BRPI0709695A2 - processo para preparar 6,7-diidro-5h-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona - Google Patents
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Abstract
<B>PROCESSO PARA PREPARAR 6,7-DIIDRO-5H-IMIDAZO[1 ,5-a]PIRIDIN-8-ONA.<D> A presente invenção refere-se a 6,7-Diidro-5H-imidazo[1 ,5-a]piridin-8-ona (fórmula I) obtida em rendimento alto por: 1) processo que procede de uma C-(3-hidroxipiridin-2-il) metilamina apropriadamente protegida, cuja amina é convertida para a formamida, que é depois ciclizada para a imidazo[1 ,5-a]piridina e hidrogenada para a 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona, e C-(3-hidroxipiridin-2-il) metilaminas apropriadamente protegidas podem ser preparadas em 2 etapas procedentes de 3-hidróxi-2-cianopiridina [932-35-4] comercialmente disponível, ou em 3 etapas procedentes de 2-hidroximetilpiridin-3-oI [14173-30-9] comercialmente disponível; 2) processo para preparar 4-hidróxi-1 -(1 H-imidazol-4-il)butan-1-ona, um intermediário da síntese de 6,7-diidro-5H-imidazo[1 ,5-a]piridin-8-ona (fórmula I), como descrito na WO 2002/040484, procedente de N,N-dimetil-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida por litiação e subsequente reação com um 4-hidroxibutiralde ido apropriadamente protegido, seguido pela oxidação do álcool secundário, desproteção do imidazol induzida por ácido e desproteção da funcionalidade do álcool; 3) processo que procede de 5,6,7,8-tetraidroimidazo[í ,5-a] piridina [38666-30-7], que é oxidada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAR 6,7-DIIDRO-5H-IMIDAZO[1,5-a]PIRIDIN-8-ONA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos novos processos para prepa-rar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona e aos novos intermediários quesão obtidos nas etapas dos processos.Antecedentes da Invenção
WO 2005/118581 descreve 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a] piridi-nas 8-substituídas que têm propriedades de inibição da sintase da aldoste-rona e podem ser usadas em formulações farmacêuticas como um medica-mento de seres humanos para a prevenção, para retardar o progresso de oupara tratar estados patológicos que são causados completamente ou parci-almente por hiperaldosteronismo. Os processos de preparação descritosusam 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [51907-18-7] como materialde partida, que é preparado pela síntese descrita na W02002/040484. Nasíntese descrita, 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona pode ser obtidaem 5 etapas partindo de 4-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-butin-1-ona, que podem ser preparadas em 2 etapas procedentes doácido 1-tritil-1H-imidazol-4-carboxílico [191103-80-7] comercialmente dispo-nível, depois da conversão para a amida de Weinreb correspondente, pelaadição do sal de lítio ou 2-prop-2-inilóxi-3,4-diidro-2H-pirano. Essa síntese,que dessa maneira tem 7 etapas para a preparação de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona, é inadequada para um proceso industrial, espe-cialmente no que refere-se aos rendimentos, alguns dos quais são insatisfa-tórios. A adição da espécie de lítio para a amida de Weinreb é notável emparticular para rendimentos pequenos. As duas últimas etapas, procedentesde 4-hidróxi-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)butan-1-ona, pela reação com cloretode mesila e subseqüente vedação de anel em um proceso de um cadinho,também produziram a 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona em rendi-mentos muito pequenos.
Descrição Detalhada da Invenção
No processo de acordo com a invenção que está sendo agoraproposto, o 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona, um intermediário dasíntese, como descrito na W02002/040484, é portanto preparado proceden-te de N,N-dimetil-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida por litiação e sub-seqüente reação com um 4-hidroxibutiraldeído adequadamente protegido,seguido pela oxidação do álcool secundário, desproteção induzida por ácidode imidazol e desproteção da funcionalidade do álcool. A partir dessa via desíntese, a seqüência linear mais longa para a preparação de 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona procedente de material de partida comercialmen-te diponível é, dependendo da escolha do grupo de proteção na funcionali-dade do álcool, igualmente longa ou, com 8 etapas, uma etapa mais longa,porém todas as 5 primeiras etapas prosseguem com rendimentos particu-larmente altos.
