BRPI0709073A2

BRPI0709073A2 - formas de dosagem apresentando um reverstimento randomizado

Info

Publication number: BRPI0709073A2
Application number: BRPI0709073-0A
Authority: BR
Inventors: Frank J Bunick; Jen-Chi Chen
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2006-03-22
Filing date: 2007-03-21
Publication date: 2011-06-28
Also published as: RU2008141762A; WO2007109713A3; AU2007226827A1; EP2007359A2; CA2645603A1; JP2009530420A; CN101442992A; US20070224258A1; WO2007109713A2

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM APRESENTANDO UM REVESTIMENTO RANDOMIZADO. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo um núcleo e uma casca aderente a este, em que a casca compreende pelo menos uma primeira porção e uma segunda porção, cada qual é composicionalmente distinta uma da outra e organizada em uma matriz randomizada, de uma forma em espiral ou da forma de mármore. Em uma concretização, a casca compreende um polímero formador de película dispersível em água de baixa temperatura, e a primeira porção e a segunda porção são visualmente distintas uma da outra.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DEDOSAGEM APRESENTANDO UM REVESTIMENTO RANDOMIZADO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a formas de dosagem apresen-tando um revestimento randomizado e um processo para sua fabricação.Mais particularmente, esta invenção refere-se a formas de dosagens farma-cêuticas apresentando um núcleo que é substancialmente coberto com umacasca que contém um padrão randomizado tal como marmorizado ou espiralado.

Antecedentes da Invenção

Uma preocupação no projeto de formas de dosagem farmacêuti-ca é assegurar que elas possam ser prontamente identificáveis pela aparên-cia, por exemplo, forma, tamanho, marcações, cor, e textura da superfície.Incluindo tal atributo funcional no projeto da forma de dosagem, subseqüen-tes erros de liberação da medicação podem ser minimizados. Em adição, ospacientes que tomam múltiplos medicamentos podem adicionalmente sebeneficiar de tal característica porque eles podem distinguir prontamenteentre os fármacos que eles tomam em diferentes freqüências e/ou horas.

Uma abordagem para distinguir as formas de dosagem é usarrevestimentos externos que apresentam diferentes cores. Entretanto, a faixade cores prontamente distinguíveis é de certa forma limitada. Outra aborda-gem é criar formas de dosagem que apresentam uma cor em uma extremi-dade ou face, e outra cor na outra extremidade ou face. Embora esta abor-dagem tenha aliviado parcialmente o problema, ainda permanece uma ne-25 cessidade por formas de dosagem que apresentam aparências de superfícieprontamente identificáveis.

É um objetivo desta invenção fornecer uma forma de dosagemapresentando uma aparência de superfície randomizada e distinta. É outroobjetivo desta invenção fornecer uma forma de dosagem apresentando umaaparência externa que é prontamente distinguível de outros medicamentos.

Outros objetos, características e vantagens da invenção serão aparentesaqueles versados na técnica a partir da descrição detalhada apresentadaabaixo.

Sumário da Invenção

A presente invenção compreende, consiste em, e/ou consisteessencialmente em uma forma de dosagem que apresenta um núcleo e umrevestimento substancialmente cobrindo o núcleo, onde o revestimento con-tém um padrão randomizado, bem como um método para fabricar a forma dedosagem, como descrito nas reivindicações.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é uma vista em perspectiva de uma modalidade deuma forma de dosagem revestida da presente invenção, que tem uma apa-rência de superfície randomizada de forma em espiral em sua face superior.

A figura 2 é uma vista transversal lateral ampliada da forma dedosagem da figura 1.

A figura 3 é um desenho esquemático que mostra um aparelhoque tem um único reservatório e um dispositivo de difusão interna neste parauso no processo da presente invenção.

A figura 3A é uma vista transversal lateral ampliada do dispositi-vo de difusão interna usado no aparelho da figura 3.

A figura 3B é uma vista em perspectiva ampliada do dispositivode difusão interna usado no aparelho da figura 3.

A figura 4 é um desenho esquemático que mostra um aparelhoque tem um único reservatório com dois compartimentos para uso no pro-cesso da presente invenção.

A figura 5 é um desenho esquemático que mostra um aparelhoque tem dois reservatórios independentes para uso no processo da presenteinvenção.

A figura 6 é uma vista em perspectiva de uma modalidade deuma forma de dosagem revestida da presente invenção, que tem uma apa-rência de superfície randomizada e marmorizada.

Descrição Detalhada da Invenção

Acredita-se que um versado na técnica pode, baseado nestadescrição, utilizar a presente invenção em sua extensão mais completa. Asseguintes modalidades específicas são construídas como meramente ilustra-tivas, e não são Iimitantes do restante da descrição em qualquer forma.

A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos ecientíficos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendi-do por um versado na técnica ao qual a invenção pertence. Também, todasas publicações, pedidos de patentes, patentes, e outras referências mencio-nadas aqui são incorporados por referência. Como usado aqui, todas as por-centagens são de peso a menos que de outra forma especificado. Em adi-ção, todas as faixas apresentadas aqui desejam incluir quaisquer combina-ções de valores entre dois pontos finais, inclusive.

O "valor de captação de umidade", como usado aqui, deve signi-ficar a quantidade de umidade absorvida pela forma de dosagem quandoexposta a uma temperatura de aproximadamente 40SC e 75% de umidaderelativa por aproximadamente 60 minutos, como expresso em termos deporcentagem relativa ao peso da forma de dosagem original.

Como usado aqui, o termo "forma de dosagem" aplica-se aquaisquer formas ingestíveis, incluindo as confecções. Em uma modalidade,as formas de dosagem são composições sólidas, semi-sólidas, ou líquidasprojetadas para conter uma quantidade predeterminada específica (isto é,por exemplo, dose) de um certo ingrediente, por exemplo, um ingredienteativo como definido abaixo. As formas de dosagem adequadas podem sersistemas de liberação de fármaco farmacêutico, que incluem aqueles paraadministração oral, bucal, retal, topical, transdérmica, ou de liberação namucosa, ou implantes subcutâneos, ou outros sistemas de liberação de fár-maco implantados; ou composições para liberar minerais, vitaminas e outrosnutracêuticos, agentes de tratamento bucal, flavorizantes, e similares. Emuma modalidade, as formas de dosagem da presente invenção são conside-radas sólidas; entretanto, elas podem conter componentes líquidos ou semi-sólidos. Em outra modalidade, a forma de dosagem é um sistema adminis-trado oralmente para liberar um ingrediente farmaceuticamente ativo ao tratogastrointestinal de um ser humano. Ainda em outra modalidade, a forma dedosagem é um sistema "placebo" administrado oralmente que contém ingre-dientes farmaceuticamente inativos, e a forma de dosagem é projetada parater a mesma aparência de uma forma de dosagem farmaceuticamente ativaparticular, tal como pode ser usada para propósitos de controle em clínicaspara testar, por exemplo, a segurança e eficácia de um ingrediente particularfarmaceuticamente ativo.

"Comprimidos", como usados aqui, referem-se a formas de do-sagem sólidas moldadas ou comprimidas de qualquer forma ou tamanho.Como ilustrado na figura 1, um tipo de comprimido tem uma face superior 11e uma face inferior 12 oposta a essa, que são formadas pelas faces do pun-ção inferior e superior, respectivamente, bem como um vínculo 13 definidodurante a compactação via contato com a parede de um molde.

"Material responsivo termicamente à baixa temperatura", comousado aqui, deve significar um material que forma uma película em tempera-turas menores que aproximadamente 10O9C.

Por "padrão randomizado" entende-se que um que é marmori-zado, cheio de veios, helicoidal, em forma de espiral, espiralado, torcido,curvado, raiado ou estriado. Como usado aqui, "marmorizado" significa umpadrão randomizado que é raiado e matizado com veios e cores para imitarpedra mármore, onde tais raias podem ser, por exemplo, circulares ou varia-das na forma e/ou no padrão. Como usado aqui, "em forma de espiral" signi-fica um padrão randomizado que é torcido de uma maneira circular tipo re-demoinho. Em uma modalidade, um padrão marmorizado randomizado podeincluir um padrão em forma de espiral.

Como usado aqui, "materiais dispersíveis em água responsivostermicamente à baixas temperaturas" deve significar aqueles materiais ter-micamente responsivos que formam um película em temperaturas abaixo de100QC e são dispersíveis em água. "Solúvel em água" ou "solubilizado emágua" como usado aqui em conjunto com materiais não poliméricos, devesignificar de moderadamente solúvel a muito solúvel, isto é, não mais que100 porções de água exigidas para dissolver 1 porção do soluto não polimé-rico solúvel em água. Vide Remington, "The Science and Practice of Phar-macy", páginas 208-209 (2000). "Solúvel em água" ou "solubilizado em á-gua" como usado aqui em conjunto com materiais poliméricos, deve signifi-car que o polímero incha em água e pode ser disperso em nível molecularpara formar uma dispersão homogênea ou solução coloidal. "Dispersível emágua", como usado aqui, em conjunto com materiais poliméricos, deve signi-ficar que pelo menos uma porção do polímero é removida da forma de dosa-gem dentro de 60 minutos após a imersão da forma de dosagem em ummeio aquoso, tal como aquele usado para teste de dissolução in-vitro, oufluidos gastrointestinais.

Como usado aqui, "moldagem por injeção" deve significar umprocesso de formação de uma forma de dosagem em uma forma e tamanhodesejados onde um material de escoamento, que é em um fluido ou formaem estado de escoamento, insere um molde, então é solidificada no moldevia uma mudança na temperatura (ou positiva ou negativa) antes de ser re-movida deste. Em contraste, "compressão", como usada aqui, deve significarum processo de formação de uma forma de dosagem em uma forma e ta-manho desejados onde um material é compactado em um comprimido entreas superfícies do punção via um aumento na pressão antes de ser removidodestas.

Como usado aqui, o termo "composicionalmente diferente" signi-fica que tem características são prontamente distinguíveis por análise quími-ca qualitativa ou quantitativa, por testes físicos, ou por observação visual.

Por exemplo, como ilustrado nas figuras 1 e 2, a primeira porção 14 e a se-gunda porção 15 da casca 6 podem conter ingredientes diferentes, ou níveisdiferentes dos mesmos ingredientes, ou o primeiro e o segundo materiaispodem ter diferentes propriedades físicas ou químicas, diferentes proprieda-des funcionais, e/ou serem visualmente distintos. Como ilustrado na figura 6,a primeira porção 14 e a segunda porção 15 podem estar em um padrãorandomizado cheio de veios, e substancialmente todas as porções de taispadrões podem se estender através da espessura do revestimento. Exem-pios de propriedades físicas ou químicas que podem ser diferentes incluema hidrofilicidade, hidrofobicidade, higroscopicidade, elasticidade, espessura,porosidade, plasticidade, resistência à tração, cristalinidade, e densidade.Exemplos de propriedades funcionais que podem ser diferentes incluem ataxa e/ou extensão de dissolução do próprio material ou de um ingredienteativo desse, taxa de desintegração do material, permeabilidade aos ingredi-entes ativos, permeabilidade à água ou meios aquosos, e similares. Exem-pios de distinções visuais incluem tamanho, forma, topografia, ou outras ca-racterísticas geométricas, cor, tonalidade, opacidade, qualidades reflexivas,luminosidade, profundidade, sombreamento, saturação, brilho e similares.

Por exemplo, a casca poderia ter no mínimo duas porções apre-sentando diferentes aparências visuais como segue: uma porção branca e uma porção azul (tal como um plano de fundo branco que tem uma espiralazul neste), ou uma porção de revestimento plano e uma porção brilhosa, ouuma porção opaca e uma porção translúcida. Enquanto o aparelho e os mé-todos da presente invenção serão discutidos aqui empregando cascas quetêm diferentes espirais coloridas (isto é, espirais branca e azul), entende-seque as películas padronizadas podem ter qualquer um dos tipos anterioresdas porções composicionalmente diferentes, ou combinações dessas, inclu-indo, mas não limitado às distinções visuais não mencionadas de forma es-pecífica aqui.

