BRPI0712264A2 - derivados de 2-alcóxi-3,4,5-tri-hidróxil-alquil amida, o respectivo preparo, as respectivas composições que os contêm e a respectiva utilização - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE 2-ALCóXI-3,4,5-TRI-HIDRóXI- ALQUIL AMIDA, O RESPECTIVO PREPARO, AS RESPECTIVAS COM POSIçõES QUE OS CONTêM E A RESPECTIVA UTILIZAçãO. A presente invenção se refere notadamente aos derivados de 2-alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi-alquil amida, ao respectivo preparo, às respectivas composições que as contêm e à respectiva utilização como medicamento, em particular como agentes anticancerígenos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-ALCÓXI-3,4,5-TRI-HIDRÓXI-ALQUIL AMIDA, O RESPECTIVO PRE- PARO, AS RESPECTIVAS COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO".
A presente invenção se refere notadamente aos derivados de 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi - alquil amidas, ao respectivo preparo, às respectivas composições que os contêm e à respectiva utilização como medicamento.
Mais particularmente, e de acordo com um primeiro aspecto, a invenção se refere aos derivados de 2-alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi - alquil ami- das, úteis como agentes anticancerígenos.
2-alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi - alquil amidas foram descritas em US 6239127, US 200110044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673 e US 2002128474 A1. Esses documentos divulgam essencial- mente análogos e derivados de bengamida, um produto natural isolado de uma esponja marinha, Jaspis coriacea.
Esses mesmos produtos foram descritos na literatura: J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9.
O problema que se propõe a resolver a presente invenção é de conseguir novos produtos que apresentem uma atividade anticancerígena. Além da manutenção de uma atividade anticancerígena, determinados des- ses novos produtos podem também apresentar propriedades vantajosas em relação com sua atividade farmacológica, tal como sua farmacocinética, bio- disponibilidade, solubilidade, estabilidade, toxicidade, absorção ou metabolismo.
A presente invenção tem por objeto os produtos corresponden- tes à seguinte fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual: a) R1 é independentemente selecionado em um grupo constituí- do por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila, ciclo alquil (C1-C12) alquila, ciclo alquil (C2-C12) al- cenila, ciclo alquil (C2-C12) alcinila, hetero ciclil (C1-C12) alquila, hetero ciclil (C2-C12) alcenila, hetero ciclil (C2-C12) alcinila, aril (C1-C12) alquila, aril (C2- C12) alcenila, aril (C2-C12) alcinila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C2- C12) alcenila, hetero aril (C2-C12) alcinila, o grupo arila de cada Ri sendo e- ventualmente por um ou vários halogênios;
b) R2 é selecionado no grupo constituído por (C1-C6)alquila, aril (C1-C6), hetero aril (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C1-C6)alquil tio (C1- C6)alquila, di (C1-C6) alquil amino (C1-C6)alquila, aril óxi (C1-C6)alquila, (C1- C6)alquilóxi (C1-C6)alquila;
c) R3 é selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CO- NH(R5), CO(R5), O(R5), R5;
d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, F, Cl, Br, N(R5)2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), O- CONH(R5), O(R5), R5 ou ainda, dois substituintes R4, ligados a 2 carbonos adjacentes do fenil, formam juntos um ciclo escolhido dentre ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vá- rios R4;
e) X1 é -CH2-, e X2 é independentemente selecionado no grupo constituído por O, N(R5), ou ainda, X1 e X2 formam juntos um grupo divalente independentemente escolhido dentre -N=C(R5)-, -N(R5)-C(R5)(R5)-, os dois substituintes R5 podendo ser idênticos ou diferentes;
f) m tem por valor O, 1, 2, 3 ou 4;
g) R5 é independentemente escolhido dentre dobro de elétrons não ligante, H, (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno (C1-C12) alquila, aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril aril (C1-C12) alquila, arila, hetero arila, ciclo alquila, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH, ha- logênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hetero aril (C1- C4) alquil, hetero arila, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, <formula>formula see original document page 4</formula>
cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2i CO(R5)1 R5, no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (C1-C4)alquila, halogeno (C1-C4) alquila, aril (C1-C4)alquila, hetero aril (C1-C4)alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OH, halogênio, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hereto aril (C1-C4)alquila, hetero arila.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral (I) acima, na qual Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila, aril (C1-C12) alquila, aril (C2-C12) alcenila, aril (C2- C12) alcinila, hetero aril (C1-C12)alquila, hetero aril (C2-C12) alcenila, hetero aril (C2-C12) alcinila.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral (I) acima, na qual R2 é selecionado no grupo constituído por (C1-C6)alquila, aril (C1-C6)alquila, hetero aril (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C2-C12) alce- nil arila, (C2-C12) alcenil hetero arila, (C1-C6)alquil tio, (C1-C6)alquila, di (C1- C6)alquil amino, (C1-C6)alquila, aril óxi (C1-C6)alquila.
De acordo com a invenção, R1 é preferencialmente escolhido dentre -C(R6)=C(R7)(R8), no qual R6, R7 e R8 são independentemente sele- cionados dentre H, (C1-C6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila.
Mais preferencialmente, R1 é escolhido dentre (E) -CH=CH- CH(CH3)(C2H5), (E) - CH=CH-CH(CH3)2, (E) -CH=CH-C(CH3), ou ainda den- tre (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, e (E) - C(CH3)=CH-C(CH3)3.
Mais preferencialmente, Ri é escolhido dentre (E) -CH=CH-C5H9, (E) -CH=CH-tiofeno, (E) -CH=CH-C6H5 no qual a fenila é eventualmente substituída por um átomo de bromo.
De acordo com a invenção, R2 é preferencialmente metila. Dentre os objetos da presente invenção, um primeiro grupo é caracterizado pelo fato de R3 ser H. Um segundo grupo é caracterizado pelo fato de R3 ser metila. Um terceiro grupo é caracterizado pelo fato de R3 ser (C1-C6) alquila, (C1-C6)alcenila, benzila ou (3,5-difluoro)benzila.
Dentre esses objetos, um outro subgrupo é caracterizado pelo fato de Xi - CH2- e X2 é O ou N(R5), no qual R5 é H, benzila ou metila, ou X1 e X2 formam juntos um grupo divalente-N=C(R5)- no qual R5 é fenila.
Dentre esses objetos, um outro subgrupo é caracterizado pelo fato de m ter por valor 0 ou R4 é fenila.
De maneira preferida, a invenção se refere aos produtos exem- plificados na tabela 1.
De acordo com um outro aspecto, a invenção se refere aos pro- cessos de preparo dos produtos de fórmula geral (I) ou (I'). Os produtos de fórmula geral (I') são precursores, eventualmente ativos, dos produtos de fórmula geral (I). Os produtos de fórmula geral (I) são obtidos a partir dos produtos de fórmula geral (I') por processos descritos ou por uma ou várias reações clássicas para o técnico, tal como, por exemplo, uma ciclopropana- ção, uma oxidação ou uma separação quiral.
Os produtos de fórmula geral (I) ou (I') podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
no qual R1, R2, R3, R4> X1, X2 e m são tais como definidos anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reação de um produto de fórmula geral (III):
<formula>formula see original document page 5</formula>
no qual R3, R4, X1, X2 e m são tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (I) ou (I') podem também ser obti- dos por reação de um produto de fórmula geral (III), tal como definido anteri- ormente, com um produto de fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (V) podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente. Produtos de fórmula geral (V) para os quais R1 representa -CH=CH-R11 podem ainda ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (VII):
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qual R2 é tal como definido anteriormente, a fim de se obter um produto de fórmula geral (VI): <formula>formula see original document page 7</formula>
no qual R2 é tal como definido anteriormente, que sofre uma metátese, a fim de se obter um produto de fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 7</formula>
para os quais Ri representa -CH=CH-R'1, e R'1 representa um grupo (C1- C6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila.
Os produtos de fórmula geral (VII) podem ser obtidos por dupla desidratação de um produto de fórmula geral (VIII):
<formula>formula see original document page 7</formula>
no qual R2 é tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (I'), (II) e (III), tais como definidos anteriormente, são um objeto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (IV) e (V), tais como definidos an- teriormente, para os quais R2 é metila ou metila e R1 é (E) -CH=CH-C5H9, - (E)- CH=CH-tiofeno ou (E) -CH=CH-C6H5 no qual a fenila é substituída por um átomo de bromo, são um objeto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (VI), para os quais R2 é metila ou etila, são um objeto da presente invenção. Os produtos de fórmula geral (VII) para os quais R2 é metila ou etila são um objeto da presente invenção.
Os produtos, de acordo com a presente invenção, podem existir no estado de bases, de sais de adições com ácidos, de solvatos, de hidratos ou de prodrogas.
Os produtos, conforme a invenção, podem estar sob a forma não quiral, ou racêmica ou enriquecida em um estereo isômero, ou enriquecida em enantiômero; e podem eventualmente ser salificados. Os produtos, para os quais o carbono ligado à amina exocíclica é de configuração (S), são pre- feridos.
Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado pa- ra a fabricação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico, em particular um câncer.
Os produtos da presente invenção podem também ser utilizados para a fabricação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico no qual uma neovascularização ou angiogênese é feita de forma inapropriada, isto é, nos cânceres em geral e em cânceres particulares, tais como o sarcoma de Kaposi ou o hemoangioma infantil, mas também, na ar- trite reumatóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, nas doenças inflamatórias do intestino tal como a retocolite hemorrágica ou o Mal de Crohn's, nas patologias do olho, tal como a degenerescência macular ligada à idade, as retinopatias diabéticas, a inflamação crônica, a psoríase.
A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi- lares a partir dos vasos pré-existentes. A angiogênese tumoral (formação de novos vasos sangüíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é também um dos fatores essenciais da disseminação metastática (Oncogene. 2003 Maio 19;22(20):3172-9; Nat Med. 1995 Jan; 1 (1 ):27-31).
A presente invenção se refere também às composições terapêu- ticas, contendo um composto, de acordo com a invenção, em associação com excipiente farmaceuticamente aceitável, segundo o modo de adminis- tração escolhido. A composição farmacêutica pode se apresentar sob a for- ma sólida, líquida ou de liposomas.
Dentre as composições sólidas, podem-se citar os pós, as cáp- sulas, os comprimidos. Dentre as formas orais, podem-se também incluir as formas sólidas protegidas face ao meio ácido do estômago. Os suportes uti- lizados para as formas sólidas são constituídos notadamente de suportes minerais como os fosfatos, os carbonatos, ou de suportes orgânicos como a lactose, as celuloses, o amido ou os polímeros. As formas líquidas são cons- tituídas de soluções de suspensões ou de dispersões. Elas contêm como suporte dispersivo, seja a água, seja um solvente orgânico (etanol, NMP ou outros) ou de misturas de agentes tensoativos e de solventes ou de agentes complexantes ou de solventes.
As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis, e, dessa forma, terão uma formulação aceitáveis para essa utilização.
Vias de administração por injeção aceitáveis incluem as vias in- travenosa, intraperitoneal, intramuscular, e subcutânea, a via intravenosa sendo preferida.
A dose administrada dos compostos da invenção será adaptada pelo prático em função da via de administração do paciente e do estado deste.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre as associa- ções possíveis, podem-se citar:
* os agentes alquilantes e notadamente a ciclofosfamida, o mel- falan, a ifosfamida, o clorambucil, o busulfan, o tiotepa, a prednimustina, a carmustina, a Iomustina1 a semustina, a esteptozotocina, a decarbazina, a temozolomida, a procarbazina e a hexametilmelamina;
* os derivados da platina como notadamente a cisplatina, a car- boplatina ou a oxaliplatina
* agentes antibióticos, como notadamente a bleomicina, a mito- micina, a dectinomicina;
* os agentes antimicrotúbulos como notadamente a vimblastina, a vincristina, a vindezina, a vinorelbina, os taxóides (paclitaxel e docetaxel);
* as antraciclinas, como notadamente a doxorrubicina, a daunor- rubicina, a idarrubicina, a epirrubicina, a mitoxantrona, a losoxantrona;
* as topoisomerases dos grupos I e II, tais como a etoposida, a teniposida, a amsacrina, o irinotecan, o topotecan e o tomudex;
* as fluoropirimidinas, tais como a 5-fluorouracila, UFT, a floxuri- dina;
* os análogos de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina, a gemcitabina, a 6-mercaptomurina, a 6-tioguanina; * os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi- na ou o fosfato de fludarabina;
* o metotrexato e o ácido folínico;
* as enzimas e compostos diversos, tais como a L-asparaginase, a hidroxi uréia, o ácido trans-retinóico, a suramina, a dexrazoxana, a amifos- tina, o herceptin, assim como os hormônios estrogênicos, androgênicos;
* os agentes antivasculares, tais como os derivados, tais como os derivados da combrestastatina, por exemplo a CA4P, chalconas, ou da colchicina, por exemplo o ZD6126, e suas prodrogas;
* os inibidores de quinases, tais como o ertonilib ou o imatinib;
* os agentes bioterapêuticos como os anticorpos, tais como o rituximab, o bevacizumab, o cetuximab, o trastuzumab ou o alemtuzumab;
* os inibidores do proteasoma, tal como o bortesomib.