Adicionalmente proposto de acordo com a invenção está umprocesso que procede de uma C-(3-hidroxipiridin-2-il)metilamina adequada-mente protegida, cuja amina é convertida para a formamida, que é depoisciclizada para a imidazo[1,5-a]piridina e hidrogenada para 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona. Descobriu-se que C-(3-hidroxipiridin-2-il) metila-minas adequadamente protegidas podem ser preparadas em 2 etapas pro-cedentes de 3-hidróxi-2-cianopiridina comercialmente disponível [932-35-4].C-(3-hidroxipiridin-2-il)metilaminas adequadamente protegidas são tambémobtidas em 3 etapas procedentes de 2-hidroximetilpiridin-3-ol [14173-30-9],comercialmente disponíveis através da síntese descrita na patenteUS4409226. Neste novo processo, a 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona é obtida em 6 ou 7 etapas de síntese procedentes de material de partidacomercialmente diponível. As etapas de síntese são apreciáveis pelo fato deque todas as etapas prosseguem reprodutivamente com rendimentos altos,essa via de síntese necessita de muito menos manipulação do grupo de pro-teção e tem economia de átomo mais alta, e pelo fato de que é possível lar-gamente dispensar com purificação complicada pelo processo de cromato-grafia, o que significa uma vantagem considerável (por exemplo, economiade custo) para a produção em escala industrial.
Além do mais, um processo é proposto de acordo com a inven-ção que procede da 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina [38666-30-7] co-mercialmente disponível, que é oxidada diretamente para 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona. Neste novo processo, a 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona é obtida em apenas uma etapa de síntese procedente dematerial de partida comercialmente diponível. Esse processo é apreciadopelo fato de que a via de síntese leva particular e rapidamente para a molé-cula-alvo, o que significa uma vantagem considerável (por exemplo, econo-mia de custo) para a produção em escala industrial.
A invenção provê um processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
caracterizada pelo fato de que
1a) um aldeído da fórmula Il
(II),
em que R1 é um grupo de proteção apropriado, que é ortogonal para os ou-tros grupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila, ou que pode ser concomitantemente removido, por exemplo,um grupo trialquilsilila é reagido com N,N-dimetil-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida (fórmula III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R2 e R3 são, cada um independentemente, metila, etila, isopropila,terc-butila ou isobutila, ou em que R3 é adicionalmente também -C(CH3)2-CH(CH3)2,para dar um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R11 R2 e R3 são cada um como definido acima,
1b) o grupo OH do composto da fórmula IV é oxidado até umacetona, para dessa maneira obter um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R11 R2 e R3 são cada um como definido acima,
1c) os grupos de proteção no imidazol do composto da fórmula Vsão removidos para obter um composto da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 é um grupo de proteção apropriado ortogonal para os outrosgrupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila,
1d) o grupo de proteção da função álcool do composto da fórmu-la Vl é removido para desta maneira obter 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona (fórmula VII)
<formula>formula see original document page 6</formula>
pelo que a etapa 1d) é obsoleta no caso em que o grupo de proteção R1 éescolhido para ser um grupo de proteção que pode ser concomitantementeremovido junto com os grupos de proteção na porção imidazol como 4-hidróxi-1 -(1 H-imidazol-4-il)butan-1 -ona (fórmula VII) é obtido como o produtona etapa 1c), e
1e) a função álcool da 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona(fórmula VII) é convertida para um grupo de saída seguido por uma vedaçãode anel para 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).
A invenção ainda provê um processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
que é caracterizada pelo fato de que
2a) um composto da fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R4 é um grupo de proteção apropriado removível por hidrogenaçãosob certas condições, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila,
é seletivamente hidrogenado na funcionalidade de ciano para um compostoda fórmula IXou
2a') cloridrato de 2-hidroximetilpiridin-3-ol (fórmula (Vlll')<formula>formula see original document page 7</formula>
é convertido por O-alquilação catalisada de transferência da fase seletiva doálcool na posição 3 com um haleto R4-, seguido por mesilação do álcool pri-mário, reação com ftalimida de potássio e tratamento subseqüente com so-lução de dimetilamina aquosa, preferivelmente 40% de solução de dimetila-mina aquosa, para um composto da fórmula IX,
2b) o composto da fórmula IX
<formula>formula see original document page 7</formula>
é convertido pela reação com ácido fórmico para dar o composto da fórmula X
<formula>formula see original document page 7</formula>
2c) o composto da fórmula X é convertido para o composto dafórmula Xl
<formula>formula see original document page 7</formula>
2d) o composto da fórmula Xl é hidrogenado para obter 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).A invenção adicionalmente provê um processo para preparar6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
que é caracterizada pelo fato de que
3a) 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina [38666-30-7] (fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
é oxidada regiosseletivamente para obter 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).
