BRPI0613070A2

BRPI0613070A2 - composições farmacêuticas de liberação sustentada e seus processos

Info

Publication number: BRPI0613070A2
Application number: BRPI0613070-4A
Authority: BR
Inventors: Rajesh Jain; Kour Chand Jindal; Sukhjeet Singh; Sanjay Boldhane
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2006-06-29
Publication date: 2010-12-21
Also published as: TNSN07490A1; AU2006263338A1; EA200800162A1; AU2006263338A2; EP1912628A2; CN101212957A; AR055070A1; WO2007000779A3; MX2008000084A; CA2613407A1; US20090099154A1; WO2007000779A2; NO20080399L; RS20070512A; CR9705A; JP2009500318A

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE LIBERAçãO SUSTENTADA E SEUS PROCESSOS. A presente invenção refere-se a composição farmacêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agente(s) ativo, ou suas formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, ou seus sais; preferivelmente um agente ativo antiviral é provido. é também provido um processo de preparação de tal composição e processo de uso da mesma. As composições de liberação sustentada da presente invenção são capazes de liberarem o agente ativo em uma maneira desejada por um período de tempo estendido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção "COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA E SEUS PROCESSOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuti-cas de liberação sustentada e processos de preparação de tais composiçõespreferivelmente compreendendo agente(s) ativo tendo boa biodisponibilida-de. Particularmente esta invenção pertence a composições farmacêuticascompreendendo agente antiviral ativo, processo de preparação de tais com-posições e processo de uso dos mesmos.Antecedentes da Invenção

As vantagens de produtos de liberação sustentada são bem-conhecidas no campo farmacêutico e incluem a habilidade para liberar len-tamente o medicamento sobre um período de tempo enquanto aumentandoaquiescência de paciente através de redução de número de administraçõesnecessárias para obter o mesmo nível. Várias tentativas para prover formasde dosagem para liberação de agente ativo que permanece no estômago porestendidos períodos de tempo, foram descritas previamente.

A patente US 4.851.232 descreve um reservatório de hidrogelcontendo pílulas finas tendo um núcleo de agente ativo circundado por umaparede controlando liberação de agente ativo para o estômago. O hidrogelintumesce no estômago para facilitar retenção do reservatório de agente ati-vo no estômago sobre o tempo. A patente US 4 871 548 descreve uma for-ma de dosagem incluindo uma mistura de polímeros de hidróxi propil metilcelulose de peso molecular numérico médio baixo e alto e agente ativo queintumesce quando no estômago. A patente US 6.548.083 descreve umaforma de dosagem de liberação controlada gastro - retentiva compreenden-do um agente ativo e uma matriz de polímero formada por uma mistura deum polímero solúvel em água, intumescível tal como óxido de polietileno ederivados dè polímero celulósico incluindo hidróxi propil celulose, hidróxipropil metil celulose, hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulose de sódio,carbóxi metil celulose de cálcio, metil celulose, assim como não-celulósicoscomo malto dextrina, álcool polivinílico, ácidos poliacrílicos, alginatos, gelati-na, gomas naturais, que expandem quando em contato com fluidos no ambi-ente gástrico e um hidro atrator tal como hidróxi propil celulose de baixasubstituição, resinas de troca de íons, celulose microcristalina, etc. As paten-te US 6.395.303 e 6.866.867 descrevem um processo aperfeiçoado para apreparação de uma forma de dosagem sólida aglomerada para liberar ingre-dientes ativos tais como agentes localmente ativos como agentes antifungos,antibióticos e antivirais. A publicação US 2003215496 descreve uma compo-sição farmacêutica na forma de um veículo sólido compreendendo um subs-trato e um revestimento de encapsulação sobre o substrato compreendendouma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente farmacêuticoativo hidrofóbico e uma quantidade solubilizante efetiva de pelo menos umtensoativo hidrofílico, que é uma quantidade efetiva para facilitar solubiliza-ção sustentada do ingrediente ativo com administração. A publicação US2004185105 descreve um processo para seleção de uma forma de dosagemde liberação controlada otimizada para administração a um paciente tendoum perfil de liberação de fármaco pré-determinado in vivo através de prepa-ração de uma pluralidade de diferentes formas de dosagem candidatas cadauma compreendida por um polímero hidrofílico, biocompatível e um agentefarmacologicamente ativo ali incorporado. A patente US 5 007 790 descreveuma forma de dosagem de fármaco oral de liberação sustentada pára libera-ção de uma solução de fármaco no estômago compreendendo uma plurali-dade de partículas sólidas de um fármaco em estado sólido dispersa dentrode um polímero intumescível em água, hidrofílico.

