BRPI0619496A2 - derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide - Google Patents

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halo
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Edward Karol Dziadulewicz
Christopher Thomas Brain
Timothy John Ritchie
Andrew James Culshaw
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE QUINAZOLINONA COMO ANTAGONISTAS DE VANILóIDE. A invenção refere-se aos compostos de quinazolinona da fórmula (I), em que os grupos R são definidos na especificação, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos, particularmente no tratamento de distúrbios melhorados por administração de antagonistas de TRPV1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINAZOLINONA COMO ANTAGONISTAS DE VANILÓIDE".
A presente invenção refere-se aos derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide, aos processos para preparação deles, ao seu uso como produtos farmacêuticos e às composições farmacêuticas con- tendo-os.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um com- posto de quinazolinona da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
- é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
R2 é selecionado de
(a) C1-C8alquila, C3-C6CiCloalquila, (C1-C6alquil)amino ou di-(C1-C6 alquil)amino; ou
(b) NH2, hidróxiC1-C6alquilamino-, aminoC1-C6alquilamino, C2-C6 alquenila, di(trifluorometil)C1-C6alquila, R9-O-(C1-C6alquil)- em que a cadeia
de alquila é opcionalmente substituída por trifluorometila, (NC)-C1-C6alquil-, (R10RnN-)C1-C6alquil-, (C1-C6alquil)-SO2-(C1-C6alquil)-, em que R9, RiOe Rn são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênfó; C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída por halogênio, hidróxiC1-C6alquila, ciano ou um grupo-(C=O)-R2a, onde R2a é C1-C6 alquila; ou anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5, 6, ou 7 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado a- través de -C1-C6 alquil-, contendo um, dois, ou três heteroátomos seleciona- dos de Ν, O e S, e opcionalmente substituídos com um, dois ou três substitu- intes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11 N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O e fenila; R3 é selecionado de
(a'):
fenila substituída por um, dois ou três substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6alquila substituída por halogênio, hidróxiC1-C6alquila, ciano ou um grupo-C(=0)-R3a, onde R3a é C1-C6 alquila; ou (b'):
C1-C6 alquila, (NC)-C1-C6alquil-, R9-0-(C1-C6alquil)-, R9-0-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-,R10R11N-(C1-C6alquil)-, R10R11N-(C=0)-(C1-C6 alquil)-, ou (C1-C6alquil)-SO2-(C1-C6alquil)-, em que R9, R10e R11 são cada qual inde- pendentemente H ou C1-C6alquila; ou
fenila não substituída, fenila substituída com um ou dois substitu- intes selecionados de -(C1-C6alcoxi)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6alquila)-, -SO2-(C1-C6alquila), R9-O-(C=O)-, em que R9, R10 e R11 são como definidos acima, ou com fenila halo-substituída ou um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos selecio- nados de N, O e S e opcionalmente incluindo um outro substituinte selecio- nado de halo, ou fenila substituída com três ou quatro substituintes selecio- nados de halo, hidroxila, e C1-C6 alquila; ou
um anel de cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6 al- quil-, e que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes sele- cionados de C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; ou
benzila, ou fenil(C1-C6alquil)-, fenóxi-(C1-C6alquil)- ou fenil (C=OHC1-C6alquil)-, opcionalmente substituído com um, dois, ou três substi- tuintes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10 R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10Rn, e fenila; ou
um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5, 6, ou 7 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6alquila-, contendo um, dois, ou três heteroátomos selecionados de N, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes sele- cionados de C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O e fenila; ou
um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6 al- quil-, contendo zero, um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; e
R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, halogê- nio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, hidróxi, C1-C6 alquila subs- tituída por hidróxi, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, ciano, -C(=0)H, fenila, (C3-C6 cicloalquil)CrC6alquila, (C3-C6cicloalquil)C1-C6alcóxi, (C1-C6alcoxicarbonila- mino)C1-C6alcóxi ou (C1-C6alquilcarbonilamino)C1-C6alcoxi, (amino)C1-C6 alcóxi, (dimetilamino)C1-C6alcóxi, ou (C1-C6alcoxicarbonil)C1-C6alcoxi;
R12 é hidrogênio, formila, C1-C6 alquilcarbonila ou benzila, o gru- po fenila o qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6alquila, halo-C1-C6 alqui- la, hidróxi, Hidroxi-C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcoxi-C1-C6alquila, halo- C1-C6alcóxi, C1-C6alquiltio, halo-C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfinila, halo -C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, halo-C1-C6alquilsulfonila, C3-C6 ciclo- alquila, C3-C6CiCloalquil-C1-C6alquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-Cecicloalcoxi-C1-C6 alquila, amino, C1-C6 alquilamino, di-(C1-C6alquil)amino, C1-C6alcoxicarboni- lamino, ciano, formila e C1-C6 alquilcarbonila, ou é substituído em dois áto- mos de carbono adjacentes por -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-; e
R13 e R8, tomados juntos, representam, juntamente com a por- ção de três membros -N-C-C-, a qual eles são ligados, um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, parcialmente ou totalmente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contém 1 átomo de nitrogênio de anel e op- cionalmente ou 1 outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel ou 2 outros átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada áto- mo de oxigênio ou enxofre de anel é ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substituintes opcionais do referido anel heterocíclico sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6alquila, hidróxi- C1-C6alquila, C(0)-C1-C6alquila e oxo, em forma livre ou em forma de sal.
Se pelo menos um átomo de carbono assimétrico está presente em um composto da fórmula I, um tal composto pode existir em forma otica- mente ativa ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo na forma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.
Compostos de fórmula I são úteis como antagonistas de vanilói- de, isto é, eles exibem atividade antagonista de vanilóide humana, e, mais particularmente, eles demonstram antagonismo no receptor TRPVI. Como tal eles são indicados no tratamento de doenças e condições em que a ativida- de de receptor de vanilóide desempenha um papel ou é indicada.
Nos compostos de fórmula I, certos substituintes podem ser pre- feridos, independentemente, coletivamente, ou em qualquer combinação ou sub-combinação.
Por exemplo, <figure>figure see original document page5 </figure>
é preferível mente uma ligação dupla.
Em certas modalidades, no composto de fórmula I, R2 pode pre- ferivelmente ser C1-C8 alquila ou cicloalquila, mais preferivelmente C1-C6 al- quila, por exemplo C1-C4 alquila. Um valor particularmente preferido para R2 é isopropila. Em outras modalidades, R2 pode preferivelmente ser NH2 ou C2-C6 alquenila, por exemplo C2-C4alquenila, tal como isopropenila. Quando R2 for um anel heterocíclico como descrito acima ele será preferivelmente de 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos selecionados de Ν, O e S; um substituinte preferido para o anel heterocíclico é C1-C6 alquila, por exem- pio C1-C4 alquila tal como metila; onde o anel heterocíclico é ligado ao anel de quinazolinona por meio de C1-C6 alquila, C1-C4 alquila tal como propila, etila, e, mais preferivelmente metila, é preferido. Exemplos de anéis hetero- cíclicos adequados incluem piridina, furanila, isoxazol, pirrolidona, imidazol, tiofeno, morfolina, pirazina, pirrol, piperidina e tiazol;
Quando R3 for C1-C6 alquila, (NC)-C1-C6alquil-, R9-0-(C1-C6 al- quil)-, R9-0-( C1-C6alquil)-0-(CrC6alquil)-, RioRiiN-(C1-CeaIquiI)-, R10RnN- (C=O)-(C1-C6alquil)-, ou (C1-CealquiI)-SO2-(C1-C6aIquiI)-, em que R9, R10 e R11 são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila, ele pode preferi- velmente ser um dos seguintes:
C1-C6 alquila, por exemplo C1-C4 alquila, tal como isopropila, propila, metilbutila;
(NC)-CrC6alquil-, por exemplo (NC)-C1-C4alquila, tal como ace- tonitrila;
R9-0-(C1-C6alquila), por exemplo R9-0-(C1-C4alquila), tal como hidroxietila, metoxietila;
R10R11N-(C1-C6alquil)-, por exemplo R10R11N-(C1-C4alquii)-, tal como dimetilaminoetila, metilaminoetila;
R10R11N-(C=O)-(C1-Cealquil)-, tal como R10R11N-(C=0)-(C1-C4 alquila), tal como dimetilacetamida;
Rg-0-( C1-C6alquil)-0-(C1-C6alquil)-, tal como R9-0-( C1-C4lquil)- 0-(C1-C4alquil)-, tal como hidroxietoxietila; (C1-CealquiI)-SO2-(C1-Cealquil)-, tal como (C1-C4alquil)-S02-(C1- C4alquil)-, tal como metilsulfoniletila;
quando R3 for fenila não substituída ou fenila substituída de a- cordo com o acima, ele pode preferivelmente ser um dos seguintes: fenila não substituída;
C1-Ce alcóxi fenila, por exemplo C1-C4 alcóxi fenila, tal como me- toxifenila; ou
Fenila substituída por halogênio de acordo com o acima; tal co- mo fenila substituída com halogênio, por exemplo cloro, e com Ri0RnN-(C1- C6alquil)-, por exemplo R10R11N-(C1-C4alquil)-, tal como dimetilaminometila, ou fenila substituída três ou quatro vezes em que os substituintes são sele- cionados de halo, por exemplo cloro e fluoro, hidroxila, metóxi, trifluorometila e metila;
