BRPI0616880A2

BRPI0616880A2 - 1,1 dióxidos de tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazol farmaceuticamente ativos, uso dos mesmos, composição e combinação farmacêutica contendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI0616880A2
Application number: BRPI0616880-9A
Authority: BR
Inventors: Karl Baumann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2011-07-05
Also published as: DE602006018758D1; RU2008117330A; AU2006298658A1; CA2624493A1; JP2009511448A; US20080242710A1; KR20080046226A; WO2007039616A1; CN101282724A; EP1933835A1; ATE490772T1; EP1933835B1; GB0520378D0

Abstract

1,1-DIóXIDOS DE TETRAHIDRO-PIRROL [1,2-B]ISOTIAZOL FARMACEUTICAMENTE ATIVOS, USO DOS MESMOS, COMPOSIçãO E COMBINAçãO FARMACêUTICA CONTENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b] isotiazóis em que o enxofre se encontra na forma de um dióxido e seu uso no tratamento ou prevenção de distúrbios mediadas por interações do LFA-1 com ligantes seus envolvidos na adesão, migração e ativação celular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "1,1-dióxidos de tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazol farm aceuti-

camente ativos, uso dos mesmos, composição e combina-ção farmacêutica contendo os mesmos".

A presente invenção refere-se a 1,1dióxidos de tetrahidro-pirrol[1,2-b]isotiazol farmaceuticamente ativos para, por exemplo, o uso no trata-mento de distúrbios mediados por interações do LFA-1 com Iigantes seusenvolvidos na adesão, migração e ativação celular.

O recrutamento inflamatório de leucócitos é governado por inte-rações dinâmicas entre as integrinas e as proteínas endoteliais da superfa-mília das imunoglobulinas (IgSF), tais como as ICAM-1 (moléculas de ade-são intercelular 1), ICAM-2, ICAM-3 e o membro da IgSF1 a molécula de a-desão juncional 1 (JAM-1), todas as quais foram identificadas como sendoum Iigante do antígeno-1 associado ao funcionamento linfocítico da integrinabeta(2) (LFA-1). Descobriu-se que os compostos que mediam, por exemplo,inibindo a interação do LFA-1 com seus Iigantes envolvidos na adesão, mi-gração e ativação celular, constituem uma abordagem terapêutica para asdoenças autoimunes e inflamatórias.

Agora, descobriu-se surpreendentemente que os 3,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazóis nos quais o enxofre se encontra na forma deum dióxido mediam, por exemplo, inibindo a atividade do LFA-1 com Iigantesseus envolvidos na adesão, migração e ativação celular.

Em um aspecto, a presente invenção oferece o uso dos3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2b]isotiazóis nos quais o enxofre se encontra na forma de um dióxido para a preparação de um medicamento para o uso notratamento ou prevenção de distúrbios, incluindo doenças, mediadas porinterações do LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migração eativação celular.

Em outro aspecto, a presente invenção oferece um 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2b]isotiazol no qual o enxofre se encontra na forma de umdióxido que é um composto de fórmula<formula>formula see original document page 3</formula>tal como um composto de formula

em que

a linha pontilhada é uma ligação ou não é uma ligação,

Ri é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila,alquinila, cicloalquila, alcoxila, arila ou heterociclila, hidróxido, SH, SR5, cia-no, halogênio ou amina ou

a linha pontilhada não é uma ligação e Ri está ligado ao sistemaanelar por uma ligação dupla e é óxido,

R2 é hidrogênio ou cicloalquila opcionalmente substituída, arilaou heterociclila,

R3 é hidrogênio, COOR6, aminocarbonila ou alquila opcional-mente substituída, alquenila, alquinila, aralquila, alcóxil, cicloalquilóxi, arilóxi,ou heterociciloxi,

R4 ê hidrogênio, halogênio, hidróxi, SH, alquil opcionalmentesubstituída, alquenila, alquinila, alcóxi ou alquiltio, ou um grupo silila, tal co-mo a trialquilsilila ou o trialquilsililóxi, como, por exemplo, o tri(Ci-6)alquilsilil(óxi), N3, amino, ou

R4 é heterociclil contendo pelo menos um átomo de nitrogêniona condição de heteroátomo, estando ligado através deste átomo de nitro-gênio a um composto da fórmula I, ou

R4 é ligado ao sistema anelar através de uma ligação dupla e éoxo; e

R5 e R6 são, independentemente um do outro, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila ou heterociclila.

Em um composto de fórmula I a linha pontilhada é preferencial-mente uma ligação, ou não é uma ligação, preferencialmente a linha ponti-Ihada é uma ligação e R1 é hidróxi, amino, (C1-8)alquila, (C2-8)alquenila, (C2-8)alquinila, (C1-8)alcóxi, incluindo, por exemplo, (C1-8)alquila, (C2-8)alquenilaou (C1-8)alcóxi substituído por (C6-18)anla. tal como fenila; ou a linha ponti-lhada não é uma ligação e Ri está ligado ao sistema anelar por uma ligaçãodupla e é oxo, por exemplo

a linha pontilhada é uma ligação e R1 é hidróxi ou (C1-8)alcóxi,ou a linha pontilhada é uma ligação simples e Ri está ligado aoanel através de uma ligação dupla e é oxo.

Em um composto de formula I, R2 é preferencialmente hidro-gênio, arila não-substituída ou arila substituída, tal como o halofenila, inclu-indo, por exemplo, o di-halofenila, tal como o 3,5-di-halofenila; ex: 3,5-diclorofenila ou hidrogênio.

Em um composto de fórmula I, R3 é preferencialmente alquila,opcionalmente substituída alquenila ou alquínil, por exemplo, de até 8 áto-mos de carbono, preferencialmente substituído por arila, assim como substi-tuído por arila substituída, incluindo, por exemplo, a (C6-18)aril(C1-4)alquila;por exemplo, fenil(C1-4)alquila;

como, por exemplo, fenilmetila opcionalmente substituída, talcomo a fenilmetila, halofenilmetila, como, por exemplo, a bromofenilmetila, ocianofenilmetila, tal como a halofenilmetila.

Em um composto de fórmula I, R4 é preferencialmente hidróxi,um grupo silila, tal como o tri(C1-6)alquilsililóxi, por exemplo,(terc.butil)(dimetil)sililóxi, alcóxi, tal como o (C1-4)alcóxi, amino, ou

R4 é heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogêniocomo heteroátomo e sendo ligado através daquele átomo de nitrogênio a umcomposto de fórmula I, ou

R4 é ligado ao sistema anelar por uma ligação dupla e é oxo;

tal como hidróxi, (Ci-4)alcóxi, tri(C1-6)alquilsililóxi ou oxo.

Em um outro aspecto a presente invenção oferece um compostode fórmula I, que é um composto de fórmula<formula>formula see original document page 5</formula>

tal como um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

- Riex é (Ci-8)alcóxi, por exemplo, metóxi, ou Ri está ligado aosistema anelar por uma ligação dupla e é oxo,

- R2EX é fenil substituída, tal como fenila substituída por halogê-nio, tal como 3,5-di-halofenil, por exemplo, 3,5-diclorofenila,

- R3EX é fenilmetil substituída, por exemplo, a fenila é substituídapor halogênio, tal como halobenzila, por exemplo, 4-bromofenilmetila, e

- R4Ex é hidróxi, trialquilsililóxi, tal como (Ci-6)trialquilsililóxi, ouR4Ex está ligado por uma ligação dupla e é oxo.