Também é possível associar aos compostos da presente inven- ção um tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administra- dos simultaneamente, separadamente, seqüencialmente. O tratamento será adaptado pelo prático, em função do doente a ser tratado.
Definições
O termo "halogênio" faz referência a um elemento escolhido den- tre, F, Cl, Br, e I.
O termo "alquila" faz referência a um substituinte hidrocarbonado saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Os subs- tituintes metila, etila, propila, 1-metil etil, butila, 1-metil propil, 2-metil propila, 1,1-dimetil etila, pentila, 1-metil butila, 2-metil butila, 3-metil butila, 1,1 -dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil-propila, 1 -etil propila, hexila, 1-metil pentila, 2-metil pentila, 1-etil-butila, 2-etil butila, 3,3-dimetil butila, heptila, 1- etil pentila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila são exemplos de substi- tuinte alquila.
O termo "alcenila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do, linear ou ramificado, tendo uma ou várias insaturações, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etilenila, 1-metil etil enila, prop-1-enila, prop-2-enila, Ζ-1-metil prop -1- enila, E-1- metil prop -1- enila, Z-1,2-dimetil - prop -1- enila, E-1,2-dimetil prop -1- enila, but-1,3-dienila, 1-metilidenil-prop - 2- enila, Z-2- metil but-1,3- dienila, Ε-2-metil but-1,3- dienila, 2-metil-1- metilidenil prop-2- enila, undec-1- enila e undec -10- enila são exemplos de substituinte alquileno.
O termo "alcinila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do, linear ou ramificado, tendo pelo menos duas insaturações levadas por um par de átomos de carbono vicinais, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etinila; prop-1 -inila; prop -2- inila; e but -1- inila são exem- plos de substituinte alquinila.
O termo "arila" faz referência a um substituinte aromático mono- ou policiclíco, tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila, naft-1-ila; naft -2- ila; antracen -9- il; 1,2,3,4- tetra-hidro naft -5- ila; e 1,2,3,4- tetra-hidro naft -6- ila são exemplos de substituinte arila.
O termo "hetero arila" faz referência a um substituinte hetero a- romático mono- ou poli cíclico tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 hetero átomos. Os substituintes pirrol -1- ila; pirrol2-ila; pirrol3-ila; furila; tieni- la; imidazolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-tiazolila; oxa- diazolila; tiadiazolila; tetrazolila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-tiazinila; indolila; benzo[b]furila; benzo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindoli- la; quinoleila; isoquinoleila; carbazolila; e acridila são exemplos de substituin- te hetero arila.
O termo "hetero átomo" faz referência, no caso, a um átomo pelo menos divalente, diferente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de hete- ro átomo.
O termo "ciclo alquila" faz referência a um substituinte hidrocar- bonado cíclico saturado ou particularmente insaturado tendo de 3 a 12 áto- mos de carbono. Os substituintes ciclo propila; ciclo butila; ciclo pentila; ciclo pentenila; ciclo penta dienila; ciclo-hexila; ciclo-hexenila; ciclo-heptila; bici- clo[2.2.1]heptila; ciclooctila; biciclo[2.2.2]octila; adamantila; e per-hidro naftila são exemplos de substituinte ciclo alquila.
O termo "hetero ciclila" faz referência a um substituinte hidro- carbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo de 1 a 13 á- tomos de carbono e de 1 a 4 hetero átomos. De preferência, o substituinte hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado será monocícli- co e comportará 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 3 hetero átomos.
Com referência ao fenila fundido, quando m tem por valor zero, entende-se que se trata de uma fenila não substituída (ou substituída por 4 átomos de hidrogênio), e quando m tem por valor 1, 2, 3 ou 4, entende-se que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogênios são substituídos por um substituinte R4.
As vantagens da invenção serão mais particularmente ilustradas pelos seguintes exemplos:
Abreviações:
Ac Acetato; Bn benzila; °C grau Celsius; cat. Catalisador; CCM cromatografia sobre camada fina; CCP cromatografia sobre coluna prepara- tória; cm centímetro; δ deslocamento químico; d dobro; dd dobro de dobros; DMF dimetil formamida; DMSO-d6 dimetil sulfóxido deuterado; dt dobro de triplos; eq. equivalente; ES +/- eletrospray (modos positivos / negativo); Et etila; g grama; h hora; Hz hertz; IC50 constante de inibição a 50% de ativida- de; iPr isopropila; j. dia; J constante de acoplamento; LCMS cromatografia líquida acoplada a uma espectrometria de massa; m múltiplo; Me metila; mg miligrama; MHz megahertz; mL milímetro; μL microlitro; mm milímetro; μm micrômetro; mmol milimol; mn minuto; N mol.L"1; PF ponto de fusão; Ph fe- nila; ppm partes por milhão; q quádruplo; Rdt rendimento; Rf relação frontal; RMN 1H ressonância magnética nuclear do próton; s singular; sl singular amplo; t triplo; TA temperatura ambiente; tBu tercio butila; TFA ácido trifluo- ro acético; TTH tetra-hidro furano; tR tempos de retenção; U.V. ultravioleta; V volt.
EX1: N-((S)-8-oxo - 6, 7. 8. 9 - tetra-hidro -5-ox -9-aza - benzo ciclo -hepten- 7-il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri -hidróxi -2-metóxi -8,8 -dimetil -non-6- enamida
<formula>formula see original document page 12</formula> Etapa 1: preparo do (3R, 4R, 5S) -A- hidróxi -5- ((E)-(R) -1- hidróxi -4,4- di- metil-pent-2-enil)-3-metoxi-di-hidro-furan-2-ona (2)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um balão de 250 ml contendo 40 ml de água e 3,6 g de 1 (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) em suspensão, são acrescentados 17 ml de TFA em solução em 10 ml de água. Agita-se o meio durante 1,5 horas à TA, depois se dilui o meio com 290 ml de água, congela-se e Iiofili- za-se. São obtidos 4 g de um óleo que se cristaliza em 20 ml de éster iso- propílico à TA. Após secagem, lavagem com éter isopropílico, e secagem sob vácuo a 40°C, são obtidos 2,46 g de produto esperado 2 (cristais brancos).
PF: 123°C
IC: m/z = 262 MNH4+
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm); 1,00 (s, 9H); 3,41 (s, 3H); 3,93 (áâ, J = 2,5 el 9,0 Hz, 1H); de 4,22 à 4,31 (m, 3H); 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,87 (d, J= 16,0 Hz, 1H).
IR: (kBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1.
Etapa 2: Preparo do cloridarto de (S) -7- amino -6,7- di-hidro -9H-5- oxa -9- aza-benzo ciclo hepten -8- ona (4)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um balão de 25 ml contendo 400 mg de 3 (1,44 mmol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Chem. Pharm. Buli. 1986, 34(3), 1128-1147), são acrescentados 11 ml de uma so- lução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 6 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é enxugado, lavado com dio- xano, depois com éter isopropílico. São obtidos assim 288 mg de amina 4 sob a forma de cloridrato. ΙΕ: m/z = 178 M+
[a]D: -239,1 +/- 2,5 (c = 5,160 mg/0,5 ml MeOH)
RMN 1H (400 MHz9 DMSO-(J6)j ô(ppm):: 4,32 (ííd, J = 5,5 et 10t0 Hzj 1H); 4,40 (t, J-IO1O Hzt 1H); 4,59 (dd, J = 5,5 et IO1C Hzf 1H); 7,14 (m, 4H) - 8*55 {s large, 3H); 10,5 (s, 1H).
IR (kBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm-1
Etapa 3: Preparo do N-((S) -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza - ben- zo ciclo-hepten -7- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi - 8,8- dimetil -non- 6-enamida (Ex1)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 57 mg de 2 (187 pmol), 80 mg de 4 (373 pmol), 140 mg de 2-etil hexanoato de sódio (0,84 mmol) em 1,8 ml de THF. Mantém-se sob agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 30 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 20 ml de uma solução de HCI (0,1 N), depois 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtra- da, depois evaporada a seco. São obtidos 340 mg de um sólido marrom, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (25 g, purificador CH2CI2/MeOH- em gradiente MeOH 5 a 20%). Coletam-se 24 mg de produto esperado Ex1.
ES: m/z = 421 (M-H)"
[a]D: -64 +/- 2,7 (c = 0,556 mg/0,5 ml MeOH)
RMN iH (400 MHzj DMSO-d6) ô(pprn): 0,96 (ε, 9H); 3,24 (s, 3H); de 3,25 à 3,32 (m paríieilemeni masqué, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,94 (m, 1H); de 4,28 à 4,39 (m, 4H); 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,68 <m, 1H); 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,63 (d, J = 16,0 Hz1 1H); de 7,07 à 7,16 (m, 4H); 8,14 (d, ü = 8,0 Hz11H); 10,05 (s, 1H).
IR (kBr): 3420; 2958; 1667; 1499; 1419; 1364; 1111; 978 & 757 cm-1
Ex2: N-((S) -9- metil -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza-benzo ciclo- hepten -7- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida <formula>formula see original document page 15</formula>
Etapa 1: Preparo do ((S) -9- metil -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza -benzo ciclo hepten -7- il)- carbamato de terc-butila (5)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em um balão de 10 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 1 ml de DMF e 72 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (1,8 mmol), introduz-se gota a gota uma solução de 500 mg de 3 (1,8 mmol) em 3 ml de DMF. Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acres- centados 258 mg (1,82 mmol) de iodeto de metila. Deixa-se o meio sob agi- tação durante uma noite, depois são acrescentados 10 ml de água. Um pre- cipitado se forma, que é secado, lavado com água, e secado sob vácuo. São obtidos assim 452 mg de produto esperado 5 (sólido branco, PF: 152,4°C) ES: m/z = 293 MH+
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), 6(ppm):: 1,34 (s, 9H); 3,28 (8, 3H); de 4,25 à 4,40 (m, 3H); 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); de 7,22 à 7,33 (m, 2H); 7,46 (dd, J -2,0 et 7,5 Hz, 1Η)
IR: (kBr): 3354; 2976; 1709; 1673; 1533; 1500; 1368; 1254; 1173; 998 & 771 cm"1
Etapa 2: Preparo do cloridrato de 7- (S) -amino -9- metil -6,7- di-hidro -9H-5- oxa-9-aza - benzo ciclo hepten -8- ona (6)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Retomam-se 0,45 g de 5 (1,54 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 11 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 30 ml de éter isopropílico. O sólido for- mado é secado sob vácuo. Recuperam-se assim 260 mg do produto espera- do 6 (sólido martelado). ΙΕ: m/z = 192 M+
[a]D: -257,5 +/- -2,72 (c = 5,842 mg/0,5 ml MeOH)
RMN tH (400 MHz, DMSG-Cl6), ô(ppm):: 3,35 {s, 3H); 4,25 (dd, J = 7,5 et 10,5 Hz, 1H ); 4,43 (i, J = 10,5 Hzi 1H); 4,57 (dd, J = 7,5 et 10,5 Hz, 1H); de 7,24 à 7,38 (m, 3H); 7,52 (d large, 4 = 7,5 Hz, 1H); 8,43 (s large, 3H).
IR: (kBr): 2985; 1684; 1500; 1478; 1374; 1272; 1246; 1052; 805; 776 & 754 cm-1
Etapa 3: Preparo do N-((S) -9- metil -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza-benzo ciclo hepten -7- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida (Ex2)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 55 mg de 2 (225 μmol), 103 mg de 6 (450 pmol), 168 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,01 mmol) em 2,5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 horas. São acrescentados 30 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se com 20 ml de uma solução a- quosa saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magné- sio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 174 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador CH2CI2/MeOH 90/10). Coletam-se 37 mg de produto esperado Ex2.