Fenila substituída com um anel heterocíclico saturado ou insatu- rado de 5 ou 6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, por exemplo oxazol, ou
Fenila substituída com fenila halo-substituída, por exemplo fluo- ro-bifenila; quando R3 for cicloalquila como definido acima ele pode preferi- velmente ser um dos seguintes:
C3-C6 cicloalquila diretamente ligado ao anel de quinzolinona, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila;
C3-C6 cicloalquila ligado ao anel de quinzolinona por meio de C1- C6 alquila, por exemplo C1-C4 alquila, tal como propila, isopropila, etila ou, particularmente, metila;
C3-C6 cicloalquila substituída tendo por exemplo um único substi- tuinte selecionado de-(C=0)0R9, por exemplo-(C=0)OC1-C6alquila tal como- (C=0)0C1-C4alquila, por exempl0-(C=0)0Me ou, particularmente,-(C=O) OEt;
quando R3 for benzila, ou fenil(C1-C6alquil)-, fenóxi-(C1-C6alquil)- ou fenil(C=0)-(C1-C6alquil)-, cada um como definido acima, ele pode preferi- velmente ser um dos seguintes:
benzila;
benzila substituída por um ou dois substituintes selecionados de C1-C6 alquila, por exemplo C1-C4 alquila tal como metila, C1-C6 alcóxi, por exemplo C1-C4 alcóxi tal como metóxi,
feniletila;
fenilpropila;
fenil(C=0)-(CrC6alquil)-, por exemplo fenil(C=0)-(C1-C4alquil)-, tal como
-CH2-(C=O)-Ph;
quando R3 for um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5, 6, ou 7 membros, como definido acima, ele pode preferivelmente ser um dos seguintes:
i) um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 ou 6 mem- bros diretamente ligado ao anel de quinazolinona;
ii) um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 ou 6 membros ligado ao anel de quinazolinona por meio de um ligador metila ou etila;
iii) um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 ou 6 membros diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado ao anel de quinazolinona por meio de um Iigador metila ou etila, contendo um ou dois heteroátomos selecionados de Ν, O e S;
iv) qualquer um de i)-iii) acima substituído com um substituinte selecionado de ciano, C1-C6 alquila, por exemplo C1-C4 alquila, tal como etila ou, particularmente, metila, halo, por exemplo fluoro ou, particularmente, clo- ro, halo fenila, por exemplo fluoro- ou, particularmente, clorofenila; R9-O- (C=O)-, por exemplo C(O)OMe ou, particularmente, C(O)OEt, ou =0;
v) qualquer um de i)-iv) acima em que o anel heterocíclico, satu- rado ou insaturado, de 5 ou 6 membros é selecionado de piridina, furanila, isoxazol, pirrolidona, imidazol, tiofeno, morfolina, pirazina, pirrol, piperidina e tiazol;
quando R3 for um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 membros como descrito acima, ele pode preferivelmente ser um dos seguintes:
i) um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 mem- bros tendo zero, um ou dois heteroátomos selecionados de Ν, O e S;
ii) um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 mem- bros de acordo com i) diretamente ligado ao anel de quinazolinona;
iii) um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 mem- bros de acordo com i) ligado ao anel de quinazolinona por meio de um Iiga- dor metila ou etila;
iv) um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 mem- bros de acordo com ii) ou iii) opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de halo, por exemplo fluoro ou, preferivelmente, cloro, ou hidro- xila;
v) um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 mem- bros de acordo com ii), iii) ou iv), selecionado de naftaleno, benzotiazol, ben- zodioxol e quinolina;
e quando R3 for selecionado do grupo (a'), ele é preferivelmente fenila substituída por cloro, bromo, C1-C4 alquila, hidróxi, C1-C4 alcóxi ou (C3-C6cicloalquil)C1-C4alcóxi; R5 é mais preferivelmente hidrogênio ou hidroxila.
R6 é mais preferivelmente hidrogênio ou hidroxila;
R12 é preferivelmente hidrogênio, formila, C1-C6 alquilcarbonila ou benzila, o grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6alquila, hidróxi, hidróxi-C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cealcoxi-C1-C6 alquila, halo-C1-C6alcóxi, C1-C6 alquiltio, halo-C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsul- finila, halo-C1-C6alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, halo-C1-C6alquilsulfonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6cicloalquil-C1-C6alquila, C3-C6cicloalcoxi, C3-C6ciclo- alcóxi-C1-C6alquila, amino, C1-C6 alquilamino, di-(C1-C6alquil)amino, C1-C6 alcoxicarbonilamino, ciano, formila e C1-C6 alquilcarbonila, ou é substituído em dois átomos de carbono adjacentes por -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-,
preferivelmente hidrogênio, formila, C1-C6 alquilcarbonila ou ben- zila, mais preferivelmente hidrogênio ou formila, preferivelmente hidrogênio;
R13 e R8, tomados juntos, podem preferivelmente representar, juntamente com a porção de três membros -N-C-C-, a qual eles são ligados, um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, parcialmente ou totalmente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contém 1 átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente 1 outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou 20 enxofre de anel ou 2 outros átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel hete- rocíclico cada átomo de oxigênio ou enxofre de anel é ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substituintes opcionais do referido anel heterocíclico sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, halo- C1-C6alquila, hidróxi-C1-C6alquila, C(O)-C1-C6alquila e oxo, ou
R13 e R8, tomados juntos, representam, juntamente com a por- ção de três membros -N-C-C-, a qual eles são ligados, um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, parcialmente ou totalmente insaturado, de cinco, seis ou sete membros, que contém 1 átomo de nitrogênio de anel e opcio- nalmente 1 outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel ou 2 ou- tros átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigênio ou enxofre de anel é ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substituintes opcionais do referido anel heterocíclico sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C(O)-C1--C6alquila, halo-C1- C6alquila, hidróxi-C1-C6alquila e oxo, ou
N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), em que -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, em que a é 2 ou 3 e em que qual- quer grupo metileno, independentemente de qualquer outro grupo metileno na porção Ibb1 é, opcionalmente, mono-substituído por oxo ou substituído por 1 ou 2 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C(0)-C1-C6alquila, halo-CrC6alquila e hidróxi-C1-C6alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Ra)=C(Rb)- (Idd), em que Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6alquila ou Iiidroxi-C1-C6 alquila e Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6alquila ou hidróxi-C1-C6 alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Rc)= N- (lee), em que Rc é hidrogênio, C1-C6 alquila ou halo-C1-C6alquila, ou N- R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- (Iff), em C1- que Rd é hidrogênio, C1-C6alquila ou halo-CrC6alquila, ou N-R13 e R8-, to- mados juntos, representam uma porção N-N=C(Rf)- (Ig), em que Rf é halo- gênio, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-N=N- (Ih) ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-(CH2)2-N (H)-C(Rg)H- (lii), em que Rg é hidrogênio, C1-C6 alquila ou halo-C1-C6 alquila, preferivelmente N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-X-O- (Ibb), em que -X- é -C(=0)- ou -(CH2)a-, em que a é 2 ou 3 e em que qualquer grupo metileno, independentemente de qualquer outro gru- po metileno na porção Ibb, é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituin- tes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6 alquila e hidróxi-C1- C6alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N- C(Ra)=C(Rb)- (Idd), em que Ra é hidrogênio e Rb é C1-C6 alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-C(Rc)=N- (lee), em que Rc é hidrogênio, C1-C6 alquila ou halo-C1-C6alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N-N=C(Rd)- <Iff>, em que Rd é hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, representam uma porção N- N=C(Rf)- (Ig), em que Rf é halogênio, ou N-R13 e R8-, tomados juntos, re- presentam uma porção N-N=N- (Ih) ou N-R13 e R8-, tomados juntos, repre- sentam uma porção N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (lii), em que Rg é hidrogênio.
"C1-C8 alquila" denota C1 a C6-alquila de cadeia linear ou ramifi- cada; "C1-C6alquila" denota C1 a C6-alquila de cadeia linear ou ramificada; e "C1-C4 alquila" denota C1 a C6-alquila de cadeia linear ou ramificada; por e- xemplo, metil etila, n-propila, isopropila, π-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila.
"C2-C6 alquenila" denota C2 a C6-alquenila de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, etenila, n-propenila ou isopropenila.
"C1-C6 alcóxi" denota C1 a C6-alquilóxi de cadeia linear ou ramifi- cada, por exemplo, metóxi, etóxi, π-propóxi ou isopropóxi.
"Halo" denota halogênio que pode ser I, Br, Cl ou F.
"Hidróxi esterificado" denota acilóxi, preferivelmente C1-C6 alca- noilóxi, mais preferivelmente C1-C4 alcanoilóxi.
"Hidróxi eterificado" denota C1-C6 alcóxi, preferivelmente C1-C4 alcóxi.
Os compostos de quinazolinona da invenção existem em forma de sal ou livre. A invenção deve ser entendida como incluindo os compostos de fórmula (I) em forma de sal ou livre. A presente invenção também refere- se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, em for- ma livre ou em forma de sal, de acordo com os seguintes esquemas de rea- ção representativos, em que "Ar" denota R3 como definido acima.
