BRPI0707704A2 - derivados de antranilamida / 2-amino-heteroareno carboxamida - Google Patents

derivados de antranilamida / 2-amino-heteroareno carboxamida Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE ANTRANILAMIDA / 2-AMINO-HETEROARENO CARBOXAMIDA. Compostos de fórmula I, processos para sua preparação, seu uso como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ANTRANILAMIDA / 2-AMINO-HETEROARENO CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a novos derivados de antranilami-da e 2-amino-heteroareno-carboxamida, processos para sua preparação,seu uso como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas com-preendendo-os.
Mais particularmente, a presente invenção fornece em um pri-meiro aspecto Composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que
R1, R2, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila,CrC6alcóxi ou halogênio;
R3 é Ci-C6alquila, halogeno-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila,Si(Ci-C6alquila)3,-OR12,
em que R12 é Ci-C6alquila, halogeno-Ci-C6alquila,C3-C6cicloalquila, fenila, benzila ou S(O)2-Ci-C6alquila, ou pentafIuorossulfu-ranila; ou
R2 e R3 considerados juntamente com os átomos de carbonoaos quais eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 mem-bros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois hete-roátomos selecionados de Ν, O ou S;
R6 é hidrogênio ou CrC6alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila, hidróxiou halogênio;
R9 é hidrogênio, CrC6alquila, C2-C6alquenila, halogeno-CrC6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é C1-C6alquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, C1-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR16, em que R16 é hidrogênio ouC1-C6alquila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR em que R é CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C3-C6ciclòalquila,S(0)2-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou juntos são C1-C6alquileno;
A é CR17 ou N, em que R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila,CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila;
B é CR18 ou N, em que R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,C1-C6aicóxi ou C2-C6alquenila;
D é CR19 ou N, em que R19 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, em que R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila; ou
E é CR20 e -A-B-D- é -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-,em que R21 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi ou C2-Cealquenila; ou
E é N e-A-B-D-é-N-0-,-S-N-,-S-CH-,-CH-CH-ou-CH-S-; ou
E é S e-A-B-D-é-CH-CH-; eη é 1, 2 ou 3;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos de fórmula I podem transportar substituintes den-tro de sua estrutura, por exemplo, podem transportar substituintes alquila,alquileno ou fenila apropriados, por exemplo, alquila e alquileno podem sersubstituídos por um a treze substituintes selecionados de hidróxi, halogênio,C3-C6cicloalquila, ciano, COOH, COOCrC6alquila e C1-C6alcóxi; fenila podeser substituída por um a cinco grupos independentemente selecionados deCrC6alquila, CrC6alcóxi, halogeno-CrC6alquila, halogeno-C1-C6alcóxi, ami-no e halogênio.
Fenila e heteroarila podem ser anuladas com uma porção satu-rada ou insaturada para formar um grupo bicíclico.
Exemplos para alquila, sozinha ou em combinação com outrosgrupos, incluem radicais de hidrocarboneto alifáticos saturados monovalen-tes de cadeia ramificada ou linear de um a seis átomos de carbono, por e-xemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, as penti-las isoméricas e as hexilas isoméricas.
Exemplos para alquenila, sozinha ou em combinação, incluemradicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificados compreendendouma ligação olefínica e até 6, por exemplo, até 4 átomos de carbono, porexemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e isobutenila.
Exemplos para arila incluem fenila e naftila.
Exemplos para amino incluem amino, alquilamino, cicloalquila-mino, dialquilamino, hidroxialquilamino, carboxialquilamino, acilamino, sulfo-nilamino, acetidin-1-ila e pirrolidin-1-ila.
Grupos heterocíclicos podem ser saturados ou insaturados epodem conter um ou mais heteroátomos adicionais, por exemplo, nitrogênio,oxigênio ou enxofre.
Exemplos para um grupo heterocíclico insaturado incluem umgrupo heteroarila como piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila,isotiazolila, isoxazolila, tiofenila, furanila, pirazolila, por exemplo, aminopiridi-nila, aminopiridazinila, aminopirimidinila, aminotiofenila, aminopirazolila, ami-notiazolila, aminoisotiazolila, aminoisoxazolila, por exemplo, 2-aminopiridin-3-ila, 3-aminopiridin-2-ila, 4-aminopiridin-3-ila, 3-aminopiridin-4-ila, 3-amino-pirazin-2-ila, 4-aminopiridazin-3-ila, 5-aminopiridazin-4-ila, 3-aminopiridazin-4-ila, 4-aminopirimidin-5-ila, 5-aminopirimidin-4-ila, 5-aminotiazol-4-ila, 5-aminoisotiazol-4-ila e 3-aminoisoxazol-4-ila, 2-aminotiofen-3-ila, 3-aminotiofen-2-ila, 3-aminotiofen-4-ila, 5-aminopirazol-4-ila e podem ser não-substituídos ou substituídos por um a três substituintes selecionados de ha-logênio, alquila, halogenoalquila, cicloalquila que podem novamente ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais dos substituintes acima mencio-nados.
Exemplos para halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo.
O termo halogeno-Ci-C6alquila refere-se a grupos C1-C6alquilacomo definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo CrC6alquilâ é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo,flúor ou cloro. Exemplos de grupos CrC6alquila halogenados incluem trifluo-rometila, difluorometila, fluorometila e clorodifluorometila.
O termo halogeno-CrC6alcóxi refere-se a grupos Ci-C6alcóxicomo definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo CrC6alcóxi é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo,flúor ou cloro. Exemplos de grupos CrC6alquila halogenados incluem trifluo-rometóxi, difluorometóxi, fluorometóxi e clorodifluorometóxi.
O termo Ci-C6alcóxi-halogeno-Ci-C6alquila refere-se a gruposhalogeno-CrC6alquila como definido acima em que pelo menos um dos á-tomos de hidrogênio do grupo halogeno-Ci-C6alquila é substituído por umgrupo alcóxi. Um exemplo de um grupo CrC6alcóxi-halogeno-Ci-C6alquila é2,2,2-triflúor-1 -metóxi-1 -trifluorometil-etila,
Compostos da invenção existem em forma livre ou de sal, porexemplo, sal de adição de ácido. A invenção deve ser entendida como inclu-indo os compostos de fórmula I em forma livre, bem como de sal, por exem-plo, como clorid rato, sulfato ou sal de sódio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R1 é hidrogênio ou halogênio. Em outra modalidade a pre-sente invenção fornece Composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio oucloro. Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Compostode fórmula I em que R1 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R2 é hidrogênio ou halogênio. Em outra modalidade a pre-sente invenção fornece Composto de fórmula I em que R2 é hidrogênio, flúorou cloro. Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Compos-to de fórmula I em que R2 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R3 é CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila,C3-C6cicloalquila que é substituído por um a onze halogênios ou Ci-C6alcóxi,Si(C1-CeaIquiIa)3, -OR12, em que R12 é CrC6alquila que é não-substituída ousubstituída por um a seis substituintes selecionados de halogênio, COOCrC6alquila, hidróxi, C3-C6cicloalquila e fenila que é não-substituída ou substi-tuída por halogênio ou ciano; fenila; ou S(O)2-C1-C6alquila; ou pentafluoros-sulfuranila. Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R3 é C1-C6alquila, halogeno-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila,C3-C6cicloalquila que é substituído por um a onze halogênios ou C1-C6alcóxi,-OR12, em que R12 é CrC6alquila que é não-substituída ou substituída porum a seis substituintes selecionados de halogênio, hidróxi e C3-C6Cido-alquila; fenila; ou S(O)2-C1-C6alquila; ou pentafluorossulfuranila. Em aindaoutra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I emque R3 é C1-Cealquila, halogeno-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6CiCloalquila que é substituído por um a onze halogênios ou CrC6alcóxi,-OR12, em que R12 é CrC6alquila que é não-substituída ou substituída porum a seis halogênios. Em ainda outra modalidade a presente invenção for-nece Composto de fórmula I em que R3 é CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH(CH3)2,CF3, CF(CF3)2, CF2CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-fluorociclopropila, 1-fludrociclobutila, 1-metoxiciclopropila, 1-metoxi-CiClobutiIaf- OC(CH3)3, OCF3, OCF2CHF2, OCH2COOCH3, OCH2CH(OH)CF3,OCH2ciclopropila, 0-4-fluorobenzila, 0-4-cianobenzila, fenóxi, OS(O)2CH3,Si(CH3)3 ou SF5. Em ainda outra modalidade a presente invenção forneceComposto de fórmula I em que R3 é CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CF3, CF(CF3)2,CF2CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-fluorociclopropila, 1-fluorociclobutila, 1-metoxiciclopropila, 1-metoxiciclobutila, OC(CH3)3, OCF3ou OCF2CHF2. Em outra modalidade a presente invenção fornece Compos-to de fórmula I em que R3 é CrC6alquila não-substituída, CrC6alquila que ésubstituída por halogênio ou C3-C6 cicloalquila não-substituída. Em aindaoutra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I emque R3 é CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, CF(CF3)2, CF2CF3, ciclo-propila, ciclobutila ou ciclopentila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R4 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R5 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R6 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R7 é hidrogênio, hidróxi ou halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R8 é hidrogênio, hidróxi ou halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R7 é hidrogênio ou halogênio e R8 é hidrogênio, hidróxi ouhalogênio. Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R7 é hidrogênio e R8 é hidrogênio ou R7 é hidrogênio e R8 éhidróxi ou halogênio. Em outra modalidade a presente invenção forneceComposto de fórmula I em que R7 é halogênio e R8 é halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é hidrogênio, heteroarila que é não-substituída ou subs-tituída por um a cinco substituintes selecionados de halogênio, CrC6alquila,halogeno-C1-C6alquila e fenila, fenila que é não-substituída ou substituídapor um a cinco substituintes selecionados de halogênio, C1-C6alquila, halo-geno-1-C6alquila e halogeno-C1-C6alcóxi, naftila, -OR13, em que R13 é C1-C6alquila ou fenila, ou -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente sãohidrogênio, C1-C6alquila ou fenila que é não-substituída ou substituída porhalogênio. Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é hidrogênio, heteroarila que é substituída por um a trêssubstituintes selecionados de halogênio, C1-C6alquila, halogeno-C1-C6alquilae fenila, fenila que é não-substituída ou substituída por um a três substituin-tes selecionados de halogênio, C1-C6alquila, halogeno-C1-C6alquila e halo-geno-C1-C6alcóxi, naftila, -OR13, em que R13 é fenila, ou -NR14R151 em queR14 e R15 independentemente são hidrogênio, C1-C6alquila ou fenila que ésubstituída por halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é heteroarila selecionada de<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R25, R26 e R27 independentemente são hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila ou fenila,
R28 e R32 são hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, halogeno-CrC6alquila ou fenila, e
R29, R30 e R31 independentemente são hidrogênio, halogênio, Cr-C6alquila, halogeno-CrC6alquila ou fenila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R25 é hidrogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila ou fenila;
R26 é hidrogênio ou halogênio;
R27 é hidrogênio, CrC6alquila ou halogeno-CrC6alquila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R28 é halogeno-CrC6alquila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R29 é hidrogênio ou halogeno-CrC6alquila;R30 é hidrogênio, halogênio ou halogeno-C1-C6alquila; e
R31 é hidrogênio ou halogeno-C1-C6alquila.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R32 é halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto dêfórmula I em que R9 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é fenila que é não-substituída ou substituída por um acinco substituintes selecionados de halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila e halogeno-C1-C6alcóxi.
Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é fenila que é não-substituída ou substituída por um atrês substituintes selecionados de halogênio, C1-C6alquila, halogeno-C1-C6alquila e halogeno-C1-C6alcóxi.
Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Com-posto de fórmula I em que R9 é um grupo
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R221 R23 e R24 independentemente são hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, halogeno-Ci-C6alquila ou halogeno-CrC6alcóxi. Em ainda outramodalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que R9é um grupo (ph) em que R22 é hidrogênio ou halogênio; R23 é hidrogênio,halogênio, halogeno-CrC6alquila ou halogeno-CrC6alcóxi; e R24 é hidrogê-nio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-Ci-C6alquila ou halogeno-CrC6alcóxi.Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fór-mula I em que R9 é um grupo (ph) em que R22 é hidrogênio; R23 é hidrogê-nio, halogeno-CrC6alquila ou halogeno-CrC6alcóxi; e R24 é hidrogênio ouC1-C6alquila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é naftila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é -OR13, em que R13 é C1-C6alquila ou fenila. Em outramodalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que R9é -OR13, em que R13 é fenila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente sãohidrogênio, C1-C6alquila ou fenila que é não-substituída ou substituída porhalogênio. Em outra modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R9 é -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente sãohidrogênio, C1-C6alquila ou fenila que é substituída por halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R10 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila que é substitu-ída por hidróxi, ciano, C3-C6cicloalquila, COOH ou COO-C1-C6alquila; CORem que R é C1-C6alquila, halogeno-CrC6alquila, C1-C6alcóxi ou C3-C6cicloalquila; S(O)2-C1-C6alquila ou C3-C6cicloalquila. Em outra modalidadea presente invenção fornece Composto de fórmula I em que R10 é hidrogê-nio, C1-C6alquila não-substituída, C1-C6alquila que é substituída por ciano;COR em que R é C1-C6alquila; ou C3-C6cicloalquila. Em ainda outra modali-dade a presente invenção fornece Composto de fórmula I em que R10 é C1-C6alquila não-substituída.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R11 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em outra modalidade apresente invenção fornece Composto de fórmula I em que R11 é hidrogênio .
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que R10 e R11 juntos são C1-C6alquileno que é não-substituídoou substituído por hidróxi.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que E é CR20 e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19-, -CR17-CR18-N-, -N-CR18-N--N-N-CR19-, -N-0-, -NR21-N-, -S-Ν-, -S-CH- ou -CH-S-, em que R17, R18 e R20 independentemente são hidro-gênio, halogênio, C1-Cealquila, CrC6alcóxi ou C2-Cealquenila, e R19 é hidro-gênio, halogênio, CrC6alquila, C1-Cealcoxi, C2-Cealquenila ou fenila. Emoutra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula I emque E é CR20 e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19--CR17-CR18-N-, -N-CR18-N-, -N-N-CR19-, -N-0-, -NR21-N-, -S-N- ou -S-CH-,em que R17 é hidrogênio, halogênio ou Ci-C6alquila; R18 é hidrogênio; R19 éhidrogênio, halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila; R20 é hidrogênio, halogênio ou CrC6alquila; e R21 éCrC6alquila.
Em ainda outra modalidade a presente invenção fornece Com-posto de fórmula I em que E é CR20 e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19-, -N-CR18-N-, -N-N-CR19-, -S-N- ou -S-CH-, emque R17 é hidrogênio ou halogênio; R18 é hidrogênio; R19 é hidrogênio, halo-gênio, C1-C6 alquila, halogeno-CrC6alquila ou C2-C6alquenila; e R20 é hidro-gênio ou halogênio.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que E é N e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19-, -N-0-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-, em que R17, R18 eR20 independentemente são hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, C1-Cealcoxi1 ou C2-C6alquenila, e R19 é hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, C1-Cealcoxi,C2-C6alquehila ou fenila. Em outra modalidade a presente invenção forneceComposto de fórmula I em que E é N e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-,-N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19- ou -S-N-, em que R17 é hidrogênio ou halo-gênio; R18 é hidrogênio; e R19 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila. Emainda outra modalidade a presente invenção fornece Composto de fórmula Iem que E é N e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19- ou -CR17-N-CR19-, em que R17 é hidrogênio ou halogênio; R18 é hidrogênio ; e R19 é hi-drogênio, halogênio ou CrC6alquila.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que Eé Se -A-B-D-é -CH-CH-.
Em uma modalidade a presente invenção fornece Composto defórmula I em que η é 1. Em uma modalidade a presente invenção forneceComposto de fórmula I em que η é 3.
Além dos anteriores a presente invenção também fornece umprocesso para a produção de composto de fórmula Iem que
R1, R2, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila,C1-C6alcóxi ou halogênio;
R3 é C1-Cealquila, Iialogeno-C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila,Si(C1-CeaIquiIa)3, -OR12, em que R12 é C1-Cealquila, halogeno-CrC6alquila,C3-C6cicloalquila, fenila, benzila ou S(O)2-C1-CeaIquiIa, ou pentafluorossulfu-ranila; ou
R2 e R3 considerados juntamente com os átomos de carbonoaos quais eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 mem-bros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois hete-roátomos selecionados de Ν, O ou S;
R6 é hidrogênio ou C1-CeaIquiIa;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, C1-Cealquila, hidróxiou halogênio;
R9 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, Iialogeno-C1-C6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é C1-Cealquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, C1-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR16, em que R16 é hidrogênio ouC1-C6alquila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, COR em que R é C1-C6alquila, C1-C6alcoxi ou C3-C6cicloalquila,S(O)2-C1-C6aIquiIa, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou juntos são C1-C6alquileno;A é CR17 ou Ν, em que R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila;
B é CR18 ou N, em que R18 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,C1-Cealcoxi ou C2-C6alquenila;
D é CR19 ou N, em que R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, Ci-C6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, em que R20 é hidrogênio, halogênio, CrCeaIquiIa,CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila; ou
E é CR20 e -A-B-D- é -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-,em que R21 é hidrogênio, halogênio, CrCeaIquiIa, Ci-C6alcóxi ou C2-Cealquenila; ou
E é N e -A-B-D- é -N-0-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-; ouE é S e -A-B-D- é -CH-CH-; eη é 1,2 ou 3;
cujo processo compreendereagir um derivado de ácido, Composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R33 é hidrogênio, Li, Na, K ou Ci-C6alquila; eR10, R11, A, B, D e E têm os significados acima;
com um derivado de amina secundária, Composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e η têm os significados acima.
