BRPI0707334A2 - formulação de cápsula de gelatila mole e método para estabilização de um composto 15-cetoprostaglandina - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO DE CáPSULA DE GELATINA MOLE E MéTODO PARA ESTABILIZAçãO DE UM COMPOSTO 15-CETO-PROSTAGLANDINA. A presente invenção refere-se a uma formulação de cápsula de gelatina mole de um composto 1 5-ceto-prostaglandina, a qual compreende: um invólucro de cápsula de gelatina mole e álcool de açúcar como um plastificante, e uma mistura compreendendo um composto 15-ceto-prostaglandina e um veículo farmaceuticamente aceitável enche o invólucro. Através da encapsulação do composto 1 5-ceto-prostaglandina no invólucro de cápsula de gelatina mole especificado, a estabilidade do composto é significantemente aperfeiçoada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE CÁPSULA DE GELATINA MOLE E MÉTODO PARA ESTABILI-ZAÇÃO DE UM COMPOSTO 15-CETO-PROSTAGLANDINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma formulação de cápsulade gelatina mole de um composto 15-ceto-prostaglandina terapeuticamenteeficaz.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Prostaglandinas (daqui em diante referidas como PGs) sãomembros de classe de ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidos emtecidos ou órgãos de seres humanos e outros mamíferos, e exibem umaampla faixa de atividades fisiológicas. PGs encontradas na natureza (PGsprimárias) têm, como uma propriedade estrutural delas, um esqueleto deácido prostanóico conforme mostrado na fórmula (A):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Por outro lado, alguns análogos sintéticos têm esqueletos modi-ficados. As PGs primárias são classificadas em PGAs, PGBs, PGCs, PGDs,PG Es, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs e PGJs com base na propriedade estrutu-ral da porção de anel de cinco membros, e classificada ainda nos três tiposque seguem pelo número e posição da ligação insaturada na porção de ca-deia carbono.
Tipo 1 (subscrito 1): 13,14-insaturada-15-OHTipo 2 (subscrito 2): 5,6- e 13,14-diinsaturada-15-OHTipo 3 (subscrito 3): 5,6-, 13,14- e 17,18-triinsaturada-15-OH.
Ainda, PGFs são classificadas com base na configuração dogrupo hidroxila na posição 9 em tipo α (onde o grupo hidroxila é da configu-ração α) e tipo β (onde o grupo hidroxila é da configuração β).
Ainda, algumas 15-ceto-PGs (PGs tendo um grupo oxo na posi-ção 15 no lugar do grupo hidróxi) e 13,14-diidro-15-ceto-PGs são conhecidascomo substâncias naturalmente produzidas por ações enzimáticas durantemetabolismo das PGs primárias e têm algum efeito terapêutico. 15-Ceto-PGs foram descritas nas USP N9S 5.073.569, 5.534.547, 5.225.439,5.166.174, 5.428.062, 5.380.709, 5.886.034, 6.265.440, 5.106.869,5.221.763, 5.591.887, 5.770.759 e 5.739.161. Os conteúdos dessas publica-ções são aqui incorporados a título de referência.
Por exemplo, compostos 15-ceto-16-halogênio prostaglandinasão úteis como catárticos (USP Ns 5.317.032, cujo conteúdo de referência éaqui incorporado a título de referência). Para tratamento de doenças gastro-intestinais, o agente é de preferência formulado como uma forma de dosa-gem oralmente administrável. Em geral, compostos PG são menos solúveisem água e se tornam significantemente instáveis sob a presença de água.Uma formulação capsulada compreende um composto 15-ceto-16-halogênioPG e um solvente que pode manter a estabilidade do composto tal comoglicerídeo foi proposta (W001/027099) (USP 6.583.174), os conteúdos dareferência citada são aqui incorporados a título de referência.
O invólucro elástico de uma cápsula de gelatina mole, em geral,incorpora um plastificante em adição à gelatina. Exemplos de plastificanteincluem glicerina, propileno glicol, sorbitol, maltitol, solução de álcool de açú-car derivada de amido de milho (Anidrisorb®, Polysorb®), isto é, uma misturade sorbitol, sorbitano, manitol e hidrolisado de amido hidrogenado, xarope deamido com maltose hidrogenado, isto é, uma mistura de maltitol, sorbitol eálcool de oligossacarídeo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é prover uma forma de dosa-gem oralmente administrável de um composto 15-ceto-prostaglandina quetem uma excelente estabilidade em prateleira.
Deste modo, o presente pedido provê uma formulação de cápsu-la de gelatina mole de um composto 15-ceto-prostaglandina, a qual compre-ende:
um invólucro de cápsula de gelatina mole compreendendo gela-tina e um álcool de açúcar como um plastificante, e
uma mistura compreendendo um composto 15-ceto-prostaglan-gina e um veículo farmaceuticamente aceitável, o qual é cheio no invólucro.