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Nos esquemas acima, R pode ser alquila ou outro grupo adequado. Condições reacionais detalhadas são descritas nos Exemplos. A preparação das misturas reacionais e a purificação dos com- postos desse modo obteníveis podem ser realizadas de acordo com proce- dimentos conhecidos.
Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das ba- ses livres de maneira conhecida, e vice-versa.
Compostos de fórmula (I) em forma oticamente pura podem ser obtidos dos racematos correspondentes de acordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral. Alternativamente, materi- ais de partida oticamente puros podem ser usados.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por si só por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus di- astereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografi- a, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ou no nível de um composto de partida ou em um composto de fór- mula (I) propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral de enantiômero puro, ou por meio de cromatografia, por e- xemplo, por HPLC, empregando-se substratos cromatográficos com Iigandos quirais.
Em quaisquer etapas de processo adicionais, realizadas como desejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não devem fazer parte da reação podem estar presentes em forma não protegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais dos grupos de proteção men- cionados abaixo. Os grupos de proteção são em seguida completamente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descritos aqui.
Os grupos de proteção já podem estar presentes em precurso- res e devem proteger os grupos funcionais concernidos contra reações se- cundárias indesejadas. É uma característica dos grupos de proteção que os permite facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, ser remo- vidos, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, θ que eles não estão presentes nos produtos finais. O técnico experiente sabe, ou pode facilmente estabelecer, que grupos de proteção são adequa- dos com as reações mencionadas anteriormente e a seguir.
A proteção de tais grupos funcionais por grupos de proteção, os grupos de proteção por si próprios, e suas reações de remoção são descri- tos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J.F.W. McOmie1 Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London e NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London e NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weila, A- Edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke e H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deer- field Beach, e Basel (1982); e Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosacchari- des and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
Todas as etapas de processo descritas aqui podem ser realiza- das sob condições reacionais conhecidas, preferivelmente sob aquelas es- pecificamente mencionadas, na ausência de ou geralmente na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente que são inertes ao reagentes usados e capazes de dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agen- tes de condensação ou agentes neutralizantes, por exemplo, permutadores de íon, tipicamente permutadores de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa de -100°C a cerca de 190°C, pre- ferivelmente de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, em -80°C a 60°C, em temperatura ambiente, em -20°C a 40°C ou no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
Outro aspecto desta invenção refere-se ao fato de que os com- postos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, têm ativida- de farmacológica benéfica e, portanto, são úteis como produtos farmacêuti- cos. Em particular, os compostos de fórmula (I) exibem atividade antagonís- tica de vanilóide humana. Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) são ativos no receptor TRPVI como demonstrado por sua capacidade de inibir capsaicina e/ou ativação em pH baixo do canal de íon TRPVI como segue:
Células de Ovário K1 de Hamster Chinês (CHO-K1), transfecta- das para expressar o receptor TRPV1 de humano, rato ou cobaia, são culti- vadas em meio alfa Minimal Essential Media (MEM) sem nucleosídeos su- plementado com soro de bezerro fetal (10%), 2 mM de L-glutamina, 100 lU/mL de peniçilina, 100 pg/mL de estreptomicina e 350-700 pg/mL de gene- ticina. Todos os reagentes são fornecidos por Invitrogen. As células são cul- tivadas em frascos T-175 ou placas de 96 ou 384 cavidades de base clara e mantidas em 37°C em uma incubadora 90% umidificada com uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar. As células são passadas duas vezes na semana e para experimento, as células são colhidas em aproximadamente 80% de confluência e colocadas em placas de observação em 35.000 - 40.000 célu- las por cavidade em 100 μL de meios e cultivadas durante a noite. Ensaio de mobilização de cálcio
No dia do ensaio, os meios são aspirados e as células são lava- das com 10 mM de Solução de Sal Balanceada de Hank (HBSS) tamponada por N-2-(hidroxietilpiperazina-N-[ácido 2-etano-sulfônico] (HEPES), pH 7,4. As células são em seguida incubadas com uma tintura de ligação de cálcio sensível à fluorescência, tipicamente fluo-4/ΑΜ (de Molecular Probes), pre- parada em HBSS tamponada por HEPES, contendo F-127 plurônico com ou sem probenicida. Para o ensaio de pH, HEPES é omitido e o pH de HBSS ajustado para 7,4. Após lavagem, as células são incubadas com compostos teste (preparados em HBSS, pH 7,4), em duplicata. O receptor TRPV1 é es- timulado por adição de capsaicina em uma concentração EC8O aproximada ou uma solução tamponada por pH baixo [60 mM de ácido 2-[N-morfolino] etano sulfônico (MES) em HBSS] para fornecer um pH final de 5,5. As res- postas celulares são seguidas em leitora de placa fluorescente, tipicamente uma Molecular Devices Flexstation. A resposta na presença do antagonista é calculada como uma porcentagem da resposta controle de uma Capsaici- na ou pH baixo e é plotada contra a concentração de antagonista. Os valo- res de IC50 (concentrações de antagonista que inibem respostas em pH 5,5 ou capsaicina por 50%) são estimados por análise de regressão não linear em curvas logísticas sigmoidais. Estes valores têm sua média determinada (médias e erro padrão da média) para pelo menos três experimentos inde- pendentes.
Um exemplo específico de um ensaio de mobilização de cálcio é como segue:
No dia do ensaio de capsaicina, os meios são aspirados e as células são lavadas com 100 pL de 10 mM de Solução de Sal Balanceada de Hank (HBSS) tamponada por A/-2-(hidroxietilpiperazina-/V-[ácido 2-etano- sulfônico] (HEPES), pH 7,4. As células são em seguida incubadas durante 40-60 minutos com 2,3 μΜ da tintura de ligação de cálcio fluo-4/ΑΜ (de Mo- lecular Probes), preparada em HBSS tamponada por HEPES, contendo 0,01% de F-127 plurônico e 2mM de probenicida. Para o ensaio de pH, HE- PES é omitido e o pH de HBSS ajustado para 7,4. Após lavar duas vezes com 100 μΙ_ de tampão de ensaio, as células são incubadas durante 10 mi- nutos com 100 μΐ_ de compostos teste (preparados em HBSS, pH 7,4), em duplicata. A placa é em seguida colocada em uma Molecular Devices Flexs- tation. O receptor TRPV1 é estimulado por aplicação de capsaicina ou pH baixo. Para testar o efeito de compostos quanto a possível antagonismo, capsaicina é usada em uma concentração ECso aproximada de 0,05 μΜ. Pa- ra experimentos de pH, uma solução tamponada por pH baixo [60 mM de ácido 2-[A/-morfolino] etano sulfônico (MES) em HBSS] é adicionada às cavi- dades de ensaio para fornecer um pH final de 5,5.
Para determinações de valores de IC50 de antagonista (concen- trações de antagonista que inibem respostas em pH 5,5 ou capsacina por 50%), pelo menos 10 concentrações de antagonista são avaliadas em dupli- cata. A resposta na presença do antagonista é calculada como uma porcen- tagem da resposta controle de uma Capsaicina ou pH baixo e é plotada con- tra a concentração de antagonista. A IC50 é estimada por análise de regres- são não linear em curvas logísticas sigmoidais por software Activity-Base (v 5.0.10) ou Microcal Origin (v 7.03). Estes valores têm sua média determina- da (médias e erro padrão da média) para pelo menos três experimentos in- dependentes.
Os agentes da invenção são úteis na prevenção e tratamento de doenças e condições nas quais ativação de VR1 humano desempenha um papel ou está implicada, e portanto suscetível ao tratamento pela modulação (preferivelmente antagonismo) de receptores VR1. Tais condições incluem, em particular, dor aguda ou crônica de origem somática ou visceral, doença das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, incontinência urinária ou bexiga hiperativa, doenças de pele inflamatórias, distúrbios inflamatórios do trato gastrointestinal, diabetes, obesidade e doenças relacionadas à obesidade, distúrbios psiquiátricos, e tratamento das conseqüências da exposição aos agonistas de VR1.
Os agentes da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de dor crônica com um componente inflamatório tal como artri- te reumatóide; dor óssea e articular (osteoartrite); dor pós-cirúrgica ou de trauma incluindo dor dentária por exemplo seguindo extração de terceiro mo· lar, dor após mastectomia e dor associada com torceduras ou fraturas; dor músculo-esquelética tal como fibromialgia; síndromes de dor miofascial; ce- faléia, incluindo hemicrânica, cefaléia por tensão aguda ou crônica, cefaléia em cacho, dor temporomandibular, e dor de seio maxilar; dor de ouvido; dor de episiotomia; queimaduras, e especialmente hiperalgesia primária associ- ada com elas; dor visceral e intensa, tal como dor cardíaca, dor muscular, dor ocular, dor orofacial, dor abdominal, dor ginecológica, tal como disme- norréia, e dor do parto; hemorróidas; dor associada com o trato urogenital tal como cistite e vulvadinia; dor crônica associada com dano de nervo e/ou do- enças que afetam o sistema nervoso, tal como dor neuropática associada com neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, amputações ("dor do membro fantasma"), pinçamento de ner- vo e avulsões de plexo braquial, dor na região lombar, ciática e espondilite anquilosante, distrofia simpática reflexa e outros danos nervosos crônicos; síndromes de dor regional complexas; Glossodinia ou síndrome da boca queimando; dor do sistema nervoso central, tal como dor devido a dano de - medula espinhal ou tronco cerebral, esclerose múltipla ou acidente vascular cerebral; gota; dor de cicatriz; dor associada com carcinoma, freqüentemen- te referida como dor de câncer; dor associada com neuropatia induzida por vírus (por exemplo HIV), abuso de álcool e narcótico; dor e outros sintomas associados com queimadura por sol ou UV, exposição ao agonista de VR1 (por exemplo capsaicina, ácido, gás dilacerante, calor nocivo ou spray de pimenta), picada de cobra, aranha ou inseto e ardência de água-viva.