Se compostos de fórmula Il são usados neste processo em queR33 é hidrogênio ou Li, Na ou K (ácidos), reagentes de acoplamento de pep-tídeo padrão podem ser aplicados para ativar o ácido antes da reação deacoplamento. Tipicamente, o derivado de ácido de fórmula Il (R33 é hidrogê-nio, Li, Na, K) é misturado com um reagente de acoplamento tal como EDCou EDC-HCI, DCC, HBTU ou TBTU em um solvente inerte tal como N1N-dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA) ou diclorometano(DCM) junta-mente com o derivado de amina secundária apropriado III. Opcionalmenteuma base (por exemplo, Λ/,/V-diisopropiletil amina, trietilamina, N-metil morfo-lina) e/ou 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) pode ser adicionada. A mistura rea-cional é agitada durante 1 a 24 horas em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 70°C (por exemplo, temperatura ambiente).
Alternativamente, ésteres de fórmula Il (R33 é C1-C6alquila, porexemplo, CH3 ou C2H5) podem ser usados no processo de acoplamento.Naquele caso, o derivado de amina III é tratado com trimetilalumínio em umsolvente inerte tal como DCM ou tolueno em temperatura ambiente antes daadição do derivado de éster II.
Em outra modalidade a presente invenção fornece um processopara a produção de composto de fórmula I em que
R1, R2, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila,C1-C6alcoxi ou halogênio;
R3 é C1-C6alquila, lialogeno-C1-C6alquila, C3-C6CiCloalquila,Si(C1-C6alquila)3, -OR12, em que R12 é C1-C6alquila, halogeno-C1-C6alquila,C3-C6cicloalquila, fenila, benzila ou S(O)2-C1-C6alquila, ou pentafluorossulfu-ranila; ou
R2 e R3 considerados juntamente com os átomos de carbonoaos quais eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 mem-bros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois hete-roátomos selecionados de Ν, O ou S;
R6é hidrogênio ou C1-C6alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, hidróxiou halogênio;
R9 é hidrogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, halogeno-C1-C6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é C1-C6alquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, Ci-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR161 em que R16 é hidrogênio ouCrC6alquila;
R10 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR em que R é C1-C6alquila, CrC6alcóxi ou C3-C6cicloalquila, S(O)2-Ci-CeaIquiIa, C3-C6CicIoaIquiIa, ou fenila;
R11 é hidrogênio;
A é CR17 ou N1 em que R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila;
B é CR18 ou N, em que R18 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila,CrCealcóxi ou C2-C6alquenila;
D é CR19 ou N, em que R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, em que R20 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila,Cr-C6alcóxi ou C2-C6alquenil; ou
E é CR20 e -A-B-D- é -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-,em que R21 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C2-Cealquenila; ou
E é N e -A-B-D- é -N-0-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-; ouE é S e-A-B-D-é-CH-CH-; e
η é 1,2 ou 3;
cujo processo compreende
reagir Composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R10, A, B, D e E têm os significados acima;com um derivado de amina secundária, Composto de fórmula Ill em que R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e η têm os significados acima.
Composto de fórmula IV e Composto de fórmula Ill são mistura-dos entre si em um solvente inerte tal como DMF ou tolueno e a mistura rea-cional é aquecida (por exemplo, até o refluxo) durante 1 a 24 horas. Oscompostos de fórmula IV são comercialmente disponíveis ou podem ser sin-tetizados de acordo com os procedimentos da literatura ou como descrito na
seção de exemplo.
Em outra modalidade a presente invenção também fornece umprocesso para a produção de composto de fórmula I em que
R11 R2, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila,C1-C6alcóxi ou halogênio;
R3 é CrC6alquila, halogeno-C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila,Si(C1-C6alquila)3l -OR121 em que R12 é CrC6alquila, halogeno-Ci-C6alquila,C3-C6CicIoaIquiIa, fenila, benzila ou S(O)2-C1-6eaIquiIa1 ou pentafluorossulfu-ranila; ou
R2 e R3 considerados juntamente com os átomos de carbonoaos quais eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 ou 6 mem-bros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois hete-roátomos selecionados de Ν, O ou S;
R6é hidrogênio ou C1-C6alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, C1-Cealquila, hidróxiou halogênio;
R9 é hidrogênio, CrC6alquila, C2-Cealquenila, halogeno-C1-C6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é C1-Cealquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, CrCeaIquiIa ou fenila, ou -C(O)-OR16, em que R16 é hidrogênio ouC1-C6alquila;
R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Cealquila, COR em que R é CrCeaIquiIa, CrC6alcóxi ou C3-C6cicloalquila,S(O)2-C1-CeaIquiIa, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou juntos são CrC6alquileno;
E é CR20 e-A-B-D-é-N-CR18-N-;
R18 e R20 independentemente são hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila; e
η é 1, 2 ou 3;
cujo processo compreende
reagir Composto de fórmula V<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R34 é halogênio, por exemplo, Cl ou F;
R35 é hidrogênio, Li, Na ou K;
E é CR20 e -A-B-D- é -N-CR18-N-; em que R18 e R20 independen-temente são hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila;
com Composto de fórmula Ill em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R e ntêm os significados acima,
e tratar o composto resultante de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 17</formula>
Com um derivado de amina HNR10R11.
A reação pode ser realizada em um solvente inerte tal comoTHF, dioxano, água ou misturas destes em temperaturas elevadas utilizandoaquecimento convencional ou, por exemplo de microondas.
Compostos de fórmula I em que R10 e R11 são hidrogênio (Ic)podem ser transformados em compostos de fórmula I em que R10 é C1-Cealquila, COR em que R é C1-C6alquila, C1-C6alcóxi ou C3-C6CiCloalquila,S(O)2-C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila; e R11 é hidrogênio, ou poralquilação redutiva, por acilação ou sulfonilação dependendo da natureza dosubstituinte R10 que é introduzida. Estas reações de alquilação, acilação ousulfonilação podem ser realizadas utilizando condições-padrão descritas naliteratura.
Conversão de compostos de fórmula I em que R10 é hidrogênio eR11 é trifIuoroacetiIa, em derivados de fórmula I em que R10 é Ci-C6alquila,pode ser realizada em duas etapas, reagindo Composto de fórmula I em queR11 é trifluoroacetilae R10 é hidrogênio com um agente de alquilação R10-X(em que R10 é C1-C6alquila e X é halogênio, por exemplo, Cl, Br, I) na pre-sença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente inerte tal co-mo DMF ou DMA (Opcionalmente DMPU pode ser adicionada) para fornecercompostos de fórmula I em que R11 é trifluoroacetila e R10 é Ci-C6alquila,seguido por clivagem do grupo trifluoroacetamida utilizando uma base talcomo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente tal comometanol ou etanòl em temperaturas entre O°C e 100°C.
Em outra modalidade a presente invenção fornece um processopara a produção de composto de fórmula I em que
R1, R2, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila,
CrC6alcóxi ou halogênio;
R3 é-OR12, em que R12 é CrC6alquila, C3-C6cicloalquila, fenila,benzila ou S(O)2-C1-C6alquila;
R6 é hidrogênio ou C1-C6alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, hidróxiou halogênio;
R9 é hidrogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, halogeno-CrC6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é C1-C6alquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, Ci-C6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR16, em que R16 é hidrogênio ouCrC6alquila;
R10 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, COR em que R é CrC6alquila, C1-C6alcóxi ou C3-C6cicloalquila, S(O)2-C1-C6alquila, C3-C6C10loaIquiIa, ou fenila;
R11 é hidrogênio;
A é CR17 ou N, em que R17 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila,C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila;
B é CR18 ou N, em que R18 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila,C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila;D é CR19 ou Ν, em que R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila;
E é CR20 ou N, em que R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila; ou
ε é CR20 e -A-B-D- é -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-,em que R21 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, C1-Cealcoxi ou C2-C6alquenila; ou
E é N e -A-B-D- é -N-0-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-; ou
E é S e -A-B-D- é -CH-CH-; e
η é 1,2 ou 3;
cujo processo compreende clivagem da ligação de éter benzílico em Com-posto de fórmula I em que R3 é benzilóxi (por exemplo, com H2, Pd/C emacetato de etila) e reagindo o composto resultante com um agente de alqui-lação R12-X (com X = Cl, Br, I) na presença de uma base tal como carbonatode potássio em um solvente inerte tal como DMF ou DMA em uma tempera-tura entre O0C e 100°C.
Derivados de ácido de fórmula Il são comercialmente disponíveisou podem ser preparados como descrito na seção de exemplo.
Aminas secundárias da fórmula geral Ill podem ser sintetizadaspor métodos-padrão. Elas podem ser sintetizadas como delineado abaixo.
Compostos de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R6 é hidrogênio podem ser preparados por aminação redutiva de umbenzaldeído, Composto de fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 19</formula>
com uma amina, Composto de fórmula IX<formula>formula see original document page 20</formula>
A reação acima pode ocorrer na presença de um agente de re-dução adequado, por exemplo, boroidrato de sódio.
Alternativamente, compostos de fórmula III em que R6 é hidro-gênio podem ser preparados reagindo Composto de fórmula X
<formula>formula see original document page 20</formula>
com Composto de fórmula IX
e reduzindo a amida resultante, composto de fórmula Xl
<formula>formula see original document page 20</formula>
Compostos de fórmula Vlll e IX são comercialmente disponíveisou podem ser sintetizados utilizando métodos-padrão como por exemplo,descrito na seção de exemplo.
Alternativamente, compostos de fórmula Ill em que R6 é hidro-gênio podem ser preparados reagindo Composto de fórmula XII
<formula>formula see original document page 20</formula>
com Composto de fórmula XIII
<formula>formula see original document page 20</formula>
e reduzindo a amida resultante, em Composto de fórmula XIV<formula>formula see original document page 21</formula>ao passo que os derivados de amida de fórmula Xl são disponíveis pelo a-coplamento de derivados de ácido benzóico X com aminas IX, amidas defórmula XIV podem ser sintetizadas por acoplamento de aminas benzílicasXll com ácidos XIII. Estes acoplamentos de amida podem ser realizadosutilizando reagentes de acoplamento padrão e condições (como acima des-crito). As aminas de partida necessárias e ácidos sãò comercialmente dispo-níveis ou são sintetizados utilizando condições-padrão como por exemplo,descrito na seção de exemplo.
Alternativamente, compostos de fórmula Ill em que R6 é C1-C6alquila podem ser preparados reagindo Composto de fórmula XV<formula>formula see original document page 21</formula>com um reagente de alquil Iftio RrLi, em que Rr é CrC6 alquila, por exemplo,com metil lítio, na presença de um ácido Lewis tal como eterato de etila detrifluoreto de boro.
Iminas XV são acessíveis de aldeídos Vlll e aminas IX por mé-todos-padrão.
Nos exemplos as seguintes abreviações são usadas: TA: tempe-ratura ambiente; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; DCM: diclorometano.
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada noAUTONOM® v,4,0, um Sistema Computadorizado do Beilstein Institute paraa geração de nomenclatura sistemática IUPAC .Preparação de compostos de partidaAldeídos (Ácidos/Nitrilas): (Compostos de fórmula Vlll e X)Exemplo S1-A: Preparação de 4-ciclopropil-benzaldeído:A uma solução de 1 -bromo-4-ciclopropilbenzeno [sintetizado emanalogia a um procedimento descrito em J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266](1,58 g, 8,04 mmols) em THF a -78°C foi adicionado n-BuLi (5,08 ml, soluçãode hexano a 1,6 M, 8,11 mmols) e a mistura reacional foi agitada a -78°Cdurante 10 minutos. DMF (1,25 ml, 16,08 mmols) foi em seguida adicionadoe a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 15 minutos. A mistura rea-cional foi então aquecida para O0C lentamente (durante 2 horas) e agitada a0°C durante 1 hora. A reação foi extinta com solução de NH4CI (aq.) satura-da e a fase aquosa foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecerum resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (1:9dietiléter/pentano) para fornecer 4-ciclopropil benzaldeído (1,10 g, 94%) co-mo um óleo incolor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 9,94 (s, 1H ), 7,76 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,97 (m, 1H ), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,84- 0,78 (m, 2H).
Exemplo S2-A: Preparação de 4-ciclobutil-benzaldeído:
a) Preparação de 1-(4-bromofenil)-ciclobutanol:
A uma solução de 1, 4-dibromobenzeno (1,00 g, 4,24 mmols) a -78°C em éter (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,65 ml, solução de hexano a 1,6M, 4,24 mmols) e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minutos.Ciclobutanona (348 μΙ, 4,66 mmols) foi em seguida adicionada e a misturareacional foi agitada a -78°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi en-tão lentamente aquecida (durante 2 horas) a 0°C e agitada durante mais 1hora. Água foi adicionada seguido por NH4CI saturado e a mistura reacionalfoi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que foipurificado por cromatografia de coluna instantânea (1:4 éter/pentano) parafornecer 1 -(4-bromofenil)-ciclobutanol (330 mg, 34%) como um óleo incolor.1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz,2H), 2,57 - 2,48 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,02 (m, 1H ), 1,69 (m, 1H ).
b) Preparação de bromo-4-ciclobutil-benzeno:
A uma solução de 1,37 g de 1-(4-bromofenil)-ciclobutanol (6mmols) em 15 ml de DCM foram adicionados 1,15 ml de trietilsilano (7,2mmols) e a mistura foi resfriada para -78°C. Em seguida 1,15 ml de comple-xo de eterato de dietila de trifluoreto de boro foram adicionados e a misturareacional foi aquecida para - 40°C e agitada durante 8 horas. A reação foiem seguida extinta pela adição de KHCO3 aquoso a 10% e a mistura foi ex-traída três vezes com DCM. Os extratos combinados foram lavados com sal-moura, secos com sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo restantefoi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; cicloexano) para forne-cer 0,84 g (66%) de 1-bromo-4-ciclobutil-benzeno como um líquido incolor.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,85 (m, 1H ), 1,92 - 2,18 (m, 3H), 2,33 (m,2H), 3,49 (quint, J = 8,5 Hz, 1H ), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5Hz, 2H).
c) Preparação de 4-ciclobutil-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a 4-ciclopropil-benzaldeído (descrito no exemplo S1-A) utilizando 830 mg de 1-bromo-4-ciclobutil-benzeno (3,93 mmols), 2,7 ml de uma solução de 1,6 em mol de n-BuLi em hexano (4,32 mmols) e 605 μΙ de DMF (7,86 mmols). O resíduo iso-lado foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (5:95 EtOAc/-cicloexano) para fornecer 422 mg de 4-ciclobutil-benzaldeído (67%) comoum líquido incolor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,89 (m, 1H ), 1,97 - 2,26(m, 3H), 2,40 (m, 2H), 3,63 (quint, J = 8,5 Hz, 1H ), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2Η), 9,97 (s, 1H ).
Exemplo S3-A: Preparação de 4-ciclopentil-benzaldeído:
a) Preparação de 1-(4-bromo-fenil)-ciclopentanol:
O composto do título foi sintetizado em analogia a 1-(4-bromo-fenil)-ciclobutanol (descrito no exemplo S2-A) utilizando 3 g de 1,4-dibromobenzeno (12,7 mmols), 7,95 ml de uma solução de 1,6 em mol de n-BuLi em hexano (12,7 mmols) e 1,24 ml de ciclopentanona (14,0 mmols). Oresíduo isolado foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (1:4dietil éter/pentano) para fornecer 1,2 g de 1-(4-bromo-fenil)-ciclopentanol(39%) como um líquido incolor.
b) Preparação de 1-bromo-4-ciclopent-1-enil-benzeno:A uma solução de 2,62 g de 1 -(4-bromo-fenil)-ciclopentanol (10,9mmols) em 50 ml de tolueno foram adicionados 124 mg de ácido tolueno-4-sulfônico (1 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 4 horas.Após a mistura reacional ser deixada resfriar para a temperatura ambiente,ela foi lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, seca (MgSO4)1filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 2,12 g de 1-bromo-4-ciclopent-1 -enil-benzeno (88%) como um sólido esbranquiçado.
c) Preparação de 1 -bromo-4-ciclopentil-benzeno:
Uma mistura de 1,04 g de 1-bromo-4-ciclopent-1 -enil-benzeno(4,7 mmols) e 100 mg de PtO2 em 25 ml de tolueno foi agitada sob uma at-mosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 6 horas. A misturareacional foi em seguida filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura parafornecer 1,0 g dé 1-bromo-4-ciclopentil-benzéno (95%) como um líquido a-marelo.
d) Preparação de 4-ciclopentil-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado èm analogia a 4-ciclopropil-benzaldeído (descrito no exemplo S1-A) utilizando 2,07 g de 1-bromo-4-ciclopentil-benzeno (9,2 mmols), 6,32 ml de uma solução de 1,6 em mol den-BuLi em hexano (10,11 mmols) e 1,422 ml de DMF (18,4 mmols). 4-Ciclopentil-benzaldeído foi isolado por cromatografia de coluna instantânea(5:95 EtOAc /c-hexano) como um líquido incolor (1146 mg, 72%). 1H RMN(CDCI3, 300 MHz): δ 1,53-1,91 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 3,07 (quint, J = 8,5 Hz,1H ), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,97 (s, 1H ).