Existem vários agente antivirais ativos tais como famciclovir, va-laciclovir, penciclovir, ganciclovir, e semelhantes. Famciclovir é um pró-fármaco diacetil-6-desóxi e oral do análogo nucléosídeo antivírus de herpes,penciclovir que é ativo contra o vírus de Herpes, incluindo herpes simplex 1e 2 (herpes genital e simplex) e varicela-zóster (herpes zoster e catapora). Éo penciclovir que é ativo contra os vírus. Penciclovir é fosforilado por timidinacinase viral a peciclovir monofosfato, que é então convertido a penciclovirtrifosfato por cinases celulares. Ele inibe a replicação de DNA viral que énecessária de modo que vírus se reproduzam. Famciclovir é ativo contra osmesmos vírus como aciclovir mas tem uma duração mais longa de ação. Porisso, ele pode ser tomado menos vezes cada dia. Famciclovir foi aprovadopara uso por USFDA em 1994. Famciclovir sofre rápida biotransformaçãopara o composto antiviral ativo penciclovir, que tem atividade inibidora contravírus de herpes simplex tipos 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) e vírus varicella zoster(VZV). Penciclovir trifosfato tem uma meia-vida intracelular de 10 horas emHSV-1, 20 horas em HSV-2 e 7 horas em células infectadas com VZV culti-vadas in vitro; entretanto, a significância clínica é desconhecida. Aciclovir éum análogo nucleosídeo purina sintético com atividade inibidora in vitro e invivo contra vírus herpes simplex tipos 1 (HSV-1), 2 (HSV-2), e vírus varicella -zoster (VZV). Cloridrato de valaciclovir é o sal cloridrato de L-valil éster dofármaco antiviral aciclovir. Valaciclovir é usado para tratar herpes Iabialis eherpes zoster. Ele é também usado para tratar herpes genital em pacientescom um sistema imune normal. Cimetidina é um antagonista de receptor-H2de histamina que inibe competitivamente a ação de histamina nos receptoresH2 de histamina das células parietais. Metformin é um agente anti-hiper-glicêmico, que aperfeiçoa tolerância de glicose em pacientes com diabetestipo 2, diminuindo ambas, glicose em plasma pós-prandial e basal. Metformindiminui produção de glicose hepática, diminui absorção intestinal de glicose,e aperfeiçoa sensitividade a insulina através de aumento de tomada e utili-zação de glicose periférica. Captopril é um inibidor competitivo específico deenzima de conversão de angiotensina I (ACE), a enzima responsável pelaconversão de angiotensina I e angiotensina II. Seus efeitos benéficos emhipertensão e insuficiência cardíaca são primariamente de supressão do sis-tema renina - angiotensina - aldosterona. Captopril previne a conversão deangiotensina I a angiotensina Il através de inibição de ACE. Bupropion é umantidepressivo da classe amino cetona, quimicamente não-relacionada ainibidores de retomada de serotonina seletivos ou tricíclicos. Bupropion éambos, um inibidor de retomada de dopamina e um inibidor de retomada denorepinefrina, e é freqüentemente usado como um auxiliar para parar de fu-mar. Tramadol é um analgésico opióide sintético atuando centralmente etrabalha através de dois mecanismos complementares que incluem ligaçãode parente e metabólito M1 a receptores μ-opióides e fraca inibição de reto-mada de norepinefrina e serotonina. Oxcarbazepina é um fármaco antiepi-léptica, que primariamente exerce suas ações através de seu metabólito 10-monoidróxi (MHD). Oxcarbazepina e seu metabólito MHD exercem seu efei-to anti-ataque através de bloqueio de canais de sódio sensíveis a voltagem,resltando em estabilização de membranas neurais hiper-excitadas, inibiçãode descarga neuronal repetitiva, e diminuição de propagação de impulsossinápticos. Levetiracetam é um fármaco antiepiléptico indicada como terapiaadjunta no tratamento de parciais inícios de ataques em adultos e criançasde 4 anos de idade e mais velhas com epilepsia. Cloridrato de fexofenadinaé um fármaco anti-histamínica usada no tratamento de febre de feno e sin-tomas de alergia.

Embora várias literaturas da técnica anterior sejam disponíveissobre sistemas de liberação oral sustentada, ainda existe uma necessidadede desenvolvimento de sistemas de liberação sustentada para liberação defármacos, que libere o fármaco em uma específica maneira desejada consis-tentemente e uniformemente. Os inventores da presente invenção com con-siderável custo de esforço intelectual fizeram extensiva pesquisa e conduzi-ram vários experimentos usando sistemas de sustentação compreendendodiferentes polímeros junto com outros apropriados excipientes onde o agenteantiviral é formulado assim provendo sistemas de liberação sustentada quetêm um significante avanço sobre a técnica anterior.

Sumário da Invenção

É um objetivo da presente invenção prover nova composiçãofarmacêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agen-te(s) ativo ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, sol-vatos, derivados, ou seus sais; pelo menos um polímero(s) independente depH; um sistema de sustentação compreendendo pelo menos uma goma; eopcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

É um objeto da presente invenção prover nova composição far-macêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agen-te(s) ativo ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, sol-vatos, derivados, ou seus sais; pelo menos um polímero(s) independente depH; um sistema de sustentação compreendendo pelo menos uma goma eum polímero de ácido metacrílico; e opcionalmente um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

E um objeto da presente invenção prover nova composição far-macêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agenteativo ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos,derivados, ou seus sais; pelo menos um polímero(s) independente de pH;um sistema de sustentação compreendendo pelo menos uma goma; pelomenos um material de enchimento; pelo menos um sal (s) inorgânicos; eopcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

É também um objeto da presente invenção prover nova compo-sição farmacêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos umagente(s) ativo preferível mente selecionado de um grupo compreendendoantivirais, antiúlceras, anti-hipertensivos, antidiabéticos, antidepressivos, an-ti-histamínicos, antiepilépticos, analgésicos, ou suas formas tautoméricas,análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, derivados, ou seus sais; pelo me-nos um polímero(s) independente de pH; um sistema de sustentação com-preendendo pelo menos uma goma; e opcionalmente um ou mais excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis.

É também um objeto da presente invenção prover nova compo-sição farmacêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos umagente(s) ativo preferivelmente um agente antiviral selecionado de um grupocompreendendo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir,ritonavir, lopinavir, saquinavir, e semelhantes; cimetidina; ranitidina; capto-pril; metformin; bupropion; fexofenadina; oxcarbazepina; Ieveteracetam; tra-madol; e semelhantes ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros,polimorfos, solvatos, derivados ou seus sais.