Distúrbios gastrointestinais a serem tratados de acordo com a invenção incluem aqueles associados com hipersensibilidade gastrointesti- nal, dor visceral e/ou respostas motoras alteradas (incluindo secreção de eletrólito/água) tal como distúrbios do intestino funcionais e distúrbios gastro- intestinais funcionais, incluindo síndrome do intestino irritável (IBS), dispep- sia funcional, azia, doença de refluxo não erosiva, pseudoobstrução intesti- nal, intumescência abdominal funcional, e dor abdominal funcional, outras condições associadas com hipersensibilidade visceral incluindo doença de refluxo gastroesofágico e êmese, esofagite, dor visceral pós-operatória, íleo pós-operatório, espasmos de músculo liso visceral, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlceras, constipação crônica, diarréia, saciedade precoce, dor e- pigástrica, náusea, vômito, burbulence, incontinência anal, urgência fecal e hipersensibilidade retal, gastroparesia, por exemplo gastroparesia diabética, pancreatite e doença de Hirschsprung.
Incontinência urinária ("Ul") ou bexiga superativa a ser tratada de acordo com a invenção é um termo amplo que abrange uma série de distúr- bios e sintomas incluindo Ul de urgência, Ul de estresse, Ul de urgên- cia/estresse mista, Ul neurogênica, hiperreflexia de detrusor de bexiga (hipe- ratividade de detrusor neurogênico), instabilidade de detrusor (hiperatividade de detrusor idiopático), complacência de bexiga diminuída, fraqueza de es- fíncter uretal, obstrução de saída urinária, cistite intersticial, nefrite, uveíte, urgência sensorial, urgência motora, noctúria, e dor visceral relacionada à bexiga.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes para a terapia de doenças das vias aéreas hiperreativas, inflamatórias ou obstruti- vas incluindo asma, doença das vias aéreas inflamatória, por exemplo doen- ça das vias aéreas ou pulmonar obstrutiva crônica (COPD ou COAD), sín- drome da angústia respiratória do adulto (ARDS), bronquite crônica, pneu- moconiose, por exemplo aluminose, antracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose; rinite incluindo rinite alérgica tal como rinite sazonal e permanente, e rinite não alérgica; tosse, idiopática ou asso- ciada com doenças respiratórias tais como COPD, asma, fibrose cística, câncer, ou transtornos gastrointestinais tal como refluxo gastroesofágico.
Os agentes da invenção podem também ter benefício terapêuti- co em distúrbios de pele inflamatórios, por exemplo psoríase e eczema, ou prurido de origem não específica; dermatite de contato e hipersensibilidade; doenças autoimunes ou inflamatórias, incluindo doença de Crohn, colite ul- cerativa e Síndrome de Gullian Barre; sensibilidade química múltipla, doen- ças neurológicas tipo ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, esquizo- frenia, cognição, Doença de Parkinson e Doença de Alzheimer; perda de cabelo; diabetes; obesidade e doenças relacionaads à obesidade; como an- tiespasmódicos, por exemplo para o tratamento de espasmo do trato gastro- intestinal ou útero; para a terapia de choque séptico, por exemplo como a- gentes anti-hipovolêmicos e / ou anti-hipotensivos; edema cerebral.
Para as indicações anteriormente mencionadas, a dosagem a- propriada variará evidentemente dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e seve- ridade da condição a ser tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfató- rios em animais são indicados serem obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,05 a cerca de 150, preferivelmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada é na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5.000, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um com- posto de fórmula (I), convenientemente administrada, por exemplo, em do- ses divididas até quatro vezes no dia ou em forma de liberação sustentada.
Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo sozi- nhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, por exemplo agentes eficazes no tratamento de doenças e condições nas quais a ativa- ção de VR1 humano desempenha um papel ou está implicada. Uma combi- nação adequada consiste em um composto da presente invenção com um composto selecionado da classe ou individuais da seguinte lista:
antagonistas de Dopamina D2, por exemplo domperidona, meto- clopramida e itoprida;
agonistas de receptor 5HT4, por exemplo cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, e compostos descritos em WO 2005068461 (Aryx), por exemplo AT-7505, US 2005228014 e WO 2005080389 (Theravance), por exemplo TDI-2749, US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901 , WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, W02006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 e EP 1362857;
agonistas de 5HT3, por exemplo pumosetrag;
antagonistas de receptor CCKa, por exemplo Ioxiglumida e de- xloxiglumida;
agonistas de receptor de motilina, por exemplo motilina, atilmoti- lina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187 e compostos descritos em WO 2005060693;
antagonistas de μ-opióide, por exemplo alvimopan e metilnaltre- xona; agonistas de opióide, por exemplo asimadolina, Ioperamida e codeína;
antagonistas de receptor CRF-1, por exemplo GSK876008 e compostos descritos em WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 e WO 2006108698; antagonistas de receptor de glutamato, por exemplo AZD9272 e compostos descritos em WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 e WO 2005030723;
antagonistas de receptor de neurocinina, por exemplo casopi- tant, nepadutrent saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 e com- postos descritos em EP 96-810237;
antagonistas de receptor 5HT3) por exemplo alosetron, cilanse- tron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron e DDP225;
antagonistas de histamina H2, por exemplo famotidina, cimetidi- na, ranitidina e nizatidina;
antagonistas de histamina H4, por exemplo JNJ7777120, JNJ 10191584 e compostos descritos em US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239, US 2005070550, US 2005070527 e EP 1505064;
inibidores de bomba de próton, por exemplo omeprazol, Ianso- prazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, sora- prazan e AGN201904;
ativadores de canal de cloreto, por exemplo lubiprostona; ativadores de guanilato ciclase, por exemplo linaclotida;
antagonistas muscarínicos, por exemplo darifenacina, solifenaci- na, atropina, dicicloverina, brometo de butila de hicosina, propantelina, oxi- butinina, brometo de cimetrópio, brometo de pinavério e brometo de otilônio;
Antiespasmódicos, por exemplo mebeverina, tiropramida, alveri- na e óleo de hortelã-pimenta;
laxativos estimulantes, por exemplo bisacodil; laxativos osmóticos, por exemplo carvão vegetal ativado com sorbitol, lactulose, hidróxido de magnésio e salina tamponada por fosfato;
amolecedores fecais, por exemplo concentrado de sena, parafi- na líquida e óleo de amendoim;
Absorventes e suplementos de fibra, por exemplo laxativos de fibra de volume tais como farelo, metilcelulose, ispaghula husk e sterculia·, Antiácidos, por exemplo antiácidos de alumínio, magnésio e cál- cio, preparações contendo alginato e simeticona;
Relaxantes GI, por exemplo resina de colestiramina;
Compostos de bismuto, por exemplo subsalicilato de bismuto;
Antagonistas de receptor de vanilóide, por exemplo compostos descritos em WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 e WO 2005120510;
Anticonvulsivantes, por exemplo carbamazepina, oxcarbamaze- pina, lamotrigina, gabapentina, e pregabalina;
NSAIDS, por exemplo aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, di- clofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, cetoprofeno, sulindac e diflunisal;
Inibidores de COX-2 por exemplo celecoxib, rofecoxib, Iumiraco- xib, valdecoxib, etoricoxib e compostos descritos em WO 2004048314;
Opiatos, por exemplo morfina, buprenorfina, diamorfina, diidro- codeína, fentanil e petidina;
Moduladores de GABAt,, por exemplo racêmico e (R)-baclofen, AZD3355, XP19986 e compostos descritos em WO 2006001750 e WO 2004000856;
Ligandos de receptor CB, por exemplo compostos descritos em WO 2002042248 e WO 2003066603;
Bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo ziconotida, AGIO- 003, PD-217014 e compostos descritos em WO 2006038594, WO 2006030211 e WO 2005068448;
Bloqueàdores de canal de sódio, por exemplo lamotrigina e compos- tos descritos em WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 e WO 2005047270;
Antidepressivos tricíclicos, por exemplo clomipramina, amoxapi- na, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina e protripilina;
Inibidores de re-captação de serotonina seletiva, por exemplo fluoxetina, paroxetina, citaprolam, sertalina, fluvoxamina, duloxetina; Agentes ánsiolíticos, por exemplo milnacipran, tianeptina, MCI- 225 e dextofisopam;
Antagonistas de CGRP, por exemplo olcegepant e cizolirtina;
Antagonistas de 5HTid, por exemplo almotriptan, eletriptan, fro- vatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan e zolmatriptan; e
Antagonistas de receptor de bradicinina, por exemplo compostos descritos em WO 2000075107, WO 2002092556 e WO 20050851298.