Exemplo S4-A: Preparação de 4-(1-metóxi-ciclobutil)-benzaldeído:
a) Preparação de 1-bromo-4-(1-metoxiciclobutil)-benzeno:
A uma suspensão de NaH (24 mg, - 55% dispersão em óleo,0,53 mmol) em DMF (2ml) a O0C foi adicionado uma solução de 1-(4-bromofenil)-ciclobutanol (100 mg, 0,44 mmol, descrito no exemplo S2-A) emDMF (2 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguidaiodeto de metila (41 μΙ, 0,66 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi emseguida aquecida até a temperatura ambiente e a agitação foi continuadadurante a noite. A mistura foi extinta com água e extraída com éter. A faseorgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, e concen-trada em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatogra-fia de coluna instantânea (1:9 éter/pentano) para fornecer 1-bromo-4-(1-metoxiciclobutil)-benzeno (79 mg, 75%) como um óleo incolor. 1H RMN(CDCI3, 300 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5Hz, 2H), 2,92 (s,3H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,94 (m, 1H ), 1,67 (m, 1H ).
b) Preparação de 4-(1-metoxiciclobutil)-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a 4-ciclopropilbenzaldeído (descrito no exemplo S1-A) utilizando 1-bromo-4-(1-metoxiciclobutil)-benzeno (140 mg, 0,58 mmol), n-BuLi (363 μΙ, solução dehexano a 1,6 M, 0,58 mmol) e DMF (90 μΙ, 1,16 mmol). O resíduo isolado foipurificado por cromatografia de coluna instantânea (1:9 éter/pentano) parafornecer 4-(1-metoxiciclobutil)-benzaldeído (76 mg, 69%) como um óleo inco-lor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 10,03 (s, 1H ), 7,91 (d, J = 8,5Hz, 2H),7,61 (d, J = 8,5Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,45-2,39 (m, 4H), 1,99 (m, 1H ), 1,73(m, 1H).
Exemplo S5-A: Preparação de 4-(1-flúor-ciclobutil)-benzaldeído:
a) Preparação de 1-bromo-4-(1-flúor-ciclobutil)-benzeno:
A uma solução de 5,66 g de 1 -(4-bromofenil)-ciclobutanol (24,92mmols, descrito no exemplo S2-A) em 70 ml DCM foram adicionados 4,23 gde trifluoreto de (dietilamino)enxofre (95%, 24,92 mmols) a 0°C. A misturareacional fói agitada a 0°C durante 35 minutos, em seguida solução de NaH-C03 saturada foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com DCM.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados(MgS04), filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo quefoi purificado por cromatografia de coluna instantânea (100% pentano) parafornecer l-bromo-4-(1-flúor-ciclobutil)-benzeno (3,66 g, 64%) como um líqui-do incolor.
b) Preparação de 4-(1-flúor-ciclobutil)-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a 4-ciclopropil-benzaldeído (descrito no exemplo S1-A) utilizando 1,64 g de 1-bromo-4-(1-flúor-ciclobutil)-benzeno (7,16 mmols), 4,92 ml de uma solução de 1,6 emmol de n-BuLi em hexano (7,87 mmols) e 1,1 ml de DMF (14,32 mmols). 4-(l-Flúor-ciclobutil)-benzaldeído foi isolado bruto como um líquido amarelo-claro (1,23 g, 96%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 1,84 (m, 1H ), 2,15 (m,1H), 2,49 - 2,81 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,03(s, 1H).
Exemplo S6-A: Preparação de 4-(1-metoxiciclopropil)-benzaldeído:
a) Preparação de 1 -bromo-4-(1 -metoxiciclopropil)-benzeno:
Ortoformiato de trimetila (2,75 ml, 25,12 mmols) foi adicionado a4-bromoacetofenona (5,00 g, 25,12 mmols) seguido por ácido p-toluenossulfônicò (239 mg, 1,26 mmol). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 horas. O formiato de metila e metanol for-mados na reação foram destilados lentamente durante pelo menos 4 horas a85°C até mais nenhum metanol ser formado. A mistura reacional foi resfriadapara a temperatura ambiente e algumas gotas de trietilamina foram adicio-nadas. O resíduo bruto foi em seguida purificado por cromatografia de colu-na instantânea (5% EtOAc, 1% Et3N em cicloexãno) para fornecer uma mis-tura de 1-bromo-4-(1-metoxivinil)-benzeno e 1-bromo-4-(1,1-dimetoxietil)-benzeno em uma mistura de 1:1. Os produtos não foram separados e reagi-dos na etapa seguinte como uma mistura.
A uma solução de 2,4,6-triclorofenol (1,90 g, 9,64 mmols) emcloreto de metileno (70 ml) a -40°C foi adicionado zinco de dietila (9,64 ml,solução em hexano a 1M, 9,64 mmols). A mistura foi agitada a -40°C durante20 minutos e em seguida CH2I2 (778 μΙ, 9,64 mmols) foi adicionado. Apósagitar durante mais 20 minutos, 1-bromo-4-(1-metoxivinil)-benzeno (1,37 g,6,43 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi lentamente aquecida paraa temperatura ambiente é a agitação foi continuada durante 16 horas. Pen-tano foi adicionado e a mistura foi lavada com HCI a 1M, NaHCO3 saturado,Na2SO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada,concentrada em vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (2% acetato de etila em cicloexano-10% acetato de etila em cicloexãno) para fornecer 1-bromo-4-(1-metoxiciclopropil)-benzeno (880 mg, 60%) como um óleo amarelo. 1H RMN(CDCl3, 300 MHz): δ 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,21(s, 3H), 1,21-1,17 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H).
b) Preparação de 4-(1-metoxiciclopropil)-benzaldeído:
O composto do título foi sintetizado em analogia a 4-ciclopropilbenzaldeído (descrito no exemplo S1-A) utilizando 1-bromo-4-(1-metoxiciclopropil)-benzeno (250 mg, 1,10 mmol), n-BuLi (722 μl, solução dehexano a 1,6 M, 1,16 mmol) e DMF (171 μl, 2,20 mmols). O resíduo isoladofoi purificado por cromatografia de coluna instantânea (1:9 éter/pentano) pa-ra fornecer 4-(1-metoxiciclopropil)-benzaldeído (90 mg, 58%) como um óleoincolor. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 10,0 (s, 1H ), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 2H).
Exemplo S7-A: Preparação de 4-(1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometil-etil)-benzaldeído:
Uma solução de 3,5 g de 4-(heptafluoroisopropil)-tolueno (13,4mmols) em 100 ml tetraclorometano foi aquecida até o refluxo. Em seguida2,63 g de N-bromossuccinimida (14,8 mmols) e 326 mg de peróxido de di-benzoíla (1,34 mmol) foram adicionados em pequenas porções. Após 5 ho-ras a mistura foi resfriada para 0°C, filtrada e o solvente foi evaporado. Oresíduo restante foi dissolvido em 15 ml etanol e foi adicionado a uma sus-pensão que foi preparada pela adição de 2-nitropropano (1,4 ml, 15,5mmols). A uma solução de 340 mg de sódio (14,8 mmols) em etanol. Estamistura foi agitada durante 3 dias. Em seguida ela foi filtrada, o solvente foiremovido e o resíduo restante foi dissolvido em EtOAc e lavado com soluçãode hidróxido de sódio a 1 N, solução de HCI a 1 N, solução de NaHCO3 satu-rada e com salmoura. A camada de EtOAc foi em seguida seca com sulfatode magnésio, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo (sílica-gel; c-hexano/EtOAc 10:1) forneceu 1,1 g (30%) de 4-(1,2,2,2-tetraflúor-1-trifluorometil-etil)-benzaldeído como um óleo amarelo claro. 1H -RMN (CD-Cl3, 300 MHz): δ 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,11 (s, 1H ).
Exemplo S8-A: Preparação de 2-cloro-4-ciclopropll-benzaldeído:
a) Preparação de metil éster de ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico:
3,0 g de ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico (12,74 mmols) foramdissolvidos em 60 ml metanol e tratados com 0,6 ml de HCI concentrado.Após 17 horas ao refluxo a mistura reacional foi concentrada em vácuo, dilu-ída com DCM e lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada esalmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuolevando a 2,7 g (85%) de metil éster de ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico co-mo um óleo amarelo-claro. MS (+cEI): 250,0 (M).
b) Preparação de metil éster de ácido 2-cloro-4-ciclopropil-benzóico :
2,1 g de metil éster de ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico bruto(8,42 mmols) foram dissolvidos em 38 ml de tolueno e tratados com 0,94 gde ácido ciclopropilborônico (10,94 mmols), 6,25 g de fosfato de potássio(29,46 mmols), 236 mg de trifenilfosfina (0,84 mmol), 94 mg de acetato depaládio (0,42 mmol) e 1,9 ml água. A mistura reacional foi agitada 17 horas a100°C sob argônio. Após resfriar para a temperatura ambiente, a misturareacional foi tratada com 80 ml água, extraída com 2x80 ml EtOAc, lavadocom salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada emvácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (100g sílica-gel, heptano/AcOEt 95:5) levando a 1,17 g de metil éster de ácido 2-cloro-4-ciclopropil-benzóico (66 %) como um óleo amarelo. MS (+cEI): 210,1(M).
c) Preparação de 2-cloro-4-cicloprópil-benzaldeído:
A uma solução de 7,01 ml de Red-Al a 3,5 M (24,54 mmols) emtolueno foi adicionado a 0°C uma solução de 3,0 ml de 1-metilpiperazina(26,89 mmols) em 16 ml de tolueno durante 30 minutos. A solução resultantefoi em seguida adicionada gota a gota durante 40 minutos a 1,1 g de metiléster de ácido 2-cloro-4-ciclopropil-benzóico (5,2 mmols) em 32 ml de tolue-no entre -5°C e 0°C. Após agitar durante 30 minutos nesta temperatura, amistura reacional foi resfriada para -10°C e tratada gota a gota com 30 mlágua. A mistura foi em seguida filtrada, diluída com acetato de etila, lavadocom 1N-HCI, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada novamentee concentrada em vácuo, levando a 0,98 g de 2-cloro-4-ciclopropil-benzaldeído como um óleo marrom (100 %). MS (+cEI): 180,1 (M).Exemplo S9-A: Preparação de 4-pentafluoroetil-benzonitrilaUma mistura de 4-iodobenzonitrila (10,0 g, 43,7 mmols), penta-fluoroproprionato de sódio (15,4 g, 82,9 mmols), e iodeto de cobre(l) (16,6 g,87,3 mmols), DMF (160 mL), e tolueno (60 ml_) foi aquecida a 160°C durante16 horas, permitindo a maior parte do tolueno destilar-se. Após resfriamento,acetato de etila (200 mL) foi adicionado, e a mistura foi filtrada através deterra diatomácea, e o filtrado foi dividido entre acetato de etila/heptano e á-gua. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evapo-rada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu ocomposto do título (5,05 g 52%). Óleo amarelo MS (El) 221,1 (M+).
Exemplo S10-A: Preparação de ácido 4-pentafluoroetil-benzóico
Uma mistura de 4-pentafluoroetil-benzonitrila (2,98 g, 13,5mmols) e hidróxido de potássio (3,03 g, 54,0 mmols) em água (40 mL) e eta-nol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, asolução foi dividida entre solução de ácido clorídrico aquosa a 1 M e acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e eva-porada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) produziuo composto do título (2,76 g, 85%). Sólido branco, MS (ISP) 238,9 (M-H)".
Exemplo S11-A: Preparação de ácido 4-(1-flúor-ciclopropil)benzóico.
a) Preparação de l-(2,2-dicloro-1-flúor-ciclopropil)-4-metil-benzeno:
Solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% (4,4 mL, 54mmols) foi adicionada gota a gota a O0C a uma solução de 1 -(1 -flúor-vinil)-4-metil-benzéno (J. Med. Chem. 2004, 47, 5860; 1,84 g, 13,5 mmmols) e clore-to de benziltrietilamônio (123 mg, 0,54 mmol) em clorofórmio (20 mL). Emseguida, após 30 minutos o banho de gelo foi removido e a agitação conti-nuada durante 16 horas. Água gelada foi adicionada, a camada orgânica foisubseqüentemente lavada com solução de ácido clorídrico aquosa a 0,1 M,solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa a 5% e salmoura, seca(MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2, heptano) forneceu o compostodo título (2,54 g, 86%). Líquido amarelo-claro, MS (El) 218,0 (M+).
b) Preparação de 1-(1-flúor-ciclopropil)-4-metil-benzeno:
Uma solução de l-(2,2-dicloro-1-flúor-ciclopropil)-4-metil-benzeno (1,18 g, 5,39 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado a O0C a umasuspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,64 g, 43,1 mmols) em THF.-Amistura reacional foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, emseguida outra porção de hidreto de alumínio e lítio (613 mg, 16,1 mmols) foiadicionado, em seguida após 3 horas, solução de tartarato de potássio sódioaquosa a 1 M, metanol e acetato de etila foram adicionadas. A camada or-gânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e evaporada. Cromato-grafia (SiO2, heptano) forneceu o composto do título (702 mg, 87%). Líquidoincolor, MS(EI) 150,1 (M+).
c) Preparação de ácido 4-(1-flúor-ciclopropi1)benzóico :
Oxigênio foi lentamente borbulhado a 10O0C através de uma so-lução de 1 -(1 -flúor-ciclopropil)-4-metil-benzeno (470 mg, 3,13 mmols), tetrai-drato de acetato de cobalto(ll) (117 mg, 0,46 mmol), e acetaldeído (0,18 ml_,3,1 mmols) em ácido acético (30 mL) durante 16 horas. Após resfriamento,a mistura reacional foi evaporada e o resíduo triturado em água. O precipita-do foi coletado por filtração para produzir o composto do título (257 mg,46%). Sólido verde-claro, MS (El) 180,1 (M+).
Exemplo S12-A: Preparação de 4-ciclopropil-3-flúor-benzaldeído:
O composto do título foi preparado em analogia a 2-cloro-4-ciclopropit-benzaldeído descrito no exemplo S8-A. MS (ISP): 165,2 (M+H)+ .
Exemplo S13-A: Preparação de 4-ciclopropil-2-flúor-benzaldeído:
O composto do título foi preparado em analogia a 2-cloro-4-ciclopropil-benzaldeído descrito no exemplo S8-A. MS (ISP): 165,2 (M+H)+ .
Exemplo S14-A: Preparação de 4-trimetilsilanil-benzaldeído:
1-Bromo-4-(trimetilsilil)benzeno (1,15 g, 5 mmols) foi dissolvidoem THF (30 ml) e Resfriado para -78°C. Sob argônio a solução de n-butillítio a 1,6 M em hexano (3,13 ml, 5 mmols) foi adicionado gota a gota man-tendo a temperatura abaixo de -70°C. A solução incolor transparente foi agi-tada a -78°C durante 15 minutos e DMF (1,156 ml, 15 mmols) foi adicionadorapidamente. A temperatura de reação aumentou para -68°C. A reação foiagitada durante mais 15 minutos a -78°C, extinta com solução de cloreto dehidrogênio aquosa a IN e extraída duas vezes com dietil éter. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de sódio,filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer o produto como um óleoincolor (920 mg, 100 %). O produto foi suficientemente puro para ser utiliza-do diretamente na etapa seguinte. MS (ISP) 179,2 (M+H+). 1H RMN (CDCI3,300MHz): δ 10,02 (s, 1H ) 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 0,31 (s, 9H).
Aminas primárias: (Compostos de fórmula IX)
Exemplo S1-B: Preparação de cloridrato de 2-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-etilamina
3 g de (3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-acetonitrila (14,5 mmols) fo-ram dissolvidos em 23 ml THF e resfriados para 0°C sob nitrogênio. 77 ml deuma solução de complexo de borano-THF a 1M em THF foram em seguidaadicionados gota a gota durante 35 minutos mantendo a temperatura entre 0a 2°C. Após adição a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante mais 45 minutos, e em seguida refluxada durante 21 horas. A mistu-ra reacional foi em seguida resfriada para 0°C e tratada entre 2 e 5°C com17 ml de metanol durante um período de 30 minutos. Após 1 hora ao refluxoa mistura reacional foi concentrada, o resíduo restante foi dissolvido emDCM e a mistura foi extraída duas vezes com HCI aquoso a 1N. As fasesaquosas combinadas foram em seguida tratadas com NaOH concentradapara ajustar o pH para 12, e em seguida extraída duas vezes com DCM. Asfases orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, seca so-bre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo levando a 2,1 gde resíduo oleoso amarelo. Este foi dissolvido em 50 ml de dietiléter, tratadocom 5 ml de HCI em dietiléter a 2,6 N, agitado em temperatura ambiente du-rante mais 15 minutos, evaporado até a secura e seca sob vácuo, levando a2,34 g do composto do título como um sólido branco (66 %). MS (ISP) 208,2(M+H)+.
Exemplo S2-B: Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamina
a) Preparação de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila:
3,94 g de 4-bromometil-1-cloro-2-trifluorometil-benzeno (14,4mmols) e 1,06 g de cianeto de sódio (21,6 mmols) foram suspensos em 12ml de DMSO sob argônio e agitação e aquecidos para 50°C durante 1 hora.A mistura reacional foi em seguida vertida sob água/gelo e extraída quatrovezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água,secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo, levandoa 3,188 g de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila como um óleo verme-Iho-escuro, que foi diretamente utilizada na etapa seguinte,b) Preparação de cloridrato de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamina:
O composto do título foi sintetizado em analogia a cloridrato de2-(3-flúor-4-trifluòrometil-fenil)-etilamina (descrito no exemplo S1-B) de 3,188g de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetonitrila bruta (14,5 mmols) e 76 ml deuma solução de complexo de borano-THF a 1M em THF (76 mmols). O pro-duto foi obtido como um sólido branco (1,52 g, 40%). MS (ISP) 224,1(M+H)+.
Exemplo S3-B: Preparação de cloridrato de (R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidróxj-etilamina.
