 e CNS Dezembro de 2000, 24).

Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS's) têm se provado eficazes no tratamento da depressão, mas possuem as des- vantagens de demora da atividade antidepressiva, eficácia limitada e efeitos colaterais significantes. Veja Novel strategies for pharmacotherapy of de- pression, K.A. Maubach, N.M.J. Rupniak, M.S. Kramer, e R.G. Hill, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 491-499. A combinação dos inibidores seletivos de recaptação de seretonina (ISRS's) com outros agentes pode ser útil para o tratamento da depressão e de outros distúrbios, portanto a combi- nação de compostos SERT/NK1 também deve ser útil no tratamento de tais condições. Por exemplo, a combinação dos ISRS's com inibidores da recap- tação de dopamina tais como o bupropion e o modafanil tem mostrado bene- fícios clínicos com relação à utilização dos ISRS's isoladamente, primaria- mente devido ao seu melhor perfil de efeitos colaterais (Bodkin et al, 1997, J Clin Psychiatry, 58: 137-145; Kennedy et al, 2002, J Clin Psychiatry, 63:181- 186). Adicionalmente, têm-se verificado melhores respostas clínicas com a combinação dos ISRS's com os antagonistas 5-HT1A tais como o pindolol do que com os ISRS'S isoladamente (Artigas F et al, 1994, Arch Gen Psy- chiatry 51:248-251; Blier P e Bergeron R, 1995, J Clin Psychopharmacol 15:217-222). Por fim, a combinação dos ISRS's a anti-psicóticos, tais como fluoxetina mais olanzapina, tem oferecido perfis superiores em certas popu- lações definidas, inclusive nas com depressão psicótica e depressão bipolar (Corya et al, 2003, J Clin Psychiatry, 64:1349-1356; Rothschild et al, 2004, J Clin Psychopharmacol, 24:365-373).

Acredita-se que os antagonistas da NK-1 modulam o funciona- mento do 5-HT através das vias noradrenérgicas, tendo-se verificado que os mesmos atenuam o funcionamento pré-sináptico do receptor 5-HTiA. Os an- tagonistas da NK-1 oferecem uma abordagem alternativa para o tratamento da depressão nos pacientes que respondem de forma fraca aos ISRS's e a outras drogas disponíveis. A combinação da inibição da receptação de sero- tonina com o antagonismo da NK-1 pode levar a novas classes de drogas com características aperfeiçoadas. Descrição da Invenção

A invenção engloba todos os compostos de Fórmula I e os com- postos e composições afins, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, e sua utilização no tratamento de distúrbios do CNS relacionados aos níveis das taquicininas ou de serotonina ou de ambas.

Um aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I R

______Ο. .Ar2

Ar X

R2 R3

onde:

R1 é um hidrogênio ou alquila; R2 é um hidrogênio ou alquila; R3 é um hidrogênio ou alquila;

R4 é uma azetinidila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfilinila, tiomor- folinila, ou pirrolinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, piorrilidinilas, e piperidinila; R5 é um hidrogênio ou alquila;

Ar1 é fenila ou piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila, haloalquila, e ciano; Ar2 é piridinila ou pirimidinila e e é substituído com 0-3 a substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, haloalquila, (cicloalquil) alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R4, e Ar3; e

Ar3 é fenila, uma piridinila, uma furanila, uma tienila, uma pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila,oxazolila,tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila ou tetrazolila e e é substituído com 0-3 a substituintes sendo sele- cionados do grupo consistindo em halos, alquila, haloalquila, alcóxi, haloal- coxilas ciano e CO2R5;

Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outros aspectos da presente invenção são os compostos de Fórmula I, on- de:

R1 é um hidrogênio e uma alquila; R2 é um hidrogênio e uma alquila; R3 é um hidrogênio e uma alquila;

Ar1 é fenila substituída com 0-2 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, alquila, haloalquila, e ciano; i

Ar2 é piridinila ou pirimidinila e é substituído com 0-3 substituintes seleciona- dos dentre o grupo de halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, alquilamina, dialquilamina, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, (alquila)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, e Ar3; e Ar3 é fenila ou piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre o grupo de halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, e cia- no;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde R1 é um hidrogênio.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde R1 é uma metila.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde R2 e R3 são átomos de hidrogênio. Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde

R2 é uma metila e R3 é um hidrogênio.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde

Ar1 é fenila.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde Ar2 é piridinila ou pirimidinila e é substituído com 2 substituintes seleciona- dos dentre o grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcó- xi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilas, piperidinilas, pipe- razinilas, (alquil) piperazinilas, morfolinilas, tiomorfolinilas, e Ar3.

Outro aspecto da invenção é o composto de Fórmula I onde Ar2 é piridinila ou pirimidinila e é substituído por 2 substituintes em um padrão de substituição 1,3,4 (meta, meta substituição) selecionado do grupo consistin- do em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinilas, piperidinilas, (R1)-piperazinilas, morfolinilas, tio- morfolinilas, e Ar3.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde

Ar2 é piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, haloalqui- *

^ Ia, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R41 e Ar3.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde Ar2 é uma 2-piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados den- tre o grupo consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, ha- loalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R4, e Ar3.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde Ar2 é pirimidinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil) alquila, haloalqui- Ia, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R4, e Ar3.

Outro aspecto da invenção são os compostos de Fórmula I onde Ar3 é fenila substituída com 1-3 substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, e CO2R5.

Qualquer escopo de um substituinte, incluindo R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2, e Ar31 pode ser utilizado de forma independente com o escopo de qualquer outra instância de um substituinte.

A menos que especificado de outra maneira, estes termos apre- sentam o seguinte significado. O termo "alquila" se refere aos grupamentos alquila, ramificados ou não, compostos por de 1-6 átomos de carbono. O termo "alquenila" se refere aos grupamentos alquila, ramificados ou não, compostos por de 2-6 átomos de carbono com pelo menos uma ligação du- pla. O termo "cicloalquila" se refere aos sistemas anelares monocíclicos compostos por de 6- 7 carbonos. Os termos "hidroxialquila" e "alcoxila", as- sim como outros termos com grupamentos alquila substituídos incluem os isômeros dos grupamentos alquila, ramificados ou não, compostos por de 1 - 6 átomos de carbono. Os termos "haloalquila" e "haloalcoxila" incluem todos os isômeros halogenados, desde alquila substituídas monohalogenadas até alquila substituídas perhalogenadas. O termo "arila" inclui os substituintes aromáticos heterocíclicos e carbocíclicos. Os termos "parentéticos" e "multi- parentéticos" destinam-se a clarificar para aqueles versados na arte as rela- ções quanto aos tipos de ligações presentes. Por exemplo, um termo como ((R)alquila) se refere a um substituinte de alquila substituído com o substitu- K inte R.

A invenção inclui todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles nos quais os íons opostos não contribuem de forma significativa para a ativi- dade fisiológica ou toxicidade dos compostos, e que, portanto, funcionam como equivalentes farmacológicos. Estes sais podem ser fabricados de a- cordo com técnicas orgânicas comuns que empregam reagentes comercial- mente disponíveis. Algumas formas aniônicas de sal incluem o acetato, o acistrato, o besilato, o brometo, o cloreto, o citrato, o fumarato, o glucourona- to, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroiodeto, iodeto, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, e xifonoato. Algumas formas catiônicas incluem sais de amônia, alumínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, ditanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potássio, sódio, trometamina, e zinco. Alguns compostos de Fórmula I contém pelo menos um átomo

de carbono assimétrico, de quais se apresenta um exemplo abaixo. A inven- ção inclui todas as formas estéreoisoméricas dos compostos, tanto mistura- das quanto isômeros em separado. As misturas dos estéreoisômeros podem ser separadas em isômeros individuais através dos métodos conhecidos na arte.

R1 R1

I I

,NL .N

____.Ar2 IxXO0-^Ar2

Ar >T Ar1 ^^ X

R2' R3 R2 R3

Métodos Sintéticos

Os compostos de Fórmula I podem ser fabricados de acordo com os métodos conhecidos na arte e ilustrados nos esquemas abaixo e na seção de apresentações específicas. Os compostos podem ser fabricados através de variações adequadas conhecidas na arte. As variáveis descre- vendo características e formas estruturais genéticas nos esquemas sintéti- cos são distintas das variáveis nas reivindicações ou no resto da especifica- ção, não devendo ser confundidas com as mesmas. Estas variáveis se des- tinam apenas a ilustrar como fabricar alguns dos compostos da invenção. Para esta seção, um anel de benzene com um H no meio pode representar uma particular fenila ou heteroarila, por exemplo, uma piridinila ou pirimidini- la.

Esquema 1.

borano-THF

11

Esquema 2.

NBS

Esquema 3.

OR

1) NaBH4

2) CBr4

Esquema 4.

OH

Esquema 5.

tBuOK

Esquema 6. 10

■Pd' H-NR2

Esquema 7.

,CHO

NaCNBH3

Esquema 8.

[O]

conforme os métodos acima

Métodos Biológicos

Ensaio de ligação da NK-1. A partir de células U373 ou de célu- las HEK-293 recombinantes expressando a hSERT foram preparadas res- pectivamente suspensões de membrana crua para a realização de ensaios de ligação radioligante da NK-1 e da SERT. As células foram colhidas em frascos T-175 conforme a seguir. O meio é removido dos frascos e as célu- las são lavadas com HBSS sem Ca e sem Mg. As células são, então, encu- badas por de 5-10 minutos em 10 mM de Tris-CI, pH 7,5, 5 mM de EDTA antes das células serem retiradas com uma combinação de utilização de pipetas e espátulas conforme necessário. Para a preparação das membra- nas, a suspensão células é coletada em frascos de centrífuga e homogenei- zada por 30 segundos com um homogeneizador Polytron. A suspensão é centrifugada por 30 minutos @ 32,000 χ g, 4°C, então o supernatante é de- cantado e o pellet é novamente suspenso e homogeneizado em 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 1 mM de EDTA por 10 segundos. A suspensão é, então, centrifugada por 30 minutos @ 32,000 χ g, 4°C. O supernatante é decantado e o pellet é novamente suspenso em 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 1 mM de EDTA e rapidamente homogeneizado. Realiza-se um ensaio Bradford (Bio- rad) e a preparação membranar é diluída a 2 mg/ml com 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 1 mM de EDTA. Alíquotas são preparadas e, então, congeladas e armazenadas a -80°C. Ensaio de ligação radioligante da NK1. Os compostos são dis-

solvidos em DMSO a 100% a uma concentração de 100x a concentração mais alta desejada para o ensaio, e diluída de forma serial de 1:3 em DMSO a 100%, dispensando-se 0,6 ul/poço de cada solução de uma bandeja de polipropileno com 384 poços de fundo arredondado Nunc. A inibição de 100% é definida como 0,6 ul/poço de 1 mM de L-733.060 (Sigma L-137) dis- solvido em DMSO. 30 ul/poço de uma preparação membranar 2x U373 (267 ug/ml em 100 mM de Tris-CI, pH 7,5, 6 mM de MgCI2, 0,2% (volume/volume) de coquetel de inibidor da protease mamífera Sigma (Sigma P-8340), e 4 ug/ml de quimostatina (Sigma C-7268), e 30 ul/poço de uma solução radioli- gante 2x (400 pM [125I] de Substância P (Perkin Elmer NEX-190) em 1 % (pe- so/volume) de BSA (Sigma A-2153), 0,1 mg/ml de bacitracin, Sigma B-0125) são adicionados ao poço e a reação é incubada por uma hora a temperatura ambiente. Os conteúdos da bandeja de ensaio são, então, transferidos para uma bandeja filtro GF/B Millipore Multiscreenm-s a qual fora pré-tratada com 0,5% de PEI por uma hora. A bandeja é filtrada a vácuo e lavada com 7 por- ções enxaguantes de 100 ul/poço de 20 mM de Tris-CI, pH 7,5, 0,5% (pe- so/volume) de BSA resfriado a 4°C. A filtração e a lavagem se completam em menos de 90 segundos. As bandejas são secas com jato de ar ao longo da noite, adicionando-se 12 ul/poço de fluido de sintilação MicroScint e con- tando-se as bandejas em um Trilux.