Os significados dos resíduos em um composto oferecido pelapresente invenção como aqui definida inclui os seguintes significados:

Alquil na condição de substituinte ou parte de um substituinteinclui (Ci-2o)alquila, tal como (Ci-8)alquila, por exemplo, (Ci-4)alquila. Alqueni-la na condição de substituinte ou parte de um substituinte inclui (C2-2o)alquenila, tal como (C2-8)alquenila. Alquinila na condição de substituinte ouparte de um substituinte inclui (C2-2o)alquinila, tal como (C2-8)alquinila. Cliclo-alquila na condição de substituinte ou parte de um substituinte inclui cicloal-quila saturada ou parcialmente insaturada, tal como (C3-i2)clcloalquila.

Arila na condição de substituinte ou parte de um substituinteinclui (C6-i8)aril, tal como fenila, naftila.

Heterociclila na condição de substituinte ou parte de um substi-tuinte inclui heterociclila alifática e heterociclila aromática, tendo de 3 a 8elementos anel e de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S. Acilainclui alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heterociclilcarbonila.

Alcóxi inclui (C-|.2o)alcóxi, tal como (C-i-4)alcóxi.

Amino inclui aminos não-substituídos ou substituídos, incluindo,por exemplo, alquilamino, tal como (Ci.8)alquilamino, dialquilamino, tal como(C1-8)dialquilamino, cicloalquilamino, tal como (C3-i2)cicloalquilamino, arila-mina, incluindo, por exemplo, (C6.i2)arilamina, acilamina, incluindo, por e-xemplo, (C2-i8)acilamino, tal como (Ci-8)alquilcarbonilamino, (C6-i2)arilcarbonilamino, (C3.i2)cicloalquilcarbonilamino, e heterociclilcar-bonilamino;

(acil)(alquil)-amino, tal como ((C2-i8)acil)-((Ci-4)alquil))-amino,por exemplo, N-metil-N-metilcarbonila-amina alquila, N-benzil-N-metilcarbonila-amino, N-etil-N-metilcarbonila-amino,

sulfonilamino, tal como (Ci-4)alquisulfonilamino, (C6-12)arilsulfonilamino, (C3-8)clclohexilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino.

A alquila substituída, alquenila, alquinila, alcóxil ou alquiltio in-cluem alquila, alquenila, alquinila, alcóxi ou alquiltio substituídos por um oumais halogênio, hidróxi, SH1 ciano, alquiltio, heterociclila, arila, carboxila, aci-la, nitro, amino, alcóxi, carbóxi, amido, ou grupamento silila, tal como a trial-quilsilila ou o trialquilsililóxi.

Cicloalquila, substituída aril ou heterociclila ou cicloalquilóxisubstituído, heterociclilóxi ou arilóxi, inclui, por exemplo, cicloalquil, aril ouheterociclil, ou cicloalquilóxi, heterociclilóxi ou arilóxi substituídos por uma oumais alquila, incluindo, por exemplo, haloalquila, por exemplo, trifluorometila,clcloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, ariloxialquila, ariltioalquila, aril-sulfinilalquila, alquenila, tais como arilalquenila, heterociclilalquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arilas, incluindo, por exemplo, a aminocarbonila-rila, oxo, hidróxi, SH, alcóxi, tal como haloalcóxi; por exemplo, trifluorometó-xi, arilóxi, heterociclilóxi, arilalcóxi, alquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcóxiariltio,arilsulfinila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, alquilcar-bonila, alcóxicarbonila, arilcarbonila, arilóxicarbonila, heterociclilcarbonila,heterociclilóxicarbonila, aminocarbonila, incluindo, por exemplo, alquilamino-carbonila, arilaminocarbonila, sulfonaminocarbonila, por exemplo, arilsulfo-naminocarbonila, halogênio, nitro, ciano, amino, incluindo, por exemplo, al-quilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino; ou triaquilsilila ou tri-alquilsililóxi.

Os substituintes da cicloalquila, da arila e da heterociclila inclu-em preferencialmente oxo, hidróxi, halogênio, alcóxi, incluindo, por exemplo,o (Ci-4)alcóxi, N3, ciano, haloalquila, incluindo, por exemplo, o halo(C-|.4)alquila, heterociclila contendo 5 ou 6 elementos de anel e de 1 a 4 heteroá-tomos selecionados dentre N, O, S1 ou amino opcionalmente substituído.

Qualquer anel aqui definido, por exemplo, cicloalquila, arila ouheterociclila, inclui um único anel e um anel fundido a outro anel (sistema).

Sob um outro aspecto, a presente invenção oferece compostosde qualquer um dos exemplos de 1 a 5, sendo compostos de fórmula Iex-

A presente invenção inclui um composto de fórmula I, na qualum, mais de um, ou todos os resíduos definidos apresentam um significadopreferencial conforme definido acima, e os outros resíduos apresentam umsignificado conforme definido acima.

Em um composto oferecido pela presente invenção, cada umdos substituintes definidos podem ser um substituinte preferencial, indepen-dentemente dos outros substituintes definidos.

Os compostos oferecidos pela presente invenção serão desig-nados daqui para frente como "composto(s) da (de acordo com a) presenteinvenção". Os 3a,4,5,6-Tetrahidro-pirrol [1,2b]isotiazóis de nos quais o enxo-fre se encontra na forma de um dióxido incluem um composto de fórmula I eIpref1 e um composto de fórmula I e Ipref inclui um composto de fórmula Iexe Ι'εχ. Um composto da presente invenção inclui qualquer forma de compos-to; por exemplo, de forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvatoe na forma de um sal e um solvato.

Em um outro aspecto, a presente invenção oferece um compos-to da presente invenção na forma de um sal.

Tais sais incluem preferencialmente sais aceitáveis farmaceuti-camente, embora também estejam inclusos sais farmacêutica mente inacei-táveis, como, por exemplo, com propósitos de preparação/ isolação/ purifica-ção.

Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal me-tálico ou um sal de adição de ácido. Um composto da presente invenção emforma livre pode ser convertido em um composto correspondente na formade um sal; e vice-versa. Um composto da presente invenção em forma livreou na forma de um sal e na forma de um solvato pode ser convertido em umcomposto correspondente em forma livre ou na forma de um sal não-solvatado; e vice-versa.

Um composto da presente invenção e um intermediário da pre-sente invenção podem existir na forma de isômeros e misturas dos mesmos;exemplo isômeros ópticos, diastereoisômeros, confôrmeros cis/trans. Umcomposto da presente invenção e um intermediário da presente invençãopodem, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos, podendo, por-tanto, existir na forma de enatiômeros ou diastereoisômeros e misturas dosmesmos; por exemplo, racematos. Um composto da presente invenção e umintermediário da presente invenção podem se apresentar na configuração(R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencialmente na configuração (R)- ou (S)- no quediz respeito aos substituintes nas posições especificadas em um compostoda presente invenção.

Por exemplo, um átomo de carbono na parte pirrolidina do sis-tema anelar de um composto da presente invenção, como, por exemplo, umcomposto de formula I, torna-se um átomo de carbono assimétrico caso estáligado a um substituinte diferente de hidrogênio; e um composto da presenteinvenção substituído correspondentemente pode se apresentar nas configu-rações (R)-, (S)- ou (R,S), preferencialmente na configuração (R)- ou (S), noque diz respeito a cada um dos substituintes em tal átomo de carbono assi-métrico em um composto da presente invenção; por exemplo, um compostoda presente invenção pode se apresentar nas configurações (R)-, (S)- ou(R,S)-, preferencialmente nas configurações (R)- ou (S)-, no que diz respeitoao R3, ou ao R4.

As misturas isoméricas podem ser separadas conforme apropri-ado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente a um métodocomo convencional para obtenção de isômeros puros. A presente invençãoinclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e emqualquer mistura isomérica.

A presente invenção também inclui tautômeros de um compostoda presente invenção, onde os tautômeros possam existir.

