BRPI0617995A2 - composto derivado benzofundido substituìdo, composição farmacêutica, método para prevenir, melhorar ou tratar doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor vanilóide, método para tratar dor e processo de preparação de um composto derivado benzofundido substituìdo - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DERIVADOS BENZOFUNDIDO SUBSTITUìDO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREVENIR, MELHORAR OU TRATAR DOENçA, DISTúRBIO OUO SìNDROME MEDIADA POR RECEPTOR VANILóIDE, MéTODO PARA TRATAR DOR E PROCESSO DE PREPARAçãO DE UM COMPOSTO DERIVADO BENZOFUNDIDO SUBSTITUìDO. A Presente invenção refere-se a derivados benzofundidos substituídos, que podem ser usados como ligantes de receptor vanilóide, a um método para tratar doenças, condições e/ou distúrbios modulados por receptores vanilóides e a processos para sua preparação.

Description

"COMPOSTO DERIVADO BENZOFUNDIDO SUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREVENIR, MELHORAR OU TRATARDOENÇA, DISTÚRBIO OU SíNDROME MEDIADA POR RECEPTORVANILÓIDE, MÉTODO PARA TRATAR DOR E PROCESSO DEPREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DERIVADO BENZOFUNDIDOSUBSTITUÍDO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados benzofundidossubstituídos, que podem ser usados como ligantes dereceptor vanilóide, a métodos para tratar doenças,condições e/ou distúrbios modulados por receptoresvanilóides e a processos para sua preparação.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

A dor é o sintoma mais comum que leva os pacientes abuscarem conselho e tratamento médico. A dor pode seraguda ou crônica. Embora a dor aguda seja geralmenteauto-limitante, a dor crônica persiste por 3 meses oumais e pode levar a alterações significativas napersonalidade, estilo de vida, capacidade funcional equalidade global de vida de um paciente (KM.M.Foley,Pain, em Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C.Bennet eF.Plum eds. 20th ed., 1996) . A sensação de dor pode serdesencadeada por diversos estímulos físicos ou químicos,sendo conhecidos como "nociceptores" os neurôniossensitivos que mediam a resposta a esses estímulosnocivos. Os nociceptores são neurônios sensitivosaferentes primários (fibras C e Αδ) ativados por umagrande variedade de estímulos nocivos, incluindomodalidades químicas, mecânicas, térmicas e protônicas(pH<6) .

Além disso, a dor crônica pode ser classificada comonociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dorinduzida por lesão tecidual e dor inflamatória tal como ador associada à artrite. A dor neuropática é causada pordanos aos nervos sensitivos do sistema nervoso periférico

"continua na linha 1 da página 2"heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, OU-S(O)ra-NR9R10; e

R8 é hidrogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído,cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, OU-S(O)m-NR9R10; ou(b) R5 e R6 são conforme definido acima; eR7 e R8 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomosselecionados de O, NRe ou S;càda ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãoO VRl é amplamente expressado nos tecidos não-neuronaisem diversos sistemas orgânicos, e os papéis funcionais doVRl em vários sistemas não são adequadamentecompreendidos no momento. Um número crescente de estudosem animais revelou o possível envolvimento dos receptoresVRl em diversas patologias. Com base nesta informação, oVRl está agora sendo considerado como um alvo molecularpara diversas indicações, tais como enxaqueca, artralgia,neuropatia diabética, neurodegeneração, distúrbio cutâneoneurótico, derrame (AVC), dor cardíaca decorrente demiocárdio isquêmico, doença de Huntington, déficits dememória, função cerebral restrita, esclerose amiotróficalateral (ALS), demência, artrite, hipersensibilidade dabexiga urinária, incontinência urinária, vulvodínia,condições pruriticas tais como prurido urêmico, síndromedo intestino irritável, incluindo doença do refluxogastroesofágico, enterite, ileíte, úlcera estomacal-duodenal, doença intestinal inflamatória, incluindodoença de Crohn, doença celíaca, e doenças inflamatóriastais como pancreatite, e em distúrbios respiratórios taiscomo rinite alérgica e não-alérgica, asma ou doençapulmonar obstrutiva crônica, irritação da pele, olhos emembranas mucosas, dermatite, e em distúrbios nãoespecíficos tais como fervescência, retinopatia, espasmosmusculares, emese, discinesias e depressão.

Especificamente, os antagonistas de VRl são provavelmenteúteis em sub-tipos múltiplos de dor, tais como dor aguda,crônica, neuropática ou pós-operatória, bem como na dordevido â neuralgia (ex: neuralgia pós-herpética,neuralgia do trigêmeo, e na dor devido à neuropatiadiabética, dor dental, bem como dor relacionada com ocâncer. Adicionalmente, os antagonistas de VRl demonstramser úteis no tratamento de condições dolorosasinflamatórias, tais como artrite ou osteoartrite. Osantagonistas de VRl possuem benefício potencial nadiabete, obesidade, urticária, ceratose actínica,ceratocantoma, alopécia, doença de Meniere, zumbido,hiperacusia e distúrbios ansiosos.

Uma classe de compostos naturais e sintéticos que modulama função do Receptor Vanilóide (VRl) é caracterizada pelapresença de um grupo vanilil(4-hidroxi 3-metoxibenzil) ou grupo funcionalmente equivalente, e os mesmos têm sidoamplamente estudados e extensivamente analisados porSzallasi e Blumberg (The Am.Soe. for Pharmacology andExperimental Therapeuticsj Vol.51, No.2, 1999).Diversos agonistas e antagonistas vanilóides foramdesenvolvidos para o tratamento da dor; os agonistasatuam através da dessensibilização do receptor, ao passoque os antagonistas bloqueiam sua estimulação através deligantes fisio(pato)lógicos. O primeiro antagonistaCapsazepina foi desenvolvido pela Novartis. Existem outros antagonistas de VRl que se encontram no estágiopré-clínico, como por exemplo, o PAC-20030 da AmorePacific, BCTC da Neurogen, A-425619 da Abbott, e o AMG-9810 da Amgen.

A publicação européia No. 0 462 761 descreve certos compostos fundidos tendo a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

que são ativadores de canal de potássio e um método parasua utilização como agentes antiisquêmicos e/ouantiarrítmicos. A Publicação PCT No. WO 2005/075463descreve certos derivados de benzopirano como ativadores do canal de potássio. A Publicação de Patente EuropéiaNo. 0 587 180 descreve certos derivados benzofundidospara uso no tratamento de condições isquêmicas earritmia. A Publicação de Patente Européia No. 0 848 374descreve compostos tendo a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 6</formula>

como ativadores de canal de potássio. A Publicação PCTNo. WO 98/045542 descreve derivados de cromano para otratamento de insuficiência cardíaca.

A Publicação PCT No. WO 2003/080578 descreve uréiasheteroaromáticas como moduladores, em especialantagonistas, de receptor vanilóide (VRl), para otratamento da dor e/ou inflamação. A Publicação PCT No.WO 2005/007652 descreve análogos de quinolin-4il-aminasubstituídos úteis no tratamento de condiçõesrelacionadas com a ativação de receptor de capsaicina. APublicação PCT No. WO 05/009977 descreve análogos depirimidinil-4-il-amina substituídos usados para modular aatividade de receptor vanilóide. Outros compostosmoduladores de receptor vanilóide são descritos naspatentes americanas Nos. 6.933.311 e 6.939.891; ePublicação PCT Nos. WO 02/08221, 02/16317, 02/16318,02/16319, 04/035533, 04/103281, 04/108133 e 04/111009.No esforço de descobrir analgésicos melhores para otratamento tanto de dor aguda como de dor crônica, e dedesenvolver tratamentos para diversos estados de dorneuropática, ainda existe a necessidade de um tratamentoterapêutico mais eficaz e seguro de doenças, condições,e/ou distúrbios modulados por receptores vanilóides.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê ligantes de receptor vanilóideda fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>

análogos do mesmo, sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, N-óxidos dos mesmos, tautômeros dos mesmos, regioisômerosdos mesmos, estereoisômeros dos mesmos, pró-fármacos dosmesmos e polimorfos dos mesmos, ondeX e Y são independentemente O, -S(O)m, ou NRe;R1 e R2 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de O, NR9OU S(O)m;

R3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituídoou -NR9R10, ou R3 e R4 juntos formam um grupo oxo;

(a) R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, nitro,ciano, halogênio, -OR9, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,

heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)tn-R9, ou-S(O)m-NR9R10; e

R8 é hidrogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído,cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -NR9R10, -C (=L) -R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou-S(O)m-NR9R10; ou

(b) R5 e R6 são conforme definido acima; eR7 e R8 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomosselecionados de O, NRe ou S;

cada ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído,-NRaRb, -C (=L) -Ra„ -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb,-S(O)m-Ra ou -S(O)mNRaRb, ou R9 e R10 tomados conjuntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados sãounidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de O, NRe ou S;

cada ocorrência de Ra e Rb é independentementehidrogênio, -ORc, -SRc, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquila

substituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,

heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-C (=L) -Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, ou um grupo protetor, ou Ra e Rb tomadosconjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou um heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou um grupo protetor, ouRc e Rd tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados podem ser unidos para formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir pelomenos dois heteroátomos selecionados de O, NRe ou S;

cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio oualquila substituído ou não substituído;cada ocorrência de L é independentemente O, S ou NRe;cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; en é um número inteiro de 0 a 4.

De acordo com uma concretização, o composto atende um oumais dos critérios (l)-(4) abaixo citados.

(1) quando um de R7 e R8 for hidrogênio, o outro nãoseja fenila substituído ou não substituído, tienila

substituído ou não substituído, ou 2-, 3- ou 4-piridilasubstituído ou não substituído;

(2) (a) o anel bicíclico na Fórmula I não sejasubstituído na posição 6 com -S(O)2NRaRb ou -S(O)2NR9R10,ou

(b) quando o anel bicíclico da fórmula I for substituídona posição 6 com -S(O)2NRaRb ou -S(O)2NR9R10, então Raseja hidrogênio e Rb seja metila, e R9 seja hidrogênio eR10 seja metila;

(3) R3 e R4 não sejam -OR9, quando R9 for hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, arilalquila

substituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído ou acila,(b) R3 e R4 não sejam -OR9, ou(c) quando R5 for -NR9R10 e R9 for C(=L)-Ra, então Ra nãoseja fenila, naftila, piridila, pirimidila, pirrolila,furila, tienila, indolila, pirrolidinolinila,piperidonlila, azepeneonlila, ou piridazinonasubstituídos ou não substituídos; e(4) R1 e R4 juntos formam um anel cíclico saturado ouinsaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de Of NR9 ou S(O)m.

De acordo com uma concretização preferida, o compostoatende a todos os critérios (l)-(4) acima citados. Deacordo com outra concretização preferida, o compostoatende ao critério (4) . De acordo com outraconcretização, nenhum dos grupos R5 são -S(O)2NRaRb ou-S (0) 2NR9R10.

Esses compostos podem incluir uma ou mais das seguintesconcretizações. Por exemplo, X pode ser 0 ou S (O)m [onde mpode ser 0 ou 2] ; R1 e R2 juntos podem formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir um oumais heteroátomo (s) selecionados de 0, NR9 ou S(O)m; R3,R4, R6 e R7 podem ser hidrogênio; em cada ocorrência R5pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, alquila substituído ou não substituído, OR9,NR9R10, ou S(O)mR9; R8 pode ser heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila ou arilalquila; alémdisso, R7 e R87 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, podem formar um anel cíclico C3-C7saturado ou insaturado que pode opcionalmente conter umou mais heteroátomo(s); e Y pode ser 0 ou S.Um composto preferido de fórmula (I) é quando X é 0.Outro composto preferido de fórmula (I) é quando X é S.Outro composto preferido é um composto da fórmula (I)onde Y é 0.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R1 e R2 são unidos com o átomo de carbono ao qualestão ligados para formar um anel cíclico saturadoopcionalmente substituído, que pode opcionalmente incluirum heteroátomo selecionado de 0 e NR9 .

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R1 e R2 são unidos com o átomo de carbono ao qualestão ligados para formar um anel de ciclobutano.Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituídoOU -NR9R10.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R3 e R4 são hidrogênio.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde cada ocorrência de R5 é selecionada de hidrogênio,halogênio, alquila não substituído (ex: metila), e -OR9onde R9 é alquila não substituído ou alquila substituídocom halogênio) (ex: -OCH3 ou -OCHF2) .

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R5 é hidrogênio.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R6 é hidrogênio.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R7 é hidrogênio.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R3, R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R1 e R2 são unidos para formar um anel deciclobutila, e R3-R7 são hidrogênio.Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R8 é arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,

heteroarilalquila substituído ou não substituído, ouheterociclila substituído ou não substituído.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)

onde R8 é pirrolidinil-3-ila.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R8 é quinolin-5-ila.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R8 é isoquinolin-8-ila.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R8 é (piridin-4-il)metila.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R8 é 4-trifluorometilbenzila.

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)

onde R8 é substituído com um heteroarila substituído ounão substituído, tal como 4-trifluorometilpiridin-2-ila .Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R7 e R8 são unidos com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podem opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de O, NRe ou S;

Outro composto preferido é um composto de fórmula (I)onde R7 e R8 são combinados para formar piperidina.De acordo com uma concretização, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados não formam um anelde ciclopentila ou de ciclohexila.

De acordo com uma concretização preferida, os ligantes dereceptor vanilóide possuem a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde:

R1, R2, R3, R4, R5 e n são conforme acima definido;R' e R" são independentemente hidrogênio, nitro, ciano,halogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10i -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10;ρ e q são independentemente 0, 1, 2, ou 3,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, seus N-óxidos, seus tautômeros, seus esteroisômeros, seusprofármacos e polimorfos. X é preferivelmente 0 ou S. Deacordo com uma concretização, X é 0.

De acordo com outra concretização, o composto de fórmulaIIb atende ao critério (3) mencionado acima.De acordo com outra concretização preferida, os ligantesde receptor VRl da invenção possuem a fórmula:

onde X, Y, R3-R8, e η são conforme acima definido, e seussais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, seus N-óxidos, seus tautômeros, seus estereoisômeros, seusprofármacos e seus polimorfos. XeY são preferivelmente0. R8 é preferivelmente um quinolinila ou isoquinolinilasubstituído ou não substituído. Mais preferivelmente, ogrupo quinolinila ou isoquinolinila é ligado à estruturaprincipal do composto numa posição no anel cíclicosomente de carbono. X é preferivelmente 0 ou S. De acordocom uma concretização, X é 0. Y é preferivelmente O.De acordo com uma concretização, o composto de fórmulaIII atende aos critérios (1), (2) ou (3) mencionadosacima, ou qualquer combinação dos mesmos.

De acordo com uma concretização mais preferida, osligantes de receptor VRl da invenção possuem a fórmula:<formula>formula see original document page 15</formula>

onde:

Χ, Y, R3, R4, R6, R9, R10, η, ρ, e q são conforme acimadefinido;

um de R11-R14 é N e os grupos R11-R14 restantes são CH ouCRa;

cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio,nitro, ciano, halogênio, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído, -OR9-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, ou -C(O)NR9R10; e

cada ocorrência de R15 e R16 é independentementehidrogênio, nitro, ciano, halogênio, alquila substituídoou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9,-C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, seus N-óxidos, seus tautômeros, seus estereoisômeros, seusprofármacos, e seus polimorfos. X é preferivelmente 0 ouS. De acordo com uma concretização, X é 0. Y épreferivelmente O.

De acordo com uma concretização, o composto de fórmula IVatende ao critério (3) mencionado acima.Compostos representativos da presente invenção incluem osespecificados abaixo e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis,seus N-óxidos, estereoisômeros, tautômeros, profármacosou polimorfos. A presente invenção não deve serinterpretada como se restringindo aos mesmos.(±) 1-{3,4-dihidro-1'-(metil)espiro-[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.1),(±) 1- (2 ' ,3 , 3',4,5',6'-hexahidroespiro-[2H-l-benzopiran-25 2 , 4 '-piran]-4-il}-3 -(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo . 2 ) ,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.3),(+) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.4),( - ) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.5),(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (8-cloroisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.6),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-

ciclobutan]-4-il}-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.7),(±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-

ciclobutan]-4-il}-3- (l-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.8),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(2-oxoisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.9),

( + ) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(2-oxoisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.10),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(piridin-3-ilmetil)uréia (Composto

No.11),

(±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3-(piridin-2-il metil)uréia (CompostoNo.12),

(±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(6-cloro-l,3-benzotiazol-2-il) uréia(Composto No.13),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1"-ciclobutan]-4-il}-3-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)uréia(Composto No.14),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-metil-lH-indazol-5-il)uréia(Composto No.15),

(±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il}-3 - (6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)uréia

(Composto No.16),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3- (2-metil-2H-indazol-5-il)uréia(Composto No.17),(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1'-

ciclobutan]-4-il}-3-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)uréia (Composto No.18),(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - [5-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il])uréia (Composto No.19),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2, 1'- ciclobutan]-4-il}-3- (6-metil-1,3-benzotiazol-2-il) uréia(Composto No.20),

(±)1- (3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (l-acetil-lH-indazol-5-il)uréia(Composto No.21), (±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-

ciclobutan]-4-il}-3 - (tieno [2,3-c]piridin-3-il)uréia(Composto No.22),

(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutan]-4-il}-3- ( [5- (4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2 - il]-)uréia (Composto No.23),

(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (4,6-dimetilpirimidin-2-il)uréia(Composto No.24),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'- ciclobutan]-4-il}-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il) uréia(Composto No.25),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutan]-4-il}-3- (5- (4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)uréia (Composto No.26),

(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-

ciclobutan]-4-il}-3-(2-furilmetil)uréia (Composto No.27),(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia (Composto

No.2 8) ,

(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1' -

ciclobutan]-4-il}-3-(isoquinolin-8-il)uréia (Composto

No.2 9) ,

1 - ((R) -(3 , 4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- ( (S)-1- (4-trifluorometilpiridin-2- il) pirrolidin-3-il)uréia (Composto No.30),

1- ( (R) -(3 , 4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- ( (R) -1- (4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia (Composto No.31),1-((S) -(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-((R)-1- (4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia (Composto No.32),1-((S) -(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3- ( (S)-1- (4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia (Composto No.33),1-((S) -(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3 -(piridin-4-il)metil uréia (CompostoNo.34),

1- ( (S) - (3 , 4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,Γ-ciclobutan]-4-il}-3-(4-trifluorometilbenzil)uréia(Composto No.35),

N-3 , 4-dihidroespiro [cromeno-2,1' - ciclobutan]-4-il-piperidino-l-carboxamida (Composto No.36),

N-2,1,3-benzotiadiazol-4 -il-N' -3,3',4,4'-tetrahidro-2 Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia,N-2, 1,3-benzotiadiazol-4-il-N'-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iluréia (CompostoNo.3 7) ,

N-2,1,3-benzotiadiazol-4 -il-N'-3,3 ' , 4 ,4'-tetrahidro-2Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia,N-2,1,3-benzotiadiazol-4 -il-N'-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iluréia (Composto No.3 8)

N' -(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-N-3,3'4,4'-tetrahidro-2 Ή-espiro [cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia(N'-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-N-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1-ciclobutan]-4-iluréia)(Composto No.3 9) ,

(±) 1-(3,4-dihidro-6-metil-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.40) ,

(±) 1-(3 , 4-dihidro-7-metil-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (l-isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.41),

(±) 1-(3 , 4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.42),( + ) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.43) ,(-) 1-(3,4-dihidro-6 -fluoro-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.44),(±) 1-(3, 4-dihidro-6-hidroxi-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo . 45) ,(±) 1-(3,4-dihidro-7-hidroxi-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1"-ciclobutan]-4-il}-3- (l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.46) ,(±) 1-(3,4 -dihidro-7-metoxi-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo . 47) ,1 -(6 , 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il) uréia (CompostoNo.48),(±) 1-(8-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il)-3- (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo . 49) ,(±) 1-(3 , 4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.5O) ,(±) 1-(3,4-dihidro-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1'-ciclobutano]-4-il)-3- (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo . 51) ,(±) 1-(6-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1"-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréia (Composto No.52),(±) 1-(7-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1' - ciclobutan] -4-il) - 3- (isoquinolin -5-il)uréia (Composto No.53),(±) 1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1" - ciclobutan] -4-il) - 3- (isoquinolin- 5-il)uréia.Sal de cloridrato (Composto No.54),

(±) 1-(3,4-dihidro-6-metilaminosulfonil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.55),

(±) 1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H -1 -benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia (Composto No.56),

(±) 1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.57),

(±) 1-(8-ciano-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutano]-4-il)-3- (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.58),

( + ) 1-(6, 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia(Composto No.59),

( - ) 1-(6 , 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia(Composto No.60),

(±) 1-(3 , 4-dihidro-8-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.61),

(±) 1-(3,4-dihidro-8-difluorometoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.62),

(±) 1 -(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.63),

(-) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.64),

(±) 1-(6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.65),

(±) 1-(6, 8-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia(Composto No.66),(±) 1-(6-bromo-3,4-dihidro-7-metilespiro[2H-l-benzopiran-2 , 1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia(Composto No.67),

(±) 1-(6,7-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-

2,1"-ciclobutan]-4-il)-3 - (isoquinolin-5-il)uréia(Composto No.68),

(+) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-1-

benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.69), (±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.70),

(±) 1-(6-fluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1" -ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il) uréia (Composto No.71),

(±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (3-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.72),

(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'- ciclobutan]-4-il)-3- (3-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.73),

(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (l-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.74), (±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (l-metilisoquinolin-5-il)uréia(Composto No.75),

(±) 1-(6-acetamido-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2 , 1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto No.76),

(±) 1-(6-amino-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto

No.77),

(±) 1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2,1'- ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Composto

No.78),

(±) 1-(3 , 4-dihidro-6-nitro-espiro [2H-l-benzopiran-2,1ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.79),

N'-isoquinolin-5-il-N-3, 3 ' , 4 , 4'-tetrahidro-2 Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iltiouréia(N'isoquinolin-5-il-N-3,4-dihidro-2H-

espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iltiouréia) (CompostoNo.80),

(±) 1-(3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.81),

(±)1-(1,l-dioxo-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (CompostoNo.82),e

N'-isoquinolin-8-il-N-3,3 ' , 4 , 4'-tetrahidro-2 Ή-espiro[cromeno-2,1"-ciclobutan]-4 -iltiouréia(N'isoquinolin-8-il-N-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1"-ciclobutan]-4 -iltiouréia) (CompostoNo.83).

Também é aqui provida uma composição farmacêuticacompreendendo um ou mais dos compostos anteriormentemencionados juntamente com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis (tal como um portador oudiluente farmaceuticamente aceitável). Preferivelmente, acomposição farmacêutica compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos dapresente invenção. Um ou mais compostos da presenteinvenção podem ser diluídos com portadores ou incluídoscom um portador, que pode estar na forma de uma cápsula,sachê, papel ou outro recipiente.