Os compostos de partida das fórmulas Il e Ill usados na etapa1 a) do processo são conhecidos e podem ser preparados por processos co- nhecidos. Por exemplo, 4-benziloxibutiraldeído (fórmula II, R1 = benzil) ou 4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]óxi]-1-butiraldeído (R1 = [(1,1-dimetiletil)dimetilsilil)podem ser preparados pela oxidação de 4-benziloxibutan-1-ol [4541-14-4] ou4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]óxi]-1-butanol [87184-99-4] comercialmente dis-poníveis, respectivamente de acordo ao processo descrito por C. Dardonvillee I. H. Gilbert em Organic & Biomolecular Chemistry Vol. 1(3), (2003), pági-nas 552-559. N,N-Dimetil-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida (fórmulaIII) é preparada, por exemplo, pelo processo descrito por Y. Lee,P. Martasek, L. J. Roman, B. S. S. Masters e R. B. Silverman em Bioorganic& Medicinal Chemistry, Vol. 7(9), (1999), páginas 1941-1951, por litiação deN,N-dimetil-imidazol-1-sulfonamida [78162-58-0] comercialmente disponívele subseqüente reação com trialquilclorossilano.
A reação da etapa 1a) do processo é obtida por analogia aosprocessos conhecidos, por exemplo, ao processo publicado porA. Frankowski em Tetrahedron Vol. 59(34), (2003), páginas 6503-6520. Areação é realizada vantajoamente a temperaturas entre -78°C e -40°C napresença de pelo menos quantidade equivalente de uma base forte. Basesapropriadas são particularmente alquilas inferiores de metal de álcali, porexemplo, n-, sec- ou terc-butillítio, ou aminas litiadas, por exemplo, diisopro-pilamida de lítio. É apropriado usar o componente de imidazol em um ligeiroexcesso de 1,05 a 1,2 equivalente molar. A reação é também apropriada-mente realizada em um solvente, para o qual éteres, por exemplo, dietil éter,tetraidrofurano e dioxano, são particularmente apropriados. O álcool secun-dário da fórmula IV é obtido em rendimentos de mais de 80%.
A oxidação do grupo OH do álcool secundário da fórmula IV naetapa 1 b) do processo é realizada em analogia aos processos conhecidos,por exemplo, ao processo publicado por R. Leurs no Journal of MedicinalChemistry, Vol. 46(25), (2003), páginas 5445-5457, ou ao processo publica-do por R. E. Boyd no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44(6), (2001), pá-ginas 863-872. Os métodos particularmente apropriados são a clássica oxi-dação de Swern usando cloreto de oxalila na presença de sulfóxido de dime-tila e trietilamina, que é realizada neste caso vantajosamente a temperaturasentre -78°C e -40°C, na presença de um solvente não-polar apropriado, porexemplo, diclorometano ou a oxidação usando dióxido de manganês, que érealizada vantajosamente a temperaturas entre 15°C e 40°C, na presençade um solvente não-polar apropriado, por exemplo, diclorometano. A aceto-na da fórmula V é obtida em rendimentos acima de 80% e vantajosamenteusada na próxima etapa sem purificação.
A remoção do grupo de proteção no imidazol da cetona da fór-mula V na etapa 1c) do processo é obtida em analogia a processos conheci-dos, por exemplo, ao processo publicado por A. Frankowski em Tetrahedron,Vol. 59(34), (2003), páginas 6503-6520, pelo tratamento com ácido clorídri-co. A reação é realizada vantajosamente a temperaturas relativamente altas,por exemplo, 30 - 80°C, na presença de uma solução de ácido clorídrico a-quoso de 2-5M em um solvente miscível em água, por exemplo, tetraidrofu-rano. A cetona da fórmula Vl é obtida em rendimentos acima de 70% e van-tajosamente usada na etapa seguinte sem purificação.A remoção de benzila ou do grupo de proteção 4-metoxibenzilada cetona da fórmula Vl na etapa 1d) do processo é conhecida em princípioe pode ser realizada em analogia a processos conhecidos, por exemplo, aFrankowski em Tetrahedron Vol. 59(34), (2003), páginas 6503-6520 por hi-drogenação. A hidrogenação da benzila ou do grupo de proteção 4-meto-xibenzila ou 4-metoxibenzila da cetona da fórmula Vl na etapa 1d) do pro-cesso é vantajosamente realizada com Pd(OH)2/C (catalisador de Pearlman)em meio acídico, por exemplo, em HCI etanólico, ou uma mistura de um ál-cool, por exemplo, etanol, metanol, butanol, com ácido acético a temperatu-ras de 10 - 60°C sob uma atmosfera de hidrogênio (vantajosamente sobpressão-padrão). A 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona (fórmula VII) éobtida em rendimentos acima de 90% e em pureza alta, possivelmente comoo cloridrato. A purificação cromatográfica do composto não é requerida.