1,9 g de (R (4-cloro-fenil)-hidróxi-acetonitrila (11 mmols) foramdissolvidos em 18 ml THF sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução foiresfriada para 0°C. 58 ml de uma solução de complexo de borano-THF a 1Mem THF foram em seguida adicionados gota a gota, mantendo a temperatu-ra entre 0 a 2°C. Após o término da adição a mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante mais 45 minutos e em seguida refluxada du-rante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C e 13ml de metanol foram adicionados durante um período de 35 minutos man-tendo a temperatura da mistura entre 2 e 5°C. Após refluxar a mistura rea-cional durante 1 hora ela foi concentrada, o resíduo restante foi dissolvidoem DCM e a mistura foi extraída duas vezes com HCI aquoso a 1N. As fasesaquosas combinadas são em seguida tratadas com NaOH concentrada paraajustar o pH para 12, e em seguida extraída duas vezes com DCM. As fasesorgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, secas com sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo levando a um sólido inco-lor que foi dissolvido em 100 ml de dietiléter, tratado com 4 ml de HCI a 2,6Nem dietil éter. Após 1 hora em temperatura ambiente o precipitado foi filtra-do e seco sob vácuo elevado, levando a 1,24 g de sólido branco (54 %). MS(ISP) 172,1 (M+H)+.
Exemplo S4-B: Preparação de 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina (S4-B1)
a) Preparação de 1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno:
4-Cloro-3-fluorobenzaldeído (13 g, 82 mmols) e acetato de amô-nio (14,6 g, 189 mmols) foram dissolvidos em ácido acético (150 ml) e nitro-metano (12,6 ml, 234 mmols) foi adicionado. A solução foi aquecida até orefluxo durante 1,5 hora. Após resfriar para a temperatura ambiente água(120 ml) foi adicionado. Um sólido precipitou-se. A reação foi extraída trêsvezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada, secas sobre sulfatode magnésio, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi pu-rificado por çromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/cicloexano:1/4). O produto bruto foi suspenso em heptano, filtrado e seco para produzir1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno (10,9g, 66%) como um sólido amare-lo-claro. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): δ 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H ), 7,33 (d, J =9,3 Hz, 1H ), 7,50 (t, J = 7,5 Η, 1H ), 7,54 (d, J = 13,6Hz, 1H ), 7,92 (d, J =13,6 Hz, 1H).
b) Preparação de 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina:
Boroidreto de lítio (2,16 g, 99 mmols) foi suspenso em THF(50ml). Trimetilclorosilano (21,6 g, 198 mmols) foi adicionado gota a gota.Uma solução de 1-cloro-2-flúor-4-(2-nitro-vinil)-benzeno (5,0 g, 24,8 mmols)em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota. Forte evolução de gás e forma-ção de espuma foram observadas. A suspensão branca foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 dias. Cuidadosamente MeOH (80ml) foi adicio-nado. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado porçromatografia de coluna instantânea (CH2CI2 / MeOH+5%aq. NH4OH 4:1)para produzir 2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamina (3,1g, 73%) como um sólidobranco. MS (ISP) 174,1 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,92 (t, J =4,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,3Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 6,0 e 1,2 Hz, 1H ), 7,38 (dd,J = 1,2 e 7,8Hz), 7,53 (t, J = 6,3 Hz1 1H ), 7,93 (br, 2H).<table>table see original document page 34</column></row><table>
*: Preparado em analogia ao exemplo
Aminas secundárias : (Compostos de fórmula III)
Exemplo S1-C: Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amina
0,38 ml de 4-terc-butilbenzaldeído (2,25 mmols) e 0,227 ml 2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (1,5 mmol) foram dissolvidos em 4,5 ml metanolem temperatura ambiente, e após agitar durante 30 minutos em temperaturaambiente, foram refluxados durante 2 horas. Após resfriar para a temperatu-ra ambiente, 85 mg de (2,25 mmols) boroidreto de sódio foram adicionados eapós agitar durante 5 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacionalfoi em seguida refluxada durante 2 horas. Após resfriar para a temperaturaambiente, a mistura reacional foi tratada com 4 gotas de HCI a 1N e concen-trada em vácuo. O resíduo foi diluído com água / EtOAc. Após separação dafase orgânica, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio,filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (40 g de sílica-gel; EtOAc /héptano 1:2) para fornecer 515 mg deóleo viscoso incolor (97 %). MS (ISP) 336,2 (M+H)+.
Exemplo S2-C: Preparação de (4-ferc-butil-benzil)-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina
0,62 ml de 4-terc-butilbenzaldeído (3,69 mmols), 600 mg de clo-ridrato de 2-(4-flúor-3-triflúor-metil-fenil)-etilamina (2,46 mmols) e 340 mg decarbonato de potássio (2,46 mmols) foram suspensos em 7 ml de metanolem temperatura ambiente, e após agitar durante 30 minutos em temperaturaambiente, foram refluxados durante 2 horas. Após resfriar para a temperatu-ra ambiente, 140 mg (3,69 mmols) de boroidreto de sódio foram adicionadose após agitar durante 5 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacio-nal foi em seguida refluxada durante 3 horas. Após resfriar para a temperatu-ra ambiente, a mistura reacional foi tratada com 0,5 ml de T N de HCI e con-centrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água / EtOAc. Após separaçãoda fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio,filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (40 g de sílica-gel; EtOAc /heptano 1:4 Em seguida 1:2) para for-necer 784 mg de óleo amarelo-claro (90 %). MS (ISP) 354,3 (M+H)+.Exemplo S3-C: Preparação de [2-(4-clorofenil)-etil]-(4-ciclopropilbenzil)-amina
Uma mistura de 4-ciclopropil-benzaldeído (204mg, 1,40 mmol),2-(4-clorofenil)-etilamina (217mg, 1,40 mmol) e peneiras moleculares (500mg, 4Á) em dietil éter (4ml) foi agitada em TA durante a noite. A mistura foifiltrada através de celite® e concentrada em vácuo para fornecer a iminacorrespondente que foi dissolvida em metanol. Boroidreto de sódio (79mg,2,09 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA durante 4horas. A mistura reacional foi em seguida extinta com NaOH a 0,1 N (aq) e amistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foiseca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o [2-(4-clorofenil)-etil]-(4-ciclopropilbenzil)-amina desejado (317mg, 79%) sem outrapurificação como um óleo incolor. MS (ISP) 285,9 (M+H)+.
Exemplo S4-C: Preparação de (4-terc-butil-benzllH2-(2-cloro-piridin-4-il)-etil]-amina
a) Preparação de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina:
Uma mistura de 2,5 g de 4-bromo-2-cloropiridina (12,6 mmols),2,2 ml de (trimetilsilil)acetileno (15,1 mmols), 153 mg de iodeto de cobre (I)(0,79 mmol) e 287 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,41 mmol)em trietiíamina (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.A trietilamina foi em seguida removida em vácuo, água foi adicionada e amistura foi extraída com dietiléter. Os extratos orgânicos combinados foramem seguida lavados com água e salmoura, secos (Na2SO4)1 filtrados e con-centrados em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por croma-tografia de coluna (heptano/EtOAc 100:0 a 98:2) para fornecer 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina (2,394 g, 91%) como um líquido amarelo-çlaro. MS(ISP) 210,1 (M+H)+.
b) Preparação de 2-cloro-4-etinil-piridina:
A uma solução de 2,389 g de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina(11,39 mmols) em THF (90 ml) foram adicionados 11,39 ml de solução deTBAF a 1M em THF a -78°C e a mistura reacional foi agitada durante 45 mi-nutos a O0C. Em seguida solução de NH4CI saturada foi adicionada e o THFfoi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi extraída com di-etiléter e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e sal-moura, secos (Na2SO4)1TiItrados e concentrados em vácuo. O resíduo res-tante foi purificado por cromatografia de coluna (pentano/dietiléter 100:0 a4:1) para fornecer 2-cloro-4-etinil-piridina (1,427 g, 91%) como um sólidoesbranquiçado. 1H -RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 3,36 (s, 1H ), 7,27 (dd, J = 5 e1 Hz, 2H), 7,40 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 2H).
c) Preparação de (4-terc-butil-benzil)-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-etil]-amina:
Uma mistura de 1,386 g de 2-cloro-4-etinil-piridina (10,07mmols), 2,65 ml de 4-terc-butil-benzilamina (15,11 mmols), 0,58 ml de ácidoacético (10,07 mmols) e 666 mg de cianoboroidreto de sódio (95% de pure-za, 10,07 mmol) em etanol (12 ml) foi aquecida para 105°C em um tubo se-lado durante 2 dias. A mistura reacional foi deixada resfriar para TA, diluídacom solução de NaOH a 3N e extraída com DCM. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução de NaHC03 saturada e salmoura,secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. Após cromatografia decoluna (heptano/EtOAc 100:0 a 0:100) 1,688 g (55%) do composto do títuloforam isolados como um líquido marrom. MS (ISP) 303,2 (M+H)+.
Exemplo S5-C: Preparação de ^-terc-butil-benzilMa^-diflúor-2-fenil-etil)-aminaa) Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-2,2-diflúor-2-fenil-acetamida
Trifluôreto de (dietilamino)enxofre (1,71 g, 11,2 mmols) foi adi-cionado em TA a benzoilformiato de etila puro (1,00 g, 5,61 mmols), em se-guida após 16 horas excesso de reagente foi destruído por adição de gelo. Amistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgâni-ca lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada,secada (MgSO4), e evaporada. Ao resíduo foi adicionado solução de hidróxi-do de sódio aquosa à 1 M (7 mL), a pasta fluida foi agitada em temperaturaambiente durante 24 horas, acidificada com solução de ácido clorídrico a-quosa a 1 M (10 mL), e extraída com terc-butil metil éter. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. O resíduo foi dis-solvido em DMF (60 mL), em seguida após adição de 4-terc-butilbenzilamina(957 mg, 6,17 mmols), 4-metilmorfolina (1,62 g, 16,8 mmols) e HBTU (3,03g, 25,3 mmols) a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura reacional foi em seguida dividida entre água e acetato deetila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evapo-rada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu ocomposto do título (1,16 g, 69%). Sólido branco, MS (ISP) 318,1 (M+H)+.
b) Preparação de (4-terc-butil-benzil)-(2,2-diflúor-2-fenil-etil)-amina:
Solução de complexo borano-tetraidrofurano (em THF a 1 M,1,89 mL, 1,89 mmol) foi adicionada a 0°C a uma solução de N-(4-terc-butil-benzil)-2,2-diflúor-2-fenil-acetamida (200 mg, 0,63 mmol) em THF (3,2 mL),em seguida o banho de gelo foi removido e a solução aquecida ao refluxodurante 16 horas. Após resfriamento, a reação foi extinta por adição cuida-dosa de solução de ácido clorídrico aquosa a 1 Μ. A mistura reacional foineutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa e extraída comDCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), eva-porada, e cromatografada (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila). Asfrações contendo o produto foram concentradas, o resíduo dissolvido em 5%de solução de ácido sulfúrico etanólico (2 mL). Esta solução foi aquecida aorefluxo durante 2 horas, neutralizada com solução de hidróxido de sódio a-quosa a 2 M, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada (MgSO4), e evaporada para produzir o composto dotítulo (74 mg, 39%). Óleo amarelo-claro MS (ISP) 304,3 (M+H)+.
Exemplo S6-C: Preparação de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-pentafluoroetil-benzil)-amina
Solução de hidreto de diisobutilalumínio (em hexano a 1 M, 5,0mL, 5,0 mmols) foi adicionada a 0°C a uma solução de 4-pentafluoroetil-benzonitrila (1,00 g, 4,52 mmols) em DCM (5 mL), em seguida após 2 horasoutra porção de solução de hidreto de diisobutilalumínio (5 mL) foi adiciona-da e a reação agitada em TA durante 16 horas, em seguida cuidadosamentevertida em 50% de solução de ácido sulfúrico aquosa (4 mL). Água (45 mL)foi adicionada, e a mistura é extraída três vezes com DCM. A camada orgâ-nica foi subseqüentemente lavada com salmoura e solução de tartarato desódio de potássio a 1M, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu 4-pentafluoroetil-benzaldeído bruto (390 mg) como um líquido amarelo, que foi adicionado emTA a uma solução de 2-(4-clorofenil)etilamina (269 mg, 1,73 mmol) em me-tanol (2 mL), em seguida após 18 horas boroidreto de sódio (65 mg, 1,73mmol) foi adicionado a 0°C. Após 1 hora a mistura reacional foi dividida entreéter e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), eevaporada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) for-neceu o composto do título (431 mg, 26%). Óleo amarelo-claro MS (ISP)364,1 (M+H)+.
Exemplo S7-C: Preparação de (4-pentafluoroetil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina
b) Preparação de 4-pentafluoroetil-benzilamina:
Uma solução de 4-pentafluoroetil-benzonitrila (1,00 g, 4,52mmols) em dietil éter (6,5 mL) foi adicionada em TA a uma suspensão dehidreto de alumínio e lítio (172 mg, 4,52 mmols), em seguida após 30 minu-tos a reação foi terminada por adição cuidadosa de solução de tartarato depotássio e sódio aquosa a 1 Μ. A mistura reacional foi extraída três vezescom terc-butil metil éter, a camada orgânica foi extraída com solução de áci-do clorídrico aquosa a 1 M, a camada de água foi basificada com solução dehidróxido de sódio aquosa a 50% e extraída com terc-butil metil éter. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cro-matografia (SiO2, DCM/metanol/NH4OH 95:5:0,1) forneceu o composto dotítulo (489 mg, 48%). Líquido amarelo, MS (ISP) 226,1 (M+H)+.
b) Preparação de N-(4-pentafluoroetil-benzil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida:
Uma solução de 4-pentafluoroetil-benzilamina (485 mg, 2,16mmols), ácido 3-(trifluorometil)fenilacético (484 mg, 2,37 mmols), 4-metilmorfolina (654 mg, 6,46 mmols), e HBTU (1,23 g, 3,23 mmols) em DMF(30 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguidaa mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia(SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto do título(692 mg, 78%). Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 412,2 (M+H)+.c) Preparação de (4-pentafluoroetil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina:
Solução de complexo borano-tetraidrofurano (em THF a 1 M,2,43 ml_, 2,43 mmols) foi adicionada a 0°C a uma solução de N-(4-pentafluoroetil-benzil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (200 mg, 0,486mmol) em THF (3,2 mL), e a solução homogênea foi aquecida ao refluxodurante 90 minutos. Após resfriamento, excesso de reagente foi destruídopor adição cuidadosa de metanol a 0°C. Material volátil foi removido por des-tilação, em seguida o resíduo foi dissolvido em 5% de solução de ácido sul-fúrico etanólico (2 mL). A solução foi refluxada durante 2 horas, em seguidadividida entre solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M e acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e evaporada.Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o com-posto do título (161 mg, 83%). Óleo incolor, MS (ISP) 398,2 (M+H)+.Exemplo S8-C: Preparação de [2-(3-metóxi-fenil)-etilH4-pentafluoroetil-benzil)-amina
a) Preparação de N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-4-pentafluoroetil-benzamida:
Uma solução de ácido 4-pentafluoroetil-benzóico (500 mg, 2,08m.mols), 2-(3-metoxifenil)etilamina (361 mg, 2,29 mmols), 4-metilmorfolina(632 mg, 6,24 mmols), e HBTU (1,19 g, 3,12 mmols) em DMF (38 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida a misturareacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto do título (746mg, 96%). Sólido amarelo claro, MS (ISP) 374,2 (M+H)+.
b) Preparação de [2-(3-metóxi-fenil)-etil]-(4-pentafluoroetil-benzil)-amina:
Solução de complexo borano-tetraidrofurano (em THF a 1 M, 9,9mL, 9,9 mmols) foi adicionada a 0°C a uma solução de N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-4-pentafluoroetil-benzamida (740 mg, 1,98 mmol) em THF (12 mL), e asolução homogênea foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfria-mento, excesso de reagente foi destruído por adição cuidadosa de metanol a0°C. Material volátil foi removido por destilação, em seguida o resíduo foidissolvido em 5% de solução de ácido sulfúrico etanólico (8 mL). A soluçãofoi refluxada durante 2 horas, em seguida dividida entre solução de hidróxidode sódio aquosa a 2 M e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2, DCM/metanol/-NH4OH 95:5:0,1) forneceu o composto do título (600 mg, 84%). Óleo incolor,MS (ISP) 360,1 (M+H)+.
Exemplo S9-C: Preparação de (4-ferc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-etil]-amina e (4-ferc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]-amina (S9-C1)
a) Preparação de 2-(4-ferc-butilbenzilamino)-etanol:
O composto do título foi sintetizado em analogia a exemplo S3-Cutilizando 4-terc-butilbenzaldeído (1000mg, 6,17mmols), etanolamina (371 μΙ,6,17mmols) e boroidreto de sódio (350mg, 9,25mmols). O produto desejado(1190mg, 93%) foi isolado sem outra purificação como um óleo incolor. MS(ISP) 208,3 (M+H)+.
b) Preparação de 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina:
A uma solução de 2-(4-ferc-butilbenzilamino)-etanol (1190mg,5,74mmols) e trietilamina (3200μΙ, 22,96mmols) em DCM(15ml) a -15°C foiadicionada uma solução de tionilcloreto (544μΙ, 7,46mmols) em DCM (4ml)durante 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a -10°C durante 30 minu-tos, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea para fornecer o composto desejado(790mg, 54%) como um sólido branco. A uma mistura de 2-óxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (790mg, 3,12mmols) em DCM (20ml),acetonitrila (8ml) e água (8ml), a 0°C foi adicionado Nal04 (867mg,4,05mmols) seguido por RuO2 (2mg). A mistura reacional foi agitada a 0°Cdurante 2 horas. Água foi adicionada e as fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram com-binadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 e concentradas em vácuo.O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna instantâneapara fornecer o produto desejado (640mg, 76%) como um sólido esbranqui-çado. MS (ISP) 287,0 (M+NH4)+.c) Preparação de (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]-amina e (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-
pirazol-1-il)-etil]-amina:
A uma suspensão de NaH (58mg, 1,11 mmol) em THF (10ml) a0°C foi adicionada uma solução de 4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol(206mg, 1,11 mmol) em THF (5ml) gota a gota. A mistura reacional foi agita-I da a 0°C durante 30 minutos e em seguida 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilbenzil)-[1,2,3]oxatiazolidina (300mg, 1,11 mmol) foi adicionado porção aporção. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agi-tada durante mais 3 horas após o que a mistura reacional foi extinta com 5mlde 20% (v/v) de H2SO4. A mistura reacional foi aquecida para 60°C durantea noite e em seguida resfriada para TA e vertida em água. A fase aquosa foitornada básica com NaOH a 1N e em seguida extraída com acetato de etila.As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secassobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer uma misturade 7:3 de regioisômeros de (4-íerc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-5-metil-3-trifluoro-metil-pirazol-1 -il)-etil]-amina (223mg, 54%) MS (ISP) 374,3 (M+H)+ e (4-terc-butilbenzil)-[2-(4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]-amina (110mg,26%) MS (ISP) 374,3 (M+H)+ respectivamente que foram separadas porcromatografia de coluna instantânea.