Ensaio da ligação radioligante da SERT. Os compostos são dis- solvidos em 100% de DMSO em concentração de 100x a concentração no ensaio mais alta desejada, doluído em série em 1:3 de DMSO a 100%, sen- do dispensados 0,4 ul/poço de cada solução em uma bandeja de polipropile- no com 384 poços de fundo arredondado Nunc. A inibição de 100% se defi- ne com 0,4 ul/poço de 1 mM de fluoxetina (Sigma F-132) dissolvido em DM- SO. São adicionados a cada poço 20 ul/poço de uma preparação membra- nar 2x HEK-hSERT (15 ug/ml em 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 120 mM de Na- Cl, 5mM de KCI) e 20 ul/poço de uma solução radioligante 2x (520 pM de [125l]RTI-55 (Perkin-Elmer NEX-272) em 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 120 mM de NaCI, 5mM de KCI), e a reação é incubada por 1 hora a temperatura am- biente. Os conteúdos da bandeja de ensaio são, então, transferidos para uma bandeja filtro GF/B Millipore MultiscreenHTs a qual foi pré-tratada com 0,5% de PEI por pelo menos uma hora. A bandeja é filtrada a vácuo e lavada com 7 enxágues de 100 ul/poço de 50 mM de Tris-CI, pH 7,5, 120 mM de NaCI, 5mM de KCI resfriados a 4°C. A filtração e a lavagem se completam em menos de 90 segundos. As bandejas são secas com jato de ar ao longo da noite, adicionando-se 12 ul/poço de fluidos de sintilação MicroScint, con- tando-se as bandejas em um Trilux.

Análise dos dados. Os dados não tratados são normalizados pa- ra a inibição percentual através da utilização de poços de controle definindo 0% (apenas DMSO) e 100% (inibidor seletivo) de inibição ocorrida em cada bandeja. Cada bandeja é passada em triplicata, e a curva resposta da con- centração gerada é ajustada utilizando a equação de dose/resposta de qua- tro parâmetros, Y = Fundo + (Superfície - Fundo) / (1+10A((LoglC5o- X)*HillSlope)) a fim de determinar o valor IC5o para cada composto. A con- centração radioligante escolhida para cada ensaio corresponde a concentra- ção Kd determinada através da análise de ligação em saturação para cada ensaio. Os resultados de ligação da NK-1 e do transportador de seretonina são apresentados na Tabela 1. Tabela 1.

Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 1 F B pv^p A A 2 F H A A 3 F H F-vL-F CF3 C B 4 F H A A F H FvJ^F A A 6 F H A A 7 F íj^ N ri F — CN A A 8 F H FvJx F A A 9 H C A ,Cl C A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 11 f h fxuf A A 12 f h f\uf A A 13 f η ,n. I >< ,o. X. JL. ^v C A 14 f fv i, f η ^r n I A A f fvl.f h y .n^ I A B 16 f fsif n T A A 17 f f-j, f -.nv T >< X JL ^v rf n ν'> fAJ Ocn A A 18 f fvuf h ^r n I ,AJ Q cn A A 19 f fv i, f h t n I XT^lO A A F fvU F η ^r n I A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50(IiM) SERT IC50 (nM) 21 F FÓ^F N T A A 22 F Fvj^F N T 0 ^ N FAJ k A A 23 ULç-o-^^CF, Γ J H^fi 8 0 A A 24 H Br N i C A H N P^oOJy. ^iiX N C A 26 H CF3 N T3 jP ^^ ^^ N Cl A A 27 C J H CF3 A A 28 K A A 29 H Cl N T ΓΊ r^N A A H O- C B Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 31 F N I CN C A 32 H CF3 N T A A 33 C J n T I Br A A 34 Γ J nV^ N TT F A A "VC-TY"' LJ V I 01 C A 36 ^X^o^VV"3 Γ J nV^ I ' A A 37 Cj 1 N^N B A 38 Ò j^X CX A A 39 F F F A A 40 F A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 41 CN A A 42 ρ F A A 43 A A 44 F I -N I .o. X JL _ Cr^ " O A A 45 ιΛ X Jj^ jT ^^ N^xCN C A 46 ρ F A A 47 F F F XTuxxCi F ^ CN A A 48 F I N I A A 49 I N C A 50 I ^ C A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 51 F I .Ν. I A A 52 F I .N I [f'Jjc1 A A 53 F I f^f Jj^ Jj — — N CI A A 54 p F ρ A B 55 F I F-fF -Ν. I òH-^o A A 56 F I f^f N I >< .0. Jsi Jlv f|T N N > O^cn A A 57 F I F-fF -Ν. I >< ^O. X. JL CN A A 58 F I F-fF A A 59 F N JL >< ^o. JL íf ^^ N N FXJ o A A 60 CN A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 61 F A A 62 ^ F A A 63 f F O A A 64 A B 65 I J fjl Boc [TjT A B 66 A A 67 CN Γ ι r^N ^sÀA^ ^^ ^^ CN C B 68 F I N I A A 69 F I N I j^OOvAA^ C A 70 .Ν. T FU k A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 71 F I f^f A A 72 F I f^f N I xr çr B B 73 F I F-fF JXIOJCIJv fT ----------- — NN^ FXJ k A A 74 F F F Xj Ul A A 75 f F ρ ,.Cr0 ^τχ A A 76 I o- F^ 'CN A A 77 F I N-F ^N. I JJ k A A 78 F I f^f .Ν. I A A 79 li 0^ F^ ^^^^ A A 80 F ι N-F N I A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 81 f F F Ci 'N'ol F-jY ^CN F A A 82 ρ F ρ y CN Cl A A 83 Cj^ Nrl y ^^ cn CF3 A B 84 A A 85 F F ρ γ ^^ cn F A A 86 Γ J NsJ ' ô A A 87 Χ^χ-ολ^ CF3 C J r ό ''F A A 88 U\A0AAycf· CJ T ç ò C A 89 UL^0/yYCF' L J ' Or' F A A Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 90 UX^0-YYcf' γ J N^J T <r A A 91 C J ' A. A A 92 Cj ' Õ '"Ρ A A 93 ux-ο/γγ^ C J A A 94 C J I A A 95 C j N T , ^ A A 96 l J N TT CN A A 97 C) CN A B Exemplo Estrutura NK-1 IC50 (nM) SERT IC50 (nM) 98 Οχ^ο^γγ^ ή CN A A 99 fTl VCoiYY"' T A A A 100 A A 101 1OyVr A A

Valores: A = 0,01-100 nM; B = 100-300 nM; C >300 nM. Composição Farmacêutica e Métodos de Utilização

Os compostos de Fórmula I demonstram a inibição da neuroqui- nina-1 ou da recaptação de seretonina ou de ambos. A inibição destes re- ceptores se correlaciona a eficácia no tratamento dede distúrbios afetivos como a ansiedade, a depressão, o distúrbio obsessivo compulsivo, a bulimia e o distúrbio do pânico. Assim sendo, os compostos de Fórmula I podem ser úteis para o tratamento destes distúrbios, enquanto outros aspectos da in- venção são composições e métodos para a utilização dos compostos para tratar estas condições e outras condições associadas com níveis aberrantes de taquicininas ou de serotonina ou de ambas.

Os compostos desta invenção são geralmente dados como composições farmacêuticas dotadas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável, além de poder conter excipientes convencionais. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade necessária para oferecer um benefício significativo ao paci- ente conforme determinado pelos profissionais na arte. Veículos farmaceuti- camente aceitáveis são aqueles convencionalmente conhecidos como veícu- los possuindo perfis de segurança aceitáveis. As composições englobam todas as formas líquidas e sólidas comuns, incluindo cápsulas, comprimidos, pastilhas e pó assim como suspensões líquidas, xaropes, elixires, e solu- ções. As composições são fabricadas utilizando-se técnicas de formulação comuns e excipientes convencionais (tais como agentes Iigantes e umectan- tes) e veículos (tais como água e alcoóis). As composições sólidas são normalmente formuladas em doses

unitárias oferecendo de em torno de 1 a em torno de 1.000 mg do ingredien- te ativo por dose. Alguns exemplos de doses unitárias sólidas são 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, e 1.000 mg. As composições líquidas geral- mente se apresentam em um espectro de doses unitárias de 1-100 mg/mL. Alguns exemplos de doses líquidas unitárias são 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, e 100 mg/mL. Geralmente, as doses unitárias se apre- sentarão em unidades similares àquelas dos agentes de uma determinada classe quimicamente utilizada, por exemplo, a fluoxetina.

A invenção engloba todos os modos convencionais de adminis- tração; sendo preferidos os métodos de administração oral e parenteral. Ge- ralmente, os regimes de dosagem serão similares àqueles utilizados com agentes de uma determinada classe utilizada clinicamente, por exemplo, o da fluoxetina. Tipicamente, a dose diária sera de 0,01-100 mg/kg de massa corporal diariamente. Geralmente, se requer mais do composto na adminis- tração oral e menos na parenteral. O regime de dosagem específico, contu- do, deverá ser determinado por um médico utilizando seu juízo médico.

Os moduladores de serotonina e taquicininas estão associados à depressão. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos de tratamento de distúrbios depressivos, incluindo os Distúrbios de Depressão Maior (TDM), a depressão bipolar, a depressão unipolar, episódios depressi- vos graves recorrentes ou isolados, breve depressão recorrente, caracterís- ticas catatônicas, características melancólicas incluindo os distúrbios alimen- tares, tais como a anorexia, perda de peso, características atípicas, depres- são ansiosa ou a depressão pós-parto. Outros distúrbios do sistema nervoso central englobados no espectro do termo TDM incluem a depressão neuróti- ca, os distúrbios de estresse pós-traumático (TEPT) e fobia social, conjuga- dos com demência precoce ou tardia do tipo Alzheimer, com humor deprimi- da, demência vascular com humor deprimido, distúrbio de humor e tolerância induzida por drogas como o álcool, as anfetamino, a cocaína, os inalantes, os opióides, os sedativos, os anxiolíticos e outras substâncias, distúrbio es- quizoafetivo do tipo deprimido e desordem de ajustamento com humor de- primido.

