BRPI0706650A2 - composição de formação de espuma - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO DE FORMAçãO DE ESPUMA. A presente invenção refere-se a uma nova composição de formação de espuma adequada para administração retal localmente de ingredientes farmaceuticamente ativos, e o produto adaptado para administrar a dita composição de formação de espuma. Também, a presente invenção refere-se a um método para sua preparaçao. De acordo com a presente invenção, uma composição de formação de espuma é fornecida, a qual exibe uma relação de alta expansão e ao mesmo tempo confere aparência ótima da espuma formada para permitir suficiente tempo de contato do ativo no sítio-alvo no intestino de modo a obter efeito local. A composição de acordo com a presente invenção fornece propriedades superiores para o tratamento de doenças retais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO DE FORMAÇÃO DE ESPUMA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma nova composição de for-mação de espuma adequada para administração retal de prednisolona e umproduto adaptado para administrar a dita composição de formação de espu-ma. Também, a presente invenção refere-se a um método para sua preparação.

Antecedentes da Invenção

A colite ulcerativa de lado esquerdo (distai) e a proctite ulcerativasão sub-tipos de doenças de colite ulcerativa com múltiplas opções de tra-tamento. Em adição às formulações orais usadas em pacientes com coliteou pancolite extensiva, aqueles com doença limitada a 60 cm distais a partirda borda anal também têm a opção de terapias retais tópicas com formula-ções com aminossalicilatos ou glicocorticóides (R.D. Cohen e outros, TheAmerican Journal of Gastroenterology; Vol. 95, No. 5, 2000; p. 1263). Asformas de dosagem adequadas para administração retal incluem supositó-rios, espumas, e enemas líquidos, que diferem com relação a suas proprie-dades fisioquímicas e potencial para difusão próxima. Uma comparação deprospectiva aleatória de espumas versus enemas líquidos relatou que paci-entes preferiram a espuma por causa do maior conforto, facilidade de reten-ção e mínima interferência em sua rotina diária. A desvantagem de usar es-pumas ao invés de enemas líquidos é a difusão próxima diminuída da espu-ma. Onde os enemas líquidos foram mostrados se estenderem confiavel-mente até a flexura esplênica, a espuma pode somente alcançar o cólonsigmóide próximo (J.K. Marshall e outros, The American Journal of Gastro-enterology; vol. 95, No. 7, 2000: p. 1628). Especialmente quando o tratamen-to retal envolve o uso do metassulfobenzoato de prednisolona difusamenteabsorvida e, portanto, agindo localmente, a eficácia da terapia é dependentedo contato direto desse ingrediente ativo com a mucosa inflamada. Portanto,é importante que um volume altamente expandido da espuma seja obtido demodo a fornecer ampla distribuição por toda a área doente.O uso dé espumas aquosas tendo volume altamente expandidoé conhecido. Um exemplo de tal espuma compreendendo metasu Ifobenzoa-to de prednisolona é conhecido a partir de EP0774957. Esta patente ensinaque uma difusão aumentada do farmacêutico ativo ao longo do intestino po-de ser obtida usando-se uma composição que exibe uma ação de formaçãode espuma atrasada. Tal formação de espuma atrasada pode ser alcançadafornecendo uma composição em um recipiente pressurizado onde o prope-lente está fisicamente separado da dita composição. Entretanto, a desvanta-gem dessa composição de formação de espuma de dosagem única é queembora um volume altamente expandido da espuma até 275 ml possa serobtido, o volume inicial da composição não espumada a ser dosada é tam-bém extremamente alto (22 ml). Tal alto volume inicial é desvantajoso desdeque ele exige o uso de um grande tubo, especialmente quando múltiplas do-ses são obtidas no dito tubo. O empacotamento e a distribuição de grandestubos é uma desvantagem econômica. Além disso, tal grande tubo é muitoimpraticável para manipulação para o paciente.