Sob um outro aspecto, a presente invenção também oferece umprocesso para a produção de um composto de fórmula I, contendo os passos

a) reagir um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R2, R3 e R4 são conforme definidos acima, com hexametildissilazanode potássio; por exemplo, em solventes orgânicos,

b) isolando um composto de fórmula I, no qual R2, R3 e R4 estãoconforme definido acima, e no qual Ri é um hidróxido oriundo da reação damistura e ,opcionalmente,

c) submeter subseqüentemente o composto obtido no passo b)para obter um composto de fórmula I, no qual R-ι, R2, R3 e R4 são conformedefinidos acima.

A reação posterior inclui, por exemplo, a substituição de R1 e/ouR4 em um composto de fórmula I obtido para a obtenção de um composto defórmula I no qual Ri e/ou R4 são diferentes; por exemplo, através de um mé-todo conforme o apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, ana-logamente a um método conforme o convencional.

Um composto de formula I obtido desta forma pode ser conver-tido em um outro composto de formula I ou, por exemplo, um composto defórmula I obtido em forma livre pode ser convertido em um sal do compostode fórmula I e vice-versa.

Um composto de fórmula Il pode ser obtido, por exemplo, atra-vés da reação de um composto de fórmulaem que R3 e R4 são conforme definidos acima, com um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R2 é conforme definido acima, em um solvente orgânico na presençade uma base, como, por exemplo, o hidrogenocarbonato de potássio.

Um composto de fórmula Ill pode ser obtido através da clivagemdo grupo de proteção N em um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R3 e R4 são conforme definido acima, por exemplo, reagindo umcomposto de fórmula V com tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio em solventeorgânico na presença de 1,4-diaza[2,2,2]biciclo-octano.

Um composto de fórmula V pode, por exemplo, ser obtido, casoo R4 no composto de fórmula I seja outro que não N3 ou oxo, através da rea-ção de um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R3 é conforme definido acima, com pó de zinco em ácido acéticoglacial para a obtenção de um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 10</formula>

e, opcionalmente, reagindo subseqüentemente o grupo amina obtido para aobtenção de um composto de fórmula V, no qual R3 e R4 são conforme defi-nido acima, exceção feita aos casos em que R4 é oxo.

Um composto de formula VI, no qual R3 é diferente de hidrogê-nio pode, por exemplo, ser obtido através do tratamento do composto defórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

com lítio-bis-trimetilsililamida em solvente orgânico e tratando a mistura obti-da com um composto de fórmula

R3-Hal IX

em que R3 é conforme definido acima, com excessão do hidrogênio, e Hal éum halogênio como o Br.

Em qualquer intermediário das fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, Vlllou IX, grupos funcionais, se presentes, podem estar em forma protegida ouna forma de um sal, caso haja presente um grupo formador de sal. Grupa-mentos de proteção, presentes opcionalmente, podem ser removidos em umestágio apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamen-te a um método como o convencional.

Qualquer composto aqui descrito, como, por exemplo, um com-posto da presente invenção e intermediários (materiais de partida) de fórmu-las II, III, IV, V, VI, VII, Vlll ou IX, pode ser preparado conforme apropriado,por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente a um método co-mo o convencional, por exemplo, ou como especificado aqui.

Os compostos da presente invenção exibem propriedades far-macológicas valiosas como, por exemplo, por mediação, tal como inibição daatividade das interações do LFA-1 com seus ligantes, por exemplo, inibindoa atividade das interações LFA-1/ICAM-1, LFA-1/ICAM-2, LFA-1/ICAM-3e/ou LFA-1/JAM-1, por exemplo, interação LFA-1/ICAM-1 e, desta forma,mediando, por exemplo, inibindo, a inflamação conforme indicado nos SIS-TEMAS DE TESTAGEM in vitro e in vivo neste. Os compostos da presenteinvenção são, portanto, indicados para terapia.

A. SISTEMA DE TESTAGEM IN VITRO (ENSAIO LIVRE DE CÉLULAS)

O ensaio determina a conexão da ICAM-1 humana solúvel aoLFA-1 humano imobilizado. O LFA-1 é purificado a partir de células JY, umalinhagem celular Iinfoblastoide B humana, pela imunoafinidade cromatográfi-ca de forma análoga à descrita por Dustin et ai, J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992. A proteína de fusão Ck de camundongos (ICAM-1) é produzidautilizando o sistema do baculovírus conforme descrito por Weitz-Schmidt etai, Anal. Biochem. 238,184-190, 1996.

O LFA-1 purificado é diluído na razão de 1:20 em solução salinatamponada com fosfato (PBS) contendo MgCI2 a 2 mM, pH 7,4 e colocadassobre placas de microtitulação (Nunc) a 37° por 3 horas. As placas são blo-queadas com albumina sérica bovina tratada termicamente a 1% na PBS por2 horas a 37°, ao que se segue uma etapa de lavagem usando a PBS, Mg-Cl2 a 2mM soro de bezerro fetal a 1%, pH 7,4 (solução tampão de ensaio).

Os compostos da presente invenção (solução de DMSO a 10 mM) são diluí-dos em tampão de ensaio e colocados nas placas. A ICAM-1 recombinantebiotinilada no tampão de ensaio (6 μg/ml) é adicionada, permitindo-se a liga-ção por 1 hora a 37°. Depois da incubação, os receptáculos são lavadoscom o tampão de ensaio. Adiciona-se streptavidina-peroxidase diluída narazão de 1:5000 no tampão de ensaio, deixando-a incubada por 45 minutosa 37°. As placas são lavadas com o tampão de ensaio e adiciona-se soluçãode substrato de sal de ácido 2,2-azino-bis-(3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico)de diamônio a cada poço. A reação é interrompida após 20 minutos e a I-CAM-1 ligada é determinada através da mensuração da densidade ópticaem 405 nm em um leitor de placas.

Neste ensaio, os compostos da presente invenção exibem ativi-dade, por exemplo, os compostos da presente invenção inibem a adesão doLFA-1 à ICAM-1.

B. SISTEMA DE TESTAGEM IN VIVO DE DERMATITE ALÉRGICA DECONTATO (ACD)

Grupos com 8 camundongos NMRI fêmeas são sensibilizadosem áreas raspadas do abdômen com 50 μΙ de oxazolona (2% em acetona) ecolocados em contato com 10 μΙ de oxazolona a 0,2% na superfície internada orelha direita 7 dias depois.As orelhas esquerdas não expostas servem como controlesnormais e a dermatite é avaliada a partir das diferenças individuais nos pe-sos auriculares, que são tomadas como uma medida do inchaço inflamatório24 horas após a exposição. Os grupos de testagem são tratados oralmentecom os compostos do teste (2 horas após a exposição), os controles sãotratados de forma similar utilizando somente os veículos. Para a administra-ção oral, os compostos são administrados em um óleo em emulsão aquosa.

A dermatite é avaliada nos grupos controle e de teste. Os animais são mor-tos e ambas as orelhas são cortadas e pesadas. A atividade inibitória doscompostos testados é calculada a partir da comparação entre as diferençasentre as orelhas direita e esquerda (controles internos) dos camundongostratados com os compostos testados e a diferença nos animais tratados so-mente com veículo. Os dados dos grupos de teste e dos grupos controle sãoanalisados estatisticamente por ANOVA seguida do teste T de Dunnet (da-dos ou distribuição normal) ou, respectivamente, pelos testes H e U. Oscompostos da presente invenção inibem a fase de eliciação da dermatitealérgica de contato de acordo com as diferenças nos pesos auriculares.