Os moduladores de serotonina e as taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção dos distúrbios esquizofrênicos. Des- ta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento dos distúrbios esquizofrênicos, incluindo a esquizofrenia paranóide, a esqui- zofrenia hedefrênica, a esquizofrenia catatônica, a esquezofrenia não dife- renciada e a esquizofrenia residual.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção da ansiedade. Desta forma, um ou- tro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento dos distúrbios de ansiedade, incluindo os distúrbios do pânico, a agorafobia, as fobias, o dis- túrbio obsessivo compulsivo, os distúrbios de estresse incluindo o distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de estresse agudo e distúrbios mistos de ansiedade e depressão.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção de desordens cognitivas. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento de desordens cognitivas incluindo a demência, e distúrbios de amnésia. Os mo- duladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção da memória e da cognição em humanos saudá- veis.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao uso à utilização como analgésicos. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento dad or, incluindo o tratamento de dores traumáticas tais como a dor pós-operatória, dores crôni- cas como a dor artrítica tal como as ocorrentes na osteoartrite, na artrite reumatóide ou na artrite psoriática, dores neuropáticas tais como a neuralgia pós-herpética, a neuralgia do trigêmino, a neuralgia segmentai ou intercostal, a fibromialgia, a neuropatia periférica, a neuropatia diabética, a neuropatia induzida por quimioterapia, as neuropatias relacionadas à AIDS, várias for- mas de dor de cabeça tais como enxaqueca, dor de cabeça aguda ou crôni- ca, dor do maxilar, dor associada ao câncer, dores de origens corporais, dor gastrointestinal, dores por lesões esportivas, dismenorréia, dores menstru- ais, meningite, dores muscoesqueléticas, dores na parte inferior das costas como, por exemplo, na estenose espinhal, na hérnia de disco, ciático, angi- na, na espondilite anquilosante, gota, queimaduras, dores cicatriciais, irrita- ções e dores talâmicas tais como a dor talâmica pós A VC. Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão

associados ao tratamento ou prevenção dos distúrbios do sono. Desta for- ma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento dos distúrbios de sono incluindo a insônia, a apnéia do sono, a narcolepsia, e os distúrbios do ciclo circadiano. Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão

associados ao tratamento ou prevenção de inflamações. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento de inflama- ções, incluindo o tratamento da inflamação na asma, gripe e bronquite crôni- ca, no tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal tais co- mo a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a doença intestinal inflamatória e danos induzidos pela utilização de anti-inflamatórios não esteroidas, doen- ças inflamatórias da pele tais como a herpes e o eczema, doenças inflamató- rias da bexiga tais como a cistite e a incontinência, e inflamações oculares e dentais.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão

associados ao tratamento ou prevenção de desordens alérgicas. Desta for- ma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento de desordens alérgicas, em particular das desordens alérgicas da pele tais co- mo urticárias e desordens alérgicas das vias respiratórias tais como a rinite.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção da êmese, náuseas, ânsia de vômi- to e vômito. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos pa- ra o tratamento destas desordens.

Os moduladores de serotonina e das taquicininas também estão associados ao tratamento ou prevenção da desordem disfórica premenstrual (PMDD)1 na síndrome de fadiga crônica e esclereose múltipla. Desta forma, um outro aspecto da invenção são os métodos para o tratamento destas de- sordens.

Descrição de Apresentações Específicas

Os procedimentos experimentais a seguir descrevem a síntese de alguns dos compostos de Fórmula I. A menos que expresso de outra ma- neira, são utilizadas no texto convenções químicas padronizadas. O experi- mentos englobam variações adequadas conhecidas na arte. Intermediário 1

2- (bromometil) -6- cloro -4- (trifluorometil) piridina. Em 200 ml de te- tracloreto de carbono são combinados (2- cloro -6- metil -4- (trifluorometil) piridina (10,0 g, 51 mmol), N-bromosuccinimida (10,9 g, 61 mmol), e 2,2'- azobis (2- metilpropionitrila) (164mg, 1 mmol), aquecendo-se a mistura até o refluxo. Após 14 horas, a mistura da reação foi resfriada a OsC e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (100% hexanos) para produzir 9,1 g (70%) na forma de um óleo amarelo claro. 1H-RMN (CDCI3,400 MHz); δ 7,59 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 4,52 (s, 2H). Intermediário 2 Boc Cl

■F F

Terc - butil 4- (((6- cloro -4- (trifluorometil) piridina -2- il) metoxi) metil) -4- fenilpiperidina -1- carboxilato. A 2- (bromometil) -6- cloro -4- (trifluorome- til) piridina (1,1 g, 4,1 mmol) e o terc- butil A- (hidroximetil) -4- fenilpiperidina - 1- carboxilato (1,0 g; 3,4 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano (20 mL) e resfriados a 0°C. A reação foi tratada com terc- butóxido de potássio (763 mg; 6,8 mmol) em porções. A reação foi mexida a 0°C por 1 hr. A mis- tura da reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2X). As camadas orgânicas foram agrupadas, lavadas com salina (2x), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cromatografia em coluna usando síli- ca gel (10% acetato de etila/hexanos) produziu 837 mg (52%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,31-7,38 (m, 6H); 7,18 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 3,74-3,79 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,99-3,06 (m, 2H); 2,21-2,25 (m, 2H); 1,83-1,86 (m, 2H); 1,42 (s, 9H). Espectro de massa: 485,11 (MH)+. Intermediário 3

-5-bromonicotinato (1,0g, 4,3 mmoL) em MeOH ( 15mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (650 mg, 17 mmol) em porções. Após 30 minutos a reação foi extinguida através da adição de água (10 mL). A reação foi então extraída com cloreto de etileno (3x). Os extratos foram combinados, secos (MgS04) o

filtrado foi concentrado e purificado através da cromatografia em coluna u- sando sílica gel (0 a 80% de acetato de etila/hexanos) para produzir 475 mg (60%) na forma de um óleo claro. 1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ 8,57 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 2,51 (s,br,1H). Espectro de massa: 188,12 (MH)+.

Intermediário 4

15

(5- bromopiridina -3- il) metanol. A uma solução fria (0oC) de etil Br

Br

3- bromo -5 (bromometil) piridina. (5- bromopiridina -3- il) meta-

nol (475 mg, 2,5 mmol) e trifenilfosfina (1,3 g, 5mmol) foram combinados em cloreto de metileno (20 mL) e resfriado a 0°C introduzindo-se tetrabrometo de carbono (927 mg, 2,8 mmol) em porções e mantendo-se a reação a 0°C por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em colu- na em sílica gel (0 a 50% de acetato de etila / hexanos) para produzir 254 mg (41%) como um sólido branco. 1H-RMN (D6DMSO, 400 MHz) δ 8,65 (s, br, 2H); 8,18 (s, 1H); 4,73 (s, 2H). Espectro de massa: 249,89 (MH)+. Intermediário 5

ridina -1- carboxilato. O 3- bromo -5- (bromometil) piridina (248 mg, 1 mmol) e o terc- bu\\\ A- (hidroximetil) -A- fenilpiperidina -1- carboxilato (200 g, 0,7 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano (10 mL) e resfriados a 0°C. A reação foi tratada com terc- butóxido de potássio (156 mg, 1,4 mmol) em porções. Areação foi mexida a 0°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluí- da com água e extraída com acetato de etila (2X). As camadas orgânicas foram agrupadas, lavadas com salina (2X), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cromatografia em coluna usando sílica gel (10% de aceta- to de etila / hexanos) produziu 268 mg (58%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,31 -7,36 (m, 5H); 4,34 (s, 2H); 3,72- 3,79 (m, 2H); 3,41 (s, 2H); 2,98-3,10 (m, 2H); 2,16- 2,20 (m, 2H); 1,76- 1,80 (m, 2H); 1,42 (s, 9H). Espectro de massa: 462,22 (MH)+. Intermediário 6

Boc

Br

10

terc- butil 4- (((5- bromopiridina -3- il) metoxi) meti!) -4- fenilpipe- Boc Cl

F

terc- butil 4- (((6- cloro -4- (trifluorometil) piridina -2- il) metoxi)

F F

metil) -4- (4- fluorofenilpiperidina -1- carboxilato. A 2- (bromometil) -6- cloro - A- (trifluorometil) piridina (301 mg, 1,1 mmol) e terc- butil A- (hidroximetil) -A- (4- fluorofenil) piperidina -1- carboxilato (309 mg, 1,0 mmol) foram combina- dos em tetrahidrofurano (20 mL) e resfriados a 0°C. A reação foi tratada com terc- butóxido de potássio (244 mg, 2,0 mmol) em porções. A reação foi me- xida a 0°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2X). As camadas orgânicas foram agrupadas, lavadas com salina (2X), secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. A croma- tografia em coluna utilizando sílica gel (10% de acetato de etila / hexanos) produziu 215 mg (43%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,38 (s,1H); 7,29-7,36 (m, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,01-7,10 (m,2H); 4,48(s, 2H); 3,74-3,79 (m, 2H); 3,47 (s, 2H); 2,99-3,06 (m, 2H); 2,21-2,25 (m, 2H); 1,83-1,86 (m, 2H); 1,42 (s, 9H). Espectro de massa: 403,08 (MH)+. Intermediário 7

(trifluorometil) piridina (2,0 g, 10,2 mmol) e o dioxide de selênio (3,5 g, 30,6 mmol) foram dissolvidos em diclorobenzeno (40 ml), aquecidos a 180GC e misturados por 3 horas. Permitiu-se que a mistura da reação resfriasse à temperatura ambiente. O precipitado foi removido através de filtração a vá- cuo. A cromatografia de coluna usando sílica gel (10% - 70% de acetato de etila / hexanos) alcançou 1,00 g do produto desejado (51%) 1HRMN (CDCI3 400MHz) δ 9,58 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,87 (s, 1H). Intermediário 8

6- hidroxi -4- (trifluorometil) picolinaldeído. A 2- cloro -6- metil -A- HO CF.

6- (1- hidroxietil) -4- (trifluorometil) piridina -2- oi 0 6- hidroxi -4-

(trifluorometil) picolinaldeído (2,OOg, 10,5mmol) foi dissolvido em THF seco (20mL) e resfriado a -78°C. Adicionou-se gota a gota metil-brometo de mag- nésio (24mmol) por 5 minutos. Permitiu-se que a mistura se misturasse por 15 minutos. Permitiu-se que a reação se aquecesse à temperatura ambiente, sendo lentamente extinguida com cloreto de amônia saturado (20mL). A so- lução foi, então, extraída com acetato de etila (3 χ 100mL). Os extratos or- gânicos foram combinados e lavados com salina (1X) secos sobre sulfato de sódio e concentrados para gerar 1,50g do produto desejado (70%). 1HRMN (CDCI3 400MHz) 56,70 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,80 (m, 1H); 3,46 (q, 1H); 1,55 (d, 3H). Espectro de massa: 208,14 (MH)+. Intermediário 9

2 -bromo -6- (1-bromoetil) -4- (trifluorometil) piridina. O 6- (1- hidroxie- til) -4- (trifluorometil) piridina -2- ol (500mg, 2,41 mmol) e POBr3 (3,5g, 10mmol) foram combinados em tolueno (2mL) e aquecidos a 11OnCn por 3 horas. Até sua totalização, permitiu-se que a reação resfriasse e se concen- trasse em vácuo. A cromatografia em coluna usando sílica gel (99% de he- xanos /1 % de acetato de etila) do óleo marrom produziu 600 mg do produto desejado (75%). 1HRMN (CDCI3 400MHz) 57,62 (d, 2H); 5,17 (q, 1H); 2,04 (d, 3H).