A vedação de anel de 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona(fórmula VII) da etapa 1e) do processo é conhecida por si e pode ser reali-zada pelo processo descrito na WO 2002/040484. Para este fim, a funçãoálcool é primeiro convertida para um grupo de saída, por exemplo, para ummesilato ou tosilato. Esta etapa da reação é realizada usando cloreto de me·tanossulfonila ou cloreto de toluenossulfonila em um solvente apoiar, porexemplo, em um solvente clorado, tal como diclorometano, usando uma ba-se de amina, por exemplo, trietilamina, a temperaturas entre 10°C e 25°C.Os ésteres sulfônicos obtidos dessa maneira são fechados por suprimentode energia, por exemplo, pela ação do calor para dar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I). A etapa de vedação de anel é realizada em um solvente polar em uma alta ebulição (ponto de ebulição acima de 75°C),por exemplo, em acetonitrila.
Os compostos de partida da fórmula Vlll usados na etapa 2a) doprocesso são conhecidos e podem ser preparados por processos conheci-dos. Por exemplo, 3-benziloxipiridina-2-carboniírila [24059-90-3] (fórmulaVIII, R4 = benzil) é conhecida e pode ser preparada por benzilação de 3-hidroxipiridina-2-carbonitrila [932-35-4] comercialmente disponível, de acordoao processo descrito na W002/044153.A hidrogenação do grupo ciano do composto da fórmula Vlll naetapa 2a) do processo é realizada em analogia aos processos conhecidos,por exemplo, ao processo publicado por Μ. B. Young no Journal of MedicinalChemistry, Vol. 47(12), (2004), páginas 2995-3008. Catalisadores apropria- dos para essa transformação seletiva são, por exemplo, catalisadores deníquel; por exemplo, a redução pode ser realizada usando níquel de Raneycomo catalisador. A reação é vantajosamente realizada em solventes alcoó-licos, se apropriado, com um aditivo. Aditivos apropriados são bases, porexemplo, amônia, ou bases de amina, por exemplo, etanolamina. A reação é realizada vantajosamente a temperaturas da temperatura ambiente até 80°Csob pressão-padrão ou pressão elevada de hidrogênio, por exemplo, 100-2000 kPa (1-80 bar). A C-(3-hidroxipiridin-2-il)metilamina protegida da fórmu-la IX é obtida em rendimentos de 91% de pureza suficiente. A purificaçãocromatográfica do composto não é requerida.
A conversão do cloreto de 2-hidroximetilpiridin-3-ol [14173-30-9](fórmula VIM') na etapa 2a') do processo para a C-(3-hidroxipiridin-2-il)-metilamina protegida da fórmula IX é conhecida e pode ser realizada peloprocesso descrito na patente US 4.409.226.
A transformação de C-(3-hidroxipiridin-2-il)metilamina protegida da fórmula IX para a N-(3-hidroxipiridin-2-ilmetil)formamida protegida da fór-mula X, através da reação com ácido fórmico na etapa 2b) do processo érealizada em analogia aos processos conhecidos, por exemplo, ao processopublicado por L. J. Browne no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34(2),(1991), páginas 725-736. A reação é vantajosamente realizada usando ácido fórmico como solvente, ou em solvente de alta ebulição (ponto de ebuliçãoacima de 75°C), por exemplo, em tolueno, a temperaturas entre 40°C e100°C. A N-(3-hidroxipiridin-2-ilmetil)formamida protegida da fórmula X éobtida em rendimentos acima de 95% vantajosamente usada sem purifica-ção na próxima etapa.
A vedação de anel de N-(3-hidroxipiridin-2-ilmetil)formamida pro-tegida da fórmula X na etapa 2c) do processo, por tratamento com cloreto defosforila, é realizada em analogia a processos conhecidos, por exemplo, aoprocesso publicado por L. J. Browne no Journal of Medicinal Chemistry, Vol.34(2), (1991), páginas 725-736. A reação é realizada vantajosamente usan-do um solvente de alta ebulição (ponto de ebulição acima de 75°C), por e-xemplo, tolueno, a temperaturas entre 80°C a 115°C. A 8-hidroxiimidazo[1,5-a]piridina protegida da fórmula Xl é obtida em rendimentos acima de 65%.
A remoção do grupo benzila de proteção com redução parcialsimultânea da estrutura de piridina da 8-hidroxiimidazo[1,5-a]piridina protegi-da da fórmula Xl na etapa 2d) do processo, é vantajosamente realizada porhidrogenação usando um catalisador de hidrogênio heterogêneo, por exem-plo, paládio sobre carbono. A reação é vantajosamente realizada em um sol-vente alcoólico, por exemplo, metanol, a temperaturas de 20°C - 60°C sobpressão de hidrogênio elevada, por exemplo, 120-2000 (1,2-20 bar). A 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I) é obtida em rendimentos de75% em pureza elevada. A purificação cromatográfica do composto não érequerida.