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*: Preparado em analogia ao exemplo
Ácidos, Esteres, Benzo[d][1,3]oxazina-2,4-dionas: (Compostos de fór-mula Il e IV)
Exemplo S1-D: Preparação de 6-cloro-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona:
A uma solução de 1 g de 6-cloro-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,06 mmols) em DMF (20 ml) foram cuidadosamente adicionados 265mg de hidreto de sódio (55% de dispersão em óleo, 6,07 mmols) a 0°C e amistura foi agitada em TA durante 30 minutos. Em seguida 0,47 ml de iodetode metila (7,60 mmols) foi adicionado e agitação em TA foi continuada du-rante a noite. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com a-cetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal-moura, secos (MgSO4)ZfiItrados e concentrados e o resíduo restante foi puri-ficado por cristalização de heptano. Isto produziu 513 mg de 6-cloro-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (48%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 3,45 (s, 3H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 7,89(dd, J = 8,9 e 2,7 Hz, 1H ), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H ).
Exemplo S2-D: Preparação de ácido 5-cloro-2-metilamino-benzóico:
Uma suspensão de 3,955 g de 6-c!oro-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (18,69 mmols) em 37 ml de KOH a 2N foiaquecida para 100°C durante 4 horas. A solução clara foi em seguida deixa-da resfriar para TA e o pH foi ajustado para 6 - 7 por adição de HCI a 3N. Opreciptado formado foi filtrado e secado para fornecer 3,31 g (95%) do com-posto do título como um sólido amarelo . MS (ISP) 183,9 (M-H)'.
Exemplo S3-D: Preparação de 6-cloro-1-etil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona:
O composto do título foi preparado em analogia a 6-cloro-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona descrito no exemplo S1-D. 7HRMN(DMSO-de, 300 MHz): δ 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H),7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 7,88 (dd, J = 9,0 e 2,6 Hz, 1H ), 7,96 (d, J = 2,6 Hz,1H).
Exemplo S4-D: Preparação de ácido 5-cloro-2-etilamino-benzóico:
O composto do título foi preparado em analogia a ácido 5-cloro-2-metilamino-benzóico descrito no exemplo S2-D. 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz,1H ), 7,32 (dd, J = 8,9 e 2,7 Hz, 1H ), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H ).
Exemplo S5-D: Preparação de ácido 5-cloro-2-isopropilamino-benzóico:a) Preparação de metil éster de ácido 2-amino-5-clorobenzóico:A uma suspensão de 6-cloro-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona(10 g, 50,61 mmols) em metanol (200 ml) foi adicionado DMAP (615 mg,5,03 mmols) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Amistura reacional foi resfriada para TA e concentrada em vácuo. O resíduofoi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de HCI a 0,1 M (3x), salmou-ra, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o pro-duto desejado (9,25 g, 97%) como um sólido branco que não requer outrapurificação. 1H RMN (DMSO-Gf6, 300 MHz): δ 7,64 (d, J = 2,5 Hz1 1H ), 7,30(dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H ), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 6,78 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H).
b) Preparação de metil éster de ácido 5-cloro-2-isopropilamino-benzóico:
A uma solução de 500 mg de metil éster de ácido 2-amino-5-clorobenzóico (2,69 mmols) foram adicionados lentamente 380 μΙ de 2-metoxipropeno (4,04 mmols), 154 μΙ de ácido acético (2,69 mmols) e 951 mgde triacetoxiboroidreto de sódio (4,04 mmols). A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 3,5 dias, em seguida solução de NaOH a1N foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados e con-centrados em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia decoluna (sílica-gel; heptano 100% a heptano/EtOAc 9:1) para fornecer 488 mg(80 %) de um líquido amarelo. MS (ISP) 228,1 (M+H)+.
c) Preparação de ácido 5-cloro-2-isopropilamino-benzóico:
A uma solução de 480 mg de metil éster de ácido 5-cloro-2-isopropilamino-benzóico em metanol (5 ml) foram adicionados 3,16 ml desolução de NaOH a 1N e a mistura foi agitada durante 4 dias em TA. Emseguida á mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo restantedissolvido em água. A solução resultante foi lavada com acetato de etila eem seguida o pH foi ajustado para 1 com solução de HCI a 1N e a misturafoi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foramsecos (MgSO4), filtrados e concentrados para fornecer o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (429 mg, 95%). RMN (CDCI3, 300 MHz): δ1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 3,70 (sept, J = 6,3 Hz, 1H ), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H),7,31 (dd, J = 9,1 e 2,7 Hz, 1H ), 7,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Exemplo S6-D: Preparação de ácido 5-cloro-2-metilamino-nicotínico
Uma mistura de ácido 2,5-dicloronicotínico (1,76 g, 9,17 mmols),41% de solução de metilamina aquosa (7 mL), e 1,4-dioxano (6 mL) foi a-quecida a 160°C sob irradição de microondas durante 20 minutos. Após res-friamento, material volátil foi destilado, e o resíduo foi dissolvido em água (30mL) e acidificado para pH 3 por adição de 37% de solução de ácido clorídri-co aquosa. O precipitado foi coletado por filtração e triturado em DCM paraproduzir o composto do título (1,60 g, 92%). Sólido esbranquiçado, MS (ISP):187,1 (M+H)+.
Exemplo S7-D: Preparação de ácido 6-cloro-3-metilamino-piridina-2-carboxílico
Uma mistura de ácido 2-cloro-5-fluoropiridina-6-carboxílico (2,00g, 11,4 mmols), 41% de solução de metilamina aquosa (8 mL) e 1,4-dioxano(8 mL) foi aquecida a 125°C sob irradição de microondas durante 60 minu-tos. Após resfriamento, material volátil foi destilado, e o resíduo foi dissolvidoem água (20 mL) e acidificado para pH 3 por adição de 37% de solução deácido clorídrico aquosa. O precipitado foi coletado por filtração para produziro composto do título (1,85 g, 87%). Sólido amarelo-claro, MS (ISP): 185,1(M-H)".
Exemplo S8-D: Preparação de ácido 6-cloro-3-metilamino-piridazina-4-carboxílico
41% de solução de metilaminina aquosa (2 mL) foram adiciona-dos em TA a uma solução de ácido 3,6-dicloropiridazinacarboxílico (500 mg,2,59 mmols) em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura reacional foi agitada em tem-peratura ambiente durante 5 horas, em seguida evaporado até a secura. Oresíduo foi dissolvido em água (5 mL) e acidificado para pH 3 por adição de37% de solução de ácido clorídrico aquosa. O precipitado foi coletado porfiltração para produzir o composto do título (321 mg, 66%). Sólido branco,MS(EI): 187,1 (M+).
Exemplo S9-D: Preparação de ácido 3-metilamino-piridazina-4-carboxílicoUma mistura de ácido 6-cloro-3-metilamino-piridazina-4-carboxílico (60 mg, 0,32 mmol), hidróxido de sódio (50 mg, 1,3 mmol), palá-dio (10% sobre carvão vegetal ativado, 12 mg), e etanol (3 mL) foi hidroge-nada em pressão atmosférica durante 48 horas, em seguida acidificada para pH 7 por adição de 37% de solução de ácido clorídrico aquosa. Após remo-ção de material insolúvel por filtração, o filtrado foi evaporado e seco parafornecer um sólido branco (76 mg), que continha o composto do título e clo-reto de sódio. MS (ISP): 154,1 (M+H)+.
Exemplo S10-D: Preparação de ácido 6-metóxi-3-metilamino-piridazina-4-carboxílico
Uma solução de ácido 6-cloro-3-metilamino-piridazina-4-carboxílico (80 mg, 0,43 mmol), solução de metóxido de sódio (em metanol a5,4 M, 1,0 mL, 5,4 mmols) em metanol (1 mL) foi aquecida a 170°C durante20 minutos. Após resfriamento, a solução foi evaporada, o resíduo dissolvidoem água (2 mL) e acidificado para pH 3 por adição de 37% de solução deácido clorídrico aquosa. O precipitado foi coletado por filtração para fornecero composto do título (17 mg, 22%), Sólido branco, MS (ISP): 182,1 (M-H)".Exemplo S11 -D: Preparação de ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico
a) Preparação de ácido 5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-cloro-isonicotínico:
Solução de n-butillítio (em hexano â 1,6 M, 6,78 mL, 10,8mmols) foi adicionado a -78°C a uma solução de terc-butil éster de ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico (sintetizado de acordo com WO2005002577; 2,00 g, 5,43 mmols) em THF (40 mL). Após 15 minutos a solu-ção foi purgada com gás de dióxido de carbono durante 15 minutos, em se-guida deixada atingir TA. A mistura reacional dividida entre hexano e água ea camada orgânica foi extraída com de solução de amônia aquosa a 1%. Acamada aquosa combinada foi lavada com hexano/acetato de etila 1:1, e opH foi fixado em 4 por adição de solução de ácido clorídrico aquosa a 1 Μ. Oprecipitado foi coletado por filtração e lavado com água, para fornecer ácido5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-cloro-isonicotínico (1,28 g, 83%). Sólidoamarelo, MS (ISP): 287,1 (M+H)+.
b) Preparação de ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico :
Ácido 5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-cloro-isonicotínico(1,04 g, 3,63 mmols) foi convertido em ácido 2-cloro-5-metilamino-isonicotínico (625 mg, 92%) por aquecimento a 240°C em um aparelho Ku-gelrohr durante 10 minutos. Sólido amarelo, MS (ISP): 187,1 (M+H)+.
Exemplo S12-D: Preparação de ácido 6-cloro-3-metilamino-pirazina-2-carboxílico
Uma solução de metil éster dè ácido 3,6-dicloro-pirazina-2-carboxílico (sintetizado de acordo com GB1082060; 210 mg, 1,01 mmol) emmetanol (1,1 mL) foi tratada a 0°C com solução de hidróxido de sódio 1 M(1,1 mL, 1,1 mmol) e agitada durante 1 hora a 0°C, em seguida dividida en-tre acetato de etila e solução de ácido clorídrico a 1 Μ. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. O resíduo foi dissolvi-do em 1,4-dioxano (0,78 mL), tratado com 41% de solução de metilaminaaquosa, e a mistura foi aquecida a 50°C durante 16 horas, em seguida divi-dida entre acetato de etila e solução de ácido cítrico a 0,5 Μ. A camada or-gânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. O resíduo foitriturado em água para produzir o composto do título (111 mg, 58%). Sólidoamarelo, MS(ISP): 186,0(M-H)-.
Exemplo S13-D: Preparação de etil éster de ácido 5-bromo-2-metilamino-nicotínico
Uma suspensão de ácido 5-bromo-2-metilamino-nicotínico (1,00g, 4,33 mmols) em 15% de solução de ácido sulfúrico etanólico (15 mL) foiaquecida ao refluxo durante 16 horas, em seguida vertida em gelo, basifica-da para pH 10 com solução de carbonato de sódio aquosa a 1 M e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca(MgSO4)1 e evaporada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetâtode etila) forneceu o composto do título (929 mg, 83%). Sólido marrom-claro,MS (ISP): 259,2 (M+H)+.
Exemplo S14-D: Preparação de etil éster de ácido 2-metilamino-5-vinil-nicotínicoUma solução de etil éster de ácido 5-bromo-2-metilamino-nicotínico (100 mg, 0,39 mmol), cloreto de lítio (98 mg, 2,32 mmols), cloretode cobre (I) (191 mg, 1,93 mmol), tributilestanho de vinila (151 mg, 0,46mmol), e tetracis(tritenilfosfina)paládio(0) (45 mg, 39 Mmol) em sulfóxido demetila (3,1 mL) foi agitada a 65°C, em seguida após 4 horas outra porção detributilestanho de vinila (141 mg, 0,46 mmol) foi adicionada, e a agitação foicontinuada durante 18 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi divi-dida entre solução de cloreto de amônio aquosa saturada e dietil éter, a ca-mada orgânica foi lavada com água, seca (MgSO4), e evaporada. Cromato-grafia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto dotítulo (72 mg, 91%). Líquido amarelo, MS (ISP): 207,1 (M+H)+.
Exemplo S15-D: Preparação de etil éster de ácido 2-metilamino-5-fenil-nicotínico
Uma mistura de etil éster de ácido 5-bromo-2-metilamino-nicotínico (100 mg, 0,39 mmol), carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol),dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paládio(ll); (28 mg, 39 Mmol) e ácidofenilborônico (146 mg, 1,16 mmol), 1,4-dioxano (0,9 mL), e água (0,1 mL) foiaquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida dividida entre acetato deetila e solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto do título (44 mg,44%). Líquido amarelo, MS (El): 256,2 (M+).
Exemplo S16-D: Preparação de etil éster de ácido 5-etil-2-metilamino-nicotínico
Uma solução de etil éster de ácido 5-bromo-2-metilamino-nicotínico (400 mg, 1,54 mmol), solução de dietilzinco (hexano a 1 M, 3,1mL, 3,1 mmols), e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paládio(ll) (34 mg,46 Mmol) em 1,4-dioxano foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, em segui-da dividida entre acetato de etila e solução de cloreto de amônio aquosa sa-turada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e eva-porada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etila) forne-ceu o composto do título (48 mg, 15%). Líquido incolor, MS (ISP): 209,3(Μ+Η)+.
Exemplo S17-D: Preparação de ácido 2-ciclopropilamino-5-trifluorometil-benzóico:
1 g de ácido 2-flúor-5-trifluorometil-benzóico (4,81 mmols) foidissolvido em DCM (10 ml) e 1,03 ml de oxalilcloreto (12,01 mmols) e umagota de DMF foram adicionados em TA. A mistura foi agitada durante 1 horaantes todos os materiais voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo res-tante foi novamente dissolvido em DCM (10 ml) e 1,4 ml de etanol foi adicio-nado. After 1 hora a mistura reacional foi diluída com DCM e em seguidalavada com solução de KHC03 aquosa a 10%, água e salmoura, seca (Mg-SO4), filtrada e concentrada. O material restante foi dissolvido em DMSO (6ml), 5,57 ml de ciclopropilamina (79,4 mmols) foram adicionados e a misturafoi aquecida para 1100C durante a noite em um tubo selado. A mistura rea-cional foi em seguida resfriada para TA, diluída com acetato de etila, lavadacom HCI diluído, solução de KHC03 aquosa a 10%, água e salmoura, seca(MgSO4), filtrada e concentrada. Em seguida THF (20 ml), metanol (10 ml) e8 ml de solução de LiOH a 1N foram adicionados e a solução resultante foiagitada durante a noite em TA. Os solventes orgânicos foram em seguidaremovidos em vácuo e a solução foi acidificada com HCI a 1N e extraídacom acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Mg-SO4), filtrados e concentrados. O sólido restante foi triturado com uma pe-quena quantidade de clorofórmio. Filtração forneceu 391 mg (33%) do com-posto do título como cristais marrom-claro. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ0,53 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,56 (m, 1H ), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 7,71 (dd,J = 8,9 e 2,1 Hz, 1H ), 8,02 (s, 1H ), 8,30 (br s, 1H ), 13,21 (br s, 1H).
Exemplo S18-D: Preparação de ácido 5-cloro-2-ciclopropilamino-benzóico :
A uma solução de 500 mg de ácido 2-amino-5-cloro-benzóico(2,91 mmols) em metanol foram adicionadas peneiras moleculares 3Á, 2,34 ml de [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (11,66 mmols) e 1,67 ml de ácidoacético e a mistura foi agitada durante 30 minutos em TA. Em seguida 916mg de cíanoboroidreto de sódio (14,57 mmols) foram adicionados e a mistu-ra reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foideixada resfriar para TA, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Osólido restante foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com1N de HCI e salmoura, secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada para fornecer312 mg do composto do título bruto que foi utilizado na seguinte etapa semoutra purificação. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,46 (m, 2H), 0,79 (m,2H), 3,44 (m, 1H ), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 7,70(s, 1H ), 7,89 (br s, 1H ), 13,09 (br s, 1H ).