Intermediário 10

6- ciclopropil -4- (trifluorometil) picolinaldeído O intermediário foi sintetizado da mesma forma que a 2- ciclopropil -6- (((4- (4- fluorofenil) -1- metilpiperidina -A- il) metoxi) metil) -4- (trifluorometil) piridina, partindo do 6- bromo -A- (trifluorometil) picolinaldeído. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,99 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,20 (m, 4H). LC: Tr = 1,84 min, Método HPLC 1. Espectro de massa: 216,37 (MH)+. Intermediário 11

l (6- ciclopropil -4- (trifluorometil) piridina -2- il) etanol

Este composto foi preparado de acordo com as condições experimen- tais do Intermediário 8, partindo do 6- ciclopropil -A- (trifluorometil) picolinal- deído. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,26 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,84 (q, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,47 (d, 3H); 1,08 (m, 4H). LC: Tr= 1,84 min, Método HPLC 1. Espectro de massa: 232,34 (MH)+. Intermediário 12

152 (1-bromoetil) -6- ciclopropil -4- (trifluorometil) piridina

Este composto foi preparado de acordo com as condições experimen- tais do Intermediário 9, partindo do 1- (6- ciclopropil -A- (trifluorometil) piridi- na -2- il) etanol. 1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ 7,35 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 5,17 (q, 1H); 2,08 (m, 1H); 2,00 (d, 3H); 1,04 (m, 4H). LC: Tr = 2,27 min, método HPLC 1. Espectro de massa: 294,32 (MH)+ Intermediário 13

ι Cl

Boc terc- butil 4- (((6- cloro -4- (trifluorometil) pirídina -2- il) metoxi) metil) - 4- (pirídina -3- il) piperidina -1- carboxilato.

Este Intermediário é sintetizado usando o mesmo procedimento do In- termediário 2. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 4,53 (s, 2H); 3,67 (m, 4H); 3,20 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,43 (s, 9H) LC: Tr = 2,158 min, Método HPLC 1. Espectro de massa: 486,14 (MH)+.

Intermediário 14

N

I

Boc

terc- butil 4- ((1- (6- bromo -4- (trifluorometil) pirídina -2- il) etoxi) metil)

-4- fenilpiperidina -1- carboxilato. Este composto foi preparado de acordo com as condições experimentais do Intermediário 2, partindo da 2- bromo-6- (1-bromoetil) -4- (trifluorometil) piridina e do terc- òutil 4- (hidroximetil) -A- fenilpiperidina -1- carboxilato para produzir o composto do título. 1HRMN (CDCI3 400MHz) 57,41 (m, 3H); 7,36 (m, 4H); 5,07 (q, 1H); 4,34 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,55 (s, 9H); 1,43 (d, 3H). Espectro de massa: 544,44 (MH)+. Intermediário 15

Boc

terc- butil 4- (hidroximetil) -4- fenilpiperidina -1- carboxilato. Adi- cionou-se o complexo tetrahidrofurano borano (1 M em tetrahidrofurano, 131 mL, 131 mmol) a uma suspensão de 1- (terc- butoxicarbonila) -A- fenilpiperi- dina -A- ácido carboxílico (40 g, 131 mmol) em tetrahidrofurano (131 mL) a temperatura ambiente. Ocorre uma efervescência e o substrato rapidamente é dissolvido. A reação foi mexida a temperatura ambiente por 3 dias. A rea- ção foi resfriada a O^C e extinguida através da cuidadosa adição de 1 M de hidróxido de sódio. A reação foi diluída com éter, lavada com água (2X), en- tão em salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. A trituração com 10% de acetato de etil / hexanos (300 mL) gerou um pó branco, o qual foi coletado por filtração para gerar 36,9 g (97%). 1H-RMN (CD30D, 300 MHz) δ 7,35-7,43 (m, 4H); 7,24-7,26 (m, 1H); 3,78-3,85 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,97 (m, 2H); 2,17-2,21 (m, 2H); 1,77-1,87 (m, 2H); 1,46 (s, 9H). Espectro de massa: 292,17 (MH)+. Intermediário 16

O 1- (terc- butoxicarbonil) -A- (4- fluorofenil) piperidina -4- ácido carboxílico (9,5 g, 29,3 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (60 mL) e resfriado a 0°C. A esta solução adicionou-se cuidadosamente o complexo tetrahidrofu- rano borano (1 M in tetrahidrofurano, 59 mL, 59 mmol) ao longo de 15 minu- tos. Permitiu-se que a mistura da reação se aquecesse a temperatura ambi- ente ao longo da noite, sendo então aquecida até refluxo por 24 horas. A mistura a 0°C, tratada com metanol em excesso, diluída com acetato de eti- la, lavada com 1 N de hidróxido de sódio (2X), então com salina (2X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A cromatografia em coluna usando sílica gel (40% de acetato de etila/hexanos) produziu 6,6 g (72%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,24-7,29 (m, 2H); 7,00-7,05 (m, 2H); 3,66- 3,71 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,96- 3,05 (m, 2H); 2,06- 2,10 (m, 2H); 1,69-1,77 (m, 2H); 1,40 (s, 9H). Espectro de massa: 310,21 (MH)+. Intermediário 17

Boc

10

terc- butil 4- (4- fluorofenil) -4- (hidroximetil) piperidina -1- carboxilato.

Boc terc- butil 4-ciano -4- (piridina -3- il) piperidina -1- carboxilato. Um frasco foi carregado com hidreto de sódio (5,08 g, 127 mmol) e DMF (100 ml) a 0 0C sob N2. A 2- (piridina -3- il) acetonitrila (5 g, 42,3 mmol) foi adicionada em 25ml do DMF com um funil ao longo de 20 minutos. Após 20 minutos adicionou-se o terc- butil bis (2-cloroetil) carbamato (12,81 g, 52,9 mmol) em 20ml de DMF com um funil ao longo de 20 minutos. A reação foi mexida a 0 0C por 2 horas e então a 60 0C por 12 horas. A reação foi extin- guida com 10% de bicarbonato de sódio (100ml) e extraída com acetato de etila (5x1 OOmL). As frações orgânicas foram coletadas, lavadas com salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purifica- do via coluna cromatográfica (10% MeOH/amônia 90% CH2CI2) para gerar o produto desejado (7,5g, 49%). Espectro de massa: 288,20 (MH)+. LC tr = 1,380 min Método HPLC 1. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,53 (t, 1H); 4,32 (d, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,19(d, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,51 (s, 9H). Intermediário 18

1- (terc- butoxicarbonil) -4- (piridina -3- il) piperidina -4- ácido carboxílico. Um frasco foi carregado com o terc- butil 4-ciano -4- (piridina -3- il) piperidina -1- carboxilato (7,5g, 26,1 mmol) e NaOH (100ml, 50%) em etanol (100 ml) e aquecido até refluxo por 6 horas. Removeu-se o EtOH, acidificando-se a so- lução resultante até se alcançar o pH = 5 utilizando a concentração de HCI. O produto desejado foi filtrado, e seco ao longo de uma noite para gerar 4,1 g (51%). Espectro de massa: 307,18 (MH)+. LC tr = 1,31 min Método HPLC 1. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1h); 8,44 (d, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 3,95(m, 2H); 3,09 (s, 2H); 2,51 (d, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,44 (s, 9H). Intermediário 19

Boc Boc

terc- butil 4- (hidroximetil) -4- (piridina -3- il) piperidina -1- carboxilato. Um frasco foi carregado com 1- (terc- butoxicarbonil) -4- (piridina -3- il) pipe- ridina -4- ácido carboxílico (4,0 g, 13,06 mmol) e tetrahidrofurano (25ml_). A reação foi colocada sob N2. Adicionou-se ao frasco borano/THF (26,1 ml_ de 1M soln, 26,1 mmol) e ajustada para refluxo por 2 horas. A reação foi resfria- da a 0 GC e extinguida com MeOH (100mL). A solução foi então concentra- da a vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia de coluna (5% de Me- OH/ 95% de CH2CI2) para gerar 3,2g (84%). Espectro de massa: 293,26 (MH)+. LC: tr = 1,65 min Método HPLC 1. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,56 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,59 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,11 (t, 2H); 2,11 (d, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,43 (s, 9H). Intermediário 20

^

N

I

Boc

terc- butil 4- ((1- (6- ciclopropil -4- (trifluorometil) piridina -2- il) etoxi) metiI) -4- (4- fluorofenil) piperidina -1- carboxilato. Este compost foi prepara- do de acordo com a condição experimental do Intermediário 2, partindo dos 2- (1-bromoetil) -6- ciclopropil -4- (trifluorometil) piridina. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,28 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,01 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 4,24 (q, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,27 (d, 3H); 0,99 (m, 4H). LC: Tr = 2,583 min, Método HPLC 1. Espectro de massa: 523,67 (MH)+. Exemplo 1

CF3 fluorometil) piridina. O terc- butW A- (((6- cloro -A- (trifluorometil) piridina- 2yl)metoxi) metil) -A- fenilpiperidina -1- carboxilato (100,0 mg, 0,21 mmol), A- metoxifenil ácido borônico (128,0 mg, 0,84 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (48 mg, 0,04 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano seco (3 mL) em um tubo selado. A mistura recebeu um jato de nitrogênio, introdu- zindo-se então 0,75 mL de uma solução aquosa de 1 N de hidróxido de po- tássio. A mistura foi aquecida a 120°C por 2 horas. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada e tratada com uma mistura de ácido trifluoroacético/cloreto de metileno (1:2, 3 mL) por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e a mistura cura resultante passada através de uma forte coluna de troca catiônica. Após lavar a coluna com vá- rios volumes de metanol, o produto foi eluído através da lavagem da coluna com 2 M de amônia em metanol. A concentração e a HPLC preparatória ge- raram 41,0 mg (34 %) do composto desejado na forma de um sal TFA. 1H- RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,0Hz); 7,86 (s, 1H); 7,31-7,49 (m, 5H); 7,24 (s,1H); 7,01 (d, 2H, J = 8,0Hz); 4,61 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,34 (s, 2H), 3,32-3,60 (m, 2H); 2,85-2,97 (m, 2H); 2,53-2,57 (m, 2H); 2,20-2,26 (m, 2H). Espectro de massa: 457,18 (MH)+. A tabela 2 descreve compostos que foram preparados através

do método do Exemplo 1. O método 1 é o HPLC; o tempo de retenção (tR) está em minutos; RMN (CD3OD, 400 MHz) a menos que colocado de forma diferente. Tabela 2.

Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN δ 8,91 (d, 2H, J = 5,6Hz); 8,68 (d, 2H, J = 5,6Hz); 8,41 (s, F H pVl^F 1H); 7,27-7,54 (m, 2 428,17 1,90 6H); 4,71 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,28- 3,34 (m, 2H); 2,84- 2,97 (m, 2H); 2,55- 2,59 (m, 2H); 2,16- 2,21 (m, 2H). δ 8,25 (d, 2H, J = 8,4Hz); 8,06 (s, 1H); 7,77 (d, 2H, J = F H 8,4Hz); 7,27-7,54 3 Ci TXFl 495,12 2,50 (m, 6H), 4,71 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 2,84-2,97 (m, 2H); 2,55-2,59 (m, 2H); 2,17-2,25 (m, 2H). δ 7,91(d, 2H, J = 8,4Hz); 7,31-7,49 ρ (m, 7H); 7,28 (d, 2H, Η J = 8,4Hz); 4,62 (s, 4 441,16 2,44 2H); 3,61 (s, 2H); 3,28-3,35 (m, 2H); 2,91-2,98 (m, 2H); 2,53-2,56 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,17- Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 2,25 (m, 2H). δ 8,10 (m, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,18-7,49 F H F\L-F (m, 8H); 4,63 (s, U Xaf 445,16 2,38 2H); 3,61 (s, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 2,84-2,97 (m, 2H); 2,53-2,57 (m, 2H); 2,17-2,25 (m, 2H). δ 8,25 (d, 2H, J = 6,8Hz); 8,09 (s, 1H); 7,83 (d, 2H, J = F fO^f 6,8Hz); 7,28-7,49 6 v v CN 452,10 2,22 (m, 6H); 4,65 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,28-3,35 (m, 2H); 2,84-2,98 (m, 2H); 2,54-2,58 (m, 2H); 2,17-2,24 (m,2H). δ 8,26 (d, 2H, J = 7,2Hz); 8,09 (s, 1H); 7,85 (d, 2H, J = F 7,2Hz); 7,47-7,51 H H-F (m, 2H); 7,34 (s,1H); 7 F^^ CN 470,20 2,22 7,10-7,15 (m, 2H); 4,66 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 2,84-2,97 (m, 2H); 2,50-2,54 (m, 2H); 2,16- 2,23 (m, Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 2H). δ 8,26 (m, 2H); 8,07 (s, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); F s Fr 7,29 (m, 4H); 4,55 8 CX ' XXcn 466,57 2,28 (q, 1H); 3,56 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,11 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,43 (d, 3H). δ 8,96 (s, 1H); 8,33- 8,35 (m ,2H); 7,75 (s, 1H); 7,25-7,46 (m, 6H); 7,15 (s, H 1H); 6,65 (s,1H); 9 349,18 1,78 4,59 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 2,90-2,96 (m, 2H); 2,51—2,55 (m, 2H); 2,14-2,22 (m, 2H). δ 8,50 (s, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,89 (d, 2H, .Cl ü ríT J= 2,8 Hz); 7,57 (d, 393,19 2,13 2H, J= 2,8 Hz); 7,27- 7,40 (m, 5H); 4,55 (s, 2H); 3,54 (s, 2H),; 3,28-3,34 (m, 2H); 2,89-2,96 (m, Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 2H); 2,49-2,53 (m, 2H); 2,16- 2,24 (m, 2H). δ 8,12 (s, 1H); 8,07 (s,1H); 8,02 (d,1H, J= 8,0Hz); 7,76 (d„ 1H, J= 8,0Hz); 7,47 - 7,51 (m, 2H);7,39 H fNI^f (s,1H); 7,10-7,16 (m, 11 F^^CN 484,08 2,30 2H); 4,66 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,29- 3,34 (m, 2H); 2,91- 2,97 (m, 2H); 2,59 (s, 3H); 2,49-2,53 (m, 2H); 2,16- 2,23 (m, 2H). (CDCI3) δ 9,20 (br s, 1H); 7,92- 7,98 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); F H f^Uf 6,88 -7,30 (m, 7H); 12 481,00 2,41 4,60 (s, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,30-3,34 (m, 2H); 2,92-2,95 (m, 2H); 2,45-2,48 (m, 2H); 2,18-2,25 (m, 2H). Exemplo 13

1-metil -4- (6- (((4- fenilpiperidina -4- il) metoxi) metil) -4- (trifluo- rometil) piridina -2- il) piperazine. O terc- butil 4- (((6- cloro -4- (trifluorometil) piridina-2yl)metoxi) metil) -4- fenilpiperidina -1- carboxilato (100 mg, 0,21 mmol), o terc- butóxido de sódio (22 mg, 0,23 mmol), a N-metil piperizina (18 mg, 0,18 mmol), o (+/-) 2,2'-bis (difenilfosfino) -1- 1 '-binaftila (93 mg, 0,15 mmol), e o tris(dibenzilidenoacetone)dipaladio (0) (7,0 mg, 0,007 mmol) fo- ram combinados em tolueno seco (2 mL) e dimetilformamida (0,5 mL) em um tubo selado. A mistura foi então aquecida a 120°C por 2 horas. Após o res- friamento a temperatura ambiente a mistura da reação foi concentrada e tra- tada com uma mistura de ácido trifluoroacético / cloreto de metileno (1:2, 2 mL) por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e a mistura crua resultante passada através de uma forte coluna de troca catiônica. Após a lavagem da coluna com vários volumes de metanol, e o produto foi eluído através da la- vagem da coluna com 2 M de amônia em metanol. A concentração e o H- PLC preparatório geraram 31,0 mg (26 %) do compost desejado na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,27-7,46 (m, 5H); 6,99 (s, 1 H); 6,74 (s, 1H); 4,40-4,53 (m, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,50-3,55 (m, 4H); 3,10-3,50 (m, 6H); 2,83-2,96 (m, 5H); 2,51-2,55 (m, 2H); 2,15-2,22 (m, 2H); Espectro de massa: 449,24 (MH)+.

A Tabela 3 descreve os compostos preparados através do mé- todo do Exemplo 13. O método 1 é o HPLC; o tempo de retenção (fo) está em minutos; RMN (CD3OD, 400 MHz). Tabela 3.

Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H-RMN 14 F Η ^r N I Cr^ O 420,20 2,36 δ 7,26-7,45 (m, 5H), 6,75 (S, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,33- 3,49 (m, 4H), 3,28- 3,34 (m, 2H), 2,84- 2,96 (m, 2H), 2,50- 2,54 (m, 2H), 2,13- 2,21 (m, 2H), 2,03- 2,14 (m,4H). F H ^r N I 437,21 2,03 δ 7,27-7,47 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3.49-3,52 (m, 6H), 3,28-3,34 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2.50-2,54 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H). 16 F H f^Uf 1 412,17 1,59 δ 7,20-7,49 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,43- 3,49 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,88-2,97 (m, 2H), 2,27-2,50 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H). 17 F n T M O^cn 477,08 2,12 δ 7,44-7,50 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85-3,90 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,41- 3,86 (m, 2H), 2,90- 3,04 (m, 6H), 2,46- 2,49 (m, 2H), 2,15- 2,21 (m, 2H), 1.92- 1.98 (m, 2H), 1.77- 1.80 (m,2H). 18 F Ν. I AJ Q, CN 463,09 2,09 δ 7,44-7,46 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,55-6,57 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,42- 3,80 (m, 8H), 2,85- 2,99 (m, 3H), 2,12- 2,51 (m, 7H). 19 F H ^r .Ν. I ,XJ V-/ 436,10 2,23 δ 7,44-7,48 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,54-6,56 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,28- 3,34 (m, 2H), 2,90- Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H-RMN 2,96 (m, 2H), 2,15- 2,22 (m, 2H). F ,N I F£; o 438,15 2,28 δ 7,43-7,47 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,47- 3,50 (m, 4H), 3,28- 3,34 (m, 2H), 2,84- 2,95 (m, 2H), 2,46- 2,50 (m, 2H), 2,02- 2,20 (m, 6H). 21 F FO^ F T 454,26 2,24 δ 7,48-7,51 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,78-3,80 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,32- 3,36 (m, 2H), 2,94- 2,99 (m 2H), 2,49- 2,52 (m, 2H), 2,18- 2,24 (m, 2H), 1.63- 1.67 (m, 2H), 1.53- 1.63 (m, 2H) 0,93 (t, 6H, J= 7Hz). 22 F F^l .F Η ^r Ν. I FXJ k 440,34 2,26 (CDCI3) δ 9,0 (br s, 1H), 7,26-7,45 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,49-3,55 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 1.18 (t, 6H, J= 6Hz). 23 ULç-oÀ^CF, Γ J N^ffJ B O 450,41 3,00 δ 7,28-7,41 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,22 (q, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,18 (m,2H), 1.30 (d, 3H). Exemplo 24

H Br

3-bromo-5-(((4-fenilpiperídin-4-il)metóxi)metil) piridina. Uma so- lução de 4-(((5-bromopiridin-3-il)metóxi)metil)-4-fenilpiperidina-1 -carboxilato terc-butila (100 mg, 0,2 mmoL) em cloreto de metileno (2 mL) foi tratada com TFA (0,5mL). Após 1 hora, a reação foi concentrada e o resíduo resultante foi evaporado no cloreto de metileno (2x). A HPLC preparatória gerou 88,0 mg (92%) do composto desejado na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,24-7,43 (m, 5H), 6,85 (s, br, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), - 10 2,43-2,48 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 2H). Espectro de massa: 362,99 (MH)+. Exemplo 25

4-(5-(((4-fenilpiperidin-4-il)metóxi)metil) piridina-3-il) benzonitrila. Este composto foi preparado em conformidade com as condições experi- mentais do Exemplo 1, método A, partindo de 3-bromo-5-(((4-fenilpiperidina- 4-il) metóxi) metil) piridina (75 mg, 0,16 mmoL), e de ácido 4-cianobenzeno borônico (90 mg, 0,64 mmol) para gerar 50,0 mg (64 %) do composto dese- jado na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,99 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,92 (d, 2H, J = 7,2Hz); 7,83 (d, 2H, J= 7,2Hz); 7,21-7,46 (m, 5H); 4,64 (s, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,32-3,60 (m, 2H); 2,89-2,96 (m, 2H); 2,51-2,56 (m, 2H); 2,21-2,22 (m, 2H). Espectro de massa: 384,14 (MH)+. Exemplo 26

tl ?F3

Cl

2-cloro-5-(((4-fenilpiperidina-4-il)metóxi)metil-4-(trifluorometil))

piridina. Uma solução de 4-(((6-cloro-4-(trifluorometil) piridina-2-il) metóxi) metil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,1 mmoL) em cloreto de metileno (2 mL) foi tratada com TFA (0,5mL). Após 1 hora, a rea- ção foi concentrada, e o resíduo resultante foi evaporado do cloreto de meti- leno (2x). A HPLC preparatória gerou 18,0 mg (35 %) do composto desejado como um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 500 MHz) δ 7,65 (s, 1H); 7,49 (d, 2H, J=8,0Hz); 7,31-7,44 (m, 4H); 4,55 (s, 2H); 3,62 (s, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H);