Como representado na vista lateral transversal da figura 2, umamodalidade da presente invenção é direcionada a uma forma de dosagem 2compreendida de um núcleo 4 tendo uma superfície externa do núcleo 3 queé substancialmente coberta por um revestimento ou casca 6. Mais particu-larmente, como será descrito adicionalmente em detalhes aqui, o núcleo 4da presente invenção é coberto por um revestimento 6 que tem um padrãorandomizado com no mínimo duas porções composicionalmente distintas,isto é, por exemplo, no mínimo duas porções apresentando diferentes apa-rências visuais. Nota-se que, a seguir, o aparelho e o método da presenteinvenção são discutidos como produzindo formas de dosagem compreendi-das de núcleos que são substancialmente revestidos pela película ou pelícu-las e o termo "substancialmente" deve ser entendido como significando queno mínimo 95% da área de superfície do núcleo, ou no mínimo aproximada-mente 95% de no mínimo uma face, é coberto pela película ou películas.Adicionalmente, os versados na técnica entendem que o aparelho e o méto-do da presente invenção podem ser também adaptados para produzir produ-tos de forma de dosagem revestidos que são pelo menos parcialmente co-bertos pela película ou películas. O termo "pelo menos parcialmente coberto"deve ser entendido como significando que no mínimo aproximadamente 25%a aproximadamente 100% da área de superfície do núcleo é coberta pelapelícula ou películas.

Em uma modalidade, o revestimento ou casca seca 6 é compre-endida de no mínimo uma primeira porção 14 que tem uma primeira caracte-rística e uma segunda porção 15 que tem uma segunda característica, e aprimeira e segunda características são composicionalmente diferentes umada outra e arranjadas em um padrão randomizado. Por exemplo, como ilus-trado na figura 1, a casca 6 é compreendida de no mínimo uma primeira por-ção 14 que tem uma primeira aparência visual e uma segunda porção 15que tem uma segunda aparência visual, e a primeira e a segunda porçõessão visualmente distintas uma da outra e arranjadas em um padrão rando-mizado em forma de espiral.

A figura 2 é uma vista de seção transversal da forma de dosa-gem 2 da figura 1. Como mostrado, o revestimento ou casca 6 tem uma pri-meira porção 14 e uma segunda porção 15, onde a segunda porção formaum padrão randomizado no revestimento, e tem uma espessura que variaatravés da superfície externa do núcleo 3 do núcleo 4. Dependendo, por e-xemplo, do padrão randomizado selecionado e a extensão de mistura entreo material de escoamento da primeira porção 14 e o material de escoamentoda segunda porção 15, a espessura da segunda porção 15 pode se estenderparcialmente na primeira porção 14 da primeira superfície superior ou super-fície de topo 8 ou pode se estender através da primeira porção 14 e contataa superfície externa do núcleo 3 do núcleo 4. Por exemplo, em algumas lo-calizações 15', a segunda porção pode ter uma espessura que se estendeou está próxima à superfície externa do núcleo 3, onde em outras localiza-ções 15", a segunda porção pode ter um espessura que não se estendecompletamente ou está próxima à superfície externa do núcleo-3. Em outramodalidade (não mostrada), a segunda porção 15 pode ter uma espessuraque é substancialmente consistente através da superfície externa do núcleo3, isto é, por exemplo, ou a espessura se estende ou está próxima à superfí-cie externa do núcleo 3 ou a espessura é substancialmente consistente nomesmo ponto entre a superfície externa do núcleo 3 e a primeira superfíciesuperior 8 da casca 6.

Em outra modalidade como ilustrada na figura 6, a segunda por-ção 15 pode estar presente em múltiplas faces da forma de dosagem, inclu-indo faces inferiores, superiores e/ou vínculo da forma de dosagem.

Embora a figura 2 represente a superfície superior 8 da segundaporção 15 sendo substancialmente uniforme com a superfície superior 10próxima da primeira porção 14, a superfície superior 8 da segunda parte 15alternativa pode se projetar ou ser rebaixada a partir da superfície superiorpróxima 10 da primeira porção 14, ou em localizações ou substancialmenteconsistentemente através da superfície da casca superior 8.

A espessura, mostrada como "T" na figura 2, da casca 6 podevariar dependendo, por exemplo, da área de superfície do núcleo a ser re-vestida, da aparência de casca desejada, e/ou da composição de casca de-sejada, mas geralmente na faixa de aproximadamente de 10 micra a apro-ximadamente 5000 micra. A casca também geralmente cobre uma área desuperfície de aproximadamente mais que 0% a menos que aproximadamen-te 100% de uma face da forma de dosagem, por exemplo, maior que apro-ximadamente 10% e menor que aproximadamente 90% ou maior que apro-ximadamente 25% e menor que aproximadamente 50%. "Face", como usadaaqui, é a porção de um comprimido prensado formado pelas faces do pun-ção superior e inferior, e inclui uma metade da área de sobreposição de umaborda como ilustrado na Publicação de Pedido de Patente Norte-AmericanaNq20040109889.

Em uma modalidade, a forma de dosagem contém um ou maisingredientes ativos. "Ingredientes ativos", como usado aqui, inclui, por e-xemplo, farmacêuticos, minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentesde tratamento bucal, flavorizantes e mistura desses. Farmacêuticos adequa-dos incluem analgésicos, agentes antiinflamatórios, antiartríticos, anestési-cos, anti-histamínicos, antitussígenos, antibióticos, agentes antiinfecciosos,antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiemé-ticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supressores de apetite, brônquio-dilatadores, agentes cardiovasculares, agentes do sistema nervosocentral, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes, diuré-ticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para enxaque-ca, produtos contra doenças causadas por movimento, mucolíticos, relaxan-tes musculares, preparações para osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentesrespiratórios, auxiliares do sono, agentes de trato urinário e misturas desses.

Agentes de tratamento bucal adequados incluem refrescantes dehálito, branqueadores dentais, agentes antimicrobianos, mineralizadoresdentais, inibidores de cárie dentária, anestésicos tópicos, mucoprotetores, esimilares.

Os flavorizantes adequados incluem mentol, hortelã, sabores dementa, sabores de frutas, chocolate, baunilha, sabores de chicletes, saboresde café, sabores de licores, e combinações e similares.

Exemplos de agentes gastrointestinais adequados incluem anti-ácidos tais como carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de mag- nésio, carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio,diidróxialumínio carbonato de sódio, laxantes estimulantes, tais como bisa-codil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, aloé, óleo de rícino,ácido ricinoléico, e ácido deidrocólico, e misturas desses; antagonistas doreceptor H2, tais como a famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibi- dores da bomba de prótons tais como o omeprazol ou lansoprazol; citropro-tetores gastrointestinais, tais como sucralfato e misoprostol; procinéticosgastrointestinais, tais como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tais co-mo claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronizadol; antidiarréicos, taiscomo difenoxilato e loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tais como on-dansetrona, analgésicos tal como a mesalamina.

Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode serselecionado a partir do bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucalo-prida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos, esais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas desses.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo pode ser selecionado apartir de analgésicos, antiinflamatórios, e antipiréticos: por exemplo, fárma-cos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), incluindo derivados de ácidopropiônico; por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, quetoprofeno, e similares;derivados de ácido acético: por exemplo, indometacina, diclofenaco, sulinda-co, tolmetina, e similares; derivados de ácido fenâmico; por exemplo, ácidomefanâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares; derivadosde ácido bifenilcarboxílico; por exemplo, diflunisal, flufenisal, e similares; eoxicamos, por exemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e simi-lares. Em uma modalidade, o ingrediente ativo é selecionado a partir do de-rivado de ácido propiônico NSAID: por exemplo, ibufreno, naproxeno, flurbi-profeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, fluprofeno, pir-profeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, e sais farmaceu-ticamente aceitáveis, derivados, e combinações desses. Em outra modalida-de da invenção, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir acetamino-feno, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, quetoprofeno, flurbiprofe-no, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxibe, celecoxibe, e saisfarmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas desses.

Em outra modalidade da invenção, o ingrediente ativo pode serselecionado a partir de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, clor-feniramina, dextrometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexofe-nadina, loratadina, desloratidina, doxilamina, norastemixol, cetirizina, guaife-nesina, benzocaina, mentol, modafinil, nifedipeno, sidenefil, misturas dessese sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas desses.

Exemplos de polidimetilsiloxanos, que incluem, mas não são li-mitados à dimeticona e simeticona, são aqueles descritos nas Patentes Nor-te-Americanas N- 4.906.478, 5.275.822 e 6.103.260. Como usado aqui, otermo "simeticona" refere-se à classe mais ampla de polidimetilsiloxanos,que incluem, mas não limitados à simeticona e dimeticona.

O ingrediente ou ingredientes ativos estão presentes nas formasde dosagem da presente invenção em uma quantidade terapeuticamenteefetiva, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejadamediante administração oral e pode ser prontamente determinada por umversado na técnica. Ao determinar tais quantidades, o ingrediente ativo parti- cular sendo administrado, as características de biodisponibilidade do ingre-diente ativo, o regime de dosagem, a idade e o peso do paciente, e outrosfatores devem ser considerados, como conhecido na técnica. Em uma mo-dalidade, a forma de dosagem compreende no mínimo aproximadamente85% do peso do ingrediente ativo.

O ingrediente ou ingredientes ativos podem estar presentes naforma de dosagem em qualquer forma. Por exemplo, o ingrediente ativo po-de ser disperso em nível molecular, por exemplo, fundido ou dissolvido, den-tro da forma de dosagem, ou pode estar na forma de partículas, que, por suavez, pode ser revestido ou não revestido. As partículas podem estar presen- tes na casca e/ou no núcleo da forma de dosagem. Se o ingrediente ativoestá na forma de partículas, as partículas (se revestidas ou não revestidas)têm tipicamente um tamanho médio de partícula de aproximadamente 1 mi-cra à aproximadamente 2000 micra. Em uma modalidade, tais partículas sãocristais que têm um tamanho médio de partícula de aproximadamente 1 mi- era a aproximadamente 300 micra. Ainda em outra modalidade, as partículassão grânulos ou péletes que têm um tamanho médio de partícula de aproxi-madamente 50 micra a aproximadamente 2000 micra, por exemplo, de apro-ximadamente 50 micra a aproximadamente 1000 micra ou de aproximada-mente 100 micra a aproximadamente 800 micra.

Em certas modalidades nas quais a liberação modificada do in-grediente ativo é desejada, o ingrediente ativo pode opcionalmente ser re-vestido com um revestimento de modificação de liberação conhecido. Estevantajosamente fornece uma ferramenta adicional para modificar o perfil deliberação do ingrediente ativo da forma de dosagem. Por exemplo, a forma de dosagem pode conter as partículas revestidas de um ou mais ingredien-tes ativos, nos quais o revestimento de partícula confere uma função de mo-dificação de liberação, como é bem-conhecido na técnica. Exemplos de re-vestimentos de modificação de liberação adequados para partículas sãodescritos nas Patentes Norte-Americanas N- 4.173.626; 4.863.742;4.980.170; 4.984.240; 5.286.497; 5.912.013; 6.270.805; e 6.322.819. Os in-gredientes ativos de liberação modificada disponíveis comercialmente po-dem também ser empregados. Por exemplo, partículas de acetaminofeno,que são encapsuladas com polímeros de modificação de liberação por umprocesso de coacervação, podem ser usadas na presente invenção. Tal ace-taminofeno encapsulado por coacervação é comercialmente disponível apartir, por exemplo, de Eurand America, Inc. ou Circa Inc.

Se o ingrediente ativo tem um gosto desagradável, e a forma dedosagem é pretendida para ser mastigada ou desintegrada na boca antes deengolir, o ingrediente ativo pode ser revestido com um revestimento de mas-caramento do gosto, como conhecido na técnica. Exemplos de revestimen-tos de mascaramento do gosto adequados são descritos, por exemplo, nasPatentes U.S. N2s 4.851.226; 5.075.114; e 4.489.436. Os ingredientes ativosde gosto mascarado disponíveis comercialmente podem também ser empre-gados. Por exemplo, partículas de acetaminofeno, que são encapsuladascom etilcelulose ou outros polímeros por um processo de coacervação, po-dem ser usadas na presente invenção. Tal acetaminofeno encapsulado porcoacervação está disponível comercialmente a partir da Eurand America,Inc. ou Circa Inc. Métodos adequados adicionais para aplicar os revestimen-tos que mascaram o gosto são bem-conhecidos na técnica e incluem, masnão são limitados ao revestimento de cama de fluido, a coacervação com-plexa, secagem por aspersão, e congelamento por aspersão como discutido,por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas N- 4.851.226; 5.653.993;5.013.557; e 6.569.463, respectivamente.