A invenção também provê um método para melhora da estabili-dade de um composto 15-ceto-prostaglangina que compreende dissoluçãoda 15-ceto-prostaglangina em um solvente farmaceuticamente aceitável eincorporação da solução em uma cápsula de gelatina mole cujo invólucrocompreende gelatina e um álcool de açúcar como um plastificante.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
A nomenclatura dos compostos PGs usada aqui é baseada nosistema de numeração de ácido prostanóico representado na fórmula (A)acima.
A fórmula (A) mostra um esqueleto básico do composto PGC-20, mas a presente invenção não é limitada àqueles tendo o mesmo nú-mero de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos decarbono que constituem o esqueleto básico dos compostos PG começa noácido carboxílico (numerado 1) e os átomos de carbono na cadeia α sãonumerados 2 a 7 em direção ao anel de cinco membros, aqueles no anel são8 a 12, e aqueles na cadeia ω são 13 a 20. Quando o número de átomos decarbono é diminuído na cadeia α, o número é deletado na ordem começan-do da posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado nacadeia a, compostos são nomeados como compostos de substituição tendorespectivos substituintes na posição 2 no lugar de grupo carbóxi (C-1). Simi-larmente, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia ω,o número é deletado na ordem começando da posição 20; e quando o nú-mero de átomos de carbono é aumentado na cadeia ω, compostos são no-meados como compostos de substituição tendo respectivos substituintes naposição 20. A estereoquímica dos compostos é a mesma que aquela da fór-mula (A) acima a menos que de outro modo especificado.
Em geral, cada PGD, PGE ou PGF representa um composto PGtendo grupos hidróxi nas posições 9 e/ou 11, mas no presente relatório ereivindicações eles também incluem aqueles tendo substituintes outros quenão os grupos hidroxila nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são referi-dos como compostos 9-desidróxi-9-substituídos-PG ou compostos 11-desi-dróxi-11-substituídos-PG. Um composto PG tendo hidrogênio no lugar dogrupo hidróxi é simplesmente chamado composto 9- ou 11-desidróxi.
Conforme acima declarado, a nomenclatura de compostos PG ébaseada no esqueleto de ácido prostanóico. No entanto, no caso do com-posto ter uma construção parcial similar a uma prostaglandina, a abreviaçãode "PG" pode ser usada. Então, um composto PG do qual a cadeia α é es-tendida por dois átomos de carbono, isto é, tendo 9 átomos de carbono nacadeia a, é chamado composto 2-descarbóxi-2-(2-carboxietil)-PG. Similar-mente, um composto PG tendo 11 átomos de carbono na cadeia α é cha-mado composto 2-descarbóxi-2-(4-carboxibutil)-PG. Ainda, um composto PGdo qual a cadeia ω é estendida por dois átomos de carbono, isto é, tendo 10átomos de carbono na cadeia ω, é chamado composto 20-etil-PG. Essescompostos, no entanto, podem ser também nomeados de acordo com asnomenclaturas IUPAC.
O composto 15-ceto-PG usado na presente invenção pode serqualquer derivado de uma PG na medida em que tiver um grupo oxo na po-sição 15 no lugar do grupo hidróxi, e pode ainda incluir um composto tendouma ligação dupla entre as posições 13 e 14 (composto tipo 1 15-ceto-PG),duas ligações duplas entre as posições 13 e 14, e posições 5 e 6 (compostotipo 2 15-ceto-PG), e três ligações duplas entre as posições 5 e 6, posições13 e 14 e posições 17 e 18 (composto tipo 3 15-ceto-PG), e um derivadodele onde a ligação entre as posições 13 e 14 é uma ligação simples, nolugar da ligação dupla (composto 13,14-diidro-15-ceto-PG).
Exemplos do análogo incluindo compostos de substituição ouderivados incluem um composto PG do qual o grupo carbóxi no final da ca-deia alfa é esterificado; sal fisiologicamente aceitável dele; um derivado insa-turado tendo uma ligação dupla entre as posições 2 e 3 ou uma ligação triplaentre as posições 5 e 6; compostos PG tendo substituinte(s) no(s) átomo(s)de carbono na(s) posição(ões) 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e compostosPG tendo grupos alquila inferior ou hidróxi alquila (inferior) nas posições 9e/ou 11 no lugar do grupo hidróxi.