2,94-2,99 (m, 2H); 2,54-2,58 (m, 2H); 2,19-2,25 (m, 2H). Espectro de massa: 385,12 (MH)+. Exemplo 27

2-(1-((4-fenilpiperidina-4-il) metóxi)etil)-4,6-bis (trifluorometil) piridina. 4-((1 -(6-bromo-4-(trifluorometil) piridin-2-il)etóxi)metil)-4-fenilpiperidina-1 - carboxilato terc-butila (100 mg, 0,18 mmol), trimetil(trifluorometil) silano (70 mg, 0,46 mmol), fluoreto de potássio (70 mg, 1,2 mmol) e o Iodeto de Cobre (I) (100 mg, 0,525 mmol) foram combinados em dimetilformamida seca (1 mL) e em N-Metil-2-pirrolidinona seca (1 mL) em um tubo selado. A mistura foi aquecida a 110DC por 2 horas. Após o resfriamento, a mistura da reação foi extinguida com a adição de hidróxido de amônia (6M, 15 mL). A reação foi diluída com éter, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtra- da e concentrada a vácuo. O oléo resultante foi redissolvido em metanol (2 mL) e tratado com HCI (g) por 30 segundos. O solvente foi evaporado e a HPLC preparatória gerou 14 mg (15%) de um produto desejado na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,92 (s, 1H); 7,24 - 7,57 (m,6H); 4,54 (q, 1H); 3,91 (d, 1H); 3,57 (m, 1H); 2,82 - 3,03 (m, 2H); 2,51 - 2,77 (m, 2H); 2,34 - 2,48 (m, 2H); 2,03 - 2,22 (m, 2H); 1,38 (d, 3H). LC: Tr = 1,785min, Método HPLC 1. Espectro de massa.: 433,35 (MH)+. Exemplo 28

Cl

F

2-cloro-6-(((4-(4-fluororfenil)piperidin-4-il)metóxi)m

metil))piridina. Uma solução de 4-(((6-cloro-4-(trifluorometil) piridina-2-il) me- tóxi) metil)-4-(4-fluorofenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,14 mmoL) em cloreto de metileno (1,5 mL) foi tratada com TFA (0,5mL). Após 1 hora, a reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi evaporado do clo- reto de metileno (2x) para gerar 72,0 mg (100 %) de um composto desejado em forma de sal TFA. 1H-RMN (CD30D.400 MHz) δ 7,63 (s, 1H); 7,46-7,49 (m, 2H); 7,26 (s,1H); 7,10-7,14 (m, 2H); 4,53 (s, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,28-3,35 (m, 2H); 2,90-2,97 (m, 2H); 2,47-2,52 (m, 2H); 2,14-2,21 (m, 2H). Espectro de massa.: 403,09 (MH)+. Exemplo 29

2,6-dicloro-4(((4-fenilpiperidin-4-il) metóxi) metil) piridina. Este composto foi preparado de acordo com a condição experimental do Interme- diário 5, partindo de 4-(bromometil-2,6-dicloro)piridina (131 mg, 0,55 mmoL), e de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de Jerc-Zxitila (145 mg, 0,50 mmol) para gerar 50,0 mg (22 %) do composto desejado. O resíduo resultante foi levado diretamente à desproteção seguindo o procedimento delineado no Exemplo 28 para gerar 10 mg ( 5% em geral) do composto de- sejado na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D,400 MHz) δ 7,34-7,48 (m, 5H); 7,10 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,49 (s, 2H); 3,29-3,40 (m, 2H); 2,89-2,96 (m, 2H); 2,50-2,56 (m, 2H); 2,15-2,19 (m, 2H). Espectro de massa: 351,10 (MH)+. Exemplo 30

Este composto foi preparado de acordo com a condição experimental do In- termediário 5, partindo de cloreto de (4,6-dimetoxipirimidina-2-il) metila (281 mg, 1,5 mmoL), e de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc- £>utila (291 mg, 1,0 mmol) para gerar 490 mg do intermediário desejado. O resíduo resultante foi levado diretamente a desproteção seguindo o proce- dimento delineado no Exemplo 28 para gerar 145 mg (32% em geral) do composto desejado em forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,44 (d, 2H, J = 8,0Hz); 7,24-7,38 (m, 6H); 4,39 (s, 2H); 3,88 (s, 6H); 3,59 (s, 2H); 3,33-3,40 (m, 2H); 2,90-2,97 (m, 2H); 2,43-2,47 (m, 2H); 2,25-2,31 (m, 2H). Espectro de massa.: 344,21 (MH)+. Exemplo 31

6-(((4-fenilpiperidin-4-il) metóxi) metil)-4-(trifluorometil) piridina-2-

il) picolinonitrila. 4-(((6-cloro-4-(trifluorometil) piridina-2-il)metóxi) metil)-4- fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (49 mg, 0,40 mmol), 1,1 '-bis (difenilfosfino)-ferroceno (27 mg, 0,05 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (18 mg, 0,002 mmol) foram combinados em H2O (0,3 mL) e dimetilformamida (3,0 mL) em um tubo sela- do. A mistura foi então aquecida a 120°C por 6 h. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada e tratada com uma mistura de ácido trifluoroacético/cloreto de metileno (1:2, 2 mL) por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e a mistura bruta resultante foi passa- da através de uma forte coluna de troca catiônica. Após a lavagem da coluna com vários volumes de metanol, o produto foi eluído através da lavagem da coluna com 2 M de amônia em metanol. A concentração e a HPLC prepara- tória geraram 42,0 mg (28 %) do composto desejado em forma de um sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,09 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,27-7,47 (m, 5H); 4,79 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 2,84-2,97 (m, 2H); 2,52- 2,56 (m, 2H); 2,13-2,21 (m, 2H); Espectro de massa.: 376,15 (MH)+. Exemplo 32

6-1 -((4-fenilpiperidin-4-il) metóxi)etil)-4-(trifluorometil) picoíinoni- trila. Este composto foi preparado de acordo com a condição experimental do Exemplo 33, partindo de 2-bromo-6-(1-((4-fenilpiperidina-4-il) metóxi)etil)- 4-(trifluorometil) piridina (100 mg, 0,18 mmoL), para gerar 18 mg ( 20% em geral) do composto desejado em forma de sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H); 7,24-7,39 (m, 6H); 4,50 (q, 1H, J= 7,5Hz); 4,20 (s, 1H); 3,56 (d, 1H, J= 8,0 Hz); 3,36 (d, 1H, J= 8,0 Hz); 3,30-3,35 (m, 2H); 2,90-2,97 (m, 2H); 2,55-2,60 (m, 2H); 2,25-2,31 (m, 2H) 1,37 (d, 3H, J= 6,5 Hz). Espec- tro de massa.: 390,17, (MH)+. Exemplo 33

2-bromo-6-( 1 -((4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidin-4-il) metóxi)etil)- 4-(trifluorometil) piridina. 4-((1-(6-bromo-4-(trifluorometil) piridina-2-il) etóxi) metil)-4-(4-fluorofenil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,891 mmol) foi dissolvido em metanol (5,00 ml) e borbulhado através de HCI(g) por 30 segundos. O solvente foi então evaporado a vácuo. O oléo castanho remanescente foi novamente dissolvido em diclorometano (5 ml) e em for- maldeído (1 ml, 36,3 mmols) sob nitrogênio a 0°C e agitado vigorosamente por 20 minutos. A reação foi então tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (755 mg, 3,56 mmols) e aquecida à temperatura ambiente, sendo agitada por mais 2 horas. A reação foi extinguida com 5 ml de NaOH a1N, diluída com acetato de etila e extraída. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo para gerar o produto desejado (371 mg, 88%) na forma de um óleo castanho. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,71 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 4,36 (q, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,53 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,22 (m, 5H); 1,95 (m, 2H); 1,32 (d, 3H); LCMS: Tr = 1,908, Método HPLC 1. Espectro de massa: 475,44 (MH+). Exemplo 34

(trifluorometil) piridina. A 2-(4-fluorofenil)-6-(1-((4-fenilpiperidin-4-il) metó- xi)etil)-4-(trifluorometil) piridina (40 mg, 0,08 mmol), e formaldeído (solução de 37% em peso em água, 0,2 mL, 7,5 mmols) foram combinados em diclo- rometano (2,0 mL) e resfriados a 0°C. A reação foi tratada com triacetoxibo- rohidreto de sódio (74 mg, 0,3 mmol) e com uma gota de ácido acético. A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 1 ho- ra. O solvente foi removido a vácuo e a mistura bruta resultante foi concen- trada e purificada através do HPLC preparatória que gerou 10,0 mg (27 %) 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,09 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,14-7,58 (m, 9H); 4,51 (q, 1H); 3,36 - 3,52 (m, 2H); 2,80 - 2,93 (m, 2H); 2,59 - 2,79 (m, 5H); 2,04 - 2,24 (m, 2H); 1,42 (d, 3H); LC: Tr = 1,952 min Método HPLC 1. Espec- tro de massa.: 473,36 (MH)+.

CF,

F

2-(4-fluorofenil)-6-(1-((1-metil-4-fenilpiperidina-4-i Exemplo 35

2-cloro-6-(((1-metil-4-(piridina-3-U) piperidin-4-H) metóxi) metil)-4- (trifluorometil) piridina. O composto foi sintetizado da mesma maneira que a 2-bromo-6-(1 -((4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidina-4-il) metóxi)etil)-4-

(trifluorometil) piridina. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 9,00 (d, 1H); 8,82 (dd, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,55 (s, 1H); 3,98 (s, 1H); 3,61 (s, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,38, (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,63 (m, 1H); 2,21 (m, 2H). LC: Tr = 1,573 min, Método HPLC 1. Espectro de massa.: 400,14 (MH)+. Exemplo 36

2-(((4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidina-4-H) metóxi) metil)-6-metil- 4-(trifluorometil)piridina. A 2-cloro-6-(((4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidina-4-il) metóxi) metil)-4-(trifluorometil) piridina (80 mg, 0,192 mmol), o tetra- quis(trifenilfsofina) paládio(O) (22,18 mg, 0,019 mmol), e o 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (72,3 mg, 0,576 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano (1,5 mL). A reação foi então tratada com hidróxido de potás- sio (0,392 ml, 0,392 mmol) e aquecida a 100°C por 2 horas. Após o resfria- mento, a solução foi diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de só- dio, filtrados, e concentrados a vácuo. O oleo resultante foi purificado através da HPLC preparatória para gerar o produto desejado (30,23mg, 0,076 mmol, 39,7 %) na forma de um sal TFA. 1H-RMN (CDCI3,400 MHz) δ 10,02 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,93 (s, 1H). LC: Tr= 1,920 min, Metódo HPLC 1. Espectro de massa.: 397,03 (MH)+. Exemplo 37