É também um objeto da presente invenção prover nova compo-sição farmacêutica de liberação sustentada compreendendo famciclovir ousuas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, deriva-dos, ou seus sais; pelo menos um polímero(s) independente de pH; um sis-tema de sustentação compreendendo pelo menos uma goma; e opcional-mente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

É um outro objeto da presente invenção prover processo parapreparação de tais composições.

É ainda um objeto da presente invenção prover processo para apreparação de tal composição, que compreende as seguintes etapas:

i. granulação de ingrediente ativo ou opcionalmente umamistura de agente(s) ativo com um polímero(s) indepen-dente de pH,

ii mistura de grânulos assim obtidos com sistema de susten-tação, opcionalmente com sal(s) inorgânico, e/ou outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, eiii. formulação da mistura em uma forma de dosagem apropriada.

É ainda um outro objeto da presente invenção prover um pro-cesso de uso de tais composições que compreende administração a um pa-ciente em sua necessidade de uma quantidade efetiva da composição.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção provê nova composição farmacêutica deliberação sustentada compreendendo pelo menos um agente ativo. Em umamodalidade o agente(s) ativo é selecionado de, mas não limitado a, um grupocompreendendo antivirais, antiúlceras, anti-hipertensivos, antidiabéticos, rebai-xadores de CNS, anti-histamínicos, anticonvulsivos, analgésicos ou suas for-mas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, ou seus sais.

Em uma modalidade da presente invenção é provida uma novacomposição farmacêutica de liberação sustentada compreendendo pelo me-nos um agente(s) ativo preferivelmente um agente antiviral selecionado dogrupo consistindo em aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclo-vir, ritonavir, lopnavir, saquinavir, e semelhantes; cimetidina; ranitidina; cap-topril; metformin, bupropion; fexofenadina; oxcarbazepina; Ieveteracetam;tramadolol; e semelhantes ou suas formas tautoméricas, análogos, isôme-ros, polimorfos, solvatos, derivados, ou seus sais. Preferivelmente o agente ativo é um agente antiviral, mais preferivelmente famciclovir.

As composições da presente invenção compreendem um agen-te(s) ativo ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, sol-vatos, derivados, ou seus sais; pelo menos um polímero(s) independente depH; um sistema de sustentação compreendendo pelo menos uma goma; eopcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável. Emuma realização, o sistema de sustentação adicionalmente compreende umpolímero de ácido metacrílico. Em uma realização, as composições da pre-sente invenção adicionalmente compreendem pelo menos um sal(s) inorgâ-nico e/ou materiais de enchimento.

A presente invenção refere-se a nova composição farmacêuticade liberação sustentada de agentes ativos preferivelmente aqueles tendoboa biodisponibilidade. Em uma realização, onde o agente ativo é um antivi-ral, a invenção ainda refere-se a um processo de administração de umacomposição de fármaco antiviral de acordo com a presente invenção a umpaciente infectado com um vírus para aliviar ou pelo menos minimizar a in-fecção viral no paciente.

A composição é formulada em uma forma de dosagem apropria-da e provê concentrações terapêuticas de agente(s) ativo por estendidosperíodos de tempo. As novas composições da presente invenção liberam oagente ativo por um período de cerca de 6-20 horas, preferivelmente de cer-ca de 10-16 horas. A liberação é primariamente através de difusão seguidapor erosão de modo que o agente ativo lixívia no ambiente circundante tantoquanto a combinação de polímeros contendo o agente ativo sofre erosão daformulação em uma maneira controlada. O sistema de polímero usado napresente invenção é único e atua para produzir o desejado perfil de liberaçãodo agente ativo. As composições da presente invenção são apropriadas pre-ferivelmente para fármacos solúveis em água mas fármacos pobrementesolúveis em água e insolúveis em água também são contempladas dentro doescopo da presente invenção. Em uma modalidade, a composição é umapreparação de liberação sustentada onde o fármaco é primeiro granulado ourevestido com polímero independente de pH para prover a primeira barreiraexterna. Então, esta combinação é misturada com um sistema de sustenta-ção compreendendo uma combinação de polímero aniônico e catiônico juntocom cátions divalentes pára prover a barreira externa para liberação de fár-maco e para reduzir as chances de deposição de dose. Em uma modalida-de, as composições da presente invenção são preferivelmente úteis paraagentes ativos para os quais o estômago e/ou a parte superior do trato gas-trointestinal são o sítio preferido de absorção. Em uma outra modalidade, ascomposições da presente invenção são formuladas como formas de dosa-gem gastrorretentoras, onde a dita forma de dosagem é retida por uma du-ração prolongada no trato gastrointestinal assim provendo uma liberaçãosustentada ou controlada do agente(s) ativo.

Em uma modalidade(s), o material(ais) de enchimento usado napresente invenção é selecionado de, mas não limitado a, um grupo compre-endendo lactose, manitol, sorbitol, amido, celulose microcristalina, xilitol, fru-tose, sacarose, dextrose, fosfato de di-cálcio, sulfato de cálcio e semelhan-tes ou suas misturas.