A partir das composições da técnica anterior, parece que as es-pumas de aerossol são estruturas físico-químicas complicadas que não seformam sob circunstâncias arbitrárias. Em particular, um equilíbrio especialentre os componentes de formação de espuma é importante. Leves deslo-camentos na composição podem já resultar em um colapso da espuma oualternativamente a espuma não é formada, especialmente quando a admi-nistração ocorre via um bocal aplicador com pequeno diâmetro. Assim, umadada formulação pode não simplesmente ser adaptada sem provisões adi-cionais para resultar na espuma desejada. Especialmente, o problema comcomposições de formação de espuma altamente expansível de acordo coma técnica anterior é que devido a sua aparência, a ejeção preliminar da ditaespuma formada é facilmente induzida. Isso resulta em retenção suficientedo ingrediente ativo na mucosa da área inflamada que é necessária paraobter resultados ótimos no combate à doença.

Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer umacomposição de formação de espuma para prednisolona e seus derivadosque resolve o problema identificado acima.

Surpreendentemente, descobriu-se que uma relação de expan-são de volume aumentado da espuma tem um efeito maior na aparência daespuma formada e, portanto, fornece uma composição vantajosa e clinica-mente melhorada que pode servir como uma alternativa para as poucascomposições que estão atualmente disponíveis no mercado.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção fornece uma composição de formação deespuma que exibe um volume de espuma altamente expansível e ao mesmotempo confere uma aparência que permite tempo de contato suficiente doativo ao sítio-alvo no intestino tal como para obter efeito local ótimo do in-grediente ativo farmacêutico presente na espuma.

Portanto, em uma primeira modalidade, é fornecida uma compo-sição de formação de espuma aquosa adequada para administração retal deuma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ou seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, já que a dita composição tem uma relação deexpansão de volume na faixa de 26 a 70. Em uma modalidade preferencialda presente invenção, a relação de expansão de volume é pelo menos 26,preferencialmente pelo menos 28, mais preferencialmente pelo menos 30. Arelação de expansão de volume é menor do que 70, mais preferencialmentemenor do que 60, mais preferencialmente menor do que 50.

A relação de expansão de volume (VER) é aqui definida como arelação entre o volume expandido de espuma (Vf em ml) e o volume inicialdo material de partida não espumado (Vi em ml) de acordo com a equaçãoVER = Vf/Vj. O volume expandido da espuma (Vf) pode ser determinado emi-tindo-se uma dose de um volume predeterminado ou peso de material departida não espumado em um tubo vertical com rádio (R) e subseqüentemedição do comprimento (D) do tubo preenchido com a espuma fornece ovolume de expansão de acordo com a equação: Vf = D χ π χ R2. O volumeinicial Vi pode ser determinado a partir do peso da dose emitida dividido porsua densidade em 37° C (geralmente, para composições aquosas, a densi-dade é 1).Descobriu-se surpreendentemente que empregando uma com-posição de formação de espuma com relação de expansão de volume au-mentada, uma espuma é gerada com uma aparência vantajosa, isto é, elacontrai de preferência rapidamente, mas uma fina camada dos componentesda espuma que inclui a prednisolona permanece na superfície do intestino.

Essa aparência vantajosa permite suficiente tempo de contato entre o ingre-diente farmacêutico ativo e a mucosa da área inflamada, onde um reflexo deinjeção preliminar é ao mesmo tempo minimizado. A ingestão ótima de pred-nisolona a partir da espuma na mucosa inflamada é, portanto, estabelecida.A composição da presente invenção é uma composição aquosa.

Para a presente invenção, uma composição aquosa significa que a maiorparte do volume de peso da composição é composta de água, também refe-rida como o carreador aquoso. Preferencialmente, a composição da presen-te invenção compreende 57 — 97 porcento de água, mais preferencialmente,65 - 95 porcento de peso. Esse carreador aquoso obviamente também co-bre qualquer solução tampão aquosa tal como, por exemplo, um tampão defosfato que separado da água também contém fosfato de potássio e quanti-dades de hidróxido de sódio e ácido clorídrico para obter o pH desejado.

Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a ditacomposição aquosa não inclui ceras emulsificantes e/ou óleos minerais. Adesvantagem desses componentes é que eles podem irritar as áreas já in-flamadas do intestino.

Em ainda um outro aspecto, a composição da presente invençãocompreende pelo menos um tensoativo, um agente espessante e um prope-lente. Dependendo da combinação de tensoativos e agentes espessantes,uma pessoa versada na técnica pode primeiro verificar a compatibilidade dosditos ingredientes com o ingrediente ativo. O agente espessante na compo-sição da presente invenção pode ser escolhido a partir de qualquer polímerosolúvel em água. Preferencialmente, o dito agente espessante é um políme-ro de celulose solúvel em água. Sem ser limitante, os seguintes polímerospodem ser incluídos na composição, por exemplo, carboximetil celulose, co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno cobertos sob o termo genéricopoloxâmero, goma xantana, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil ce-lulose, metil celulose. Mais preferencialmente, hidroxipropil metilcelulose éusado. Tipicamente, a porcentagem de peso de agente espessante está en-tre 0,01 a 1% (p/p). Na presente invenção, a quantidade é no máximo 1,0%,preferencialmente no máximo 0,5%, mais preferencialmente é no máximo0,3% (p/p) da composição. Na presente invenção, a quantidade mínima épelo menos 0,01%, preferencialmente pelo menos 0,05%, mais preferenci-almente pelo menos 0,1% (p/p) da composição.

A identidade precisa do tensoativo presente na composição dapresente invenção não é crucial e pode ser escolhida a partir daqueles quetêm uma ação emulsificante eficaz em combinação com a água e o agenteespessante. Preferencialmente, uma mistura de dois ou mais diferentes ten-soativos é usada. Na dita mistura, pelo menos um tensoativo pode fornecera ação emulsificante, onde o outro pode fornecer uma ação estabilizante deespuma. Tensoativos aniônicos e não iônicos conhecidos podem ser usa-dos. Na composição da presente invenção, o tensoativo pode ser uma mistu-ra de pelo menos dois tensoativos não iônicos desde que esses são menosirritantes. Os tensoativos não iônicos podem incluir ésteres de ácido graxo eglicerol, tal como, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo e glicoltal como monoestearato de propileno glicol, ésteres de ácido graxo e álcoolpoliídrico tal como monooleato de polietileno glicol, ésteres de ácido graxo epolioxietileno tal como estearato de polioxietileno, éteres de álcool graxo epolioxietileno tal como estearil éter de polioxietileno, ésteres de ácido graxoe polioxietileno sorbitano tal como monooleato de polioxietileno sorbitano,ésteres de sorbitano tal como monoestearato de sorbitano, caprilocaproílmacrogol glicerídeos tal como Labrasol®. Preferencialmente, tensoativosnão iônicos que aumentam a viscosidade da composição de formação deespuma deveriam ser evitados. Em uma modalidade preferencial, uma mis-tura de caprilocaproíl macrogol glicerídeos e monooleato de polioxietilenosorbitano 80 é usada.

Adequadamente, a quantidade total de tensoativo presente nacomposição é feita a partir de 1% a 15% (p/p) da composição, preferencial-mente, é feita de menos de 10% (p/p) do peso total da composição.

Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a com-posição contém um lubrificante. Preferencialmente, o dito lubrificante é sili-cone. Nessa modalidade preferencial, o silicone adicionalmente estabiliza acomposição de formação de espuma. Mais preferencialmente, o silicone épolidimetilsiloxano. A quantidade de lubrificante é pelo menos 0,1%, prefe-rencialmente pelo menos 0,5%, mais preferencialmente pelo menos 1% (p/p)da composição e no máximo 10%, preferencialmente no máximo 5%, maispreferencialmente no máximo 3% (p/p) da composição.