O ingrediente ou ingredientes ativos são tipicamente capazes dedissolução mediante contato com um fluido tal como a água, ácido gástrico,fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características de dis-solução do ingrediente ativo alcançam as especificações USP para compri-midos de liberação imediata que contêm o ingrediente ativo. Em modalida-des nas quais se deseja que o ingrediente ativo seja absorvido na circulaçãosistêmica de um animal, o ingrediente ou ingredientes ativos deveriam sercapazes de dissolução mediante contato com um fluido tal como água, fluidogástrico, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as característi-cas de dissolução do ingrediente ativo alcançam as especificações USP pa-ra comprimidos de liberação imediata que contêm o ingrediente ativo. Porexemplo, para comprimidos de acetamonifeno, a USP 24 especifica que otampão de fosfato de pH 5,8, que usa o aparelho 2 USP (pás) em 50 rpm, nomínimo 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado apartir desse dentro de 30 minutos após a dosagem, e para comprimidos deibuprofeno, a USP 24 especifica que no tampão de fosfato de pH 7,2, usan-do o aparelho 2 da USP (pás) em 50 rpm, no mínimo 80% do ibuprofenocontido na forma de dosagem é liberado desse dentro de 60 minutos após adosagem. Vide UPS 24, versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999). Em outra moda-lidade, as características de dissolução do ingrediente ativo podem ser modi-ficadas: por exemplo, controladas, sustentadas, estendidas, retardadas, pro-longadas, ou atrasadas.

O núcleo pode também compreender opcionalmente um subnú-cleo (que pode também ser referenciado a um "elemento de inserção"), quepode ser feita por qualquer método, por exemplo, compressão ou moldagem,e que pode conter opcionalmente um ou mais ingredientes ativos.

O núcleo (ou substrato) pode ser qualquer sólido ou forma semi-sólida. Como usado aqui, "substrato" refere-se a uma superfície ou suportebase, mediante a qual outra substância reside ou atua, e "núcleo" refere-se aum material, que é no mínimo parcialmente envolvido ou rodeado por outromaterial. Em uma modalidade, o núcleo compreende um sólido, por exem-plo, o núcleo pode ser comprimido moldado ou comprimido, cápsula dura oumole, supositório, ou uma forma de confecção tal como uma pastilha, noga-do, caramelo, fondant, ou composição baseada em gordura. Em certas ou-tras modalidades, o núcleo pode ser na forma de um semi-sólido ou um Ii-quido na forma de dosagem finalizada.

O núcleo da presente invenção pode ser preparado por qualquermétodo adequado, incluindo, por exemplo, compressão e moldagem, e de-pendendo do método pelo qual ele é feito, compreende tipicamente o ingre-diente ativo e uma variedade de excipientes, isto é, ingredientes inativos quepodem ser úteis para conferir as propriedades físicas desejadas ao núcleode dosagem.

Em modalidades onde o núcleo é uma forma de dosagem com-primida, por exemplo, um comprimido comprimido, o núcleo pode ser obtidoa partir de um pó comprimido. O pó pode conter um ingrediente ativo, e com-preende opcionalmente vários excipientes, tais como ligantes, desintegran-tes, lubrificantes, carreadores e similares, como é convencional, ou o pó po-de compreender outro material particulado de natureza medicinal ou não-medicinal, tal como misturas de placebo inativo para a formação de compri-midos, misturas de confeitaria, e similares. Uma formulação particular com-preende o ingrediente ativo, como um excipiente, um material compressívelplasticamente deformado, e opcionalmente outros excipientes, tal como de-sintegrantes e lubrificantes e é descrito em mais detalhes na Publicação dePedido de Patente Norte-Americana N5 200300688373. Durante a compres-são, o material compressível plasticamente deformado assume a forma domicrorrelevo da superfície do punção superior e/ou inferior.

Os materiais compressíveis plasticamente deformados para es-sas modalidades incluem: celulose microcristalina, ceras, gorduras, mono- ediglicerídeos, derivados e misturas desses, e similares. Em certas modalida-des, onde o material compressível plasticamente deformado é levado maistarde a fundir e a ser absorvido no comprimido, o material compressível plas-ticamente deformado pode ser selecionado a partir de materiais compressí-veis plasticamente deformados de baixa fusão, tal como ceras em pó com-pressíveis plasticamente deformadas, tal como cera de goma-laca e ceramicrocristalina, polietileno glicol, e misturas desses.

Os "fillers" adequados incluem, mas não estão limitados a car-boidratos compressíveis solúveis em água tal como açúcares, que incluemdextrose, sacarose, isomaltose, frutose, maltose, e lactose, polidextrose,alcoóis de açúcar, que incluem o manitol, sorbitol, isomalte, maltilol, xilitol,..eritritol, hidrolisados de amido, que incluem dextrinas, e maltodextrinas, esimilares, materiais plasticamente deformados insolúveis em água tal comocelulose microcristalina ou outros derivados celulósicos, materiais quebradi-ços sensíveis à fratura insolúveis em água tais como fosfato dicálcio, fosfatode tricálcio e similares e misturas desses.

Os Iigantes adequados incluem, mas não estão limitados a, Ii-gantes a seco tal como polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, e simi-lares; Iigantes a úmido tal como polímeros solúveis em água, incluindo oshidrocolóides tais como alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragena,tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelan, maltodextrina, ga-lactomanana, pustulana, pululana, laminarina, escleroglücana, inulina, pecti-na, whelan, ransana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana,polivinil pirrolidona, celulósicos, amidos, e similares; e derivados e misturasdesses.

Os desintegrantes adequados incluem, mas não são limitados aglicolato de amido sódico, polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulosereticulada, amidos, celulose microcristalina, e similares.

Lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a áci-dos graxos de cadeia longa e seus sais, tais como o estearato de magnésioe ácido esteárico, talco, e ceras.

Os glidantes adequados incluem, mas não são limitados a dióxi-do de silício coloidal, e similares.

Em modalidades nas quais o núcleo é preparado via compres-são, o núcleo pode também incorporar adjuvantes farmaceuticamente acei-táveis, incluindo, mas não são limitados a conservantes, adoçantes de altaintensidade tais como o aspartame, acesulfame de potássio, ciclamato, sa-carina, sucralose, e similares; e outros adoçantes tais como diidroalconas,glicirrizina, Monellin™, estévia, Talin™, e similares; sabores, antioxidantes,tensoativos e agentes de coloração.

Em uma modalidade da invenção, as formas de dosagem destainvenção compreendem um núcleo feito de uma mistura de pós tendo umtamanho médio de partícula de aproximadamente 50 micra a aproximada-mente 500 micra. Em uma modalidade, pelo menos um excipiente tem umtamanho médio de partícula de aproximadamente 50 micra a aproximada-mente 500 micra, por exemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamen-te 500 micra. Em uma tal modalidade, um excipiente principal, isto é, um ex-cipiente que compreende no mínimo 50% do peso do núcleo, tem um tama-nho médio de partícula de aproximadamente 50 micra a aproximadamente500 micra, por exemplo, a aproximadamente de 100 a aproximadamente 500micra. As partículas nessa faixa de tamanho são particularmente úteis paraprocessos de compressão direta.

Em uma modalidade da invenção, o núcleo pode ser um com-primido diretamente comprimido feito de um pó que é substancialmente livrede Iigantes poliméricos solúveis em água e polímeros hidratados. Esta com-posição é vantajosa para manter um perfil de dissolução de liberação ime-diata, que minimiza o processamento e o custo dos materiais, e fornecendoestabilidade física e química ótima da forma de dosagem.

Em modalidades nas quais o núcleo é preparado por compres-são direta, os materiais compreendem o núcleo, por exemplo, o ingredienteativo ou ingredientes e excipientes, podem ser misturados juntos, por exem-plo, como pós secos, e alimentados em uma cavidade de um aparelho queaplica pressão para formar um núcleo. Qualquer aparelho de compactaçãoadequado pode ser usado, incluindo, por exemplo, um cilindro compactadortal como um "chilsonator" ou cilindro interno; ou uma prensa de comprimidoconvencional. Em uma modalidade, o núcleo pode ser formado por compac-tação usando uma prensa de comprimido rotatória como conhecida na técni-ca. Em geral, um volume medido de pó é preenchido em uma cavidade dematriz da prensa de comprimido rotatória, e a cavidade rotaciona como partede uma "tabela de matriz" de uma posição de preenchimento a uma posiçãode compactação. Na posição de compactação, o pó é compactado entreuma punção superior e uma punção inferior, então o comprimido resultante éempurrado a partir da cavidade da matriz pelo punção inferior. Vantajosa-mente, o processo de compressão direta habilita a minimização ou elimina-ção de Iigantes poliméricos não-sacarídeo solúveis em água, tais como poli-vinil pirrolidona, alginatos, hidroxipropil celulese, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxietilcelulose, e similares, que poderiam ter um efeito negativo na dissolução.

Em outra modalidade, o núcleo pode ser preparado pelos méto-dos de compressão e aparelho descritos na Publicação de Pedido de Paten-te Norte-Americana Nq 20040156902. Especificamente, o núcleo pode serfeito usando um módulo de compressão giratório que compreende uma zonade preenchimento, uma zona de inserção, uma zona de compressão, umazona de ejeção, e uma zona de purga em um único aparelho que tem umaconstrução de matriz de linha dupla mostrada na figura 6 da Publicação dePedido de Patente Norte-Americana N9 20040156902. As matrizes do módu-lo de compressão podem então ser preenchidas usando o auxílio de um vá-cuo, com filtros localizados em cada matriz ou próximo a ela. A zona de pur-ga do módulo de compressão inclui um sistema de recuperação de pó op-cional para recuperar o excesso de pó dos filtros e retornar o pó às matrizes.

Em outra modalidade, o núcleo pode ser preparado por um mé-todo de granulação a úmido, no qual o ingrediente ativo ou ingredientes, ex-cipientes apropriados, e uma solução ou dispersão de um Iigante a úmido(por exemplo, uma pasta de amido cozido em meio aquoso, ou solução depolivinil pirrolidona) podem ser misturados e granulados. O aparelho ade-quado para a granulação a úmido inclui baixo cisalhamento, por exemplo,misturadores planetários, misturadores de alto cisalhamento, e camas defluido, incluindo camas de fluido giratórias. O material granulado resultantepode então ser seco, e opcionalmente misturado a seco com ingredientesadicionais, por exemplo, adjuvantes e/ou excipientes tais como, por exem-plo, lubrificantes, corantes e similares. A mistura seca final é então adequa-da para compressão pelos métodos descritos no parágrafo anterior.

Os métodos para compressão direta e processos de granulaçãoa úmido são conhecidos na técnica, e são descritos em detalhes, por exem-plo, em Lachman e outros, The Theorv and Practice of Industrial Pharmacv.Capítulo 11 (3a edição, 1986).

Em uma modalidade, a casca ou núcleo podem ser também pre-parados por moldagem por-injeção de ajuste térmico usando o método e a-parelho nos quais o molde é mantido em aproximadamente uma temperaturaconstante como descrito na Publicação de Pedido de Patente Norte-Americana N2 20030124183. Nesta modalidade, a primeira porção ou o nú-cleo pode ser formado por injeção de um material de partida na forma de escoamento em uma câmara de moldagem. O material de partida podecompreender um ingrediente ativo e um material termicamente responsivo,que é introduzido no molde em uma temperatura acima da temperatura detransição do vidro ou temperatura ajustada do material termicamente res-ponsivo, mas abaixo da temperatura de decomposição do ingrediente ativo. O material de partida é então resfriado e solidificado na câmara de molda-gem em uma forma desejada (isto é, a forma do molde). O material de parti-da, quando em uma temperatura que é maior que sua temperatura de transi-ção do vidro ou sua temperatura de ajuste, é suficientemente de escoamentopara ser facilmente injetado ou bombeado na câmara de moldagem.

Como usado aqui, "material termicamente responsivo" deve in-cluir materiais que, à medida que a temperatura aplicada ao material é au-mentada, se torna mais mole, e à medida que a temperatura aplicada é re-duzida, os materiais, de forma oposta, se tornam mais duros e têm fluxo re-duzido. No caso de géis, a "temperatura de ajuste" deve significar a tempe-ratura na qual um material de formação de gel rapidamente se solidifica a-través do processo de conversão em gel.

Em outra modalidade, a casca ou núcleo podem ser preparadopor moldagem por injeção de ciclo térmico usando o método e o aparelho,nos quais o molde é alternado entre no mínimo duas temperaturas, comodescrito na Publicação do Pedido de Patente Norte-Americana Ns20030086973. Nesta modalidade, a primeira porção ou núcleo pode ser for-mado injetando um material de partida na forma de escoamento em umacâmara de moldagem aquecida. O material de partida pode compreender umingrediente ativo e um material termoplástico e uma temperatura acima datemperatura de transição do vidro ou temperatura de ajuste do material ter-micamente responsivo, mas abaixo da temperatura de decomposição doingrediente ativo. O material de partida é então resfriado e solidificado nacâmara de moldagem em um formato desejado (isto é, a forma do molde).