De acordo com a presente invenção, substituintes preferidos noátomo de carbono na(s) posição(ões) 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquila ten-do 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metila e etila. Substituintespreferidos no átomo de carbono na posição 16 incluem alquila inferior talcomo metila e etila, hidróxi, átomo de halogênio tal como cloro e flúor, earilóxi tal como trifluormetilfenóxi. Substituintes preferidos no átomo de car-bono na posição 17 incluem átomo de halogênio tal como cloro e flúor.Substituintes preferidos no átomo de carbono na posição 20 incluem alquilainferior saturada ou insaturada tal como Ci-4 alquila, alcóxi inferior tal comoCi-4alcóxi e alcóxi alquila inferior tal como C1-4 alcóxi-Ci-4 alquila. Substitu-intes preferidos no átomo de carbono na posição 5 incluem átomos de ha-logênio tais como cloro e flúor. Substituintes preferidos no átomo de carbo-no na posição 6 incluem um grupo oxo formando um grupo carbonila. Aestereoquímica de PGs tendo substituinte hidróxi, alquila inferior ou hidróxialquila (inferior) no átomo de carbono nas posições 9 e 11 pode ser α, β ouuma mistura delas.
Ainda, os derivados acima descritos podem ter uma cadeia ωmais curta do que aquela dos PGs primários e um substituinte tal como alcó-xi, cicloexila, cicloexilóxi, fenóxi e fenila no final da cadeia cotruncada.
Compostos especialmente preferidos incluem um composto13,14-diidro-15-ceto-PG que tem uma ligação simples entre as posições 13e 14; um composto 15-ceto-16-mono ou 16,16-dihalogênio PG que tem pelomenos um átomo de halogênio, especialmente flúor, no átomo de carbonoda posição 16; composto 15-ceto-PGE que tem grupo hidróxi na posição 9 egrupo oxo na posição 11 do anel de cinco membros.
Um composto prostaglandina preferido usado na presente in-venção é representado pela fórmula (I):<table>table see original document page 7</column></row><table>
onde L, Me N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi al-quila (inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, onde pelo menos um de L e M éum grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter pe-lo menos uma ligação dupla;
A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional dele;
B é -CH2-CH2-; -CH=CH- ou -C=C-;
Ri é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médiosaturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio,alquila inferior, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um deátomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituídopor oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e
Ra é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médiosaturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio,oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterociclicóxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); ciclo-alquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterociclicóxi.
Um composto prostaglandina mais preferido usado na presenteinvenção é representado pela fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde LeM são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alquila(inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, onde pelo menos um de L e M é umgrupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter uma oumais ligações duplas;
A é -CH3 ou -CH2OH1 -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional dele;
B é -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -C=C-;
X1 e X2 são hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
R1 é um resíduo de hidrocarboneto alifático inferior ou médiobivalente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído comhalogênio, alquila inferior, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelomenos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmentesubstituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre,
R2 é uma ligação simples ou alquileno inferior; e
R3 é alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila(inferior), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupoheterociclicóxi.
Na fórmula acima, o termo "insaturado" nas definições para Ri eRa pretende incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligaçõestriplas que estão isolada, separada ou serialmente presentes entre átomosde carbono das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com a nomencla-tura comum, uma ligação insaturada entre duas posições seriais é represen-tada denotando o número menor das duas posições, e uma ligação insatu-rada entre duas posições distais é representado denotando ambas as posi-ções.
O termo "hidrocarboneto alifático inferior ou médio" refere-se aum grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 14 átomosde carbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono são preferí-veis) e de preferência 1 a 10, especialmente 6 a 10, átomos de carbono paraR1 e 1 a 10, especialmente 1 a 8, átomos de carbono para Ra.
O termo "halogênio" compreende flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "inferior" pretende incluir um grupo tendo 1 a 6 átomosde carbono a menos que de outro modo especificado.
O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo hidrocarbonetosaturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono einclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila.
O termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo alquil-O- inferior,onde alquila inferior é conforme acima definido.
O termo "hidróxi alquila (inferior)" refere-se a uma alquila inferiorconforme acima definido que é substituída com pelo menos um grupo hidróxital como hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 1 -metil-1 -hidroxietila.
O termo "alcanoilóxi inferior" refere-se a um grupo representadopela fórmula RCO-O-, onde RCO- é um grupo acila formado pela oxidaçãode um grupo alquila inferior conforme definido acima, tal como acetila.
O termo "cicloalquila (inferior)" refere-se a um grupo cíclico for-mado pela ciclização de um grupo alquila inferior conforme acima definido,mas contém três ou mais átomos de carbono, e inclui, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
O termo "cicloalquilóxi (inferior)" refere-se ao grupo cicloalquil-O(inferior), onde cicloalquila (inferior) é conforme acima definido.
O termo "arila" pode incluir anéis hidrocarboneto aromáticosnão-substituídos ou substituídos (de preferência grupos monocíclicos), porexemplo, fenila, tolila, xilila. Exemplos dos substituintes são átomo de halo-gênio e haloalquila (inferior), onde átomo de halogênio e alquila inferior sãoconforme acima definido.