O propelente de acordo com a presente invenção é usado paraexecutar o efeito de formação de espuma. O propelente pode ser escolhidode acordo com princípios conhecidos para preparar uma composição sob aforma de espuma do tipo aerossol embalado em um recipiente pressurizadoe adequado para aplicação retal. O propelente pode ser qualquer gás ade-quado tal como um hidrocarboneto de baixo peso molecular, por exemplo,isobutano, N-butano, propano, pentano, CFC1 HFC, ou ar. Preferencialmen-te, o propelente compreende uma mistura de butano, isobutano, propano(B.I.P.). Adequadamente, o propelente pode ter uma pressão de vapor nafaixa de 0,05 a 0,25 mPa (0,5 a 2,5 bar) (em temperatura ambiente). O pro-pelente pode estar presente em uma quantidade de 4 a 12% (p/p) da com-posição. Preferencialmente, a dita quantidade está entre 6 a 10%, mais pre-ferencialmente, entre 7 a 9% (p/p) da composição. Adicionalmente, nitrogê-nio liqüefeito pode estar presente como agente de pressurização para obtero número exigido de doses. Em uma modalidade preferencial, a pressão emum recipiente de múltiplas dosagens está na faixa de 0,5 a 1,2 mPa (5 a 12bar), mais preferencialmente 0,7 a 1,1 mPa (7 a 11 bar), e ainda mais prefe-rencialmente 0,6 a 0,8 mPa (6 a 8 bar).

A composição da presente invenção é adequada para adminis-tração retal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ouseus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Particularmente, os derivadosfarmaceuticamente aceitáveis de prednisolona podem ser formas agindolocalmente de prednisolona. Preferencialmente, é metasulfobenzoato deprednisolona. O sal farmaceuticamente aceitável é preferencialmente um salsódico. Adequadamente, na composição de formação de espuma da presen-te invenção, também outros ingredientes farmaceuticamente ativos agindolocalmente podem ser usados. Preferencialmente, eles são selecionados apartir do grupo que consiste em pivalato de tixocortol, propionato de fluticaso-na, dipropionato de beclometasona, mesalazina, budesonida e sais farma-ceuticamente aceitáveis de qualquer desses.

O ingrediente farmaceuticamente ativo pode estar presente emqualquer quantidade eficaz que causa efeito terapeuticamente no paciente.

O ingrediente farmaceuticamente ativo está preferencialmente presente emquantidades de aproximadamente 0,005% do peso a aproximadamente 10%do peso, mais preferencialmente, aproximadamente 0,05% a aproximada-mente 2% do peso, baseado no peso total da composição de formação deespuma.

A composição de formação de espuma pode também conter ou-tros ingredientes tal como conservantes, lubrificantes e agentes quelantes.

Os conservantes típicos incluem benzoato de sódio, ácido sórbico, álcoolfeniletílico e paraidroxibenzoato. O agente quelante pode incluir EDTA.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, um reci-piente aerossol pressurizado de múltiplas doses é fornecido, o qual compre-ende a composição de formação de espuma de acordo com a invenção. Oproblema com composições de formação de espuma compreendidas em umrecipiente de aerossol de múltiplas doses é a repetição de dose insuficienteda espuma emitida. Parece que a quantidade do ativo presente em uma úni-ca dose e do volume de expansão de uma dose emitida pode flutuar entre aprimeira e a última doses em uma faixa que está fora da faixa-alvo. Já que éum pré-requisito para o desenvolvimento de uma formulação retal de múlti-plas doses que todas as doses dadas estejam na faixa estreita especificadacom relação a ambos a quantidade do ativo e o volume final alcançado dadose, tal alta repetição de dose é crucial para desenvolver um produto co-mercialmente vantajoso.

Descobriu-se agora surpreendentemente que empregando umabaixa viscosidade da composição de formação de espuma, é possível pro-duzir espuma com suficiente repetição de doses.

Embora as composições de formação aquosas com ambas altae baixa viscosidade tenham sido descritas em EP 0735860 para mesalazina,esse documento não ensina que a viscosidade da composição de formaçãode espuma positivamente influencia a repetição de doses da espuma.