A oxidação de 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina [38666-30-7] (fórmula XII) na etapa 3a) do processo é realizada vantajosamente usan-do permanganato de potássio como o agente oxidante. A reação é realizadaapropriadamente em um solvente aprótico polar, por exemplo, em acetonitri-Ia e a temperaturas entre 15°C e 40°C. A 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I) é obtida em rendimentos de 70%. A pureza é suficientepara uso adicional do composto (90% de acordo com RMN).
O processo de acordo com a invenção para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I) torna possível preparar os inter-mediários durante todas as etapas do processo em rendimentos altos. Osrendimentos totais altos tornam o processo apropriado para uso industrial.
A invenção também provê os compostos (intermediários) a seguir:
N,N-dimetil-5-(4-hidróxi-1-hidroxibutil)-2-(trialquilsilanil)imidazol-1 -sulfonamida protegida da fórmula IV<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é um grupo de proteção apropriado que, ou é ortogonal paraos outros grupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou4-metoxibenzila, ou que pode ser concomitantemente removido, por exem-pio, um grupo trialquilsilila,
R2 e R3 são, cada um independentemente, metila, etila, isopropi-la, terc-butila ou isobutila ou em que R3 é adicionalmente também -C(CH3)2-CH(CH3)2,
N,N-dimetil-5-(4-hidroxibutiril)-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida protegida da fórmula V
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1, R2 e R3 assumem as definições especificadas acima, e
4-hidróxi-1 -(1 H-imidazol-4-il)butan-1 -ona protegida da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 assume as definições especificadas acima.A invenção ainda provê os seguintes compostos (intermediários):
N-(3-hidroxipiridin-2-ilmetil)formamida protegida da fórmula X
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R4 assume as definições especificadas acima, e8-benziloxiimidazo[1,5-a]piridina protegida da fórmula Xl
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R4 assume as definições especificadas acima.
No contexto da presente invenção, alquila denota radicais linea-res ou ramificados, preferivelmente C1-C8-alquila e mais preferível C1-C4-alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila.
As referências dadas acima mostram condições de reação aná-logas e estão incorporadas aqui a seguir, por referência, em sua inteireza.
95% de agua */5% de acetonitrila * a 0% de agua */100% de acido triflu-tonitrila* em 10 minutos + 2 minutos (1 ml/min) * contém 0,1% de ácido triflu-oroacético
As abreviaturas a seguir são usadas:Rf relação da distância percorrida por um substância para sepa-ração do eluente dianteiro do ponto de partida na cromatografia de camadafina
Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)
m.p. ponto de fusão (temperatura)
Exemplo 1A)
Processo para preparar N,N-dimetil-5-(4-benzilóxi-1-hidroxibutil)-2-(terc-butildimetilsilanil)imidazol-1 -sulfonamida (fórmula IV)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Uma solução de 186,000 mmols de N,N-dimetil-2-(terc-butildi-metilsilanil)imidazol-1 -sulfonamida [129378-52-5] em 1,35 1 de tetraidrofura-no é resfriada até uma temperatura interna de aproximadamente -70°C, pormeio de um banho gelado de etanol/seco externo. Uma solução de 203,000mmols de sec-butillítio (156 ml, 1,3 M em cicloexano) é adicionada em gotasdentro de 45 minutos. A mistura da reação é agitada nessa temperatura du-rante 30 minutos adicionais. Uma solução de 169,000 mmols de 4-benzilo-xibutiraldeído em 150 ml de tetraidrofurano é depois adicionada em gotascom agitação dentro de 30 minutos. A mistura é agitada a -70°C por umahora adicional, o banho frio é removido e a mistura da reação é resfriada até0°C, cuidadosamente, com 200 ml de solução de cloreto de amônio saturadoaquoso, seguida por 200 ml de água. A fase orgânica é removida e a faseaquosa é depois extraída com terc-butil metil éter (2 χ 200 ml). As fases or-gânicas combinadas são lavadas com salmoura (1 I), secadas sobre sulfatode magnésio e concentradas por evaporação. 141,111 mmols (83% baseadono aldeído) do composto do título são obtidos a partir do resíduo como umóleo de cor marrom através de cromatografia instantânea (SiO2 60F, hepta-no/acetato de etila = 1,5:1). Rf = 0,68 (heptano/acetato de etila = 1:2),Rt = 7,96.Exemplo 1B)