Em uma outra modalidade, o polímero independente de pH dapresente invenção é selecionado mas não limitado a um grupo compreen-dendo polímeros celulósicos e semelhantes.O polímero(s) independente depH é selecionado de, mas não limitado a, um grupo compreendendo hidróxipropil metil celulose; hidróxi propil etil celulose; carbóxi alquil celuloses como carbóxi metil celulose, carbóxi etil celulose e semelhantes; polietileno Qli-cóis (PEG 6000, PEG 10000), copolímeros de óxido de etileno com óxido depropileno (Poloxamer 407, Poloxamer 188 ou semelhnates), gelatina, polivi-nil pirrolidonas (PVP, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon K15, KollidonK30, Kollidon K90), vinil pirrolidonas, acetatos de vinila, polivinil imidazóis, N-óxidos de polivinil piridina, copolímeros de vinil pirrolidona com alfa olefinasde cadeia longa, copolímeros de vinil pirrolidona com vinil imidazol, poli (vinilpirrolidona/metacrilatos de dimetil amino etila), copolímeros de vinil pirrolido-na/dimetil amino propil metacrilamidas, copolímeros de vinil pirrolidona/dime-til amino propil acrilamidas, copolímeros quaternizados de vinil pirrolidonas emetacrilatos de dimetil amino etila, terpolímeros de vinil caprolactam/vinilpirrolidona/metacrilatos de dimetil amino etila, copolímeros de vinil pirrolido-na e cloreto de metacrilamidopropil-trimetil amônio, terpolímeros de capro-lactam/vinilpirrolidona/metacrilatos de dimetilaminoetila, copolímeros de esti-reno e ácido acrílico, ácidos policarboxílicos, poliacrilamidas, álcoois poliviní-licos ((PVA1 Mowiol 40-88), acetato de polivinila opcionalmente hidrolisado,copolímeros de acrilato de etila com metacrilato e ácido metacrílico, copolí-meros de ácido maléico com hidrocarbonetos insaturados e produtos de po-limerização mistos dos ditos polímeros, gomas polissacarídeos, naturais emodificadas (semi-sintéticas), incluindo mas não limitado a goma xantana,"Veegum", ágar, goma guar, goma de alfarroba, goma arábica, goma okra,ácido algínico, outros alginatos (por exemplo, Iaginato de sódio HVCR, algi-nato de propileno glicol), bentonita, arabinoglactina, pectina, tragacanto, es-cleroglucano, dextran, amilose, amilopectina, dextrina, ciclodextrinas e se-melhantes ou suas misturas apropriadas.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o polímerocelulósico da presente invenção é selecionado de, mas não limitado a, umgrupo compreendendo hidroxialquilceluloses como hidroxipropilcelulose,hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose; alquilceluloses como etilcelulose(Aquacoat, uma dispersão aquosa de etil celulose disponível de FMC eSurelease com diferentes graus tais como E-7-7050, E-7-7060, E-7-7100,E-7-19010, E-7-19060 uma dispersão aquosa de etil celulose disponível deColorcon), metil celulose e semelhantes; hidróxi propil metil celulose; hidróxipropil etil celulose; carbóxi alquil celuloses como carbóxi metil celulose, car-bóxi etil celulose e semelhantes; ou suas misturas apropriadas. Em umamodalidade, o polímero(s) celulósico usado na presente invenção forma umacamada barreira fina do polímero sobre o agente ativo e controla a explosãoinicial de liberação do agente ativo.

Em uma modalidade da presente invenção, o sistema de susten-tação compreende pelo menos uma goma. Em uma outra modalidade dapresente invenção, o sistema de sustentação ainda compreende um políme-ro de ácido metacrílico. Em uma outra realização da presente invenção, osistema de sustentação compreende uma goma aniônica e um polímero deácido metacrílico neutro ou catiônico. Ainda em uma outra realização da pre-sente invenção, o sistema de sustentação compreende uma goma junto comuma resina de troca de íons.

Ainda em uma modalidade, a goma usada na presente invençãoé selecionada de, mas não limitada a, um grupo compreendendo goma xan-tana, goma guar, goma arábica, goma carragenina, goma caraia, goma defeijão de alfarroba, goma tragacanto, ágar e semelhantes ou suas misturas.

Ainda em uma modalidade, o polímero de ácido metacrílico dosistema de sustentação é selecionado de, mas não limitado a, um grupocompreendendo polímeros aniônicos, catiônicos, neutros ou zwitteriônicos.

Em uma modalidade, o polímero é selecionado de, mas não limitado a, umgrupo compreendendo copolímero de metacrilato de amônio como EudragitEPO, Eudragit RL, ou Eudragit RS), copolímero neutro de ésteres de ácidometacrílico como Eudragit NE30D, copolímero metacrilato de dimetil aminoetila - ésteres de ácido metacrílico, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, ou suasmisturas.

Em uma outra realização, a resina de troca de íons é seleciona-da de, mas não limitada a, resinas de troca de cátions como Amberlite IR120B, Amberlite IR 200C, Amberlite IRA 68, Amberlite IRP 64, Dowex 50 W,Dowex MSC-1, DouLite C-20, DouLite C-25D e resinas de troca de anioncomo Amberlite IRA400, Amberlite IRA 900, Dowex 1, DouLite A-101 D, Duo-Iite AP143, Duolite A-7, Indion 454, Amberlite IRA 68 e Amberlite IRA 45, ousuas misturas.

Outros polímeros que podem ser usados no sistema de susten-tação da presente invenção são selecionados de, mas não limitados a, umgrupo compreendendo polissacarídeos hidrofílicos como alginatos, quitosan*scleroglicano e polissacarídeos semi-sintéticos, em particular celulose ouderivados de celulose como metil hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulosee seus sais como carbóxi metilcelulose de sódio ou carbóxi metil celulose decálcio, hidróxi propil celulose ou hidróxi propil metil celulose, ou polímeroshidrofílicos sintéticos como polivinil pirrolidonas, polímeros derivados de áci-do acrílico e ácido metacrílico e seus sais, como poliacrilatos (CarbopoI) oupolímeros de aminoácidos como polilisinas, e copolímeros de vinil metil éter /anidrido maléico ou suas misturas.