O termo "arilóxi" refere-se a um grupo representado pela fórmulaArO-, onde Ar é arila conforme acima definido.
O termo "grupo heterocíclico" pode incluir grupo mono- a tricícli-co, de preferência heterocíclico monocíclico que é de anel de 5 a 14, de pre-ferência 5 a 10, membros tendo átomo de carbono opcionalmente substituí-do e 1 a 4, de preferência 1 a 3, de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleciona-dos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico in-cluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imida-zolila, pirazolila, furazanila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila,2-pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazo-lidinila, piperidino, piperazinila, morfolino, indolila, benzotienila, quinolila, iso-quinolila, purinila, quinazolinila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, benzimi-dazolila, benzimidazolinila, benzotiazolila, fenotiazolila. Exemplos do substi-tuinte neste caso incluem halogênio e grupo alquila inferior substituído porhalogênio, onde átomo de halogênio e grupo alquila inferior são conformeacima descrito.
O termo "grupo heterociclicóxi" significa um grupo representadopela fórmula HcO-, onde Hc é um grupo heterocíclico conforme acima des-crito.
O termo "derivado funcional" de A inclui sais, de preferência saisfarmaceuticamente aceitáveis, éteres, ésteres e amidas.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem saisformados com bases não-tóxicas convencionalmente usadas em campofarmacêutico, por exemplo, um sal com uma base inorgânica tal como umsal de metal alcalino (tal como sal de sódio e sal de potássio), um sal de me-tal alcalino-terroso (tal como sal de cálcio e sal de magnésio), um sal de a-mônio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de aminaincluindo tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de cicloexila-mina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de eta-noalmina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetil-amino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína e sal decafeína), um sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina e sal de Iisi-na), sal de tetraalquil amônio e similar. Esses sais podem ser preparadosatravés de um processo convencional, por exemplo, a partir de ácido e basecorrespondentes ou através de troca de sal.
Exemplos dos éteres incluem alquil éteres, por exemplo, alquiléteres inferiores, tal como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butiléter, isobutil éter, t-buil éter, pentil éter e 1-ciclopropil etil éter; e alquil éteresmédios ou superiores tal como octil éter, dietilexil éter, Iauril éter e cetil éter;éteres insaturados tal como oleil éter e Iinolenil éter; alquenil éteres inferiorestal como vinil éter, alil éter; alquinil éteres inferiores tal como etinil éter e pro-pinil éter; hidróxi alquil éteres (inferiores) tal como hidroxietil éter e hidroxii-sopropil éter; alcóxi inferior alquil éteres (inferiores) tal como metoximetil étere 1-metoxietil éter; aril éteres opcionalmente substituídos tal como fenil éter,tosil éter, t-butilfenil éter, salicil éter, 3,4-dimetoxifenil éter e benzamidofeniléter; e alril alquil éteres (inferiores) tal como benzil éter, tritil éter e benzidriléter.
Exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo,alquil ésteres inferiores tais como metil éster, etil éster, propil éster, isopropiléster, butil éster, isobutil éster, t-butil éster, pentil éster e 1 -ciclopropiletil és-ter; alquenil ésteres inferiores tais como vinil éster e alil éster; alquinil ésterinferior tal como etinil éster e propinil éster; hidróxi alquil éster (inferior) talcomo hidroxietil éster; alcóxi inferior alquil ésteres (inferiores) tais como me-toximetil éster e 1-metoxietil éster; e aril ésteres opcionalmente substituídostais como, por exemplo, fenil éster, tolil éster, t-butilfenil éster, salicil éster,3,4-dimetoxifenil éster e benzamidofenil éster; e aril alquil éster (inferior) talcomo benzil éster, tritil éster e benzidril éster.
A amida de A significa um grupo representado pela fórmula-CONR1R", onde cada um de R' e R" é hidrogênio, alquila inferior, arila, al-quil* ou aril-sulfonila, alquenila inferior e alquinila inferior, e inclui, por exem-plo, alquil amidas inferiores tal como metilamida, etilamida, dimetilamida edietilamida; arilamidas tais como anilida e toluidina; e alquil- ou aril-sulfonilamidas tais como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida e tolilsulfonila-mida.
Exemplos preferidos de L e M incluem hidróxi e oxo, e, especi-almente, M é hidróxi e L é oxo que tem uma estrutura de anel de 5 membrosdo, assim chamado, tipo PGE.
Exemplo preferido de A é -COOH, seu sal farmaceuticamenteaceitável, éster ou amida deste.
Exemplo preferido de B é -CH2-CH2-, que provê a estrutura do,assim chamado, tipo 13,14-diidro.