Também é aqui provido um método para prevenir, melhorarou tratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediada porreceptores vanilóides (tal como VRl) num indivíduonecessitado do mesmo, administrando-se ao indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um ou maiscompostos da presente invenção ou de uma composiçãofarmacêutica da presente invenção. Exemplos nãorestritivos de doenças, distúrbios e síndromes que podemser mediados pelo receptor vanilóide 1 (VRl) incluem (1)enxaqueca, (2) artralgia, (3) neuropatia diabética, (4)neurodegeneração, (5) distúrbio cutâneo neurótico, (6)derrame (AVC), (7) dor cardíaca decorrente de miocárdioisquêmico, (8)doença de Huntington, (9) déficits dememória, (10) função cerebral restrita, (11) escleroseamiotrófica lateral (ALS), (12) demência, (13)hipersensibilidade da bexiga urinária, (14) incontinênciaurinária, (15) vulvodínia, (16) condições pruríticas taiscomo prurido urêmico, (17) síndrome do intestinoirritável, incluindo doença do refluxo gastroesofágico,(18) enterite, (19) ileíte, (20) úlcera estomacal-duodenal, (21) doença intestinal inflamatória, incluindodoença de Crohn, (22) doença celíaca, (23) doençasinflamatórias tais como pancreatite, (24) distúrbiosrespiratórios tais como rinite alérgica e não-alérgica,asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), (25)irritação da pele, olhos e membranas mucosas, (26)dermatite, (27) fervescência, (28) retinopatia, (29)espasmos musculares, (30) emese, (31) discinesias (32)depressão, dor tal como dor aguda, crônica, neuropáticaou pós-operatória, (34)dor devido à neuralgia ouneuralgia do trigêmeo, (35) dor devido à neuropatiadiabética, (36) dor dental, (37) dor relacionada com ocâncer (38) artrite (39) osteoartrite, (40) diabete, (41)obesidade, (42) urticária, (43) ceratose actínica, (44)ceratocantoma, (45) alopécia, (46) doença de Meniere,(47) zumbido, (48) hiperacusia (49) distúrbios ansiosos e(50) hiperplasia benigna da próstata. De acordo com umaconcretização preferida, os compostos da presenteinvenção são administrados para tratar dor aguda oucrônica ou dor neuropática.

São também providos os processos para preparar oscompostos aqui descritos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê derivados benzofundidossubstituídos, que podem ser usados como ligantes dereceptor vanilóide, e processos para a síntese dessescompostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,enantiômeros, diaestereômeros, polimorfosfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos com o mesmotipo de atividade são também providos. Composiçõesfarmacêuticas contendo os compostos descritos juntamentecom os portadores, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados notratamento de doenças, condições e/ou distúrbios mediadospelos receptores vanilóides (tal como VRl) são tambémprovidos.

Definições

0 termo "alquila" refere-se a um radical de cadeiahidrocarbônica linear ou ramificada consistindoexclusivamente de átomos de carbono e de hidrogênio, nãocontendo insaturação e possuindo de um a oito átomos decarbono, e que é ligado ao restante da molécula por umaligação simples, como por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletil(isopropila), n-butila, n-pentila, e1, 1-dimetiletila (t-butila) . 0 termo "alquila CiVrefere-se a uma cadeia alquila tendo de 1 a 6 átomos decarbono.

0 termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbonetoalifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono eque pode ser uma cadeia linear ou ramificada tendo de 2 acerca de 10 átomos de carbono, como por exemplo, etenila,1-propenila, 2-propenil(alila), iso-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, e 2-butenila.

O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarbilade cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos umaligação tripla carbono-carbono, e tendo de 2 a cerca de12 átomos de carbono(sendo preferidos radicais tendo de 2a cerca de 10 átomos de carbono) como por exemplo,etinila, propinila, e butinila.

O termo "alcoxi" denota um grupo alquila ligado atravésde uma ligação de oxigênio ao restante damolécula.Exemplos representativos de tais grupos são<formula>formula see original document page 26</formula>

O termo "cicloalquila" denota um sistema de anel nãoaromático, mono ou multicíclico de 3 a cerca de 12 átomosde carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclohexila. Exemplos de gruposcicloalquila multicíclicos incluem, porém não serestringem a grupos peridronaftila, adamantila, enorbornila, grupos cíclicos ou grupo espirobicíclicosligados em ponte, como por exemplo, espiro(4,4)non-2-ila.O termo "cicloalquilalquila" refere-se a um radicalcontendo anel cíclico tendo de 3 a cerca de 8 átomos decarbono diretamente ligados a um grupo alquila. 0 grupocicloalquilalquila pode ser ligado à estrutura principala qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resultena criação de uma estrutura estável. Exemplos nãorestritivos de tais grupos incluem ciclopropilmetila,ciclobutiletila e ciclopentiletila.

O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical contendoanel cíclico tendo de 3 a cerca de 8 átomos de carbonocom pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, talcomo ciclopropenila, ciclobutenila e ciclopentenila.0 termo "arila" refere-se a um radical aromático tendo de6 a 14 átomos de carbono tal como fenila, naftila,tetrahidronaftila, indanila e bifenila.

O termo "arilalquila" refere-se a um grupo arila conformedefinido acima diretamente ligado a um grupo alquilaconforme acima definido, como por exemplo -CH2C6H5 e-C2H5C6H5.

O termo "anel heterocíclico" refere-se a um radical deanel estável de 3 a 15 membros que consiste de átomos decarbono e de um a cinco heteroátomos selecionados denitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para fins dapresente invenção, o radical de anel heterocíclico podeser um sistema de anel monocíclico, bicíclico etricíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos,ligados em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio,fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anelheterocíclico pode ser opcionalmente oxidado a váriosestados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogêniopode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de anelpode ser parcial ou totalmente saturado (ou seja,heterocíclico ou heteroarila). Exemplos de tais radicaisde anel heterocíclicos incluem, porém não se restringem aazetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila,benzofurnila, carbazolila, cinolila, dioxolanila,indolizinila, naftiridinila, peridroazepinila,fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila,piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila,

quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazoíla,imidazolila, tetrahidroisouinolila, piperidinila,

piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, azepinila, pirrolila,4-piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila,piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxasolidinila,triazolila, indanila, isoxazolila, isoxasolidinila,morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila,isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila,isoindolila, indolinila, isoindolinila,octahidroindolila, octahidroisoindolila, quinolila,isoquinolila, decahidroisoquinolila, benzimidazolila,tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila,benzooxazolila, furila, tetrahidrofurila,tetrahidropiranila, tienila, benzotienila,tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dioxafosfolanila, oxadiazolila, cromanila, eisocromanila. O radical de anel heterocíclico pode serligado à estrutura principal a qualquer heteroátomo ouátomo de carbono que resulte na criação de uma estruturaestável.

O termo "heterociclila" refere-se a um radical de anelheterocíclico conforme acima definido. O radical de anelheterociclila pode ser ligado à estrutura principal aqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte nacriação de uma estrutura estável.O termo "heterociclilalquila" refere-se a um radical deanel heterocíclico diretamente ligado a um grupo alquila.0 radical heterociclilalquila pode ser ligado à estruturaprincipal a qualquer átomo de carbono no grupo alquilaque resulte na criação de uma estrutura estável.

0 termo "heteroarila" refere-se a um radical de anelheterocíclico aromático. 0 radical de anel heteroarilapode ser ligado à estrutura principal a qualquerheteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação deuma estrutura estável.

0 termo "heteroarilalquila" refere-se a um radical deanel heteroarila diretamente ligado a um grupo alquila. 0radical heteroarilalquila pode ser ligado à estruturaprincipal a qualquer átomo de carbono no grupo alquilaque resulte na criação de uma estrutura estável.

Salvo se especificado de outra forma, o termo"substituído" conforme aqui utilizado refere-se àsubstituição com um ou com qualquer combinação dosseguintes substituintes: hidroxi, halogênio, carboxila,ciano, nitro, oxo (=0), tio(=S), alquila substituído ounão substituído, alcoxi substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído, aminosubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituídoou anel heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, anel heterocíclico substituído ou nãosubstituído, guanidina substituído ou não substituído,-COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy -C(O)ONRxRy -NRxCONRy,-N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry) -NRxC(O)ORy, -NRxRy,-NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyR2, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -0RX, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, e -ONO2, onde Rx, Ry e Rzsão independentemente selecionados de hidrogênio, alquilasubstituído ou não substituído, alcoxi substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, arilasubstituído ou não substituído, arilalquila substituídoou não substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, amino substituído ou não substituído, arilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, anel heterociclilalquila substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, ou anelheterocíclico substituído ou não substituído. Ossubstituintes nos grupos "substituídos" anteriormentemencionados não podem ser adicionalmente substituídos.Por exemplo, quando o substituinte ou "alquilasubstituído" for "arila substituído", o substituinte no"arila substituído" não pode ser "alquenila substituído".O termo "grupo protetor" ou "PG" refere-se a umsubstituinte que é empregado para bloquear ou protegeruma funcionalidade específica, enquanto outros gruposfuncionais no composto podem permanecer reativos. Porexemplo, um "grupo amino protetor" é um substituinteligado a um grupo amino que bloqueia ou protege afuncionalidade amino no composto. Grupos amino protetoresapropriados incluem, porém não se restringem a acetila,trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC),benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila(Fmoc). De forma similar, um "grupo hidroxi protetor"refere-se a um substituinte ou grupo hidroxi que bloqueiaou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos hidroxiprotetores apropriados incluem, porém não se restringem aacetila, benzila, tetrahidropiranila e silila. Um "grupocarboxi protetor" refere-se a um substituinte do grupohidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi.Grupos carboxi protetores apropriados incluem, porém nãose restringem a -CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2- (trimetilsilil)etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2- (p-nitrofenilssulfenil)etila,2 -(trimetilsilil)etoximetila, 2 - (p-toluenossulfonil)etil,5 2- (p-nitrofenilssulfenil)etila, 2- (difenilfosfino)-etila,e nitroetila. Para uma descrição geral de gruposprotetores e seu uso, consulte, T.W.Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York,1991.

0 termo "profármaco" significa um composto que étransformado in vivo para produzir um composto de Fórmula(I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamenteaceitável do composto. A transformação pode ocorreratravés de diversos mecanismos, tais como hidrólisesangüínea. Uma discussão do uso de profármacos é providapor T.Higuchi e W.Stella, "Pro-drugs as Novel DeliverySystems", vol. 14 do A. C. S. Symposium Series, e emBioreversible Carriers in Drug Design, ed. EdwardB.Roche, American Pharmaceutical Association and PergamonPress, 1987.

O termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbioou condição inclui:

(1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomasclínicos do estado, distúrbio ou condição que sedesenvolvem num indivíduo que pode ser afligido por ouestar predisposto ao estado, distúrbio ou condição, masque ainda não experimenta ou apresenta sintomas clínicosou subclínicos do estado, distúrbio ou condição;

(2) inibir o estado, distúrbio ou condição, ou seja,interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou depelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma; ou

(3) aliviar a doença, ou seja, causar a regressão doestado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seussintomas clínicos ou subclínicos.

O benefício para um indivíduo a ser tratado éestatisticamente significativo ou pelo menos perceptívelpelo indivíduo ou pelo médico.O termo "indivíduo" inclui mamíferos (especialmentehumanos) e outros animais, tais como animais domésticos(ex: animais domésticos de estimação, incluindo cães egatos), e animais não domésticos( tais como animaisselvagens).Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquantidade de um composto que, quando administrado a umindivíduo para tratar um estado, distúrbio ou condição, ésuficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidadeterapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto,da doença, ou de sua gravidade e da idade, peso, condiçãofísica e responsividade do indivíduo a ser tratado.Sais farmaceuticamente aceitáveis que fazem parte dapresente invenção incluem os sais derivados de basesinorgânicas (tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn eΜη) , sais de bases orgânicas (tais como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina,hidróxido, diciclohexilamina, metformina, benzilamina,trialquilamina, e tiamina), sais de bases quirais (taiscomo alquilfenilamina, glicinol, e fenil glicinol), saisde aminoácidos naturais (tais como glicina, alanina,valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina,cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina,histidina, ornitina, lisina, arginina, e serina), sais deaminoácidos não naturais (tais como D-isômeros ouaminoácidos substituídos) , sais de guanidina, sais deguanidina substituído(onde os substituintes sãoselecionados de nitro, amino, alquila, alquenila oualquinila), sais de amônio, sais de amônio substituído, esais de alumínio. Outros sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais de adição de ácido (quandoapropriado) tais como sulfatos, nitratos, fosfatos,percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos (tais comotrifluoroacetato), tartaratos, maleatos, citratos,fumaratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos,benzoatos, salicilatos, benzenossulfonatos, ascorbatos,glicerofosfatos, e cetoglutaratos. Outros saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem ainda, porém não serestringem a sais de amônio quaternário dos compostos dainvenção com haletos de alquila ou sulfatos de alquila(tal como MeI ou (Me)2SO4) .

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos eoutros solventes de cristalização (tais como álcoóis). Oscompostos da presente invenção podem formar solvatos comsolventes de baixo peso molecular através dos métodosconhecidos no estado da técnica.Certos compostos da presente invenção são capazes deexistir nas formas estereoisoméricas(ex: diaestereômerose enantiômeros) e a invenção abrange cada uma dessasformas estereoisoméricas e as misturas das mesmasincluindo os racematos. As diferentes formasestereoisoméricas podem ser separadas uma da outraatravés de métodos conhecidos, ou qualquer determinadoisômero pode ser obtido através de síntesesestereoespecíficas ou assimétricas. A invenção tambémestende-se a quaisquer formas tautoméricas e suasmisturas. Por exemplo, ambas as formas tautoméricas daporção seguinte são previstas:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Composições Farmacêuticas

A composição farmacêutica da presente invenção compreendepelo menos um composto da presente invenção e umexcipiente farmaceuticamente aceitável (tal como umportador ou diluente farmaceuticamente aceitável) .Preferivelmente, a composição farmacêutica compreende umaquantidade terapeuticamente eficaz do(s) composto(s) dapresente invenção. O composto da presente invenção podeser associado com um excipiente farmaceuticamenteaceitável (tal como um portador ou diluente) ou serdiluído através de um portador, ou incluído num portadorque pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ououtro recipiente.

Exemplos de portadores apropriados incluem, porém não serestringem a água, soluções salinas, álcoóis, polietilenoglicóis, óleo de rícino polihidroxietoxilado, óleo deoliva, gelatina, lactose, terra alba, sucrose, dextrina,carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose,estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina,acácia, ácido esteárico, ou alquil éteres inferiores decelulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidograxo, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo,ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno,hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

O portador ou diluente pode incluir um material deliberação contínua, tal como monoestearato de glicerilaou diestearato de glicerila, isoladamente ou misturadoscom uma cera.

A composição farmacêutica pode também incluir um ou maisagentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, agentesumectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão,agentes preservadores, sais para influenciar a pressãoosmótica, tampões, agentes adoçantes, agentesaromatizantes, corantes, ou qualquer combinação dosanteriormente citados. A composição farmacêutica dainvenção pode ser formulada de forma a prover umaliberação rápida, contínua ou retardada do ingredienteativo após administração ao indivíduo empregando osprocedimentos conhecidos no estado da técnica.

As composições farmacêuticas da presente invenção podemser preparadas através de técnicas convencionais, porexemplo, conforme descrito em Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 20thEd., 2003 (Lippincott Williams &Wilkins). Por exemplo, o composto ativo pode sermisturado com um portador ou diluído através de umportador, ou incluído em um portador, que pode estar naforma de uma ampola, cápsula, sachê, papel ou outrorecipiente. Quando o portador servir como diluente, elepode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido queatue como veículo, excipiente ou meio para o compostoativo. O composto ativo pode ser adsorvido num recipientesólido granular, por exemplo, num sachê.

As composições farmacêuticas podem estar nas formasconvencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos,aerossóis, soluções, suspensões, ou produtos paraaplicação tópica.

A via de administração pode ser qualquer via quetransporte eficazmente o composto ativo da invenção até olocal de ação apropriado ou desejado. Vias apropriadas deadministração incluem, porém não se restringem a oral,nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica,transdérmica, parenteral, retal, "depot", subcutânea,intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal,oftálmica (tal como com solução oftálmica) ou tópica (talcomo com uma pomada tópica). A via oral é preferida.Formulações sólidas orais incluem, porém não serestringem a comprimidos, cápsulas (gelatina mole oudura) , drágeas (contendo o ingrediente ativo na forma depó ou pelota), pastilhas e pílulas. Comprimidos, drágeas,ou cápsulas contendo talco e/ou um portador ou ligante decarboidrato ou similar, são particularmente apropriadospara aplicação oral. Portadores preferíveis paracomprimidos, drágeas ou cápsulas incluem lactose, amidode milho e amido de batata. Um xarope ou elixir pode serusado nos casos em que um veículo açucarado possa serempregado.

Um comprimido típico que pode ser preparado através detécnicas de moldagem de comprimidos pode conter: (I)núcleo: composto ativo (na forma de composto livre ou saldo mesmo) , 250 mg de dióxido de silício coloidal(Aerosil®) , 1,5 mg de celulose microcristalina (Avicel®) ,70 mg de goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol®)e 7,5 mgde estearato de magnésio; (2) Revestimento: HPMC7 aprox.9 mg de Mywacett 9-40 T e aprox. 0,9 mg de monoglicerídeoacilado.

Formulações líquidas incluem, porém não se restringem axaropes, emulsões, gelatina mole e líquidos injetáveisestéreis, tais como suspensões ou soluções líquidasaquosas ou não aquosas.

Para aplicação parenteral, especialmente apropriadas sãoas soluções ou suspensões injetáveis, preferivelmentesoluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleode rícino polihidroxilado.Métodos de Tratamento

A presente invenção provê compostos e formulaçõesfarmacêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento dedoenças, condições e/ou distúrbios modulados porantagonistas do receptor vanilóide VRl.

A presente invenção provê ainda um método para tratar umadoença, condição e/ou distúrbio modulado por antagonistasde receptor vanilóide num indivíduo necessitado do mesmo,administrando-se ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto ou de umacomposição farmacêutica da presente invenção. 0 método éespecialmente útil no tratamento de doenças, condiçõese/ou distúrbios modulados por antagonistas de receptorVRl. Doenças, condições e/ou distúrbios que são moduladospor antagonistas de receptor vanilóide incluem, porém nãose restringem a enxaqueca, artralgia, neuropatiadiabética, neurodegeneração, distúrbio cutâneo neurótico,dor cardíaca decorrente de miocárdio isquêmico, doença deHuntington, déficits de memória, função cerebralrestrita, esclerose amiotrófica lateral (ALS), demência,hipersensibilidade da bexiga urinária, incontinênciaurinária, vulvodínia, condições pruriticas tais comoprurido urêmico, síndrome do intestino irritável,incluindo doença do refluxo gastroesofágico, enterite,ileíte, úlcera estomacal-duodenal, doença intestinalinflamatória, incluindo doença de Crohn, doença celíaca,e doenças inflamatórias tais como pancreatite, e emdistúrbios respiratórios tais como rinite alérgica e não-alérgica, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica,irritação da pele, olhos e membranas mucosas, dermatite,e em distúrbios não específicos tais como fervescência,retinopatia, espasmos musculares, emese, discinesias oudepressão. Especificamente, em sub-tipos múltiplos de dortais como dor aguda, crônica, neuropática ou dor pós-operatória, bem como na dor devido à neuralgia(ex:neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo), e na dordevido à neuropatia diabética, dor dental, bem como dorrelacionada com o câncer. Adicionalmente, os antagonistasde VRl demonstram ser úteis no tratamento de condiçõesdolorosas inflamatórias, como por exemplo artrite eosteoartrite, diabete, obesidade, urticária, ceratoseactínica, ceratocantoma, alopécia, doença de Meniere,zumbido, hiperacusia e distúrbios ansiosos.O método é também especificamente utilizado no tratamentode dor, incontinência urinária, colite ulcerativa, asma einflamação.

Conforme acima indicado, os compostos da presenteinvenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seussolvatos farmaceuticamente aceitáveis possuem atividadede antagonista de receptor vanilóide (VRl) e são úteis notratamento ou profilaxia de certas doenças ou distúrbiosmediados ou associados com a ativadade de receptorvanilóide, incluindo distúrbios tais como dor, dorcrônica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor deartrite reumatóide, dor osteoartrítica, dor dorsal, dorvisceral, dor decorrente do câncer, algesia, neuralgia,enxaqueca, neuropatias, neuropatia diabética, ciática,neuropatia relacionada com HIV, neuralgia pós-herpética,fibromialgia, lesão em nervo, isquemia, neurodegeneração,derrame (AVC), dor pós derrame, esclerose múltipla,doenças respiratórias, asma, tosse, COPD, distúrbiosinflamatórios, esofagite, distúrbio do refluxogastroesofágico (GERD), síndrome do intestino irritável,doença intestinal inflamatória, hipersensibilidadepélvica, incontinência urinária, cistite, queimaduras,psoríase, emese, úlcera estomacal-duodenal e prurido.Assim, a invenção também provê compostos ou um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso comosubstância terapêutica ativa, em especial no tratamentoou profilaxia de doenças e distúrbios mediados ouassociados com a atividade de receptor vanilóide. Emespecial, a invenção provê um composto de fórmula (I') ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso notratamento ou profilaxia da dor.

A invenção também provê um método para o tratamento ouprofilaxia de doenças ou distúrbios mediados ouassociados com a atividade do receptor vanilóide, emmamíferos, incluindo humanos, que compreende administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção.

A invenção provê o uso de um composto da presenteinvenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo ou de um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, na manufatura de um medicamento para o tratamentoou profilaxia de doenças ou distúrbios mediados ouassociados com a atividade de receptor vanilóide.

O composto da presente invenção possui potente atividadeanalgésica e antiinflamatória, e a composiçãofarmacêutica da presente invenção pode, assim, serempregada para aliviar ou mitigar dores agudas, crônicasou inflamatórias, para suprimir inflamação, ou tratarincontinência urinária (inclusive incontinência urináriade urgência).

De acordo com outro aspecto da presente invenção, étambém provido um método para aliviar e/ou tratarenxaqueca, artralgia, neuropatia diabética,neurodegeneração, distúrbio cutâneo neurótico, derrame

(AVC) , dor cardíaca decorrente de miocárdio isquêmico,doença de Huntington, déficits de memória, funçãocerebral restrita, esclerose amiotrófica lateral (ALS) ,demência, artrite, hipersensibilidade da bexiga urinária,incontinência urinária, vulvodínia, condições pruríticastais como prurido urêmico, síndrome do intestinoirritável, incluindo doença do refluxo gastroesofágico,enterite, ileíte, úlcera estomacal-duodenal, doençaintestinal inflamatória, incluindo doença de Crohn,doença celíaca, e doenças inflamatórias tais comopancreatite, e em distúrbios respiratórios tais comorinite alérgica e não-alérgica, asma ou doença pulmonarobstrutiva crônica, irritação da pele, olhos e membranasmucosas, dermatite, e em distúrbios não específicos taiscomo fervescência, retinopatia, espasmos musculares,emese, discinesias ou depressão. Especificamente, em sub-tipos múltiplos de dor, tais como dor aguda, crônica,neuropática ou pós-operatória, bem como na dor devido àneuralgia (ex: neuralgia pós-herpética, neuralgia dotrigêmeo, e na dor devido à neuropatia diabética ou dordental, bem como dor relacionada com o câncer.