Exemplo S19-D: Preparação de potássio; 3-metilamino-tiofeno-2-carboxilato:
a) Preparação de metil éster de ácido 3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-tiofeno-2-carboxílico:
A uma solução de 2 g de metil éster de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico de metila (12,6 mmols) em DCM (20 ml) foram lentamente adi-cionados 2,68 ml de anidrido de ácido trifluoroacético (18,9 mmols) e 3,04 mlde piridina (37,8 mmols) a -10°C. A mistura reacional foi agitada durante 1hora em temperatura ambiente, vertida em uma mistura de gelo e HCI a TNe em seguida extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo.O resíduo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hep-tano 100% a heptano/EtOAc 9:1) para fornecer 3,019 g (95 %) de metil ésterde ácido 3-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-tiofeno-2-carboxílico como um sólidobranco. MS (ISP) 252,1 (M-H)'.
b) Preparação de metil éster de ácido 3-[metil-(2,2,2-triflúor-acetil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Uma mistura de 2 g de metil éster de ácido 3-(2(2,2-triflúor-acetilamino)-tiofeno-2-carboxílico (7,9 mmols), 1,31 g de carbonato de po-tássio (9,48 mmols) e 596 μΙ de iodeto de metila (9,48 mmols) em DMF (7,5ml) foi agitada durante 2 dias. A mistura reacional foi em seguida vertida emágua e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuopara fornecer 2,055 g (97%) de metil éster de ácido 3-[metil-(2,2,2-triflúor-acetil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como um sólido branco. MS (ISP) 268,1(M+H)+.
c) Preparação de metil éster de ácido 3-metilamino-tiofeno-2-carboxílico:Uma solução de 2,05 g de metil éster de ácido 3-[metil-(2,2,2-triflúor-acetil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (7,67 mmols) em uma mistura demetanol (100 ml) e NaOH a 1N (15,4 ml) foi agitada em TA durante a noite.O metanol foi em seguida removido em vácuo e a mistura restante foi diluídacom água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4)1 filtradas e concentradasem vácuo para fornecer 1,236 g (94%) de metil éster de ácido 3-metilamino-tiofeno-2-carboxílico como um sólido marrom claro. MS (ISP) 172,2 (M+H)+.
d) Preparação de potássio; 3-metilamino-tiofeno-2-carboxilato:
A uma solução de 230 mg de metil éster de ácido 3-metilamino-tiofeno-2-carboxílico (1,34 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionada uma solu-ção de 262 mg de hidróxido de potássio em 322 μΙ de água e a mistura foiaquecida ao refluxo durante 1,5 dias. A mistura reacional foi em seguidaconcentrada em vácuo e o resíduo restante foi seco. Isto forneceu 399 mgde um sólido marrom-claro contendo o composto do título bruto (contamina-do com excesso de hidróxido de potássio) que foi utilizado na seguinte etapasem outra purificação. MS (ISP) 156,0 (M-H)".
Exemplo S20-D: Preparação de 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxilatode lítio:
a) Preparação de etil éster de ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico:
A uma solução agitada vigorosamente de 311 mg de terc-butilatode potássio (2,77 mmols) em THF (5 ml) foram lentamente adicionados 5 mlde uma solução de THF de 300 mg de isocianoacetato de etila (2,52 mmols)e 250 mg de isotiocianato de ciclopropila (2,52 mmols) a -20°C. A mistura foiagitada durante 15 minutos a -20°C e foi em seguida deixada aquecer para0°C em 1,5 horas, antes 0,3 ml de ácido acético foi adicionado. A misturareacional foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que foi purifi-cado por cromatografia de coluna instantânea (heptano/acetato de etila 95:5a 75:25) para fornecer etil éster de ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico (198 mg, 37%) como um óleo amarelo. MS (ISP) 213,1 (M+H)+.
b) Preparação de 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxilato de lítio:
198 mg de etil éster de ácido 5-ciclopropilamino-tiazol-4-carboxílico (0,93 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 3:1 deTHF/metanol (2 ml) e 1,4 ml de solução de LiOH a 1N foram adicionados. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, emseguida concentrada em vácuo e o resíduo restante foi seco. Isto forneceu191 mg de um sólido amarelo contendo o composto do título bruto (contami-nado com excesso de hidróxido de lítio) que foi utilizado na seguinte etapasem outra purificação. MS (ISP) 182,9 (M-H)".
Exemplo S21-D: Preparação de etil éster de ácido 5-ciclopropilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico:
a) Preparação de etil éster de ácido 3-amino-2-ciclopropiltiocarbamoil-but-2-enóico:
Uma mistura de 2,03 ml de 3-aminocrotonato de etila (16 mmols)e 1,59 g de isotiocianato de ciclopropila (16 mmols) foi aquecida para 100°Cdurante 5 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0°C e die-til éter (5 ml) e uma pequena quantidade de heptano foram adicionados. Umprecipitado oleoso formou-se e após 5 minutos os solventes foram decanta-dos. O resíduo restante foi triturado com uma pequena quantidade de dietiléter a 0°C. O precipitado foi em seguida filtrado e seco para fornecer 1,64 g(45%) de etil éster de ácido 3-amino-2-ciclopropiltiocarbamoil-but-2-enóicocomo um sólido amarelo . 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,60 (m, 2H),0,76 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 3,28 (m, 1H ), 3,97 (q, J =7,1 Hz, 2Η), 7,24 (br s, 1H ), 8,21 (br s, 1H ), 9,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H ).
b) Preparação de etil éster de ácido 5-ciclopropilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico:
A uma solução agitada vigorosamente de 1 g de etil éster de á-cido 3-amino-2-ciclopropiltiocarbamoil-but-2-enóico (4,4 mmols) em cloro-fórmio (16 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 1,4 g de bromo emclorofórmio (8 ml) a 0°C. Após o término da adição a mistura reacional foiagitada a O0C durante mais 5 minutos. Em seguida dietil éter e solução deNaHCO3 saturada foram adicionados e a mistura foi extraída com dietil éter.Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), fil-trados e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea (100% DCM) para fornecer etil ésterde ácido 5-ciclopropilamino-3-metil-isotiazol-4-carboxílico (410 mg, 40%)como um líquido marrom. /H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 0,73 (m, 2H), 0,81(m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,63 (m, 1H ), 4,29 (q, J = 7,2Hz, 2H), 7,80 (br s, 1H ).
Exemplo S22-D: Preparação de potássio; 3-eti!amino-5-metil-isoxazol-4-carboxilato
A uma solução de 46 mg de etil éster de ácido 3-etilamino-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (0,23 mmol) [sintetizado como descrito em Syn-thesis 1988, 203] foi adicionado 0,46 ml de solução de KOH a 1N e a misturafoi aquecida para 80°C durante 2 horas e em seguida para 60°C durante anoite. Em seguida todos os materiais voláteis foram removidos em vácuopara fornecer 54 mg de um sólido branco contendo o composto do título bru-to (contaminado com excesso de hidróxido de potássio) que foi utilizado naseguinte etapa sem outra purificação. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,12(t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 6,83 (t, J = 5,5 Hz, 1H ).
Exemplo S23-D: Preparação de potássio; 1,3-dimetil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxilato:
a) Preparação de etil éster de ácido 3-metil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxílico:
Uma mistura de 1 g de 4-metiltiosemicarbazida (9,51 mmols) e1,565 g de etil-2-cloroacetoacetato (9,51 mmols) em THF (20 ml) foi agitadadurante 30 minutos em TA e em seguida aquecida ao refluxo durante 1 hora.O sólido amarelo que se precipitou foi filtrado, lavado com acetona e em se-guida dissolvido em água quente (95°C). O enxofre precipitante foi filtrado, asolução aquosa foi resfriada para O0C1 vigorosamente agitada e 5 ml de umasolução de hidróxido de amônio aquosa (25%) foram adicionados. Um preci-pitado branco formou-se e a suspensão foi agitada durante mais uma horaem TA. O precipitado foi em seguida filtrado e seco para fornecer 1,04 g(60%) de etil éster de ácido 3-metil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxílicocomo um sólido branco. MS (ISP) 184,1 (M+H)+.
b) Preparação de etil éster de ácido 1,3-dimetil-5-metilamino-lH -pirazol-4-carboxílico:
A uma solução de 100 mg de etil éster de ácido 3-metil-5-metilamino-1 H -pirazol-4-carboxílico (0,55 mmol) em metanol (5 ml) foramadicionados 52 mg de hidróxido de sódio (1,3 mmol) e 77 mg de iodometano(0,54 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacio-nal foi em seguida concentrada em vácuo em temperatura baixa e 33 mg(31%) de etil éster de ácido 1,3-dimetil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxílico foram isolados do sólido restante por HPLC (fase reversa,MeCN/água 20:80 a 50:50). MS (ISP) 198,2 (M+H)+.
c) Preparação de potássio; 1,3-dimetil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxilato:
A uma solução de 33 mg (0,17 mmol) de etil éster de ácido 1,3-dimetil-5-metilamino-1H -pirazol-4-carboxílico em THF (0,5 ml) foram adicio-nados 330 μΙ de solução de hidróxido de potássio a 1 Ν. A mistura foi aque-cida para 50°C durante 3 horas e em seguida ao refluxo durante 3 horas. Emseguida todos os materiais voláteis foram removidos em vácuo para fornecerum sólido contendo o composto do título bruto (contaminado com excessode hidróxido de potássio) que foi utilizado na seguinte etapa sem outra puri-ficação. MS (ISP) 168,1 (M-H)-.
Exemplo S24-D: Preparação de ácido 2-amino-5-cloro-3-iodo-benzóico :
a) Preparação de metil éster de ácido 2-amino-5-cloro-3-iodo-benzóico:
A uma solução de metil éster de ácido 2-amino-5-clorobenzóico(1,10 g, 5,93 mmols) em ácido acético (20 ml) foi adicionado N-iodossuccinimida (1,47 g, 6,52 mmols) em pequenas porções e a misturareacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi diluídacom acetato de etila e lavada com solução de NaOH a 1N, solução deNa2S2O3, e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo pa-ra fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna instan-tânea (EtOAc/cicloexano 1:9-1:4) para fornecer o iodeto desejado (1,64 g,89%) como um sólido de cor creme. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,93(d, J = 2,5 Hz, 1H ), 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 6,73 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H).b) Preparação de ácido 2-amino-5-cloro-3-iodo-benzóico :
O composto do título foi preparado em analogia a ácido 5-çloro-2-isopropilamino-benzóico descrito no exemplo S5-D. 1H -RMN (CDCI3l 300MHz): δ 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 6,40 (br s, 2H).Exemplo S25-D: Preparação de ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilaminobenzóico
a) Preparação de etil éster de ácido 3-flúor-2-metilaminobenzóico:
A uma solução de 8-flúor-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona(200mg, 1,10mmol) em DMF (2ml) foi adicionado Na2CO3 (129mg,1,22mmol), seguido por iodeto de metila (104 μΙ, 1,66 mmol) e a mistura rea-cional foi agitada em TA durante 18 horas. A mistura reacional foi diluídacom acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase or-gânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 8-flúor-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (190mg, 88%) que não foipurificado devido a sua má solubilidade, porém diretamente utilizado na se-guinte etapa sem outra purificação. A uma suspensão do resíduo (190mg,0,97mmol) em etanol (4ml) foi adicionado DMAP (12mg, 0,09 mmol) e a mis-tura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foiresfriada para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuopara fornecer um resíduo que foi dividido entre acetato de etila e solução deHCI a 0,1 Μ. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4,filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna instantânea para fornecer o produto desejado (132mg, 69%) comoum óleo amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): 7,69 (aptd, J = 8,0Hz,1H), 7,50 (brds, 1H ), 7,08 (ddd, J = 14,0, 8,0, 1,5Hz, 1H ), 6,51 (aptdt, J =8,0, 4,5Hz, 1H ), 4,31 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,12 (m, 3H), 1,37 (t, J = 7,0Hz,3H).
b) Preparação de etil éster de ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilaminobenzóico:
A uma solução de etil éster de ácido 3-flúor-2-metilaminobenzóico (124mg, 0,63mmol) em ácido acético (4ml) foi adiciona-do 1,3-dicloro-5,5-dimetilidantoína (93mg, 0,47mmol). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída comacetato de etila e em seguida lavada com NaHCO3 saturado. A fase orgâni-ca foi em seguida lavada com salmoura, seca (MgSO4)1 filtrada, e concen-trada em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatogra-fia de coluna instantânea para fornecer etil éster de ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilaminobenzóico (135mg, 93%) como um óleo amarelo. 1H RMN (GDCI3,300MHz): 7,67 (dd, J = 2,5, 1,5Hz, 1H ), 7,52 (brds, 1H ), 7,09 (dd, J = 13,5,2,5Hz, 1H ), 4,31 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,11 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,0Hz, 3H).
c) Preparação dé ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilaminobenzóico :
A uma solução de etil éster de ácido 5-cloro-3-flúor-2-metilaminobenzóico (135mg, 0,58 mmol) em MeOH foi adicionado de NaOHa 1N (1165μΙ, 1,17mmol) e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas.
A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água e em seguida ex-traída. A camada aquosa foi acidificada para pH3 utilizando HCI a 1N e acamada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica foi seca(MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado(110mg, 93%) que não requer outra purificação. MS (ISP) 202,1 (M-H)".
Exemplo S26-D: Preparação de ácido 2-acetilamino-5-cloro-3-flúor-benzóico
a) Preparação de etil éster de ácido 5-cloro-2-diacetilamino-3-fluorobenzóico:
Anidrido acético foi adicionado a etil éster de ácido 2-amino-5-cloro-3-flúor-benzóico (sintetizado em analogia a um procedimento descritoem exemplo S25-D (230mg, 1,06mmol) seguido por piridina (213μΙ,2,64mmols) e DMAP (65mg, 0,53mmol). A mistura reacional foi aquecidapara 65°C durante 4 horas. A mistura reacional foi extinta com HCI a 1N eem seguida extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, secas (MgSO4),filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um resíduo que foi purifica-do por cromatografia de coluna instantânea para o produto desejado(185mg, 58%) como um líquido incolor. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): 7,89(aptt, J = 2,0Hz, 1H ), 7,43 (dd, J = 8,5, 2,5Hz, 1H ), 4,33 (q, J = 7,0Hz, 2H),2,30 (s, 6Η), 1,35 (t, J = 7,OHz1 3Η).
b) Preparação de ácido 2-acetilamino-5-cloro-3-flúor-benzóico :
A uma solução de etil éster de ácido 5-cloro-2-diacetilamino-3-fluorobenzóico (185mg, 0,61 mmol) em MeOH (4ml) foi adicionado de NaOHa 1N (1288μΙ, 1,29mmol) e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas.A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguidadiluída com acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e a faseaquosa foi tornada acídica com HCI a 1N para pH3 e em seguida extraídacom acetato de etila (2x). A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada econcentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (130mg, 92%) co-mo um sólido branco que não requer outra purificação. MS (ISP) 230,1 (M-H)".
Exemplo S27-D: Preparação de 5-cloro-6-flúor-1-metil-1Hbenzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
A uma suspensão de NaH (49mg, 1,11 mmol) em DMF (2ml) emTA foi adicionada uma solução de 5-cloro-6-flúor-1 H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (sintetizado em analogia a um procedimento descrito em EP59391) (200mg, 0,93mmol) em DMF (2ml). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora e em seguida iodeto de metila (87μΙ,1,39mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida aquecida até atemperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A misturafoi extinta com água e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com á-gua e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para forne-cer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea(1:1 de acetato de etila: cicloexano) para fornecer o composto desejado(83mg, 39%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (CDCI3, 300MHz): 7,56(dd, J = 9,5, 8,0Hz, 1H ), 7,10 (dd, J = 9,5, 4,0Hz, 1H ), 3,59 (s, 3H).Exemplo S28-D: Preparação de ácido 6-amino-3-cloro-2-flúor-benzóicoe ácido 2-amino-3-cloro-6-flúor-benzóico
Uma solução de 1 g (6,45 mmols) de ácido 2-amino-6-flúor-benzóico e 0,95 g (7,09 mmols) de N-clorossuccinimida em 10 ml de ácidoacético foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A suspensãoresultante foi em seguida concentrada em vácuo, suspensa em água e o pHfoi ajustado para 3 utilizando uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. Asuspensão foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de mag-nésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia de sílica-gel (eluente: acetato de etila) levando 0,95 g de uma mistu-ra de ácido 6-amino-3-cloro-2-flúor-benzóico e ácido 2-amino-3-cloro-6-flúor-benzóico . MS (ISP) 187,9 (M-H)-.
Exemplo S29-D: Preparação de ácido 2-amino-3,5-dicloro-6-flúor-benzóico
Uma solução de 1,2 g (6,33 mmols) de ácido 2-amino-6-flúor-benzóico e 1,9 g (14,23 mmols) de N-clorossuccinimida em 10 ml de ácidoacético foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. 0,55 g de1,3-dicloro-5,5-dimetilidantoína (1,9 mmol) foi adicionado. Após duas horasde agitação a suspensão foi concentrada em vácuo, suspensa em água, agi-tada durante 30 minutos e filtrada induzindo após secagem sobre vácuo ele-vado a 0,8 g (54 %) de ácido 2-amino-3,5-dicloro-6-flúor-benzóico como umpó amarelo claro. MS 225 (M).
Exemplo S30-D: Preparação de 6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
O composto do título foi preparado em analogia a 6-cloro-1-metil-1 H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona descrito no exemplo S1-D. 1H RMN(DMSO-de, 300 MHz): δ 0,42-0,54 (m, 4H), 1,17 (m, 1H ), 3,96 (d, J = 6,9Hz,2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 7,88 (dd, J = 9,0 e 2,5 Hz, 1H ), 7,97 (d, J =2,5 Hz1IH)..