Exemplo preferido de X1 e X2 é que pelo menos um deles sejahalogênio, com mais preferência ambos sejam halogênio, especialmenteflúor, que provê uma estrutura do, assim chamado, tipo 16,16-diflúor.R1 preferido é um resíduo de hidrocarboneto contendo 1-10 áto-mos de carbono, de preferência 6 a 10 átomos de carbono. Ainda, pelo me-nos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente subs-tituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
Exemplos de Ri incluem, por exemplo, os grupos que seguem:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2,-Chh-CH2-CH2-Chk-CH=CH-,-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,-CH2-C=C-CH2-O-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,-Ch2-CsC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, e-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CHa)-CH2-.
Ra preferido é um hidrocarboneto contendo 1 a 10 átomos decarbono, com mais preferência 1 a 8 átomos de carbono. Ra pode ter umaou duas cadeias laterais tendo um átomo de carbono.
A configuração do anel e das cadeias a- e/ou ω nas fórmulas (I)e (II) acima pode ser igual ou diferente daquela das PGs primárias. No en-tanto, a presente invenção também inclui uma mistura de um composto ten-do uma configuração do tipo primário e um composto de configuração dotipo não-primário.
O exemplo típico do presente composto é composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono- ou 16,16-diflúor PGE e seu derivado ou análogo.
Na presente invenção, o composto 15-ceto-PG pode estar noequilíbrio ceto-acetal através da formação de um hemiacetal entre hidróxi naposição 11 e ceto na posição 15.
Por exemplo, foi descrito que quando ambos os Xi e X2 são á-tomos de halogênio, especialmente átomos de flúor, o composto contém umisômero tautomérico, composto bicíclico.
Se tais isômeros tautoméricos conforme acima estiverem pre-sentes, a proporção de ambos os isômeros tautoméricos varia com a estru-tura do resto da molécula ou o tipo do substituinte presente. Algumas vezeso isômero pode predominantemente estar presente em comparação com ooutro. No entanto, deve ser compreendido que a presente invenção incluiambos os isômeros.
Ainda, os compostos 15-ceto-PG usados na invenção incluem ocomposto bicíclico e análogos ou derivados dele.
O composto bicíclico é representado pela fórmula (III):
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado funcionaldele;
X-T e X2' são hidrogênio, alquila inferior ou halogênio;
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R4' e R5' são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior ou hidróxi alquila (inferior), onde R4' e R5' não são hidróxi e alcóxi inferiorao mesmo tempo;R1 é um resíduo hidrocarboneto alifático inferior ou médio biva-Iente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halo-gênio, alquila inferior, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menosum de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substi-tuído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2' é um resíduo hidrocarboneto alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído com halogênio, oxo,hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila (inferi-or), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo hetero-ciclicóxi; alquila inferior; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferi-or), cicloalquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heteroci-clicóxi; e
R3' é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila (inferior), arila ougrupo heterocíclico.
Ainda, embora os compostos usados na invenção possam serrepresentados pela fórmula ou nome com base em tipo ceto sem importar apresença ou ausência dos isômeros, deve ser notado que tal estrutura ounome não pretende excluir o composto tipo acetal.
Na presente invenção, qualquer um dos isômeros tal como osisômeros tautoméricos individuais, sua mistura, ou isômeros ópticos, suamistura, uma mistura racêmica, e outros isômeros estéricos podem ser usa-dos no mesmo propósito.
Alguns dos compostos usados na presente invenção podem serpreparados através do método descrito nas USP N9S 5.073.569, 5.166.174.5.221.763, 5.212.324, 5.739.161 e 6.242.485, os conteúdos dessas referên-cias são aqui incorporados a título de referência.
Sabe-se que composto 13,14-diidro-15-ceto-prostaglandina ten-do a fórmula conforme mostrado abaixo (Tautômero I) pode estar em equilí-brio com seu isômero tautomérico (Tautômero II) (Vide USP 5.166.174, USP5.225.439, USP 5.284.858, USP 5.380.709, USP 5.428.062 e US 5.886.034,os conteúdos dessas referências são aqui incorporados a título de referên-cia.<formula>formula see original document page 15</formula>
Tautômero II
É considerado que o(s) átomo(s) de halogênio em X1 e/ou X2promove(m) formação de anel bicíclico, tal como o composto 1 ou 2 abaixo.Ainda, na ausência de água, os compostos tautoméricos conforme acimaexistem predominantemente na forma do composto bicíclico. Em meio aquo-so, é suposto que ligação hidrogênio aconteça entre a molécula de água e,por exemplo, o grupo ceto da cadeia hidrocarboneto, deste modo impedindoa formação de anel bicíclico. As estruturas bicicíclicas/monocíclicas, por e-xemplo, podem estar presentes em uma razão de 6:1 em D2O; 10:1 emCD3OD-D2O e 96:4 em CDCI3. Nos presentes relatório descritivo e reivindi-cações, mistura tautomérica contendo o composto bicíclico em uma razãoainda maior a substancialmente 100% de composto bicíclico está dentro dainvenção.