F

N xN

3-(6-(((4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidina-4-H)metóxi)metil)-4-

(trifluorometil)piridina-2-il)-1,2,4-oxadiazol. A 6-(((4-(4-fluorofenil)-1 - metilpiperidin-4-il)metóxi) metil)-4-(trifluorometil) picolinonitrila (66 mg, 0,162 mmol) foi dissolvida em etanol (1 ml_) e tratada com hidroxilamina (2 ml, 0,364 mmol), aquecida até refluxo e agitada por 2 horas. Após o resfriamen- to, os solventes foram evaporados in situ. O sólido resultante foi seco a vá- cuo. O sólido branco foi então redissolvido em diclorometano (2 ml_), e trata- do com ortoformiato de trietila (0,108 mL, 0,648 mmol) sob nitrogênio. A so- lução foi então tratada com eterato de trifluoreto de boro (2,053 μΐ_, 0,016 mmol) e agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A reação foi concen- trada a vácuo e purificada na sua totalidade através de HPLC preparatória para gerar o produto desejado (19,8 mg, 27,1 %) na forma do sal TFA. 1H- RMN (CD30D, 400 MHz) δ 9,48 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,18 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,89 (t, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 2,22 (t, 2H), LC: Tr = 1,736 min Método HPLC 1. Espectro de mas- sa.: 451,46 (MH)+. Exemplo 38

4-(trifluorometil) piridina. 2-(4-metoxifenil)-6-(((4-fenilpiperidin-4-il) metóxi) metil)-4-(trifluorometil) piridina (23 mg, 0,05 mmol) e o formaldeído (solução de 37% em peso em água, 0,2 mL, 7,5 mmols) foram combinados em aceto- nitrila (4,0 mL) e resfriados a 0°C. A reação foi tratada com cianoborohidreto

2-(4-metoxifenil)-6-(((1-metil-4-fenilpiperidina-4-il) metóxi) metil)- de sódio (16 mg, 0,25 mmol) e com uma gota de ácido acético. A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 1 hora. O sol- vente foi removido a vácuo e a mistura bruta resultante foi concentrada e purificada através de HPLC preparatória a qual gerou 15,0 mg (51%). 1H- RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,99 (d, 2H, J = 8,5Hz); 7,87 (s, 1H); 7,26-7,48 (m, 6H); 7,02 (d, 2H, J = 8,5Hz); 4,61 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 3,32- 3,60 (m, 2H); 2,73-2,89 (m, 2H); 2,59-2,69 (m, 5H); 2,20-2,26 (m, 2H). Es- pectro da massa.: 471,20 (MH)+.

A Tabela 4 descreve os compostos que foram preparados atra- vés do método do Exemplo 38, O método 1 é o HPLC; tempo de retenção (fo) está em minutos; RMN (CD3OD, 400 MHz) a menos que colocado de outra forma.

Tabela 4.

Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 39 ι U 442,19 1,94 δ 8,80 (d, 2H, J = 6,8Hz), 8,44 (d, 2H, J=6,5Hz), 8,32 (s,1H), 7,30-7,53 (m, 6H), 4,69 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,34-3,50 (m, 2H), 2,84- 2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 2H), 2,15-2,23 (m,2H), 40 F I C^Al 455,20 2,52 δ 7,96 (d, 2H, J = 6,4Hz), 7,29-7,54 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33-3,49 (m, 2H), 2,86- 2,93 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,12-2,27 (m, 2H). 41 F ι f4-f 466,20 2,02 δ 8,26 (d, 2H, J = 6,8Hz), 8,09 (s,1H), 7,84 (d, 2H, J=6,8Hz), 7,30-7,50 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 2,84- 2,91 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H). 42 F ι cp-°Ax 459,17 2,37 δ 8,10 (m, 2H), 7,95 (s,1H), 7,17-7,50 (m, 8H), 4,63 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,45-3,47 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 2H), 2,16- 2,28 (m, 2H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 43 F 417,15 2,03 δ 7,63 (s, 1H), 7,63 (s,1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,30 (s,1H), 7,07- 7,16 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,31- 3,39 (m, 2H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,74 (s,3H), 2,59-2,69 (m, 2H), 2,11- 2,19 (m,2H). 44 F I N I Cr- - o 434,22 2,25 δ 7,28-7,47 (m, 5H), 6,70 (s,1H), 6,60 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,42- 3,83 (m, 8H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,73 (s,3H), 2,66- 2,70 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,02- 2,10 (m,4H). 45 F I f^f Ν. I Q>c<^AmAcm 390,16 1,99 δ 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30-7,49 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,43-3,46 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 2H), 2,73 (s,3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,13-2,21 (m,2H). 46 ι f4f Λ ι 480,64 302 * δ 8,25 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 4,50 (q, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,37 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). 47 F F 484,23 2,23 δ 8,23 (d, 2H, J = 6,0Hz), 8,09 (s,1 H), 7,83 (d, 2H, J=6,0Hz), 7,08-7,51 (m, 5H), 4,67 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,43-3,49 (m, 2H), 2,82- 2,88 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H). 48 F I F-fF .Ν. I 434,26 2,16 δ 7,28-7,48 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,51 (s,1H), 4,79 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,42-3,45 (m, 6H), 2,82 (s,3H), 2,82-2,85 (m, 2H), 2,67- 2,73 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 6H). 49 I N 363,16 1,83 δ 8,95 (s, 1H), 8,29 (SiIH)i 8,20 (s,1H), 7,72 (s, 1H), 7,27-7,46 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 6,63 (s,1H), 4,57 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,28-3,34 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 2H), 2,71 (s, 3H), 2,51- 2,55 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H). 50 I ^vci Q>í jc 407,21 2,20 δ 8,65 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,89 (d, 2H, J= 2,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 2,8 Hz), 7,29-7,43 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,42-3,45 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,65-2,68 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H). 51 F I f^f Ν. I 399,17 2,13 δ 7,61 (s, 1H), 7,32- 7,49 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (s,3H) 3,43-3,49 (m, 2H), 2,73- 2,93 (m, 2H), 2,73-2,91 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H). 52 F I iH^f N I X5. JL [fjj^^ χι 399,17 2,12 δ 7,73 (s, 1H), 7,31- 7,49 (m, 6H), 4,55 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,43- 3,49 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 2H), 2,71 (s,3H), 2,68-2,82 (m, 2H), 2,15- 2,23 (m,2H). 53 Ν. T J^ Jlv (f^^J ^^ ^^ N Cl 417,01 2,18 (CDCI3) δ 7,42 (s, 1H), 7,10-7,41 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,55-3,58 (m, 2H), 2,73- 2,83 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,24-2,39 (m, 4H). 54 F I f*nUf 484,11 2,25 (CDCI3) δ 8,09 (d, 2H, J= 7,5Hz), 7,42 -7,80 (m, 3H), 7,10-7,37 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 3,97- 4,19 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61-3,64 (m, 2H), 2,69-2,84 (m, 5H), 2,22-2,30 (m, 2H). 55 .Ν. T ^L S>< .o. J^ Jl. ^n cr^ ^ o 452,17 2,35 (CDCI3) δ 6,98-7,35 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,52-3,94 (m, 12H), 2,56- 2,83 (m, 5H), 2,27-2,33 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 4H). 56 F I fN^f .Ν. I Fju ^Cn 491,64 2,20 δ 7,41-7,59 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 3,44 -3,47 (m, 4H), 2,63- 3,00 (m, 10H), 2,14- 2,21 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 4H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 57 F I f^f N I CN 477,18 2,10 δ 7,42 -7,48 (m, 2H), 7,07-7,15 (m,2H), 6,54- 6,60 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,41-3,79 (m, 8H), 2,84- 2,91 (m, 8H), 2,12-2,51 (m, 4H). 58 F I f^f .Ν. I FÁJ O 450,12 2,27 δ 7,39 -7,49 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 2H), 6,57 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,47 (s 2H), 3,31- 3,46 (m, 2H), 2,74- 2,86 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,63-2,66 (m, 2H), 2,13- 2,20 (m, 2H). 59 F I F-fF .Ν. I ^^ >< .o. JL. 452,14 2,27 δ 7,39 -7,48 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,29- 3,46 (m,4H), 2,83 - 2,86 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,67- 2,74 (m, 2H), 2,02- 2,19 (m, 8H). 60 F ^^ CN 480,14 2,32 δ 8,12 (s, 1H), 8,07 (s,1H), 8,02 (d,1H, J= 8,0Hz), 7,76 (d„ 1H, J= 8,0Hz), 7,27 -7,51 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,46 (m, 2H), 3,15- 3,28 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,16- 2,23 (m, 2H). 61 F 498,06 2,27 δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s,1H), 8,03 (d,1H, J= 8,0Hz), 7,73 (d„ 1H, J= 8,0Hz), 7,42 -7,52 (m, 2H), 7,35 (s,1H), 7,10- 7,20 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,43- 3,46 (m, 2H), , 2,75- 2,91 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14-2,21 (m, 2H). 62 495,13 2,43 (CDCI3) δ 7,84- 7,92 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,88- 7,31 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,27-2,83 (m, 4H), 2,19-2,27 (m, 2H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 63 f F p 0 535,29 1,96* (CDCI3) δ 8,02-8,05 (m, 1H), 7,91-7,93 (m, 3H), 7,82 (d,1H, J= 2,2Hz) 7,30-7,33 (m, 2H), 7,10 -7,14 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,95 (S,3H), 3,50- 3,58 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,54- 2,65 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H). 64 502,08 2,09 δ 8,25 (d, 2H, J= 8,0Hz), 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J= 8,0Hz), 7,37-7,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,69 (s, 2H) 3,37-4,50 (m, 2H), 2,81-3,92 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,07-2,14 (m, 2H). 65 Lj (iiIi Boc N 548,17 2,61 (CDCI3) δ 7,31-7,41 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,00- 7,05 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,49 (s,2H), 2,52-2,59 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00-2,22 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.12- 1.36 (m, 2H), 0.83-1.09 (m, 2H). 66 448,15 2,04 (CDCI3) δ 7,59 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 6,99- 7,05 (m, 2H), 7,00 (s, 1H),6,84-6,91 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,54-3,62 (m,2H), 3,49- 3,54 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62- 2,69 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 2H). 67 CN N J^ 499,34 2,29 δ 8,10 (d, 4H, J= 8,0Hz), 7,76 (d, 4H, J= 8,OHz ), 7,33-7,57 (m, 7H), 4,53 (s, 2H), 3,54- 3,57 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,56- 2,60 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 2H). 68 F I ,N I ^xLo^JSXN^ FU 468,27 2,23 δ 7,44 -7,47 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,78-3,80 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,94- 2,99 (m 2H), 2,70 (s, Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC Ή RMN 3H), 2,49-2,52 (m, 2H), 2,20 - 2,26 (m, 2H), 1.54- 1.59 (m, 2H), 1.39- 1.46 (m, 2H) 0.87 (t, 6H, J= 12Hz).. 69 f i f-ff .ν. i 426,25 1,76 δ, 8,49 (s, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,29-3,32 (m, 4H), 2,84- 2,88 (m 2H), 2,69 (s, 3H), 2,47- 2,51 (m, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 1.93 (m, 3H). 70 f i f^f n^ i FU k 454,22 2,20* (CDCI3) δ 7,26 -7,31 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,44-3,57 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,79-2,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,51- 2,63 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 2,27 - 2,30 (m, 2H), 1.16 (t, 6H, J= 6Hz). 71 f i f^f TN"" Jn —^^n iji^n 440,32 2,17 (CDCI3) δ 7,26 -7,31 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,79-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,50- 2,60 (m, 2H), 2,27-2,33 (m, 2H), 1.13 (t, 6H, J= 6Hz). 72 f n T XT cr 510,32 2,60* (CDCI3) δ 7,29 -7,31 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,35-3,52 (m, 4H), 3,27 (d, 4H,J= 7,2Hz), .2,76- 2,86 (m,2H), , 2,55 (s, 3H), 2,24- 2,31 (m, 2H), 1.99-2,02 (m,2H), 1.13 (d, 12H, J= 6,8Hz). 73 F i f^f n i ifnr— FU k 468,21 2,30* (CDCI3) δ 7,27 -7,31 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,52- 3,55 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,35-3,46 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,26- 2,33 (m 2H), Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 1.15-1.23 (m, 9H). 74 F 490,39 2,14 (CDCI3) δ 7,92 (d, 2H, J= 12Hz), 7,66 (s, 1H), 6,95 -7,33 (m, 7H), 4,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,52-3,55 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,53- 2,61 (m,2H), 2,27-2,34 (m, 2H). 75 f F ρ 507,14 2,17 (CDCI3) δ 7,65- 7,77 (m, 3H), 7,30-7,33 (m, 2H), 6,99-7,14 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,53-2,61 (m,2H), 2,33- 2,37 (m, 2H). 76 N 0^ 446,34 2,09 (CDCI3) δ 8,00 (d, 2H, J= 7,0Hz), 7,71 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,07 -7,09 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,34-2,65 (m,4H). 77 F I N I rr ^r ^^ Ν ν \ FU k 450,32 2,27* (CDCI3) δ 7,27 -7,43 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3.49-3,51 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,29-3,34 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 5H), 2.50-2,55 (m, 2H), 2,26- 2,32 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 9H). 78 F I N-F N I jQ^ 0^Ao 413,28 2,03 (CDCI3) δ 7,25 -7,32 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,52-3,55 (m, 2H ), 3,45 (s, 2H), 2,.67 (s 3H), 2,64-2,67 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,27 - 2,23 (m, 2H). 79 Ν 0^ 460,33 2,21 (CDCI3) δ 7,96 (d, 2H, J= 8,0Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,04 -7,08 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 4,96 (s, 3H), 3,49- Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 3,53 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,57-2,61 (m,2H), 2,31- 2,36 (m,4H), 1.31 (d, 3H, J = 6,5 Hz). 80 F I .Ν. I 413,34 2,07 (CDCI3) δ 7,25 -7,29 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50-3,53 (m, 2H ), 3,37 (s, 2H), 2,35-2,50 (m, 5H), 2,34- 2,37 (m, 2H), 2,28 - 2,32 (m, 2H). 81 f F f F 502,16 3,08* δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,24 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,28 - 2,52 (br m, 9H), 1.49- 1.56 (br m, 2H). 82 p F ρ Cl 500,09 1,72* δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,21 - 7,32 (br m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,69 (br m, 2H), 2,28 (br m, 7H), 2,08 (br m, 2H). 83 F F F Ox^ N ifl cn CF3 534,08 1,73* δ 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,45 - 7,62 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,64 (br m, 2H), 2,18-2,34 (br m, 7H), 2,05-2,12 (br m,2H). 84 F F F 491,14 2,29* δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz12H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,59 (br m, 2H), 2,23 (br m, 7H), 2,04 (br m, 2H). 85 F F F ■y cn F 484,13 1,65* δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,70 (br m, 2H), 2,31 - 2,34 (br m, 7H), 2,13 (m, 2H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC Ή RMN 86 Γ J N^J N T ' õ 466,15 1,86 δ 7,46 (m,2H), 7,16 (m, 2Η), 6,52 (s, 1Η), 6,44 (s, 1H), 4,29 (q, 1H), 3,46 (m, 6H), 2,59-2,98 (m, 10H), 2,78, (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1.36 (d, 3H) 87 Όχ-oW· Γ J N^J T ό ''F 484,63 1,86 57,47 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,57 (d, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,30 (s, 1H) 4,25 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1.32 (d, 3H) 88 C J τ ç ò 517,44 1,59 δ 7,50 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,.55 (d, 2H), 4,41 ( m, 2H), 3,86 (1H, s), 3,67 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 2,19 (m, 5H), 2,21 (m, 8H), 2,00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). 89 CJ 1 F 488,14 1,87 δ 7,52 (m, 2H), 7,17 ( m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,26- 3,38 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (d, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,21(m, 2H). 90 Γ J N^ 1 Nv CT 466,17 1,78 δ 7,46 (m, 2H), 7,14 ( m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,40 (s, 2H) 4,18 (m, 1H), 3,40- 3,57 (m, 5H), 3,26- 3,37 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (d, 2H), 1.96-2,24 (m,5H), 1.16 (d, 3H). 91 ^Aco^w"3 k j nV 1 ^ 470,18 1,71 δ 7,47 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,57 (d, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,30 (s, 1H) 4,41 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 92 Uv^0/yYCF' L J ' Õ 5F 470,18 1,69 δ 7,47 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,57 (d, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,30 (s, 1H) 4,41 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). 93 C J 7 & 466,13 1,80 δ 7,46 (m, 2H), 7,14 ( m, 2H), 6,51 (d, 2H), 4,40 (s, 2H) 4,18 (m, 1H), 3,40-3,57 (m, 5H), 3,26- 3,37 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (d, 2H), 1.96- 2,24 (m, 5H), 1.16 (d, 3H). 94 Χ^Χ^γγ0* Γ J N^fJ ' cr 466,24 1,78 δ 7,46 (m, 2H), 7,14 ( m, 2H), 6,50 (d, 2H), 4,40 (s, 2H) 4,18 (m, 1H), 3,40-3,57 (m, 5H), 3,26- 3,37 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,63 (d, 2H), 1.96- 2,24 (m, 5H), 1.16 (d, 3H) 95 vUoW3 C J nV^ ' ír 480,31 1,98 δ 7,48 (m, 2H), 7,16 ( m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,16-4,33 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,59-2,96 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.21 (d, 3H). 96 L J N-Vr Ν ΊΓ CN 498,31 1,88 δ 8,10 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 2,69 (m, 2H), 1.98 - 2,37 (m, 7H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). 97 Γ J CN 512,26 1,98 δ 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,44 (q, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (t, 2H), 4,54 (q, 1H), 3,24 - 3,41 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1.42 (d, 3H). Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1H RMN 98 "νΟΎΥ"' o CN 467,14 1,36 δ 8,95 (d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,31, (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).