Processo para preparar N,N-dimetil-5-(4-benziloxibutiril)-2-(terc-butildimetilsilanil)imidazol-1 -sulfonamida (fórmula V)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Um aparelho de cozimento sob gás protetor argônio é inicial-mente carregado com 256,000 mmols de cloreto de oxalila em 500 ml dediclorometano e resfriado até uma temperatura interna de aproximadamente-70°C, por meio de um banho de gelo etanol/seco externo. Uma solução de512,000 mmols de sulfóxido de dimetila em 100 ml de diclorometano é adi-cionada em gotas, de tal modo que a temperatura interna fica abaixo de-60°C. (Cuidado: evolução de CO2 vigorosa!). A mistura da reação é agitadapor 5 minutos adicionais, depois uma solução de 128,000 mmols de N,N-dimetil-5-(4-benzilóxi-1-hidroxibutil)-2-(terc-butinamida (Exemplo 1A) em 150 ml de diclorometano é adicionada em gotasdentro de 20 minutos. A mistura da reação é agitada a aproximadamente-65°C durante 15 minutos, e depois misturada com 640,000 mmols de trieti-lamina. O banho frio é removido e a mistura da reação é lentamente aqueci-da à temperatura ambiente. A mistura da reação é misturada com 500 ml desolução de bicarbonato de sódio saturado aquoso com agitação, as fasessão separadas e a fase aquosa é então lavada com diclorometano (2 χ500 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódioe concentradas por evaporação. 104,361 mmols (81%) do composto do títulosão obtidos do resíduo como um líquido de cor âmbar, através de cromato-grafia instantânea (S1O2 60F, heptano/acetato de etila = 2:1). Rf = 0,81 (hep-tano/acetato de etila = 1:2), Rt = 8,00.
Exemplo 1C)
Processo para preparar 4-benzilóxi-1-(1H-imidazol-4-il)-butan-1-ona (fórmula VI)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Uma solução de 103,000 mmols de N,N-dimetil-5-(4-benzilo-xibutiril)-2-(terc-butildimetilsilanil)imidazol-1-sulfonamida (Exemplo 1B) em200 ml de tetraidrofurano é misturada com 200 ml de ácido clorídrico a 4 Maquoso e agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura da reação é resfriada elavada com dietil éter (2 χ 200 ml). A fase de lavagem etereal é descartada.
A fase aquosa é basificada com solução de hidróxido de sódio a 4 M (pH 10)e extraída repetidamente com acetato de etila (3 χ 200 ml). As fases de ace-tato de etila combinadas são lavadas com salmoura (1 χ 400 ml), secadassobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. O resíduo é digeridoem dietil éter e filtrado. 73,300 mmols (73%) do composto do título são obti-dos como um sólido bege. Rf = 0,38 (diclorometano:metanol = 90:10),Rt = 5,01.
Exemplo 1 D)
Processo para preparar cloridrato de 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona (fórmula VII)Uma solução de 64,700 mmols de 4-benzilóxi-1-(3H-imidazol-4-il)butan-1-ona (Exemplo 1C) em 150 ml de etanol e 34 ml de HCI etanólico a4 M é hidrogenada com 8 g de catalisador de Pearlman (Pd(OH)2/C) (Fluka76063, Batelada: 453975/1) em um aparelho de hidrogenação à temperaturaambiente, e sob hidrogênio sob pressão-padrão durante 5 horas. Uma adi-ção de 4 g de Pd(OH)2/C e um adicional de 2 horas de hidrogenação sãonecessários para obter uma completa conversão. O aparelho é descompres-sado e inundado com nitrogênio. A mistura da reação é filtrada através deHyflo [91053-39-3] (Hyflo Super Cel médium, Fluka 76063), e o filtrado éconcentrado por evaporação. O resíduo é depois concentrado por evapora-ção, repetidamente, com acetonitrila (2 χ 50 ml) e depois secado sob vácuo.59,300 mmols (92%) do composto do título são depois obtidos a partir doresíduo como um sólido bege. A substância é idêntica ao material já publica-do a partir da WO 2002/040484.