De acordo com qualquer desses métodos de moldagem, o mate-rial de partida deve estar em forma de escoamento. Por exemplo, ele podecompreender partículas sólidas suspensas em uma matriz fundida comouma matriz de polímero. Alternativamente, o material de partida pode sercompletamente fundido ou estar na forma de uma pasta. Em uma modalida-de, o material de partida pode compreender um ingrediente ativo dissolvidoem um material fundido. Alternativamente, o material de partida pode serfeito através da dissolução de um sólido em um solvente, solvente que podeentão ser evaporado a partir do material de partida após ele ter sido moldado.

O material de partida pode compreender qualquer material co-mestível que é desejado para incorporar em um formato, que inclui ingredi-entes ativos tais como aqueles ingredientes ativos previamente descritoscom relação ao núcleo, nutrições, vitaminas, minerais, sabores, adoçantes, esimilares. Tipicamente, o material de partida compreende um ingredienteativo e um material termicamente responsivo. O material termicamente res-ponsivo pode ser qualquer material comestível que é de escoamento emuma temperatura entre aproximadamente 379C e aproximadamente 2509C, eque é um sólido ou semi-sólido em uma temperatura entre aproximadamente-10SC e aproximadamente 35QC. Quando ele está no estado de fluido ou deescoamento, o material de partida de escoamento pode compreender umcomponente dissolvido ou fundido, e opcionalmente um solvente tal como,por exemplo, água ou solventes orgânicos, ou combinações desses. O sol-vente pode ser parcialmente ou substancialmente removido por secagem.

Os materiais de partida fluxíveis adequados incluem, mas nãosão limitados àqueles materiais termicamente responsivos tais como os po-límeros de formação de película, polímeros de conversão em gel, hidrocolói-des, materiais hidrofóbicos de baixa fusão tal como gorduras e ceras, car-boidratos não-cristalizáveis, e similares.

Exemplos de materiais termicamente responsivos adequadosincluem, mas não estão limitados a polímeros solúveis em água tais comopolialquileno glicóis, óxidos de polietileno e derivados, e ésteres de ácidograxo-sacarose; gorduras tais como manteiga de cacau, óleo vegetal hidro-genado tal como óleo de coco de babaçu, óleo de caroço de algodão, óleode girassol, e óleo de soja; ácidos graxos livres e seus sais; mono-, di-, trigli-cerídeos, fosfolipídeos, ceras tais como cera de carnaúba, cera de esperma-cete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcrista-lina, e cera de parafina; misturas que contém gordura tais como chocolate;açúcar na forma de vidro amorfo tal como a usada para fazer formas durasde doce, açúcar em uma solução supersaturada tal a usada para fazer for-mas de fondant; carboidratos tais como álcoois de açúcar (por exemplo, sor-bitol, maltilol, manitol, xilitol e eritritol), ou amido termoplástico; e soluções depolímero de baixa umidade tal como misturas de gelatina e outros hidroco-lóides em conteúdos de água de até aproximadamente 30%, tal como, porexemplo, aqueles usados para fazer formas de confecção de "goma". Emuma modalidade, o material termicamente responsivo é uma mistura de gor-duras e mono- e diglicerídeos.

Em uma modalidade da invenção, os materiais fluxíveis podemcompreender um formador de película tal como éter de celulose, por exem-plo, hidroxipropilmetilcelulose ou um amido modificado, por exemplo, amidode milho ceroso; opcionalmente um policarboidrato, por exemplo, maltodex-trina; opcionalmente um hidrocolóide, por exemplo, goma de xantana ou car-ragena, ou um açúcar, por exemplo, sacarose; e opcionalmente um plastici-zador tal como o polietileno glicol, propileno glicol, óleos vegetais tais comoóleo de rícino, glicerina, e misturas desses.

Qualquer formador de película conhecido na técnica é tambémadequado para o uso como um material termicamente responsivo. Exemplosde formadores de película adequados incluem, mas não são limitados a, po-Iivinil álcool (PVA), polivinil pirrolidona (PVP), hidroxipropil amido, hidroxietilamido, pululana, metiletil amido, carboximetil amido, metilcelulose, hidroxi-propilcelulose (HPC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxipropilmetilcelu-lose (HPMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), hidroxietiletilcelulose (HE-EC), hidroxietil hidroxipropilmetilcelulose (HEMPMC), -ácido metacrílico ecopolímeros de éster de metacrilato, óxido de polietileno e copolímeros depolivinil pirrolidona, gelatina, proteínas tal como proteína do soro de leite,proteínas coagulantes tais como albumina, caseína e isolatos de caseína,proteína de soja e isolatos de proteína de soja, amidos pré-gelatinizados, e polímeros e derivados e misturas desses.

Um composto de hidroxipropilmetil celulose adequado é HPMC2910, que é um éter de celulose tendo um grau de substituição de aproxi-madamente 1,9 e uma substituição molar de hidroxipropil de 0,23, e conten-do, baseando no peso total do composto, de aproximadamente 29% a apro- ximadamente 30% de grupos metoxila e de aproximadamente 7% ã aproxi-madamente 12% de grupos hidroxipropila. HPMC 2910 é comercialmentedisponível a partir da Dow Chemical Company sob a marca, "METHOCELΕ". O METHOCEL E5, que é um grau de HPMC-2910 adequado para uso napresente invenção, tem uma viscosidade de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a6 milipascal-segundos) em 20e C em uma solução aquosa 2% como deter-minado por um viscômetro Ubbelohde. Similarmente, METHOCEL E6, que éoutro grau de HPMC-2910 adequado para uso na presente invenção, temuma viscosidade de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos)em 209 C em uma solução aquosa 2% como determinado por um viscômetro Ubbelohde. Como usado aqui, "grau de substituição" deve significar o núme-ro médio de grupos substituintes ligados a um anel anidroglicose, e "substi-tuição molar de hidroxipropil" deve significar o número de moles de hidroxi-propil por mole de anidroglicose.

Como usado aqui, "amidos modificados" inclui amidos que foram modificados por reticulação, quimicamente modificados por estabilidade me-lhorada, ou fisicamente modificados para propriedades de solubilidade aper-feiçoadas. Como usado aqui, "amidos pré-gelatinizados" ou "amidos instan-taneizados" refere-se a amidos modificados que foram pré-molhados, entãosecos para melhorar sua solubilidade em água fria. Amidos modificados a- dequados são comercialmente disponíveis a partir de vários fornecedores talcomo, por exemplo, A.E. Staley Manufacturing Company, e National Starch& Chemical Company. Um amido modificado adequado inclui os amidos de-rivados de milho cerosos pré-gelatinizados que são comercialmente disponí-veis a partir da National Starch & Chemical Company, tal como PURITYGUM 59, e derivados, copolímeros, e misturas desses. Tais amidos de milhocerosos tipicamente contêm, baseado no peso total do amido, de aproxima-damente 0 por cento a aproximadamente 18 por cento de amilose e de apro-ximadamente 100% a aproximadamente 88% de amilopectina.

Dextrinas da tapioca adequadas incluem aquelas disponíveis apartir da National Starch & Chemical Company sob as marcas "CRYSTALGUM" ou "K-4484", e derivados dessas tal como amido alimentício modifica-do derivado de tapioca, que é disponível a partir da National Starch andChemical sob a marca, "PURITY GUM 40", e copolímeros e misturas desses.

Exemplos de hidrocolóides adequados (também referidos aquicomo polímeros gelificantes) incluem, mas não estão limitados a alginatos,ágar, goma guar, alfarroba, carragena, tara, goma arábica, tragacanto, pec-tina, xantana, gelan, maltodextrina, galactomanana, pustulana, pululana, Ia-minarina, escleroglucana, inulina, pectina, whelan, ransana, zooglana, meti-lana, quitina, quitosana, e derivados e misturas desses.

Gomas de xantana adequadas incluem aquelas disponíveis apartir de C.P. Kelco Company sob as marcas, "KELTROL 1000", "XANTROL180", ou "K9B310".

Os materiais termoplásticos que podem ser moldados e forma-dos quando aquecidos são adequados para uso como o material termica-mente responsivo, e incluem ambos polímeros solúveis em água e insolúveisem água que são geralmente lineares, não reticulados, nem fortemente liga-dos por hidrogênio a cadeias de polímeros adjacentes. Exemplos de materi-ais termoplásticos adequados incluem: derivados de celulose quimicamentemodificados tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose(HPMC), metil celulose (MC), acetato de celulose (CA), etil celulose (EC),acetato-butirato de celulose (CAB), propionato de celulose; polímeros de viniltal como polivinil álcool (PVA) e polivinil pirrolidona (PVP); amido termoplás-tico, gelatina termoplástica, proteínas naturais e quimicamente modificadastal como gelatina, isolatos de proteína de soja, proteína de soro do leite, pro-teínas miofibrilares, e as proteínas de caseinato derivadas do leite; e deriva-dos e combinações desses.

Qualquer plasticizador conhecido na técnica farmacêutica é a-dequado para uso no material de escoamento, e pode incluir, mas não estálimitado a polietileno glicol; glicerina; sorbitol; trietil citrato; tributil citrato; di-butil sebacato; óleos vegetais tal como óleo de rícino; tensoativos tal comopolisorbatos, Iauril sulfato de sódio, e dioctil-sulfosuccinatos de sódio; propi-Ieno glicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glice-rol; gomas naturais e misturas desses. Em soluções contendo um formadorde película de éter celulose, um platicizador opcional pode estar presenteem uma quantidade, baseada no peso total da solução, de aproximadamen-te 0% a aproximadamente 40%.

Qualquer espessante conhecido na técnica pode opcionalmenteser adicionado ao material termicamente responsivo. Espessantes adequa-dos adicionais incluem, mas não estão limitados a, ciclodextrina, carboidra-tos cristalizáveis, e seus similares, e derivados e combinações desses. Oscarboidratos cristalizáveis adequados incluem os monossacarídeos e oligos-sacarídeos. Dos monossacarídeos, as aldohexoses, por exemplo, os isôme-ros D e L de alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose,e as quetohexoses, por exemplo, os isômeros D e L da frutose e sorbosejunto com seus análogos hidrogenados: por exemplo, glucitol (sorbitol), emanitol são preferências. Dos oligossacarídeos, o 1,2-dissacarídeos sacaro-se e trehalose, os 1,4-dissacarídeos maltose, lactose, e celobiose, e os 1,6-dissacarídeos gentiobiose e melibiose, bem como o trissacarídeo rafinosesão preferenciais junto com a forma isomerizada de sacarose conhecidacomo isomaltulose e seu isomalte análogo hidrogenado. Outras formas hi-drogenadas de reduzir dissacarídeos (tal como maltose e lactose), por e-xemplo, maltitol e Iactitol são também preferenciais. Adicionalmente, as for-mas hidrogenadas das aldopentoses: por exemplo, D- e L- ribose, arabionse,xilose, e Iixose e as formas hidrogenadas das aldotetroses: por exemplo, D-e-L- eritrose e treose são adequados e são exemplificados por xilitol e eritri-tol, respectivamente.

O material de escoamento pode opcionalmente compreenderadjuvantes ou excipientes, que podem compreender até aproximadamente20% do peso do material de escoamento. Exemplos de adjuvantes ou exci-pientes adequados incluem desacentuador de pegajosidade, umectantes,tensoativos, agentes antiformação de espuma, corantes, flavorizantes, ado-çantes, opacificadores e seus similares. Em uma modalidade, o material deescoamento compreende menos de 5% de umectantes, ou alternativamenteé substancialmente livre de umectantes, tal como glicerina, sorbitol, maltitol,xilitol, ou propileno glicol. Os umectantes tradicionalmente foram incluídosem polímeros pré-formados empregados em processos de revestimento, talcomo aquele descrito na Patente U.S. N- 5.146.730 e 5.459.983 para asse-gurar flexibilidade adequada ou plasticidade e Iigabilidade da película duran-te o processamento. Os umectantes funcionam ligando água e retendo-a napelícula. As películas pré-formadas usadas em processos de revestimentopodem tipicamente compreender até 45% de água. De forma desvantajosa,a presença de umectante prolonga o processo de secagem, e pode de formacontrária afetar a estabilidade da forma de dosagem terminada.