Método HPLC 1: Xterra C18 2,0 χ 50 mm, A=95% H20/5% ACN1 B=95% ACN/5% H2O, Modificador 10 mM NH4OAC, taxa de fluxo = 4,0 mL/min, 0-100% B1Tempo de gradiente = 3 minutos.

* Phenomenex C18 4,6 χ 50 mm, 10% MeOH/90% H20/0,1% TFA -> 90% MeOH/10% H20/0.1% TFA, Tempo de gradiente = 4 min., Taxa de fluxo = 4 mL/min. Exemplo 99

2-ciclopropil-6-(((4-(4-fluorofenil)-1 -metilpiperidin-4-il) metóxi) metil)-4-(trifluorometil) piridina. A 2-cloro-6-(((4-(4-fluorofenil) -1- metilpiperi- din-4-il) metóxi) metil)-4-(trifluorometil) piridina (50 mg, 0,120 mmol), ácido ciclopropilborônico (30,9 mg, 0,360 mmol) o PdCI2(dppf)-CH2CI2Adduct (9,80 mg, 0,012 mmol), o carbonato de césio (121 mg, 0,372 mmol) foram combinados em tolueno (1 ml). A reação recebeu um jato de nitrogênio e foi aquecida a 100°C por 2 horas. Após o resfriamento, a reação foi extinguida com 10 ml de carbonato de sódio saturado, sendo diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram então lavados com saimoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo resultante foi purificado através da HPLC preparatória e o produto desejado (34,8 mg, 0,082 mmol, 68,7 %) foi submetido na forma do sal TFA. 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,48 (m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,14 (t, 2H); 7,08 (m, 1H); 4,47 (m, 2H); 3,46 (m, 4H); 2,84 (m, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,67 (m, 2H); 2,13 (m, 3H); 0,97 (m, 4H). LC: Tr = 1,850 min, Método HPLC 1. Espectro de massa.: 423,27 (MH)+.

Exemplo Estrutura MS (MH)+ HPLC 1HRMN 100 451,12 1,970 δ 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 4,54 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1.71 (m, 6H). 101 523,67 2,58 δ 7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,33 (q, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,25 (m, 3H), 2,55-2,88 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,12 (m, 3H), 1.30 (d, 3H), 0.99 (m, 4H).

Claims (15)

1. Composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 64</formula> onde: R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio ou alquila; R3 é hidrogênio ou alquila; R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolini- la, ou pirrolinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinila e piperidinila; R5 é hidrogênio ou alquila; Ar1 é fenila ou piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila e ciano; 15 Ar2 é piridinila ou pirimidinila e é substituído com 0-3 substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloal- quil)alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amina, alquilamina, dialqui- lamina, R4, e Ar3; e Ar3 é fenila, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazo- Iila1 oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, or tetra- zolila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, e CO2R5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde: R1 é hidrogênio ou alquila; R2 é hidrogênio ou alquila; R3 é hidrogênio ou alquila; Ar1 é fenila substituída com 0-2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, e ciano; Ar2 é piridinila ou pirimidinila e é substituído com 0-3 substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloal- cóxi, ciano, amina, alquilamina, dialquilamina, pirrolidinila, piperidinila, pipe- razinila, (alquil)piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, eAr3; e Ar3 é fenila ou piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde R1 é hidro- gênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é metila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 e R3 são hidrogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é metila e R3 é hidrogênio.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ar1 é fenila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ar2 é piridi- nila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do grupo con- sistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R4, e Ar3.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ar2 é 2-piridinila e é substituído com 0-3 substituintes selecionados a partir do gru- po consistindo em halo, alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, R4 e Ar3.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ar3 é fenila substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano e CO2R5.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula> <formula>formula see original document page 68</formula> <formula>formula see original document page 69</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição compreendendo uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.

13. Método para o tratamento de distúrbios associados a níveis aberrantes de taquicininas ou serotonina o qual envolve a administração de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, a um paciente afligido pela desordem.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o distúrbio é a ansiedade.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o distúrbio é a depressão, o distúrbio obsessivo compulsivo, a bulimia ou o distúrbio do pânico.