Exemplos de apropriado sal inorgânico usado na presente in-venção incluem mas não são limitados a, sal de cálcio, sal de zinco, sal deferro, sal de magnésio, sal de bário, sal de estrôncio, sal de sódio, sal depotássio e semelhantes ou suas misturas. Preferivelmente os sais inorgâni-cos estão na forma de sulfatos, fosfatos, acetatos, carbonatos, óxidos, hidró-xidos, cloridratos usados sozinhos ou combinação dos mesmos.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis como usados nacomposição da presente invenção são selecionados de um grupo de excipi-entes genericamente usados por aqueles versados na técnica, por exemplo,diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de enchimento, agente devolume, ácido(s) orgânico, corantes, estabilizadores, conservantes, Iubrifi-cantes, agentes de deslizamento, agentes quelantes e similares. Os desin-tegrantes usados na presente invenção incluem mas não são limitados aamido, amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (Starch 1500), cros-carmellose de sódio, amido glicolato de sódio, e semelhantes. Os lubrifican-tes usados na presente invenção incluem mas não são limitados a talco, es-tearato de magnésio estearato de cálcio, ácido esteárico, óleo vegetal hidro-genado e semelhantes.

Goma xantana é aniônica que controla a liberação de fármacoatravés de mecanismo de intumescimento. Euragit EPO é polímero catiôni-co, que interage com goma xantana e forma um gel. Sulfato de cálcio é ma-terial inorgânico insolúvel em água que provê cátions divalentes para gomaxantana e aumenta a viscosidade de gel, provê resistência ao gel formado einibe a fragmentação inicial do gel pelo que reduzindo a variabilidade de libe-ração de fármaco entre formas de dosagem individuais através de manuten-ção de integridade da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem serformuladas como uma forma de dosagem oral tais como comprimidos, cáp-sulas, emplastros e similares. Em uma modalidade, a composição da pre-sente invenção está na forma de comprimidos. Os comprimidos podem serpreparados tanto através de compressão direta, compressão seca (compac-tação), ou através de granulação. A técnica de granulação é aquosa ou não-aquosa. O solvente não-ãquoso usado é selecionado de um grupo compre-endendo etanol, álcool isopropílico ou cloreto de metileno. Em uma modali-dade, as composições da presente invenção estão na forma de comprimi-dos, comprimidos moldados, produtos preparados por extrusão ou técnicade moldagem de filme , e semelhantes.

Ainda em uma modalidade, a presente invenção também provêprocesso para preparação de tal composição. Em uma modalidade, o pro-cesso compreende granulação de agente(s) ativo ou opcionalmente umamistura de agente(s) ativo com um polímero(s) independente de pH, mistu-rando os grânulos assim obtidos com sistema de sustentação e sal(is) inor-gânico opcionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis,e formulação da mistura em uma forma de dosagem apropriada.

Ainda em uma outra modalidade da presente invenção é providoum processo de uso de tais composições. As composições compreendendoos fármacos antivirais como aciclovir, famciclovir, valaciclovir, penciclovir,ganciclovir, e semelhantes são úteis no tratamento de infecções virais taiscomo infecções de HIV. As composições compreendendo um antagonista dereceptor-H2 de histamina como cimetidina, ranitidina e semelhantes são u-sadas para o tratamento de úlceras, doença de refluxo gastroesofageal(GERD) e esofagite erosiva. A composição da presente invenção compreen-dendo captopril é usada para prevenir a conversão de angiotensina I a angi-otensina Il através de inibição de ACE, uma peptidildipeptídeo carboxihidro-lase, e assim mostra efeitos benéficos em hipertensão e insuficiência cardía-ca. As composições da presente invenção compreendendo metformin sãoúteis como fármacos anti-hiperglicêmicos orais no gerenciamento de diabe-tes tipo 2. Composições compreendendo bupropion são úteis como auxilia-res não-nicotina para parar de fumar. Composições compreendendo trama-dol são úteis como analgésicos opióides. Composições compreendendo ox-carbazepina e Ievetiracetam são úteis para o tratamento de ataques. Com-posições compreendendo fexofenadina são úteis como antagonistas de re-Ceptor-H1 de histamina.

Ainda em uma modalidade é provido o uso das composições dapresente invenção para a preparação de medicamento para o tratamento deuma ou mais doenças ou distúrbios selecionados de infecções virais, úlce-ras, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), esofagite erosiva, para pre-venir a conversão de angiotensina I a angiotensina Il através de inibição deACE, tratamento de insuficiência cardíaca, gerenciamento de diabetes tipo 2,e como auxiliar não-nicotina para parar de fumar dependendo do agente ati-vo usado na composição. Em uma modalidade, as composições da presenteinvenção são úteis contra infecções de HIV.

Os exemplos dados abaixo servem para ilustrar modalidades dapresente invenção. Entretanto, eles não são pretendidos para limitarem oescopo da presente invenção.

Exemplos

Exemplo 1

N S. Ingredientes mg/comprimido

1. famciclovir 125,0

2. Iactose 5_6

3. dispersão aquosa de etil celulose (Surelease E-7-19010) 4,0

4. goma xantana 9(8

5. sulfato de cálcio 11 (5

6. polímero de ácido metacrílico (Eudragit EPO) 3,4

7. estearato de magnésio 0,9

Procedimento:

i) famciclovir e Iactose são granulados com dispersão aquosade etil celulose e secados.

ii) goma xantana e sulfato de cálcio são misturados juntos epolímero de ácido metacrílico foi adicionado a seguir e bemmisturado.

iii) a mistura acima de etapa (ii) foi compactadas e pedaçosretirados através de malha 22 e misturada com os grânulossecados de etapa (i).

iv) a combinação acima de etapa (iii) foi Iubrificada com estea-rato de magnésio e comprimida em comprimidos.