As composições farmacêuticas para administração separada dos parceiros de combinação e para a administração em uma combinação fixa, isto é, uma composição galênica simples compreendendo pelo menos dois parceiros de combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadas de uma maneira conhecida por si só e são aquelas adequadas para adminis- tração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral aos mamíferos, incluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, espe- cialmente adequadas para aplicação enteral ou parenteral.
Composições farmacêuticas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de com- binação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem única, tais como comprimidos incluindo comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas, supositórios e ampolas. Estas são prepara- das de uma maneira conhecida, por si só, por exemplo, por meio de proces- sos de mistura, granulação, revestimento por açúcar, dissolução ou Iiofiliza- ção convencionais. Será apreciado que o conteúdo unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quanti- dade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma plura- Iidade de unidades de dosagem.
Um outro aspecto da presente invenção envolve as novas com- posições compreendendo um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), em forma de sal ou livre.
De acordo com o precedente, a presente invenção também fornece:
(1) Um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre para uso como um bloqueador de receptor de vanilóide, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações particulares mencionadas anteriormente;
(2) Um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre para o tratamento de uma doença ou condição em que o receptor de vanilóide de- sempenha um papel ou está implicado;
(3) Um método para o tratamento de qualquer uma das indica- ções particulares mencionadas anteriormente em um indivíduo em necessi- dade deste que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre;
(4) Um método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que o receptor de vanilóide desempenha um papel ou está im- plicado compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre;
(5) Uso de um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de receptor de vanilóide de- sempenha um papel ou está implicada;
(6) Um método como mencionado anteriormente compreenden- do co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de vanilóide, por exemplo, um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substância de fármaco sendo, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações par- ticulares mencionadas anteriormente; e
(7) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de fórmula (I) em forma de sal ou livre e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substância de fár- maco sendo, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações parti- culares mencionadas anteriormente. Exemplos
Nos Exemplos que seguem, que não se destinam a limitar, de qualquer maneira, o escopo da presente invenção, as seguintes abreviações são usadas:
eq. equivalente(s)
h hora(s)
min minuto(s)
Os dados de tempo de retenção de HPLC (RT) correspondem às seguintes condições: coluna de C18 3 mícrons (30 x 4,6 mm) de fase rever- sa Fenomenex Luna; temperatura da coluna 25°C; eluição gradiente 10 % de MeCN em água (+ 0,08 % de ácido fórmico) para 100 % de MeCN duran- te 10 minutos (taxa = 3,0 ml/minuto). Os valores de pureza são cotados em 254 nm.
Exemplos Preparativos 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma suspensão de isobutiramida de ácido 4-nitroantranílico (4 g, 15,8 mmol), 4-cloroanilina (2,2 g, 17,2 mmol) e tricloreto fosforoso (5,6 mL) em tolueno (150 mL) foi aquecida ao refluxo (temperatura de banho 150 °C) durante 2 h. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura am- biente e em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída (x 2) com EtOAc. As fases orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água, secadas (NaaSO4) e evapora- das em vácuo. Trituração com éter isopropílico forneceu o composto título como um sólido marrom (4,2 g, 77%). 7-Amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin- 4-ona (2,4 g, 6,98 mmol), pó de ferro (1,16 g, 20,8 mmol) e ácido acético glacial (70 mL) foi agitada em 50 0C durante 2,5 h. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida evaporada em vácuo até a secura. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc e a fase a- quosa foi extraída (x2) com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido marrom. Purificação por cromatografia flash automatizada (eluição gradiente: EtOAc/DCM 0 para 50%) forneceu o composto título como um sólido amarelo pálido (1,74 g, 79%).
7-Amino-8-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (1,0 g, 3,2 mmol) em clorofórmio (20 ml) foi adicionado N- bromossucinimida. Após agitação durante 5 minutos em temperatura ambi- ente TLC indicou conversão completa. A mistura reacional foi diluída com água e diclorometano, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos aquosos combinados foram secados sobre sulfato de sódio ani- droso e evaporados para fornecer um sólido marrom escuro. O produto cru foi triturado com éter dietílico para fornecer o composto título como um sólido cinza, que foi recuperado por filtração e secado (1,02 g, 2,6 mmol, 81%). 7-Amino-8-iodo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga a 7-Amino-8-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin- 4-ona, empregando-se N-iodossucinimida no lugar de N-bromossucinimida e estendendo o tempo de reação para 1,5 h. Purificação por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para hexa- no/acetato de etila 7/3) forneceu o composto título como um sólido marrom claro, 94%.
N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- acetamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 7-Amino-8-iodo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil- 3H-quinazolin-4-ona (300 mg, 0,682 mmol) em THF/anidrido acético 20/1 (21 ml) foi adicionado ácido hidroclórico concentrado ( 3 gotas). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e análise de TLC/LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combina- dos foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados para for- necer o composto título como um sólido não totalmente branco (320 mg, 0,664 mmol, 97%), que foi usado sem outra purificação. N-[8-Bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-7-il]- acetamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga a N-[3- (4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- acetamida. Produção: 97%.
2-{Acetil-[3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin- 7-il]-amino}-etil éster de ácido acético
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acetamida (300 mg, 0,622 mmol) em DMF foi adi- cionado hidreto de sódio (37 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 0,933 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Ace- tato de 2-bromoetila (0,066 ml, 0,933 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. Análise de TLC e LCMS indicou conversão in- completa. Carbonato de césio (202 mg, 0,622 mmol), acetato de 2- bromoetila adicional (0,044 ml, 0,622 mmol) e iodeto de potássio (catalítico) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 4 h. Análise de TLC e LCMS indicou que um traço de material de partida permaneceu. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados. Purificação por cromatografia flash de eluição gradiente auto- matizada (eluente hexano para acetato de etila) forneceu o composto título 326 mg, 0,574 mmol, 92%. N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-N- (2-hidroxietil)acetamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de 2-{acetil-[3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4- oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-amino}-etil éster de ácido acético (300 mg, 0528 mmol) em metanol/água 2/1 (6 ml) foi adicionado carbonato de potás- sio (88 mg, 0,634 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Análise de LCMS indicou conclusão da reação. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com diclorometano (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados para fornecer o composto título como uma espuma, 271 mg, 0,516 mmol, 97%.
3-(4-Cloro-fenil)-7-(2-hidroxietilamino)-8-iodo-2-isopropil-3H-quinazolin- 4-ona
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (135 mg, 0,257 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado %M de solução de hidróxido de potássio (1 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e em seguida aquecida para 50 0C em um banho de óleo durante 20 min. Análise de TLC e LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi acidificada com ácido hidroclórico diluído e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados para fornecer um sólido branco. Purificação por cro- matografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para acetato de etila) forneceu o composto título como um sólido branco, 98 mg, 0,203 mmol, 79%.
N-[8-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- acrilamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de 7-Amino-8-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil- 3H-quinazolin-4-ona (60 mg, 0,153 mmol) em diclorometano em um frasco- nete de microondas foi adicionado trietilamina (0,032 ml, 0,229 mmol) segui- do por cloreto de aciriloíla (0,014 ml, 0,168 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 150 0C durante 3000 s sob irradiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso e evaporada para fornecer um óleo amarelo. Purificação por cromato- grafia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para hexa- no/acetato de etila 7/3) forneceu o composto título como um sólido amarelo, 57 mg, 0,127 mmol, 84%.
N-[3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- acetamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma suspensão de N-[8-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-4- oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acetamida (250 mg, 0,573 mmol) em tolue- no/THF 2/1 (6 ml) em um frasconete de microondas foi adicionado tribu- til(vinil)estanho (0,184 ml, 0,629 mmol) e (tetracistrifenilfosfina)paládio(O) (66 mg, 0,057 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mis- tura foi aquecida para 120 0C durante 1 h sob irradiação de microondas. A- nálise de TLC indicou que o material de partida permaneceu. THF (1 ml) foi adicionado ao frasconete, que foi re-selado e aquecido para 150 0C durante 1 h sob irradiação de microondas. TLC mostrou conclusão da reação. A mis- tura reacional foi filtrada através de Celita, lavando com metanol. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 12 g, eluente hexano (+ 2% de trietilamina) para hexano (+ 2% de trietilamina) / acetato de etila 1/1) para fornecer o composto título como um sólido branco, 159 mg, 0,414 mmol, 72%.
N-Alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidroquinazolin-7- il]-acetamida
A uma solução de N-[3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil- 3,4-diidroquinazolin-7-il]-acetamida (155 mg, 0,404 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados brometo de alila (0,037 ml, 0,42 mmol) e carbonato de césio (270 mg, 0,82 mmol). A suspensão foi agitada durante 1 h em tempe- ratura ambiente em seguida aquecida para 60 0C (temperatura externa) em um banho de óleo. TLC mostrou conclusão da reação. A mistura foi diluída com água e acetato de etila e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 12 g, eluente hexano para hexa- no/acetato de etila 1/1) para fornecer o composto título como uma espuma branca, 156 mg, 0,37 mmol, 91%. N-[3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-N- (2-meti l-a I i l)-acetam ida
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga a N- Alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidroquinazolin-7- il]acetamida empregando-se 3-bromo-2-metilpropeno no lugar de brometo de alila. Produção 89%.