Adicionalmente, no tratamento de condições dolorosasinflamatórias, tais como artrite e osteoartrite, diabete,obesidade, urticária, ceratose actínica, ceratocantoma,alopécia, doença de Meniere, zumbido, hiperacusia edistúrbios ansiosos.

Os compostos da presente invenção nas formas de dosagemfarmacêutica podem ser usados na forma de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e também podem ser usadosisoladamente ou em associação apropriada, bem como emcombinação com outros compostos farmaceuticamente ativos.

Os compostos da presente invenção (incluindo ascomposições farmacêuticas e processos nelas utilizados)podem ser usados isoladamente ou em combinação com outrosagentes farmacêuticos na manufatura de um medicamentopara as aplicações terapêuticas aqui descritas.

Métodos de Preparação

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados atravésdos Esquemas 1, 2, 3, 4 e 5, mostrados abaixo.Esquema I

<formula>formula see original document page 39</formula>

Um composto de Fórmula I pode ser preparado através doEsquema I acima. 0 composto de Fórmula (1) é reagido como composto de Fórmula (2) para formar o compostobicíclico da Fórmula (3) . 0 grupo oxo da Fórmula (3) éconvertido num grupo oxima, tal como através da reaçãocom cloridrato de hidroxilamina, formando um composto deFórmula (4) . 0 grupo oxima do Composto de Fórmula 4 éreduzido a um grupo amina, formando o composto de Fórmula(5). 0 composto da Fórmula (5) é acilado, tal como com umformiato da Fórmula (6) X'CYORp onde X' é um grupo desaída (tal como halogênio) e Rp é hidrogênio, alquila ouarila (ex: fenila) (tal como fenilcloroformiato) , paraformar o composto de Fórmula (7). 0 composto de Fórmula(7) é reagido com uma amina de Fórmula (8) para formar umcomposto de Fórmula I.

0 composto de Fórmula (I) pode ser reagido com umOomposto de Fórmula (2) em uma ou mais bases orgânicasapropriadas, inclusive, porém não restritas apirrolidina, morfolina, piridina ou suas misturas. 0composto de Fórmula (1) pode também ser reagido em um oumais solventes, inclusive, porém não restritos asolventes próticos polares (ex: metanol, etanol, álcoolisopropílico e suas misturas) , solventes polaresapróticos (ex: diclorometano, acetonitrila, dicloroetano,tetrahidrofurano, dibromometano e suas misturas), e suasmisturas. 0 composto de Fórmula (3) pode ser reagido comcloridrato de hidroxilamina em um ou mais solventesapropriados, inclusive, porém não restritos a solventespolares próticos(ex: metanol, etanol, álcoolisopropílico, e suas misturas), solventes polaresapróticos (ex: diclorometano, dicloroetano,tetrahidrofurano, dibromometano e suas misturas) , e suasmisturas. 0 composto de Fórmula (4)pode ser reduzido paraformar uma amina de Fórmula (5) na presença de agentesredutores, inclusive, porém não restritos a agentesredutores catalíticos (ex: níquel-alumínio/hidrogênio,paládio-carbono/hidrogênio, platina-carbono/hidrogênio,Níquel de Raney/hidrogênio ou suas misturas) e reagentesde boro (ex: borohidreto de sódio, cianoborohidreto desódio, BH3. THF, BH3-dimetilsulfeto e suas misturas).O composto de Fórmula (5) pode ser reagido com umcomposto de Fórmula (6) [onde Rp pode ser alquila ouarila] em um ou mais solventes apropriados inclusive,porém não restritos a solventes polares próticos (ex:metanol, etanol, álcool isopropílico e suas misturas),solventes polares apróticos (ex: diclorometano,dicloroetano, tetrahidrofurano, dibromometano e suasmisturas), e suas misturas.O composto de Fórmula (6) pode ser reagido com umcomposto de Fórmula (8) na presença de uma baseinclusive, porém não restrita a bicarbonato de potássio,carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato desódio, trietilamina, hidróxido de amônio, piridina,alquilaminas, e suas misturas, em um ou mais solventesapropriados, não limitados a solventes polares próticos(ex: metanol, etanol, álcool isopropílico e suasmisturas), solventes polares apróticos (ex:diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano,dibromometano dimetilssulfóxido, dimetilformamida e suasmisturas) e suas misturas.Esquema (II)Etapa 1

<formula>formula see original document page 41</formula>

O composto de Fórmula I pode ser preparado através doEsquema II acima. O composto de Fórmula (8) é reagido como composto de Fórmula (6), onde X' é um grupo de saída eRp é conforme definido no Esquema I (tal comofenilcloroformiato) para formar o composto de Fórmula (9). O composto de Fórmula (9) é reagido com um compostode Fórmula (5) para produzir um composto de Fórmula I.Alternativamente, um composto de Fórmula (9') pode serreagido com um composto de Fórmula (5) para produzir umcomposto de Fórmula I. O composto de Fórmula (8) pode ser reagido com umcomposto de Fórmula (6) (onde X' pode ser um grupo desaída, por exemplo, halogênio; Rp pode ser, por exemplo,hidrogênio ou alquila) em uma ou mais bases orgânicasapropriadas inclusive, porém não restritas a pirrolidina, morfolina, piridina ou suas misturas. O composto deFórmula (8) pode também ser reagido em um ou maissolventes inclusive, porém não restrito a solventespolares próticos (ex: metanol, etanol, álcoolisopropílico e suas misturas) , solventes polaresapróticos (ex: diclorometano, acetonitrila, dicloroetano,tetrahidrofurano, dibromometano, éter e suas misturas) esuas misturas. 0 composto de Fórmula (9) ou Fórmula (9')pode ser reagido com o composto de Fórmula (5) em um oumais solventes apropriados inclusive, porém não restritosa em um ou mais solventes apropriados, tais comosolventes próticos polares (ex: metanol, etanol, álcoolisopropílico, e suas misturas), solventes polaresapróticos (ex: diclorometano, dicloroetano,tetrahidrofurano, dibromometano, dimetilsulfoxido, e suasmisturas) e suas misturas na presença de uma ou maisbases orgânicas apropriadas, inclusive, porém nãorestritas a trietilamina, piridina, pirrolidina,morfolina e suas misturas.

Esquema III

<formula>formula see original document page 42</formula>

0 composto de Fórmula I pode ser preparado através doEsquema III acima. Nesse esquema, o composto de Fórmula(10) é reagido com uma amina de Fórmula (8) para formar ocomposto de Fórmula I.

Essa reação pode ser conduzida em um ou mais solventesapropriados, não limitados a, em um ou mais solventesapropriados, inclusive, porém não restritos a solventespolares próticos (ex: metanol, etanol, álcoolisopropílico, e suas misturas), solventes polaresapróticos (ex: diclorometano, dicloroetano,tetrahidrofurano, dibromometano e suas misturas), e suasmisturas.Esquema IV

O Composto de Fórmula II, onde R',R", ρ e q são conformedefinidos para a Fórmula IIb acima, pode ser preparadoatravés do Esquema IV acima. 0 composto de Fórmula (4) éreduzido para formar um composto de Fórmula (5') . 0composto de Fórmula (4) pode ser preparado através doprocedimento descrito no Esquema I. 0 composto de Fórmula(5') é então reagido com um composto de Fórmula (11),onde Rp é conforme definido no Esquema I, para formar umcomposto de Fórmula II.

O composto de Fórmula (4) pode ser reduzido para formaruma amina de Fórmula (5') na presença de um ou maisagentes redutores, inclusive, porém não restritos aagentes redutores catalíticos (ex: níquel-alumínio/hidrogênio, paládio-carbono/hidrogênio, platina-carbono/hidrogênio, Níquel de Raney/hidrogênio ou suasmisturas) e reagentes de boro (ex: borohidreto de sódio,cianoborohidreto de sódio, BH3. THF, BH3-dimetilssulfetoe suas misturas).

O composto de Fórmula (5') pode ser reagido com ocomposto de Fórmula (11) [onde Rp pode ser alquila ouarila] em um ou mais solventes apropriados inclusive,porém não restritos a solventes polares próticos (ex:metanol, etanol, álcool isopropílico, e suas misturas),solventes polares apróticos (ex: diclorometano,dicloroetano, tetrahidrofurano, dibromometano,dimetilsulfóxido, dimetilformamida e suas misturas) , esuas misturas para formar um composto de Fórmula II.Esquema V

<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto de Fórmula II, onde R', R", ρ e q são conformedefinidos para a Fórmula IIb acima, pode ser preparadoatravés do Esquema V acima. 0 grupo oxo no composto deFórmula (3) é reduzido para formar um composto de Fórmula(13) , que é convertido num composto de Fórmula (14) (porexemplo, com acetamida). O composto de fórmula (14) éhidrolisado para formar um composto de Fórmula (15) . 0composto de Fórmula (15) é reagido com um composto deFórmula (11) (mostrado no Esquema IV) para formar umcomposto de Fórmula II.

O composto de Fórmula (3) pode ser reduzido para formarum composto de Fórmula (13) na presença de um ou maisagentes redutores inclusive, porém não restritos aagentes redutores catalíticos (ex: Níquel-

Alumínio/hidrogênio, paládio-carbono/hidrogênio, platina-carbono/hidrogênio, Níquel de Raney/hidrogênio ou suasmisturas), e reagentes de boro (ex:borohidreto de sódio,cianoborohidreto de sódio, BH3-tetrahidrof urano, BH3-dimetilsulfeto, e suas misturas) .

A redução pode ser conduzida, por exemplo, em um ou maissolventes polares apróticos, como por exemplo,diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano,

dibromometano ou suas misturas.O composto de Fórmula (13) pode ser reagido com acetamidapara formar um composto de Fórmula (14), por exemplo, napresença de acetonitrila, e ácido sulfúrico. 0 compostode Fórmula (14) pode ser hidrolisado na presença de umabase (inclusive, porém não restrita a bicarbonato depotássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio,bicarbonato de sódio, trietilamina, hidróxido de amônio,piridina, alquilaminas, e suas misturas) ou um ácido(inclusive, porém não restrito a ácido clorídrico, ácidotrifluoroacético, e suas misturas) .

Alternativamente, o composto de Fórmula (3) pode serdiretamente convertido no composto de Fórmula (15), porexemplo, submetendo-se o composto de Fórmula (3) àaminação redutiva. A aminação redutiva pode ser conduzidana presença de um ou mais agentes redutores, inclusive,porém não restritos a borohidreto de sódio,cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto desódio, boranos, e suas misturas. A aminação redutiva podeser conduzida na presença de amônia, acetato de amônio,cloreto de amônio, licor amoniacal, ou qualquer misturados mesmos.

0 composto de Fórmula (15) pode ser reagido com ocomposto de Fórmula (11) [onde Rp pode ser alquila ouarila] em um ou mais solventes apropriados inclusive,porém não restritos a solventes próticos polares (ex:metanol, etanol, álcool isopropílico e suas misturas),solventes polares apróticos (ex: diclorometano,dicloroetano, tetrahidrofurano, dibromometano,dimetilsulfóxido, dimetilformamida, e suas misturas) esuas misturas para formar um composto de Fórmula II.

Esquema VI

<formula>formula see original document page 45</formula>

0 composto de Fórmula (3) pode ser preparado através doEsquema VI acima. Esse esquema para preparar o compostode Fórmula (3) pode ser usado em combinação com o EsquemaV, ou em lugar do método para preparar o composto deFórmula (3) provido no Esquema I.

O composto de Fórmula (16) é reagido com um composto deFórmula (17) (que pode ser um ácido ou éster acrílico) ,onde Rp é conforme definido no Esquema I acima, paraformar um composto de Fórmula (18). O composto de Fórmula(18) é ciclizado para formar um composto de Fórmula (19) .O composto de Fórmula (16) pode ser reagido com ocomposto de Fórmula (17) na presença de uma baseinclusive, porém não restrita a bicarbonato depotássio,carbonato de potássio, carbonato de sódio,bicarbonato de sódio, trietilamina, hidróxido de amônio,piridina, alquilaminas, e suas misturas. A reação podeser conduzida em um ou mais solventes apropriados,inclusive, porém não restritos a solventes polarespróticos (ex: metanol, etanol, álcool isopropílico, esuas misturas), solventes polares apróticos (ex:diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano,dibromometano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e suasmisturas) e suas misturas.

Sais de adição de ácido dos compostos descritos napresente invenção podem ser preparados segundo dosprocedimentos descritos no estado da técnica.

EXEMPLOS

Intermediário 1: Ácido ciclobutilideno acéticoEtapa 1: Ciclobutilideno acetato de metilaA uma solução de ileto de metoxicarboniltrifenilfosfônio(18 mmol, 6,1 g) em benzeno (45 ml) foi adicionadociclobutanona (36 mmol) e refluxado durante 2 dias. Areação foi resfriada e quando da adição de pentano (20-40ml) o produto precipitou na forma de um sólido brancoapós refrigeração.

Etapa 2: Ácido ciclobutilideno acéticoCiclobutilideno acetato de metila foi hidrolisado emmetanol: NaOH 2H (1:1) . Após neutralização com HCl 6N eextração com acetato de etila, o ácido desejado foiobtido na forma de um sólido branco.

Intermediário 2: l-metil-lH-indazol-4-ilcarbamato defenila

Etapa 1: 4-nitro-IH-indazolUma solução de 2-metil-3-nitro anilina (1 mmol) em ácidoacético foi agitada à temperatura ambiente e nitrito desódio (1,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Amistura de reação foi agitada â temperatura ambientedurante 5 horas. A mistura de reação foi despejada emágua e neutralizada com amônia. O produto precipitou, foifiltrado e lavado com água. Foi então purificado atravésde cromatografia de coluna para produzir o compostodesejado na forma de um sólido amarelo-pálido.1H NMR (DMSO- d6) : δ 7.57-7.68 (1H, t, J= 8.1Hz); 8.06-8.12 (1H, d, J = 8 .4 Hz) ; 8.13-8.22 (1H, d, J = 7.8Hz);8.51-8.57 (1H, s); 13.80-14.04 (1H, s)

Etapa 2: 1-metil-4-nitro-IH-indazol e 2-metil-4-nitro-lH-indazol

Uma solução de 4-nitro-IH-indazol (Immol) em DMF foiresfriada a 0°C e carbonato de potássio (1,2 mmol) foiadicionado à mistura de reação. Iodeto de metila foiadicionado em gotas à mistura de reação a 0°C. A misturade reação foi agitada a O0C durante 1 hora e entãoagitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Amistura de reação foi filtrada, diluída com água eextraída com acetato de etila. A camada de acetato deetila foi lavada com solução saturada de salmoura e água.A camada de etila foi secada sobre sulfato de sódioanidro e evaporada sob vácuo. 0 produto bruto foipurificado em coluna para se obter os dois isômeros.

1H NMR (DMSO-dg) para isômero de 1-metila: δ 4.16- 4.23(3H, s) ; 7.61-7.72 (1H, t, J = 8.1Hz); 8 . 14-8.21(1H, d, J= 7.2Hz); 8.22-8.31(1H, d, J = 8.4Hz); 8.46-8.55 (1H, s)1H NMR (DMSO-dg) para isômero de 2-metila: δ 4.29 (3H,s) ; 7.47-7.52 (1H, t, J = 8.1Hz); 8 . 17-8.18(1H, d, J =7.2Hz); 8.20-8.11(1H, d, J = 8.4Hz); 8.87 (1H, s)Etapa 3: 1-metil-IH-indazol-4-aminaUma solução de 1-metil-4-nitro-ΙΗ-indazol em metanol foihidrogenada na presença de 10% Pd/C a 60 psi durante 20horas. A mistura de reação foi filtrada em placa decelite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduopurificado em coluna.

H NMR (DMSO- d6) : δ 3.90 (3H, s) ; 5.76 (2H, s) ; 6.13 (1H,d, J = 7.5 Hz); 6.63 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.02 (1H, t, J =7.6Hz) ; 8.03 (1H, s).

Etapa 4: l-metil-lH-indazol-4ilcarbamato de fenilaUma solução de cloroformiato de fenila (1,1 mmol) emclorofórmio foi resfriada até 0°C. l-metil-lH-indazol-4-amina em THF seco foi adicionado à mistura de reação gotaa gota a 0°C. Piridina (1 mmol) foi adicionada à misturade reação. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante30 minutos e foi então agitada à temperatura ambientedurante 15 horas.

A mistura de reação foi concentrada sob vácuo pararemover o excesso de solvente. 0 resíduo foi purificadoem coluna para se obter carbamato puro.1H NMR (DMSO- d6) : δ 4.02 (3H, s) ; 6.75 (1H, d), 7.14(1H, t) , 7.25-7.55 (6H, m) ; 8.39 (1H, s) ; 10.48 (lH,s).Intermediário 3: ( + ) 4-Amino-3,4-Diidroespiro-2H-l-benzopiran-2,1'ciclobutano.HCl

Etapa I: 3,4-Diidroespiro-[2H]-l-benzopiran-2,1' -ciclobutan-4-ona:

Uma solução de 2'-hidroxi acetofenona (10 mmol),ciclobutanona (10 mmol) e pirrolidina (20 mmol) foirefluxada durante 15h em metanol. A mistura de reação foientão resfriada até temperatura ambiente e concentrada emvácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila elavado com NaHCO3 sat. seguido de HCl 6N. A camada de HClfoi separada e basif içada até pH 9. 0 produto foiextraído em acetato de etila. A camada orgânica foi entãoseparada, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada emvácuo para produzir o produto desejado em rendimentoquantitativo.

Etapa II: 3,4-Dihidro-4-(hidroxiimino)-espiro-[2H]-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano : Uma solução de 3,4-Diidroespiro-[2H]-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan-4-ona : (10mmol) e hidroxilamina. HCl (15 mmol) em etanol (20 ml)foi refluxado durante 5h na presença de hidróxido desódio (50 mmol em 5 ml de água) . A mistura de reação foientão resfriada até temperatura ambiente e tratada comNH4Cl sat. 3,4-Diidro-4 -(hidroxiimino)-espiro-[2H]-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano foi separado na forma de umprecipitado. Foi então filtrado e lavado com água.

Etapa III: (+) 4-Amino-3,4-Diidroespiro-2H-1-benzopiran-2,1' ciclobutano. Ácido trifluoroacético: A uma solução de3,4-Dihidro-4 - (hidroxiimino) -espiro- [2H]-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano (0.5g) em etanol (10 ml) e NaOH aq.(2N,10 ml), liga Ni-Al (0.75g) foi adicionado. A suspensãofoi então agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Amistura de reação foi então filtrada em placa de celite elavada com etanol. O etanol foi evaporado e o resíduodissolvido em THF e tratado com BOC anidrido (1,5 eq.). Ocomposto desejado foi então extraído em acetato de etila.

A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 anidroe concentrada em vácuo para produzir um resíduo. Oresíduo foi dissolvido em diclorometano e tratado comácido trifluoroacético à temperatura ambiente durante24h. O solvente e ácido trifluoroacético foram evaporadossob vácuo para produzir o (±) 4-Amino-3,4-Diidroespiro-2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutano TFA desejado emrendimento quantitativo. 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.67 -1.2.36 (8H, m) ; 4.57 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz);6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59(1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).

Intermediário 4: 8-cloroisoquinolin-5-aminaEtapa 1: 8-Cloroisoquinolina

A uma solução de 8-aminoisoquinolina (J. Med. Chem, 2005,48, 744-52) (1 mmol) em ácido clorídrico concentradoadicionou-se uma solução de nitrito de sódio (1,2 mmol)

em água. A diazotização foi conduzida a 0°C. A soluçãofria de sal de diazônio foi adicionada a uma solução decloreto cuproso em ácido clorídrico concentrado a 0°C. Asolução fria foi aquecida até temperatura ambiente eagitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após 3horas, a solução foi aquecida a 60°C durante 3 0 min. Amistura de reação foi basificada e extraída com dietiléter. O éter foi lavado com ácido sulfúrico concentradofrio e salmoura. O éter foi secado sobre sulfato de sódioanidro e evaporado sob vácuo. 0 resíduo bruto foipurificado em coluna para produzir um líquido amarelo-pálido.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 7.73 - 7.85 (2H, m) ; 7.93 - 7.95(1H, d, J = 5.7 Hz ); 7.98 - 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz );8.64 - 8.66 ( 1H,d, J = 5.4 Hz ); 9.55 ( IHiS )

Etapa 2: 8-cloro-5-nitroisoquinolina

A uma solução de 8-cloroisoquinolina (1 mmol) em ácidosulfúrico concentrado a 0°C adicionou-se nitrato depotássio (1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida atétemperatura ambiente e agitada à temperatura ambientedurante 5 horas. A mistura de reação foi basificada. 0precipitado sólido foi purificado em coluna para produzirum sólido amarelo-pálido.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 7.76 - 7.79 ( 1H, d , J = 8.4 Hz );8.48 - 8.51 ( 1H, d , J = 8.4 Hz ); 8.53 - 8.55 ( 1H, d, J = 6 Hz ); 8.86-8.88 ( 1H, d , J = 6.3 Hz ); 9.84 (1H , s )

Etapa 3: 8-cloroisoquinolin-5-amina

A uma solução de 8-cloro-5-nitroisoquinolina (1 mmol) emácido acético, pó de zinco (10 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi refluxada durante 5 horas. Amistura de reação foi resfriada até temperatura ambientee filtrada em placa de celite. 0 filtrado foi concentradosob vácuo para produzir o composto desejado.1H NMR (DMSO- d6) : δ 6.22 ( 2H, bs ); 6.81 - 6.84 ( 1H,d, J = 8.1 Hz ); 7.45 - 7.48 ( 1H, d, J = 8 . 1 Hz ) ;8.01 - 8.03 ( 1H, d, J = 5.7 Hz ); 8.49 - 8.51 ( 1H, d, J= 6 Hz ); 9.36 ( 1H, s)

Intermediário 5 l-metilisoquinolin-5-aminaEtapa 1: l-metil-5-nitroisoquinolina

A uma solução de 1-metil isoquinolina (Aldrich) em ácidosulfúrico concentrado a 0°C adicionou-se nitrato depotássio (1,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida atétemperatura ambiente e agitada à temperatura ambientedurante 5 horas. A mistura de reação foi basifiçada. 0precipitado sólido foi purificado em coluna.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 2.98 ( 3H, S ); 7.84 - 7 .89 (1H,t, J = 7.9 Hz ); 8.08 - 8.10 ( 1H, d, J = 5. 4 Hz );8.57 - 8.60 ( 2H, m ); 8.66 - 8.69 ( 1H, d, J = 8.4 Hz)

Etapa 2: l-metilisoquinolin-5-amina

Uma solução de l-metil-5-nitroisoquinolina em etanol foihidrogenada na presença de paládio a 10% sobre carbono a60 psi durante 4 horas. A mistura de reação foi filtradaem placa de celite. 0 filtrado foi concentrado sob vácuopara dar o composto desejado na forma de um sólidoamarelo-pálido.