Exemplo 2

N0S. Ingredientes mg/comprimido 1. famciclovir 250,02. Iactose 81,03. dispersão aquosa de etil celulose (Surelease E-7-19060) 44,04. goma guar 50,05. sulfato de cálcio ... . 20,06. polímero de ácido metacrílico (Eudragit RSPO) 40,07. estearato de zinco 10,0

Procedimento:

i) famciclovir e Iactose são granulados com dispersão aquosade etilcelulose e secados.

iv)a combinação acima de etapa (iii) foi Iubrificada com estea-rato de zinco e comprimida em comprimidos.

Exemplo 3

<table>table see original document page 15</column></row><table>Procedimento:

i) aciclovir e dextrose são granulados com dispersão aquosade hidróxi propil metil celulose e secados.

ii) goma guar e sulfato de magnésio são misturados juntos epolímero de ácido metacrílico foi adicionado a seguir e bemmisturado.

iii) a mistura acima de etapa (ii) foi misturada com grânulos deetapa (i). A combinação foi compactadas e pedaços retira-dos através de malha 22.

iv) os grânulos acima da etapa (iii) foram Iubrificados com es-tearato de magnésio e comprimidos em comprimidos.

Exemplo 4

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Procedimento:

i) ganciclovir e Iactose são granulados com polivinil pirrolido-na e secados.

ii) goma xantana e fosfato de potássio são misturados juntose resina de troca de íons foi adicionada a seguir e bemmisturada seguido pela adição e mistura de hidróxi propilmetil celulose, amido de milho parcialmente pré-gelatiniza-do e estearato de zinco.

iii) a mistura acima de etapa (ii) foi misturada com grânulos deetapa (i).iv) a combinação acima de etapa (iii) foi Iubrificada com estea-rato de zinco e enchida em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 5

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Procedimento:

i) ganciclovir e Iactose são granulados com polivinil pirrolido-na e secados.

ii) polímero de ácido metacrílico foi adicionado a goma xanta-na e bem misturado seguido pela adição e mistura de hi-droxipropilmetil celulose, amido de milho parcialmente pré-gelatinizado e estearato de zinco.

iii) a mistura acima de etapa (ii) foi misturada com grânulos deetapa (i).

iv) a combinação acima de etapa (iii) foi Iubrificada com estea-rato de zinco e enchida em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 6

<table>table see original document page 17</column></row><table>7. hidróxi propil metil celulose (HPMC E5) 70,0

8. ácido esteárico 10,0

Procedimento:

i) cloridrato de valaciclovir e sacarose são misturados juntose granulados com carbóxi metil celulose de sódio e seca-dos em secador de bandeja. Outros ingredientes da formu-lação foram malhados através de malha #40.

ii) goma de feijão de alfarroba e carbonato de cálcio forammisturadas seguido por adição e mistura de polímero deácido metacrílico e hidróxi propil metil celulose.

iii) a mistura da etapa (ii) foi compactada e descompactada egrânulos foram passados através de malha #30.

iv) os grânulos acima de etapa (iii) foram então misturadoscom grânulos secados de (i).

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comácido esteárico e então comprimida em comprimidos.

Exemplo 7

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Procedimento:

i) cloridrato de valaciclovir é granulado com carbóxi metil ce-lulose de sódio e secados em secador de bandeja. Outrosingredientes da formulação foram peneirados através demalha #40.

ii)goma de feijão de alfarroba e carbonato de cálcio forammisturados juntos seguido por adição e mistura de hidróxipropil metil celulose.

iii) a mistura de etapa (ii) foi compactadas e descompactada egrânulos foram passados através de malha #30.

Exemplo 8

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Procedimento:

i) cloridrato de ranitidina e- manitol são misturados juntos,granulados com álcool polivinílico e então secados em se-cador de bandeja. Outros ingredientes da formulação forampeneirados através de malha #40.

ii)goma guar e óxido de magnésio são misturados seguidopela adição e mistura de polímero de ácido metacrílico ehidróxi propil etil celulose.

iv) os grânulos acima de etapa (iii) foram então misturadoscom grânulos secados de etapa (i).

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi misturada comestearato de magnésio e amido glicolato de sódio e entãocomprimida em comprimidos.

Exemplo 9

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Procedimento:

i) cloridrato de fexofenadina e dextrose são misturados, gra-nulados com dispersão aquosa de etil celulose e então se-cados em secador de bandeja. Outros ingredientes da for-mulação foram peneirados através de malha #40.

ii) goma caraia e sulfato de cálcio foram misturados seguidopor adição e mistura de polímero de ácido metacrílico ecroscarmellose de sódio.

iii) a mistura foi compactadas e descompactada e grânulosforam passados através de malha #30.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de zinco e então comprimida em comprimido.

Exemplo 10

<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>

8. amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (Starch 1500) 70,0Procedimento:

i) captopril e manitol foram misturados, granulados com hi-dróxi propil celulose e então secados em um secador debandeja. Outros ingredientes da formulação foram peneira-dos através de malha #40.

ii) goma carragenina e cloreto de cálcio foram misturados jun-tos seguido por adição e mistura de polímero de ácido me-tacrílico e amido de milho parcialmente pré-gelatinizado.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de cálcio e então enchida em cápsulas de gelati-na dura.