Exemplo 2A)
Processo para preparar C-(3-benziloxipiridin-2-il)metilamina[6059-29-6] (fórmula IX)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma autoclave é carregada com 200 ml de solução de amôniametanólica (13% em peso/peso em metanol), 120,000 mmols de 3-benzilo- xipiridina-2-carbonitrila [24059-90-3] e 5,0 g de RaNi Actimed M (Engelhard,Código: 3799.4, Lote 2012.28026). A mistura é hidrogenada a 600 kPa (60bar) de pressão de hidrogênio e 60°C por 7 horas. O aquecedor é desligado,a mistura da reação é clarificada por filtragem através de Hyflo e a torta defiltro é lavada com metanol. O filtrado é concentrado por evaporação.109,675 mmols (91% de rendimento bruto) do composto do título são obtidosdo resíduo como um líquido negro. O material é usado na próxima etapasem purificação adicional. A análise está de acordo com os dados publica-dos. 1H RMN, m/e = 215 [M+H]+
Exemplo 2B)
Processo para preparar N-(3-benziloxipiridin-2-ilmetil)formamida(fórmula X)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma solução de 52,300 mmols de C-(3-benziloxipiridin-2-il) meti-lamina [88423-14-7] (Exemplo 2A) em 35 ml de ácido fórmico é aquecidapara refluxo por 3 horas. A mistura da reação é resfriada e ajustada cuida-dosamente até pH 8, com aproximadamente 100 ml de solução de hidróxidode amônio (25% em água) com resfriamento por banho gelado. A mistura édiluída com 100 ml de água, e a fase aquosa é extraída repetidamente comdiclorometano (3 χ 250 ml). As fases orgânicas combinadas são secadassobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. 51,590 mmols (99%de rendimento bruto) do composto do título são obtidos a partir do resíduocomo um óleo marrom. O material é usado na próxima etapa sem purifica-ção adicional. Rf = 0,16 (acetato de etil), Rt = 4,58.
Exemplo 2C)
Processo para preparar 8-benziloxiimidazo[1,5-a]piridina (fórmula XI)<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma solução de 51,590 mmols de N-(3-benziloxipiridin-2-ilmetil)formãmida (Exemplo 2B) em 250 ml de tolueno é misturada com 87,700mmols de cloreto de fosforila. A mistura da reação é aquecida para refluxodurante 1,5 hora. A mistura da reação é resfriada e ajustada cuidadosamen-te até pH 8 com aproximadamente 30 ml de solução de hidróxido de amônio(25% em água) com resfriamento de banho gelado. A mistura é diluída com200 ml de água e a fase aquosa é extraída repetidamente com acetato deetila (3 χ 150 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfatode sódio e concentradas por evaporação. 34,424 mmols (67%) do compostodo título são obtidos a partir do resíduo como uma resina marrom-clara pormeio de cromatografia instantânea (S1O2 60F, acetato de etil). Rf = 0,38 (a-cetato de etil), Rt = 5,42.Exemplo 2D)
Processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona(formulai)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma solução de 34,300 mmols de 8-benziloxiimidazo[1,5-a] piri-dina (Exemplo 2C) em 80 ml dè metanol é hidrogenada com 3,85 g de Pd/Ca 5% (Engelhard 4522, Batelada: 390680) em um aparelho Parr à tempera-tura ambiente e 400 kPa (4 bar) de hidrogênio por 20 horas. Adição de 3,85g de Pd/C a 5% e um adicional de 20 horas de hidrogenação são necessá-rios para obter completa conversão. O aparelho é descompressado e inun-dado com nitrogênio. A mistura da reação é toda filtrada através de Hyflo[91053-39-3] (meio Hyflo Super Cel1 Fluka 76063), e o filtrado é concentradopor evaporação. O resíduo é depois concentrado por evaporação repetida-mente com acetonitrila (3 χ 20 ml) e então é secado sob vácuo alto. 25,800mmols (75%) do composto do título são obtidos do resíduo como um sólidocinza-claro. A substância é idêntica ao material já publicado naWO 2002/040484.
Exemplo 3A)
Processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona(fórmula I)
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma solução de 0,819 mmol de 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina [38666-30-7] em 3 ml de acetonitrila é misturada com 2,457 mmolsde permanganato de potássio e agitada vigorosamente à temperatura ambi-ente durante 16 horas. A acetonitrila é removida completamente por evapo-ração rotativa, e o resíduo é absorvido em 15 ml de HCI a 0,1 M aquoso, emantido em um banho de ultra-som durante aproximadamente 2 minutos. Asuspensão marrom é filtrada, e a torta de filtro é lavada com 5 ml de HCI a-quoso a 0,1M. Os filtrados amarelos combinados são basificados com NaOHaquoso a 2M e extraídos com diclorometano (3 χ 25 ml). As fases orgânicascombinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas por evapo-ração. 0,617 mmol (75% de rendimento bruto) do composto do título é obtidoa partir do resíduo como um óleo amarelo. A pureza da substância bruta é90% por RMN. A substância é intrinsicamente idêntica ao material já publi-cado na WO 2002/040484.