1H NMR (DMSO- d6) : 02.78 ( 3H, S ); 5.91 ( 2H, bs ); 6.85( 1H, m ); 7.30 ( 2H, m ); 7.79 ( 1H, d ); 8.18 - 8.19 (1H, d, J = 3.9 Hz)

Intermediário 6: Tieno [2,3-c]piridin-3-amina

Tieno[2,3-c]piridin-3-amina foi preparado conformedescrito em WO 2006/063178.

Exemplo 1: (±)1-{3,4-Dihidro-1'-(metil)espiro-[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia

<formula>formula see original document page 51</formula>

Exemplo 1: (±)1-{3,4-Dihidro-1'-(metil)espiro-[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4-i}-3-(isoquinolin-5-i)uréia

Uma solução de 2'-hidroxi acetofenona (10 mmol), N-met ilpiperidona (10 mmol) e pirrolidina (20 mmol) emmetanol foi refluxada durante 15 horas. A mistura dereação foi então resfriada à temperatura ambiente econcentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetatode etila e lavado com NaHCO3 sat. seguido de HCl 6N. 0resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado comNaHCO3 sat. seguido de HCl 6N. A camada de HCl foiseparada e basifiçada até pH 9. 0 produto foi extraído emacetato de etila. A camada orgânica foi separada, secadasobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir oproduto desejado em rendimento quantitativo.H NMR (CDCl3): δ 1.76 (2H, m, CH2); 2.04 (2H, m, CH2);2.33 (3H, s, CH3); 2.43 (2H, t, J = 11.1); 2.60 (2H, m,CH2); 2.72 (2H, s, CH2); 7.22 (2H, m, 2 X ArH) ; 7.50 (1H,m, ArH); 7.86 (IH7 dd, J = 2.1 & 8.4 Hz).Etapa II: 3,4-Dihidro-4-(hidroxiimino)-1'-metil-espiro-[2H]-l-benzopiran-2,4'-piperidina: Uma solução de 3,4-Dihidro-espiro-1'-metil-2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin-4-ona (10 mmol) e hidroxilamina.HCl (15 mmol) em etanol (2 0ml) foi refluxada durante 5 horas na presença dehidróxido de sódio (50 mmol em 5 ml de água) . A misturade reação foi então resfriada até temperatura ambiente etratada com NH4Cl sat. 3,4-dihidro-4-(hidroxiimo)-1' -metil-espiro-[2H]-l-benzopiran-2,4'-piperidina separadona forma de um precipitado. Foi então filtrada e lavadacom água.1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.57-1.77 (4H, m, 2 χ CH2); 2.19 (3H,s, CH3); 2.28 (2H, t, J = 9.9); 2.46 (2H, m, CH2); 2.76(2H, s, CH2); 6.91 (2H, m, 2 χ ArH); 7.26 (1H, m, ArH);7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz); 11.29 (1H, s, OH).Etapa III: (±)4-Amino-3,4-Dihidro-espiro-1'-metil-2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina. Ditrifluroacetato(2TFA): Auma solução de 3,4-Dihidro-4-(hidroxiimino)-1'-metil-espiro-[2H]-l-benzopiran-2,4'-piperidina (0.5g) em etanol(10 ml) e NaOH aq. (2N, 10 ml) , adicionou-se liga da Ni-Al (0.75g). A suspensão foi então agitada à temperaturaambiente durante 15 h. A mistura de reação foi entãofiltrada em placa de celite e lavada com etanol. 0 etanolfoi evaporado e o resíduo recolhido em THF e tratado comanidrido Boc (1,5 eq.) . O composto desejado foi entãoextraído em acetato de etila. A camada orgânica foiseparada, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir um resíduo. 0 resíduo foi dissolvido emdiclorometano e tratado com ácido trifluoroacético àtemperatura ambiente durante 24 h. O solvente e ácidotrifluoroacético foram evaporados sob vácuo para produziro 4-Amino-3,4-Dihidro-espiro-1'-metil-2H-1-benzopiran-2 , 4'-piperidina desejado.2TFA em rendimento quantitativo.1H NMR (MeOH- d4) : δ 1.81-2.15 (5H, m, 2 χ CH2 & CH); 2.30(1H, dd, J = 13.2 & 6.6 Hz, CH); 2.84 (3H, s, CH3); 3.07(1H, m, CH); 3.25 (1H, m, CH); 3.41 (2H, m, CH2); 4.61(1H, dd, J = 6.9 & 11.1 Hz, CH); 6.96 (2H, m, 2 χ ArH);7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH); 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz).

Etapa IV: (±)1-{3,4-Dihidro-1'-(metil)espiro-[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia : Uma solução de N-(5-isoquinolinil)carbamato defenila (1 mmol) e 4-Amino-3,4-Dihidro-espiro-1'-metil-2H-1-benzopiran-2,4'-piperidina.2TFA (1 mmol) em DMSO foiagitada na presença de uma base tal como trietilamina (2mmol) . Algumas gotas de água foram adicionadas à misturade reação. A uréia desejada foi precipitada, filtrada elavada com água.

1H NMR (MeOH- d4) : δ 1.62-1.87 (5H, m, 2 χ CH2 & CH);2.12-2.34 (5H, m, 2 χ CH & CH3); 2.56 (3H, m, CH & CH2);5.08 (1H, dd, J = 6.6 & 10.8 Hz, CH); 6.73 (1H, d, J =8.4 Hz, ArH); 6.84 (1H, t, J = 7.8 Hz, ArH); 7.08 (1H, t,J = 7.5 Hz, ArH); 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz, ArH); 7.59(1H, t, J = 7.8 Hz, ArH); 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz, ArH);7.84 (1H, d, J = 6.3 Hz, ArH); 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz,ArH); 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz, ArH); 9.13 (1H, s, ArH).Ponto de fusão: 130°C; IR (KBr) : 3341, 1698, 1551, 1234,757 .

Os compostos nos Exemplos 2 foram preparados de acordocom o método descrito no Exemplo 3, utilizando substratosapropriadamente substituídos em R1-R2.

Exemplo 2: (±)l-(2',3, 3',4, 5',6'-Hexahidroespiro-[2H-1-benzopirano-2,4'-piran]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

<formula>formula see original document page 54</formula>

Etapa I: 2', 3 , 3',4,5',6'-Hexahidroespiro-[2H]-1-benzopiran-2,4'-[4H]piran-4-ona:

Etapa II: 2',3,3',4,5',6'-Hexahidro-4-(hidroxiimino)-espiro-[2H]-1-benzopiran-2,4'-[4H]pirano:

Etapa III: (+)4-Amino-2',3, 3',4, 5',6'-hexahidroespiro-[2H] -l-benzopiran-2,4'- [4H]-pirano. 1HNMR (CDCl3): δ 1.68- 1.90 (7H, m) ; 2.17 (1H, dd, J = 6.3 & 13.2 Hz); 3.76 -3.88 (3H, m); 3.98-4.14 (2 H, m); 6.91 (1H, d, J = 8.1Hz); 6.99 (1H, t, J = 6.0 Hz); 7.21 (1H, t, J = 6.9 Hz);7.48 (IH, d, 7.8 Hz) .

Etapa IV: (±)1-(2',3,3',4,5',6'-Hexahidroespiro-[2H-1-benzopiran-2,4'-piran]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (CDCl3): δ 1.72 - 1.85 (5H, m) ; 2.28 (1H, dd, J =6.6 & 13.5 Hz); 3.61 - 3.79 (4H, m) ; 5.05 (IH7 m) ; 6.87(1H, d, J = 8.1 Hz); 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.01 (1H,d, J = 8.4 Hz); 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.35 (1H, d, J= 7.8 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz);8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H, s) ; 9.29 (IHf s) ;Ponto de fusão: 220°C; IR (KBr) : 3323, 1635, 1560, 1483,1236, 753.

Exemplo 3: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

<formula>formula see original document page 54</formula>Etapa I: 3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2, 1' -ciclobutan-4-ona] : Uma solução de 2'-hidroxi acetofenona(10 mmol), ciclobutanona (10-20 mmol) e pirrolidina (20mmol) in metanol foi agitada à temperatura ambientedurante 15 horas. O solvente foi removido sob vácuo. 0resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado comHCl 6N. A camada orgânica foi separada, secada sobreNa2SO4 anidro e concentrada em vácuo para produzir oproduto bruto que, quando da purificação porcromatografia de coluna produziu o produto desejado naforma de um óleo amarelo.1H NMR (CDCl3): δ 1.66 - 1.79 (1H, m) ; 1.86 - 1.99 (1H,m) ; 2.13 - 2.21 (2H, m) ; 2.28 - 2.39 (2H, m) ; 2.90 (2H,s) ; 6.96 - 7.02 (2H, m) ; 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.85(1H, d, J = 7.8 Hz).

Etapa II: 3,4-Dihidro-4-(hidroxiimino)-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] : 0 composto foi sintetizadoutilizando o processo descrito na Etapa-II do Exemplo 11H NMR (CDCl3): δ 1.70 - 1.79 (1H, m) ; 1.82 - 1.97 (1H,m) ; 2.07 - 2.15 (2H, m) ; 2.22 - 2.37 (2H, m) ; 3.07 (2H,s) ; 6.89 - 6.95 (2H, m) ; 7.25 - 7.30 (2H, m) ; 7.77 (1H,d, J = 8.1 Hz).

Etapa III: (±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutano]: Foi sintetizadoutilizando o processo descrito na Etapa-III do Exemplo 11H NMR (DMSO-dg) : δ 1.67-2.36 (8H, m) ; 4.57 (1H, m) ; 6.85(1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26 (1H,d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H, b).Essa amina foi resolvida utilizando ácido R e S-mendélicoem acetonitrila para dar (-) 4-Amino-3,4-dihidro-espiro-2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutano e (+) 4-Amino-3,4-dihidro-espiro-2H-l-benzopiran-2,1'ciclobutanorespectivamente.1H NMR (DMSO-ds) para (-) amina: δ 1.56-1.82 (3H, m) ;1.93-2.14 (3H, m) ; 2.24-2.36 (2H, m) ; 3.83-3.89 (1H, m) ;6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.84 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.06(1H, t, J = 8.4 Hz); 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz). Essecomposto possui configuração R [Ref. Tetrahedron 55(1999) 7555-7562]

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia :Foi

sintetizado utilizando o processo descrito na Etapa-IV doExemplo 1.

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.73 - 1.97 (3H, m) ; 2.15 - 2.32 (4H,m) ; 2.42 (1H, m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.82 (IH7 d, J = 7.8 Hz);6.93 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.04 (IH7 d, J = 8.1 Hz); 7.18(1H, t, J = 7.2 Hz); 7.31 (IH7 d, J = 7.2 Hz); 7.62 (IH7t, J = 7.5 Hz); 7.77 (IH7 d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J= 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (IH7 d, J = 6.0Hz); 8.74 (IH7 s) ; 9.29 (IH7 s) ; Ponto de fusão: 246°C;IR (KBr): 3326, 3277, 1627, 1563, 1239, 753.(±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutano] foi resolvido conformedescrito na Etapa III do Exemplo 3, e reagido com ocarbamato apropriado para formar os compostos descritosno Exemplo 4 e Exemplo 5.Exemplo 4: (+)1-(3,4-Dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-de) para sal de cloridrato: δ 1.72 -1.98(3H, m); 2.08- 2.50 (5H, m); 5.03 (1H, m); 6.80 (1H, d, J= 8.1 Hz); 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.14 (1H, t, J = 7.5Hz); 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.59 (1H, bm) ; 7.93 (1H,t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.72 (3H, bm) ,9.60 (1H, s) ; 9.80 (1H, s)

1H NMR (DMSO-dg) para sal de sulfato : δ 1.72 - 2.00 (3H,m) ; 2.08- 2.50 (5H, m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.81 (1H, d, J =8.1 Hz); 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.10-7.18 (2H, m) ;7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz); 7.96 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.15(1H, d, J = 7.8 Hz); 8.44 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.66 (1H,d, J = 7.8 Hz); 8.73 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.10 (1H, s) ;9.83 (1H, s)

IR (KBr): 3275, 3072, 2926, 1643, 1556, 1315, 1276, 1179,1037, 866, 805, 755.[a] 25= +54 to + 57°(c = 1, metanol)Exemplo 5: (-)1-(3,4-Dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-Cl6) para sal de cloridrato : δ 1.72 -1.98(3H, m) ; 2.08- 2.50 (5H, m) ; 5.03 (1H, m) ; 6.80 (1H, d, J= 8.1 Hz); 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.14 (1H, t, J = 7.5Hz); 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.59 (1H, bm); 7.93 (1H,t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.72 (3H, bm) ,9.60 (1H, s); 9.80 (1H, s)

1H NMR (DMS0-d6) para sal de sulfato : δ 1.72 - 2.00 (3H,m) ; 2.08- 2.50 (5H, m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.81 (1H, d, J =8.1 Hz); 6.93 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.10-7.18 (2H, m) ;7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz); 7.96 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.15(1H, d, J = 7.8 Hz); 8.44 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.66 (IHfd, J = 7.8 Hz); 8.73 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.10 (1H, s);9.83 (1H, s)

IR (KBr): 3275, 3072, 2926, 1643, 1556, 1315, 1276, 1179,1037, 866, 805, 755.

[α]^25= +54 to + 57°(c = 1, metanol)

Os Exemplos de 6 a 30 foram preparados de acordo com ométodo descrito no Exemplo 3, utilizando um carbamatoapropriadamente substituído.

Exemplo 6: (±) 1-(3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il) uréia1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.71-1.98 (3H, m) ; 2.10 - 2.45 (5H,5 m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.92 (1H, t,J = 6.9 Hz); 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.17 (1H, t, J =7.2 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.77 (1H, d, J = 7.5Hz); 8.02 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz);8.72 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.85 (1H, s); 9.53 (1H, s); IR(KBr) (cm"1) : 3308, 2987, 2942, 1633, 1570, 1483, 1373,1311, 1269, 1243, 830, 752; MS (M++l): 394.1

Exemplo 7: (±) 1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3 - (3-metilisoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69 - 1.96 (3H, m) ; 2.12 - 2.45 (5H,m) ; 2.64 (3H, s) ; 5.01 (1H, m) ; 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz);6.92 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18(1H, t, J = 8.4 Hz); 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.53 (1H,t, J = 8.1 Hz); 7.70 (1Η, d, J = 8.1 Hz); 8.33 (1H, d, J= 7.8 Hz); 8.64 (1H, s) ; 9.18 (1H, s) ; IR (KBr) (cm-1):3309, 1627, 1565, 1238; MS (M++l): 374.1

Exemplo 8: (±) 1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(l-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-de) : δ 1.72 - 1.96 (3H, m) ; 2.15 - 2.43 (5H,m) ; 2.89 (3H, s) ; 5.02 (1H, m) ; 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz);6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18(1H, t, J = 5.7 Hz); 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H,t, J = 7.5 Hz); 7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz); 7.86 (1H, d, J= 8.1 Hz); 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.39 (1H, d, J = 5.7Hz); 8.69 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3308, 1631, 1560,1233; MS (M++l): 374.2

Exemplo 9: (+) 1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(2-oxoisoquinolin-5-il)uréia

Esse composto foi sintetizado oxidando-se (±)l-(3,4-Dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (exemplo 3) utilizando ácidometacloroperbenzóico (3.0 eq) em clorofórmio oudiclorometano à temperatura ambiente.

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.73 - 1.97 (3H, m) ; 2.15 - 2.42 (5H,m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.93 (1H, t,J = 6.9 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.24 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.39 - 7.63 (3H, m) ; 7.78 (1H, m) ; 8.00 - 8.21(4H, m) ; 8 . 94 (1H, s) .

Exemplo 10: ( + ) 1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(2-oxoisoquinolin-5-il)uréiaEste composto foi sintetizado oxidando-se (-)l-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (Exemplo 4) utilizando-se ácidometacloroperbenzóico (3.0 eq) em clorofórmio oudiclorometano à temperatura ambiente.

1H NMR (DMSO-de) : δ 1.73 - 1.97 (3H, m) ; 2.15 - 2.42 (5H,m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.93 (1H, t,J= 6.9 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.24 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.39 - 7.63 (3H, m) ; 7.78 (1H, m) ; 8.00 - 8.21(4H, m) ; 8 . 94 (1H, s) .Exemplo 11: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.98 (3H, m) ; 2.13 - 2.39 (5H, m) ; 5.01 (1H, m) ; 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.90(1H, t, J= 7 .2 Hz) ; 7.19 (2H, dd, J = 7.5. Hz); 7.39 (1H, d, J =8.4 Hz); 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.04 (1H, s,); 10.73(1H, s,); IR (KBr) (cm-1): 3310, 3272, 1634, 1563, 1233;MS (M++l) : 399.20 Exemplo 12: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2 -il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.75-1.98 (3H, m) ; 2.06-2.34 (5H,m) ; 3.82-4.17 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.65-6.96 (3H, m) ;7.10-7.34 (4H, m); 7.68-7.79 (1H, m); 7.97-8.07 (1H, s) ;8.66-8.78 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3359, 3278, 1640,1551, 1234; MS (M++l): 363.24

Exemplo 13: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3- (l-metil-lH-indazol-5-il)uréia 1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.75-1.98 (3H, m) ; 2.06-2.34 (5H,m) ; 3.82-4.17 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.65-6.96 (3H, m) ;7.10-7.34 (4H, m) ; 7.68-7.79 (1H, m) ; 7.97-8.07 (1H, s) ;8.66-8.78 (1H, s); IR (KBr) (cm"1): 3359, 3278, 1640,1551, 1234; MS (M++l): 363.24 Exemplo 14: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(6-metoxi-l,3-benzotiazol-2 -il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.65-2.03 (3H, m) ; 2.04-2.47 (5H,m) ;3.79 (3H, s) ; 5.02 (1H, m) ; 6.76-6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz); 6.87 - 7.05 (2H, t, J = 10.3 Hz); 7.06-7.38 (3H, m);7.44-7.65 (2H, m) ; 10 . 32 -10 . 73 (1H, bs) ; IR (KBr) (cm-1):3354, 1677,1577, 1470, 1239MS (M++l): 396.18

Exemplo 15: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran- 2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δΐ. 65-1. 98 (3H, m) ; 2.05-2.47 (5H, m) ;4.09- 4.25 (3H, s); 4.93- 5.07 (1H, m); 6.61-6.76 (1H, d,J = 8.1 Hz); 6.77- 6.81 (1Η, d, J = 8.1 Hz); 6.86 - 6.98(1H, t, J = 7.5 Hz); 7.08 - 7.23 (2H, m) ; 7.24-7.36 (2H,d, J = 7.5 Hz) ; 7 .4 8 - 7.56 (2H, d, J = 6.6 Hz); 8.18 -8.26 (1H, s) ; 8.52-8.64 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3317,1628, 1566, 1239; MS (M++l): 363.39

Exemplo 16: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2, 1' -ciclobutan]-4-il)-3- (5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : 51.23-1.44 (9H, s) ; 1.65-1.98 (3H, m) ;2.03-2.47(5H, m) ; 4.90- 5.05 (1H, m) ; 6.74-6.83 (1H, d, J= 7.8 Hz); 6.84-6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz); 6.94-7.04 (1H,m) ; 7.11-7.23 (1H, m) ; 10.59-10.98 (1H, bs) ; IR (KBr)(cm"1): 3385,1697, 1521, 1453,1238; MS (M++l): 373.14Exemplo 17: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-

2,1' -ciclobutan]-4-il)-3- [5- (4-bromofenil)-1,3-tiazol-2 -il])uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δΐ. 64-2. 02 (3H, m) ; 2.04-2.35 (5H, m) ;4.94-5.09 (1H, m);6.75-6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.86-7.01 (2H, m) ; 7.12-7.28 (2H, m) ; 7.53-7.68 (3H, d, J =9.9 Hz); 7.74-7.89 (2H, m) ; 10.52-10.68 (1H, bs) ; IR(KBr) (cm"1): 3339, 1641, 1555, 1233; MS (M++l): 468.16Exemplo 18: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(6-metil-l,3-benzotiazol-2-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.68-2.03 (3H, m) ; 2.04-2.32 (4H,m) ; 2.34-2.44 (4H, m) ; 4.92-5.09 (1H, m);6.72-6.86 (1H,d, J = 7.8 Hz); 6.88-6.97 (1H, m) ; 7.08-7.30 (4H, m) ;7.43-7.58 (1H, m) ; 7.61-7.76 (1H, s) ; 10.48-10. 63 (1H,bs) ; IR (KBr) (cm"1): 3331, 1673, 1527, 1237; MS (M++l):380.12

Exemplo 19: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(l-acetil-lH-indazol-5-il)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.66-2.04 (3H, m) ; 2.06-2.43 (5H,m); 2.66-2.78 (3H, s) 4.93-5.09 (1H, m); 6.75- 6.86 (2H,d, J= 7.8 Hz); 6.88-6.98 ( 1H, t, J = 6.9 Hz ); 7.13-7.22 (1H, m) ; 7.25-7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz ); 7.45-7.60(1H, t, J = 7.8 Hz); 7.82- .97 (2H, t, J = 9.1 Hz); 8.39- 8.47 (IH, s) ; 8.95-9.07 (1Η, s) ; IR (KBr) (cm"1) : 3328,1734, 1633, 1562, 1239; MS (M++l): 391.16

Exemplo 20: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(tieno [2,3-c] piridin-3-il)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.50-2.02 (3H, m ); 2.03-2.39 (5H,m) ; 4.86-5.09 (1H, m) ; 6.60-7.05 (3H, m) ; 7.08-7.45 (2H,m); 7.65-7.89 (1H, s); 7.90-8.15 (1H, s); 8.44-8.68 (1H,s ); 8.90-9.39 (2H, d); IR (KBr) (cm-1): 3335, 1686,1543, 1233; MS (M++l): 366.35

Exemplo 21: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2, 1' -ciclobutan]-4-il)-3-([5-(4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δΐ. 60-2. 05 (3H, m) ; 2.07-2.38 (5H, m) ;4.92-5.13 (1H, m); 6.71-6.86 (1H, d, J= 7.2 Hz); 6.87-6.98 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.02-7.27 (3H, m); 7.64- 7.78(2H, d, J = 8.4 Hz); 7.79-7.96 (2H, d, J = 7.8 Hz);10.94-11.12 (1H, bs); IR (KBr)

(cm-1) : 3390, 1701, 1448, 1240; MS (M++l) : 471.27Exemplo 22: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3 -(4,6-dimetilpirimidin-2 -il)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.62-2.03 (3H, m); 2.05-2.37 (11H,m); 4.98-5.15 (1H, m) ; 6.66-6.97 (3H, m) ; 7.05-7.36 (2H,m); 9.55 - 9.86 (2H, bs ); IR (KBr) (cm-1): 3223, 1681,1533, 1235;MS (M++l): 339.20

Exemplo 23: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3 - (5-cloro-1,3-benzoxazol-2 -il)uréia

1H NMR (DMSO- d6): δ 1.63-1.91 (3H, m); 1.92-2.39 (5H,30 m) ; 5.03-5.21 (1H, m) 6.73-6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz);6.88-6.97 (1H, m); 7.09-7.33 (3H, m); 7.46-7.68 (2H, m) ;8.52 - 8.67 (1H, d, J = 8.4 Hz ); 11.28 - 11.52 (1H,bs) ; IR (KBr) (cm-1): 3235, 1686, 1557, 1250; MS (M++l):384 .25

Exemplo 24: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(5 -(4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.62-2.03 (3H, m) ; 2.05-2.34 (5H,m); 4.92-5.18 (1H, m); 6.64- 7.01 (2H, m); 7.03-7.37 (3H,m) ; 8.06 - 8.52 ( 4H, m) ; 11.08-11.37 (1H, bs )IR (KBr) (cm"1): 3389, 1701, 1586, 1231; MS (M++l): 436.12Exemplo 25: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(2-furilmetil)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.60-1.91 (3H, m) ; 1.95-2.37 (5H,m); 4.13-4.38 (2H, s); 4.81-4.99 (1H, m ); 6.18-6.27 (1H,S ); 6.28- .49 (3H, m) ; 6.69-6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz);6.70-6.94 (1H, t, J= 6.9 Hz ); 7.16-7.23 (2H, m );7.54-7.65 (1H, s); IR (KBr) (cm"1): 3339, 1621, 1483,1241; MS (M++l): 313.24

Exemplo 26: (±) 1-(3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3-(quinolin-5-il) uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.97 (3H, m) ; 2.12-2.57 (5H,m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.90 - 6.99(2H, m) ; 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.2Hz); 7.58 (1H, dd, J = 3.9 & 8.4 Hz); 7.71 (2H, m); 8.14(1H, m) ; 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.75 (1H, s) ; 8.91(1H, m) . IR (KBr) (cm"1): 3327, 1629, 1560, 1234.MS (M++l):360.24.