ES: m/z = 435 (M-H)"
[a]D: -94 +/- 1,7 (c = 1,611 mg/0,5 ml MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), S(ppm):: 0,96 (s, 9H} ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,32 (m masqué, 1H) ; 3,30 (s, 3H); 3,49 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1Ή) ; de 4,28 à 4,37 (m, 4H) ; 4,54 (d large, J = 4,5 HZ1 1H); 4,71 (m, 1H); 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J « 16,0 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 2,0 et 7.5 Hz, 1H); de 7,24 à 7,34 (m, 2H); 7,48 (dd, J « 2,0 et 7,5 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 8,0 Hzt 1H).
Ex3: N-((S) -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida Etapa 1: Preparo do cloridrato de 3-(S)- amino -1,3,4,5- tetra-hidro -1,5- ben- zo diazepin -2- ona (8)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em um balão de 25 ml contendo 300 mg de 7 (1,08 mmol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1225-1227), são acrescentados 5 mo de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 6 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é secado, lavado com CH2CI2, secado sob vácuo. São obtidos 221 mg de amina 8 sob a forma de cloridrato.
ES: m/z = 178 MH+
[a]D: -101,1 +/- 1,5 (c = 2,422 mg/0,5 ml MeOH)
Etapa 2: Preparo do N-((S) -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo dia- zepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5F0 -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non -6- enamida (Ex3)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 82 mg de 2 (336 μmol), 101 mg de 8 (403 pmol), 251 mg de 2-etil hexanoato de sódio (1,51 mmol) em 1,2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 30 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se com 20 ml de uma solução de água saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 248 mg de um sólido marrom, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (25 g, purificador CH2CI2/MeOH- em gradiente MeOH 5 a 20%). Coletam-se 36 mg de produto esperado Ex3.
ES: m/z = 422 MH+; m/z = 404 MH+ - H2O
[a]D: +6,0 +/- 0,7 (c =1,512 mg/0,5 ml MeOH) RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), 6(ppm) :0,97 (s, 9H); 3,25 (s, 3H); de 3,25 à 3,36 (m masqué, 2H); de 3,51 à 3,61 (m, 2H); 3,72 (d, J - 7,5 Hz, 1H); 3,95 {m, 1H); 4,33 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 4,39 (d, J = 7,0 Hzl 1H); 4,46 (m, 1«); 4,54 {d, J * 4,5 Hzj 1H); 5,32 <dd» J = 7,0 ei 16,0 Hz1 1 Η); 5,64 (d, J = 16,0 Hz1 1H); 5,78 (d, J = 6,5 Hz1 TH); 6,69 (dt, J - 2,0 θί 7,5 Hz, 1H); 6,72 {d large, J = 7,5 Hz, 1H); de 6,87 à 6,94 (m, 2H); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 9,82 {s, 1H).
Ex4: N-((S) -1- metil -2- oxo -2.3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida
<formula>formula see original document page 18</formula>
Etapa 1: Preparo do ((S) -1- metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il)- carbamato de terc-butila (9)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em um balão de 10 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 2 ml de THF e 36 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% em óleo (0,90 mmol), introduz-se gota a gota uma solução de 250 mg de 7 (0,90 mmol) em 2 ml de THF. Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acres- centados 130 mg (0,91 mmol) de iodeto de metila. Deixa-se o meio sob agi- tação durante 48 horas, são acrescentados 5 ml de água e extrai-se com 3 vezes 25 ml de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco. São obtidos 295 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (25 g, purificador hepta- no/AcOEt- em gradiente AcOEt: 25 a 100%). Coletam-se 169 mg de produto esperado 9.
ES: m/z = 292 MH+
Etapa 2: Preparo do cloridrato de 3-(S) -amino -1- metil -1,3,4,5- tetra-hidro - 1,5- benzo diazepin -2- ona (10) <formula>formula see original document page 19</formula>
Retomam-se 0,168 g de 9 (0,58 mmol) em um balão de 25 ml e são acrescentados 6 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano. Agi- ta-se o meio durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado se forma que é secado sob vácuo, são obtidos 174 mg de produto esperado 10 sob a for- ma de cloridrato.
ES: m/z= 192 MH+
[a]D: -113 +/- 1,8 (c = 1,987 mg/0,5 ml MeOH)
Etapa 3: Preparo do N-((S) -1- metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi - 8,8- dimetil -non -6- enamida (Ex4)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 80 mg de 2 (328 μmol), 104 mg de 10 (393 Mmol), 245 mg de 2-etil hexanoato de sódio (1,47 mmol) em 2,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 horas. São acrescentados 30 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se com 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag- nésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 250 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador CH2Cl2/MeOH 90/10). Coletam-se 117 mg de produto esperado Ex4.
ES: m/z = 458 MNa+; m/z = 436 MH+
[a]D: -3,3 +/- 0,4 (c = 3,007 mg/0,5 ml MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), §(ppm): 0,96 (s, 9H); 3,22 {S, 3H); 3,25 (β, 3H); de 3,25 à 3,37 (m masqué, 2H); de 3,47 à 3,62 (m, 2H); 3,69 (d, J - 8,0 Hz, 1H); 3,93 (m, TH); 4,31 (m, 2H); de 4,49 à 4,59 (m, 2H); 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,30 (dtí, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz1 1H); de 6,94 à 7,01 (m, 2H); 7,08 (t lârge, J = 8,0 Hz,, 1H); 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
Ex5: N-((S) -1- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1.5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida
<formula>formula see original document page 20</formula>
Etapa 1: ((S) -1- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il)- carbamato de terc-butila (11)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em um frasco de 30 ml, contendo 300 mg de 7 (1,08 mmol), 200 mg de K2CO3 (1,45 mmol) e 3,07 g de iodeto de metila (21,6 mmol) e 20 ml de acetona. Aquece-se o meio reacional a 120°C durante 30 minutos ao microondas (300 Watt, Biotage). Filtra-se e evapora a seco. São obtidos 395 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (25 g, purifica- dor heptano/AcOEt- em gradiente AcOEt 25 a 100%). Coletam-se 211 mg do produto esperado H (sólido branco).
ES: m/z = 292 MH+
RMN 1H (400 MHz, DMSCKJe), ô(ppm); 1,34 (s, 9H); 2,71 (Si 3H); 3,15 (m, 1H); 3,41 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; de 6,92 à 7,04 (m, 3H) ; 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,17 (dt, J = 1,5 el 8,0 Hz, 1H); 9,67 (s, 1H).
Etapa 2: Preparo do cloridrato de 3-(S)- amino -5- metil -1,3,4,5- tetra-hidro - 1,5- benzo diazepin -2- ona (12)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Retomam-se 0,21 g de H (0,72 mmol) em um balão de 25 ml e são acrescentados 5 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Um precipitado se forma que é secado sob vácuo, são obtidos 175 mg de produto esperado 12 sob a forma de cloridrato.
ES: m/z= 192 MH+
[a]D: -52,4 +/- 1,1 (c = 2,019 mg/0,5 ml MeOH) Etapa 3: Preparo do N-((S) -1- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi - 8,8- dimetil -non -6- enamida (Ex5)
<formula>formula see original document page 21</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 80 mg de 2 (328 μmol), 104 mg de 12 (393 μmol), 245 mg de 2-etil hexanoato de sódio (1,47 mmol) em 2,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 horas. São acrescentados 30 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se com 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag- nésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 175 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador CH2CI2/MeOH 90/10). Coletam-se 74 mg de produto esperado Ex5.
ES: m/z = 458 MNa+; m/z = 436 MH+
[a]D: +51,4 +/- 1,1 (c = 1,757 mg/0,5 ml MeOH)
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), S(ppm): 0,96 (s, 9H); 2,73 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); de 3,24 à 3,35 (m masqué, 2H) ; 3,43 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,69 (d, J e a.o Hz, 1H); 3,94 (m, 1M); 4,30 (m, 2H); 4,39 (m, 1H); 4,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J β 16,0 Hzi 1 Η); de 6,95 à 7,04 (m, 2H); 7,10 (d large, J = 8,0 Hz, 1H); 7,17 {m, 1H); 7,98 (d, J = 7,5 Hz11H); 9,82 (s, 1H).
Ex6: N-(2- oxo -5- fenil -2,3- di-hidro -1H-1,4- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Etapa 1: Preparo do 3- amino -5- fenil -1,3- di-hidro -1,4- benzo diazepin -2- ona (14)
<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
Em um balão de 20 ml, sob agitação e atmosfera de argônio contendo 7 ml de MeOH e 0,7 g 13 (1,82 mmol) (comercial Chez Neosys- tem) e 0,35 ml de ácido fórmico (9,3 mmol), introduzem-se 38 mg de Pd/C a 10%. Aquece-se o meio reacional a 50°C durante 6 horas. Filtra-se sobre Celite, enxágua-se com MeOH, retoma-se com 50 ml de CH2CI2, e leva-se ao pH com uma solução de amoníaco a 32%. Extrai-se ao CH2CI2, depois lava-se com água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evapo- rada a seco. São obtidos 0,437 g de produto esperado 14.
IC: m/z = 252 MH+
RMN 1H (400 MHz1 DMSO-de), 5(ppm): 4,22 {s, 1H); 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 7,5 Hzi 2H); da 7,40 à 7,51 (m, 5H) ; 7,58 (dt, J « 2,0 et 7,5 Hz1 1H); 10,65 {s Iarget 1H),
Etapa 2: Preparo do N-(2- oxo -5- fenil -2,3- di-hidro -1H-1,4- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non - 6- enamida (Ex6)
<formula>formula see original document page 22</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 30 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 235 mg de 2 (818 pmol), 400 mg de 14 (1,59 mmol), 340 mg de 2-etil hexanoato de sódio (2,04 mmol) em 3,5 ml de THF. Aquece-se a 60°C durante 5 horas, e mantém a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 15 ml de CH2CI2 ao meio reacional. Lava-se por 2 vezes 10 ml de HCI (1N), depois 10 ml de uma solução aquosa satura- da de NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, fil- trado, depois evaporado a seco. São obtidos 510 mg bruto, que é cromato- grafado sobre um cartucho de sílica (30 g, purificador CH2CI2/MeOH 97/3). Coletam-se 73 mg do produto esperado Ex6.
ES: m/z = 496 MH+ RMN 1H (400 MHzf DMSO-d6), 8(ppm): (un méíánge 50% - 50% d'isomères): 0,96 (S1 4,5H), 0,98 (s, 4,5H); 3,35 (Si 1,5H); 3,36 (s, 1,5H); 3,40 (m, 1H); 3,65 (m large, 1H) ; 3,89 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 3,91 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 3,99 (m, 1H) ; de 4,23 à 4,65 (m étalé, 3H); 5,22 (d, J = 7,5 Hzi 0,5H); 5,26 (d, J = 8,0 Hz, 0.5H); 5,34 (m, 1H); 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,65 (d, J = 16,0 Hz1 0,5H); 7,26 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); de 7,42 à 7,55 (m, 5H); 7,65 (m, 1H); 8,71 (d, J = 8,0 Hz1 0,SH); 8,86 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H}; 10,9 (m large, 1H).
Ex7: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1- benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro - 1H-1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida
<formula>formula see original document page 23</formula>
Etapa 1: Preparo do [(3S) -1- benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- ill carbamato de terc-butila (15)
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em um frasco de 5 ml, contendo 110 mg de 7 (0,397 mmol), 129,2 mg de Cs2CO3 (0,397 mmol) e 136 mg de iodeto de benzila (0,793 mmol) e 3,72 ml de metil isobutil cetona. Aquece-se ao meio reacional a 130 °C durante 20 minutos no microondas (300 Watt, Biotage). Filtra-se e evapo- ra-se a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (20, pu- rificador heptano/AcOEt- em gradiente AcOEt 25 a 100%). Coletam-se 116 mg de produto esperado 15.