Exemplo S31-D: Preparação de ácido 3-cloro-2-flúor-6-metilamino-benzóico (S31-D1)
a) Preparação de (4-cloro-3-flúor-fenil)-metil-amina
Ácido fórmico (1,76ml) foi adicionado a ácido anidrido acético(0,91 ml) a 0°C. A solução foi agitada durante 10 minutos nesta temperatura.A reação foi aquecida sob nitrogênio para 55°C durante 2 horas. A misturareacional foi resfriada para 0°C. 4-Cloro-3-fluoroanilina (1,07g) dissolvido emTHF (2ml) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite em TA. Osolvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (4ml). Asolução foi resfriada para O0C e complexo de borano-tetraidrofurano em THFa 1M (16,2ml) foi adicionado lentamente. Forte evolução de gás foi observa-da. A reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida resfriadapara 0°C e MeOH (4ml) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada du-rante 1 hora e solução de HCI aquosa a 1M (6ml) foi adicionado. A reação foiagitada durante a noite em TA. O solvente foi removido em vácuo e o pH dacamada aquosa foi ajustado para 9 com solução de NaOH aquosa a 2N. Amistura reacional foi extraída duas vezes com dietil éter e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solven-te foi removido em vácuo para produzir (4-cloro-3-flúor-fenil)-metil-amina(1150mg, 98%) como um óleo marrom-claro. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2,65 (d, J = 5,1 H ζ, 3H), 6,15 (d, J = 5,1. Hz, 1H ), 6,20 (dd, J = 3,0 e J = 8,4Hz, 1H ), 6,45 (dd, J = 2,4 e 12,3 Hz, 1H ), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H ).
b) Preparação de ácido 3-cloro-2-flúor-6-metilamino-benzóico:
Solução de n-butillítio (1,6 M em hexano, 4,95 mL, 8,0 mmols) foiadicionada a -78°C a THF (10ml) sob nitrogênio. Uma solução de (4-cloro-3-flúor-fenil)-metil-amina (575mg, 4,0mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gotaa gota mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A solução foi agitada du-rante 5 minutos a -75°C. terc-butilato de potássio (889mg, 8 mmols) dissolvi-do em THF (2ml) foi adicionado dentro de 15 minutos. A reação foi agitada a-75°C durante 2 horas e tratada com um grande excesso de gelo seco. Den-tro de 30 minutos a reação foi aquecida para TA. Água foi adicionada e areação foi extraída duas vezes com dietil éter. A camada aquosa foi acidifi-cada para pH1 com solução de HCI a 1N aquosa e extraída duas vezes comdietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução deNaCI aquosa saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foiremovido em vácuo para produzir ácido 3-cloro-2-flúor-6-metilamino-benzóico (83mg, 11%). Sólido marrom-claro, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz):δ 81 (s, 3H), 6,52 (d, J = 9,2Hz, 1H ), 7,45 (t, J = 9,1 Hz, 1H ).<table>table see original document page 64</column></row><table>
*: Preparado em analogia ao exemplo
Amidas: (Composto de fórmula VI)
Exemplo S1-E: Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-2,5-dicloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenll)-etil]-nicotinamida (S1-E1)
Uma solução de ácido 2,5-dicloronicotínico (300 mg, 1,56 mmol),(4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (578 mg, 1,72 mmol), 4-metilmorfolina (474 mg, 7,81 mmols), e HBTU (889 mg, 2,34 mmols) emDMF (9 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em se-guida dividida entre heptano, acetato de etila e água. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada (MgSO4)1 e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) forneceu o composto do título (761mg, 95%). Espuma branca, MS (ISP) 509,0 (M+H)+.
<table>table see original document page 65</column></row><table>
*: Preparado em analogia ao exemplo
Compostos Finais: (Compostos de fórmula I)
Exemplo 1: Preparação de 5-cloro-N-(4-ciclopentil-benzil)-2-isopropilamino-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
A uma solução de 50 mg de ácido 5-cloro-2-isopropilamino-benzóico (0,23 mmol) e 81 mg (0,23 mmol) de (4-ciclopentil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina em 4 ml de DMF foram adicionados 75 mg deTBTU (0,23 mmol) e 0,2 ml (1,17 mmol) de A/,A/-diisopropiletil amina. Apósagitar a mistura reacional durante a noite em TA, ela foi diluída com 50 ml deágua e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com solução de KHCO3 aquosa a 10%, solução de HCI e salmouraa 0,1 M, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo.O óleo restante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; heptano100% a heptano/EtOAc 4:1) para fornecer 90 mg (71 %) de um óleo incolor.MS (ISP) 543,5 (M+H)+.
Exemplo 2: Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-N-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil-2-metilamino-nicotinamida
Uma mistura de N-(4-terc-butil-benzil)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-flúor-nicotinamida (100 mg, 0,22 mmol), 41% de solução de metilami-na aquosa (1 ml_) e THF (1 mL) foi aquecida sob irradição de microondasdurante 1 hora a IOO0C1 em seguida dividida entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4)1 e evaporada paraproduzir o composto do título (102 mg, 95%). Goma incolor, MS (ISP) 470,4(M+H)+.
Exemplo 3: Preparação de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-ciclobutil-benzil)-amida de ácido 6-metil-3-metilamino-piridina-2-carboxíNco
Uma mistura de [2-(4-cloro-fenil)-etil]-(4-ciclobutil-benzil)-amidade ácido 3-amino-6-metil-piridina-2-carboxílico (151 mg, 0,348 mmol), 37%de solução de formaldeído aquosa (0,16 mL, 2,09 mmols) e etanol (2 mL) foiagitada a 50°C durante 3 horas, em seguida após remoção de material volá-til por destilação, boroidreto de sódio (55 mg, 1,39 mmol) foi adicionado, eagitação a 50°C foi continuada durante 3 horas. Após resfriamento, a misturareacional foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foilavada com salmoura, seca (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) produziu o composto do título (126mg, 81%). Goma incolor, MS (ISP) 448,3 (M+H)+.
Exemplo 4: Preparação de N-(4-terc-butil-benzil)-N-[2-(3,4-dlcloro-fenil)-etil]-5-etil-2-metilamino-nicotinamida
Uma mistura de etil éster de ácido 5-etil-2-metilamino-nicotínico(40 mg, 0,19 mmol), solução de hidróxido de potássio aquosa a 2 M (0,19mL, 0,38 mmol) e THF foi aquecida a 60°C durante 16 horas, em seguidaevaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em DMF (3,2 mL) e trata-do com (4-terc-butil-benzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (71 mg, 0,21mmol), HBTU (109 mg, 0,29 mmol), e 4-metilmorfolina (58 mg, 0,57 mmol). Asolução homogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas,em seguida dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2,gradiente de heptano-acetato de etila) produziu o composto do título (77 mg,80%). Óleo amarelo-claro MS (ISP) 498,4 (M+H)+.Exemplo 5: /V-(4-ferc-butilbenzil)-2-cloro-/V-[2-(3,4-diclorofenil)-etil]-3-flúor-6-metilaminobenzamida
Uma mistura de 5-cloro-6-flúor-1-metil-1H -benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (83mg, 0,36mmol) e (4-íerc-butilbenzil)-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amina (122mg, 0,36mmol) em DMF (2ml) foi aquecida para 140°C durante 2horas e em seguida a 110°C durante a noite. A mistura reacional foi em se-guida resfriada para TA e a mistura foi diluída com acetato de etila e lavadacom água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4)1 filtrada e con-centrada em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea para fornecer o produto desejado (51 mg, 27%)como um sólido branco. MS (ISP) 521,9 (M+H)+.
Exemplo 6: 2-Acetilamino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
2-Amino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (140mg, 0,286mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno(2ml). Ácido anidrido acético (32mg, 0,315mmol) e etil-diisopropilamina(41 mg, 0,315mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noiteem TA. Novamente ácido anidrido acético (30 μΙ) foi adicionado e a reaçãofoi agitada durante mais uma noite em TA. A reação foi extraída com acetatode etila, as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo eo resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (hepta-no/acetato de etila:7/3) para produzir o produto desejado (110mg, 72%) co-mo um sólido esbranquiçado. MS (ISP) 529,2 (M-H)".
Exemplo 7: 5-Cloro-N-(4-ciclopropll-benzil)-2-metilamino-N-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-benzamida
A uma solução de 53 mg de ácido 2-amino-5-cloro-benzóico(0,33 mmol) e 105 mg (0,33 mmol) de (4-ciclopropil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-amina em 4,5 ml de DMF foram adicionados 171 mgde HBTU (0,45 mmol) e 0,1 ml (0,9 mmol) de 4-metil-morfolina. Após agitar amistura reacional durante a noite em TA, ela foi diluída com 50 ml de água eextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom solução de KHCO3 aquosa a 10%, solução de HCI e salmoura a 0,1M,secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O óleorestante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; heptano/EtOAc6:1) para fornecer 127 mg (88%) de 2-amino-5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida como um óleo amarelo. MS (ISP)473 (M+H)+.
A quantidade completa (127 mg, 0,27 mmol) foi dissolvida em2,5 ml de DCM sob argônio e resfriada para -10°C. Em seguida 0,057 ml deanidrido de ácido trifluoroacético (0,4 mmol) e 0,065 ml de piridina (0,8mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 2 horasem TA. A mistura reacional foi despejada em 1,5 ml de HCI aquoso a 1 N e afase orgânica foi separada e lavada com salmoura. As fases aquosas foramreextraídas com DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 151mg (98%) de 5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-2-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida como um sólido amarelo claro. MS(ISP) 569,2 (M+H)+.
50 mg de 5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-2-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (0,09 mmol) foramdissolvidos em 1 ml de DMF e 0,1 ml de DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-piridinon) sob argônio e resfriados para 0°C. 6 mg de hidreto de sódio(55% de dispersão em óleo, 0,135 mmol) foram em seguida adicionados eapós 15 minutos dé agitação em TA a mistura reacional foi novamente res-friada para 0°C. 0,008 ml de iodeto de metila (0,135 mmol) foi adicionado eapós 4 horas de agitação em TA, uma segunda porção da mesma quantida-de foi adicionada. Após 20 horas de agitação em TA a mistura reacional foidiluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. As fases aquo-sas foram reextraídas com acetato de etila, e as fases orgânicas combina-das foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hepta-no/EtOAc 9:1) para fornecer 36 mg (70%) de 5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-2-[metil-(2,2,2-triflúor-acetil)-amino]-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida como um óleo viscoso incolor. MS (ISP) 583,2 (M+H)+.
35 mg de 5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-2-[metil-(2,2,2-triflúor-acetil)-amino]-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida foram dissolvidosem 1 ml de metanol e 0,06 ml de NaOH aquoso a 1N e aquecidos para55°C durante 5 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo, dilu-ída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo, para for-necer 28 mg (96%) de 5-cloro-N-(4-ciclopropil-benzil)-2-metilamino-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida como um óleo viscoso amarelo-claro.(ISP) 503,1 (M+H)+.
Exemplo 8: ácido (2-{(4-terc-Butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-acético
Uma solução de 33 mg de etil éster de ácido (2-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-acético(0,06 mmol) em 0,5 ml de metanol e 0,11 ml de NaOH aquoso a 1N foi a-quecida durante 2 horas para 50°C. Após resfriar para a temperatura ambi-ente, a mistura foi neutralizada com 0,11 ml de HCI aquoso a 1N, tratadacom uma pequena quantidade de água, e extraída duas vezes com acetatode etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secassobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer26 mg (79%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS(ISP) 563,4 (M+H)+.
Exemplo 9: 5-ΟΙθΓθ-2-ηβΙΜ3ΐηΙηο-Ν-[4-(3,3,3-ΐΓίίΙύθΓ-2-ΐΊΐοΐΓ0χϊ-ρΓοροχΐ)-ben2il]-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
Uma solução de 930 mg (1,68 mmol) de N-(4-benzilóxi-benzil)-5-cloro-2-metilamino-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (2 mmols) em30 ml de acetato de etiláfoi hidrogenada em 300 mg de 5% de Pd-C durante4 horas em TA. Após a conclusão da reação, a suspensão foi filtrada, o cata-Iisador lavado com mais acetato de etila e o filtrado foi concentrado em vá-cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hepta-no/EtOAc 3:1) para fornecer 339 mg de 5-cloro-N-(4-hidróxi-benzil)-2-metilamino-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (75%) como uma es-puma branca. MS (ISP) 463 (M+H)+.
Uma suspensão de 80 mg (0,17 mmol) de 5-cloro-N-(4-hidróxi-benzil)-2-metilamino-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida, 40 mg (0,21mmol) de 3-bromo-1,1,1-triflúor-2-propanol e 57 mg (0,41 mmol) de carbona-to de potássio em 3 ml de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante65 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com 15 ml de água e 15ml de salmoura, e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc 97:3) para fornecer 58 mgde 5-cloro-2-metilamino-N-[4-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propoxi)-benzil]-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (55%) como um óleo viscoso amarelo-claro. MS (ISP) 575,3 (M+H)+.
Exemplo 10: N-(4-terc-Butil-benzil)-5-cloro-2-(3-hidróxi-propilamino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida e ácido 3-(2-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-propiônico
Uma solução de 150 mg (0,31 mmol) de 2-amino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida e 76 mg (0,46mmol) de etil éster de ácido formilpropiônico (preparado por agitação de etiléster de ácido 3,3-dietoxipropiônico em TA com HCI a 1N seguido por extra-ção com dietil éter e concentração em vácuo) em 3 ml de EtOH foi refluxadadurante duas horas. A mistura reacional foi resfriada para TA e reagida com17 mg (0,46 mmol) de boroidreto de sódio. Após 5 minutos em TA e 30 mi-nutos sob refluxo mais 9 mg (0,29 mmol) de boroidreto de sódio foram adi-cionados seguidos por 5 minutos em TA e 30 minutos sob refluxo. A misturareacional foi em seguida concentrada, tratada com dietil éter e 2 gotas de1N-HCI, e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (sílica-gel; heptano/EtOAc 90:10 a 50:50) para fornecer 53 mg(28%) de etil éster de ácido 3-(2-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-propiônico como um óleo viscoso amareloclaro [MS (ISP) 489,4 (M+H)+] e 12 mg (7%) de N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-2-(3-hidróxi-propilamino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamidacomo sólido amorfo amarelo-claro [MS (ISP) 547,4 (M+H)+].Uma solução de 42 mg (0,07 mmol) de etil éster de ácido 3-(2-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-propiônico em 1 ml de EtOH e 0,14 ml de NaOH a 1N foi agitadaa 50°C durante 17 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, tra-tada com água e o pH foi ajustado para 3 com 1N-HCI. A mistura foi extraídaduas vezes com dietil éter, lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 39 mg (93%) deácido 3-(2-{(4-terc-butil-benzil)-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-carbamoil}-4-cloro-fenilamino)-propiônico como uma espuma esbranquiçada. MS (ISP)561,5 (M+H)+.
Exemplo 11: 2-Amino-3-bromo-N-(4-ferc-butil-benzil)-5-metil-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
2-Amino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-metil-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (60mg, 0,128mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (2ml) e N-bromossuccinimida (23mg, 0,128mmol) foi adicionado. A reação foi aquecidapara 75°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a tempera-tura ambiente e dividida entre água e cloreto de metileno. A camada aquosafoi extraída com cloreto de metileno e a fase orgânica combinada foi seca(MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado(50mg, 71 %) como um óleo marrom-claro. MS (ISP) 547,3 (M+H)+.
Exemplo 12: 2-Amino-N-(4-terc-butil-benzil)-3-cloro-5-metil-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
2-Amino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-metil-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (60mg, 0,128mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (2ml) e N-clorossuccinimida (23mg, 0,128mmol) foi adicionado. A reação foi aquecidapara 95°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a tempera-tura ambiente e dividida entre água e cloreto de metileno. A camada aquosafoi extraída com cloreto de metileno e a fase orgânica combinada foi seca(MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que foipurificado por cromatografia de coluna instantânea (heptano / acetato deetila 7:3) para produzir o produto desejado (18mg, 28%) como uma gomamarrom. MS (ISP) 503,3 (M+H)+.Exemplo 13: N-(4-terc-Butil-benzil)-5-cloro-2-(cianometil-amino)-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (13,1)
2-Amino-N-(4-terc-butil-benzil)-5-cloro-N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida (80mg, 0,164mmol), bromo-acetonitrilo (21 mg, 0,172mmol) ehidrogeno carbonato de sódio (17mg, 01,96mmol) foram suspensos em eta-nol (2ml) e aquecidos para 100°C durante 3 dias. A mistura reacional foi res-friada para TA, filtrada e o precipitado foi lavado com etanol. O solvente dofiltrado foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo que foi purificadopor cromatografia de coluna instantânea (heptano / acetato de etila 7:3) paraproduzir o produto desejado (26mg, 30%) como um sólido amarelo. MS (ISP)
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*: Preparado em analogia ao exemplo
**: 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): 0,24 (q, 2H), 0,53 (q, 2H), 0,87 (q, 1H ), 1,31(s, 9H), 2,91 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 4,50 (br s, 2H), 6,57 (d, 1H ), 6,95 (d,1H ), 6,96-7,18 (m, 2H), 7,26-7,50 (6H, m).
Os compostos de fórmula I são inibidores de proteína de transfe-rência de éster de colesterila (CETP).
Aterosclerose e sua doença cardíaca coronariana associada é acausa indutora de morte no mundo industrializado. Risco de desenvolvimen-to de doença cardíaca coronariana foi mostrado estar fortemente correlacio-nado com certos níveis de lipídeo de plasma. Lipídeos são transportados nosangue por Iipoproteínas. A estrutura geral de lipoproteínas é um núcleo delipídeos neutros (triglicerídeo e éster de colesterol) e um envelope de lipí-deos polares (fosfolipídeos e colesterol não-esterificado). Existem três dife-rentes classes de lipoproteínas de plasma com diferente teor de lipídeo denúcleo: a lipoproteína de baixa densidade (LDL) que é rica em éster de co-lesterila (CE); lipoproteína de alta densidade (HDL) que é também rica eméster de colesterila (CE); e a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL)que é rica em triglicerídeo (TG). As diferentes lipoproteínas podem ser sepa-radas com base em suas diferentes densidades de flutuação ou tamanho.
Os níveis de colesterol LDL elevado (LDC-C) e triglicerídeo sãopositivamente correlacionados, enquanto níveis elevados de HDL-colesterol(HDL-C) são negativamente correlacionados com o risco de desenvolvimen-to de doenças cardiovasculares.
O metabolismo de Iipoproteína de plasma pode ser descrito co-mo um fluxo de colesterol entre o fígado e os outros tecidos. A via de reaçãode LDL corresponde à secreção de VLDL do fígado para liberar colesterolpor LDL para tecidos. Qualquer alteração em catabolismo de LDL pode in-duzir à captação de excesso de colesterol nas células de espuma formado-ras da parede do vaso e aterosclerose. A via de reação oposta é a mobiliza-ção de colesterol livre de tecidos periféricos por HDL para liberar colesterolpara o fígado a ser eventualmente excretado com bilis. Em humanos umasignificante parte de éster de colesterila (CE) é transferida de HDL para oVLDL, via de reação de LDL. Esta transferência é mediada por uma glicopro-teína de plasma de 70.000 dáltons, a proteína de transferência de éster decolesterila (CETP).