A composição da presente invenção preferencialmente tem umaviscosidade na faixa de 2,0 a 20,0 mPa.s. A viscosidade da composição épelo menos 2,0 mPa.s, preferencialmente é pelo menos 4,0 mPa.s, maispreferencialmente pelo menos 6,0 mPa.s e mais preferencialmente pelo me-nos 7,0 mPa.s. A viscosidade da dita composição é 20,0 mPa.s. no máximo,preferencialmente é menor do que 16,0 mPa.s, mais preferencialmente me-nor do que 12,0 mPa.s e mais preferencialmente menor do que 9,0 mPa.s.

Para a presente invenção, a viscosidade da composição de for-mação de espuma significa a viscosidade da composição não sob forma deespuma compreendendo todos os componentes constituindo a composiçãode formação de espuma exceto o(s) agente(s) de formação de espuma. Aviscosidade da emulsão pode ser determinada usando qualquer viscosíme-tro adequado operado de acordo com os procedimentos-padrão. Para a pre-sente invenção, as viscosidades foram medidas por meio de um RVT Brook-field com uma lâmina cônica CP 42 móvel para a qual a velocidade de rota-ção da emulsão durante a medição é corrigida com um coeficiente-padrão.Para a presente invenção, a viscosidade (em CP ou mPa.s) é determinadaem 25° Ce 100 rpm.

Em ainda uma outra modalidade, o recipiente de múltiplas dosescompreende uma válvula de medição. As válvulas de medição são válvulasque liberam uma dose predeterminada e constante de espuma. Adequada-mente, uma válvula de medição adaptada para liberar volumes de aproxima-damente 1 a 5 cm3 pode ser usada (fornecida por Lablabo, França). O reci-piente pode ser um tubo de alumínio revestido. Ademais, o recipiente podeser ajustado ou fornecido junto com um dispositivo de aplicação para inser-ção no reto para assegurar administração mais eficiente da espuma.Em ainda um outro aspecto da presente invenção, um métodopara preparação da composição de formação de espuma é fornecido. Acomposição de formação de espuma de acordo com a presente invenção épreparada de acordo com um método compreendendo as etapas de misturarum carreador aquoso, um lubrificante, um agente espessante, pelo menosum tensoativo e o ingrediente farmaceuticamente ativo para formar uma e-mulsão de volume homogêneo. Preferencialmente, o dito método compreen-de as etapas de:

a) Misturar um carreador aquoso, um lubrificante, pelo menosum tensoativo e um ingrediente farmaceuticamente ativo agindo localmenteou seu derivado farmaceuticamente aceitável para obter uma emulsão ho-mogênea tendo uma viscosidade na faixa de 2 a 20 mPa.s; e

b) Adicionar à emulsão obtida na etapa (a) pelo menos um pro-pelente para formar uma composição de formação de espuma.

Tipicamente, os conservantes e agentes quelantes são primeiromisturados com o carreador aquoso por meio de um homogeneizador. En-tão, o agente espessante é misturado da mesma forma. Subseqüentemente,o(s) tensoativo(s) e o lubrificante são misturados e a mistura pode ser solubi-lizada e/ou aquecida antes do ingrediente ativo ser adicionado. Alternativa-mente, o ingrediente ativo é misturado no início.

Os tubos podem ser preenchidos com a emulsão aparente esubseqüentemente depois da selagem, um propelente é adicionado paraformar a composição de formação de espuma.

A composição de formação de espuma de acordo com a presen-te invenção será usualmente embalada em um tubo de liberação pressuriza-do adequado do tipo aerossol bem-conhecido na técnica tal como um tubode alumínio. Cada tubo é vedado com uma válvula de liberação de espumaadequada. Qualquer válvula ou conjunto de bocal/válvula que fornece umdispositivo para liberar a emulsão de formação de espuma do recipiente efornece uma espuma é adequada para uso na presente invenção.