Os compostos da presente invenção são, portanto, indicadospara o uso no tratamento ou prevenção de distúrbios, incluindo doenças,mediadas por interações do LFA-1 com seus Iigantes envolvidos na adesão,migração e ativação celular.

Os distúrbios, incluindo doenças, mediadas por interações doLFA-1 com seus Iigantes envolvidos na adesão, migração e ativação celularincluem os distúrbios associados às condições alérgicas, inflamatórias e i-munológicas, tais como

- os distúrbios associadas à inflamação

incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios (crônicos), dis-túrbios associados à inflamação dos brônquios, incluindo, por exemplo, abronquite, do colo do útero incluindo, por exemplo, a cervicite, da conjuntivaincluindo, por exemplo, a conjuntivite, do esôfago incluindo, por exemplo, aesofagite, dos músculos cardíacos, incluindo, por exemplo, a miocardite, doreto, incluindo, por exemplo, a proctite, da esclera, incluindo, por exemplo, aesclerite, das gengivas, envolvendo ossos, inflamação pulmonar (alveolite),das vias respiratórias, por exemplo, asma, tais como a asma brônquica, asíndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS); distúrbios inflamatóriosda pele, tais como a hipersensibilidade de contato, a dermatite (alérgica) decontato, a dermatite atópica; as doenças fibróticas (por exemplo fibrose pul-monar); a encefalite e a osteólise inflamatória,

- os distúrbios associados às condições do sistema imunológico,imunes, tal como os distúrbios autoimunes, como, por exemplo,a doença de Graves, a doença de Hashimoto (tireoidite crônica), a esclerosemúltipla, a artrite reumatoide, a artrite, a gota, a osteoartrite, o escleroderma,as síndromes associadas ao lúpus, o lúpus eritematoso sistêmico, a síndro-me de Sjoegren, a psoríase, as doenças inflamatórias intestinais, como, porexemplo, a doença de Crohn e a colite, por exemplo, colite ulcerativa; sepse,choque séptico, anemia hemolítica autoimune (AHA), urticária acionada porauto-anticorpos, pênfigos, nefrite, glomerulonefrite, síndrome de Goodpastu-re, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, polimiosite, dermatomiosite,toxicidade mediada por citoquinas, toxicidade pela interleucina-2, alopecia,por exemplo, alopécia areata, crescimento de cabelo, uveíte, líquem plano,penfigoide bolhoso, miastenia gravis, diabete mellitus tipo I, infertilidade me-diada imunologicamente, como em casos de falência ovariana prematura,falência poliglandular, hipotireoidismo, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pên-figo paraneoplástico, hepatites autoimunes incluindo aquelas associadas aovírus da hepatite B (HBV) e ao vírus da hepatite C (HCV), doença de Addi-son, doenças de pele autoimunes, tais como a psoríase, a dermatite herpeti-forme, epidermólise bolhosa, dermatose bolhosa IgA linear, epidermólisebolhosa adquirida, doença bolhosa crônica da infância, anemia perniciosa,anemia hemolítica, vitiligo, síndromes poliglandulares autoimunes do tipo I,tipo Il e tipo III, hipoparatireoidismo autoimune, hipofisite autoimune, ooforiteautoimune, orquite autoimune, penfigoide gestacional, penfigoide cicatricial,crioglobulinemia mista essencial, púrpura trombocitopênica autoimune, sín-drome de Goodpasture, neutropenia autoimune, síndrome miastênica deEaton-Lambert, sídrome do homem rígido, encefalomielite, encefalomielitedisseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, degeneração cerebelar,retinopatia, esclerose biliar primária, colangite esclerosante, hepatite autoi-mune, enteropatia glúten-induzida, artrites reativas, polimiosite/ dermatomio-site, doença mista do tecido conectivo, síndrome de Bechet1 poliarterite no-dosa, angeíte alérgica e granulomatosa (doença de Churg-Strauss), síndro-me de superposição da poliangeíte (hipersensibilidade) vasculite, granulo-matose de Wegener, arterite temporal, doença de Kawasaki, sarcoidose,criopatias e doença celíaca,

- os distúrbios associados às condições do tecido conectivo ederme, por exemplo, incluindo eczemas, dermatite atópica, dermatite (alérgi-ca) de contato, psoríase, acne, dermatomiosite, síndrome de Sjõrgen, sín-drome de Churg-Struass, queimaduras de sol, câncer de pele, urticária, ne-crólise epedérmica tóxica, condições dérmicas relacionadas ao envelheci-mento, celulite,

- os distúrbios associados às condições alérgicas, por exemplo,incluindo a hipersensibilidade tardia, a conjuntivite alérgica, as alergias afármacos, a rinite, a rinite alérgica, a vasculite e as dermatites de contato;

- os distúrbios associados às distúrbios infecciosas, por exem-plo, às condições infecciosas crônicas, por exemplo, incluindo os distúrbiosbacterianos, a otite média, a doença de Lyme, a tireoidite, os distúrbios vi-rais, os distúrbios parasitários, os distúrbios fúngicos, a malária, por exem-plo, anemia relacionada à malária, sepse, sepse severa, choques sépticos,como, por exemplo, o choque séptico induzido por endotoxinas, o choqueséptico induzido por exotoxinas, o choque (séptico verdadeiro) infeccioso, ochoque séptico causado por bactérias Gran-negativas; doença pélvica infla-matória, AIDS, enterite, pneumonia; meningite, encefalite,

- os distúrbios associados à realização de transplantes,incluindo, por exemplo, a crise de rejeição do transplante e ou-tros distúrbios seguidos ao transplante, tais como as rejeições à (xeno)transplantes de orgãos ou tecidos, como, por exemplo, para o tratamento desujeitos submetidos, por exemplo, a transplantes cardíacos, pulmonares,cardíaco-pulmonar combinado, hepáticos, renais, pancreáticos, de pele ecórnea; e as doenças enxerto contra hospedeiro, tais como as que se se-guem ao transplante de medula óssea e lesão isquêmica de reperfusão.

Os composto da presente invenção são preferencialmente úteispara o tratamento dos distúrbios associados às condições do sistema imuno-lógico, inflamatórias e relacionados à realização de transplantes; como, porexemplo, a psoríase, a artrite reumatoide, as doenças inflamatórias intesti-nais (doença de Crohn, colite ulcerativa), o lúpus eritematoso (sistêmico), aesclerose múltipla, a síndrome de Sjoegren, a rejeição após a realização detransplantes e a doença de enxerto contra hospedeiro e doenças de peleinflamatórias como, por exemplo, as dermatites, tais como a dermatite alér-gica de contato.

Em uma modalidade os compostos da presente invenção sãoúteis no tratamento de doenças autoimunes como, por exemplo, a artritereumatoide, a psoríase, as doenças inflamatórias intestinais, o lúpus erite-matoso (sistêmico), a esclerose múltipla ou as doenças inflamatórias (dérmi-cas) como, por exemplo, a dermatite;

mais preferencialmente no tratamento das doenças inflamatóriasintestinais ou da artrite reumatoide; ou, por exemplo, da dermatite.

Sob outro aspecto a presente invenção oferece:

- um composto da presente invenção para utilização como pro-duto farmacêutico;

- o uso de um composto da presente invenção como um produtofarmacêutico;

por exemplo, para o tratamento de distúrbios mediados por inte-rações do LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migração e ativa-ção celular.

Um ou mais dos compostos da presente invenção pode ser utili-zado como produto fármacêutico; por exemplo, um composto da presenteinvenção ou uma combinação de dois ou mais destes, mais preferencialmen-te um composto da presente invenção é usado.