Em outra modalidade, o núcleo pode ser um núcleo oco ou eva-cuado. Por exemplo, o núcleo pode ser uma casca de cápsula vazia. Alter-nativamente, um núcleo oco pode ser preparado, por exemplo, por molda-gem por injeção ou moldagem de casca. Em tal método, o material de esco-amento é injetado em uma cavidade de molde, então a cavidade é levada auma temperatura na qual a superfície externa do núcleo (que está em conta-to com o molde) começa a solidificar ou se ajustar. O excesso de material deescoamento do centro do núcleo é então retirado do molde usando dispositi-vos adequados, por exemplo, uma bomba de pistão. Em outro tal método,uma cápsula vazia é usada como um subnúcleo, e uma camada de revesti-mento é formada neste por métodos conhecidos na técnica tal como, porexemplo, revestimento por aspersão, revestimento por imersão, moldagempor ciclo de injeção como descrito, por exemplo, na Publicação de Pedido dePatente U.S. N9 20030086973. Em certas modalidades da invenção, o nú-cleo pode adicionalmente compreender qualquer dos sub-revestimentosmencionados anteriormente aplicados por qualquer método conhecido natécnica, por exemplo, aspersão, compressão, ou moldagem. Em certas ou-tras modalidades da invenção, o núcleo pode ser substancialmente livre deum sub-revestimento.

Em outra modalidade da invenção, o núcleo contém pelo menosem parte um ou mais elementos de inserção. Os elementos de inserção po-dem ser feitos em qualquer forma ou tamanho. Por exemplo, elementos deinserção de forma irregular podem ser feitos, isto é, formas que não têmmais do que um eixo de simetria. Elementos de inserção cilindricarrienteformados podem também ser feitos. O elemento de inserção pode ser feitousando técnicas convencionais tais como peneiramento, compressão oumoldagem. Em uma modalidade, o elemento de inserção é preparado usan-do os métodos e aparelhos de moldagem por injeção como descrito aqui.

Em uma modalidade da invenção, o elemento de inserção podeter um diâmetro médio de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000micra. Em outra modalidade desta invenção, o elemento de inserção podeter um diâmetro médio ou espessura de aproximadamente 10% a aproxima-damente 90% do diâmetro ou espessura do núcleo. Em ainda outra modali-dade desta invenção, o núcleo pode compreender uma pluralidade de ele-mentos de inserção.

Em outra modalidade, o elemento de inserção pode ter um diâ-metro médio, comprimento, ou espessura maior do que aproximadamente90% do diâmetro ou espessura do núcleo, por exemplo, o elemento de in-serção pode ter um comprimento médio maior do que aproximadamente100% da espessura do núcleo.

Em outra modalidade da invenção, o núcleo, o elemento de in-serção (se empregado), a porção embutida ou qualquer combinação dessespode compreender um dispositivo micro-eletrônico (por exemplo, um "chip"eletrônico) que pode ser usado como um componente ativo ou para contro-lar, por exemplo, a taxa de liberação de ingredientes ativos no núcleo ou e-Iemento de inserção em reposta a um sinal -de entrada. Exemplos de taisdispositivos microeletrônicos são como segue:

(1) Dispositivos terapêuticos responsivos auto-reguladores inte-grados incluindo biosensores, dispositivos de liberação de contramedi-da/fármaco e de retorno eletrônico que são completamente integrados. Tais

dispositivos eliminam a necessidade de telemetria e intervenção humana, esão descritos, por exemplo, em www.chiprx.com/products.html, que é incor-porado aqui por referência;

(2) Sistemas de imagem de diagnóstico miniaturizados quecompreendem uma cápsula que pode ser engolida contendo uma câmera de

vídeo, e são descritos, por exemplo, em www.qivenimaqinq.com/usa/default.asp, que é incorporado aqui por referência;

(3) Monitores de glicose subcutâneos que compreendem dispo-sitivos de sensor implantável ou inserível que detectam mudanças na con-centração de glicose no fluido intestinal, e se comunicam com um detector

externo e dispositivo de armazenamento de dados. Tais dispositivos sãodescritos, por exemplo, em www.applied-medical.co.uk/qlucose.htm, que éincorporado aqui por referência;

(4) Dispositivos de auxílio da visão de microexibição encapsula-dos em uma lente intra-ocular artificial. Tais dispositivos incluem um receptor

para fornecimento de energia, recuperação de dados e de relógio, e um ar-ranjo de LED miniatura "flip-chip" ligado a um circuito acionador CMOS desilício e microópticas, e são descritos, por exemplo, em HTTP://ios.oe.uni-duisberq/de/e/, que é aqui incorporado por referência. O dispositivo de mi-cro-exibição recebe um sinal sem fio de energia - fluxo de bits a partir de um

câmera CMOS de alta faixa dinâmica localizada fora do olho que gera umaimagem digital preto e branco que é convertida por uma unidade de proces-samento de sinal digital (DAP) em um fluxo de bits serial com uma taxa dedados de aproximadamente 1 Mbit/s. A imagem é projetada na retina;

(5) Microchips usados para estimular células retinais danificadas,permitindo-as a enviar sinais visuais ao cérebro para pacientes com degene-ração macular ou outras desordens retinais. O chip é 2 mm χ 25 micra, econtém aproximadamente 5-.000 células solares microscópicas ("microfoto-diodos"), cada uma com seu próprio eletrodo estimulante. Esses microfoto-diodos convertem a energia da luz de imagens em impulsos químicos elétri-cos que estimulam as células funcionais restantes da retina em pacientescom AMD e RP. Tais microchips são descritos, por exemplo, emwww.optobionics.com/artificialretina.htm, que é incorporado aqui por referên-cia;

(6) "Agulhas inteligentes" descartáveis para biópsias do seio queexibem resultados em tempo real. O dispositivo encaixa em uma agulha des-cartável de calibre 20 a 21 que é conectada a um computador, à medida que a agulha é inserida na lesão suspeita. O dispositivo mede pressão parcial deoxigênio, impedância elétrica, temperatura, e propriedades de dispersão eabsorção de luz incluindo hemoglobina desoxigenada, vascularização, edensidade de tecido. Por causa dos benefícios da precisão a partir das seismedições simultâneas, e natureza em tempo real do dispositivo, é esperado exceder os níveis de precisão alcançados pelo procedimento de biópsia deagulha em núcleo e aproxima o alto nível de precisão associado com bióp-sias cirúrgicas. Ademais, se câncer é encontrado, o dispositivo pode ser con-figurado para liberar várias terapias, tais como marcadores de câncer, aque-cimento a laser, criogenia, fármacos, e sementes radioativas. Tais dispositi-vos são descritos, por exemplo, em www.bioluminate.com/description.html,que é incorporado aqui por referência; e

(7) Gravadores UV-B pessoais, que são dispositivos de grau deinstrumento para medir e gravar exposição UVB e ajustar em uma face deum relógio de pulso. Eles podem também ser vestidos como um remendo.

O núcleo pode estar em uma variedade de diferentes formas edensidades. Em uma modalidade, o núcleo pode ter uma densidade de a-proximadamente 0,7 g/cc a aproximadamente 3,0 g/cc. Com relação a dife-rentes formas, em uma modalidade, o núcleo pode estar na forma de umcone truncado. Em outras modalidades, o núcleo pode ter forma de um poli- edro, tal como um cubo, pirâmide, prisma, ou similar; ou pode ter a geome-tria de uma figura de espaço com algumas faces não-planas, tal como umcone, cilindro, esfera, toro, ou seu similar. Formas de núcleo exemplificadasque podem ser empregadas incluem formas de comprimidos formadas a par-tir de formas de ferramentas de compressão descritas por "The ElizabethCompanies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc.,p.7 (McKeesport, Pa.) (incorporado aqui por referência) como segue (a for-ma de comprimido corresponde inversamente à forma da ferramenta decompressão):

Côncavo Raso.Côncavo Padrão.Côncavo Profundo.Côncavo Extra Profundo.Côncavo Esférico Modificado.Biseção Côncava Padrão.Biseção Dupla Côncava Padrão.Biseção Européia Côncava Padrão.Biseção Parcial Côncava Padrão.Raio Duplo.Chanfro & Côncavo.Plano liso.Borda Chanfrada com Face Plana (F.F.B.E.).Biseção F.F.B.EBiseção Dupla F.F.B.E.Anel.Ondulação.Elipse.Oval.Cápsula.Retângulo.Quadrado.Triângulo.Hexágono.Pentágono.Octágono.Diamante.Cabeça de Seta.Bala.Tambor.Meia Lua.Ombro.Coração.Amêndoa.Base.Paralelogramo.Trapezóide.figura 8/Halteres.Gravata borboleta.Triângulo irregular.

O núcleo ou subnúcleo pode opcionalmente ser pelo menos par-cialmente coberto por um sub-revestimento comprimido, moldado ou pulveri-zado. Entretanto, em outra modalidade, o núcleo pode ser substancialmentelivre do sub-revestimento, isto é, não há sub-revestimento localizado entre asuperfície externa do núcleo e a superfície interna da casca. Qualquer com-posição adequada para revestimento com película uma comprimido pode serusada como um sub-revestimento de acordo com a presente invenção. E-xemplos de sub-revestimento adequados incluem, mas não estão limitadosàqueles descritos, por exemplo, na Patente U.S. N- 4.683.256, 4.543.370,4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871, e 6.274.162. Ossub-revestimentos adequados adicionais podem incluir um ou mais dos se-guintes ingredientes: éteres de celulose tal como hidroxipropilmetil celulose,hidroxipropil celulose, e hidroxietil celulose; policarboidratos tal como gomade xantana, amido, e maltodextrina; plasticizadores incluindo, por exemplo,glicerina, polietileno glicol, propileno glico, dibutil sebacato, trietil citrato, ó-Ieos vegetais tais como óleo de rícino, tensoativos tais como polisorbato-80,Iauril sulfato de sódio e dioctil-sulfosuccinato de sódio; policarboidratos, pig-mentos e opacificadores.Em uma modalidade, o sub-revestimento pode ser compreendi-do, baseado no peso total do sub-revestimento, de aproximadamente 2 porcento a aproximadamente 8 por cento, por exemplo, de aproximadamente 4por cento a aproximadamente 6 por cento, de um éter de celulose solúvelem água; e de aproximadamente 0,1 por cento a aproximadamente 1 porcento de óleo de rícino, como descrito na Patente U.S. Ne 5.658.589. Emoutra modalidade, o sub-revestimento pode ser compreendido, baseado nopeso total do sub-revestimento, de aproximadamente 20 por cento a aproxi-madamente 50 por cento, por exemplo, de aproximadamente 25 por cento a aproximadamente 40 por cento de HPMC; de aproximadamente 45 por centoa aproximadamente 75 por cento, por exemplo, de aproximadamente 50 porcento a aproximadamente 70 por cento de maltodextrina; e de aproximada-mente 1 por cento a aproximadamente 10 por cento, por exemplo, de apro-ximadamente 5 por cento a aproximadamente 10 por cento de PEG 400.

Em uma modalidade, o sub-revestimento e/ou o revestimento detopo pode compreender um pigmento de efeito que age para maximizar arefletância do núcleo. Exemplos de pigmentos de efeito adequados incluem,mas não estão limitados a, dióxido de titânio plano, tal como aquele descritona Patente U.S. N9 6.627.212; e mica plana revestida com oxido de metal detransição tal como aquele comercialmente disponível a partir da EMD Che-micals Inc. sob a marca, "CANDURIN". Vide também Pfaff, G. and Reynders,P., "Angle-dependent Optical Effects Deriving from Submicron Struetures ofFilms and Pigments," 99 Chem. Rev. 1963-1981 (1999). Em modalidadesonde a forma de dosagem contém um sub-revestimento, a forma de dosa-gem pode conter, baseado no peso total da forma de dosagem, de aproxi-madamente 1 por cento a aproximadamente 5 por cento do sub-revestimento.

Em uma modalidade da invenção, somente o núcleo compreen-de um ou mais ingredientes ativos. Em outra modalidade desta invenção,somente a segunda porção da casca compreende um ou mais ingredientesativos. Em ainda outra modalidade desta invenção, somente o elemento deinserção compreende um ou mais ingredientes ativos. Em ainda outra moda-Iidade desta invenção, ambos o núcleo e a primeira porção de casca e/ou asegunda porção de casca compreende compreendem um ou mais ingredien-tes ativos. Em ainda outra modalidade desta invenção, um ou mais do nú-cleo, da primeira porção de casca, da segunda parte de casca, ou do ele-mento de inserção compreendem um ou mais ingredientes ativos. Opcio-nalmente, qualquer dos revestimentos pode adicionalmente compreenderum ou mais ingredientes ativos. O núcleo 4 pode opcionalmente tambémcontém um ingrediente ativo, que pode ser o mesmo ou diferente do ingredi-ente ativo contido na primeira porção de casca 14 e da segunda porção decasca 15.