A espuma que é formada a partir da composição da presenteinvenção tem propriedades superiores. As vantagens associadas com a es-puma altamente expandida de acordo com a presente invenção são que me-lhores resultados são obtidos no combate à doença e ou uma dosagem me-nor do ingrediente ativo ou menos dosagens por dia são necessárias paraobter resultados similares quando comparado com composições da técnicaanterior. Por exemplo, em pacientes que estão usando a composição dapresente invenção, a probabilidade de induzir um reflexo de defecação ourejeição em administração da dita espuma é menor do que normalmente po-de ser esperado a partir da espuma tendo um alto volume de expansão. A-demais, a dispersão aumentada da espuma junto com o tempo de exposiçãomaior ao ativo resultará em efeito local ótimo no sítio alvo. Também, a es-puma da presente invenção não causa irritação extra da mucosa-alvo infla-mada devido à ausência de ceras emulsificantes e/ou óleos técnicos comopresentes nas composições da técnica anterior. Devido a essas proprieda-des superiores da espuma, a invenção atual representa uma alternativa vali-osa para medicamentos previamente conhecidos usados para o tratamentode doenças retais.

A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintesexemplos que não deveriam ser interpretados como Iimitantes do escopo dainvenção.

Exemplo 1

Preparação da Emulsão a Granel

Uma composição de formação de espuma farmacêutica foi for-mulada com metassulfobenzoato sódico de prednisolona como ingredienteativo de acordo com a fórmula mostrada na Tabela I.

Tabela I: Composição da emulsão a granel

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A emulsão a granel é preparada introduzindo-se o ácido sórbico(E200), álcool feniletílico (CAS 60-12-8) e ácido edético (CAS 6381-92-6) nocarreador água enquanto misturando em um misturador Chabaud® durante10 minutos em 1500 rpm. Subseqüentemente, a hidroxipropil metilcelulosefoi adicionado sob rápida agitação em 3000 rpm durante 10 minutos, e agita-ção adicional por 60 minutos em 100 rpm. A seguir, o polisorbato 80 (Monta-nox®, Seppic S.A.), os caprilocaproíl macrogol glicerídeos (Labrasol®, Gat-tefosse Corporation), e polidimetilsiloxano (Dow Corning® Q7-9120 fluido desilicone, 100 CST, 425G, Dow Corning) foi adicionado sob agitação por 15minutos em 1500 rpm. Finalmente, sal sódico de metassulfobenzoato deprednisolona (CAS 630-67-1) foi incorporado na emulsão sob rápida agita-ção em 3000 rpm durante 15 minutos. A emulsão homogênea formada temum pH de 4,15. A viscosidade foi medida usando um viscosímetro Brookfield(RTV móvel com cone e lâmina CP 42). Esse viscosímetro é um medidor detorque que é acionado em velocidades rotacionais discretas. A quantidadede torque que é indicada deve ser convertida em unidades de centipoise ab-solutas (cP) ou mPa.s a partir de gráficos de faixa pré-calculados (Brookfi-eld). A viscosidade medida em 25°C e 100 rpm foi 76 mPa.s.

Exemplo 2

Preparação da Composição de Formação de Espuma

Um tubo monobloco (110 ml) foi preenchido com 90 gramas daemulsão a granel de acordo com o experimento 1, e adicionalmente preen-chido com os propelantes B.I.P (Novospray nbu/p25 de Avantec-dehon;8.110 g) e um agente de pressurização Nitrogênio (0,09 g) é adicionado u-sando uma unidade de pressurização e resultando em uma pressão de 1,2mPa (12 bars). O tubo foi fechado com uma válvula de medição de 3 ml (La-blabo S.A.). O tubo contém material para 14 dosagens (e 20% de sobredo-ses) e a repetição da dose e o volume de expansão foram estabelecidosmedindo-se respectivamente a massa volumétrica (g/ml) e o volume de ex-pansões (ml) da 1a e da 14a dose (Tabela II).