Um composto da presente invenção pode ser utilizado como umproduto farmacêutico na forma de uma composição farmacêutica.Em um outro aspecto, a presente invenção oferece uma compo-sição farmacêutica contendo uma composição farmacêutica contendo umcomposto da presente invenção em associação a pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável como, por exemplo, um veículo apropriado e/ouum diluente como, por exemplo, cargas, ligantes, desintegrantes, condicio-nadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragrâncias, preser-vantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizan-tes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões.

Em um outro aspecto a presente invenção oferece

- uma composição farmacêutica da presente invenção para ouso no tratamento de distúrbios mediados por interações do LFA-1 com li-gantes seus envolvidos na adesão, migração e ativação celular;

- o uso de uma composição farmacêutica da presente invençãono tratamento de distúrbios mediados por interações do LFA-1 com ligantesseus envolvidos na adesão, migração e ativação celular.

Em um aspecto ulterior, a presente invenção oferece um métodode tratamento dos distúrbios mediados por interações do LFA-1 com ligantesseus envolvidos na adesão, migração e ativação celular, no qual o tratamen-to envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção a um sujeito em necessidade do mes-mo; por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.

Em um outro aspecto a presente invenção ofereceum composto da presente invenção para a fabricação de ummedicamento,

ou

o uso de um composto da presente invenção para a fabricaçãode um medicamento,

por exemplo, uma composição farmacêuticapara o tratamento de distúrbios mediados por interações doLFA-1 com ligantes seus envolvidos na adesão, migração e ativação celular.

O tratamento de distúrbios (doenças) conforme mencionado a-qui inclui o tratamento e a profilaxia (prevenção).Para tal tratamento, a dosagem apropriada irá, de certo, variardependendo, por exemplo, da natureza química e das características farma-cocinéticas do composto da presente invenção utilizado, do sujeito, do modode administração e da natureza e severidade da condição sendo tratada. Dequalquer forma, em geral, para a obtenção de resultados satisfatórios emmamíferos grandes, como, por exemplo, humanos, a dose diária indicadaestá em uma faixa:

- de em torno de 0,0001 g a em torno de 1,5 g, assim como de0,001 ga 1,5 g;

- de em torno de 0,001 mg/kg de massa corporal a em torno de20 mg/kg de massa corporal, assim como 0,01 mg/kg de massa corporal a20 mg/kg de massa corporal, divididas para a administração em, por exem-plo, até quatro vezes ao dia.

Um composto da presente invenção pode ser administrado amamíferos grandes como, por exemplo, aos humanos, em formas de admi-nistração similares às convencionalmente utilizadas com outros mediadores,como, por exemplo, com os inibidores de baixo peso molecular da atividadedo LFA-1 com seus Iigantes envolvidos na adesão, migração e ativação ce-lular.

Um composto da presente invenção pode ser administrado atra-vés de qualquer via, como, por exemplo, qualquer via convencional, como,por exemplo, por administração entérica nasal, bucal, retal e oral; adminis-tração parenteral intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca,subcutânea, infusão intraóssea, transdérmica (difusão através da pele intac-ta), transmucosal (difusão através da membrana da mucosa), por inalação;administração tópica epicutânea, intranasal, intratraqueal; administração in-traperitonial (por infusão ou injeção na cavidade peritonial); administraçãoepidural (peridural) (por injeção ou infusão no espaço epidural); administra-ção intratecal (por injeção ou infusão no líquido encefalorraquidiano); admi-nistração intravitreal (através dos olhos); ou através de dispositivos médicoscomo, por exemplo, para a administração local através de stents; na formade comprimidos com ou sem revestimento, cápsulas, soluções (injetáveis),soluções para infusão, soluções sólidas, suspensões, dispersões, disper-sões sólidas; na forma de ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pas-tas, pós inalantes, loções, tinturas, batons, dropes, sprays ou na forma desupositórios.

Para o uso tópico, incluindo, por exemplo, a administração ocu-lar, resultados satisfatórios podem ser obtidos com a administração local deuma concentração a 0,5-10 %, assim como de uma a 1-3% de substânciaativa várias vezes ao dia; por exemplo, de 2 a 5 vezes ao dia.

Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou em forma livre; opcio-nalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção naforma de um sal e/ou na forma de um solvato exibe a mesma ordem de ati-vidade que um composto da presente invenção na forma livre.

Um composto da presente invenção pode ser utilizado por qual-quer método ou uso conforme aqui descrito isoladamente ou em combinaçãocom uma ou mais, pelo menos uma, substância farmacológica.

Em um outro aspecto a presente invenção oferece:

- uma combinação de um composto da presente invenção compelo menos uma segunda substância farmacológica;

- uma combinação farmacêutica contendo um composto da pre-sente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substânciafarmacológica;

- Uma composição farmacêutica contendo um composto da pre-sente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substânciafarmacológica e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;

- um composto da presente invenção em combinação com pelomenos uma segunda substância farmacológica; por exemplo, na forma deuma combinação ou composição farmacêutica para utilização em qualquermétodo aqui definido, por exemplo,

- uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma com-posição farmacêutica, contendo um composto da presente invenção e pelomenos uma segunda substância farmacológica para a utilização como umproduto farmacêutico;

- o uso como um fármaco de um composto da presente inven-ção em combinação com pelo menos uma segunda substância, como, porexemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica;

- o uso de um composto da presente invenção para a fabricaçãode um medicamento para o uso em combinação com uma segunda substân-cia farmacológica;

- um método para o tratamento de distúrbios mediados por inte-rações do LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migração e ativa-ção celular, em sujeitos necessitados do mesmo, envolvendo a coadminis-tração, concomitante ou subseqüentemente, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção e pelo menos umasegunda substância farmacológica; por exemplo, na forma de uma combina-ção ou composição farmacêutica;

- Um composto da presente invenção em combinação com pelomenos uma segunda substância farmacológica, por exemplo, na forma deuma combinação ou composição farmacêutica para o uso na preparação deum medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por interaçõesdo LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migração e ativação ce-lular.

As combinações incluem combinações fixas, nas quais umcomposto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância es-tão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presente inven-ção e pelo menos uma segunda substância são oferecidos em um mesmopacote, porém com formulações diferentes, por exemplo, com instruçõespara a coadministração; e combinações livres, nas quais um composto dapresente invenção e pelo menos uma segunda substância estão embaladosseparadamente, porém são dadas instruções para a administração concomi-tante ou subsequente.

Em um outro aspecto a presente invenção oferece:

- um pacote farmacêutico contendo uma primeira substânciafarmacológica, sendo esta um composto da presente invenção, e pelo me-nos uma segunda substância, acompanhadas por instruções para a adminis-tração combinada;

- Um pacote farmacêutico contendo um composto da presenteinvenção acompanhado de instruções para a administração combinada compelo menos uma segunda substância;

- Um pacote farmacêutico contendo pelo menos uma segundasubstância acompanhado de instruções para a administração combinadacom um composto da presente invenção.

O tratamento com combinações em conformidade com a pre-sente invenção pode oferecer benefícios em comparação com o tratamentoisolado.

Em um outro aspecto a presente invenção oferece:

- uma combinação farmacêutica contendo uma quantidade deum composto da presente invenção e uma quantidade de uma segundasubstância, na qual as quantidades são apropriadas para a produção de umefeito terapêutico sinergético;

- um método para o aperfeiçoamento da utilidade terapêutica deum composto da presente invenção envolvendo a coadministração concomi-tante ou subsequente de, por exemplo, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção e uma segunda substância.

- um método para o aperfeiçoamento da utilidade terapêutica deuma segunda substância envolvendo a coadministração concomitante ousubsequente de, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção e uma segunda substância.

Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs-tância na condição de parceira na combinação podem ser administradas porqualquer via convencional, por exemplo, como colocado anteriormente paraum composto da presente invenção. Uma segunda substância pode ser ad-ministrada nas dosagens apropriadas, por exemplo, em faixas de dosagemsimilares àquelas usadas para o tratamento isolado, ou, por exemplo, nocaso de haver sinergia entre as drogas, até mesmo abaixo das faixas con-vencionais de dosagem.Composições farmacêuticas em conformidade com a presenteinvenção podem ser fabricaçãodas em conformidade, por exemplo, de formaanáloga a um método como o convencional, por exemplo, através de pro-cessos de mistura, granulação, revestimento, dissolução e liofilização. A do-sagem unitária das formas pode conter, por exemplo, de em torno de 0,1 mga em torno de 1.500 mg, assim como de 1 mg a em torno de 1.000 mg.

As Composições farmacêuticas contendo uma combinação dapresente invenção e as composições farmacêuticas contendo uma segundasubstância conforme aqui descrito, pode ser oferecida conforme apropriado,por exemplo, em conformidade com, de forma análoga a um método con-forme o convencional, ou da forma aqui descrita para uma composição far-macêutica da presente invenção.

Pelo termo "segunda substância" deve se entender um fármacoquimioterápico, especialmente qualquer agente quimioterápico diverso doscompostos da presente invenção, assim como um composto de fórmula I.

Por exemplo, uma segunda substância conforme aqui usadoinclui:

- outros compostos diferentes dos compostos da presente in-venção que interagem na atividade de adesão, migração e ativação celulardo LFA-1 com seus ligantes, incluindo, por exemplo, anticorpos e compostosde baixo peso molecular,

- anti-inflamatórios e/ou drogas imunomoduladoras,

- drogas antialérgicas.

Os anti-inflamatórios e/ou os fármacos imunomoduladores paraas quais há uma propensão para o uso em combinação com um compostoda presente invenção incluem, por exemplo:

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da mTOR,incluindo a rapamicina de fórmula<formula>formula see original document page 23</formula>

e derivados da rapamicina como, por exemplo

derivados da 40-0-alquil-rapamicina, tais como os derivados da40-0-hidroxialquil-rapamicina, tais como a 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina(everolimus),

derivados da 32-deoxo-rapamicina e derivados da 32-hidróxi-rapamicina, tais como a 32-deoxorapamicina

e derivados da rapamicina 16-O-substituída tais como a 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -di-hidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-di-hidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina,

derivados da rapamicina que são acilados no grupo oxigênio naposição 40, como, por exemplo, a 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779),

derivados da rapamicina que são substituídos na posição 40 porheterociclila, como, por exemplo, a 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (tambémconhecida como ABT578),

os assim chamados rapálogos, conforme revelados, por exem-plo, nos W09802441, W00114387 e W00364383, assim como o AP23573,

e

compostos revelados sob o nome TAFA-93, AP23464,AP23675, AP23841 e o biolimus, por exemplo, biolimus A9).

- mediadores, por exemplo, inibidores da calcineurina, como, porexemplo, a ciclosporina A, FK 506;

- ascomicinas com propriedades imunossupressoras, como, porexemplo, a ABT-281 e a ASM981;

- corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; leflunomida; mizo-ribina;- sal ou ácido micofenólico; micofenolato de mofetila;

- 15-desoxiespergualina ou um homólogo, análogo ou derivadoimunossupressivo da mesma;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade de bcr/abltirosina-quinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade do receptorc-kit de tirosina-quinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade do receptorPDGF de tirosina-quinase como, por exemplo, a Gleevec (imatinibe);

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da p38 MAPquinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade do receptorVEGF de tirosina quinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da PKC, co-mo revelado, por exemplo, no W00238561 ou no W00382859; por exemplo,o composto do Exemplo 56 ou 70;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da quinaseJAK3 como, por exemplo, N-benzil-3,4-di-hidróxi-benzilideno-cianoacetamida, a-ciano-(3,4-di-hidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tirfostina AG- 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amina-6,7-dimetóxi-quinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidróxifenil)-amina-6,7-dimetóxi-quinazolina](WHI-P154), [4-(3',5,-dibromo-4'-hidroxifenil)-amina-6,7-dimetóxi-quinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, o mono-citrato (também chamado de CP-690,550), ou um composto como o revela-do na W02004052359 ou W02005066156;

- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da ativi-dade do receptor S1P, como, por exemplo, o FTY720 opcionalmente fosfori-lado ou um análogo do mesmo, como, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ouácido 1 -{4-[1 -(4-ciclo-hexil-3-trifluorometil-benzilóxi-imino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

- anticorpos monoclonais imunossupressores, como, por exem-plo, os anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, como, por e-xemplo, os receptores Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25,CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, o receptor IL-12, o receptorIL-17, o receptor IL-23 ou seus ligantes;

- outros compostos imunomoduladores, como, por exemplo, mo-léculas recombinants de ligação com pelo menos uma porção do domínioextracelular CTLA4 ou uma mutação do mesmo, com, por exemplo, pelomenos uma porção extracelular do CTLA4 ou uma mutação do mesmo unidoa uma seqüência proteica não-CTLA4 como, por exemplo, CTLA4lg, (porexemplo, designado ATCC 68629) ou uma mutação da mesma, como, porexemplo, a LEA29Y;

- mediadores, por exemplo, inibidores das atividades molecula-res de adesão, como, por exemplo, os antagonistas do LFA-1, os antagonis-tas da ICAM-1 ou -3 e os antagonistas da VCAM-4 ou VLA-4,

- mediadores, por exemplo, antagonistas da atividade da CCR9,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da MIF,

- agentes 5-aminossalicilato (5-ASA), tais como a sulfasalazina,Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®,como, por exemplo, fármacos contendo mesalamina; por exemplo, mesala-zina em combinação com heparina;

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade do TNF-alfa,incluindo, por exemplo, anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, como, por e-xemplo, o infliximab (Remicade®), a talidomida e a lenalidomida,

- anti-inflamatórios não-ésteroidais (NSAIDs) Iiberadores de oxi-do nítrico, incluindo, por exemplo, os fármacos Iiberadores de NO inibidorasda COX (CINOD);

- fosfodiésterase, por exemplo, mediadores como os inibidoresda atividade da PDE4B,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade das caspa-ses,- mediadores, por exemplo, agonistas do receptor GPBAR1 daproteína G pareada,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da ceramidaquinase,

- anti-inflamatórios multifuncionais (MFAIDs), como, por exem-plo, os inibidores da fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), tais como inibidoresda fosfolipase A2 ancorados na membrana ligados aos glicosaminoglicanos;

- antibióticos, como as penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,tetraciclinas, sulfonamidas, como a sulfadiazina e sulfisoxazol; sulfonas, co-mo a dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, como, por exemplo, metro-nidazol e quinolonas, como a ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bac-térias comensais, como, por exemplo, Lactobacillus e Lactobacillus reuteri;

- fármacos antivirais, como ribavirina, vidarabina, aciclovir, gan-ciclovir, zanamivir, oseltamivir fosfato, famciclovir, atazanavir, amantadina,didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir,saquinavir, stavudina, valaciclovir, valganciclovir e zidovudina.