ES: m/z = 368 MH+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), Ô(ppm): 1,31 (s, 9H); 3,18 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); de 4,04 á 4,15 (m, 2H) ; 4,40 (d, J - 14,0 Hz, 1H); de 6,93 à 7,32 {m, 10H); 9,71 (s, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -5- benzil -1,3,4,5- tetra-hidro -2H-1.5- benzo diazepin -2- ona cloridrato (16)
<formula>formula see original document page 23</formula> Retomam-se 357,5 mg de 15 (0,97 mmol) preparado, segundo o modo operacional descrito na etapa 1, em um balão de 25 ml e são acres- centados 6,3 ml de dioxano e 7,5 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Um precipi- tado se forma que é secado e lavado com éter isopropílico (15 ml) e secado sob vácuo. São obtidos 280 mg do produto esperado 16 (sólido branco) sob a forma de cloridrato.
ES: m/z = 267 MH+
RMN 1H (400 MHzi DJWSOde), ô(ppm): De 3,32 à 3,52 (m partieílement masqué, 2H); 3,95 <m, 1H) ; 4,17 (d, J = 14,0 Hz1 1H); 4,43 (d, J = 14,0 Hzj 1H); de 7,01 à 7,38 (m, 9H); 8,29 (s targe, 3H); 10,3 (s, 1H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R. 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1- benzil -4- oxo - 2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8.8- dimetil non -6- enamida (Ex7)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 67 mg de 2 (274 pmol), 141 mg de 16 (462 pmol), 296 mg de 2-etil hexanoato de sódio (1,78 mmol) em 1,5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 3 dias. Filtram-se os insolúveis, lava-se com THF, depois se evapora a seco. O bruto é cromatografado so- bre um cartucho de sílica (20 g, purificador AcOEt/MeOH 95/5). Coletam-se 85 mg do produto esperado Ex7.
ES: m/z = 512 MH+
[a]D: +153,4 +/- -2,4. C = 1,572 mg/0,5 ml CH3OH
RMN 1H (400 MHz1 DMSOKle), δ(ρρτη): 0,94 (s, 9H); 3,19 (s, 3H); de 3,20 à 3,42 (m partietíemerrt masqué, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,64 (d, J « 8,0 Hz, 1H); 3,91 (ITii 1H); 4,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,41 (d, j = 14,0 Hz, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,50 (d, J = 4,0 Hzr 1H) j 5,29 (dd, J = 7,0 éi 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J s 16,0 Hzf 1H); 7,02 (m, 2H); cie 7,10 à 7,35 (m, 7H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,83 (s, 1H).
Ex8: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro - 1H-1,5- benzo diazepin -3- ill -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Etapa 1: Preparo do [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il] carbamato de terc-butila (17)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em um balão de 50 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 10 ml de THF e 265 mg de H (0,91 mmol), introduzem-se, a -10°C, 36 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (0,90 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acrescentados 148 mg (1,04 mmol) de iodeto de metila. Lava-se o meio sob agitação à TA durante 24 horas. Concentra-se, e obtêm-se 320 mg do bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (50 g, purificador heptano/AcOEt- em gradiente AcOEt: 10 a 50%). Coletam-se 235 mg de produto esperado 17.
ES: m/z = 328 MNa+, m/z = 306 MH+
RMN 1H (400 MHz1 DMSOd6), o(ppm): 1,33 (s, 9H); 2,69 (S1 3H); 3,03 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,35 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H); 7,03 (d, J - 8,5 Hz1 1H) ; de 7,11 à 7,18 (m, ZH); 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,0 Hzj 1H),
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -1,5- dimetil -1.3,4,5- tetra-hidro -2H-1,5- benzo diazepin -2- ona cloridrato (18)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Retomam-se 206,8 mg de 17 (0,677 mmol) em um balão de 25 ml e são acrescentados 5 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à Ta sob argônio. Um precipitado se forma. Após ter evaporado sob vácuo, obtêm-se 213 mg de produto espera- do 18 (sólido branco) sob a forma de cloridrato.
ES: m/z = 206 MH+ RMN 1H (400 MHzi DMSO-de), S(ppm):2,74 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,90 (m partielternent masqué, 1H); de 7,15 à 7,24 (m, 2H); 7,31 (dl, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,41 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H); 8,34 (s large, 3H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo - 2.3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida (Ex8)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 208 mg de 2 (852 μmol), 198 mg de 18 (712 pmol), 473 mg de 2-etil hexanoato de sódio (2,848 mmol) em 5,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Concentra-se e evapora- se a seco. São obtidos 923 mg do bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica [50 g, purificador AcOET/AcOEt-isopropanol (50/50), em gradiente AcOEt-isopropanol (50/50): 0 a 50%]. Coletam-se 172 mg do pro- duto esperado Ex8.
[a]D: +40,1 +/- 0,8. C = 2,550 mg/0,5 ml CH3OH
ES: m/z = 472 Mna+; m/z = 450 MH+.
RMN 1H (400 MHz, DMSOde), S(ppm): 0,95 (s. 9H); 2.71 {s, 3H); 3,11 (dd, J = 7,5 et 10,0 Hz, 1H) ; 3,21 (s, 3H); 3,24 (s, 3H); de 3,25 à 3,33 (m masqué, 1H); 3.37 {dd, J = 10,0 et 12,0 Hz, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H); 4,32 (m, 2H) ; 4,40 (m, 1H); 4,54 (m large, 1H); 5,29 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d larga, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,12 à 7,19 (m, 2H); 7,28 (dt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex9: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- etil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo xazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Etapa 1: Preparo do [(3S) -5- etil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo xa- zepin -3- il] carbamato de terc-butila (19) <formula>formula see original document page 27</formula>
Em um balão de 25 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 6 ml de DMF e 400 mg de 3 (1,44 mmol), introduzem-se, a 0°C, 57 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (1,44 mmol). Agita- se o meio durante 1 hora, depois são acrescentados 234 mg (1,50 mmol) de iodeto de etila. Agita-se o meio à TA durante 48 horas, depois são acrescen- tados 50 ml de água gelada, e extrai-se com 50 ml de AcOEt. A fase orgâni- ca é secada sobre MgS04, filtrada e evaporada a seco. Obtêm-se 477 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica (50 g, purificador heptano/ACOEt- em gradiente AcOET 25 a 100%). Coletam-se 309 mg de produto esperado 19 (sólido branco).
ES: m/z = 307 MH+; 329 MNa+
RMN 1H (400 MHzt DMSOd6), &(ppm): 0,99 fr J = 7,0 Hz, 3H); 1,33 (s, 9H); 3,58 (m, 1H); 4,09 (mt 1H); de 4,21 à 4,36 (m, 3H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2,0 ei 8,0 Hzi 1H); de 7,23 à 7,34 (m, 2H); 7,48 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -5- etil -2,3- di-hidro -1,5- benzo xazepin -4(5H)- ona cloridrato (20)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Retomam-se 0,286 g de 19 (0,934 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 7 ml de dioxano e 7 ml de uma solução de ácido clorí- drico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 1 ml de CH2CI2 e 10 ml de éter isopropílico. O sólido formado é secado sob vácuo. Recuperam-se assim 185 mg de produto esperado 20 (sólido branco)
PF: 237,9 +/- 1 °C
RMN 1H (400 MHzj DMSO-de), 5(ppm): 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,70 (m, 1H); 4,10 {m, 1H); 4,19 (dd, J = 8,0 et 10f0 Hz11H) ; 4,40 (t, J = 10,0 Hz, 1H); 4,50 (dd, J = 8,0 et 10,0 Hz, 1H); de 7,23 à 7,39 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 8,18 (m étalé, 3H). Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- í(3S) -5- etil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo xazepin -3- ill -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida (Ex9)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 181 mg de 2 (742 μmol), 180 mg de 20 (742 pmol), 296 mg de 2-etil hexanoato de sódio (1,78 mmol) em 3 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Concentra-se e obtêm- se 727 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica [50 g, purificador heptano/AcOEt/ AcOEt-heptanol (50/50), em gradiente AcOEt- heptano (50/50): 0 a 100%]. Coletam-se 177 mg do produto esperado Ex9.
ES: m/z = 473 MNa+
RMH 1H (400 MHzt DMSO-d6)( S(ppm): 0,95 (s, 9H); 1,01 (t, J = 7,0 Hz13H); 3,21 (s, 3H); de 3,23 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,69 (d, J = 8,0 Hzt 1H) * 3,92 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); de 4,25 ã 4,35 (m, 3H); 4,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,29 (dd, J - 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, IH); 7,21 <m, 1H); d© 7,25 à 7,35 {m, 2H); 7,50 1H); 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex10: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- alil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Etapa 1: Preparo do (3S) -5- alil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxa- zepin -3- il] carbamato de terc-butila (21)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em um balão de 25 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 5 ml de DMF e 600 mg de 3 (2,16 mmol), introduzem-se, a 0°C, 86 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (2,16 mmol). Agita- se o meio a 0°C, durante 2 horas, depois são acrescentados 10 ml de água gelada e extrai-se 3 vezes com 25 ml de AcOEt. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco. O bruto é croma- tografado sobre um cartucho de sílica (50 g, purificador heptano/ACOEt- em gradiente AcOEt 5 a 30%). Coletam-se 430 mg de produto esperado 21 (só- lido branco).
RMN 1H (400 MHZ, DMSO-d6), ê(ppm): 1,34 {s, 9H); de 4,24 à 4,46 (m, 4H); 4,61 (m, 1H); 5,04 (d large, J = 10,0 Hz, 1H); 5,12 (d large, J = 17,0 Hzt 1H); 5,22 (m, 1H); 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,17 à 7,32 (m, 3H); 7,46 (m, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -5- alil -3- amino -2,3- di-hidro -1,5- benzoxazepin - 4(5H) - ona cloridrato (22)
<formula>formula see original document page 29</formula>
Retomam-se 0,430 g de 21 (1,35 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 10 ml de dioxano e 10 ml de uma solução de ácido clorí- drico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio.
Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 10 ml de CH2Cl2, depois 10 ml de éter isopropílico. O sólido formado é secado sob vácuo. Re- cuperam-se assim 350 mg de produto esperado 22 (sólido branco) PF: 202,7 +/- 1°C
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm): De 4,20 à 4,65 (m, 5H); 5,09 (d large, J 10,0 Hz, 1H); 5,19 (d large, J = 18,0 Hz, 1H); 5,28 (m, 1H); de 7,21 à 7,38 (m, 3H); 7,50 (m, 1H); 8,25 (m étalé, 3H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- alil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida (Ex10)
<formula>formula see original document page 29</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 224 mg de 2 (916 pmol), 350 mg de 22 (1,374 mmol), 457 mg de 2-etil hexanoato de sódio (2,748 mmol) em 5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 horas. Concentra-se e são ob- tidos 920 mg bruto, que é cromatografado sobre um cartucho de sílica [50 g, purificador heptano/AcOEt, em gradiente AcOEt: 30 a 100%]. Coletam-se 280 mg de produto esperado Ex10
ES: m/z = 461 (M-H+)
RMM 1H (400 MHzt DMSOd6), ô(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,21 (s, 3H); 3,29 (m masqué, 1H); 3,50 (m, 1H}; 3,69 (d, J = 8,0 Hzt 1H); 3,92 (m, 1H); de 4,22 à 4,42 (m, 5H); 4,53 (d, J = 5,5 Hz1 1H); 4,60 (dd, J = 5,5 et 16,0 Hz, 1H); 4,74 {m, 1H); 5,04 (d Iargei J = 11,0 Hzf 1H); 5,15 (d Iarge1 J = 18,0 Hz1 1H); 5,29 (dd, J 7,0 et 16,0 Hz1 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz11H); 5,74 (m, 1H); de 7,18 è 7,32 (m, 3H) ; 7,47 (m, 1H); 8,17 {d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex11: (2R. 3R. 4S. 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -N- [(3S) -4-oxo -5- propil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] non -6- enamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa 1: Preparo do [(3S) -A- oxo -5- propil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo- xazepin -3- il] carbamato de terc-butila (23)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em um autoclave contendo 270 mg de 21 (0,848 MMOL), 20 MG DE Pd/C (10%) e 5 ml de MeOH, hidrogena-se sob 4 bárias durante 16 ho- ras a 20°C. Após filtragem sobre Celite do catalisador, e evaporação do sol- vente, são obtidos 257 mg de produto 23 esperado que é utilizado direta- mente para o estágio seguinte.