Tabela II: Características da Espuma

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SD: Desvio-Padrão

O volume de expansão foi determinado emitindo-se uma únicadose (3 ml) na extremidade de baixo de um tubo plástico que fica em umaposição vertical tendo um diâmetro interno (I.D) de 1,2 cm e um comprimen-to de 100 cm e tendo uma indicação de escala em centímetros. O compri-mento máximo do tubo preenchido com o volume de espuma é gravado (D)e subseqüentemente, o volume de expansão é calculado pela equação Vexp=Dxixr2 onde r é o raio do tubo (isto é, 0,6 cm). A relação de expansãode volume descobriu-se ser 30. A massa volumétrica (g/ml) de uma únicadose é calculada dividindo-se o peso da dose (g) pelo volume de expansão(ml). O peso da dose é determinado medindo-se em equilíbrio (Mettler PR802, 0,01 mg de precisão) a diferença no peso do tubo antes e depois deemitir a dita dose.

Claims (13)

1. Composição de formação de espuma aquosa para adminis-tração retal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona ouseus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde a dita composição temuma relação de expansão de volume de pelo menos 26.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, onde a relaçãode expansão de volume é pelo menos 28, preferencialmente pelo menos 30.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde arelação de expansão de volume é menor do que 70, preferencialmente me-nor do que 60, mais preferencialmente menor do que 50.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, onde o derivado farmaceuticamente aceitável de prednisolona éum sal, preferencialmente metasulfobenzoato sódico de prednisolona.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, compreendendo um tensoativo, um agente espessante e um pro-pelente.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, onde o agenteespessante é um polímero de celulose solúvel em água, preferencialmente,hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de pelo menos 0,01%, prefe-rencialmente pelo menos 0,05%, mais preferencialmente pelo menos 0,1%(p/p) da composição e no máximo 1%, preferencialmente no máximo 0,5%,mais preferencialmente no máximo 0,3% (p/p) da composição.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, onde otensoativo é uma mistura de pelo menos dois tensoativos não iônicos, prefe-rencialmente, é uma mistura de caprilocaproíl macrogol glicerídeos e monoo-leato de polioxietileno e sorbitano 80.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, onde o propelente compreende uma mistura de butano, isobutano,propano (B.I.P) em uma quantidade de 4 a 12%, preferencialmente 6 a 10%,e mais preferencialmente 7 a 9% (p/p) da composição.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, compreendendo adicionalmente um lubrificante, preferencialmen-te o dito lubrificante é silicone, mais preferencialmente, o lubrificante é poli-dimetilsiloxano em uma quantidade de pelo menos 0,1%, preferencialmentepelo menos 0,5%, mais preferencialmente pelo menos 1% (p/p) da composi-ção e no máximo 10%, preferencialmente no máximo 5%, mais preferenci-almente, no máximo 3% (p/p) da composição.

10. Recipiente aerossol pressurizado de múltiplas doses, com-preendendo a composição de formação de espuma de acordo com qualqueruma das reivindicações anteriores.

11. Recipiente de múltiplas doses, de acordo com a reivindica-ção 10, onde a viscosidade da composição de formação de espuma está nafaixa de 2,0 a 20,0 mPa.s, preferencialmente a viscosidade da dita composi-ção é pelo menos 2,0 mPa.s, preferencialmente é pelo menos 4,0 mPa.s,mais preferencialmente pelo menos 6,0 mPa.s e mais preferencialmente pe-lo menos 7,0 mPa.s e 20,0 mPa.s. no máximo, preferencialmente é menordo que 16,0 mPa.s, mais preferencialmente menor do que 10,0 mPa.s emais preferencialmente menor do que 9,0 mPa.s.

12. Recipiente de múltiplas doses, de acordo com qualquer umadas reivindicações 10 ou 11, compreendendo uma válvula de medição.

13. Método para preparar uma composição de formação de es-puma, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compre-endendo as etapas de:a) Misturar um carreador aquoso, um lubrificante, pelo menosum tensoativo e um ingrediente farmaceuticamente ativo agindo localmenteou seu derivado farmaceuticamente aceitável para obter uma emulsão ho-mogênea tendo uma viscosidade na faixa de 2 a 20 mPa.s; eb) Adicionar à emulsão obtida na etapa (a) pelo menos um pro-pelente para formar uma composição de formação de espuma.