N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-N- (4metilpent-3-enil)acetamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acetamida (150 mg, 0,312 mmol) em DMF (2 ml) em um frasconete de microondas foram adicionados carbonato de césio (203 mg, 0,624 mmol) e 5-bromo-2-metil-2-penteno (0,046 ml, 0,343 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 80 0C durante 20 min sob irradiação de microondas. 5-Bromo-2-metil-2- penteno adicional (0,046 ml, 0,343 mmol) foi adicionado e a mistura foi a- quecida para 80 0C durante 1 h sob irradiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi diluída com água, extraída com acetato de etila (x 3) e os extratos orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, e evaporados. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 15% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um óleo incolor (136 mg, 0,241 mmol, 77%).
N-But-3-enil-N-[3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro- quinazolin-7-il]-acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga a N-[3- (4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]-N-(4metilpent -3-enil)acetamida empregando-se 4-bromobuteno no lugar de 5-bromo-2- metil-2-penteno. Purificação por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 15% de acetato de etila em hexano) for- neceu o composto título como um óleo claro, 61%.
N-[8-Alil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- acetamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma solução de N-[3-(4-Cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acetamida (0,2g, 0,447 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,077 g, 0,067 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado aliltributilestanho (0,17 ml, 0,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida no microondas durante 1 hora em 140°C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada atra- vés de Celita e a almofada lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com HCI (2 M), a fase orgânica foi secada sobre MgSO4 (anidroso) e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc/cicloexano) para fornecer 0,1g (62%) de N-(8-Alil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3- fenil-3,4-diidro-quinazolin-7-il)-acetamida. 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-8-trim 4-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma mistura de 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (100 mg, 0,229 mmol), (tetracistrifenilfosfina)paládio(O) (52 mg, 0,044 mmol), trimetilsililacetileno (0,162 ml, 1,14 mmol), trietilamina (0,158 ml, 1,14 mmol), iodeto de cobre(l) (18,4 mg, 0,088 mmol) e DMF foi selada em um frasconete de microondas com uma tampa plissada. A mistura reacional foi aquecida para 60 0C durante 1,5 h sob irradiação de microon- das. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia fla- sh de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para acetato de etila) para fornecer o composto título (55 mg, 0,134 mmol, 59%). 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-8-etinil-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-8-trimetil- silaniletinil-3H-quinazolin-4-ona (90 mg, 0,22 mmol) em THF (8 ml) foi adi- cionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 0,247 ml, 0,247 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre água/acetato de etila e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Evaporação forneceu o composto título (74 mg, 0,219 mmol, 100%), que foi usado sem outra purificação. EXEMPLO 1
7-(4-Cloro-fenil)-6-isopropil-2,3-diidro-1H,7H-4-oxa-1,5,7-triazafenantren- 8-ona
<table>table see original document page 37</column></row><table>
A um frasconete de microondas secado por forno foi adicionado 3-(4-Cloro-fenil)-7-(2-hidroxietilamino)-8-iodo-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (70 mg, 0,145 mmol), carbonato de césio (94 mg, 0,290 mmol), iodeto de cobre(l) (27,6 mg, 0,145 mmol) e acetonitrila. O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 150 °C durante 5000 s sob irradiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conversão completa. A mistura reacional foi dividida entre água e etilacetato. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidroso e e- vaporada para fornecer um óleo escuro. Purificação por hplc preparativa au- tomatizada forneceu o composto título como um sólido branco, 14 mg, 0,039 mmol, 27%). 1 H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 7,69 (1 H, d), 7,50 (2 H, d), 7,19 (2 H, d), 6,69 (1 H, d), 4,45 (2 H, t), 4,27 (1 H, brs), 3,57 (2 H, t), 2,67 (1 H, m), 1,23 (6 H, d).
EXEMPLO 2
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-7,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-h]quinazo- lina-4,8-diona
<table>table see original document page 37</column></row><table>
A uma solução de N-[8-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acrilamida (41 mg, 0,092 mmol) em acetonitrila (4,5 ml) em um frasconete de microondas foi adicionado (tetracistrifenilfosfi- na)paládio(O) (10 mg, 0,0086 mmol), seguido por trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi a- quecida para 150 °C durante 5000 s sob irradiação de microondas. Análise de TLC indicou conversão completa. A mistura reacional foi filtrada através de Celita. O filtrado foi evaporado e o resíduo amarelo foi purificado por cro- matografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 12 g, eluente he- xano para hexano/acetato de etila 7/3) para fornecer o composto título como um sólido amarelo, 10,5 mg, 0,028 mmol, 31%). 1 HRMN δΗ (400 MHz, CDCl3) 8,18 (1 H, d), 7,53 (2 H, d), 7,21 (2 H, d), 7,01 (1 H, d), 3,85 (1 H, q), 2,65 (1 H1 m), 1,76 (3 H, d), 1,23 (6 H, m).
EXEMPLO 3
3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclopropil-9-metil-7,9-diidro-3H-pirrolo[2,3- h]quinazolina-4,8-diona
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparado analogamente ao Exemplo 2. MH+ 366, HPLC, tempo de retenção 4,6 min. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,18 (d, 1 H), 8,16 (s,1 H), 7,5 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 6,9 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 1,7 (d, 3H), 1,4 (t, 2 H), 1,3 (m, 1 H), 1,2 (m,1 H), 0,9 (t, 2 H).
EXEMPLO 4
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin -4-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de N-Alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8- vinil-3,4-diidroquinazolin-7-il]-acetamida (62 mg, 0,147 mmol) em DCM (5 ml) em um frasconete de microondas foi adicionado catalisador de metátese de fechamento de anel de segunda geração Grubbs (10,6 mg, 0,012 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 60 °C durante 1 h sob irradiação de microondas. TLC mostrou conclusão da reação. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 4 g, eluente hexano para he- xano/acetato de etila 3/2) para fornecer o composto título como uma espuma incolor, 55,5 mg, 0,141 mmol, 96%.
EXEMPLO 5
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h] quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao 7- acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona empregando-se N-[3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidro-quina- zolin-7-il]-N-(2-metil-alil)acetamida no lugar de N-alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-iso- propil-4-oxo-8-vinil-3,4-diidroquinazolin-7-il]acetamida, aumentando a carga catalítica para 20 mol% e estendendo o tempo de reação para 17 h. Produção 42%.
EXEMPLO 6
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h] quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 39</formula> A uma solução de 7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-diidro- 3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (55 mg, 0,139 mmol) em ácido acético gla- cial (4 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de paládio em carvão vegetal ativado (10% de Pd-C) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 2 h. Análise de LCMS mostrou conclusão da rea- ção. A suspensão foi filtrada através de Celita e evaporada para produzir o composto título como um óleo amarelo claro (58,1 mg, > 100%), que foi usa- do sem purificação.
EXEMPLO 7
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido [2,3-h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao 7- Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3- h]quinazolin-4-ona substituindo 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-diidro- 3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona com 7-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9- metil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona. Produção 89%.
EXEMPLO 8
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3h]quinazolin- 4-ona
<table>table see original document page 40</column></row><table>
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10- tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (29 mg, 0,073 mmol) em metanol (2 ml) em um frasconete de microondas foram adicionados 2 M de HCI (1 ml). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aqueci- da para 100 °C durante 0,5 h sob irradiação de microondas. TLC mostrou conclusão da reação. A mistura reacional foi basificada para pH 9 por adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraída com aceta- to de etila (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 4 g, eluente hexano para hexano/acetato de etila 3/2) para fornecer o composto título como um sólido cristalino branco, 11,9 mg, 0,034 mmol, 46%. 1 H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 7,86 (1 H, d), 7,49 (2 H, d), 7,17 (2 H, d), 6,55 (1 H, d), 4,40 (1 H, brs), 3,40 (2 H,t), 3,12(2 H, t), 2,61 (1 H, m), 2,00 (2 H, m), 1,19 (6 H, d).
EXEMPLO 9
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido [2,3-h] quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao 3- (4-Cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3h]quinazolin-4-ona substituindo 7-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido [2,3-h]quinazolin-4-ona com 7-acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-7,8, 9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona. Produção 50%. 1H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 7,86 (1H, d), 7,48 (2 H, d), 7,17 (2 H, d), 6,56 (1H, d), 4,42 (1H, brs), 3,44 (1H, dd), 3,37 (1 H, brd), 2,98 (1H, t), 2,61 (1H, m), 2,48 (1H, dd), 2,08 (brm), 1,20 (3 H, d), 1,14 (3 H, d).