ES: m/z = 321 MH+; 343 MNa+
RMN 1H (400 MHzj DMSOd6), 5{ppm): 0,75 (t, J = 7,5 Hz1 3H); d© 1,20 à 1,50 (m, 2H); 1,32 (s, 9H); 3,51 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); de 4,22 à 4,38 (m, 3H); 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,19 (m, 1H); de 7,21 à 7,33 (m, 2H); 7,48 (m, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -5- propil -2,3- di-hidro -1,5- benzoxaze- pin -4(5H)- ona cloridrato (24)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Retomam-se 250 mg de 23 (0,78 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 5 ml de dioxano e 5,8 ml de uma solução de ácido clorí- drico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 2 ml de CH2Ck, de- pois 50 ml de éter isopropílico. O sólido formado é secado sob vácuo. Recu- peram-se assim 185 mg de produto esperado 24 (sólido branco).
PF: 220,1 +/- 1°C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 6 (ppm); 0,79 (t, J = 7,5 Hz1 3H); de 1,31 à 1,54 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 7,5 et 10,0 Hz,1H); 4,41 (1, J = 10,0 Hz, 1H); 4,52 {dd, J = 7,5 et 10,0 Hz, 1H); de 7,23 à 7,38 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 8,22 (m targe, 3H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R. 4S, 5R. 6E) -3.4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -N- [(3S) -4- oxo -5- propil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] non -6- enamida (Ex11)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 134 mg de 2 (549 pmol), 169 mg de 24 (0,659 mmol), 350 mg de 2-etil- hexanoato de sódio (2,11 mmol) em 2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 1 semana. Acrescenta-se sob vá- cuo. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica [20 g, purificador CH2CI2ZCH2CI2 - MeOH (90/10), em gradiente CH2Cl2/MeOH (90/10): 10 a 30%]. Coletam-se 178 mg de produto esperado Ex11
ES: m/z = 463 (M-H+)
RMN tH (400 MHZ, DMSO-d6), 5(ppm): 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 0,95 (3, 9H); de 1,30 à 1,52 {m, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,30 (m masqué, 1H); de 3,47 à 3,60 (m, 2H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); de 4,25 à 4,39 (m, 4H); 4,52 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,30 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); de 7,24 à 7,35 (m, 2H); 7,50 (m. 1H); 8,11 (é, J = 8,0 Hz1IH),
Ex12: (2R, 3R. 4S. 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -N- [(3S) -5- isopropil -4- oxo - 2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -2- metóxi -8.8- dimetil non -6-enamida <formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa 1: Preparo do [(3S) -5- isopropil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- ben- zoxazepin -3- il] carbamato de terc-butila (25)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em um balão de 10 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 4 ml de DMF e 200 mg de 3 (0,719 mmol), introduzem-se, a -10°C, 28 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (0,719 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acrescentados 136 mg (2,23 mmol) de iodeto de isopropila. Deixa-se o meio voltar lentamente à TA, e agita-se durante 1 noite, depois são acrescentados 50 ml de água degela, extrai-se com 50 ml de AcOEt. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, fil- trada e evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre, um cartucho de sílica (20 g, purificador heptano/ACOEt- em gradiente AcOEt 10 a 50%). Co- letam-se 97 mg de produto esperado 25.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-(S6), S(pprn): 1,03 (d} J * 7,5 Hz, 3H); 1,32 («, 9H); 1,35 (d, J = 7,5 Hz1 3H); de 4,10 à 4,30 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 6,99 (d, J = 8,0 Hzf 1H); 7,20 (tid, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); de 7,25 à 7,35 (m, 2H); 7,40 (dd, J « 2,0 et 0,0 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -5- isopropil -2,3- di-hidro -1,5- benzoxa- zepin -4(5H)- ona cloridrato (26)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Retomam-se 216 mg de 25 (0,67 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 2 ml de dioxano e 5,5 ml de uma solução de ácido clorí- drico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 10 ml de éter iso- propílico. O sólido formado é secado sob vácuo. Recuperam-se assim 169 mg de produto esperado 26 (sólido branco).
PF: 248,8 +/- 1 °C ES: m/z = 221 MH+; 243 MNa+
RMN 1M (400 MHzf DMSOd6), S(ppm): 1,12 {d, J « 7,0 Hz, 3H) ; 1,4t (d; J = 7,0 Hz, 3H); 4,09 (dd, J = 7,5 et 10,0 Hz, 1Ή); 4,33 (t. J = 10,0 Hz, 1H); 4,42 Cdd1 J = 7,5 el 10,0 Hz, 1H); 4,59 (mt 1H); 7M (dd, J = 2,0 et 8,0 Hzi 1H); de 7,30 à 7,40 (m, 2H); 7,45 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz1 1H); 8,15 (m étalé, 3H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -N- [(3S) -5- iso- propil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1.5- benzoxazepin -3- il] -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida (Ex12)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 172 mg de 2 (704 μmol), 151 mg de 26 (0,588 mmol), 254 mg de 2-etil- hexanoato de sódio (2,11 mmol) em 3 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 3 dias. Concentra-se sob vácuo. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica [40 g, purificador hepta- no/ AcOEt- em gradiente AcOEt 10 a 100%]. Coletam-se 181 mg de produto esperado Ex12
RMN 1H {400 MHz, DMSO-d6), S(ppm): 0,95 (s, 9H); 1,08 (d. J » 7,0 Hz, 3H); 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,30 (m masqué, 1H); 3,49 (m, 1H }; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; de 4,20 à 4,35 (m, 4H) ; de 4,51 á 4,65 (rn, 3H); 5,29 {dd, J s 7,5 et 16,0 Hzj 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,23 (dd, J = 2,0 et 8,0 HZ, 1H); d© 7,26 à 7,38 (m, 2H); 7,42 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,02 (d, J = 8,0 Hzi 1H).
Ex13: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- (3.5- difluoro benzil) -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- ill -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Etapa 1: Preparo do Í(3S) -5- (3,5- difluoro benzil) -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] carbamato de terc-butila (27)
<formula>formula see original document page 33</formula> Em um balão de 10 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 1 ml de THF e 43 mg de hidreto de sódio em suspensão de argô- nio a 60% no óleo (1,08 mmol), introduz-se, a 20°C, uma solução de 3 (300 mg, 1,08 mmol) em 1,5 ml de THF. Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acrescentados 0,446 mg (2,16 mmol) de brometo de 3,5-difluoro benzila. Agita-se durante uma noite, depois são acrescentados 5 ml de água, e ex- trai-se 3 vezes com 15 ml de AcOEt. As fases orgânicas reunidas são seca- das sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (20 g, purificador heptano/ACOEt- em gradiente AcOEt 5 a 50%). Coletam-se 313 mg de produto esperado 27.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-(J6), 5(ppm): 1,35 (s, 9H); de 4,32 à 4,53 (m, 3H); 4,98 (dt J s 16,0 Hz, 1H); 5,27 (d, J = 16,0 Hzt 1H); 6,91 (m, 2H) ; 7,04 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ;de 7,18 à 7,30 (mt 4H); 7,43 (m, 1H).
Etapa 2: Preparo do (3S) -3- amino -5- (3,5- difluoro benzil) -2,3- di-hidro - 1,5- benzoxazepin -4(5H)- ona cloridrato (28)
<formula>formula see original document page 34</formula>
Retomam-se 300 mg de 27 (0,74 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 4,8 ml de dioxano (4M). Agita-se o meio durante 1 noite à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com 5 ml de CH2CI2, depois 100 ml de éter isopropílico. O sólido formado é secado sob vácuo. Recuperam-se assim 234 mg de produto esperado 28 (sólido branco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): De 4,28 à 4,62 (m, 3H); 5,09 (d, J - 16,0 Hz, 1H); 5,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,95 (m, 2H) ; 7,10 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H); de 7,24 á 7,35 (m, 3H); 7,46 (m, 1H) ; 8,33 (s large, 3H).
Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S. 5R, 6E) -N- [(3S) -5- (3,5- difluoro benzil) - 4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- me- tóxi -8,8- dimetil non -6- enamida (Ex13)
<formula>formula see original document page 34</formula> Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 132 mg de 2 (540 μmol), 230 mg de 28 (0,675 mmol), 404 mg de 2-etil- hexanoato de sódio (2,43 mmol) em 3,5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 2 dias. Concentra-se sob vá- cuo. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica [40 g, purificador heptano/AcOEt- em gradiente AcOEt 30 a 100%). Coletam-se 96 mg de pro- duto esperado Ex12.
PF: 71,6 +/- 1°C
ES: ES: m/z = 549 MH+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), S(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (m masqué, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,70 (ds J = 8,0 Hzf 1H); 3,93 (m, 1H); de 4,21 à 4,55 (m, 5H); 4,80 (m, 1H); 4,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 5,23 à 5,35 (m, 2H); 5,62 (d, J- 16,0 Hz, 1H); 6,92 (mt 2H); 7,07 <tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H); de 7,20 à 7,30 (m, 3H); 7,48 (m, 1H); 8,28 (d, J = 8,0 Hz, tH).
Ex14: (2R. 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa 1: Preparo do (4R, 4aS, 7R. 7aR) -7- metóxi -2,2- dimetil -A- vinil tetra -hidróxi -6H- furo [3,2-d] [1,3] dioxin -6- ona (30)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em um balão de 4000 ml, equipado com uma agitação mecâni- ca, carrega-se sob nitrogênio 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g de imida- zol (1,235 mol), e 2430 ml de THF anidro. Adicionam-se com precaução 156,8 g de iodo bi-sublimado (0,618 mol), mantendo-se a temperatura da mistura reacional a 30°C. Leva-se esse meio ao refluxo (66°C), durante 1 hora, depois são acrescentados progressivamente 81 g de 29 (0,309 mol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66°C +/- 2°C. O meio homogê- neo assim obtido é aquecido ao refluxo durante 3 horas. Deixa-se voltar a 20 °C +/- 5°C, depois derramam-se 1000 ml de uma solução de NaHCO3 a 10% (efervescência, atérmica) (pH 8,0-8,5). Em seguida, adicionam-se 185,5 g de Na2S2O3, até a descoloração quase total (aparecimento de um precipi- tado em mineral). Após agitação a 20°C +/- 5°C durante 30 minutos, filtra- se e enxágua-se com THF o sólido. O filtrado THF/H20 é concentrado parci- almente no evaporador rotativo a uma temperatura inferior a 35°C. O con- centrado aquoso é saturado com NaCI e extrai-se com 1500 ml de CH2CI2. A fase orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e evaporada a seco. O resíduo é retomado em 2000 ml de uma mistura H20/acetona (75/25), os insolúveis são filtrados e enxaguados com a mistura H20/acetona (75/25). Os filtrados são concentrados no evaporador rotativo a 50°C e 20 mbárias, e filtrados de novo sobre um vidro calcinado (porosidade número 4). A fase aquosa é satu- rada com NaCI, é extraída 3 vezes com CH2CI2 (1000 ml, 500 ml, e 250 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e evapo- radas a seco para dar 60 g de produto bruto, que é dissolvido em 250 ml de CH2CI2. São acrescentados em seguida na solução 30 g de sílica. Após agi- tação durante 15 minutos, filtra-se a sílica, enxágua-se 2 vezes com CH2CI2 (250 ml de 100 ml). O filtrado é concentrado a seco e secado sob 1 mBária a 20°C para dar 54,8 de produto esperado 30 (sólido branco). RMN 1H (300 MHz, DMSO-(S6), S(ppm): 5.85 (m, 1 H> * 5.35 (d, 1 H); 5.25 (4 1 H); 4.80 (m, 1 H); 4.69 (m, 1 H); 4.43 (d, 1 H); 4.22 (m, 1 H); 3.40 (s, 3 H); 1.49 (s, 3 H); 1,30 (s, 3 H).
Etapa 2: Preparo do (3R, 4R, 5S) -4- hidróxi -5- [(1R) -1- hidroxi prop -2- en - 1- ill -3- metóxi di-hidro furan -2(3H) - ona (31)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em um balão de 100 ml, contendo 1,0 g de 30 (4,38 mmol), 10 ml de água e 14 ml de THF, são acrescentados, a 0°C, gota a gota 10 ml de TFA. Deixa-se o meio voltar à TA e agita-se durante uma noite. Concentra- se em seguida o meio à pressão reduzida à TA e são acrescentados 50 ml de água, congela-se e liofiliza-se. O liofilizado é empastado no heptano em presença de um mínimo de metanol, após evaporação os solventes, são ob- tidos 778 mg de 31 esperado (sólido branco).