Os anti-inflamatórios propensos à utilização na combinação comum composto da presente invenção incluem, por exemplo, os anti-inflamatórios não-ésteroidais (NSAIDs), como os derivados do ácido propiô-nico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno,fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofen,miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno,ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), os derivados do ácido acético (indometa-cina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fen-clózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac,tolmetina, zidometacina, e zomepirac), os derivados do ácido fenâmico (áci-do flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico eácido tolfenâmico), os derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufe-nisal), os oxicans (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), os salicila-tos (ácido acetil salicílico e sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpi-perilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibido-res da ciclo-oxigenase-2 (COX- 2), como o celecoxib; inibidores da fosfodiés-terase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores de quimiocinas, especi-almente os CCR-1, CCR-2 e CCR-3; agentes de redução do colésterol, co-mo os inibidores da HMG-CoA reductase (lovastatina, simvastatina e pravas-tatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estatinas), os sequestrantes (co-lestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico(gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato) e probucol; agentes anti-colinérgicos, como os antagonistas muscarínicos (brometo de ipratrópio);outros compostos, como a teofilina, a sulfasalazina e os aminossalicilatos,como, por exemplo, o ácido 5-aminossalicílico e as profármacos do mesmo,anti-reumáticos.

Os fármacos antialérgicos propensos à utilização em combina-ção com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, anti-histamínicos (antagonistas de histamina-H1), como, por exemplo, bromofeni-ramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidra-mina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina,trimeprazina, azatadina, cipro-heptadina, antazolina, feniramina pirilamina,astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetóxiora-tadina e antiasmáticos não-ésteroidais como os p2-agonistas (terbutalina,metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbu-terol), teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratrópio, antagonis-tas do Ieucotrieno (zafirlucast, montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast,SKB-106,203), inibidores da bio-síntese de Ieucotrienos (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores dos mastócitos).

A razão entre o peso de um composto da presente invenção e opeso de outro fármaco pode variar, dependendo, por exemplo, da atividadedos componentes utilizados, do tipo de doença tratada e depende ainda dadose eficaz de cada ingrediente, podendo ser estabelecida, por exemplo,através de instruções dadas para a outro fármaco e testes, por exemplo, deacordo com, por exemplo, analogamente a um método conforme o conven-cional.

Os nomes químicos dos compostos da presente invenção con-forme aqui indicados são copiados da versão 2.5 do ISIS (Autonom 2000Name).

Nos exemplos a seguir todas as temperaturas estão em grausCelsius (°C).

SÃO UTILIZADAS AS SEGUINTES ABREVIAÇÕES:

EtOAc acetato de etila

ta temperature ambiente

THF tetrahidrofurano

EXEMPLO 1

(3AS,5R)-3A-(4-BROMO-BENZIL)-5-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI)-2-(3.5-DICLORO-FENID-1,1-DIOXO-3AA5.6-TETRAHIDRO-1 H-1 LAMBDA*6*-PIRROLÍ1,2-B1ISOTIAZOL-3-OL

A) (2S.4R)-4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI)-PIRROLIDINA-1,2- Dl-CARBOXÍLICO 1-ALIL ÉSTER 2-METIL ÉSTER DE ÁCIDO

A uma solução de 20 g de 1-alil éster 2-metil éster de ácido(2S,4S)-4-azido-pirrolidina-1,2- dicarboxílico e 14,85 g de imidazol em 300ml de CH3CN são adicionados 26,3 g de cloreto de (terc-butil)(dimetil) sililaem uma porção e a mistura obtida é mexida por uma hora em ta. São adi-cionados à mistura obtida EtOAc e solução aquosa meio saturada de NaCI1as fases obtidas são separadas, a camada orgânica obtida é lavada, seca e,do solvente obtido na mistura, é evaporada. O resíduo obtido da evaporaçãoé submetido à cromatografia. O 1-alil éster 2-metil éster de ácido (2S,4R)-4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-l ,2-dicarboxílico é obtido na forma deum óleo incolor.

MS: Os dados dos 366/709 (MNa+/2MNa+), 1H-RMN e 13C-RMNestão em concordância com a estrutura proposta.

BA) 1-ALIL ÉSTER 2-METIL ÉSTER DE ÁCIDO (2S.4R)-2-(4-BROMO-BENZIL)-4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI)-PIRROLIDINA-1.2-DICARBOXÍLICO. E

BB) 1-ALIL ÉSTER 2-METIL ÉSTER DE ÁCIDO (2R,4R)-2-(4-BROMO-BENZIL)-4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SlLANILÓXI)-PIRROLIDINA-1.2-DICARBOXÍLICO

Compostos de fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>

A uma solução de 10 g de 1-alil éster 2-metil éster de ácido(2S,4R)-4-(terc-butil) (dimetil)silanilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico e 14,55 gde 4-brometo de bromobenzila em 100 ml de THF são adicionados 11,61 gde hexametil desilazano de potássio sólido de tal forma que a temperatura émantida abaixo de 40°. A mistura obtida é mexida a ta por 20 minutos e aesta se adiciona HCI aquoso 1N e EtOAc. As fases obtidas são separadas ea camada orgânica obtida é lavada, seca e o solvente evaporado. O resíduoobtido da evaporação é submetido à cromatografia. São obtidos 2-metil ésterde ácido (2S,4R)-2-(4-Bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-alil éster, (3,3 g) e 1-alil éster 2-metil éster de ácido(2R,4R)-2-(4-Bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (9,1 g). Ambos os compostos: MS: os dados de 535/1047(MNa+/2MNa+); 1H-RMN e 13C-RMN estão em concordância com as estrutu-ras propostas.

C) METIL ÉSTER DE ÁCIDO (2S,4R)-2-(4-BROMO-BENZIL)-4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI)-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO

Um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

Uma mistura de 2,81 g do composto 1-alil éster 2-metil éster de(2S,4R)-2-(4-bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico, 3,24 g de 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano e 653 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio em 30 ml de CH2Cb é mexida a ta por 25 minutos.São adicionados EtOAc e uma solução aquosa, saturada de NaHCOs- Asfases obtidas são separadas, a camada orgânica é seca e o solvente é eva-porado. O resíduo obtido da evaporação é submetido à cromatografia.

metil éster de ácido (2S,4R)-2-(4-Bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico é obtido na forma de um óleo.

MS: Os dados de 451 (MNa+), 1H-RMN e 13C-RMN estão emconcordância com a estrutura proposta.

D) METlL ÉSTER DE ÁCIDO (2S.4R)-2-(4-BROMO-BENZIL)-4-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXO-1-(3.5-DICLORO-FENILMETANOSULFONIL)-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO

Um composto de fórmula

A uma solução com 400 mg de metil éster de ácido (2S,4R)-2-(4-bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pirrolidina-2-ácido carboxílicoe 1,5 g de 4-dimetilamino piridina (DMAP, base de Steglich) em 20 ml deCH3CN são adicionados 600 mg de cloreto de 2,5-diclorofenil metanosulfoni-la a ta e a mistura obtida é mexida a ta. Adiciona-se à mistura obtida EtOAce uma solução aquosa saturada de NAHCO3, as fase obtidas são separadase a camada orgânica é lavada, seca e o solvente é evaporado. O resíduoobtido da evaporação é submetido à cromatografia. O metil éster de ácido(2S,4R)-2-(4-Bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-(3,5-dicloro-fenilmetanosulfonila)-pirrolidina-2-carboxílico é obtido na forma de um óleolevemente amarelado.

MS: Os dados de 673 (MNa+), 1H-RMN e 13C-RMN estão emconcordância com a estrutura proposta.

E) (3AS.5R)-3A-(4-BROMO-BENZIL)-5-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILO-Xn-2-(3.5-DICLORO-FENILA)-1,1-DIOXO-3A,4.5.6-TETRAHIDRO-1H-1 LAMBDA*6*-PIRROL[1,2-B1ISOTIAZOL-3-OL

Um composto de fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>

A uma solução com 460 mg de metil éster de ácido (2S,4R)-2-(4-bromo-benzil)-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-(3,5-dicloro-fenilmetanosul-fonil)-pirrolidina-2-carboxílico em 15 ml de THF são adicionados 222 mg dehexametil dissilazano de potássio sólido em uma porção a ta. A mistura obti-da é mexida por 15 minutos a ta e são adicionados EtOAc e HCI a 1N. Asfases obtidas são separadas, a camada orgânica obtida é lavada, seca e osolvente é evaporado. O (3aS,5R)-3a-(4-Bromo-benzil)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-(3,5-dicloro-fenila)-1,1-dioxo-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-1lambda*6*-pirrol[1,2-b]isotiazol-3-ol é obtido na forma de um sólido cristalino.