Exemplo 11

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Procedimento:

i) cloridrato de bupropion e Iactose foram misturados, granu-lados com dispersão aquosa de etil celulose e então seca-dos em secador de bandeja. Outros ingredientes da formu-lação foram peneirados através de malha #40.

ii) goma acácia e sulfato de potássio foram misturados juntosseguido por adição e mistura de polímero de ácido metacrí-lico.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de magnésio e então comprimida em comprimi-do.

Exemplo 12

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Procedimento:

i) cloridrato de metformin e manitol são misturados, granula-dos com polietileno glicol e então secados em um secadorde bandeja. Outros ingredientes da formulação foram pe-neirados através de malha #40.

ii) goma caraia e sulfato de potássio foram misturados segui-do pela adição e mistura de polímero de ácido metacrílico eamido glicolato de sódio.

iii) a mistura de etapa (ii) foi compactadas e descompactada egrânulos foram passados através de malha #30.os grânulos acima de etapa (iii) foram então misturadoscom grânulos secados de etapa (i).

Exemplo 13

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Procedimento:

i) oxcarbazepina e Iactose são misturados, granulados comdispersão aquosa de etilcelulose e então secados em umsecador de bandeja. Outros ingredientes da formulação fo-ram peneirados através de uma malha #40.

ii) goma de feijão de alfarroba e sulfato de cálcio foram mistu-rados juntos seguido pela adição e mistura de polímeros deácido metacrílico.

iv) os grânulos acima de etapa (iii) foram então misturadoscom grânulos secos de etapa (i).

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de cálcio e então comprimida em comprimido.

Exemplo 14

<table>table see original document page 23</column></row><table>5. sulfato de cálcio 15,00

6. polímero de ácido metacrílico (Eudragit RLPO) 5,00

7. estearato de magnésio 1,00

Procedimento:

i) Ievetiracetam e manitol são misturados, granulados comdispersão aquosa de etilcelulose e então secados em se-cador de bandeja. Outros ingredientes da formulação forampeneirados através de malha #40.

ii) goma guar e sulfato de cálcio foram misturados seguidopela adição e mistura de polímero de ácido metacrílico.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de magnésio e então comprimida.

Exemolo 15

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Procedimento:

i) tramadol HCI e Iactose são misturados, granulados comhidróxi propil metil celulose e então secados em secadorde bandeja. Outros ingredientes da formulação foram pe-neirados através de uma malha #40.

ii) tragacanto e sulfato de potássio foram misturados seguidopor adição e mistura de polímero de ácido metacrílico.iii) a misura de etapa (ii) foi compactadas e descompactada egrânulos foram passados através de malha #30.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de zinco e então comprimida.

Exemplo 16

N0 S. Ingredientes mg/comprimido

1. metformin HCI 66,00

2. dextrose - 6,00

3. dispersão aquosa de etil celulose (Surelease E-7-7050) 3,80

4. goma de feijão de alfarroba 10,60

5. sulfato de cálcio 10,56

6. polímero de ácido metacrílico (Eudragit EPO) 3,0

7. estearato de cálcio 1,00

Procedimento:

i) metformin HCI e dextrose são misturados, granulados comdispersão aquosa de etil celulose e então secados em se-cador de bandeja. Outros ingredientes da formulação forampeneirados através de uma malha #40.

ii) goma de feijão de alfarroba e sulfato de cálcio foram mistu-rados seguido por adição e mistura de polímero de ácidometacrílico.

iii) a mistura de etapa (ii) foi feita em pedaços e descompac-tada e grânulos foram passados através de malha de #30.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi Iubrificada comestearato de cálcio e então comprimida.Exemplo 17

Ν0- S. Ingredientes mg / comprimido

1. cloridrato de ranitidina 336,0(equivalente a 300,0 mg Ranitidina)

2. manitol 80,0

3. álcool polivinílico (Mowiol 40) 42,0

4. gomaguar 50,0

5. oxido de magnésio 20,0

6. resina de troca de íons (Amberlite IR 200C) 40,0

7. hidróxi propil etil celulose 30,0

8. estearato de magnésio 10,0

9. amido glicolato de sódio 70,0

Procedimento:

i) cloridrato de ranitidina e manitol são misturados, granula-dos com álcool polivinílico e então secados em secador debandeja. Outros ingredientes da formulação foram peneira-dos através de malha #40.

ii) goma guar e oxido de magnésio foram misturados juntosseguido por adição e mistura de resina de troca de íons ehidróxi propil etil celulose.

iii) a mistura da etapa (ii) foi compactadas e descompactada egrânulos foram passados através de malha #30.

v) após mistura, combinação de etapa (iv) foi misturada comestearato de magnésio e amido glicolato de sódio e entãocomprimida em comprimido.