A primeira e a segunda porção do revestimento podem ser feitosdos materiais termicamente responsivos mencionados acima, que para usosalimentícios e farmacêuticos podem ser qualquer material que foi aprovadopara uso em alimentos e farmacêuticos e podem ser moldados, incluindo,por exemplo, formados de película, materiais hidrofóbicos de baixa fusão,polímeros gelificantes, espessantes, plasticizadores, adjuvantes, e excipien-tes.

O material de escoamento adequado para uso na primeira por-ção 14 e na segunda porção 15 deve ser capaz de reter o padrão randomi-zado quando exposto às variações de umidade e temperatura tipicamenteencontrado durante o armazenamento, envio, e uso das formas de dosagemmundiais. Em adição, esses materiais de escoamento deveriam fácil e lim-pamente liberar do molde depois da forma de dosagem revestida ter sidoresfriada e ajustada.

Em uma modalidade, ou a primeira porção 14 ou a segunda por-ção 15 pode opcionalmente compreender um agente flavorizante ou elemen-to sensorial. Como usado aqui, um "elemento sensorial" é um agente quími-co que produz um efeito sensorial na boca, nariz, e/ou garganta além do a-roma ou do sabor. Exemplos de tais efeitos sensoriais incluem, mas não sãolimitados a, resfriamento, aquecimento, latejamento, salivamento (suculen-to), adstringente, e seus similares. Agentes sensoriais adequados para usona presente invenção são comercialmente disponíveis e podem ser adquiri-dos a partir, por exemplo, da International Flavor & Fragrances.

Em uma modalidade, pelo menos uma da primeira e da segundaporções compreende pelo menos aproximadamente 50%, por exemplo, pelomenos aproximadamente 80%, ou pelo menos aproximadamente 90% deum material selecionado a partir de formadores de película, polímeros gelifi-cantes, materiais hidrofóbicos de baixa fusão, açúcares não-cristalizáveis oualcoóis de açúcar, e misturas desses. Em outra modalidade, pelo menosuma da primeira e da segunda porções compreende pelo menos aproxima-damente 50%, por exemplo, pelo menos aproximadamente 80% ou pelomenos aproximadamente 90% de um material selecionado a partir de forma-dores de película, polímeros gelificantes, materiais hidrofóbicos de baixa fu-são, e misturas desses.

Em uma modalidade da invenção, o material de escoamentocompreende gelatina como um polímero gelificante. A gelatina é um políme-ro termogelificante natural. Dois tipos de gelatina - Tipo A e Tipo B - sãocomumente usados. A gelatina tipo A é um derivado de materiais brutos tra-tados com ácido. A gelatina tipo B é um derivado de materiais brutos trata-dos com álcali. O conteúdo de umidade de gelatina, bem como sua forçaBloom, condições de processamento de gelatina original e composição, de-termina sua temperatura de transição entre líquido e sólido. Bloom é umamedida padrão da força de um gel de gelatina, e é aproximadamente rela-cionada com peso molecular. Bloom é definido como o peso em gramas exi-gido para mover um êmbolo plástico de diâmetro de meia polegada de 4 mmem um gel de gelatina 6,67% que foi mantido em 109 C por 17 horas. Emuma modalidade, o material de escoamento é uma solução aquosa compre-endendo 20% de gelatina de pele de porco de Bloom 275, 20% de Gelatinade Osso de Bloom 250, e aproximadamente 60% de água. Em uma modali-dade, pelo menos uma da primeira porção e da segunda porção compreen-de gelatina tendo um Bloom de aproximadamente 150 a aproximadamente300, por exemplo, de aproximadamente 200 a aproximadamente 275.

Em outra modalidade da invenção, pelo menos uma da primeiraporção ou da segunda porção da forma de dosagem compreende pelo me-nos aproximadamente 80%, por exemplo, pelo menos aproximadamente90%, de um material selecionado a partir de formadores de pelicular, políme-ros gelificantes (hidrocolóides), materiais termoplásticos, materiais hidrofóbi-cos de baixa fusão, açúcares não cristalizáveis, e misturas desses.

Em uma modalidade, a primeira porção 14 e a segunda porção15 são aplicadas ao núcleo substancialmente ao mesmo tempo. Alternati-vamente, a primeira porção e a segunda porção podem ser aplicadas se-qüencialmente à superfície externo do núcleo 3.

Em uma modalidade onde o padrão de randomização da cascaé demonstrado tendo uma primeira cor na primeira porção 14 e uma segun-da cor na segunda porção 15, as cores podem ser adicionadas aos materiaisfluxíveis mencionados acima na forma de lagos ou corantes, dependendo dasombra de cor desejada. Em outra modalidade, a cor em pelo menos umada primeira e/ou da segunda porção pode estar presente na forma de umcorante fluorescente. Em outra modalidade onde as medidas anti-falsificaçãosão de preocupação, a solução que forma a primeira e/ou a segunda porçãopode adicionalmente incluir um agente que poderia ser visualizado sob oscomprimentos de onda além daqueles da luz branca, por exemplo, luz negraou infravermelha.

Em outra modalidade, o padrão de randomização da casca édemonstrado como tendo um nível de opacidade de 10 por cento ou mais nasegunda porção relativa à opacidade da primeira porção. A quantidade deopacidade pode ser ajustada ao nível desejado através da adição de um o-pacificador, tal como dióxido de titânio.

A casca contendo um padrão randomizado pode ser aplicada àsuperfície do núcleo via qualquer método de moldagem na técnica. Em umamodalidade da invenção, o revestimento é aplicado à superfície da forma dedosagem usando moldagem por injeção de ajuste térmico ou moldagem porinjeção de ciclo térmico como descrito acima e, por exemplo, na Publicaçãode Patente U.S. Ng 2003/0068367. Em uma modalidade alternativa, o reves-timento pode ser aplicado ao núcleo via métodos de imersão conhecidoscomo descrito, por exemplo, em U.S. 4.820.524. Em ainda outra modalidadealternativa, uma película tendo um padrão randomizado pode ser revestidaem um núcleo usando métodos de revestimento conhecidos como descrito,por exemplo, em U.S. 6.482.516 e U.S. 5.146.730.

Como ilustrado nas figuras 3-5, o material de escoamento podeser mantido em um ou mais tanques ou reservatórios de alimentação 110até o tempo desejado para revestir o núcleo 4 da forma de dosagem 2. Emuma modalidade como mostrado na figura 3, o material de escoamento podeser transportado a partir do reservatório 110 à localização desejada na formade dosagem via uma ou mais dutos 503 conectados a uma ou mais portasinjetoras 502. O reservatório 110, que contém uma primeira solução de cas-ca tendo uma primeira característica, é encaixado com um dispositivo dedifusão 101 contendo uma segunda solução de casca tendo uma segundacaracterística. Em uma modalidade, a mistura das soluções no ponto de a-plicação ao substrato é de preocupação, a segunda solução de porção decasca pode ter uma viscosidade que é pelo menos 10 por cento maior doque a viscosidade da primeira solução de porção de casca.

Em uma modalidade, o dispositivo de difusão 101 pode ser dequalquer forma que tenha um orifício central 100 por todo ele. A forma doorifício central 100 não é crucial, mas a forma total do dispositivo de difusão101 pode ser, por exemplo, tipo sonho, tipo estrutura quadrada, tipo estrutu-ra retangular, tipo estrutura triangular, etc. Nesta modalidade, o dispositivo101 tem uma parede de dispositivo interno 103 com pelo menos um orifíciode passagem 102 através dele e/ou pelo menos um orifício de passagem102' através de sua parede externa de dispositivo 104. Em uma modalidadealternativa (não mostrada), o dispositivo de difusão Í01 pode não ter umaparede interna de dispositivo, mas tem pelo menos um orifício de passagem102' através de sua parede externa de dispositivo 104. Um versado na técni-ca prontamente apreciaria sem indevida experimentação que o número, ta-manho, e arranjo dos orifícios 102 afetarão a quantidade e a forma da se-gunda porção no revestimento resultante 6. O dispositivo de difusão 101 po-de ser compreendido de qualquer material farmaceuticamente aceitável quenão interage com as soluções tal como, por exemplo, metais tais como açoinoxidável, alumínio, aço, e titânio; materiais não-metal tal como plásticos,borracha, e polímeros; ou qualquer dos revestidos acima com um materialde superfície antiaderente.

Em uma modalidade, um bloco compreendido de um materialtermicamente responsivo dispersível em água em um estado sólido ou semi-sólido pode ser inserido no dispositivo de difusão 101. Como usado aqui,"estado sólido ou semi-sólido" deve significar um estado duro ou mole que éincapaz de fluir de uma maneira similar a um líquido ou gás. Nessa modali-dade, o bloco pode ser formado de um material que formará a segunda por-ção de casca e que é capaz de lentamente dissolver na primeira solução deporção de casca quando localizada dentro do dispositivo de difusão 101 co-mo ilustrado na figura 3 e exposta à pressão positiva da primeira solução.Materiais adequados para o bloco nesta modalidade incluem, mas não estãolimitados, por exemplo, a corantes combinados com qualquer dos materiaistermicamente responsivos tal como gelatina, carragena, hipromelose, gomagelan, ceras fundíveis, e polietileno glicol. Em uma modalidade, o bloco podeser preparado formando uma solução aquosa de gelatina e até pelo menosaproximadamente 10 por cento do peso de corante em uma temperaturaacima de 35Q C, então gelificar a solução resultante em uma temperaturaentre 10e C e 30e C em um molde de borracha, plástico ou metal preparadona forma do dispositivo de difusão. O bloco gelificado pode então ser secoentre 20QC e 50-C, e removido do molde.

O dispositivo de difusão 101 pode ser afixado a qualquer locali-zação no reservatório 110 que habilitará seus conteúdos a lentamente fluirna solução ao redor. Em uma modalidade, o dispositivo de difusão 101 éfixado próximo à base do tanque de alimentação 110 via qualquer dispositivode fixação conhecido na técnica tal como, por exemplo, suportes de aço ino-xidável 109 conectando as paredes laterais internas do tanque de alimenta-ção à parede exterior do dispositivo de difusão.

Durante a operação, a temperatura da primeira solução de cascapode estar na faixa entre aproximadamente 30Q C a aproximadamente 200eC, por exemplo, aproximadamente 50s C a aproximadamente 909 C, e atemperatura da segunda solução de casca pode estar na faixa entre aproxi-madamente 209 C a aproximadamente 2009 C, por exemplo, aproximada-mente 209 C a aproximadamente 90Q C. À medida que a primeira soluçãopassa através do orifício central 100 do dispositivo 101, ela contata a segun-da solução nos orifícios de passagem 102, e leva a segunda solução a fundire se misturar na primeira solução de revestimento. A solução misturada re-sultante pode ser liberada a partir do reservatório 110 através de dutos 503conectados a uma porta injetora 502 tendo uma válvula 504, então aplicadaa um substrato via moldagem por injeção como descrito, por exemplo, na Publicação de Patente U.S. N9 2003/0068367.

A figura 4 ilustra outra modalidade onde um reservatório 210tendo um primeiro compartimento 201 e um segundo compartimento 202pode ser carregado com uma primeira solução de casca tendo uma primeiracaracterística e uma segunda solução de casca tendo uma segunda caracte-rística, respectivamente. Cada uma das soluções independentemente flui emum misturador estático 203, que leva a segunda solução a se misturar naprimeira solução. O grau de mistura entre as duas soluções é controlado viaa velocidade do misturador estático, que é desse modo dependente da taxade fluxo das duas soluções no misturador. Um versado na técnica pronta- mente apreciaria que a taxa de fluxo de cada solução pode ser controladapela adição de pressão de ar positiva em seu reservatório 210, respectiva-mente, e tipicamente a pressão pode estar na faixa de aproximadamente3,45 χ 104 Pa (5 psi) a aproximadamente 3,45 χ 105 Pa (50 psi). A soluçãomisturada resultante pode ser liberada a partir do misturador 203 a uma por-ta injetora 500 tendo uma válvula de controle 220, e aplicada a um substratovia moldagem por injeção.