Modalidade do composto bicíclico da presente invenção inclui osCompostos 1 e 2 mostrados abaixo.Composto 1:
Ácido 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluorpentil)-2-hidróxi-6-oxo-octaidrociclopenta[b]piran-5-il]heptanóico
Composto 2:
Ácido 7-{(4a,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-diflúor-3-metilpentil]-2-hidróxi-6-oxooctaidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanóico.
De acordo com a presente invenção, o veículo farmaceuticamen-te aceitável não é especificamente limitado contanto que o veículo possadispersar o 1 5-ceto-PG nele e não deteriore significantemente a estabilidadedo composto. Em vista da fabricação de formulação de cápsula de gelatinamole, um solvente que é líquido em temperatura ambiente. Uma solução,dispersão ou mistura do 15-ceto-PG no solvente pode ser cheia na cápsula.
Exemplos dos veículos farmaceuticamente aceitáveis de prefe-rência usados na presente invenção podem ser ésteres de ácido graxo, istoé, um éster de ácido graxo e um álcool, e polióis.
Ácido graxo preferido que consiste no éster de ácido graxo é umácido graxo de cadeia média ou superior tendo pelo menos C6, de preferên-cia C6-24 átomos de carbono, por exemplo, ácido capróico (C6), ácido capríli-co (Cs), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) e ácido mirístico (C14), ácidopalmítico (C16), ácido palmitoléico (C16), ácido esteárico (Ci8)1 ácido oléico(Ci8)1 ácido linoléico (Ci8)1 ácido linolênico (Ci8)1 ácido ricinólico (Ci8) e ácidoaráquico (C20)· Álcoois preferidos que consistem no éster de ácido graxo po-dem compreender álcool Ci-6 monovalente e polióis tal como glicerina, polie-tileno glicol e propileno glicol.
Esteres de ácido graxo preferidos podem incluir um glicerídeo deum ácido graxo saturado ou insaturado que pode ter uma cadeia ramificadae um éster de ácido graxo de propileno glicol. Dois ou mais glicerídeos po-dem ser usados como uma mistura. Exemplos da mistura de glicerídeos sãomistura de triglicerídeo de ácido caprílico e triglicerídeo de ácido cáprico,óleos vetetais tais com óleo de rícino, óleo de milho, óleo de oliva, óleo desésamo, óleo de semente de colza, óleo de salada, óleo de semente de al-godão, óleo de camélia, óleo de amendoim, óleo de palma e óleo de giras-sol.
Um éster de ácido graxo derivado de um ácido graxo e um álcoolmonovalente é também de preferência usado como um veículo farmaceuti-camente aceitável. O éster de ácido graxo pode, de preferência, ser um és-ter de ácido graxo C8.2o e um álcool monovalente C2-3, tal como miristato deisopropila, palmitato de isopropila, Iinoleato de etila e oleato de etila.
Exemplos de polióis podem de preferência incluir álcoois tendodois ou três grupos hidróxi tais como glicerina, polietileno glicol e propilenoglicol.
De acordo com a presente invenção, a mistura que enche o in-vólucro de cápsula de gelatina mole pode ser obtida dissolvendo ou disper-sando o composto 15-ceto-prostaglandina acima descrito no veículo farma-ceuticamente aceitável acima descrito que é líquido em temperatura ambien-te. Quando é difícil dissolver o composto 15-ceto-PG diretamente no veículo,cada um deles pode ser dissolvido em um solvente onde ambos são solúveisrespectivamente, e então as soluções podem ser combinadas.
A quantidade do solvente na mistura com relação à quantidadedo composto 15-ceto-PG não é limitada contanto que o 15-ceto-PG seja es-tável na formulação final. Em geral, a quantidade do veículo por uma partedo composto 15-ceto-PG pode ser 1-5.000.000, de preferência 5-1.000.000e com mais preferência 10-500.000 partes em peso.
A mistura usada na invenção pode compreender ainda um sol-vente oleoso tal como óleo mineral, parafina líquida e tocoferol. A mistura dapresente invenção pode compreender ainda outro ingrediente farmaceutica-mente ativo.
Em uma modalidade preferida, a composição da presente inven-ção é substancialmente livre de água. O termo "substancialmente livre deágua" significa que a composição não contém água que é intencionalmenteadicionada. É compreendido que muitos materiais contêm água que é retira-da da atmosfera ou está presente como um complexo de coordenação emseu estado normal. Água retirada da atmosfera por materiais higroscópicosou presente como um hidrato está permissivelmente presente nas composi-ções da presente modalidade. De acordo com a modalidade, qualquer águaque esteja presente na composição não deve estar presente em quantidadestais que a água tenha um efeito prejudicial sobre a composição da presenteinvenção.