Exemplo 27: (±)1-(3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-8-il) uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.98 (3H, m) ; 2.12 - 2.57 (5H,m) ; 5.03 (1H, m) ; 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.93 (1H, t,J = 7.8 Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.18 (1H, t, J =7.5 Hz); 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.60 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.72 (IH7 t, J = 8.1 Hz); 7.80 (1Η, d, J = 6.0 Hz);8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.51 (1H, d, J = 5.7 Hz); 9.00(1H, s) ; 9.52 (1H, s).IR (KBr) (cm-1): 3310, 3272, 1634,1563, 1233.MS (M++l): 360.20.

Exemplo 28: N-2,1,3-benzotiadiazol-4-il-N'-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia(N-2, 1,3-benzotiadiazol-4 -il-N1-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia)1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.97 (3H, m) ; 2.10-2.57 (5H,m) ; 5.00 (1H, m) ; 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.90 (1H, t,J = 6.9 Hz); 7.17 (1H, t, J = 6.9 Hz); 7.26 (1H, d, J =7.2 Hz); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.50-7.60 (2H, m) ;8.07 (1H, d, J = 6.0 Hz); 9.35 (1H, s).IR (KBr) (cm-1) : 3377, 3312, 3288, 1665, 1555, 1239; MS(M+-I) : 349 . 11 .

Exemplo 29: N-2,1,3-benzotiadiazol-4-il-N'-3,3',4,41 -tetrahidro-21H-espiro[cromeno-2,11-ciclobutan]-4-il uréia(N-2 , 1, 3-benzotiadiazol-4-il-N'-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia)Este composto foi preparado através do mesmo métododescrito no exemplo I de 4-amino-3,4-dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] e 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilcarbamato de fenila, M.P. 241-242 °C.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.96 (3H, m) ; 2.12 - 2.57 (5H,m) ; 5.03 (1H, m) ; 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.90 (1H, t,J = 6.9 Hz); 7.16 (1H, t, J = 6.6 Hz); 7.27 (1H, d, J =6.9 Hz); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.54-7.70 (3H, m) ;8.31 (1H, d, J = 6.9 Hz); 9.22 (1H, s) . IR (KBr) (cm"1):3320, 1568, 1238, 750; MS (M++l): 367.07.

Exemplo 30: N'-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-N-3,3' ,4,4'-tetrahidro-2'H-espiro [cromeno-2,11-ciclobutan] -4-il uréia (N'-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-N-3,4 -dihidro-2H-espiro [cromeno-2 , 11 - ciclobutan] -4 -iluréia)Este composto foi preparado através do mesmo métododescrito no Exemplo I de 4-amino-3,4-dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] e l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-ilcarbamato de fenila, m.p. >250°C;1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.96 (3H, m) ; 2.04 - 2.60 (5H,m) ; 4.98 (1H, m) ; 6.67 (1H, m) ; 6.74-6.82 (1H, m) ; 6.92-6.96 (1H, m) ;6.97-7.03 (1H, m) ; 7.06-7.36 (3H, m) ; 7.38-7.50 (1H, m); 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.25 (1H, d, J =7.8 Hz); 8.43 (1H, brs) 11.34 (1H, brs) ; IR (KBr) (cm"1):3436, 1666, 1629, 1238; MS (M+-I): 374.35.

Exemplo 31: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(piridin-3-ilmetil)uréiaUma solução de 3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-ilcarbamato de fenila (1 mmol) e 2-(aminometil) piridina (1 mmol) em dimetilsulfóxido foi agitadoà temperatura ambiente na presença de uma base tal comotrietilamina (2 mmol). Algumas gotas de água foramadicionadas à mistura de reação. 0 produto precipitou,foi filtrado e lavado com água. Foi então purificadoatravés de cromatograf ia de coluna para dar a uréiadesejada na forma de um sólido branco.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.97 (3H, m) ; 2.12-2.29 (5H,m) ; 4.30 (2H, d); 4.90 (1H, m) ; 6.47 (2H; t); 6.74 (1H,d, J= 7.2 Hz); 6. 85 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.12 (2H, m) ;7.37 (1H, m,); 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.46 (1H, d, J =1.2 Hz); 8.52 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3327, 1625, 1555,1254; MS (M++l): 324.26.

Os Exemplos de 3 2 a 3 9 foram preparados de acordo com ométodo descrito no Exemplo 31 utilizando o R8apropriadamente substituído.

Exemplo 32: (±)1-(3,4-Dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3-(piridin-2-il metil)uréia1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.69 - 1.90 (3H, m) ; 2.00 - 2.36(5H, m) ; 4.38(2H, d, J = 5.1 Hz); 4.90 (1H, m) ; 6.55 (2H,m) ; 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.85 (1H, t, J = 6.9 Hz);7.14 (2H, m, ) ; 7.31 (2H, m, ) ; 7.78 (1H, t, J=6 .3 Hz);8.50 (1H, d); IR (KBr) (cm-1): 3308, 1626, 1127, 1037,751; MS (M++l) : 324.21

Exemplo 33:1-((R)-3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3- ( (S)-1- (4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia<formula>formula see original document page 65</formula>

1H NMR (CDCl3): δ 1.65 - 2.00 (5Η, m) ; 2.08 - 2.44 (5Η,m) ; 3.36 (1Η, τη) ; 3.52 (2Η, t, J = 7.2 Hz); 3.73 (1Η, dd,J = 6.0 Sc 10.8 Hz); 4.47 (1Η, m) ; 4.78 (1Η, d, J = 9.0Hz); 4.90 (1Η, d, J = 6.9 Hz); 5.08 (1H, m); 6.33 (IH7 d,J = 8.7 Hz); 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.83 (1H, t, J =7.8 Hz); 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.20 (1H, d, J = 7.2Hz); 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.35 (1H, s) . IR (KBr)(cm"1): 3400, 1633, 1613, 1328.MS (M++l) : 447.Exemplo 34: 1-((R)-3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-((R)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia

<formula>formula see original document page 65</formula>

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.66 - 2.00 (5H, m) ; 2.08 - 2.32(5H, m) ; 3.53 (2H, b) ; 3.67 (1H, m) ; 4.33 (1H, m) ; 4.90(1H, m) ; 6.17 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.34 (1H, d, J = 7.2Hz); 6.60 (1H, d, J = 9.3 Hz); 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz);6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.17(1H, d, J = 8.1 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.40 (1H,s).IR (KBr)

(cm"1) : 3367, 1630, 1613, 1560, 1328, 1305, 1111.MS(M++l) : 447 . 1 .

Exemplo 35: 1-((S)-3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-((R)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia<formula>formula see original document page 66</formula>

1H NMR (CDCl3): δ 1.65- 2.26 (7Η, m) ; 2.33 - 2.49 (3Η,m) ; 3.41 (1Η, m) ; 3.60 (2Η, t, J = 7.8 Hz); 3.82 (1Η, dd,J = 5.7 & 11.1 Hz); 4.43 - 4.60 (3Η, m) ; 5.12 (1Η, m) ;6.39 (IH, d, J = 8.7 Hz); 6.80 (1Η, d, J = 8.1 Hz); 6.86(1H, t, J = 7.5 Hz); 7.12 - 7.25 (2H, m); 7.62 (1H, dd, J= 2.7 & 8.7 Hz); 8.39 (IHi s).IR (KBr) (cm"1): 3349,1631, 1613, 1562, 1521, 1328, 1110, 1079.MS (M++l) : 447.Exemplo 36: 1-( (S)-3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3- ( (S)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia

<formula>formula see original document page 66</formula>

1H NMR (CDCl3): δ 1.65 - 2.26 (7H, m) ; 2.33 - 2.49 (3H,m) ; 3.41 (1H, m) ; 3.61 (2H, t, J = 7.8 Hz); 3.82 (1H, dd,J = 5.7 Sc 10.8 Hz); 4.44 - 4.60 (3H, m) ; 5.13 (1H, m) ;6.38 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.88(1H, t, J = 7.2 Hz); 7.12 - 7.25 (2H, m) ; 7.60 (1H, m) ;8.38 (1H, s) . IR (KBr) (cm'1): 3369, 1631, 1613, 1304,1110, 1079.MS (M++l): 447.

Exemplo 37: 1-((S)-3,4-Dihidroespiro[2H-l-benzopiran-2,1' - ciclobutan]-4-il)-3-(piridin-4-il)metil uréia

<formula>formula see original document page 66</formula>

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.69 - 1.90 (3H, m) ; 2.00 - 2.36(5H, m) ; 4.31 (2H, d, J = 4.8 Hz); 4.90 (1H, m) ; 6.54(2Η, τη) ; 6.76 (1Η, d, J = 8.1 Hz); 6.87 (1Η, t, J = 6.9Hz); 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz);7.28 (2H, m) ; 7.52 (2H, m) . IR (KBr) (cm-1): 3370, 1630,1115, 1063.MS (M++l): 324.21.Exemplo 38: 1-((S)-3,4-Dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(4-trifluorometilbenzil) uréia

<formula>formula see original document page 67</formula>

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.30 (2H, m) ; 2.08 (2H, m) ; 2.28(2H, m) ; 4.36 (2H, dd) ; 4.89 (1H, m) ; 6. 49 (2H, dd, J =7.2 Hz); 6.74 (lH,d J=6. 9 Hz); 6.86 (1H, t) ; 7.13 (2H,m) ; 7.15 (2H, d, J = 7.2Hz); 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz).IR(KBr) (cm"1) : 3351, 3306, 2943, 1627, 1574, 1455, 1421,1236, 1120.MS (M++l): 391.07.

Exemplo 39: N-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan] -4 -ilpiperidino-1-carboxamida

<formula>formula see original document page 67</formula>

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.39-1.60 (m, 7H) , 1.65-1.90 (m,4H) , 2.01-2.18 (m, 4H) , 2.20-2.36 (m, 4H) , 4. 98 (1H, m) ;6.73 (2H, dd, J = 6.3 Hz); 6.86 (1H, t); 7.10 (1H, m) .IR(KBr) (cm-1) : 3318, 1618, 1528, 1235, 760.

A primeira Etapa dos Exemplos 4 0 a 62 foi conduzidautilizando-se o procedimento descrito na etapa I doExemplo 3 com uma acetofenona apropriadamentesubstituída. As Etapas de II a IV foram conduzidasseguindo o procedimento descrito na Etapa II a IV doExemplo I.Exemplo 40: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-6-metil-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (CDCl3): δ 1.24 - 1.46 (2H, m) ; 1.60 - 1.79 (4H,m) ; 1.82 (3H, s) ; 2.92 (2H, s) ; 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz);6.94 (1H, m); 7.08 (1H, s).

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-4-hidroxiimino-6-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.63-1.84 (2H, m) ; 1.93-2.14 (4H, m) ;2.21 (3H, s) , 2.5 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.04(1H, d, J = 8.1Hz); 7.52 (1H, s); 11.23 (1H, s).

Etapa III: (±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-6-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.67 - 2.36 (11H, m) ; 4.50 (IHf m) ;6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.46(1H, s); 8.80 (3H, b).

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-metil-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.71 - 1.94 (3H, m) ; 2.08 - 2.44 (5H,m) ; 2.22 (1H, s) ; 4.98 (1H, m) ; 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz);7.00 (1H, t, J = 10.5 Hz); 7.10 (1H, s); 7.63 (1H, t, J =8.1 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.0 Hz);8.71 (1H, s) ; 9.29 (1H, s) ; IR (KBr) (cm-1): 3341, 3276,2935, 1668, 1576, 1566, 1495, 1220; MS (M++l): 375.1

Exemplo 41: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-7-metil-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-4-hidroxiirnino-7-metil-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.69-1.76 (2H, m) ; 1.93-2.14 (4H, m) ;2.22 (3H, s), 2.88 (2H, s), 6.70 (2H, m); 7.57 (1H, d, J= 8.1Hz) ; 11 . 14 (1H, s) .

Etapa III: (±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.65 -2.30 (11H, m) ; 4.51 (1H, m) ;6.67 (IH, S) , 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.44 (1H, t, J =8.1 Hz); 8.69 (3H, b).

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.76 - 1.94 (3H, m) ; 2.13 - 2.44 (5Hfm) ; 2.24 (3H, s) ; 4.97 (1H, m) ; 6.64 (1H, s) ; 6.75 (1H,d, J = 7.8 Hz); 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.18 (1H, d, J= 7.8 Hz); 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.2 Hz);8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.73 (1H, s) ; 9.29 (1H, s) ; IR(KBr) (cm'1): 3324, 1625, 1560, 1233; MS (M++l): 374.2

Exemplo 42: ( + ) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

<formula>formula see original document page 69</formula>

Etapa I : 3,4-Dihidro-6-fluoro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.66 - 1.80 (1H, m) ; 1.86 - 1.99 (1H,m) ; 2.13 - 2.21 (2H, m) ; 2.24 - 2.39 (2H, m) ; 2.90 (2H,s) ; 6.96 (1H, dd, J = 4.5 & 9.0 Hz); 7.20 (1H, 8 linhas);7.50 (1H, dd, J = 3.3 & 8.4 Hz).

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-6-fluoro-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: ( + ) 4-Amino-3,4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.62- 2.56 (8H, m) ; 4.50 (1H, m) ;6.85 (1H, m); 7.07 (1H, t, J = 9.0 Hz); 7.46 (1H, dd, J =9.0 Hz) ; 8.29 (2Η, b).

Resolução do racemato:

A uma solução de (±) 4-Amino-3,4-dihidro-6-fluoroespiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (2.42mmol, 500 mg), em álcool isopropílico (12 ml) adicionou-se uma solução de ácido R(-) mandélico (2.18 mmol, 333mg) e agitou-se durante 12-24 h à temperatura ambiente. Osólido precipitado foi filtrado, secado e neutralizadocom NaOH 2N para se obter (-) 4-amino-3,4-dihidro-6-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] amina naforma de um óleo amarelo (60 mg). Pureza HPLC: > 98 %,pureza quiral > 98 %. Para se obter ( + ) 4-Amino-3,4-dihidro-6-fluoroespiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano],seguiu-se o mesmo processo acima citado utilizando ácidoS( + ) mandélico em lugar de ácido R(-) mandélico comoagente de resolução.

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.70 - 1.96 (3H, m) ; 2.08 - 2.46 (5H,m) ; 5.00 (1H, m) ; 6.84 (1H, dd, J = 5.1 & 9.0 Hz); 7.00 -7.10 (3H, m) ; 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.5Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s) ; 9.29 (1H,s) ; IR (KBr) (cm"1): 3315, 2937, 1633, 1567, 1487, 1212;MS (M++l): 379.2; 1H NMR (DMS0-d6) para sal de cloridrato:δ 1.69 - 1.94 (3H, m) ; 2.09 - 2.48 (5H, m) ; 5.01 (1H, m);6.83 (IH,dd, J = 4.8 & 8.7 Hz); 6.99 - 7.10 (2H, m); 7.62(1H, m) ; 7.93 (1H, t, J = 8.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 8.1Hz); 8.65 - 8.72 (3H, m); 9.54 - 9.59 (1H, m); 9.78 (1H,d, J = 2.4 Hz); IR (KBr) (cm-1): 3280, 2934, 2679, 1698,1544, 1486, 1211, 813.

Exemplo 43: (+) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

(-) 4-Amino-3,4-dihidro-6 -fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] foi reagido com N-(5-isoquinolinil)carbamato de fenila para formar o compostoda Fórmula 4 3.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.73 - 1.95 (3H, m) ; 2.08 - 2.46 (5H,m) ; 4.66 (1H, m) ; 5.00 (IHf m) ; 6.84 (1H, dd, J = 5.1 &9.0 Hz); 7.00 - 7.10 (3H, m) ; 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz);7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36(IHf d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H,s) ; 9.29 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3367, 2934, 1642,1552, 1489, 1211, 1169, 815; MS (M++l): 379.2

Exemplo 44: (-) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

(+) 4-Amino-3,4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2, 1'-ciclobutano] foi reagido com N-(5-isoquinolinil)carbamato de fenila para formar o compostode fórmula 44.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.73 - 1.95 (3H, m) ; 2.08 - 2.46 (5H,m) ; 4.66 (1H, m) ; 5.01 (1H, m) ; 6.84 (1H, dd, J = 5.1 &9.0 Hz); 7.00 - 7.10 (3H, m) ; 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz);7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.36(1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H,s) ; 9.29 (1H, s); IR (KBr) (cm"1): 3350, 2933, 1644,1552, 1488, 1256, 1212, 1034, 815; MS (M++l): 379.2

Exemplo 45: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-6-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-ds) : δ 1.71 - 1.82 (2H, m) ; 2.04 - 2.21 (4H,m) ; 2.90 (2H, s) ; 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz); 6.99 - 7.05(2H, m); 9.40 (1H, s).

Etapa II: 3,4-Dihidro-6-hidroxi-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (+) 4-Amino-3,4-dihidro-6-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.63 -2.56 (8H, m) ; 4.44 (1H, m) ;6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.97(1H, d, J = 8.4 Hz); 8.82 (3Η, b); 9.22 (1H, s).Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.71 - 1.93 (3H, m) ; 2.08 - 2.44 (5H,m) ; 4.66 (1H, m) ; 4.97 (1H, m) ; 6.54 - 6.64 (2H, m) ; 7.76(1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.39 (1H,d, J = 6.9 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.73 (1H, s) ;8.92 (1H, s); 9.29 (1H, s).

Exemplo 46: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 7-Benziloxi-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (CDCl3): δ 1.66 - 1.79 (2H, m) ; 2.05 - 2.30 (4H,m) ; 2.88 (2H, s) ; 3.34 (3H, s) ; 5.17 (2H, s) ; 6.64 (1H,d, J = 2.1 Hz); 6.69 (IH7 dd, J = 2.7 & 9.0 Hz); 7.30 -7.48 (5H, m); 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz).

Etapa II: 7-Benziloxi-3,4-dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (±) 4-Amino-3,4-dihidro-7-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutanoEste composto foi preparado através da hidrogenação de 7-Benziloxi-3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] na presença de Pd 10%/C emmetanol. A amina foi isolada na forma de um sal decloridrato.

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.65- 2.36 (8H, m) ; 4.45 (1H, m) ;6.40 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.31-7.42 (2H, m) ; 8.50 (3H,b); 9.67 (1H, s).

Etapa V: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.72 - 1.92 (3H, m) ; 2.08 - 2.38 (5H,35 m) ; 4.66 (1H, m) ; 4.90 (1H, m) ; 6.19 (1H, s) ; 6.36 (1H,d, J = 8.1 Hz); 6.92 (IHf d, J = 8.1 Hz); 7.07 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz); 7.93 (1Η, d, J = 6.3 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.8 Hz);8.55 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.68 (1H, s) ; 9.28 (1H, s) ;9.38 (IHf s) .

IR (KBr) (cm-1): 3304, 1622, 1563, 1109; MS (M++l): 376.2Exemplo 47: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-7-metoxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.66 - 1.76 (1H, m) ; 1.86 - 1.99 (1H,m) ; 2.12 - 2.21 (2H, m) ; 2.27 - 2.38 (2H, m) ; 2.85 (2H,s) ; 3.84 (3H, s) ; 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz); 6.56 (1H, dd,J = 2.4 Sc 9.0 Hz); 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).

Etapa II: 3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-7-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (±) 4-Amino-3,4-dihidro-7-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.67 - 2.36 (8H, m) ; 4.57 (1H, m) ;6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26(1H, d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H,b) .

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.72 - 1.94 (3H, m) ; 2.08 - 2.43 (5H,m) ; 4.94 (1H, m) ; 6.39 (1H, s) ; 6.53 (1H, d, J = 9.0 Hz);6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.63(1H, t, J = 7.2 Hz); 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H,d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.55 (1H, d, J= 5.7 Hz); 8.71 (1H, s) ; 9.29 (1H, s) ; IR (KBr) (cm-1):3314, 1631, 1563; MS (M++l): 390.1

Exemplo 48: 1-(6,8-Difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-6,8-difluoro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.71-1.87 (2H, m) ; 2.10-2.32 (4H,m) ; 3.08 (2Η, s) ; 7.30 (1Η, m) ; 7.70 (IHf m) .

Etapa II: 3,4-Dihidro-6,8-difluoro-4-hidroxiimino-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69-1.86 (2Hf m) ; 1.97-2.25 (4H, m) ;2.99 (2H, s); 7.25-7.36 (2H, m); 11.71 (1H, s).

Etapa III: (±) 4-Amino-3,4-dihidro-6,8-difluoroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.62- 2.56 (8H, m) ; 4.01 (1H, m) ; 6.73(2H, m) ; 6. 95 (1H, d) .

Esse composto foi resolvido utilizando tanto ácido R (-)como S ( + ) mandélico em IPA como solvente. A uma soluçãode 6,8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-amina (1 mmol) em álcool isopropílico àtemperatura ambiente sob agitação, adicionou-se umasolução de ácido R(-) mandélico em IPA lentamente noprazo de 10 minutos sob agitação, agitou-se a massa dereação durante 1-2 horas à temperatura ambiente efiltrou-se para dar (-) 4-Amino-3,4-dihidro-6,8-difluoroespiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano] em 35-40% rendimento (em peso). Utilizando ácido S (+)mandélico o enantiômero (+) foi obtido de forma similar.Etapa IV: (±) 1-(6,8-Difluoro-3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.70 - 1.96 (3H, m) ; 2.08 - 2.46 (5H,m) ; 5.03 (1H, m) ; 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.11 (1H, d,J = 8.7 Hz); 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.60 (1H, t, J =7.5 Hz); 7.94 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.8Hz); 8.56 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.79 (1H, s) ; 9.29 (1H,s) ; IR (KBr) (cm-1): 3313, 2935, 1633, 1568, 1483, 1226;MS (M++l): 397.1

Exemplo 49: (±) 1-(8-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa 1: 8-Cloro-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.64 - 1.79 (1H, m) ; 1.90 - 2.05 (1H,m) ; 2.15 - 2.26 (2Η, m) ; 2.34 - 2.48 (2Η, m) ; 2.94 (2Η,S) ; 6.94 (IH, t, J = 8.4 Hz); 7.56 (1Η, dd, J = 1.5 & 7.8Hz); 7.79 (1Η, dd, J = 1.5 & 8.4 Hz).