EXEMPLO 10
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazo- lin-4-ona, 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quina- zolin-4-ona e 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metileno-8,9-diidro- 3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona <formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de N-[8-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-4-oxo- 3,4-diidro-quinazolin-7-il]-acetamida (92 mg, 0,211 mmol) em DMF ( 3 ml) em um frasconete de microondas foram adicionados carbonato de césio (140 mg, 0,43 mmol) e brometo de alila (0,02 ml, 0,231 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Análise de TLC e LCMS indicou perda completa do material de partida. (Tetracistrifenil- fosfina)paládio(O) (40 mg, 0,035 mmol) foi adicionado, o frasconete foi re- selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 100 0C duran- te 20 min sob irradiação de microondas. Análise de LCMS indicou perda completa do intermediário N-alila. A mistura reacional foi evaporada e o resí- duo foi dividido entre acetato de etila/água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x 2) e os extratos orgânicos combinados foram seca- dos sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 12 g, eluen- te hexano para hexano/acetato de etila 1/1) para fornecer os compostos títu- los:
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo [2,3-h]quinazolin-4-ona (primeira eluição, 8,8 mg, 0,022 mmol, 11%); 3-(4- Cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (se- gunda eluição, 6 mg, 0,015 mmol, 8%) e 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2- isopropil-9-metileno-8,9-diidro-3H,7H-pirrolo[2,3h]quinazolin-4-ona (ter- ceira eluição, 48 mg, 0,122 mmol, 58%). Recuperação total: 77%. EXEMPLO 11
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3h]quinazo- lin -4-ona <formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solucao de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-meti- leno-8,9-diidro-3H,7H-pirrolo[2,3h]quinazolin-4-ona (48 mg, 0,122 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado ácido canforsulfônico (29 mg, 0,122 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. LCMS mostrou perda completa do material de partida. A mistura reacional foi diluí- da com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x 2) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfa- to de sódio anidroso, e evaporados para fornecer o composto título (48 mg, 0,122 mmol, 100%), que foi usado sem purificação.
EXEMPLO 12
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona
<table>table see original document page 43</column></row><table>
A uma solucao de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-9-metile- no-8,9-diidro-3H,7H-pirrolo[2,3h]quinazolin-4-ona (48 mg, 0,122 mmol) em metanol/água 2/1 (3 ml) em um frasconete de microondas foi adicionado carbonato de potássio (150 mg, 1,087 mmol). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 120 0C durante 0,5 h sob irradiação de microondas. Análise de TLC mostrou conclusão da reação. A mistura reacional foi diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x 2) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (sílica 4 g, eluente hexano para hexano/acetato de etila 1/1) para fornecer o compos- to título como um sólido amarelo (25,4 mg, 0,072 mmol, 59%). 1 H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 8,33 (1 Η, brs), 8,00 (1 Η, d), 7,53 (2 Η, d), 7,39 (1 Η, d), 7,23 (2 Η, d), 7,06 (1 Η, m), 2,76 (3 Η, s) 2,71 (1 Η, m), 1,27 (6 Η, d). EXEMPLO 13
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-10-isopropenil-2-isopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H- pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
A um frasconete de microondas, secado por forno foram adicio- nados N-[3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-7-il]- N-(4metilpent-3-enil)acetamida (61 mg, 0,108 mmol), (tetracistrifenilfosfina) paládio(O) (25 mg, 0,022 mmol), carbonato de césio (176 mg, 0,541 mmol) e DMF (2,5 ml). O frasconete inundado com nitrogênio, selado com uma tam- pa plissada e a mistura foi aquecida para 120 °C durante 1 h sob irradiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mistura rea- cional foi vertida em água, extraída com acetato de etila (x 2) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, e e- vaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradi- ente automatizada (eluente hexano para 15% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um óleo amarelo claro, transparente (46 mg, 0,105 mmol, 98%). EXEMPLO 14
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2,10-diisopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3- h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 44</formula> A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-10-isopropenil-2-iso- propil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (44 mg, 0,101 mmol) em etanol absoluto / ácido acético glacial 1/1 (3 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de paládio em carvão vegetal ativado (10% de Pd- C, 10 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 5 h. Análise de LCMS mostrou conclusão da reação. A suspensão foi filtrada através de Celita e o filtrado foi neutralizado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A solução aquosa foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos foram evaporados. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 20% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um óleo claro (37 mg, 0,084 mmol, 84%).
EXEMPLO 15
3-(4-Cloro-fenil)-2,10-diisopropil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h] qui- nazolin-4-ona
<figure>figure see original document page 45</figure>
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2,10-diisopropil-7,8 ,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (30 mg, 0,068 mmol) em me- tanol (1 ml) em um frasconete de microondas foi adicionada solução de hi- dróxido de potássio aquosa (1 M, 1 ml). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 100 0C durante 10 min sob ir- radiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mis- tura reacional foi diluída com ácido hidroclórico diluído e extraída com aceta- to de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com car- bonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, secados sobre sulfato de 25 sódio anidroso e evaporados para fornecer um óleo claro (24 mg, 0,060 mmol, 89%). 1 H RMN δΗ (400 MHz1 CDCI3) 7,88 (1 H, d), 7,48 (2 H, m), 7,22 (1 H, m), 7,16 (1 H1 m), 6,55 (TH, d), 4,45 (1 H, brs), 3,61 (1 H, m), 3,44 (2 Η, m), 2,62 (1 Η, m), 2,14 (1 Η, dd), 1,93 (1 Η, m), 1,69 (1 Η, m), 1,19 (6 H1 m), 1,04 (3 Η, d), 0,90 (3 Η, d). EXEMPLO 16
7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metileno-7,8,9,10-tetraidro-3H- pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona e 7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10- metil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
A um frasconete de microondas, secado por forno foram adicio- nados but-3-enil-N-[3-(4-cloro-fenil)-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-diidro-quina- zolin-7-il]-acetamida (350 mg, 0,654 mmol), DMF (5 ml), (tetracistrifenilfosfi- na)paládio(O) (151 mg, 0,131 mmol) e carbonato de césio (1,1 g, 3,4 mmol). O frasconete foi inundado com nitrogênio, selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 100 0C durante 1 h sob irradiação de microon- das. Análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mistura reacional foi fil- trada através de Celita e evaporada. Acetato de etila/água foram adiciona- dos ao resíduo e a camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sul- fato de sódio anidroso e evaporada para fornecer um óleo escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (elu- ente hexano para 25% de acetato de etila em hexano) para fornecer os compostos isoméricos títulos:
7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metileno-7,8,9,10-tetraidro-3H-
pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (108 mg, 0,265 mmol, 41%); e 7-Acetil-3-(4- clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4- ona (138 mg, 0,338 mmol, 52%). Recuperação total: 93%.
EXEMPLO 17
25 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-10-metil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido [2,3-h]quinazolin-4-ona <formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil- 7,8-diidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (100 mg, 0,246 mmol) em etanol absoluto/ ácido acético glacial 1/10 (5,5 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de paládio em carvão vegetal ativado (10% de Pd-C1 10 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 20 h. Análise de LCMS mostrou conclusão da reação. A suspensão foi filtrada a- través de Celita e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um óleo claro (89 mg, 0,218 mmol, 89%).
EXEMPLO 18
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-10-metil-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h] quinazolin-4-ona
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-10-metil- 7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (84,5 mg, 0,207 mmol) em metanol (5 ml) em um frasconete de microondas foi adicionada solução de hidróxido de potássio aquosa (5 M, 1 ml). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 100 0C durante 10 min sob ir- radiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mis- tura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio ani- droso e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de elui- ção gradiente automatizada (eluente hexano para 20% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um sólido branco (60 mg, 0,163 mmol, 79%). %). 1H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 7,86 (1 H, d), 7,48 (2
H, d), 7,18 (2 H, m), 6,54 (1 H, d), 4,49 (1 H, brs), 3,83 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 3,36 (1 H, m), 2,61 (1 H, m), 1,93 (1 H, m), 1,82 (1 H, m), 1,33 (3 H, d),
I,21 (6 H1 m). EXEMPLO 19
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-10-metileno-7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3- h] quinazolin-4-ona
<table>table see original document page 48</column></row><table>
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metileno -7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (60mg, 0,147 mmol) em metanol (3 ml) em um frasconete de microondas foi adicionada solução de hidróxido de potássio aquosa (5 M, 1 ml). O frasconete foi selado com uma tampa plissada e a mistura foi aquecida para 100 0C durante 10 min sob ir- radiação de microondas. Análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mis- tura reacional foi acidificada para pH 6-7 com ácido hidroclórico (2 M) e ex- traída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente he- xano para 20% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um sólido branco (35 mg, 0,096 mmol, 65%). 1H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) 7,90 (1 H, d), 7,49 (2 H, d), 7,19 (2 H, d), 6,63 (1 H, d), 6,55 (1 H, d),5,32 (1 H, brm), 4,63 (1 h, brs), 3,50 (2 H, brt), 2,66 (3 H, sobreposição de m), 1,20 (6 H, d). EXEMPLO 20
7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-8,9-diidro-3H,7H-pirido[2,3-h] quina- zolina-4,10-diona Uma solução de 7-Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metileno- 7,8,9,10-tetraidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (85 mg, 0,208 mmol) em metanol/diclorometano 2/1 (5 ml) foi resfriada para -78 0C e uma corrente constante de ozônio foi borbulhada na mistura reacional durante 0,5 h. A mistura reacional foi deixada aquecer para -20 0C ao mesmo tempo que sendo purgada com uma corrente constante de argônio. A solução foi em seguida resfriada para -78 0C e sulfeto de dimetila (3 gotas) foi adicionado. A solução agitada foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite e em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 80% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título como um sólido branco (38 mg, 0,093 mmol, 44%).
EXEMPLO 21
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-8,9-diidro-3H,7H-pirido[2,3-h]quinazolina- 4,10-diona
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-8,9-diidro- 3H,7H-pirido[2,3-h]quinazolina-4,10-diona (30 mg, 0,073 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionada solução de hidróxido de potássio aquosa (5 M, 1 ml). Após 2 min, análise de TLC e LCMS indicou conclusão. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgâ- nicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evapo- rados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente hexano para 70% de acetato de etila) para fornecer o composto título como um sólido branco (11,9 mg, 0,032 mmol, 44%). 1H RMN δΗ (400 MHz, CDCI3) GDigd), 7,51 (2 Η, d), 7,17 (2 Η, d), 6,66 (1 Η, d), 5,12 (1 Η, brs), 3,70 (2 H1 brm), 2,81 (2 Η, t), 2,66 (1 Η, m), 1,26 (6 Η, d).