De acordo com a presente invenção, o invólucro da cápsulade gelatina mole é fabricado de gelatina e álcool de açúcar como um plastifi-cante.
Álcool de açúcar usado na presente invenção é um álcool obtidoatravés de redução de hidrogênio do grupo aldeído de um sacarídeo. Porexemplo, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol, palatinite, xilitol, eritritol, soluçãode álcool de açúcar derivada de amido de milho, isto é, uma mistura de sor-bitol, sorbitano, manitol e hidrolisado de amido halogenado, xarope de amidocom maltose hidrogenado, isto é, uma mistura de maltitol, sorbitol e álcool deoligossacarídeo. Álcoois de açúcar preferidos podem incluir sorbitol, maltitol,solução de álcool de açúcar derivada de amido de milho e xarope de amidocom maltose hidrogenado. Especialmente, solução de álcool de açúcar deri-vada de amido de milho e disponível no mercado sob o nome "Anidrisorb®"ou "Polysorb®" é de preferência usada.De acordo com a invenção, a quantidade do álcool de açúcarusado para preparação do invólucro da cápsula de gelatina mole não é es-pecificamente limitada contanto que as propriedades físicas da cápsula re-sultante não sejam deterioradas. Em geral, a quantidade de plastificante deálcool de açúcar é 20 a 60 partes em peso, de preferência 30 a 50 partes empeso, por 100 partes em peso de gelatina.
A formulação de cápsula de gelatina mole do composto 15-ceto-PG pode ser fabricada de acordo com uma maneira convencional usando amistura líquida acima descrita e uma mistura de gelatina e do plastificante.
A presente invenção será explicada em mais detalhes por meiodos exemplos que seguem, que são ilustrados por meio de exemplo apenase nunca pretendidos limitar o escopo da presente invenção.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
O composto 1 foi dissolvido em um veículo mostrado na tabela 1abaixo para dar 240 pg/g de solução (amostra). A concentração precisa decomposto 1 na amostra foi determinada por meio de HPLC (dia 0). Então, aamostra foi posta em um recipiente de vidro duro e mantido a 55°C por 10dias, e então a concentração precisa do composto 1 na amostra foi determi-nada por meio de HPLC (dia 10).
Composto 1
A determinação da concentração do composto na amostra foirealizada como segue. Cerca de 0,2 g da amostra foi misturado com exata-mente 2 ml de solução-padrão interna e então com um agente de dissoluçãomostrado na Tabela 1 para dar 5 mL de solução de amostra. Cerca de 12mg do composto-padrão de referência 1 foram pesados precisamente e adi-cionados com acetonitrila para dar exatamente 100 ml de solução. Exata-mente 0,8 ml da solução foi obtido e adicionado com exatamente 4 ml dasolução-padrão interna, e então adicionado com o agente de dissolução paradar 10 ml de solução-padrão.
O agente de marcação fluorescente foi adicionado à respectivasolução, agitado e mantido em temperatura ambiente. Então, a respectivasolução em uma quantidade que teoricamente dá 3,6 ng de composto 1 foicarregada na coluna e analisada sob a condição como segue:
Condição de análise de HPLC:
Coluna: coluna de aço inoxidável de 5 mm χ 25 cm revestidacom sílica-gel tratada com octadecilsilano para HPLC (5 μιη)
Fase móvel: mistura de grau de HPLC de acetonitrila: grau deHPLC de metanol: acetato de amônio (0,05 mol/L)Temperatura: 35°C
Detector: espectrofotofluorômetro
Resultados são mostrados na Tabela 1:
Tabela 1.
Resultados de ensaio do composto 1 após armazenamento a 55°C
<table>table see original document page 20</column></row><table>
1) Porcentagem baseada em uma quantidade teórica (240 pg/g)
2) Polysorb 85/70/00®, ROQUETE AMERICA, Inc.Exemplo 1
Cem partes (100) em peso de gelatina (tipo A, bloom alto, SKWBiosystems N9 195F) e 35 partes em peso de um plastificante mostrado naTabela 2 foram misturadas com água e secas para dar pedaços de gelatina.
O composto 1 foi dissolvido em triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média(grau USP/NF) para dar uma mistura líquida compreendendo 60 pg/g docomposto. 0,5 g da mistura líquida e 0,5 g de cada pedaço de gelatina forampostos juntos em um recipiente vedado e mantidos a 40°C por 21 dias. En-tão, a concentração de composto 1 contido na mistura líquida foi determina-da da mesma maneira que o Exemplo de Referência 1. Os resultados sãomostrados na Tabela 2:
Tabela 2.