RMN 1H (400 MHzj DMSO-de), 5(ppm): 3,42 <s, 3H) ; 3,98 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H); de 4,25 à 4,34 (m, 3H); 5,22 (dm, J 10,5 Hz, 1H); 5,29 (d, J 5,0 Hz, 1H); 5,44 (d parílellement masqué, J = 16,5 Hz, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,97 (m, 1H).
Etapa 3: Preparo do (3R, 4R, 5S) -5- [(1R, 2E) -3- ciclo pentil -1- hidroxi prop -2- en -1- ill -4- hidróxi -3- metoxi di-hidro furan -2(3H) - ona (32)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em um balão de 250 ml, são acrescentados 2 g de 31 (10,63 mmol), 4,22 g de vinil ciclo pentano (43,92 mmol), 80 ml de CH2CI2 e 226 mg de catalisador de Grubbs 2a geração (C46H65C12N2Pru, PM 848,98, 0,266 MMOL). Agita-se o meio durante 2 horas à TA, depois aquece-se durante 4 horas a 45 0C. Filtra-se o insolúvel, depois se evapora o solvente, o bruto (3,39 g) é cromatografado sobre um cartucho de sílica (150 g), purificando- se com uma mistura heptano/AcOEt (50/50). Obtêm-se 1,39 g de produto esperado 32 (sólido branco)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de), Ô(ppm): 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6 H); 1,23 (m, 4H); de 1,32 à 1,49 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,97 (d, J = 9,0 Hz1 1H); 4,20 à 4,31 (m, 3H) ; 5,11 à 5,75 (m, 4 H).
Etapa 4: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4.5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida (Ex14)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 100 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 1,9 g de 32 (7,41 mmol), 1,7 g de 6 (7,41 mmol), 2,59 g de 2-etil hexanoato de sódio (15,57 mmol) em 15,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 88 horas. São acrescentados 45 ml de AcOEt ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 15 ml de água, 15 ml de uma solução de HCI (0,5N), 10 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (330 g, purificador AcO- Et/heptano: 90/10). Coletam-se 2,54 g de produto esperado Ex14 (sólido branco)
[a]D: -101,8 +/- 1,7 C= 1,775 mg/0,5 ml MeOH PF: 85 +/- 1°C
Mieroanálise: C = 61,32% H = 6,81 % N = 6,22% C = 61,48% H = 7,25% N = 6,27%
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cl6), ô(ppm): 1,21 (m, 2H) ; de 1,42 à 1,76 (m, 6H); 2,38 (m, 1H); 3,20 (s, 3H); de 3,22 à 3,53 {m partáeflement masqué, 5H); 3,68 (d, J = 8,0 Hz1 1H); 3,91 (m, 1H); de 4,22 à 4,40 (m, 4H); 4,54 (s large, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,35 (dd, J - 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,58 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hzt 1H); 7,22 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); de 7,25 à 7,35 <m, 2H) ; 7,49 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz1 1H); 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex15: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -N- [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo - 2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzodiazepin -3- ill -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi hept -6- enamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 208 mg de 32 (852 μmol), 198 mg de 18 (0,712 mmol), 473 mg de 2-etil- hexanoato de sódio (2,848 mmol) em 5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 2 dias. Concentra-se sob vá- cuo. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica [50 g, purificador AcOEt/AcOEt- isopropanol (50/50), em gradiente AcOEt- isopropanol (50/50): 0 a 30%]). Coletam-se 172 mg de produto esperado Ex15. ES: 462 [M+H]+ RMN 1H {400 MHz, DMSO-d6), ft(ppm): 1,21 (m, 2Η); de 1,45 à 1,77 {m, 6H); 2,39 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 3,11 (dd, J = 7,5 et 10,0 Hz, 1H); 3,21 {s, 3H); 3,24 (s, 3H); 3,30 (m partielíement masqué, 1H); 3,38 (dd, J = 10,0 et 12,0 Hz, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,29 (d, J = 7,5 Hzj 1H); 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,36 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hzf 1H); 5,58 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); de 7,11 à.7,19 (nu, 2H); 7,28 (dt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H); 7,38 {dd, J = 1,5 et 7,5 Hzf 1H) ; 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex16: (2R, 3R, 4S. 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- F(3S) -4- oxo -9- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il]hept -6- enamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa 1: Preparo de 0-(2-bromo -6- nitro fenil) -N- (terc-butoxi carbonil) - L- serina (34)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em um gargalo triplo de 1 litro contendo 250 ml de DMF e 5,0 g de L-Boc-Serina (24,37 mmol), a 0°C, são acrescentados por partes 2,00 g de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (50 mmol). Agita-se à TA durante 4 horas. Em seguida derrama-se lentamente, a 0°C, essa solução em um gargalo triplo contendo 250 ml de DMF e 5,90 g de 2- fluoro -3- bro- mo - nitro benzeno 33 (26,81 mmol). Deixa-se o meio reacional voltar à TA e agita-se durante 1 noite. É acrescentado 1 litro de AcOEt, e lava-se duas vezes com 500 ml de água saturada de ácido cítrico. A fase orgânica é se- cada sobre MgSO4, filtrada, e, enfim, evaporada a seco. O bruto é cromato- grafado sobre um cartucho de sílica (600 g, purificador CH2CI2/MeOH, em gradiente MeOH: 0,5 a 10%). Obtêm-se 4,5 de produto esperado 34 (óleo amarelo).
RMH 1H (400 MHz, DKflSO-d6), 6{ppm): 1 (40 (s, 9H); 4,3S (s large, 3H); 6,93 (d large, J = 8,0 Hz, 1H); 7,32 (t, J- 8,0 Hz, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,01 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz, 1H); 13,0 (m étalé, 1H) Etapa 2: Preparo de N-(terc-butoxi carbonil) -O- (3-nitrobifenil -2- il) -L-serina (35)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em um balão de 100 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 16 ml de água, 5 ml de dioxano e 1 g de 34 (2,47 mmol), introdu- zem-se 331 mg de ácido fenil borônico (2,72 mmol), 50,3 mg de cloreto de 1,1'-bis (difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) e 3,22 g de carbonato de césio (9,87 mmol). Aquece-se a 100°C o meio sob agitação durante 1 hora. Concentra-se o dioxano, e acidifica- se a fase aquosa com pH 2-3, extrai-se 2 vezes com 50 ml de AcOEt. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (150 g, purifi- cador CH2CI2/MeOH, em gradiente MeOH: 1 a 5%). Coletam-se 500 mg de produto esperado 35 (óleo amarelo).
RMN 1H (400 MHzt DMSO-ds), S(pprn): 1,37 (s, 9H) ; 3,72 (dd, J = 4,5 et SrO Hz, 1H); 3,84 (dd, J = 6,0 et ao Hzt 1H); 4,00 (m, TH); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); d© 7,38 à 7,52 (m, 4H) ; 7,56 {d Iargei J = 8,0 Hzi 2H); 7,68 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hzj 1H); 7,88 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz11H); 12,75 (m étaié, 1H).
Etapa 3: Preparo de O- (3- amino bifenil -2- il) -N- (terc-butoxi carbonil) -L- serina (36)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em um autoclave contendo 500 mg de 35 (1,243 mmol), 54 mg de Pd/C (10%) e 33 ml de EtOH, hidrogena-se sob 2 bárias durante 10 horas a 20°C. Após filtragem do catalisador sobre Celite, evapora-se o solvente e são obtidos 284 mg de produto esperado 36 que é utilizado diretamente para o estágio seguinte.
Etapa 4: Preparo do [(3S) -A- oxo -9- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxa- zepin -3- ill carbamato de terc-butila (37) <formula>formula see original document page 41</formula>
Em um gargalo triplo de 25 ml, contendo 284 mg de 36 (0,763 mmol), 6,2 ml de DMF, introduzem-se, a 0°C, 0,136 ml de ciano fosfanato de dietila (147,8 mmg, 0,906 mmol), e 10 minutos após 0,102 ml de TEA (0,731 mmol). Agita-se o meio reacional a 0°C, durante 2 horas. São acres- centados 20 ml de AcOEt, depois se lava com duas vezes 20 ml de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 160 mg de produto esperado 37.
RWN 1H (400 MHzt DMSO-de), Ô(ppm): 1,37 (s, 9H); ds 4,12 à 4,28 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 7,04 (d, J - 8,5 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); 7,16 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,33 à 7,51 (m, 5H); 9,97 (s, 1H).
Etapa 4: Preparo do (3S) -3- amino -9- fenil -2,3- di-hidro -1,5- benzoxazepin -4(5H)- ona cloridrato (38)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em um balão de 25 ml, contendo 160 mg de 37 (0,452 mmol), são acrescentados 3,4 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas a TA sob argônio. Concentra-se o dioxano, retoma-se com 15 ml de éter isopropílico. Desagrega-se o sólido formado.
Obtêm-se após filtragem 113 mg de amina 38 (sólido creme) sob a forma de um cloridrato.
RMN 1H (400 MHzt DMSO-(J5)1 ô(ppm): De 4,31 à 4,51 (m, 3H); 7,15 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,35 à 7,52 (m, 5H); 8,52 (s large, 3H) ; 10,55 (s, 1H).
Etapa 5: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4.5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -4- oxo -9- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il]hept -6- enamida (Ex16) <formula>formula see original document page 42</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatton, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 32 (390 μmol), 113 mg de 38 (390 pmol), 162 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,98 mmol) em 2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (8 g, purificador AcOEt). Coletam-se 79 mg de produto esperado. Ex16 RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cl6), ô(ppm): 1,21 (m, 2H); de 1,42 à 1,77 (m, 6H) ; 2,38 (m, VH); 3,21 (s, 3H); de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,50 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,91 (m, 1H); de 4,15 à 4,33 (m, 4H); 4,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,35 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,59 (dd, J = 8,0 et 16,0 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 2Γ0 et 7,5 Hz1 1H); 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 <m, 1H); de 7,41 à 7,51 (m, 4Η) ; 8,11 (d, J = 8,0 HzrIH); 10,1 (s, 1H).
Ex17: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -4- oxo -6- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa 1: Preparo do 3- fluoro -2- nitro fenil (40)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em um balão de 250 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 54 ml de água, 18 ml de dioxano e 1,8 g de 39 (8,18 mmol), intro- duzem-se 1,1 g de ácido fenil borônico (9,0 mmol), 167 mg de cloreto de 1,1'-bis (difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) e 10,7 g de carbonato de césio (32,7 mmol). Aquece-se a 100°C o meio sob agitação durante 1 hora. Concentra-se o dioxano, e extrai-se 2 vezes com 50 ml de AcOEt. As fases orgânicas reunidas são secadas so- bre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco. São obtidos 1,34 g de produto esperado 40 (óleo amarelo).
RMN 1H (300 MHzj DMSCM6), S{ppm); 7,40 (m, 2H); de 7,42 à 7,56 (m, 4H); 7,06 (dl, J = 2,0 et 9,0 Hzi 1H); 7,78 (dt, J = 6,0 et 9,0 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do N-(terc-butoxi carbonil) -O- (2-nitro bifenil -3-il) -L- serina (41)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em um gargalo triplo de 250 ml contendo 64 ml de DMF e 1,26 g de L-Boc-Serina (6,12 mmol), a 0°C, são acrescentados por partes 0,735 g de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (18,4 mmol). Agita-se du- rante 1 hora a frio, depois durante 2 horas à TA. Em seguida resfria-se a 0°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 40 (1,33 g 6,12 mmol) em 50 ml DMF. Deixa-se o meio reacional voltar à TA e agita-se durante 1 noite. São acrescentados 250 ml de AcOEt, e lava-se duas vezes com 250 ml de uma solução aquosa saturada de ácido cítrico. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, e, enfim, evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (150 g, purificador CH2CI2ZMeOH, em gradiente MeOH: 0,5 a 5%). São obtidos 280 mg de produto esperado 41 (óleo amarelo)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-<fe), ô(ppm): 1,38 (s, 9H); de 4,28 à 4,49 (m, 3H); 7,03 (d iarge, J = 80, Hz, 1H); 7,11 (d large, J = S1O Hzj 1H) ; 7,32 (m, 2H); 7,38 (d Iarge1 J « 8,0 Hzl 1H); de 7,40 à 7,52 (m, 3H); 7,60 (i, J « 8,0 Hz, 1H); 13,05 (m étalé, 1H).