Etapa II: 8-Cloro-3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] 1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.69-1.86 (2H, m); 2.00-2.20 (4H, m); 2.99 (3H, s), 6.94 (1H,t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.70 (1H, d, J =8.IHz); 11.53 (1H, s).

Etapa III: (±) Cloridrato de 4-Amino-8-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]. 1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.68-2.03 (4H, m) ; 2.23 (2H, brm) ; 2.39-2.62 (2H,m) , 4.64 (1H, m) ; 7.00 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.44 (1H, d,J = 7.5 Hz); 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.72 (3H, b) .Etapa V: (±) 1-(8-Cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(isoquinolin-5-

il) uréia 1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.75 - 2.45 (8H, m) ; 5.06(1H, m) ; 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz);7.63 (1H, t, J = 8.4 Hz); 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94(1H, d, J = 6.0 Hz); 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.57 (1H,d, J = 6.0 Hz); 8.78 (1H, s) ; 9.29 (1H, m).Exemplo 50: ( + ) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-7-fluoro-4-oxo-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.64 - 1.80 (1H, m) ; 1.88 - 2.01 (1H,m) ; 2.13 - 2.23 (2H, m) ; 2.27 - 2.40 (2H, m) ; 2.89 (2H,s) ; 6.66 - 6.74 (2H, m) ; 7.84-7.89 (1H, dd, J = 6.9 & 8.7Hz) .

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-7-fluoro-4-hidroxiimino-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69-1.86 (2H, m) ; 1.97-2.19 (4H, m) ;2.94 (2H, s) ; 6.79 (2H, m) ; 7.75 (1H, t, J = 8.8 Hz);11.31 (1H, s).

Etapa III: ( + ) 4-Amino-3,4-dihidro-7-fluoro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.63 - 2.06 (4H, m) ; 2.14-2.20(2H,m); 2.29-2.39 (lH,m); 2.50-2.59 (lH,m); 4.55 (1H,m) ; 6.75 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 6.85 (1H, t, J = 8.1 Hz);7.68 (1H, m); 8.82 (3H, b).Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-7-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.70 - 1.98 (3H, m) ; 2.16 - 2.48 (5H,m) ; 4.99 (1H, m) ; 6.68 (1H, dd, J = 2.4 & 10.5 Hz); 6.78(1H, t, J = 2.7 & 8.4 Hz); 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.33(1H, t, J = 7.8 Hz); 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.80 (1H,d, J = 7.5 Hz); 7.98 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J= 7.5 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.79 (1H, s); 9.33(1H, s) .

O sal de cloridrato foi preparado utilizando acetato deetila saturado com ácido clorídrico.

1H NMR (DMSO-d6) para sal de cloridrato: δ 1.70 - 1.99(3H, m) ; 2.096 - 2.46 (5H, m) ; 5.00 (1H, m) ; 6.67 (1H,dd, J = 2.7 & 10.8 Hz); 6.76 (1H, t, J = 2.7 & 8.7 Hz);7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H, m); 7.94 (IH7 t, J =7.8 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73 (3H, m) ; 9.61(1H, m); 9.81 (1H, s).

Exemplo 51: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-metoxi-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

A uma solução de 3,4-Dihidro-6-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (Exemplo 12) (10 mmol) emdimetilformamida, iodometano (12 mmol) e carbonato depotássio (12 mmol) foram adicionados e a mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente durante 12horas. O solvente foi então evaporado e o resíduodissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água, salmoura e separada. Foi então secada emNa2SO4 anidro e concentrada para produzir o produtodesejado na forma de um óleo.1H NMR (CDCl3): δ 1.65 - 1.78 (1Η, m) ; 1.86 - 1.99 (1Η,m) ; 2.11 - 2.19 (2Η, m) ; 2.25 - 2.36 (2Η, m) ; 2.89 (2Η,S) ; 3.80 (3Η, s) ; 6.92 (1Η, d, J = 9.3 Hz); 7.09 (1Η, dd,J = 3.0 & 9.3 Hz); 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz).

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-4-hidroxiimino-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (±) 4-Amino-3,4-dihidro-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.67 - 1.2.36 (8H, m) ; 4.57 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.26(IHf d, J = 8.4 Hz); 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.73 (3H,b) .

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-metoxi-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-ds) : δ 1.71 - 1.94 (3H, m) ; 2.08 - 2.43 (5H,m) ; 4.97 (1H, m) ; 6.74 - 6.84 (3H, m) ; 7.04 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.77 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.36 (1H, d, J = 7.8 Hz);8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.72 (1H, s); 9.29 (1H, s); IR(KBr) (cm"1) : 3321, 1629, 1561, 1489, 1217; MS (M++l) :390.1.

Exemplo 52: (±) 1-(6-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il) -3 -(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

A uma solução de 3,4-Dihidro-6-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (do exemplo 12) (10 mmol) emDMF, brometo de ciclopentila (12 mmol) e K2CO3 (12 mmol)foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 60°Cdurante 12h. O solvente foi então evaporado e o resíduodissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água, salmoura, e separada. Foi então secadaem Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o produtodesejado na forma de óleo.

1H NMR (CDCl3): δ 1.56 - 1.98 (10H, m) ; 2.1 - 2.21 (2H,m) ; 2.24 - 2.37 (2Η, m) ; 2.87 (2Η, s) ; 4.72 (1Η, m) ; 6.89(IH, d, J = 9.0 Hz); 7.05 (1Η, dd J = 3.0 & 9.0 Hz); 7.26(1H, d, J = 3.0 Hz).

Etapa II: 6-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (+) 4-Amino-6-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR CDCl3): δ 1.55-2.45 (16H, m) ; 4.17 (1H, m) ; 4.66(1H, m); 6.71 (2H, m); 7.01 (1H, d, J = 2.1 Hz).

Etapa IV: (±) 1-(6-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Esse composto foi preparado da mesma forma que (±) 4-Amino-6-ciclopentiloxi 3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] como na Etapa IV do exemplo1.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.50 - 1.93 (11H, m) ; 2.08 - 2.44(5H, m) ; 4.66 (1H, m) ; 4.97 (1H, m) ; 6.74 - 6.79 (3H, m) ;7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.78(1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.35 (1H,d, J = 7.8 Hz); 8.55 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.74 (1H, s) ;9.29 (IH7 s) ; IR (KBr) (cm-1): 3368, 1641, 1553, 1489,1169; MS (M++l):

Exemplo 53: (±) 1-(7-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il) - 3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 7-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

A uma solução de 3,4-Dihidro-7-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (10 mmol) (do exemplo 18) inDMF, brometo de ciclopentila (12 mmol) e K2CO3 (12 mmol)foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60°Cdurante 12 h. 0 solvente foi então evaporado e o resíduodissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água, salmoura e separada. Foi então secada em

Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o produtodesejado na forma de um óleo.1H NMR (CDCl3): δ 1.54 - 2.02 (10Η, m) ; 2.04 - 2.28 (4Η,m) ; 2.87 (2Η, s) ; 4.90 (1Η, m) ; 6.50 (1Η, d, J = 2.7 Hz);6.57 (1Η, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.63 (1H, d, J = 8.7Hz) .Etapa II: 7-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]Etapa III: (±) 4-Amino-7-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.55 -2.56 (16H, m) ; 4.47 (1H, m) ,4.78 (1H, m) ; 6.33. (1H, d, J = 2.7 Hz); 6.51 (1H, dd, J =8.7 Hz); 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.73 (3H, b).Etapa IV: (±) 1-(7-Ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1 - benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-ds) : δ 1.50 - 1.93 (11H, m) ; 2.08 - 2.44(5H, m) ; 4.77 (1H, m) ; 4.94 (1H, m) ; 6.32 (1H, s); 6.48(1H, d, J = 7.8 Hz); 6.96 (1H, d, J = 6.9 Hz); 7.16 (1H,d, J = 8.4 Hz); 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.75 (1H, d, J= 7.8 Hz); 7.92 (1H, d, J = 5.1 Hz); 8.38 (1H, d, J = 7.2Hz); 8.55 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.69 (1H, s) ; 9.28 (1H,s) ; IR (KBr) (cm"1) : 3318, 2955, 1632, 1563, 1498; MS(M+ + l) : 445.2Exemplo 54: (±) Cloridrato de 1-(7-Difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il) -3-(isoquinolin-5-il)uréia.Etapa I: 7-Difluorometoxi-3,4-dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]A uma solução de 3,4-Dihidro-7-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (do exemplo 18) (10 mmol) emDMF (2.5 ml) , K2CO3 foi adicionado e a mistura de reaçãoaquecida a 85°C durante 2h. Gás de clorodifluorometanofoi então borbulhado na reação à mesma temperaturadurante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada atétemperatura ambiente e rapidamente resfriada com águagelada. 0 composto foi então extraído em acetato deetila. A camada orgânica foi então separada, secada sobreNa2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. 0 produto brutoassim obtido foi purificado em cromatografia de colunapara dar o produto desejado.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.70 - 1.87 (2H, m) ; 2.02 - 2.30 (4H,m) ; 3.00 (2H, s) ; 7.13 (1H, d, J = 9.3 Hz); 7.20 (1H, t,J= 74.1 Hz); 7.40 - 8.45 (2H, m) .

Etapa II: 7-difluorometoxi-3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: (±) 4-Amino-7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.67 -2.56 (8H, m) ; 4.57 (1H, m) ;6.68 (1H, s); 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.27 (1H, t, J =72 Hz); 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.75 (3H, b).Etapa IV: (±) Cloridrato de 1-(7-Difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3 -(isoquinolin-5-il)uréia.

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.69 - 2.02 (3H, m) ; 2.10 - 2.48 (5H,m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.62 (lH,d, J = 2.4 Hz); 6.74 (lH,dd, J= 2.1 & 8.4 Hz); 7.23 (1H, t, J = 74.1 Hz); 7.35 (1H, d,J = 7.8 Hz); 7.55 - 7.75 (1H, m) ; 7.93 (1H, t, J = 7.8Hz); 8.11 (IH7 d, J = 7.8 Hz); 8.68 - 8.75 (3H, m); 9.55- 9.75 (1H, m) ; 9.81 (1H, s) ; IR (KBr) (cm-1): 3399,3041, 2990, 1698, 1544, 1121; MS (M++l) :

Exemplo 55: (+) 1-(3,4-Dihidro-6-metilaminossulfonil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-6-metilaminossulfonil-4-oxo-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Uma mistura de 3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2, 1'-ciclobutano] (do exemplo 3) (10 mmol) e ácidoclorossulfônico foi agitada à temperatura ambientedurante 2 horas. Foi então rapidamente resfriada com geloseguido de água e o derivado de clorossulfonila foiextraído em clorofórmio. A camada orgânica foi separada,secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. 0resíduo foi novamente dissolvido em clorofórmio e tratadocom solução aq. de metilamina a -50°C e agitado durante 2horas. A mistura de reação foi então diluída comclorofórmio e lavada com água. A camada orgânica foiseparada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0produto bruto foi então purificado através decromatografia de coluna para dar 3,4-Dihidro-6-metilaminossulfonil-4-oxo-espiro [2H-l-benzopiran-2 , 1'-ciclobutano] puro.1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.72 - 1.92 (2H, m) ; 2.10 - 2.34 (4H,m) ; 2.40 (3H, d, J = 5.1 Hz); 3.09 (2H, s) ; 7.28 (1H, d,J = 8.7 Hz); 7.52 (1H, m) ; 7.91 (1H, dd, J = 2.4 & 9.0Hz); 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz).Etapa II: 3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-6-metilaminossulfonil-espiro [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.71- 1.85 (2H, m) ; 2.00-2.06 (2H,m) ; 2.12-2.29 (2H, m) ; 2.38 (3H, d); 3.00 (2H,s); 4.57(1H, m) ; 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.40 (1H, m) ; 7.62(1H, dd, J = 8.4 Hz); 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz); 11.59(1H, s).

Etapa III: (±) 4-Amino-3,4-dihidro-6-metilaminossulfonil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]Etapa IV: (+) 1-(3,4-Dihidro -6-metilaminossulfonil-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-ds) : δ 1.69 - 2.02 (3H, m) ; 2.10 - 2.30 (3H,m) ; 2.34 - 2.48 (5H, m) ; 5.07 (1H, m) ; 7.00 (lH,d, J =8.7 Hz); 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.35 (1H, q, J = 4.8Hz); 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.64 (1H, t, J = 7.5 Hz);7.75 (1H, s); 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.93 (1H, d, J =5.7 Hz); 8.32 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7Hz); 8.83 (1H, s) ; 9.30 (1H, s) .Exemplo 56: (±) 1-(7-Difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il) - 3-(3 -metilisoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMSO-de) : δ 1.70 - 1.97 (3H, m) ; 2.10 - 2.46 (5H,m) ; 2.65 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz);6.76 (1H,dd, J = 2.1 & 8.4 Hz); 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz);7.23 (1H, t, J = 74.1 Hz); 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.50(1H, d, J = 9.0 Hz); 7.55 (1Η, d, J = 8.1 Hz); 7.72 (1H,d, J = 8.1 Hz); 7.75 (1H, s) ; 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz);8.65 (1H, s); 9 .19 (1H, s).

Exemplo 57: (±) 1-(7-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69 - 1.96 (3H, m) ; 2.11 - 2.48 (5H,m) ; 2.66 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz);7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.7 & 8.7Hz); 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz);7.73 (3H, m) ; 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.68 (1H, s) ;9.20 (1H, s).

Exemplo 58: (±) 1-(8-Ciano-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.76 - 2.08 (3H, m) ; 2.18 - 2.48 (5H,m) ; 5.05 (1H, m) ; 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.11 (1H, d,J = 8.4 Hz); 7.64 (2H, m) ; 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94(1H, d, J = 6.3 Hz); 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.56 (1H,d, J = 6.3 Hz); 8.81 (1H, s); 9.29 (1H, s).

Exemplo 59: (+) 1-(6,8-Difluoro-3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Este composto foi preparado a partir de ( -)4-amino-3,4 -dihidro-6,8-difluoroespiro[2H-1-benzopiran-2 , 1' -

ciclobutano]conforme descrito na Etapa IV do Exemplo 1.[a]25= + 61.18 (c = 1, metanol)

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.74-2.00 (3H, m) ; 2.16-2.37 (5H,m) ; 5.02 (1H, m) ; 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.11 (1H, d,J= 7.8 Hz); 7.20 (1H, t, J = 9 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.2

6 8.1 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J= 5.7Hz); 8.33 (1H, d, J=7 .5 Hz); 8.51 (1H, d, J = 6.3 Hz);8 . 7 9 (IH, s) ; 9.29 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3313, 2395,1633, 1483, 1226.

Exemplo 60: (-) 1-(6,8-Difluoro-3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréiaEste composto foi preparado de (+) 4-Amino-3,4-dihidro-6, 8-difluoroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]conforme descrito na Etapa IV do exemplo 1.[a]21= -71.37 (c = 1, metanol)1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.74-2.03 (3H, m) ; 2.16-2.37 (5H,m) ; 5.01 (1H, m) ; 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.12 (1H, d,J= 7.8 Hz); 7.21 (1H, t, J = 9 Hz); 7.63 (1H, t, J = 7.2& 8.1 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J= 5.7Hz); 8.33 (1H, d, J=7 .5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.79 (1H, s) ; 9.29 (1H, s) .

Exemplo 61: (±) 1-(3,4-Dihidro-8-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3 , 4-Dihidro-8-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-1-

benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.60-2.40 (8H, m) ; 5.62 (1H, m) ; 6.91(1H, t, J = 7.5 Hz); 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.39 (1H,d, J = 7.8 Hz); MS (M+-1): 203.34

Etapa II: 3,4-Dihidro-4-hidroxiimino-8-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.60-2.40 (8H, m); 3.09 (2H, brs); 6.83(1H, t, J = 8.1Hz); 6.93 (1H, d, J = 6.6 Hz); 7.22-7.38(1H, m); MS (M++l): 220.26

Etapa III: (+) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-8- hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.60-2.40 (8H, m) ; 4.32 (2H, brs);6.64-6.80 (2H, m) ; 7.06 (1H, d, J = 6.3 Hz); 9.04 (1H,m) ; MS (M+ + l) : 205 . 69

Etapa IV: ( + ) 1-(3,4-Dihidro-8-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.94 (3H, m) ; 2.10 - 2.48 (5H,m); 4.95-5.05 (1H, m); 6.66-6.80 (3H, m); 7.00 (1H, d, J= 8.1 Hz); 7.60-7.80 (3H, m); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz);8.72 (1H, s); 8.84 (1H, s); 9.29 (1H, s). IR (KBr) (cm1): 3317, 1627, 1565, 1470, 1224; MS (M+-I): 374.21; M.P.246-247 0C

Exemplo 62: (±) 1-(3,4-Dihidro-8-difluorometoxi-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il) -3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3, 4-Dihidro-8-difluorometoxi-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado através dadifluorometoxilação de 3,4-Dihidro-8-hidroxi-4-oxo-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano] utilizando gásde clorodifluorometano na presença de carbonato depotássio em DMF a 30-80°C.

1H NMR (CDCl3): δ 1.66-2.04 (2H, m) ; 2.14-2.26 (2H, m) ;2.32-2.44 (2H, m) ; 2.94 (2H, s) ; 6.22 (1H, t, J =74.4Hz); 6.97 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz);7.75 (1H, dd J = 1.5 Hz & J = 7.5 Hz); MS (M+-I): 253.36

Etapa II: 3 , 4-Dihidro-4-hidroxiimino-8-hidroxi-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.70-2.38 (8H, m); 3.07 (2H, brs); 6.60(1H, t, J = 74.7 Hz); 6.89 (1H, t, J = 8.1Hz); 7.16 (1H,d, J = 8.4 Hz); 7.69 (1H, d, J = 6.9 Hz); MS (M+-I):268 .23

Etapa III: (±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-8-difluorometoxi-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.60-2.64 (8H, m) ; 4.52-4.66 (1H,m) ; 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.98 (1H, d, J = 6.9 Hz);7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.64 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.85(2H, m) .

MS (M++l): 255.72

Etapa IV: (±) 1-(3,4-Dihidro-8-difluorometoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-2.08 (3H, m) ; 2.10 - 2.57 (5H,m) ; 5.03 (1H, m) ; 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88-6.98(1H, m); 7.02-7.10 (1H, m);7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz); 7.31(1H, d, J =7.2 Hz); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.77(1H, d,J =7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.39 (1H, d, J =7.5 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H, s) ; 9.29(1H, s) ; IR (KBr) (cm^-1) : 3323, 1630, 1563, 1235, 754; MS(M^++l) : 426.25

Exemplo 63: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2Η-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-Cloro-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que o 5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona como na Etapa I do exemplo 3.1H NMR (CDCl3): δ 1.64 - 1.80 (1H, m) ; 1.86 - 2.02 (1H,m) ; 2.10 - 2.22 (2H, m) ; 2.26 - 2.40 (2H, m) ; 2.90 (2H,s) ; 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.41 (1H, dd, J = 3.0 & 8.7Hz); 7.81 (1H, d, J = 2.7 Hz).

Etapa II: 6-Cloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Borohidreto de sódio (40 mmol) foi adicionado a umasolução de 6-Cloro-3,4-dihidro-4-oxo-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (10 mmol) em metanol (10ml) . a aproximadamente 0°C e a mistura de- reação foiagitada à temperatura ambiente por cerca de 2 horas e ocomposto extraído em acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água, salmoura e separada. Foi entãosecada em sulfato de sódio anidro e concentrada paraproduzir o produto desejado na forma de um sólido branco.

Etapa III: 4-Acetamido-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Uma solução de 6-Cloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (10 mmol) em acetonitrila(30 - 50 ml) foi adicionada a uma solução de ácidosulfúrico concentrado (30 mmol) em acetonitrila (10 ml),a 0 a -10°C. A mistura de reação foi agitada poraproximadamente 2 horas e deixada aquecer até temperaturaambiente. Foi então adicionada em gelo. 0 derivado deacetamido correspondente foi separado na forma de umsólido branco que foi filtrado, lavado com água e secado.

Etapa IV: (±) 4-Amino-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]4-Acetamido-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (1.0 g) foi hidrolisado refluxando-seácido clorídrico concentrado (IOm 1). A mistura de reaçãofoi resfriada, diluída com acetato de etila e basificadacom hidróxido de sódio a 40%. A camada orgânica foiseparada, lavada com água, secada sobre sulfato de sódioanidro e concentrada para dar o produto na forma de umóleo que foi convertido em seu sal de cloridrato.1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.63 -2.56 (8H, m) ; 4.58 (1H, m) ;6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.30 (1H, dd, J = 8.7 Hz); 7.71(1H, d, J = 2.1 Hz); 8.69 (3H, b).

A uma solução de (±) 4-Amino-6-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (200 mg) emálcool isopropílico (10 ml) adicionou-se uma solução deácido R(-) mandélico (131 mg) em álcool isopropílico (5ml) à temperatura ambiente e a solução límpida foiagitada durante 12-24 horas. 0 sal precipitado foifiltrado, secado e reneutralizado com hidróxido de sódio2N para se obter (+) 4-Amino-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (60 mg) com >98% ee.

Etapa V: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Este composto foi preparado através do tratamento de (±)4 - Amino-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] com N-(isoquinolin-5-il)carbamato de fenilaconforme descrito na Etapa IV do exemplo 1.1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.70 - 1.97 (3H, m) ; 2.15 - 2.54 (5H,m) ; 5.10 (1H, m) ; 6.86 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.10 (1H, d,J = 8.1 Hz); 7.23 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.31 (1H,d, J = 2.4 Hz); 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J= 8.1 Hz); 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.2Hz); 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.78 (1H, s) ; 9.30 (1H,s) ; IR (KBr) (cm-1): 3315, 1633, 1567, 1473, 1265; MS(M++l) : 394 . 2

Exemplo 64: (-) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Este composto foi preparado mediante tratamento de(-) 4-Amino-6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutano] com N-(isoquinolin-5-il)carbamato de fenilaconforme descrito na Etapa IV do exemplo 1.

1H NMR (DMSO-dg): δ 1.70 - 1.97 (3H, m); 2.15 - 2.54 (5H,m); 5.01 (1H, m); 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.10 (1H, d,J = 8.7 Hz); 7.23 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7 Hz); 7.30 (1H,d, J = 2.4 Hz); 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J= 8.1 Hz); 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.2Hz); 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.78 (1H, s); 9.29 (1H,s); IR (KBr) (cm-1): 3367, 2934, 1642, 1551, 1474, 1263,1232; MS (M++l): 394.2

Os Exemplos 65 a 75 foram sintetizados seguindo oprocedimento descrito no Exemplo 63.