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação sustentada compreen-dendo pelo menos um agente(s) ativo ou suas formas tautoméricas, análo-gos, isômeros, polimorfos, solvatos, derivados, ou seus sais; pelo menos umpolímero(s) independente de pH; um sistema de sustentação compreenden-do pelo menos uma goma; opcionalmente com outros excipientes fârmaceu-ticamente aceitáveis.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o in-grediente ativo é selecionado de um grupo compreendendo agente antiviral,cimetidina, ranitidina, captopril, metformin, bupropion, fexofenadina, oxcar-bazepina, Ieveteracetam, tramadol, ou suas formas tautoméricas, análogos,isômeros, polimorfos, solvatos, derivados, ou seus sais usados sozinhos ouem uma combinação dos mesmos.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o agen-te ativo é um agente antiviral.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o agen-te antiviral é selecionado de um grupo compreendendo aciclovir, famciclovir,valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, ritonavir, lopinavir, saquinavir ou suasformas tautoméricas, ou seus análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, deri-vados, ou seus sais usados sozinhos ou em combinação.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o agen-te ativo é famciclovir ou suas formas tautoméricas, seus análogos, isômeros,polimorfos, solvatos, derivados ou sais.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o polí-mero independente de pH é selecionado de um grupo compreendendo polí-meros celulósicos, polietileno glicóis, copolímeros de oxido de etileno comoxido de propileno, gelatina, polivinilpirrolidonas, vinilpirrolidonas, acetatosde vinila, polivinilimidazóis.N-óxidos de polivinilpiridina, copolímeros de vinil-pirrolidona com alfa-olefinas de cadeia longa, copolímeros de vinilpirrolidonacom vinilimidazol, poli (vinilpirrolidona/metacrilatos de dimetilaminoetila), co-polímeros de vinil pirrolidona/dimetilaminopropil metacrilamidas, copolímerosde vinilpirrolidona/dimetilaminopropil acrilamidas, copolímeros quaternizadosde vinilpirrolidonas e metacrilatos de dimetilaminoetila, terpolímeros de vinilcaprolactam/viniipirrolidona/metacrilatos de dimetilaminoetila, copolímerosde vinil pirrolidona e cloreto de metacrilamido propil trimetil amônio, terpolí-meros de caprolactam/vinil pirrolidona/metacrilatos de dimetil amino etila,copolímeros de estireno e ácido acrílico, ácidos policarboxílicos, poliacrila-midas, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila opcionalmente hidrolizado,copolímeros de acrilato de etila com metacrilato e ácido metacrílico, copolí-meros de ácido maléico com hidrocarbonetos insaturados e produtos de po-limerização mistos dos ditos polímeros, gomas de polissacarídeos, ou suasmisturas.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o polí-mero celulósico é selecionado de um grupo compreendendo hidróxi alquilceluloses, alquil celuloses, hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil etil ce-lulose, carbóxi alquil celuloses, ou suas misturas.

8. Composição de acordo com as reivindicações 1 e 6, em que agoma é selecionada de um grupo compreendendo goma xantana, goma vee,ágar, goma guar, goma de feijão de alfarroba, goma arábica, goma okra,ácido algínico ou derivados, arabinoglactina, pectina, tragacanto, esclerogli-cano, dextrano, amilose, amilopectina, ou suas misturas apropriadas.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que adicio-nalmente um sal(s) inorgânico e/ou Um material(ais) de enchimento na com-posição.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o salinorgânico é selecionado de um grupo compreendendo sal de cálcio, sal dezinco, sal de ferro, sal de magnésio, sal de bário, sal de estrôncio, sal desódio, sal de potássio, ou suas misturas.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o ma-terial de enchimento é selecionado de um grupo compreendendo lactose,manitol, sorbitol, amido, celulose microcristalina, xilitol, frutose, sacarose,dextrose, fosfato de di-cálcio, ou suas misturas.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sis-tema de sustentação ainda compreende um polímero ácido metacrílico.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que opolímero ácido metacrílico é selecionado de um grupo compreendendo co-polímero de amônio/acrilato de metila, copolímero neutro de ésteres de áci-do metacrílico, copolímero de ésteres de ácido metacrílico - metacrilato dedimetil amino etila, ou suas misturas.

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sis-tema de sustentação ainda compreende uma resina de troca de íons, emque a resina de troca de íons é uma resina de troca de cátions ou uma resi-na de troca de ânions, ou suas misturas.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que osexcipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de um grupocompreendendo diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agente de volume,ácido(s) orgânico, corantes, estabilizadores, conservantes, lubrificantes, a-gente de deslizamento, agentes quelantes tanto sozinhos como em combi-nação dos mesmos.

16. Processo para a preparação de uma nova composição far-macêutica de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agenteativo ou suas formas tautoméricas, seus análogos, isômeros, polimorfos,solvatos, ou sais; pelo menos um polímero independente de pH; um sistemade sustentação compreendendo pelo menos uma goma; opcionalmente comoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que compreende as se-guintes etapas:i) granulação de agente(s) ativo ou opcionalmente uma mis-tura de agente(s) ativo com um polímero(s) independentede pH,ii) mistura de grânulos assim obtidos com sistema de susten-tação, opcionalmente com sal (s) inorgânico, e/ou outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, eiii) formulação da mistura em uma forma de dosagem apropri-ada.

17. Processo de uso de composição farmacêutica como definidana reivindicação 1, que compreende administração a um paciente em suanecessidade, de uma quantidade efetiva da composição .

18. Processo de uso de composição farmacêutica como definidana reivindicação 17, para o tratamento de uma ou mais doenças ou distúr-bios selecionados de infecções virais, úlceras, doença de refluxo gastro-esofageal (GERD), dor, ataques, esofagite erosiva, hipertensão, insuficiênciacardíaca, gerenciamento de diabetes tipo-2, auxílio não-nicotina para pararde fumar, ou semelhante.

19. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1,para a preparação de medicamento para o tratamento de uma ou mais do-enças ou distúrbios selecionados de infecções virais tais como infecções deHIV, úlceras, doença de refluxo gastro-esofageal (GERD), dor, ataques, eso-fagite erosiva, hipertensão, insuficiência cardíaca, gerenciamento de diabe-tes tipo-2, auxílio não-nicotina para parar de fumar, ou semelhantes.

20. Composições farmacêuticas substancialmente como aquidescritas e ilustradas pelos exemplos.

21. Processos para a preparação de composições farmacêuticassubstancialmente como descrito e ilustrado pelos exemplos.