MS, Os dados de 1H-RMN e 13C-RMN estão em concordânciacom a estrutura proposta.

EXEMPLO 2

1.1 DIÓXIDO DE (3AS,5R)-3A-(4-BROMO-BENZIL)-5-(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI)-2-(3,5-DICLORO-FENIL)-3-METÓXI-3A, 4.5,6-TETRAHIDRO-PIRROL Γ1,2-B1ISOTIAZOL

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma solução aproximada de diazometano a 1M em dietil éter éadicionada a uma solução de 410 mg de (3aS,5R)-3a-(4-bromo-benzil)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-1lambda*6*-pirrol[1,2-b]isotiazol-3-ol em 20 ml de EtOAc até que a colo-ração amarelada característica do diazometano não mais desapareça. Osolvente é evaporado da mistura obtida e o resíduo da evaporação é subme-tido à cromatografia. O 1,1 dióxido de (3aS,5R)-3a-(4-Bromo-benzil)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-(3,5-dicloro-fenil)-3-metóxi-3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol[1,2-b]isotiazol é obtido na forma de um pó amorfo.

MS: Os dados de 654 (MNa+), 1H-RMN e 13C-RMN estão emconcordância com a estrutura proposta.

EXEMPLO 3

(3AS,5R)-3A-(4-BROMO-BENZIL)-2-(3,5-DICLORO-FENILA)-3-METÓXI-1,1-DIOXO-3A,4,5,6-TETRAHIDRO-1 H-1 LAMBDA*6*-PIRR0Lf1,2-B1IS0TIAZ0L-5-0L

Um composto de formula<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma solução de 280 mg de 1,1-dióxido de (3aS,5R)-3a-(4-bromo-benzil)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-(3,5-dicloro-fenil)-3-metóxi-3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazol em 8 ml de CH3CN são adicionados3 ml de solução aquosa (40 %/cmv/v) de fluoreto de hidrogênio e a misturaobtida é mexida por 70 minutos a ta. À mistura obtida são adicionados EtO-Ac e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e as fases obtidas são sepa-radas. A camada orgânica obtida é lavada, seca e o solvente é evaporado. Oresíduo obtido da evaporação é submetido à cromatografia. O (3aS,5R)-3a-(4-Bromo-benzil)-2-(3,5-dicloro-fenil)-3-metóxi-1,1-dioxo-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-1lambda*6*-pirrol[1,2-b]isotiazol-5-ol é obtido na forma de um pó amorfo.

MS: Os dados de 530/1055 (MNa+/2MNa+), 1H-RMN e 13C-RMNde qualquer um dos compostos descritos estão em concordância com a es-trutura proposta:

EXEMPLO 4

(S)-3A-(4-BROMO-BENZIL)-2-(3,5-DICLORO-FENIL)-3-METÓXI-1,1-DIOXO-3A,4-DI-HIDRO-1 H-1 LAMBDA*6*-PIRROLÍ1,2-B1ISOTIAZOL-5-ONA

Um composto de fórmula<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma mistura de 83 mg de 1-óxido de 1 -hidróxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (IBX, CAS Regno: 444722-55-8) e 50 mg de (3aS,5R)-3a-(4-bromo-benzil)-2-(3,5-dicloro-fenil)-3-metóxi-1,1-dioxo-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-1 lambda*6*-pirrol[1,2-b]isotiazol-5-ol em 5 ml de EtOAc são reagidas sobcondições de micro-ondas (100°; 65 minutos; Personal chemistry Emrys op-timizer). A mistura obtida é filtrada (remoção do excesso de reagente), o fil-trado obtido é concentrado à pressão reduzida e o resíduo obtido da concen-tração é submetido à cromatografia. O (S)-3a-(4-Bromo-benzil)-2-(3,5-dicloro-fenil)-3-metóxi-1,1-dioxo-3a,4-di-hidro-1H-1lambda*6*-pirrol[1,2-b]isotiazol-5-ona é obtido na forma de um sólido amorfo.

quer um dos compostos descritos estão em concordância com a estruturaproposta.

EXEMPLO 5

MS: Os dados de 537 (MNa+), 1H-RMN and 13C-RMN de qual-

Em conformidade com um método colocado em qualquer umdos exemplos prévios, obtêm-se o composto de fórmula

<formula>formula see original document page 33</formula>

Claims

1. Uso de 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2b]isotiazóis nos quais oenxofre esteja na forma de um dióxido, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção dedistúrbios mediados por interações do LFA-1 com Iigantes seus envolvidosna adesão, migração e ativação celular.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém um 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]-isotiazol, em que o enxofre este-ja na forma de um dióxido, para o uso no tratamento de distúrbios mediadospor interações do LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migraçãoe ativação celular;

3. Método para o tratamento de distúrbios mediadas por intera-ções do LFA-1 com Iigantes seus envolvidos na adesão, migração e ativaçãocelular, caracterizado pelo fato de que envolve a administração a um sujeitoem necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um-3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]-isotiazol, em que o enxofre esteja na formade um dióxido.

4. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém um 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]-isotiazol, em que o enxofre este-ja na forma de um dióxido, em combinação com pelo menos uma segundasubstância.

5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de é para uso como definido na reivindicação 1 ouem um método como definido na reivindicação 3.

6. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmulaem quea linha pontilhada é uma ligação ou não é uma ligação,R1 é hidrogênio e alquila opcionalmente substituída, alquenila,alquinila, cicloalquila, alcóxi, arila ou heterociclila, hidróxido, SH, SR5, ciano,halogênio ou amino oua linha pontilhada não é uma ligação e Ri está ligado ao sistemaanelar por uma ligação dupla e é oxo,R2 é hidrogênio ou cicloalquila substituída opcionalmente, arilaou heterociclila,R3 é hidrogênio, C00R6, aminocarbonila ou alquila opcional-mente substituída, alquenila, alquinila, aralquila, alcóxi, cicloalquilóxi, arilóxiou heterociclóxi,R4 é hidrogênio, halogênio, hidróxido, SH, alquila opcionalmentesubstituída, alquenila, alquinila, alcóxi ou alquiltio, ou um grupo silila, tal co-mo trialquilsilila ou trialquilsililóxi, como, por exemplo, a tri(C1-6)alquilsilil(óxi),N3, amino, ouR4 é heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogêniona condição de heteroátomo, estando ligado através deste átomo de nitro-gênio a um composto da fórmula I, ouR4 é ligado ao sistema anelar através de uma ligação dupla e éoxo; eR5 e R6 são, independentemente um do outro, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, arila ou heterociclila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que um com-posto de fórmula I é um composto de fórmula

8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracteriza-do pelo fato de que tem queR1 é uma (C1-8)alcóxi, ou R1 está ligado ao sistema anelar poruma ligação dupla e é oxo,R2 é substituído porfenila,R3Ex é substituído porfenilmetila, eR4ex é hidróxi, trialquilsililóxi, ou R4ex é ligado por uma ligaçãodupla e é oxo.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 8, caracterizado pelo fato de estar na forma de um sal.

10. Uso, método, composição farmacêutica ou combinação far-macêutica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac-terizado pelo fato de que um 3a,4,5,6-tetrahidro-pirrol [1,2-b]-isotiazol é umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 9.