Em ainda outra modalidade alternativa mostrada na figura 5, umprimeiro reservatório 301 contendo uma primeira solução de casca e um se-gundo reservatório 302 contendo uma segunda solução de casca são conec-tados via dutos 303A, 303B, equipados com um misturador estático 304. Ograu de mistura entre as duas soluções é controlado via a velocidade domisturador estático, que é desse modo dependente da taxa de fluxo das du-as soluções no misturador. Um versado na técnica prontamente apreciariaque a taxa de fluxo de cada solução pode ser controlada pela adição depressão de ar positiva em seu reservatório 210, respectivamente, e tipica-mente a pressão pode estar na faixa de aproximadamente 3,45 χ 104 Pa (5psi) a aproximadamente 3,45 χ 105 Pa (50 psi). A solução misturada resul-tante pode ser liberada a partir do misturador 304 a uma porta injetora 600tendo uma válvula de controle 320, então aplicada a um substrato via mol-dagem por injeção.

Em outra modalidade, a solução misturada resultante de qual-quer dos processos descritos acima pode ser adicionada a um reservatórioseparado (não mostrado) para aplicação ao substrato via um processo deimersão como descrito, por exemplo, em US 4.820.524. Em outra modalida-de alternativa, a solução misturada resultante pode ser seca em uma pelícu-la pré-feita, então aplicada a um substrato em um processo de revestimentocomo descrito, por exemplo, em US 6.482.516 e US 5.146.730.

Embora não mostrado, pode ser possível arranjar uma multidãode reservatórios e dutos para uso em modalidades exigindo mais do queduas soluções diferentes.

Como mostrado em mais detalhes nas figuras 48-52 da Publica-ção de Patente U.S. N9 2003/0068367, uma ponta ou válvula 504 localizadana base de cada porta injetora 502 passa através de um orifício 505 na su-perfície do molde superior 506. De acordo com a presente invenção, a quan-tidade desejada do material de escoamento parcialmente misturado podepassar através da ponta ou válvula 504 e na cavidade 501. A válvula 504pode então ser fechada, que assim fecha o orifício 505 durante o período demoldagem. A localização do orifício 505 não é crucial, contanto que ela per-mita que o material de escoamento seja injetado no molde contendo a formade dosagem 510. Vide também as figuras 52, 53 e 54 de W003/028990.

O molde superior 506 é engatado ou com um suporte ou "pinça"para a forma de dosagem ou um molde inferior 507. Embora o molde superi-or 506 e o molde inferior 507 seja ilustrados como se movendo de uma ma-neira longitudinal de modo a produzir a forma de dosagem moldada, a dire-ção operacional dessas partes não é crucial.

Depois que o molde for preenchido com a quantidade desejadade material de escoamento, o molde fechado pode então ser ajustado a umatemperatura apropriada e por um tempo suficiente para ajustar o material deescoamento na forma de dosagem. Embora esses parâmetros possam vari-ar dependendo, por exemplo, do tipo e quantidade de material de escoamen-to, tipicamente a temperatura de moldagem é de aproximadamente 50Q C aaproximadamente 1209 C e o tempo de moldagem é de aproximadamente 1segundo a aproximadamente 10 segundos.

Em uma modalidade, a forma de dosagem contém um núcleotendo duas faces e um vínculo entre elas, e uma casca tendo uma espessu-ra de aproximadamente 100 micra a aproximadamente 400 micra que subs-tancialmente cobre pelo menos uma superfície de face. A outra superfície deface pode ser composicionalmente e/ou visualmente diferente da casca. Acasca pode conter, baseada no peso total da dita casca, menos do que a-proximadamente 50 por cento de açúcar cristalizável.

Como ilustrado na figura 2, depois que o revestimento tendo umpadrão randomizado é aplicado às localizações desejadas no núcleo, umrevestimento de topo opcional 13 pode então ser aplicado à superfície exter-na do núcleo 3 via qualquer dos métodos de aplicação de revestimento des-critos acima tal como, por exemplo, aspersão, moldagem, ou imersão, emuma temperatura abaixo da temperatura de fusão do material de núcleo. Emmodalidades onde o núcleo é uma mistura em pó comprimida, tal temperatu-ra pode tipicamente estar na faixa de aproximadamente 5S C a aproximada-mente 120eC.

Como ilustrado na figura 2, a forma de dosagem pode conter umrevestimento de topo claro ou semitransparente opcional 16 que reside naprimeira superfície superior 8 da casca 6. Os polímeros adequados para in-clusão nos revestimentos de topo incluem polivinil álcool (PVA); policarboi-dratos solúveis em água tal como hidroxipropil amido, hidroxietil amido, pulu-lana, metiletil amido, carboximetil amido, amidos pré-gelatinizados, e amidosmodificados de formação de película; derivados de celulose que podem serengolidos com água tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), metil celulose (MC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC)1 hi-droxibutilmetilcelulose (HBMC), hidroxietiletilcelulose (HEEC), e hidroxietilhi-droxipropilmetil celulose (HEMPMC); copolímeros solúveis em água tal como ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato éster, polivinil álcool e copo-límeros de polietileno glicol, óxido de polietileno e copolímeros de polivinilpir-rolidona; copolímeros de polivinilpirrolidona e polivinilacetato; e derivados ecombinações desses. Polímeros insolúveis em água de formação de películaadequados para inclusão em revestimentos de topo incluem, por exemplo, etilcelulose, polivinil alcoóis, polivinil acetato, policaprolactonas, acetato decelulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrí-lico; e seus similares e derivados, copolímeros, e combinações desses. Ospolímeros dependentes de pH de formação de película adequados para in-clusão em revestimentos de topo incluem derivados de celulose entérica, talcomo, por exemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, succinato de aceta-to hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose; resinas naturais,tal como goma-laca e zeína; derivados de acetato entérico tal como, por e-xemplo, ftalato de polivinil acetato, ftalato de acetato de celulose, acetato deacetaldeído dimetilcelulose; e derivados de acrilato entérico tal como, porexemplo, polímeros à base de polimetacrilato tal como ácido po-li(metacrílico), poli(metil metacrilato) 1:2, que é comercialmente disponível apartirde Rohm Pharma GmbH sob a marca, "EUDRAGIT S"; e ácido po-li(metacrílico), poli(metil metacrilato) 1:1, que é comercialmente disponível apartir de Rohm Pharma GmbH sob a marca, EUDRAGIT L; poli (butil meta-crilato (dimetilaminoetil)metacrilato, metil metacrilato), que é comercialmentedisponível a partir de Rohm Pharma GmbH sob a marca, "EUDRAGIT E"; eseus similares, e derivados, sais, copolímeros e combinações desses.

Em uma modalidade, o revestimento de topo 13 inclui aquelesrevestimentos tendo uma alta rigidez, isto é, por exemplo, aqueles revesti-mentos tendo um valor resultante suficiente para impedir deformação do pa-drão randomizado quando exposto a condições normais de fabricação, ma-nipulação, envio, armazenamento, e uso. Os revestimentos de topo adequa-dos tendo alta rigidez incluem formadores de película, tal como, por exem-plo, os formadores de película de alta resistência à tração bem-conhecidosna técnica. Exemplos de formadores de película de alta resistência à traçãoadequados incluem, mas não estão limitados a, ácido metacrílico e copolí-meros de éster metacrilato; polivinil pirrolidona; acetato de celulose; hidroxi-propilmetil celulose ("HPMC"), oxido de polietileno e polivinil álcool, que écomercialmente disponível a partir da BASF sob a marca, "Kollicoat IR"; etilcelulose; polivinil alcoóis; e copolímeros e misturas desses.

Em uma modalidade, os revestimentos de topo podem incluir osformadores de película de alta rigidez solúveis em água selecionados a partirde HPMC, polivinil pirrolidona, copolímeros de aminoalquil-metacrilato co-mercializados sob a marca, "EUDRAGIT E", e copolímeros e misturas desses,

Em modalidades onde a alta claridade é de preocupação particu-lar, os revestimentos de topo podem incluir os formadores de película de altarigidez e alta claridade selecionados a partir dos acrilatos tal como os copo-límeros de aminoalquil-metacrilato comercializados sob a marca, "EUDRA-GIT E", polivinil pirrolidona, aetato de celulose, óxido de polietileno e polivinilálcool, etil celulose e goma-laca de polivinil álcool.

Em geral, a espessura do revestimento de topo pode estar nafaixa de aproximadamente 50 micra a aproximadamente 200 micra, e a rigi-dez do revestimento de topo aumentará à medida que a espessura é aumentada.

Em uma modalidade, a forma de dosagem pode conter, baseadano peso seco total da forma de dosagem, de aproximadamente 1 por cento aaproximadamente 40 por cento, por exemplo, de aproximadamente 5 a a-proximadamente 30 por cento da casca tendo um padrão randomizado, e deaproximadamente 0,1 por cento a aproximadamente 10, por exemplo, deaproximadamente 2 por cento a aproximadamente 10 por cento do revesti-mento de topo. A casca pode conter, baseada no peso total da casca, deaproximadamente 50 por cento a aproximadamente 99 por cento, por exem-plo, de aproximadamente 50 por cento a aproximadamente 80 por cento daprimeira parte, e de aproximadamente 1 por cento a aproximadamente 50por cento, por exemplo, de aproximadamente 1 por cento a aproximadamen-te 40 por cento, da segunda parte.

O revestimento de topo 13 pode ser aplicado via quaisquer dis-positivos conhecidos na técnica tal como, por exemplo, revestimento de as-persão como descrito nas Patentes US N25 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894,4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871, e 6.274.162; revestimento deimersão como descrito na Patente US N25 5.089.270; 5.213.738; 4.820.524;4.867.983; e 4.966.771; ou moldagem por injeção como descrito no pedidoUS 2003-0219484 A1.

Vantajosamente, as formas de dosagem produzidas de acordocom as modalidades da presente invenção podem possuir uma aparênciaexclusiva identificando o produto, que não somente ajuda o usuário a identi-ficar a marca, mas também ajuda a controlar e detectar formas de dosagemfalsificadas.

Ademais, as formas de dosagem podem também vantajosamen-te fornecer efeitos visuais e de cor exclusivos e imagens a formas de dosa-gem, bem como a outra toalete, cosmética, assistência médica, e gênerosalimentícios, tal que eles possuem uma aparência exclusiva sem o uso demetal não comestível, corante, cor, e pigmentos de tinta. Em uma modalida-de, o brilho da casca em uma forma de dosagem pode adicionalmente sermelhorada usando um núcleo tendo uma luz brilhante colorida, por exemplo,superfície reflexiva branca. Como usado aqui, "brilhante" ou "altamente bri-lhante" significa que o núcleo, substrato, ou forma de dosagem possui umbrilho de superfície de pelo menos 200, por exemplo, entre aproximadamen-te 200 a aproximadamente 300. "Brilho de superfície", como usado aqui, re-fere-se à quantidade de refletância de luz como medido em um ângulo deincidência de 60 graus usando o método apresentado no Exemplo 7 da Pu-blicação de Pedido de Patente Norte-Americana Ns 20030072731. Por e-xemplo, em modalidades onde um efeito altamente brilhante é desejado, onúcleo pode ser compreendido de um poliol tal como sorbitol, xilitol, manitol,e seus similares, ou pode ser revestido com um sub-revestimento compre-endido, por exemplo, de pulularia e outros sub-revestimentos como descritosna Patente US N25 6.248.391; 6.274.162; 5.468.561; 6.448.323; 6.183.808; e5.662.732; e WO 2004 073582.

Em adição, as formas de dosagem da presente invenção benefi-cialmente podem ser feitas com aparelho e processos que não são somenteeconômicos para usar, mas também são compatíveis com técnicas de pro-dução atuais.

Esta invenção será adicionalmente ilustrada pelos seguintes e-xemplos, que não são desejam limitar a invenção de qualquer forma. Embo-ra esta invenção tenha sido ilustrada por referência a modalidades específi-cas, estará aparente àqueles versados na técnica que várias mudanças emodificações podem ser feitas, as quais claramente estão dentro do escopodesta invenção.

Exemplos

Exemplo 1: Comprimidos de Acetaminofeno prensados com RevestimentoRandomizado

Os comprimidos de acetaminofeno tendo a fórmula apresentadana Tabela A abaixo são prensados em uma prensa de comprimidos giratória.

Tabela A: Formulação de Núcleo de Comprimido

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Granulação disponível a partir da Mallinckrodt.