Claims (8)
1. Processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)<formula>formula see original document page 22</formula>caracterizado pelo fato de que
2. um composto da fórmula Vlll<formula>formula see original document page 22</formula>em que R4 é grupo de proteção apropriado removível por hidrogenação sobcertas condições, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila,é seletivamente hidrogenado na funcionalidade de ciano para um compostoda fórmula IXé convertido pela O-alquilação catalisada de transferência por fase seletivado álcool na posição 3 com um haleto R4-, seguido por mesilação do álcoolprimário, reação com ftalimida de potássio e tratamento subseqüente comsolução de dimetilamina aquosa, preferivelmente solução de dimetilaminaaquosa a 40%, para um composto da fórmula IX,-2. cloridrato de 2-hidroximetilpiridin-3-ol (fórmula (VIII1)<formula>formula see original document page 22</formula>-2. o composto da fórmula IX<formula>formula see original document page 23</formula>é convertido por reação com ácido fórmico para dar o composto da fórmula X<formula>formula see original document page 23</formula>- 2c) o composto da fórmula X é convertido para o composto da fórmula Xl(XI), e<formula>formula see original document page 23</formula>- 2d) o composto da fórmula Xl é hidrogenado para obter 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).2. Processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)<formula>formula see original document page 23</formula>caracterizado pelo fato de que- 1a) um aldeído da fórmula II<formula>formula see original document page 23</formula>em que R1 é um grupo de proteção apropriado que é ortogonal aos outrosgrupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila, ou que pode ser concomitantemente removido, por exemplo,um grupo trialquilsilila, é reagido com N,N-dimetil-2-(trialquilsilanil)imidazol-1-sulfonamida (fórmula III)<formula>formula see original document page 24</formula>em que R2 e R3 são, cada um independentemente, metila, etila, isopropila,terc-butila, isobutila, em que R3 é adicionalmente também -C(CH3)2-CH(CH3)2,para dar um composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 24</formula>1b) o grupo OH do composto da fórmula IV é oxidado para umacetona para dessa maneira obter um composto da fórmula V<formula>formula see original document page 24</formula>1c) os grupos de proteção no imidazol do composto da fórmula Vsão removidos para obter um composto da fórmula Vl<formula>formula see original document page 25</formula>em queR1 é um grupo de proteção apropriado ortogonal aos outros gru-pos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou A-metoxibenzila,-1d) o grupo de proteção da função álcool do composto da fórmu-la Vl é removido, para dessa maneira obter 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona (fórmula VII)<formula>formula see original document page 25</formula>dessa maneira a etapa 1d é obsoleta no caso do grupo de proteção R1 serecolhido para ser um grupo de proteção que pode ser concorriitantementeremovido junto com os grupos de proteção na porção imidazol como A-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona (fórmula VII) é obtido como o produtona etapa 1c), e-1e) a função álcool da 4-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-il)butan-1-ona(fórmula VII) é convertida para um grupo de saída seguido pela vedação deanel para 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).
3. Processo para preparar 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I)<formula>formula see original document page 25</formula>caracterizado pelo fato de que3a) 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,5-a]piridina (fórmula XII)<formula>formula see original document page 26</formula>é oxidada regiosseletivamente para obter 6,7-diidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona (fórmula I).
4. Composto da fórmula X<formula>formula see original document page 26</formula>em que R4 é um grupo de proteção apropriado removível por hidrogenação,por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila.
5. Composto da fórmula Xl<formula>formula see original document page 26</formula>em que R4 é um grupo de proteção apropriado removível por hidrogenação,por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila.
6. Composto da fórmula IV<formula>formula see original document page 26</formula>R1 é um grupo de proteção apropriado que é ortogonal aos ou-tros grupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila, ou que pode ser concomitantemente removido, por exemplo,um grupo trialquilsilila, eR2 e R3 são, cada um independentemente, metila, etila, isopropi-la, terc-butila ou isobutila ou em que R3 é adicionalmente também -C(CH3)2-CH(CH3)2-
7. Composto da fórmula V<formula>formula see original document page 27</formula>em queR1 é um grupo de proteção apropriado que é ortogonal aos ou-tros grupos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxibenzila, ou que pode ser concomitantemente removido, por exemplo,um grupo trialquilsilila, eR2 e R3 são, cada um independentemente, metila, etila, isopropi-la, terc-butila ou isobutila ou em que R3 é adicionalmente também -C(CH3)2-CH(CH3)2.
8. Composto da fórmula Vl<formula>formula see original document page 27</formula>em queR1 é um grupo de proteção apropriado ortogonal aos outros gru-pos de proteção usados no processo, por exemplo, benzila ou 4-metoxi-benzila.
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