Etapa 3: Preparo do 0-(2- amino bifenil -3- il) -N- (terc-butoxi carbonil) -L- serina (42)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em um autoclave contendo 280 mg de 41 (0,696 mmol), 30 mg de Pd/C (10%) e 18 ml de MeOH, hidrogena-se sob 2 bárias durante 10 ho- ras a 20 °C. Após filtragem do catalisador sobre Celite, evapora-se o solven- te e obtêm-se 260 mg do produto esperado 42 que é utilizado diretamente para a etapa seguinte.
Etapa 4: Preparo do [(3S) -A- oxo -6- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxa- zepin -3- il] carbamato de terc-butila (43)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em um gargalo triplo de 25 ml contendo 260 mg de 42 (0,70 mmol), 6,5 ml de DMF1 introduzem-se, a 0°C, 0,143 ml de ciano fosfonato de dietila (156 mg, 0,96 mmol), e 10 minutos após, 0,109 ml de TEA (0,77 mmol). Agita-se o meio reacional a 0°C durante 2 horas. São acrescentados 25 ml de AcOEt, depois lava-se com 2 vezes 25 ml de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (24 g, purificador hepta- no/AcOEt, em gradiente AcOEt: 25 a 75%). São obtidos 85 mg de produto esperado 43.
ES: m/z = 353 (M-H+)
Etapa 4: Preparo do (3S) -3- amino -6- fenil -2,3- di-hidro -1,5- benzoxazepin -4(5H) - ona cloridrato (44)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em um balão de 25 ml contendo 85 mg de 43 (0,24 mmol), são acrescentados 2 ml de dioxano e 1,8 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Concentra-se o dioxano, retoma-se com 10 ml de éter isopropílico. Desagraga-se com o éter isopropílico o sólido formado. São obtidos após filtragem 60 mg de amina 44 (sólido creme) sob a forma de cloridrato.
RMN 1H (300 MHz1 DMSQ-Ci6), ô(ppm): Pe 4,32 à 4,65 (m, 3H); de 7,15 à 7,50 (m, 8H) ; 8,20 (m étaié, 3H); 9,75 (s, 1H), Etapa 5: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -A- oxo -6- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida (Ex17)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um tubo de Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de argônio, 53 mg de 32 (207 μmol), 60 mg de 44 (207 pmol), 86 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,52 mmol) em 1 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (4 g, purificador AcOEt). Coletam-se 45 mg de produto esperado Ex17 (sólido creme).
RMN 1H (400 MHz1 DMSOdi5), S(ppm): 1,23 (m, 2H); de 1,43 à 1,75 (m, 6H); 2,39 (m, 1H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3,52 (m, 1H); 3,71 (d, J - 8,0 Hz, 1H); 3,93 (m, 1H); de 4,30 à 4,45 (m, 5H); 4,56 (d, J - 4,5 Hz, 1H); 4,83 (m, 1H); 5,38 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1H); 5,59 {dd, J = 8,5 et 16,0 Hz, 1H); de 7,18 à 7,25 (m, 2H); 7,31 (í, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,36 à 7,50 (m, 5H) ; 8,19 (d, J = 8,0 Hz1 1H); 9,35 (s, 1H).
Ex18: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- (2- bromo fenil) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi - N- [(3S) -5- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept - 6- enamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa: Preparo do (3R, 4R, 5S) -5- F(1R, 2E) -3- (2- bromo fenil) -1- hidroxi prop-2-en-1-il]-4-hidroxi-3-metoxi di-hidro furan-2(3H)-ona (45)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em um balão de 100 ml, são acrescentados 400 mg de 31 (2,13 mmol), 1,56 g de 2-bromo estireno (8,5 mmol), 1 ml de THF, 16 ml de CH2Cl2 e 54 mg de catalisador de Grubbs 2a geração (C46H65CI2N2Pru, PM 848,98, 0,06 mmol). Agita-se o meio durante 24 horas à TA. Evapora-se o solvente, o bruto (1,9 g) é cromatografado sobre um cartucho de sílica (90 g), purificado com uma mistura CH2CI2ZMeOH (95/5). São obtidos 190 mg de produto esperado 45.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de}, Ô(ppm): 3,42 (s, 3H); 4^10 (dd, J « 3,0 et 8.5 Hzp 1H); 4,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,51 (m, 1H) ; 5,56 (d, J = 4,5 Hz1 1H); 5,63 (d, J = 5,0 Hz, 1Ή); 6,43 (dd, J = 4,5 et 16,0 Hz, 1H) ; 7,08 (dd, J = 1,5 et 16,0 Hz1 1H); 7,22 (dt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); 7,39 (dt, J = 2,0 et 7,5 Hzj 1H); 7,63 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); 7,69 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- (2- bromo fenil) -3,4,5- tri- hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo- xazepin -3- il] hept -6- enamida (Ex18)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 90 mg de 45 (0,22 mmol), 51 mg de 6 (0,22 mmol), 93 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,56 mmol) em 2,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 20 ml de CH2CI2 ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 10 ml de uma solução de HCI (1 N), 10 ml de água saturada em NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (9 g, purificador AcO- Et/Heptano : 85/15). Coletam-se 49 mg de produto esperado Ex18 (sólido branco.
ES: m/z = 533 (M-H+)
RMN Ή (400 MHzl DMSOd6), $(ppni): 3,22 (s, 3H); de 3,23 à 3,32 (m partieitement masqué, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,22 (m. 1H); 4,32 (m, 2H); 4,45 (d, J « 5,0 Hz, 1H); 4,57 (d, J = 5,0 Hz1 1H); 4,71 (m, 1H); 4,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,33 (dd, J = 6,0 et 16,0 Hz, 1H); 6,82 (d, J * 16,0 Hzj 1H); de 7,22 à 7,39 (m, 5H); 7,48 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hzs 1H); de 7,55 â 7,64 (m, 2H); 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex19: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -7- (3- tienil)hept -6- enamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1: Preparo do (3R. 4R. 5S) -4- hidróxi -5- [(1R, 2E) -1- hidróxi -3- (3- tienil) prop -2- en -1- il] -3- metoxi di-hidro furan -2(3H)- ona (45)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em um balão de 50 ml, são acrescentados 200 mg de 31 (1,06 mmol), 0,486 g de 3-vinil tiofeno (4,4 mmol), 8 ml de CH2Cl2 e 27 mg de ca- talisador de Grubbs 2a geração (C46H65Cl2N2Pru, PM 848,98, 0,03 mmol).
Agita-se o meio durante 24 horas à TA, depois se aquece durante 1 hora a 40°C. Evapora-se o solvente. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (20 g, purificador, AcOEt/Heptano: 65/35). São obtidos 100 mg de produto esperado 46.
RMN 1H (400 MHzi DMSOd6), S(ppm): 3,41 (s, 3H); 4,07 (dd, J = 3,0 et 8,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J = 4,6 Hzt 1H); 4,39 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,48 {d, J = 4,5 Hz1 1H); 6,20 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz11H) ; 6,76 (d Iargei J = 16,0 Hzt IN) ; 7,30 (d large, J - 5,0 Hz, 1H) ; 7,46 (d large, J = 3,0 Hz, 1H); 7,52 {dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H).
Etapa 2: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil - 4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -7- (3- tienil)hept -6- e- namida (Ex19)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 10 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 98 mg de 46 (0,36 mmol), 83 mg de 6 (0,36 mmol), 151 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,91 mmol) em 1,5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 20 horas. São acrescentados 20 ml de CH2CI2 ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 10 ml de uma solução de HCI (1 N), 10 ml de água saturada em NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O é cromatografado sobre um cartucho de sílica (20 g, purificador, CH2CI2/isopropanol: 95/5). Coletam-se 67 mg de produto esperado Ex19 (Pó)
RMN tH (400 MHzt DMSOds), &(ppm): 3,22 (s, 3H); de 3,22 è 3,33 (m partiellemenl masqué, 3H); 3,43 (m, 1H) ; 3,53 (m, TH); 3,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,39 (d, J = 7,0 Hzt 1H); 4,44 (d, J = 6,0 Hz1 1H); 4,71 (m, 1H); 4,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 6,09 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H); de 7,22 à 7,34 (m, 3H) ; 7,39 (m, 1H); 7,49 (m, 2H); 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex20: (2R, 3R. 4S, 5R. 6E) -7- ciclo pentil -2- etóxi -3,,.5- tri-hidróxi -N- [(3S) -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1: Preparo do (4R. 4aS, 7R. 7aR) -A- [(4R) -2.2- dimetil -1.3- dioxolan - 4- ill -7- etóxi -2,2- dimetil tetra-hidro -6H- furo [3,2-d][1,3] dioxin -6- ona (48)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em um balão de 100 ml, contendo 24 ml de CH2CI2 e 4,0 g de 47 (13,87 mmol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais des- critos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), a 0°C, são acres- centados 8 ml de iodoetano (15,44 g, 99 mmol), 9,7 g de óxido de prata e 180 μl de água. O balão é recoberto imediatamente de alumínio. Deixa-se o meio reacional voltar à TA e agita-se durante 24 horas. Dilui-se o meio com 15 ml de CH2CI2, depois filtram-se os precipitados negros. O filtrado é evapo- rado a seco, depois empastado em 20 ml de éter etílico. Após secagem, la- vagem com éter e secagem sob vácuo a 35°C, são obtidos 2,64 g de produ- to esperado 48.
MS: m/z = 317 [M+H]+ Etapa 2: Preparo do (4R, 4aS, 7R, 7aR) -4- [(4R) -1,2- di-hidroxi etill -7- etóxi -2.2- dimetil tetra-hidro -6H- furo r3.2-d1H.31 dioxin -6- ona (49)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em um gargalo triplo de 100 ml contendo 16 ml de água e 16 ml de ácido acético, introduz-se 2,62 g de 48 (8,28 mmol). Agita-se o meio du- rante 24 horas à TA, depois concentra-se sob vácuo o meio reacional. De- sagregam-se os resíduos com 25 ml de éter isopropílico, filtra-se e seca-se sob vácuo. São obtidos 2,15 g de produto esperado 49 (sólido branco). MS: m/z = 299 [M+Na]+, 277 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), o(ppm): 1,15 (1, J = 7,0 Hz, 3H); 1,25 (s, 3H); 1.41 (s, 3H); 3,35 {m, 1H); de 3,48 à 3.73 (m, 4H}; 3,92 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H); 4,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 4,58 (d, J = 4,0 Hzt 1H); 4,74 (dd, J = 2,0 et 4,0 Hz, 1H); 4,91 d, J = 6,0 Hz,1H),
Etapa 3: Preparo do (4R, 4As, 7R. 7aR) -7- etóxi -2.2- dimetil -A- vinil tetra- hidro -6H- furor3.2-d1H ,31 dioxin -6- ona (50)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em um gargalo triplo de 250 ml, contendo 2,15 g de 49 (7,78 mmol) e 100 ml de tolueno, sob agitação e sob atmosfera de argônio, são acrescentados 2,12 g de imidazol (31,13 mmol) e 10,37 g de tifenil fosfina suportado por um copolímero de estireno (Fluka, cas: 39319-11-4, 31,13 mmol). Leva-se o meio ao refluxo, e são acrescentados por pequenas partes 5,93 g de iodo (23,35 mmol). Continua-se o aquecimento durante 2 horas, depois se resfria, filtra-se a resina, lava-se com 20 ml de tolueno, e 50 ml de AcOEt. O filtrado é lavado por 2 vezes com 150 ml de uma solução de água saturada de NaHCO3. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre uma coluna de sílica (250 g, purificador CH2Cl2/MeOH - em gradiente MeOH 0 a 10%). Coletam-se 800 mg de produto esperado 50. RMN 1H (400 MHzt DMSOd6), δ(ρρηη): I tI4 (t, J = 7,0 Hz1 3Η); 1,30 {s, 3Η); 1,48 (s, 3Η); 3,59 (m, 1Η); 3,69 (m, 1Η); 4,21 (t, J «= 2,0 Hzl 1Η); 4,52 (d, J = 4,0 Hzr 1 Η) ; 4,68 (m, 1 Η); 4,77 (dd, J = 2,0 et 4,0 Hz, 1 Η); 5,23 (td, J = 2,0 et 10,5 Hz, 1Η); 5.34 (td, J = 2,0 et 17,0 Hz, 1H); 5,33 (m, 1H),
Etapa 4: Preparo do (3R. 4R, 5S) -3- etóxi -4- hidróxi -5- [(1R) -1- hidroxi prop -2- en -1- il] di-hidro furan -2(3H) ona (51)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em um balão de 25 ml contendo 13 ml de água e 800 mg de 50 (3,30 mmol), são acrescentados 2,8 ml de TFA. Agita-se o meio durante 2 horas à TA, depois dilui-se o meio com 200 ml de água, congela-se eliofili- za-se. São obtidos 550 mg de produto esperado 51 (sólido branco flocoso). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d5), 6(ppm): 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 3,64 (q large, J = 7,0 Hz, 2H); 3,98 dd, J = 3,0 et 9,0 Hz, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 5,21 (td, J= 1,5 et 10,5 Hzt 1H); 5,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 5,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,43 (td, J - 1,5 et 17,5 Hzs 1H); 5,96 (ddd, J = 4,5 -10,5 et 17,5 Hz, 1H).