EXEMPLO 22
7-Αcetil-3-(4-clorofenil)-2isopropil-8-metil-3Η,7Η-pirrolo [2,3-Μ] quinazo- lin-4-ona
A uma solução de N-(8-Alil-2-isopropil-4-oxo-3-fenil-3,4-diidro- quinazolin-7-il)-acetamida(2) (0,02 g, 0,05 mmol) em THF (3 ml) foi adiciona- do PdCI2(MeCN)2 (0,013 g, 0,05 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solução foi adicionado Et3N (0,02 ml, 0,15 mmol) e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celita e a almofada lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por cro- matografia flash (10% de EtOAc/cicloexano) para fornecer 0,01 g (51%) de 7-
Acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona.
EXEMPLO 23
3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de 7-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-8-metil- 3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona(3) (0,02 g, 0,05 mmol) em MeOH (0,5 m) foram adicionados 2 ml de KOH (5 M) e aquecidos no microondas em 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com H2O, extraída com EtOAc, a fase orgânica foi secada sobrer MgS04 (anidroso) e concen- trada para fornecer 0,016 g (90%) de 3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-8-metil- 3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona. MH+ = 352, HPLC, tempo de retenção
= 5,7 min. ÔH (400 MHz, CDCI3) 8,28 (s, 1 H), 7,9 (d,1 H), 7,5 (d, 2 H), 7,3 (d, 1 H), 7,2 (d, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,5 (s,3H), 1,2 (d, 6 H).
EXEMPLO 24
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma suspensão de hidreto de potássio, CUIDADO PIROFÓ- RICA, (30% de dispersão em óleo mineral, 36 mg, 0,27 mmol) em NMP em um frasconete de microondas inundado por argônio, secado por forno foi adicionada uma solução de 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-8-etinil-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (33,5 mg, 0,099 mmol) em NMP. O frasconete de microon- das foi selado com uma tampa plissada e a mistura reacional foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente. Análise de LCMS indicou 50% de conclusão da reação. A mistura reacional foi aquecida em 70 0C durante 1 h sob irradiação de microondas. Análise de LCMS indicou conclusão. A mistu- ra reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio ani- droso e evaporados.
Procedimento alternativo: A uma suspensão de butóxido terei- ário de potássio (36 mg, 0,32 mmol) em NMP em um frasconete de microon- das inundado por argônio, secado por forno foi adicionada uma solução de 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-8-etinil-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (43 mg, 0,127 mmol) em NMP. O frasconete de microondas foi selado com uma tampa plissada e a mistura reacional foi aquecida em 80 0C durante 1 h sob irradiação de microondas. Análise de LCMS indicou conclusão. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). Os extra- tos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e evaporados.
Os resíduos combinados para os dois procedimentos foram puri- ficados por cromatografia flash de eluição gradiente automatizada (eluente 5 para 100% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto título (40 mg, 0,119 mmol, 52%). 1H RMN δΗ (400 MHz1 CDCI3) 8,54 ( 1 Η, brs), 8,04 (1 Η, d), 7,52 (2 Η, m), 7,47 (1 Η, d), 7,33 (1 Η, t), 7,23 (3 Ή, m), 2,72 (1 Η, m), 1,26(6 Η, d).

Claims (6)

1. Composto de quinazolinona da fórmula <formula>formula see original document page 53</formula> em que - é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R2 é selecionado de (a) C1-C8alquila, C3-C6cicloalquila, (C1-C6alquil)amino ou di-(C1-C6 alquil)amino; ou (b) NH2, hidróxiCi-C6alquilamino-, aminoC1-C6alquilamino, C2-C6 alquenila, di(trifluorometil)CrC6alquila, Rg-0-(C1-C6alquil)- em que a cadeia de alquila é opcionalmente substituída por trifluorometila, (NC)-C1-C6alquil-, (R10RiiN-)C1-C6alquil-, (C1-Cealquil)-SO2-(C1-C6alquil)-, em que R9, Ri0e Rn são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, CrC6 alquila substituída por halogênio, hidróxiCrC6alquila, ciano ou um grupo-(C=0)-R2a, onde R2a é C1-C6 alquila; ou anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5, -6, ou 7 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado a- través de -C1-C6 alquil-, contendo um, dois, ou três heteroátomos seleciona- dos de Ν, O e S, e opcionalmente substituídos com um, dois ou três substitu- intes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10 R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10Rn, =O e fenila; R3 é selecionado de (a'): fenila substituída por um, dois ou três substituintes cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alquila substituída por halogênio, hidróxiC1-C6alquila, ciano ou um grupo-C(=0)-R3a, onde R3a é CrC6alquila; ou (b'): CrC6 alquila, (NC)-CrC6alquil-, R9-0-(Ci-C6alquil)-, R9-0-( Ci-C6 alquil)-0-(CrC6alquil)-, RioRiiN-(CrC6alquil)-, RioRiiN-(C=O)-(C1-CeaIquiI)-, ou (CrC6alquil)-S02-(CrC6alquil)-, em que R9, R10 e Rn são cada qual inde- pendentemente H ou CrC6 alquila; ou fenila não substituída, fenila substituída com um ou dois substitu- intes selecionados de -(CrC6alcóxi)-, R10R11N-, Ri0RnN-(CrC6alquil)-, - SO2-(CrCeaIquiIa), R9-O-(C=O)-, em que R9, Ri0 e Rn são como definidos acima, ou com fenila halo-substi, um ane' heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros tendo um, dois ou três heteroátomos selecio- nados de N, O e S e opcionalmente incluindo um outro substituinte selecio- nado de halo, ou fenila substituída com três ou quatro substituintes selecio- nados de halo, hidroxila, e CrC6 alquila; ou um anel de cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6 al- quil-, e que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes sele- cionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; ou benzila, ou fenil(CrC6alquil)-, fenóxi-( CrC6alquil)- ou fenil (C=0)-(CrC6alquil)-, opcionalmente substituído com um, dois, ou três substi- tuintes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10 R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; ou um anel heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5, 6, ou 7 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6 alquil-, contendo um, dois, ou três heteroátomos selecionados de N, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes sele- cionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10RiiN-, R9-O- (C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O e fenila; ou um anel fundido aromático ou heterocíclico de 9 ou 10 membros, diretamente ligado ao anel de quinazolinona ou ligado através de -C1-C6 al- quil-, contendo zero, um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, Oe S, e opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; e R5 e R6 são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Ce alquinila, hidróxi, C1-C6 alquila substi- tuída por hidróxi, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, ciano, -C(=0)H, fenila, (C3-C6 cicloalquil)C1-C6alquila, (C3-C6cicloalquil)C1-C6alcóxi, (C1-C6alcoxicarbonila- mino)C1-C6alcóxi ou (C1-C6alquilcarbonilamino)C1-C6alcóxi, (amino)C1-C6 alcóxi, (dimetilamino)C1-C6alcóxi, ou (C1-C6alcoxicarbonil)C1-C6alcóxi; R12 é hidrogênio, formila, C1-C6 alquilcarbonila ou benzila, o grupo fenila que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-C6 al- quila, hidróxi, hidróxi-C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcóxi-C1-C6alquila, halo-C1-C6alcóxi, C1-C6 alquiltio, halo-C1-C6alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, ha- lo-C1-C6alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, halo-C1-C6alquilsulfonila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6cicloalquil-C1-C6alquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6cicloalcóxi- C1-C6alquila, amino, C1-C6 alquilamino, di-(C1-C6alquil)amino, C1-C6 alcoxi- carbonilamino, ciano, formila e C1-C6 alquilcarbonila, ou é substituído em dois átomos de carbono adjacentes por -O-CH2-O- ou -O-CF2-O-; e R13 e R8, tomados juntos, representam, juntamente com a por- ção de três membros -N-C-C-, a qual eles são ligados, um anel heterocíclico, opcionalmente substituído, parcialmente ou totalmente insaturado, de cinco, seis, sete ou oito membros, que contém 1 átomo de nitrogênio de anel e op- cionalmente 1 outro átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre de anel ou 2 outros átomos de nitrogênio de anel, em cujo anel heterocíclico cada átomo de oxigênio ou enxofre de anel é ligado a 2 átomos de carbono de anel, os substituintes opcionais do referido anel heterocíclico sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquila, halo-C1-Cealquila, hidróxi-C1- C6alquila, C(O) -C1-C6alquila e oxo, em forma livre ou em forma de sal.
2. Uso de um composto de quinazolinona da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, em que ativação de receptor de vanilóide desempenha um papel ou está implicada.
3. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, em que ativação de receptor de vanilóide desempenha um papel ou está implicada, compreendendo administrar a um mamífero em necessi- dade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quinazolinona da fórmula(l) como definido na reivindicação 1.
4. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmacêutico.
5. Composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
6. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma se- gunda substância de fármaco, para administração simultânea ou seqüencial.
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