Dados de estabilidade de solução de composto 1/triglicerídeos de ácidograxo de cadeia média (MCT) (60 pg/g)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
1) Porcentagem com base em uma quantidade teórica (60 pg/g)
2) Polysorbat 85/70/00®, ROQUETTE AMERICA, Inc.
De acordo com o exemplo de referência 1, no caso o composto15-ceto-prostaglangina da invenção e o álcool de açúcar foram contatadosdiretamente, estabilidade do composto foi significantemente diminuída. Emcontraste, no caso o composto 15-ceto-PG foi diretamente contatado comum poliol tal como glicerina, a estabilidade do composto foi mantida. Foi sur-preendentemente descrito pelo Exemplo 1 que a estabilidade da 15-ceto-prostaglangina contatada com pedaço de gelatina preparada usando álcoolde açúcar como um plastificante foi melhor do que aquela contatada compedaço de gelatina com glicerina como um plastificante.Exemplo 2
Solução de álcool de açúcar derivada de amido de milho emuma quantidade mostrada na Tabela 3 foi adicionada em uma quantidadeapropriada de água, agitada e aquecida. Então, 100 partes em peso de gela-tina foram adicionadas a ela para dar solução de gelatina. O composto 1 foidissolvido em triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média (grau USP/NF)para dar uma solução de enchimento contendo 240 pg/g de composto 1. Asolução de gelatina e a mistura líquida foram carregadas em uma máquinade formação e enchimento de cápsula para dar cápsula contendo a soluçãode enchimento nela, e a cápsula foi seca para dar cápsula de gelatina mole.
A cápsula foi posta em um recipiente vedado e mantida a 40°Cpor 3 meses. A concentração de composto 1 na solução de enchimento con-tida na cápsula foi determinada após 1, 2 e 3 meses de armazenamento damesma maneira que o Exemplo de Referência 1.
Tabela 3.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
1)Polysorbat 85/70/00®, ROQUETTE AMERICA, Inc., derivada de amido demilho.
Claims (15)
1. Formulação de cápsula de gelatina mole de um composto 15-ceto-prostaglandina, caracterizada pelo fato de que compreende:um invólucro de cápsula de gelatina mole compreendendo gela-tina e um álcool de açúcar como um plastificante, euma mistura compreendendo um composto 15-ceto-prostaglan-dina e um veículo farmaceuticamente aceitável, a qual é enchida no invólu-cro.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto da fór-mula (I):<formula>formula see original document page 23</formula>na qualL, M, e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hi-dróxi alquila (inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo,em que pelo menos um de L e M é um grupo outro que não hidrogênio, e oanel de cinco membros pode ter pelo menos uma ligação dupla;A é -CH3 ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um derivado fun-cional do mesmo;B é -CH2-CH2-; -CH=CH- ou -C=C-; Ri é um resíduo hidrocarboneto alifático inferior ou médio biva-lente saturado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído por halo-gênio, alquila inferior, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menosum átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituí-do por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e Ra é um resíduo hidrocarboneto alifático inferior ou médio satu-rado ou insaturado, que é não-substituído ou substituído por halogênio, oxo,hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila (inferi-or), cicloalquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo hetero-ciclicóxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; cicloalquila (inferior); cicloalquilóxi(inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo heterociclicóxi.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 13,14-diidro-15-ceto-prostaglandina.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 15-ceto-16-mono ou 16,16-dihalogênio-prostaglandina.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono ou 16,16-dihalogênio-prostaglandina.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 15-ceto--16-mono ou 16,16-diflúor-prostaglandina.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 13,14-diidro-15-ceto-16-mono- ou 16,16-diflúor-prostaglandina.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 15-ceto-prostaglandina E.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-prostaglandina Ei.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto 15-ceto-prostaglandina é um 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-18S-metil-prostaglandina Ei.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é um éster de ácidograxo ou um poliol.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o éster de ácido graxo é um glicerídeo.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o álcool de açúcar é selecionado a partir do grupo consis-tindo em sorbitol, maltitol, solução de álcool de açúcar derivada de amido demilho, xarope de maltose hidrogenado e uma mistura dos mesmos.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o álcool de açúcar compreende sorbitol e sorbitano comoseu componente principal.
15. Método para estabilização de um composto 15-ceto-prosta-glandina, caracterizado pelo fato de que compreende:dissolução, dispersão ou mistura da 15-ceto-prostaglandina emum veículo farmaceuticamente aceitável para dar uma mistura líquida, eincorporação da mistura líquida em uma cápsula de gelatina mo-le que compreende gelatina e um álcool de açúcar como um plastificante.
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