Uma vez formado, o comprimido é transferido a um aparelho demoldagem por injeção, onde o comprimido é localizado em uma cavidade demolde tal que a parte do comprimido está localizada sob uma ponta do injetor.Preparação de Solução de Gelatina Branca

Grânulos de gelatina de pele de porco (275 bloom), que são co-mercialmente disponíveis a partir da Geltia Corporation, são dissolvidos emum recipiente de água quente em uma temperatura de 609 C com misturaem uma velocidade de aproximadamente 50 RPM para resultar em uma so-lução de 35%. Um corante branco, que é comercialmente disponível a partirda Colorcon, Inc. sob a marca, "Opatint White", é adicionado a esse pararesultar em uma solução contendo 1% de corante.

A solução branca resultante, que tem uma viscosidade de apro-ximadamente 2500 cps a aproximadamente 3000 cps, é mantida em 55s Cantes de moldagem por injeção.Preparação de Solução de Gelatina Azul

Os grânulos de gelatina de pele de porco (275 bloom), que sãocomercialmente disponíveis a partir dá Gelita Corporation, são dissolvidosem um recipiente de água quente em uma temperatura de 609 C com mistu-ra em uma velocidade de aproximadamente 200 RPM para resultar em umasolução de 35%. Um corante azul, que é comercialmente disponível a partirda Colorcon, Inc. sob a marca, Opatint Blue", é adicionado a esse para re-sultar em uma solução contendo 1,5% de corante.

A solução azul resultante, que tem uma viscosidade de aproxi-madamente 2500 cps a aproximadamente 3000 cps, é mantida a 55Q C an-tes da moldagem por injeção.

Preparação de Bloco de Gelatina Azul

Aproximadamente uma porção de 800g da solução de gelatinaazul é então adicionada a um molde de borracha cilíndrico pré-formado, ten-do um furo central de 50 mm, e gelificada em uma temperatura de 209 C. Amassa gelificada é então removida e seca a 25Q C por 24 horas para formarum bloco de gelatina tendo um peso seco de aproximadamente 300 g.

Processo de Moldagem por Injeção

O bloco de gelatina azul é inserido em um dispositivo de difusãode aço inoxidável cilíndrico tendo uma base e três furos de 5 mm ao longode sua parede cilíndrica interna. Uma tampa é então localizada no dispositi-vo, este é inserido em um tanque de alimentação como ilustrado na figura 3.O bloco de gelatina azul está em uma temperatura de aproximadamente 259C. Dois litros da solução de gelatina branca são então carregados no tanquede alimentação, que é mantido em uma temperatura de 55- C. À medida quea válvula 504 é aberta, a pressão de ar no tanque de alimentação é aumen-tada para aproximadamente 30 psi. A solução de gelatina branca então len-tamente passa através do furo central 100 do dispositivo 101 e contata o gelazul ao longo da superfície da parede interna do dispositivo 103. À medidaque a gelatina azul é derretida pela solução de gelatina branca fluindo pro-ximalmente, ele se difunde dos furos de passagem 102 e começa a misturare difundir na solução de gelatina branca. A solução branca, em conjunto como gel azul difundido, flui à porta injetora 502, que é conectada a um moldecontendo núcleo como ilustrado nas figuras 48 - 52 da Publicação de Paten-te US. Ng 2003/0068367. Depois que aproximadamente 132 mililitros de so-lução misturada em uma temperatura de aproximadamente 10Q C são injeta-dos no molde, que é também mantido em uma temperatura de aproximada-mente 109 C, o molde é removido. O núcleo revestido resultante tendo umaaparência de padrão randomizado é então seco sob condições de 22s C e35% RH. O peso de revestimento ganho é, baseado no peso original docomprimido prensado não revestido, de aproximadamente 2 por cento a a-proximadamente 40 por cento.

Exemplo 2: Comprimidos de Acetaminofeno Prensado com RevestimentoRandomizado

O processo do Exemplo 1 é repetido, mas com a substituição deum tanque de alimentação de dois compartimentos como ilustrado na figura4 para o único tanque de alimentação e unidade de dispositivo de difusão101 descritos no Exemplo 1. Um compartimento do tanque de alimentaçãode dois compartimentos é carregado com a solução de gelatina branca doExemplo 1, e o outro compartimento é carregado com a solução de gelatinaazul do Exemplo 1. A solução de gelatina branca e a solução de gelatinaazul fluem em um misturador estático 203, que parcialmente mistura as duassoluções em linha. A taxa de fluxo das duas soluções no misturador estático203 é aproximadamente 2100 mililitros por 20 segundos. A solução mistura-da resultante então flui à porta injetora 500.

Exemplo 3: Comprimidos de Acetaminofeno Prensado com RevestimentoRandomizadoO processo do Exemplo 1 é repetido, mas com a substituição dedois tanques de alimentação independentes como ilustrados na figura 5 parao único tanque de alimentação e unidade de dispositivo 101 descritos noExemplo 1. Um dos tanques de alimentação é carregado com a solução degelatina branca do Exemplo 1, e o outro tanque de alimentação é carregadocom a solução de gelatina azul do Exemplo 1. A solução de gelatina brancae a solução de gelatina azul fluem através do tubo de transporte 303 equipa-do com um misturador estático 304, que parcialmente combina as duas so-luções. A taxa de fluxo das duas soluções no misturador estático 304 é a-proximadamente 2100 mililitros por 20 segundos. A solução misturada resul-tante então flui à porta injetora 500.

Exemplo 4; Processo de Fabricação de Comprimidos com RevestimentoRandomizado

O processo do Exemplo 1 é repetido, mas usando um processode fabricação de moldagem por injeção contínuo, que inclui um aparelhotendo dois módulos de moldagem de ciclo térmico ligados em série via umdispositivo de transferência como descrito nas páginas 14-16 da Publicaçãode Patente US N5 2003/0068367 ("Publicação '367").

Os módulos de moldagem de ciclo térmico têm a configuraçãogeral mostrada na figura 3 e páginas 27-51 da Publicação de Patente US Ne2003/0086973 ("Publicação '973"), que representa um módulo de moldagemde ciclo térmico compreendendo um rotor em torno do qual uma pluralidadede unidades de molde é disposta. Os módulos de moldagem de ciclo térmicoincluem dois reservatórios separados (vide figura 4 da Publicação '973) paramanter os materiais de gelatina branca e de gelatina azul. Em adição, cadamódulo de moldagem de ciclo térmico é fornecido com um sistema de con-trole de temperatura para rapidamente aquecer e resfriar as unidades demolde como ilustrado nas figuras 55 e 56 da Publicação '973.

O dispositivo de transferência, que é ilustrado na figura 3 e des-crito nas páginas 51-57 de WO 03/28989, compreende uma pluralidade deunidades de transferência conectadas em forma de cantiléver a uma correia.

Vide figuras -68 e 69. O dispositivo de transferência rotaciona e opera emsincronismo com os módulos de moldagem de ciclo térmico ao qual ele estáacoplado. As unidades de transferência compreendem retentores para manteros núcleos à medida que eles viajam em torno do dispositivo de transferência.

Os núcleos do Exemplo 1 são transferidos via esse dispositivode transferência ao segundo módulo de moldagem, que aplica as duas por-ções de casca ao núcleo em um padrão randomizado. O segundo módulo demoldagem de ciclo térmico é do tipo mostrado na figura 28A da Publicação'973. As unidades de molde do segundo módulo de moldagem de ciclo tér-mico compreendem conjuntos de molde superior, conjuntos de molde centralgiratório e conjuntos de molde inferior como mostrado na figura 28C da Pu-blicação '973. Os núcleos do Exemplo 1 são continuamente transferidos aosconjuntos de molde, que então fecham sobre os núcleos.

No início do ciclo de moldagem (rotor na posição de O grau), osconjuntos de molde estão na posição aberta. O conjunto de molde centralrecebe o núcleo comprimido a partir de um módulo de compressão que foitransferido via um dispositivo de transferência. À medida que o rotor conti-nua a girar, o conjunto de molde superior fecha contra o conjunto de moldecentral. A solução de gelatina azul e branca parcialmente misturada, queestá em uma temperatura de aproximadamente 55Q C, é então injetada nacavidade de molde criada por união dos conjuntos de molde, que é mantidaem uma temperatura de aproximadamente 10Q C. Depois que as soluçõessão resfriadas, os conjuntos de molde abrem com as formas de dosagemparcialmente resfriadas restantes no conjunto de molde superior 4. Medianteadicional revolução do rotor, o conjunto de molde central rotaciona 180graus. À medida que o rotor se move passado 180 graus, os conjuntos demolde novamente fecham, e a porção não revestida da forma de dosagemcomprimida é coberta com a solução de gelatina azul e branca misturadapara formar a segunda metade da casca. Depois que a casca se ajusta ouendurece na segunda metade da forma de dosagem comprimida, os conjun-tos de molde novamente abrem, e a forma de dosagem comprimida revesti-da é ejetada a partir do módulo de moldagem.

Claims

1. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo:a) um núcleo apresentando uma face superior e uma face inferi-or, a referida face superior apresentando uma superfície de face superiorexterna e a referida face inferior apresentando uma superfície de face inferi-or externa; eb) uma casca substancialmente cobrindo pelo menos uma dasreferidas faces, a referida casca apresentando uma primeira porção e umasegunda porção;em que a casca é baseada no peso total da casca a partir depelo menos cerca de 50% de um material que reage termicamente, e as pri-meiras e segundas porções das referidas cascas sendo visualmente distin-tas uma das outras e organizadas em uma matriz randomizada.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea referida primeira porção apresenta uma primeira aparência visual definidapor uma primeira cor e a referida segunda porção apresenta uma segundaaparência visual definida por uma segunda cor que é diferente da referidaprimeira cor.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em queo núcleo compreende ainda um vínculo entre a face superior e a face inferi-or, e a espessura da casca no vínculo é de cerca de 50% menos do que aespessura da casca na face.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea casca possui uma espessura de cerca de 10 micra a cerca de 1000 micra.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea casca possui um ponto de fusão maior do que cerca de 509C.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea matriz randomizada está na forma de mármore.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea matriz randomizada está na forma de espiral

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea primeira porção compreende gelatina e um corante.

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea primeira porção compreende polietileno glicol e um corante.

10. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindi-cação 1, em que o núcleo apresenta uma densidade de cerca de 0,7 g/cm3 acerca de 3 g/cm3.

11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindi-cação 1, em que a casca apresenta um valor de captação de umidade demenos que cerca de 0,65% quando exposto em condições de 40Q C e 75%de umidade relativa por 60 minutos.

12. Forma de dosagem de acordo coma reivindicação 1, em quea referida primeira porção apresenta uma primeira aparência visual definidapor uma primeira cor e a referida segunda porção apresenta uma segundaaparência visual definida por uma segunda cor, perolada.

13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea casca compreende uma matéria que reage termicamente a um temperatu-ra baixa.

14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em quea primeira porção apresenta uma opacidade que é pelo menos -10% maiordo que a opacidade da segunda porção.

15. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo, com baseno peso total da forma de dosagem:a) de cerca de 60% a cerca de 99% de um núcleo apresentandouma face superior e uma face inferior, a referida face superior apresentandouma superfície de face superior externa e a referida face inferior apresen-tando uma superfície de face inferior externa; eb) de cerca de 1% a cerca de 40% de uma casca substancial-mente cobrindo pelo menos uma das referidas faces, a referida casca com-preendendo, com base no peso total da casca, de cerca de 50 a cerca de-99% de uma primeira porção e cerca de 1 a 50% de uma segunda porção;em que o núcleo compreende um ingrediente ativo selecionadodentre acetaminofeno, ibuprofeno, loperamida, simeticona, pseudoefedrina,famotidina, fenilefrina, clorfeniramina, dextrometorfan, difenidramina, guiaife-nesina, carbonato de cálcio, mentol, aspirina e misturas dos mesmos, e acasca compreende, com base no peso total da casca, de pelo menos cercade 50% de um material que reage termicamente a baixas temperaturas, e asreferidas primeira e segunda porções da referida casca sendo visualmentedistintas uma da outra e organizadas em uma matriz randomizada.

16. Processo para produzir uma casca apresentando uma matrizrandomizada em uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo:a) escoar uma primeira solução compreendendo um primeiromaterial que reage termicamente a uma temperatura baixa através de umaabertura em um dispositivo de medição;b) escoar uma segunda solução compreendendo um segundomaterial que reage termicamente a uma temperatura baixa através da aber-tura;c) formar uma casca apresentando uma matriz randomizada emum núcleo farmacêutico localizado próximo à abertura, a referida cascacompreendendo uma primeira porção formada a partir da primeira solução euma segunda porção formada a partir da segunda solução,em que a primeira porção e a segunda porção são visualmentedistintas uma das outras.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a etapaa e a etapa b ocorrem substancialmente ao mesmo tempo.