Exemplo 65: (±) 1-(6-Bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-Bromo-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.67 - 1.79 (1H, m); 1.88 - 1.99 (1H,m); 2.10 - 2.21 (2H, m) ; 2.27 - 2.38 (2H, m); 2.89 (2H,s); 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.55 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7Hz); 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).

Etapa II: 6-Bromo-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: 4-Acetamido-6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano

1H NMR (DMSO-ds): δ 1.65-1.83 (3H, m); 1.93 (3H, s);2.05-2.16 (3H, m); 2.25-2.52 (2H, m); 5.05 (1H, m); 6.75(1H, d, J = 8.7 Hz); 7.18 (1H, d, J = 2.1 Hz); 7.30 (1H,dd, J = 8.4 Hz); 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Etapa IV: (±) 4-Amino-6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (DMSO-de): δ 1.65 - 2.80 (8H, m); 4.60 (1H, m);6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.40 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 7.83(1Η, brs); 8.73 (3Η, b).

Etapa V: (±) 1-(6-Bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.69 - 1.96 (3H, m) ; 2.08 - 2.46 (5H,m) ; 5.00 (1H, m) ; 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz); 7.09 (1H, d,J = 8.1 Hz); 7.33 (lHfdd, J = 2.1 & 8.4 Hz); 7.42 (1H,s) ; 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz);7.94 (IH7 d, J = 5.7 Hz); 8.34 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.56(1H, d, J = 5.7 Hz); 8.77 (1H, s) ; 9.29 (1H, s); IR (KBr)(cm-1): 3307, 2935, 1632, 1562, 1472, 1234.

Exemplo 66: (±) 1-(6,8-Dicloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6,8-Dicloro-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa II: 6,8-Dicloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: 4-Acetamido-6,8-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.77 - 2.36 (11H, m) ; 5.05 (1H, m) ;7.06 (1H, s); 7.49 (1H, s); 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Etapa IV: (±) 4-Amino-6,8-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.62 -2.66 (8H, m) ; 4.62 (1H, m) ;7.58 (1H, s); 7.90 (1H, s); 9.16 (3H, b).

Etapa V: (±) 1-(6,8-Dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.72 - 2.46 (8H, m) ; 5.08 (1H, m) ;7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz); 7.57(1H, d, J = 2.4 Hz); 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.86 (1H,d, J = 7.8 Hz); 8.00 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.38 (1H, d, J= 7.8 Hz); 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.89 (1H, s); 9.36(1H, s).

Exemplo 67: (±) 1-(6-Bromo-3,4-dihidro-7-metilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-Bromo-3,4-dihidro-7-metil-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.64 - 1.79 (1H, m) ; 1.84 - 1.99 (1H,m) ; 2.10 - 2.22 (2H, m) ; 2.24 - 2.36 (2H, m) ; 2.37 (3H,s) ; 2.87 (2H, s) ; 6.88 (IH7 s) ; 7.98 (1H, s) .

Etapa II: 6-Bromo-3,4-dihidro-4-hidroxi-7-metil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa III: 4-Acetamido-6-bromo-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Etapa IV: (±) 4-Amino-6-bromo-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.67 -2.56 (11H, m) ; 4.55 (1H, m) ;6.88 (1H, s); 7.83 (1H, d); 8.73 (3H, b).

Etapa V: (±) 1-(6-Bromo-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69 - 2.00 (3H, m) ; 2.10 - 2.50 (8H,m) ; 4.97 (1H, m) ; 6.85 (1H, s) ; 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz);7.42 (1H, s); 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.78 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.8Hz); 8.56 (1H, d, J = 5 Hz); 8.76 (1H, s); 9.29 (1H, s).

Exemplo 68: (±) 1-(6,7-Dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6,7-Dicloro-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.64 - 1.80 (1H, m) ; 1.88 - 2.03 (1H,m) ; 2.10 - 2.22 (2H, m) ; 2.26 - 2.40 (2H, m) ; 2.89 (2H,30 S); 7.14 (1H, s); 7.90 (1H, s).

Etapa II: 6 , 7-Dicloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano

Etapa III: 4-Acetamido-6,7-Dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]35 Etapa IV: (±) 4-Amino-6,7-Dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano

1H NMR (DMS0-d6) : δΐ.67 -2.36 (8H, m) ; 4.60 (1H, m) ; 7.2(1Η, S); 7.9 (1Η, s); 8.73 (3Η, b).

Etapa V: (±) 1-(6,7-Dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.69 - 2.00 (3H, m) ; 2.10 - 2.50 (5H,m) ; 4.98 (1H, m) ; 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.13 (1H, s) ;7.48 (1H, s); 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.79 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.33 (1H, d, J = 7.2Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.81 (1H, s) ; 9.30 (1H,s).

Exemplo 69: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 6-Cloro-3,4-dihidro-7-metil-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano

1H NMR (CDCl3): δ 1.66 - 1.79 (1H, m) ; 1.84 - 1.99 (1H,m) ; 2.10 - 2.21 (2H, m) ; 2.24 - 2.40 (2H, m) ; 2.37 (3H,s); 2.87 (2H, s); 6.87 (1H, s); 7.80 (1H, s).

Etapa II: 6-Cloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano

Etapa III: 4-Acetamido-6-cloro-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano

Etapa IV: (±) 4-Amino-6-cloro-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano1H NMR (DMSO-de) : δ 1.57 -2.56 (11H, m) ; 4.48 (1H, m) ;6.89 (1H, s); 7.63 (1H, s); 8.58 (3H, b).

Etapa V: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-7-metilespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.72 - 1.93 (3H, m) ; 2.09 - 2.46 (5H,m) ; 2.25 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.84 (1H, s) ; 7.05 (1H,d, J = 8.1 Hz); 7.27 (1H, s) ; 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz);7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.35(1H, d, J = 7.2 Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.76 (1H,35 s) ; 9.30 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1):; MS (M+ + l) :

Exemplo 70: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia

^1H NMR (DMSO-Cl6) : δ 1.70 - 1.99 (3H, m) ; 2.096 - 2.46(5H, m) ; 4.98 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.14(1H, d, J = 8.1 Hz); 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.29 (1H,s) ; 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz);8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.71 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.89(1H, s) ; 9.53 (1H, s) ; IR (KBr) (cm-1): 3304, 3069, 2983,2938, 1634, 1567, 1475,1372, 1312, 1265, 1233, 830; MS(M^++l) : 428 . 3

Exemplo 71: (±) 1-(6-Fluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan] -4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.65 - 1.99 (3H, m) ; 2.10 - 2.46 (5H,m) ; 4.98 (1H, m) ; 6.84 (1H, m) ; 7.14 (3H, m) ; 7.89 (1H,d); 8.02 (1H, d); 8.33 (1H, d); 8.70 (1H, d); 8.87 (1H,s) ; 9.53 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1) : 3330, 2990, 2935, 1643,1567, 1486, 1370, 1311, 1256, 1211, 827, 814; MS (M++l):412 . 1

Exemplo 72: (±) 1-(3 , 4-Dihidro-6-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69 - 1.94 (3H, m) ; 2.10 - 2.48 (5H,m) ; 2.68 (3H, s) ; 5.03 (1H, m) ; 6.83 (lH,dd, J = 4.8 &

8.7 Hz); 6.99 - 7.12 (3H, m) ; 7.54 (1H, t, J = 8.1 Hz);7.2 - 7.75 (2H, m) ; 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.68 (1H,

s); 9.19 (1H, s).

IR (KBr) (cm"1); MS (M++l) : 392.2

Exemplo 73: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.69 - 1.95 (3H, m) ; 2.13 - 2.46 (5H,m) ; 2.66 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz);

7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.4 & 8.7Hz); 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz);

7.73 (2H, m) ; 8.29 (1H, d, J = 7.5 Hz); 8.68 (1H, s) ;9.19 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3305, 1634, 1563, 1474,1234; MS (M++l): 408.2Exemplo 74: (±) 1-(6-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.72 - 1.95 (3H, m) ; 2.13 - 2.46 (5H,m) ; 2.89 (3H, s) ; 4.99 (1H, m) ; 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz);7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.21 (1H, dd, J = 2.4 & 9.0Hz); 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz);7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz); 8.31(1H, d, J = 7.8 Hz); 8.39 (1H, d, J = 6.6 Hz); 8.72 (1H,s) .

IR (KBr) (cm-1) : 3427, 3306, 1633, 1546, 1473, 1264,1236; MS (M++l): 408.2

Exemplo 75: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)uréia

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.72 - 1.94 (3H, m) ; 2.10 - 2.48 (5H,m) ; 2.88 (3H, s); 5.00 (1H, m) ; 6.83 (lH,dd, J = 4.8 &7.8 Hz); 7.00 - 7.12 (3H, m) ; 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz);7.81 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.32(1H, d, J = 7.8 Hz); 8.38 (1H, d, J = 5.7 Hz); 8.73 (1H,s) ; IR (KBr) (cm"1); MS (M++l) : 392.2

Exemplo 76: (±) 1-(7-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 7-Cloro-3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

1H NMR (CDCl3): δ 1.59 - 1.76 (1H, m) ; 1.86 - 1.99 (1H,m) ; 2.13 - 2.21 (2H, m) ; 2.23 - 2.40 (2H, m) ; 2.89 (2H,s) ; 6.95 - 7.01 (2H, m) ; 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Etapa II: 7-Cloro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 7-Cloro-3 , 4-dihidro-4-oxo-espiro [2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano] como na Etapa II do exemplo 8.Etapa III: 4-Acetamido-7-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 7-Cloro-3, 4-dihidro-4-hidroxi-espiro [2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano] como na Etapa III do exemplo 6.

1H NMR (CDCl3): δ 1.67 -2.45 (IlHf m); 5.25 (1H, m); 5.63(1H, m); 6.84 (2H, m); 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz).Etapa IV: (±) 4-Amino-7-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 4-Acetamido-7-cloro-3 , 4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2, 1'-ciclobutano] como na Etapa IV do exemplo 8. Isoladona forma de sal de cloridrato.

1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.60 -2.62 (8H, m) ; 4.51 (1H, m) ;6.90 (1H, d, J = 2.1 Hz); 7.02 (1H, dd, J = 8.1 Hz); 7.77(1H, d, J = 8.4 Hz); 9.05 (3H, b).

Etapa V: (±) 1-(7-Cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-

benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Este composto foi preparado através do tratamento de(±)

4 -Amino-7-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutano] com N-(isoquinolin-5-il)carbamato de fenilaconforme descrito na Etapa IV do exemplo 1.

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.73 - 1.99 (3H, m) ; 2.15 - 2.54 (5H,m) ; 4.99 (1H, m) ; 6.89 (1H, d, J = 2.1 Hz); 6.98 (1H, dd,J = 8.1 & 2.1 Hz); 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.31 (1H, d,J = 8.1 Hz); 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz); 7.77 (1H, d, J =8.1 Hz); 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.35 (1H, d, J = 7.8Hz); 8.56 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.77 (1H, s) ; 9.29 (1H,s) ; IR (KBr) (cm-1): 3327, 1622, 1564, 1236; MS (M++l) :394 .2

Exemplo 77: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3 , 4-Dihidro-6-nitro-4-oxo-espiro [2H-1-

benzopiran-2,1'-ciclobutano]

A uma solução de 3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (Exemplo 3) (10 mmol) emácido acético glacial (2 ml), H2SO4 conc. (10 mmol) foiadicionado a 0°C e a mistura agitada durante 10 min. Umamistura nitratante resfriada [preparada a partir de HN03(9 mmol) e H2SO4 conc.(10 mmol) ] foi então adicionadamuito lentamente e a mistura de reação deixada aqueceraté temperatura ambiente e agitada durante 5h. A misturade reação foi então resfriada rapidamente com água e ocomposto extraído em diclorometano. A camada orgânica foiseparada, secada sobre MgSO4 anidro e concentrada sobvácuo. 0 produto bruto foi então purificado através decromatografia de coluna para dar o composto desejado naforma de um sólido amarelo.

1H NMR (CDCl3): δ 1.70 - 1.85 (1H, m) ; 1.92 - 2.06 (1H,m) ; 2.17 - 2.28 (2H, m) ; 2.33 - 2.48 (2H, m) ; 2.99 (2H,s) ; 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz); 8.34 (1H, dd, J = 3.0 Sc 9.0Hz); 8.75 (1H, d, J = 2.7 Hz).Etapa II: 3,4-Dihidro-4-hidroxi-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 3,4-Dihidro-6-nitro-4-oxo-espiro [2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutano] como na Etapa II do exemplo 6.Etapa III: 4-Acetamido-3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 6-nitro-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro [2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano] como na Etapa III do exemplo 6.Etapa IV: (±) 4-Amino-3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]

Este composto foi preparado da mesma forma que 6-nitro-3,4 - dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano] como na Etapa III do exemplo 6. Isolado naforma de cloridrato.

1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.65-1.74 (1H, m) , 1.80-2.34 (5H, m) ;2.37-2.66 (2H, m) ; 4.71 (1H, m) ; 7.10 (1H, d, J = 9.0Hz); 8.16 (1H, dd, J = 9.0 Hz); 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz);8.85 (3H, b).

Etapa V: (±) 1-(3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréiaEste composto foi preparado da mesma forma que (±) 4-Amino-3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano] como na Etapa IV do exemplo 1.1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.76 - 2.08 (3H, m) ; 2.08 - 2.48 (5H,

m) ; 5.08 (1H, m) ; 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.19 (1H, d,J = 8.4 Hz); 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.82 (1H, d, J =7.5 Hz); 7.96 (1H, d, J = 6.0 Hz); 8.09 (1H, dd, J = 2.7& 6.0 Hz); 8.21 (IHf d, J = 2.7 Hz); 8.30 (1H, d, J = 7.5Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.3 Hz); 8.89 (1H, s) ; 9.31 (1H,

s) ; IR (KBr) (cm-1): 3300, 1638, 1580, 1514, 1338, 1321,1260, 1242, 1101, 751; MS (M++l) :

Exemplo 78: (±) 1-(6-Acetamido-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréia

Este composto foi sintetizado através da acetilação de 1-(6-Amino-3,4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2 , 1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (exemplo

39)utilizando cloreto de acetila na presença detrietilamina em THF.

1H NMR (DMSO-dg) : δ 1.72 - 1.89 (3H, m) ; 1.96 (1H, s) ;2.00 - 2.45 (5H, m); 5.01 (1H, s); 6.73 (1H, d, J = 8.4Hz); 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.43 (2H, m); 7.65 (1H, d,J = 7.5 Hz); 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.97 (1H, d, J =6.0 Hz); 8.42 (1H, d, J = 7.2 Hz); 8.57 (1H, d, J = 6.0

Hz); 8.76 (1H, s) ; 9.31 (1H, s) ; 9.80 (1H, s) ; IR (KBr)(cm'1): 3293, 1657, 1548, 1492, 1221; MS (M++l): 417.1Exemplo 79: (±)1-(6-Amino-3,4-dihidro-espiro[2H-1-

benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréia

Este composto foi sintetizado através da redução de (±)1-(3,4-Dihidro-6-nitro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia (exemplo 22)utilizando Pd 10%/C a uma pressão de hidrogênio de 40 psiem metanol.

1H NMR (DMSO-dg): δ 1.68 - 1.87 (3H, m) ; 2.00 - 2.40 (5H,m) ; 4.67 (2H, b s) ; 4.91 (1H, m) ; 6.42 (1H, m) ; 6.52 (2H,m); 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.63 (1H, m); 7.75 (1H, d,J = 7.8 Hz); 7.94 (1Η, d, J = 5.7 Hz); 8.42 (1H, d, J =7.8 Hz); 8.55 (1H, m) ; 8.71 (1H, s) ; 9.28 (1H, s) ; IR(KBr) (cm"1) : 3348, 3277, 1645, 1548, 1218; MS (M++l) :375.1

Exemplo 80: N'-isoquinolin-5-il-N-3,3',4,41 -tetrahidro-2 Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iltiouréia (N'-isoquinolin-5-il-N-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2 , 1' -ciclobutan]-4-iltiouréia)

Uma solução de 5- amino isoquinolina (1 mmol) , 1,1-tiocarbonildiimidazol (1.25 mmol) e trietilamina (1,0mmol) em THF foi agitada à temperatura ambiente durante45 minutos e adicionado 4-amino-3,4-dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano] (1 mmol). Algumas gotas deágua foram adicionadas à mistura de reação. O produtoprecipitou, foi filtrado e lavado com água. Foi entãopurificado através de cromatografia de coluna para dar atiouréia desejada na forma de um sólido branco, m.p. 187-18 8°C.

1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.94 (3H, m) ; 2.02 - 2.46 (5H,m) ; 5.84 (1H, m) ; 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.88 (1H, m) ;7.12 (1H, m) ; 7.23 (1H, m) ; 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz);7.78 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.84 (1H, d, J = 6.9 Hz); 8.05(1H, d, J = 8.1 Hz ); 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz); 8.58 (1H,d, J = 5.4 Hz); 9.34 (1H, s) 9.81 (1H, s) ; IR (KBr) (cmx) : 3212, 1547, 1231, 757; MS (M++l) : 376.24

Exemplo 81: (±) 1-(3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzotiopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréiaEtapa I: Ácido 1-feniltiociclobutano-1-acéticoUma solução de tiofenol (70 mmol) em THF (10 ml) foirefluxada durante 1 hora na presença de K2CO3 (70 mmol) naforma de uma base. Uma solução de ácido ciclobutilidenoacético (intermediário 1) (35 mmol) em DMF (1,0 ml) foiadicionada à reação acima. A reação foi monitoradaatravés de TLC para finalização. Após 3 dias, a reaçãofoi resfriada e filtrada. Foi então neutralizada comacetato de etila saturado com ácido clorídrico e ocomposto extraído com acetato de etila. A camada orgânicafoi então separada, secada sobre Na2SO4 anidro econcentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado em colunapara dar o composto na forma de um sólido amarelo.Etapa II: 3 , 4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzotiopiran-2 , 1'-ciclobutano]

Uma solução de ácido 1-feniltiociclobutano-l-acético (10mmol) em benzeno foi tratada com excesso de PCl5 àtemperatura ambiente durante 15h. A mistura de reação foiconcentrada sob vácuo e o resíduo foi novamentedissolvido em benzeno. AlCl3 foi então adicionado àsolução que foi agitada durante 24 horas à temperaturaambiente. A mistura de reação foi diluída com excesso deacetato de etila e lavada com água e salmoura. A camadaorgânica foi então separada, secada sobre Na2SO4 anidro econcentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna para dar o composto desejadona forma de óleo.

1H NMR (CDCl3): δ 2.00 - 2.30 (6H, m) ; 3.11 (2H, s) ; 7.16(1H, t, J = 7.8 Hz); 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.41 (1H,d, J = 8.4 Hz); 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz).

Etapa III: (±) 4-amino-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutano]

A uma solução de 3,4-Dihidro-4-oxo-espiro[2H-1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutano] (4.8 mmol, 100 mg) emmethanol (10 ml) adicionou-se acetato de amônio (4.8mmol, 3 77 mg) e cianoborohidreto de sódio (3.4 mmol, 215mg) e a reação foi refluxada durante 10-12 h. A reaçãofoi resfriada e acidificada com HCl 6N e agitada durante3-6h. A reação foi rapidamente resfriada com hidróxido desódio 2N, extraída com acetato de etila. O extratoorgânico foi concentrado e o resíduo tratado com acetatode etila saturado com ácido clorídrico para se obter ocloridrato de amina (60 mg).

Etapa IV: (±) 1-(3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzotiopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Este composto foi preparado a partir de (±) 4-amino-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutano] comona Etapa IV do exemplo 1.

1H NMR (DMSO-Cl6): δ 1.96 - 2.46 (8H, m); 4.94 (1H, m);7.07 - (1H, dd, J = 2.7 & 10.8 Hz); 6.76 (1H, dt, J =2.7 & 8.7 Hz); 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.61 (1H, m);7.94 (1H, t, J = 7.8 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz); 8.73(3H, m); 9.61 (1H, m) ; 9.81 (1H, s).

Os compostos do exemplo 26 ao exemplo 3 5 foramsintetizados através do processo descrito na etapa IV doexemplo 1, utilizando o (±) 4-Amino-3,4-dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano]apropriadamentesubstituído e o carbamato de fenila de 5-aminoisoquinolina apropriadamente substituído.

Exemplo 82: (±)1-(1,1-dioxo-3,4-dihidro-espiro[-2H-1-benzotiopiran-2,1'ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia

Etapa I: 3,4-Dihidro-I,1,4-trioxo-espiro[2H -1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutano]

3 , 4-Dihidro-4-oxo-espiro [2H-1-benzotiopiran-2, 1' -ciclobutano] (da Etapa II do exemplo 25) foi oxidado asulfóxido utilizando m-CPBA (2.0 eq) em acetonitrila. 0rápido resfriamento com água excedente e extração comacetato de etila proveu o produto que foi purificadoatravés de cromatografia de coluna utilizando acetato deetila a 7% em éter de petróleo para dar o sulfóxido naforma de um sólido branco.

1H NMR (CDCl3): δ 2.02- 2.25 (4H, m) ; 2.86 (2H, m) ; 3.55(2H, bs) ; 7.72 (1H, m) ; 7.82 (1H, m) ; 8.01 (2H, m) ; IR(KBr) (cm-1) : 3348, 3277, 1645, 1548, 1218; MS (M++l) :375.1

Etapa II: (±) Cloridrato de 4-Amino-3,4-dihidro-1,1-dioxo-espiro[2H-1-benzotiopiran-2,1'-ciclobutano]Este composto foi sintetizado a partir do 3,4-Dihidro-1,1,4-trioxo-espiro [2H-1-benzothiopiran-2,1'-ciclobutano]acima citado, através do processo descrito na Etapa IIIdo exemplo 25. Isolado na forma de um cloridrato.