Etapa 5: Preparo do (3R, 4R. 5S) -5- [(1R. 2E) -3- ciclo pentil -1- hidroxi prop -2- en -1- il] -3- etóxi -A- hidróxi di-hidro furan -2(3H) ona (52)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em um balão de 50 ml, são acrescentados 550 mg de 51 (2,47 mmol), 0,987 g de vinil ciclo pentano (10,26 mmol), 18 ml de CH2CI2 e 63 mg de catalisador de Grubbs 2a geração (C46H65CI2N2PRu, PM 848,98, 0,030 mmol). Agita-se o meio durante 24 horas à TA, depois filtra-se o insolúvel, evapora-se o solvente. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de síli- ca (40 g, purificador AcOEt/heptano - em gradiente AcOEt: 50 a 100%). São obtidos 85 mg de produto esperado 52.
RMN 1H (500 MHz, DMSOd6), 5(ppm): 1,17 (t, J = 7,0 Hz1 3H); 1,27 (m, 2H); de 1,47 à 1,79 (m, 6H); 2,44 (m, 1H); 3,62 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 3,95 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz. 1H); de 4,20 à 4,28 (m, 2H); 4,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,35 (d, J β 4,5 Hz, 1H); 5,49 (dd, J = 5,5 ei 16,0 Hz, 1H); 5,81 (dd, J = 8,0 ©t 16,0 Hz, 1H). Etapa 6: Preparo do (2R. 3R. 4S, 5R. 6E) -7- ciclo pentil -2- etóxi -3,4,5- tri- hidróxi -N- [(3S) -4- oxo -2,3,4.5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept - 6- enamida (Ex20)
Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatton1 sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 110 mg de 52 (407 μmol), 87 mg de 4 (407 μmol), 169 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,02 mmol) em 2 ml de THF. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografa- dos sobre um cartucho de sílica (8 g, purificador AcOEt). Coletam-se 75 mg de produto esperado Ex20.
RMN 1H (400 MHzt OMSO-cfc), 5(ppm>: 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,23 (m, 2H); de 1,43 à 1,77 (m, 6H); 2,39 (m, 1H); de 3,23 ã 3,55 (m partiellement masque, 4H); 3,79 (d, J = 8,0 Hz1 1H); 3,93 (m, 1H) ; de 4,23 à 4,40 (m, 4H); 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,39 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,59 (dd, J = 8,0 et 16,0 Hz1 1H); úe 7,13 à 7,18 (m, 4H) ; 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 10,05 (s, 1H).
Atividade Biológica dos produtos preparados:
No dia do depósito do pedido, foi medido que o Caco2-TC7 do produto do exemplo 2 (Papp single point = 52.10 7 cm.sec"1) é melhor do a- quele do produto do exemplo 22a (Papp single point = 6.10"7 cm.sec"1) des- crito no pedido de patente W02006/056696.
A atividade antiproliferativa dos produtos dos exemplos da tabela 1 foi determinada por medida da inibição da proliferação celular de células HCT116.
As células são inseminadas em um meio de cultura celular a uma concentração de 10 000 células por poço, em 0,17 ml de meio, e 20 μl de produto a testar, a diferentes concentrações, e 10 μl de timidina [metil- 14C] (100 μCi/ml - atividade específica 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies referência NEC568 batch 3550-001) são acrescentados, depois as células são incubadas a 37°C e 5% de CO2.
Meio utilizado para a cultura de células HCT116: meio DMEN 2 nM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 pg/ml estreptomicina end 10% (V/V) soro de bezerro fetal (Life Technologies).
Após 96 horas, a incorporação de 14C-timidina é computado em um contador com cintilação líquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os resulta- dos R são expressos em cpm (batidas por minutos) e convertidos em per- centagem de inibição de aumento Gl%, fazendo primeiramente a subtração da média do número de cpm dos poços sem células B e dividindo-se em se- guida pelo número de cpm dos poços das células não tratadas C, compre- endendo 20 μl do meio de diluição do produto contendo 1% de etanol. (Gl% =(R-B)X 100/C%).
Os valores de IC50 são calculados com auxílio da equação 205 do soft XLFit (IDBS company, UK) por análise de regressão não linear, utili- zando o algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J. Soe. Industry. Appl, volume 11, N9 2, junho, 1963).
Os produtos da tabela 1 apresentam uma IC50 sobre as células HCT116 geralmente inferior a 30 μΜ e, de preferência, inferior a 100nM. Por exemplo, o composto do exemplo 1 tem uma IC50 de 60 nM, o composto do exemplo 2 tem uma IC50 de 32 nM, o composto do exemplo 3 tem uma IC50 de 88nM, o composto do exemplo 4 a uma IC50 de 45 nM, o composto do exemplo 5 tem uma IC50 de 28 nM.
TABELA 1
<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>

Claims (25)

1. Produto com a seguinte fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 54</formula> no qual: a) R1 é independentemente selecionado em um grupo constituí- do por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila, ciclo alquil (C1-C12) alquila, ciclo alquil (C2-C12) al- cenila, ciclo alquil (C2-C12) alcinila, hetero ciclil (Ci-C12) alquila, hetero ciclil (C2-C12) alcenila, hetero ciclil (C2-Ci2) alcinila, aril (C1-C12) alquila, aril (C2- C12) alcenila, aril (C2-C12) alcinila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C2- C12) alcenila, hetero aril (C2-C12) alcinila, o grupo arila de cada R1 sendo e- ventualmente por um ou vários halogênios; b) R2 é selecionado no grupo constituído por (1-rC6)alquila, aril (C1-C6), hetero aril (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C1-C6)alquil tio (C1- C6)alquila, di (C1-C6) alquil amino (C1-C6)alquila, aril óxi (C1-C6)alquila, (C1- C6)alquilóxi (CrC6)alquila; c) R3 é selecionado no grupo constituído por H1 COO(R5), CO- NH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, F, Cl, Br, N(R5)2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), O- CONH(R5), O(R5), R5 ou ainda, dois substituintes R4, ligados a 2 carbonos adjacentes do fenil, formam juntos um ciclo escolhido dentre ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vá- rios R4; e) X1 é -CH2-, e X2 é independentemente selecionado no grupo constituído por O, N(R5), ou ainda, X1 e X2 formam juntos um grupo divalente independentemente escolhido dentre -N=C(R5)-, -N(R5)-C(R5)(R5)-, os dois substituintes R5 podendo ser idênticos ou diferentes; f) m tem por valor O, 1, 2, 3 ou 4; g) R5 é independentemente escolhido dentre dobro de elétrons não ligante, H1 (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno (C1-C12) alquila, aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril aril (C1-C12) alquila, arila, hetero arila, ciclo alquila, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH1 ha- logênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4) alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hetero aril (C1- C4) alquil, hetero arila, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, <formula>formula see original document page 55</formula> cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (C1-C4)alquila, halogeno (C1-C4) alquila, aril (C1-C4)alquila, hetero aril (C1-C4)alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OH, halogênio, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hereto aril (C1-C4)alquila, hetero arila.
2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser independentemente selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila.
3. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido dentre (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH- CH(CH3)2, e (E) -CH=CH-C(CH3).
4. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido dentre (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) - C(CH3)=CH-CH(CH3)2 e (E) -C(CH3) =CH-C(CH3)3.
5. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de R2 ser metila.
6. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R3 ser H.
7. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R3 ser metila.
8. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -7, caracterizado pelo fato de Xi ser -CH2- e X2 ser O.
9. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -7, caracterizado pelo fato de X1 ser -CH2- e X2 ser N(R5), no qual R5 ser H ou metila, ou X1 ou X2 formarem juntos um grupo divalente -N=C(R5)- no qual R5 é fenila.
10. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -9, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: N-((S) -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza-benzo ciclo hepten -7- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non-6-enamida; N-((S) -9- metil -8- oxo -6,7,8,9- tetra-hidro -5- oxa -9- aza-benzo ciclo hepten -7- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida; N-((S) -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo diazepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- e- namida; N-((S) -1- metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1 H-1,5- benzo dia- zepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non -6- enamida; N-((S) -1- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzo dia- zepin -3- il) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,3,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non -6- enamida;
11. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -9, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1- benzil -A- oxo -2,3,4,5- tetra- hidro -1 H-1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo -2,3,4,5- tetra- hidro -1 H-1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- etil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo diazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6Ε) -N- [(3S) -5- alil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -N- [(3S) -A- oxo -5- propil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -N- [(3S) -5- isopropil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -2- metóxi -8,8- dimetil non -6-enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [(3S) -5- (3,5- difluoro benzil) -4- oxo - -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil non -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi - N- [(3S) -5- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept - -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -N- [(3S) -1,5- dimetil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1,5- benzodiazepin -3- il] -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi hept -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi - N- [(3S) -4- oxo -9- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il]hept -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi - N- [(3S) -A- oxo -6- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il]hept -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- (2- bromo fenil) -3,4,5- tri-hidróxi -2- me- tóxi -N- [(3S) -5- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il]hept -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- [(3S) -5- metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] -7- (3- tienil)hept - -6- enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -2- etóxi -3,4,5- tri-hidróxi -N- [(3S) -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzoxazepin -3- il] hept -6- enamida.
12. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de estar sob a forma: a) não quiral, ou b) racêmica, ou c) enriquecida em um estereo isômero, ou d) enriquecida em um enantiômero; e pelo fato de ser eventualmente salificado.
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal de adição desse produto a um ácido farmaceuticamente acei- tável, ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
15. Utilização de um produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para a fabricação de um medicamento útil para preve- nir ou tratar um estado patológico.
16. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o estado patológico ser o câncer.
17. Processo de preparo dos produtos de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 58</formula> no qual R1, R2, R3, R4, Χ1, X2 e m serem tais como definidos anteriormente, sofrer uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (I) ou (I').
18. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 17, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a - 12, ou (I'), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 59</formula> no qual R3, R3, R4, Χ1, X2 e m são tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 59</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente, para se obter um pro- duto de fórmula geral (II).
19. Processo de preparo de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ) caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 59</formula> no qual R3, R4, X1 e X2 e m são tais como definidos anteriormente, e um pro- duto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 59</formula> no qual R1l R2 são tais como definidos anteriormente.
20. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (I'), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 59</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente, sofrer uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 60</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente, para obter um produto de fórmula geral (I) ou (I').
21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a -12, ou (I'), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 60</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, sofrer uma hidrólise, a fim de se obter um produto de fórmula geral (VI): <formula>formula see original document page 60</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, que sofre metátese, a fim de se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 60</formula> para os quais R1 representa -CH=CH-R'1 e R'1 representa um grupo (C1- C6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila.
22. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 21, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a -12, ou (I'), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 61</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, é obtido por dupla desidrata- ção de um produto de fórmula geral (VIII): <formula>formula see original document page 61</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente.
23. Produtos de fórmula geral (Γ), (II) e (III), tais como definidos nas reivindicações 17 a 22.
24. Produtos de fórmula geral (IV) e (V), tais como definidos nas reivindicações 18 a 21, para os quais R2 é metila ou metila e Ri é -(E) - CH=CH-C5H9, -(E) -CH=CH-tiofeno ou -(E) -CH=CH-C6H5, no qual a fenila é substituída por um átomo de bromo.
25. Produtos de fórmula geral (VI), tais como definidos nas rei- vindicações 21 a 22, pelos quais R2 é metila ou etila.
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