Mutações no gene CETP associado com deficiência de CETPsão caracterizadas por níveis colesterol HDL elevados (> 60 mg/dL) e riscocardiovascular reduzido. Tais descobertas são consistentes com estudos deinibição de CETP farmacologicamente mediada no coelho, que revela-sefortemente em favor da inibição de CETP como um método terapêutico váli-do [Le Goff e outros, Pharmacology & Therapeutics 101:17-38 (2004); Oka-moto e outros, Nature 406:203-207 2000)].
Não existe nenhuma terapia de elevação do HDL totalmente sa-tisfatória. A niacina pode significantemente aumentar o HDL, porém tem sé-rias emissões de tolerância que reduzem a submissão. Fibratos e os inibido-res da HMG CoA redutase aumentam o colesterol-HDL apenas modesta-mente (-10-12%). Como um resultado, existe uma necessidade médica im-própria significante de um agente bem-tolerado que pode significantementeelevar os níveis de HDL de plasma. O resultado obtido de atividade de CETPé uma redução de HDL-C e um aumento em LDL-D. Este efeito sobre o perfilde lipoproteína é acreditado ser pró-aterogênico, especialmente em indiví-duos cujo perfil dé lipídeo constitui um risco aumentado de doença cardíacacoronariana. Portanto, inibindo a atividade de CETP existe o potencial deinverter esta ligação com relação a um menor risco e finalmente protegercontra doenças cardíacas coronaríanas e mortalidade associada.
Desse modo, inibidores de CETP são úteis como medicamentospara o tratamento e/ou profilaxia de aterosclerose, doença vascular periféri-ca, dislipidemia, hiperbeta-lipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios car-diovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cere-bral, infarto do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hi-pertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia.
Além disso, inibidores de CETP podem ser usados em combina-ção com outro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/lnibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis.
Como acima descrito, os compostos de fórmula I da presenteinvenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doen-ças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetali-poproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-demia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, is-quemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio,dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e complicaçõesvasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso como medica-mento para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia é preferido.
A invenção portanto também refere-se a composições farmacêu-ticas compreendendo um composto como definido acima e um veículo e/ouadjuvante farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se a compostos como definidoacima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia dedoenças que são mediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são ate-rosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemi-a, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperco-Iesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemiacardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, dano de reperfu-são, restenose angioplástica, hipertensão, e complicações vasculares dediabetes, obesidade ou endotoxemia.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método para otratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exem-plos de tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipi-demia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovascu-lares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infar-to do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, ecomplicações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. Um mé-todo para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que sãomediadas por CETP. Exemplos de tais doenças são aterosclerose, doençavascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoprotei-nemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar,distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidentevascular cerebral, infarto do miocárdio, dano de reperfusão, restenose angi-oplástica, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ouendotoxemia. O uso de compostos de fórmula I como definido acima para otratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmu-la I como definido acima para a preparação de medicamentos para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP. Exemplosde tais doenças são aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia,hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiper-trigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, an-gina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do mi-ocárdio, dano de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, e compli-cações vasculares de diabetes, obesidade ou endotoxemia. O uso de com-postos de fórmula I como definido acima para a preparação de medicamen-tos para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia é preferido.
Além disso, inibidores de CETP são úteis em combinação comoutro composto, o referido composto sendo um inibidor de HMG-CoA redu-tase, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/lnibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis.
A invenção portanto também refere-se a composições farmacêu-ticas compreendendo um composto de fórmula I como definido acima emcombinação com um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína de trans-ferência de triglicerídeo microssômico (MTP)/lnibidor de secreção ApoB, umativador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bilis, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato, nia-cina, uma resina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACATou um seqüestrante de ácido bilis, bem como um veículo e/ou adjuvantefarmaceuticamente aceitável.
A invenção também refere-se ao uso de compostos de fórmula Icomo definido acima em combinação com um inibidor de HMG-CoA reduta-se, uma proteína de transferência de triglicerídeo microssômico(MTP)/lnibidor de secreção ApoB, um ativador de PPAR, um inibidor de re-captação de ácido bilis, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor desíntese de colesterol, um fibrato, niacina, uma resina de permuta de íon, umantioxidante, um inibidor de ACAT ou um seqüestrante de ácido bilis para otratamento e/ou profilaxia de doenças tal como aterosclerose, doença vascu-lar periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúr-bios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascu-lar cerebral, infarto do miocárdio, dano.de reperfusão, restenose angioplásti-ca, hipertensão, e complicações vasculares de diabetes, obesidade ou endo-toxemia, bem como ao uso de uma tal combinação para a preparação doscorrespondentes medicamentos.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente,descobriu-se que os compostos da presente invenção são inibidores da pro-teína de transferência de éster de colesterila(CETP).
Os seguintes testes foram realizados a fim de determinar a ativi-dade dos compostos de fórmula I.
a atividade de inibidores de CETP foi determinada utilizando umsistema de ensaio de tampão. Éster de colesterila radiorotulado transferidopor CETP parcialmente purificado de partículas doadoras de HDL para partí-culas aceptoras de LDL rotuladas por biotina. A reação foi interrompida pelaadição de contas de ensaio de proximidade de cintilação acoplado à estrep-tavidina (SPA). Estas contas capturaram as partículas aceptoras biotiniladase a radioatividade transferida foi medida. O sistema de ensaio foi adquirido erealizado de acordo com as recomendações do fabricante (Amersham Bios-ciences). Atividade inibidodra de compostos foi determinada como a percen-tagem de atividade de controle positivo contendo CETP juntamente com par-tículas doadoras e aceptoras. Diluição serial de compostos foi realizada a fimde determinar os valores de IC5O-
A atividade dos compostos foi subseqüentemente avaliada napresença de plasma utilizando o mesmo ensaio como acima descrito excetoque a fonte de CETP foi soro privado de lipoproteína humana (LPDS). Aatividade inibidora de compostos foi determinada como a percentagem deatividade de controle positivo contendo todos os componentes de ensaioexceto o composto. Diluição serial de compostos foi realizada a fim de de-terminar os valores de IC50·
Sob as últimas condições de ensaio, os compostos da presenteinvenção exibem valores de IC50 dentro da faixa de cerca de 1 nM a cercade 100 μΜ, por exemplo, de cerca de 1 nM a cerca de 1 μΜ, por exemplo,de cerca de 1 nM a cerca de 200 nM. A seguinte tabela mostra valores me-
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Atividade in vivo dos compostos de fórmula I foi determinada emhamster utilizando o seguinte protocolo:
Hamsters Sírios dourados machos (6 semanas de idade, 100-130 g) sob dieta padrão receberam compostos pela manhã por gavagemoral utilizando veículo apropriado, sangue foi tirado 2 horas depois por san-gramanto retro-orbital sob anestesia por isoflurano e 7 horas depois em ani-mais sacrificados. O plasma foi separado do sangue utilizando centrifugaçãoem baixa velocidasde e a atividade de CETP foi avaliada em plasma utili-zando o ensaio de atividade de CETP radioativo como acima descrito excetoque o plasma diluído substituiu LPDS. A inibição de CETP in vivo foi ex-pressa como a atividade de CETP restante no plasma de animais tratadosquando comparados à atividade de CETP de plasma de animais tratadoscom placebo.
A eficácia de compostos na modulação de níveis de lipídeo deplasma pode ser determinada em hamsters após 7 dias de administraçãodiária de compostos. Hamsters machos são aclimatados durante 3 a 4 diaspara receber alimento como uma pasta feita de 10 g de ração e 10 g de á-gua por dia. Compostos são em seguida misturados dentro desta pasta euma porção contendo a quantidade apropriada de compostos é dada todamanhã durante 7 dias. Alternativamente, os compostos podem ser adminis-trados por gavagem oral utilizando o veículo apropriado. Sangue é tiradoantes do tratamento com o composto por sangramento retro-orbital e ao tér-mino do tratamento em animais sacrificados. O plasma é separado do san-gue por centrifugação em baixa velocidade e órgãos selecionados são tira-dos (por exemplo, fígado, gordura, cérebro etc.). Efeitos de compostos so-bre os níveis de lipídeo de plasma são determinados avaliando-se o coleste-rol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL e triglicerídeo utilizando ensaios en-zimáticos colorimétricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemanha).HDL-C, LDL-C e VLDL-C são, por exemplo, quantificados utilizando croma-tografia por exclusão de tamanho sobre coluna superpose-6 utilizando o sis-tema SMART® (Pharmacia). A distribuição de lipoproteína é calculada assu-mindo uma distribuição Gaussian para cada pico, utilizando um procedimen-to de ajuste de curva não-linear, mínimo-quadrado para calcular a área sob acurva. Amostras de plasma são também utilizadas para quantificar a ativida-de de CETP como acima descrito. A concentração de composto é tambémdeterminada em plasma e tecidos selecionados como fígado, gordura, cora-ção, músculo e cérebro.
A eficácia de compostos na modulação dos níveis de lipídeo deplasma foi também determinada em hamsters alimentados com coleste-rol/gordura. O protocolo é idêntico ao acima descrito, exceto que os animaissão alimentados com dieta de ração enriquecida com 10% (peso/peso) gor-dura saturada e 0,05% (peso/peso) colesterol. Os animais receberam estadieta com alto teor de gordura 2 semanas antes da administração de com-posto de partida e continuaram esta dieta durante todo o estudo. O pré-tratamento de 2 semanas induziu um aumento nos níveis de colesterol deplasma e triglicerídeo permitindo uma melhor avaliação de redução de LDL-Ce triglicerídeo.
A eficácia de compostos nesta capacidade de agudamente au-mentar o HDL-C pode ser avaliada em macacos cinomolgos. Os animais sãoalimentados com dieta de manutenção de primata padrão. Compostos sãoformulados com veículo apropriado e administrados a animais por gavagemoral. Sangue é tirado antes e em diversos pontos do tempo após a adminis-tração do composto (geralmente 30 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h e 24 h). Oplasma é separado do sangue por centrifugação em baixa velocidade e ati-vidade de CETP e lipídeos de plasma são quantificados. A potência e eficá-cia do composto pode ser estimada por avaliação do aumento de HDL-Capós esta administração de dose única. Em tal modelo farmacodinâmico, aextensão juntamente com os cinéticos do efeito farmacológico podem serestimados.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis e ésteres podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, naforma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina dura e macia, soluções, emplsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem-plo, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamen-te, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos.
a produção das preparações farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica tra-zendo os compostos de fórmula I descritos e seus materiais, farmaceutica-mente aceitáveis, em uma forma de administração galênica juntamente commateriais veículos sólidos ou líquidos adequados, não-tóxicos, inertes, tera- peuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais veículo adequados não são apenas materiais veículoinorgânicos, porém também materiais veículo orgânicos. Desse modo, porexemplo, lactose, amido de milho oú derivados dos mesmod, talco, ácidoesteárico ou seus sais podem ser usados como materiais veículo para com-primidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de Gelatina dura. Ma-teriais veículo adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo,óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependen-do da natureza do ingrediente ativo nenhum portador é, entretanto, requeridono caso de cápsulas de gelatina macia). Materiais veículo adequados para aprodução de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose,açúcar invertido e similares. Materiais veículo adequados para soluções deinjeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais ma-teriais veículo adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Materiaisveículo adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeossemi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinaslíquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados decelulose.
Estabilizantes usuais, conservantes, agentes umectantes e e-mulsificantes, agentes de melhora da consistência, agentes de melhora dosabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizan-tes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes são consideradoscomo adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula I pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condi-ção individual do paciente e o modo de administração, e será, de fato, ajus-tada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adul-tos, uma dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, especial-mente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, é considerada. Dependendo dadosagem, é conveniente administrar a dosagem diária em diversas unidadesde dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cercade 0,1-500 mg, por exemplo, 0,5-100 mg, de composto de fórmula I.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invençãoem maiores detalhes. Eles não se destinam, entretanto, a limitar seu escopode modo algum.
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearatode magnésio e comprimido para produzir sementes de 120 ou 350 mg res-pectivamente. As sementes são Iaqueadas com uma suspensão/soluçãoaquosa do revestimento de película acima mencionado.
<table>table see original document page 111</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e carregados em cápsulas de tamanho 2. ExemDlo C: Soluções de Injeção <table>table see original document page 111</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 112</formula>em queR1, R21 R4 e R5 são independentemente hidrogênio, Ci-C6alquila,C1-C6alcóxi ou halogênio;R3 é CrC6alquila, halogeno-CrCealquila, C3-C6cicloalquila,Si(CrCeaIquiIa)3, -OR12, em que R12 é CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila,C3-C6cicloalquila, fenila, benzila ou S(0)2-CrC6alquila, ou pentafluorossulfu-ranila; ouR2 e R3 considerados juntamente com os átomos de carbonoaos quais eles são ligados para formar um anel çarbocíclico de 5 ou 6 mem-bros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois hete-roátomos selecionados de Ν, O ou S;R6 é hidrogênio ou CrC6alquila;R7 e R8 são independentemente hidrogênio, CrC6alquila, hidróxiou halogênio;R9 é hidrogênio, CrC6alquila, C2-Cealquenila, halogeno-CrC6alquila, heterociclila, heteroarila, fenila, naftila, -OR13, em que R13 é CrCealquila ou fenila, -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hi-drogênio, CrC6alquila ou fenila, ou -C(O)-OR16, em que R16 é hidrogênio ouCrC6alquila;R10 e R11 são independentemente hidrogênio, halogênio, CrCealquila, COR em que R é CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C3-C6cicloalquila,S(0)2-Ci-C6alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila; ou juntos são CrC6alquileno;A é CR17 ou N, em que R17 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,Ci-C6alcóxi ou C2-C6alquenila;B é CR18 ou Ν, em que R18 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila,C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila;D é CR19 ou N, em que R19 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila;E é CR20 ou N, em que R20 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila,C1-C6alcóxi ou C2-C6alquenila; ouE é CR20 e -A-B-D- é -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-,em que R21 é hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6alquenil; ouE é N e -A-B-D- é -N-0-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-; ouE é S e -A-B-D- é -CH-CH-; eη é 1,2 ou 3;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que alquila ealquileno é substituído por um a treze substituintes independentemente sele-cionados de hidróxi, halogênio, C3-C6cicloalquila, ciano, COOH, COOCi-C6alquila e Ci-C6alcóxi; e a fenila é substituída por um a cinco grupos inde-pendentemente selecionados de CrC6alquila, Ci-C6alcóxi, halogeno-CrC6alquila, halogeno-CrC6alcóxi, amino e halogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquila que ésubstituído por um a onze halogênios ou CrC6alcóxi, Si(CrCeaIquiIa)3,-OR12, em que R12 é CrC6alquila que é não substituída ou substituída porum a seis substituintes selecionados de halogênio, COOCrC6alquila, hidró-xi, C3-C6cicloalquila e fenila que é não substituído ou substituído por halogê-nio ou ciano; fenila; ou S(0)2-CrC6alquila; ou pentafluorossulfuranila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é hi-drogênio, heteroarila que é não substituído ou substituído por um a cincosubstituintes selecionados de halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquilae fenila, fenila que é não substituído ou substituído por um a cinco substituin-tes selecionados de halogênio, CrC6alquila, halogeno-CrC6alquila e halo-geno-Ci-C6alcóxi, naftila, -OR13, em que R13 é CrC6alquila ou fenila, ou -NR14R15, em que R14 e R15 independentemente são hidrogênio, CrC6alquilaou fenila que é não substituído ou substituído por halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 é hi-drogênio, CrC6alquila, Ci-C6alquila que é substituída por hidróxi, ciano, C3-C6CicIoaIquiIa, COOH ou COO-CrC6alquila; COR em que R é CrC6alquila,halogeno-CrCealquila, CrC6alcóxi ou C3-C6cicloalquila; S(0)2-Ci-C6alquilaou C3-C6cicloalquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 é hi-drogênio ou C1-C6alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é CRe -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19-, -CR17-CR18-N-, -N-CR18-N--N-N-CR19-, -N-0-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- ou -CH-S-, emque R17, R18 e R20 independentemente são hidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila e R19 é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, CrC6alcóxi, C2-Cealquenila ou fenila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que E é N e -A-B-D- é -CR17-CR18-CRi9-, -N-CR18-CR19-, -CR17-N-CR19-, -N-0-, -S-N-,-S-CH-, -CH-CH- ou -CH-S-, em que R17, R18 e R20 independentemente sãohidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, CrC6alcóxi ou C2-C6alquenila e R19 éhidrogênio, halogênio, CrC6alquila, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila ou fenila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que EéSe-A-B-D- é -CH-CH-.
10. Processo para a produção de composto de fórmula I, comodefinido na reivindicação 1, cujo processo compreende reagir um derivadode ácido, composto de fórmula II<formula>formula see original document page 114</formula>em queR33 é hidrogênio, Li, Na, K ou CrC6alquila; eR10, R11, A, B, D e E têm os significados como definido na reivin-dicação 1;com um derivado de amina secundária, composto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 115</formula>em que R11 R2, R3, R41 R5, RfVR7, R81 R9 e η têm os significados como defi-nido na reivindicação 1 e opcionalmente converter o composto resultante emum sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composições farmacêuticas compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, bem como um ve-ículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
12. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação-11, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas porCETP.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.
15. Método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças quesão mediadas por CETP, cujo método compreende administrar um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, a um ser humanoou animal.
16. Uso de compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, para a preparação de um medicamento para o trata-mento e/ou profilaxia de doenças que são mediadas por CETP.
17. Compostos, processos e métodos, bem como o uso de taiscompostos substancialmente como aqui descritos anteriormente.
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