1H NMR (DMS0-d6): δ 2.03 -2.14 (3H, m); 2.35-2.42 (2H,m); 2.60-2.73 (2H, m); 2.94-3.00 (1H, m); 4.88 (1H, m);7.67 (IH, t, J = 8.1 Hz); 7.70 (1Η, t, J = 7.2 Hz); 7.95(IH, d, J = 7.5 Hz); 9.06 (3Η, bs).Etapa 3: (±)1-(1,l-dioxo-3,4-dihidro-espiro[-2H-1-benzotiopiran-2,1'ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5 -il)uréiaEste composto foi preparado da mesma forma que o (±) 4-Amino-3,4-dihidro-l,1-dioxo-espiro[2H-1-benzotiopiran-2, 1'-ciclobutano] acima citado e fenil carbamato de 5-aminoisoquinolina como na Etapa IV do exemplo 1.1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.08-2.42 (4H, m) ; 2.58-2.85 (4H, m) ;5.25 (1H, m) ; 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz); 7.56-7.69 (4H,m) ; 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.87-7.94 (2H, m) ; 8.33(1H, d, J = 6.9 Hz); 8.56 (1H, d, J = 5.8 Hz); 8.76 (1H,s) ; 9.32 (1H, s) .Exemplo 83: N'-isoquinolin-8-il-N-3,3',4,41-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,11-ciclobutan]-4-iltiouréia (N'-isoquinolin-8-il-N-3,4-dihidro-2H-espiro[cromeno-2 , 11 -ciclobutan]-4-iltiouréia)Este composto foi preparado através do mesmo métododescrito no Exemplo III de 8- amino isoquinolina, 1,1-tiocarbonildiimidazol e 4-amino-3,4-dihidroespiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutano, m.p. 187-188 °C.1H NMR (DMSO- d6) : δ 1.70-1.94 (3H, m) ; 2.02 - 2.50 (5H,m) ; 5.85 (1H, m) ; 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.88 (1H, m) ;7.10-7.18 (1H, m) ; 7.20-7.28 (1H, m) ; 7.67 (1H, t, J =6.6 Hz); 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.82-7.95 (2H, m) ;8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz); 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz); 9.33(1H, s) 9.95 (1H, s) ; IR (KBr) (cm"1): 3437,3191,2931,1625, 1547, 1231MS (M++l) : 376.29Exemplo 84 : Identificação de antagonista de TRPVlutilizando o ensaio de captação de 45Cálcio:A inibição da ativação do receptor TRPVl foi seguida comoinibição da captação celular de cálcio radioativoinduzida pela capsaicina que representa o influxo decálcio exclusivamente através da membrana plasmáticaassociada com o receptor TRPV1.Materiais:

Solução concentrada de capsaicina foi preparada em etanole os compostos de teste em DMSO 100%. As soluçõesconcentradas foram diluídas até as concentrações finais apropriadas em tampão de ensaio, mantendo a concentraçãofinal de DMSO entre 0,1% e 0,55%.

45Ca foi usado a uma concentração final de 2, 5μCi/ml(45Ca,ICN) .

O tampão de ensaio era composto de meio F-12 DMEM suplementado com CaCl2 1,8 mM (conc. final) e albumina desoro bovino a 0,1% (BSA da Sigma).

O tampão de lavagem era uma solução de Tyrodessuplementada com BSA 0,1% e 1,8 mM cálcio. O tampão deIise continha 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, TritonX-100 1%, desoxicolato a 0,5% e dodecil sulfato de sódioa 0,1% (SDS, SIGMA).Método:

O ensaio foi conduzido com algumas modificações noprocedimento conforme descrito por Toth et al. (vide Toth A et al.,Life Sciences, 73, p.487-498, 2003). TRPVlhumano expressando células CHO foi crescido em meio DMEMF-12 (meio Eagle modificado da Dulbeco-GIBCO) com FBS a10% (soro fetal bovino, Hyclone), solução a 1% depenicilina-estreptomicina, 400 μg/ml de G-418. As célulasforam inoculadas 48h antes do ensaio em placas de 96cavidades de forma a obter -50.000 células por cavidadeno dia do experimento. As placas foram incubadas a 3 7°Cna presença de Co2 a 5%. As células foram então lavadasduas vezes com 200 μl de tampão de ensaio e resuspensas em 144 μl do mesmo. O ensaio foi conduzido a 30°C emvolume total de 200 μl. Os compostos de teste foramadicionados às células quinze minutos antes da adição decapsaicina. A concentração final de capsaicina no ensaiofoi de 250 nM. Após 5 minutos do tratamento com agonista, o fármaco foi lavado e as cavidades enxagüadas com 300 μlde tampão de lavagem gelado 3X. As células foram lisadasem 50 μl de tampão de Iise durante 2 0 minutos. 40 μl delisado celular foram misturados com 150 μl de MicroscintPS, deixado da noite para o dia para equilíbrio. Aradioatividade nas amostras foi medida como contagens porminuto (cpm) utilizando Packard Biosciences Top Count. Osvalores de captação de 45Ca do fármaco/veículo/capsaicinaforam normalizados sobre um valor basal de 45Ca. Os dadosforam expressados como % inibição de captação de 45Caatravés do composto de teste com respeito à captaçãomáxima de 45Ca induzida pela capsaicina isoladamente. 0valor IC50 foi calculado com base na curva de resposta àdose através de análise de regressão não-linearutilizando software GraphPadPRISM.

Os compostos aqui descritos exibiram IC50 no método deensaio de captação de cálcio em nM baixo a nM alto. Porexemplo, os compostos aqui descritos exibiram IC50 entreaproximadamente 797 nM a aproximadamente 2,89 nM, ouentre aproximadamente 304 nM a aproximadamente 2,89 nM,ou ainda entre aproximadamente 103 nM a aproximadamente2,8 9 nM. Os compostos aqui descritos exibiram IC50 entreaproximadamente 585 nM a aproximadamente 0,21 nM, entreaproximadamente 123 nM a aproximadamente 0,21 nM, ouainda entre aproximadamente 2 9,93 nM a aproximadamente0,21 nM. Além disso, os compostos aqui descritos exibiramIC50 entre aproximadamente 1259 nM a aproximadamente 5,2nM, entre aproximadamente 307 nM a aproximadamente 5,2nM, ou ainda entre aproximadamente 23 nM aaproximadamente 5,2 nM.

Os resultados desses experimentos são mostrados na tabelaabaixo.<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>

Embora a invenção tenha sido descrita com referência aconcretizações específicas, fica entendido que essasconcretizações são meramente ilustrativas dos princípiose aplicações da presente ivnenção. Fica, portanto, entendido que numerosas modificações poderão ser feitasnas concretizações ilustrativas e que outras disposiçõespoderão ser previstas sem fugir do espírito e escopo dapresente invenção, conforme acima descrito.Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente relatório são aqui incorporados porreferência na mesma extensão como se cada publicação,patente ou pedido de patente individual fosse específicae individualmente indicado para ser aqui incorporado porreferência.

Claims (50)

1. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de compreender a seguintefórmula:<formula>formula see original document page 105</formula>um análogo do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, um hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo, umregioisômero do mesmo, um estereoisômero do mesmo, umpró-fármaco do mesmo ou um polimorfo do mesmo, ondeXeY são independentemente O, -S(O)m, ou NRe;R1 e R2 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de O, NR9Ou S(O)m;R3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituídoou -NR9R10, ou R3 e R4 juntos formam um grupo oxo;(a) R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, nitro,ciano, halogênio, -OR9, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,hetèroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10; eR8 é hidrogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído,cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou-S(O)m-NR9R10; ou (b) R5 e R6 são conforme definido acima; eR7 e R8 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomosselecionados de 0, NRe ou S; cada ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído,-NR^aR^b, -C (=L) -Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb,-S(O)m-Ra ou -S(O)mNRaRb, ou R9 e R10 tomados conjuntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados sãounidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de 0, NRe ou S;cada ocorrência de Ra e Rb é independentementehidrogênio, -OR0, -SRc, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-C (=L) -Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, ou um grupo protetor, ou Ra e Rb tomadosconjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou um heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou um grupo protetor, ouRc e Rd tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados podem ser unidos para formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir pelomenos dois heteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio oualquila substituído ou não substituído;cada ocorrência de L é independentemente 0, S ou NRe;cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; eη é um número inteiro de 0 a 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de X ser 0 ou S(O)m.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de X ser 0.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de Y ser 0 ou S.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de Y ser 0 ou S.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R1 e R2serem unidos com o átomo de carbono ao qual estão ligadospara formar um anel cíclico saturado opcionalmentesubstituído de 3 a 7 membros, que pode opcionalmenteincluir um heteroátomo selecionado de 0 e NR9.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R1 e R2serem unidos com o átomo de carbono ao qual estão ligadospara formar um anel de ciclobutano.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de R3 e R4serem independentemente hidrogênio, ciano, halogênio,-OR9, alquila substituído ou não substituído ou -NR9R10.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de R3 e R4 serem hidrogênio.

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de cadaocorrência de R5 ser independentemente hidrogênio,halogênio, nitro, ciano, alquila substituído ou nãosubstituído, -OR9, -NR9R10 ou -S(O)mR9.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de cada ocorrência de R5 serindependentemente hidrogênio, halogênio.

12 . Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de η ser 0.

13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de η ser 1e R5 ser flúor.

14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de R6 serhidrogênio.

15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de R7 serhidrogênio.

16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de R8 serarilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou heterociclilasubstituído ou não substituído.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de R8 ser pirrolidinil-3-ila.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de R8 ser quinolinila substituídaou não substituída, ou isoquinolinila .

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de o grupo quinolinila ouisoquinolinila ser ligado à estrutura principal docomposto em uma posição no anel cíclico de carbonoapenas.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de R8 ser quinolin-5-ila.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de R8 ser isoquinolin-8-ila.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de R8 ser (piridin-4-il)metila.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de R8 ser 4-trifluorometilbenzila.

24. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de R7 e R8serem unidos para formar piperidina.

25. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula:<formula>formula see original document page 110</formula>um análogo do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável domesmo, um hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo,um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo, umregioisômero do mesmo, um estereoisômero do mesmo, umpró-fármaco do mesmo ou um polimorfo do mesmo, ondeR3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituídoou -NR9R10, ou R3 e R4 juntos formam um grupo oxo;cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio,nitro, ciano, halogênio, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído, -OR9,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9 ou OU -C(O)NR9R10;R6 é independentemente hidrogênio, nitro, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído,-NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10;cada ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído,-NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb,-S(O)m-Ra ou -S(O)mNRaRb, ou R9 e R10 tomados conjuntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados sãounidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de 0, NRe ou S;um de R11-R14 é N e os grupos R11-R14 restantes são CH ouCR8;cada ocorrência de R15 e R16 é independentementehidrogênio, nitro, ciano, halogênio, alquila substituídoou não substituído, alquenila substituído ou nãosubstituído, alquinila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído, -OR9, -NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9,-C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, OU -S(O)m-NR9R10;cada ocorrência de Ra e Rb é independentementehidrogênio, -ORc, -SRc, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-C (=L) -Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NR0Rd, ou um grupo protetor, ou Ra e Rb tomadosconjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou um heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou um grupo protetor, ouRc e Rd tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados podem ser unidos para formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir pelomenos dois heteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio oualquila substituído ou não substituído;cada ocorrência de L é independentemente 0, S ou NRe;cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; eη é um número inteiro de 0 a 4; eρ e q são independentemente 0, 1, 2, ou 3.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de X ser 0.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de Y ser O.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:(±) 1-{3 , 4-dihidro-1'-(metil)espiro-[2H-1-benzopiran--2,4'-piperidino]-4-il}-3-(isoquinolin-5 -il)uréia,(±) 1- (2 ' , 3 , 3 ' , 4 , 5 ' , 6 '-hexahidroespiro-[2Η-1-benzopiran--2, 4'-piran]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (isoquinolin-5-il)uréia,(+) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia,( - ) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1"-ciclobutan]-4-il}-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (3-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3 - (1-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3- (2-oxoisoquinolin-5-il)uréia,(+ )1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3 - (2-oxoisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(piridin-3-ilmetil)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(piridin-2-il metil)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (6-cloro-l,3-benzotiazol-2-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il) uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-metil-lH-indazol-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3- (2-metil-2H-indazol-5-il)uréia,(±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1"-ciclobutan]-4-il}-3-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - [5-(4-bromofenil)-1,3-tiazol-2-il])uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(6-metil-l,3-benzotiazol-2-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 , 1' -ciclobutan]-4-il}-3-(l-acetil-lH-indazol-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3 -(tieno [2,3-c]piridin-3-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-([5 - (4-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -)uréia,(±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3 - (4,6-dimetilpirimidin-2-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1ciclobutan]-4-il}-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2, 1'-ciclobutan]-4-il}-3- (5- (4-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2 -il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(2-furilmetil)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia,(±)1-(3,4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(isoquinolin-8-il)uréia,-1-((R)-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-((S)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia,-1-((R)-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-((R)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia,-1-((S)-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-((R)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia,-1-((S-(3,4-dihidro-espiro- [2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il}-3-((S)-1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il)uréia,-1-((S)-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(piridin-4-il)metil uréia,1-((S) -(3,4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(4-trifluorometilbenzil)uréia,N-3,4-dihidroespiro [cromeno-2,1' - ciclobutan]-4-il-piperidino-1-carboxamida,N-2,1,3-benzotiadiazol-4 -il-N'-3, 3', 4 , 4' - tetrahidro-2' Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia,N-2 , 1, 3-benzotiadiazol-4-il-N'-3,3',4,4 '-tetrahidro-2Ή-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il uréia,N'-(1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-5-il)-N-3,3'4 , 4'-tetrahidro-2 Ή-espiro [cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-iluréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-metil-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-7-metil-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,( + ) 1-(3 , 4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,(- ) 1-(3 , 4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-hidroxi-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il}-3- (1-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3 , 4-dihidro-7-hidroxi-espiro-[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(l-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-7-metoxi-espiro-[2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il}-3- (l-isoquinolin-5-il)uréia,1-(6 , 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(8-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-metoxi-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(7-ciclopentiloxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia.Sal de cloridrato,(±) 1-(3,4-dihidro-6-metilaminosulfonil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin--5-il)uréia,(±) 1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (3-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(8-ciano-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1' -ciclobutano]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,( + ) 1-(6, 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran--2 , 1"-ciclobutan]-4-il)-3 - (3-isoquinolin-5-il)uréia,( - ) 1-(6 , 8-difluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran--2 , 1"-ciclobutano]-4-il)-3 - (3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3 , 4-dihidro-8-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-8-difluorometoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,1"-ciclobutan] -4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,( - ) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3- (3-isoquinolin-5-il)uréia,' (±) 1-(6 , 8-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran--2,1"-ciclobutan]-4-il)-3 - (3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-bromo-3,4-dihidro-7-metilespiro [2H-1-benzopiran--2, 1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6, 7-dicloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran--2, 1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-7-metil-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-fluoro-3,4-dihidro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3- (3-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(l-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-acetamido-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran--2, 1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(6-amino-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran-2 ,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-6-nitro-espiro [2H-l-benzopiran-2 ,1" -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,N'-isoquinolin-5-il-N-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il tiouréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzotiopiran-2,1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(1, 1-dioxo-3,4-dihidro-espiro [2H-1-benzopiran--2,1"-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,(±) 1-(3,4-dihidro-espiro [2H-l-benzopiran-2 ,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)uréia,N'-isoquinolin-8-il-N-3,3',4,4'-tetrahidro-2 Ή-espiro[cromeno-2,1"-ciclobutan]-4-il tiouréia,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

29. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de compreender (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2Η-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

30. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de compreender (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

31. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de compreender hidrocloreto de(±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-l-benzopiran-2 , 1'-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia.

32. Composto derivado benzofusionado substituído,caracterizado pelo fato de compreender sulfato de (±) 1-(3 , 4-dihidro-espiro- [2H-l-benzopiran-2,1"-ciclobutan]-4-il}-3-(quinolin-5-il)uréia.

33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto, conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 32, e um excipientefarmaceuticamente aceitável.

34. Método para prevenir, melhorar ou tratar uma doença,distúrbio ou síndrome mediada por receptor vanilóide, numindivíduo necessitado do mesmo, caracterizado pelo fatode compreender administrar ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 33 .

35. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a doença, distúrbio ousíndrome ser selecionada/o do grupo consistindo de dor,dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática,dor pós-operatória, dor dental, dor de câncer, dorcardíaca, decorrente de miocárdio isquêmico, dorrelacionada com enxaqueca, artralgia, neuropatias,neuralgia, neuralgia causada por lesão do nervo trigêmeo,neuropatia diabética, neurodegeneração, retinopatia,distúrbio cutâneo neurótico, derrame (AVC) ,hipersensibilidade da bexiga urinária, incontinênciaurinária, vulvodínia, distúrbios gastrointestinais, taiscomo síndrome do intestino irritável, doença do refluxogastroesofágico, enterite, ileíte, úlcera estomacal-duodenal, doença intestinal inflamatória, doença deCrohn, doença celíaca, uma doença inflamatória tal comopancreatite, um distúrbio respiratório tal como rinitealérgica e não alérgica, asma ou doença pulmonarobstrutiva crônica, irritação da pele, olhos ou membranamucosa, dermatite, condições pruriticas tais como pruridourêmico, fervescência, espasmos musculares, emese,discinesias, depressão, doença de Huntington, déficits dememória, função cerebral restrita, esclerose amiotróficalateral (ALS), demência, artrite, osteoartrite, diabetes,obesidade, urticária, ceratose actínica, ceratocantoma,alopécia, doença de Meniere, zumbido, hiperacusia,distúrbios ansiosos e hiperplasia benigna da próstata.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a doença, distúrbio ousíndrome ser incontinência urinária.

37. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a doença, distúrbio ousíndrome ser colite ulcerativa.

38. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a doença, distúrbio ousíndrome ser asma.

39. Método para tratar dor, num indivíduo necessitado domesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrarao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1-33.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de a dor ser dor aguda.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de a dor ser dor crônica.

42. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de a dor ser dor pós-operatória.

43. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de a dor ser dor osteoartrítica.

44. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de a dor ser dor neuropática.

45. Processo para a preparação de um composto derivadobenzofusionado substituído, conforme definido nareivindicação 1, onde R6 é hidrogênio, caracterizado pelofato de compreender as etapas de:(a) reagir o composto de fórmula (I) com uma cetona dafórmula (2)<formula>formula see original document page 121</formula>para formar um composto de fórmula (3)(b) converter o composto de fórmula(3) num composto defórmula (4)<formula>formula see original document page 121</formula>(c) reduzir o composto de fórmula (4) com um agenteredutor para formar um composto de fórmula (5)<formula>formula see original document page 121</formula>(d) reagir o composto de fórmula (5) com um composto defórmula (6); onde X' é um grupo de saida e R^P ehidrogênio, alquila ou arila,X'CYOR^P (6)para formar um composto de fórmula (7)<formula>formula see original document page 122</formula>(e) reagir o composto de fórmula (7) com um composto defórmula (8)<formula>formula see original document page 122</formula>

46. Processo para a preparação de um composto derivadobenzofusionado substituído, conforme definido nareivindicação 1, onde R6 é hidrogênio, caracterizado pelofato de compreender as etapas de:(a) reagir uma amina de fórmula (8) com um composto defórmula (6), onde X'é um grupo de saida e R^P ehidrogênio, alquila ou arila,<formula>formula see original document page 122</formula>para formar um composto de fórmula (9)<formula>formula see original document page 122</formula>(b)reagir o composto de fórmula (9) com um composto defórmula (5)<formula>formula see original document page 123</formula>para formar o composto, conforme definido nareivindicacao.

47. Processo para a preparação de um composto, conformedefinido na reivindicação 1, onde R6 é hidrogênio,caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagiro composto de fórmula (9')<formula>formula see original document page 123</formula>com um composto de fórmula (5)<formula>formula see original document page 123</formula>para formar o composto, conforme definido na na reivindicação 1.

48. Processo para a preparação de um composto derivadobenzofusionado substituído, conforme definido nareivindicação 1, onde R6 é hidrogênio, caracterizado pelofato de compreender a etapa de reagir uma amina defórmula (10) com um composto de fórmula (8)<formula>formula see original document page 123</formula>para formar um composto, conforme definido nareivindicação 1.

49. Processo para a preparação de um composto derivadobenzofusionado substituído, da fórmula<formula>formula see original document page 124</formula>onde:X e Y são independentemente O, -S(O)m, ou NRe;R1 e R2 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de O, NR9 ou S(O)m;R3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, -OR9, alquila substituído ou não substituídoou -NR9R10, ou R3 e R4 juntos formam um grupo oxo;cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio,nitro, ciano, halogênio, -OR9, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou-S (O)m-NR9R10;R' e R" são independentemente hidrogênio, nitro, ciano,halogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10;cada ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eé independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído,-NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb,-S(O)m-Ra ou -S(O)mNRaRb, ou R9 e R10 tomados conjuntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados sãounidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de O, NRe ou S ;cada ocorrência de Ra e Rb é independentementehidrogênio, -ORc, -SRc, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-C (=L) -Rc -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd,-NRcRd, ou um grupo protetor, ou Ra e Rb tomadosconjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NRe ou S;cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou um heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou um grupo protetor, ouRc e Rd tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados podem ser unidos para formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir pelomenos dois heteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio oualquila substituído ou não substituído;cada ocorrência de L é independentemente O, S ou NRe;cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; eη é um número inteiro de 0 a 4; eρ e q são independentemente 0, 1, 2 ou 3,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) reduzir um composto de fórmula (4)<formula>formula see original document page 127</formula>para formar uma amina de fórmula (5')<formula>formula see original document page 127</formula>(b) reagir a amina de Fórmula (5') com um composto defórmula (11)<formula>formula see original document page 127</formula>onde Rp é hidrogênio, alquila, ou arila, para formar umcomposto de fórmula II.

50. Processo para a preparação de um composto derivadobenzofusionado substituído, de fórmula:<formula>formula see original document page 128</formula>onde:XeY são independentemente O, -S(O)m, ou NRe;R1 e R2 são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomosselecionados de O, NR9 ou S(O)m;R3 e R4 são independentemente hidrogênio, ciano,halogênio, alquila substituído ou não substituído ou-NR9R10, ou R3 e R4 juntos formam um grupo oxo;cada ocorrência de R5 é independentemente hidrogênio,nitro, ciano, halogênio, -OR9, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-NR9R10, -C (=L) -R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou-S (O)m-NR9R10;R'e R11 são independentemente hidrogênio, nitro, ciano,halogênio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9,-C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, ou -S(O)m-NR9R10;cada ocorrência de R9 e R10 pode ser igual ou diferente eé independentemente hidrogênio, -ORa, -SRa, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído,-NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb,-S(O)m-Ra ou -S(O)mNRaRb, ou R9 e R10 tomados conjuntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados sãounidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído de 3 a 7 membros, que podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de O, NRe ou S ;cada ocorrência de Ra e Rb é independentementehidrogênio, -ORc, -SRc, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,-C (=L) -Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)ra-NRcRd,-NRcRd, ou um grupo protetor, ou Ra e Rb tomadosconjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados são unidos para formar um anel cíclico saturadoou insaturado opcionalmente substituído de 3 a 7 membros,que pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NRe ou S;cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente hidrogênio,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou um heteroarilalquilasubstituído ou não substituído ou um grupo protetor, ouRc e Rd tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados podem ser unidos para formar um anelcíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituídode 3 a 7 membros, que pode opcionalmente incluir pelomenos dois heteroátomos selecionados de O, NRe ou S;cada ocorrência de Re é independentemente hidrogênio oualquila substituído ou não substituído;cada ocorrência de L é independentemente O, S ou NRe;cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2;n é um número inteiro de 0 a 4; ep e q são independentemente 0, 1, 2 ou 3,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) reduzir um composto de fórmula (3)<formula>formula see original document page 131</formula>para formar um composto de fórmula (13)<formula>formula see original document page 131</formula>(b) reagir o composto de Fórmula (13) com um composto defórmula (6'), onde X' é um grupo de saída<formula>formula see original document page 131</formula>para formar um composto de fórmula (14)<formula>formula see original document page 131</formula>(c) hidrolisar o composto de Fórmula (14)com uma basepara formar um composto de fórmula (15)<formula>formula see original document page 131</formula>(d) reagir o composto de fórmula (15) com um composto defórmula (11)<formula>formula see original document page 132</formula>onde R^p é hidrogênio, alquila ou arila, para formarcomposto de fórmula II.