BRPI0612859A2 - macrolìdeo e respectivo uso - Google Patents

Abstract

Macrolídeo e Respectivo Uso. Um método ocular que compreende administração ocular localizada não sistêmica de uma formulação farmaceuticamente aceitável e concentração efetiva de pelo menos um macrolídeo neuroestimulador ei ou neuroprotetor ou outro agente por uma duração suficiente para intensificar a viabilidade, conferir proteção e/ou reduzir a degeneração de células neurais retinicas; intensificar e/ou melhorar a sensação córnea e/ou impedir a formação de cicatrizes oculares. O método é usado em paciente tendo ou em risco de desenvolver glaucoma, retinite pigmentosa ou outra doença neuroocular associada.

Description

"Macrolídeo e Respectivo Uso"

Relatório Descritivo

Campo da Invenção

A presente invenção estende-se em geral a métodos paraintensificar a proteção neuro e/ou excitação neuro ocular para reduzirmudanças neurodegenerativas que podem ser associadas a doençasoculares, um exemplo sendo o glaucoma. A invenção também seestende a métodos e composições para intensificar a sensação dacórnea e/ou reduzir a formação de cicatrizes depois de cirurgia ocular.

Técnica Antecedente

Várias doenças e tratamentos sistêmicos oculares,incluindo infecções virais e bacterianas, queimaduras químicas ecirurgia ocular podem ocasionar dano córneo ou ocular, incluindoperda de sensação da córnea, formação de cicatrizes e/ou danos aonervo ocular.

Como tal, são desejáveis métodos e composições queintensifiquem profilatica ou terapeuticamente a condição do paciente,ou depois da cirurgia ocular.

Considerações Gerais

Aquelas pessoas qualificadas na técnica observarão que ainvenção aqui descrita é suscetível de variações e modificações alémdaquelas especificamente descritas. A invenção inclui todas essasvariações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas, ascaracterísticas, as formulações e os compostos referidos ou indicadosno Relatório Descritivo, individual ou coletivamente, e qualquer e todasas combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou características.

Cada documento, referência, pedido de patente oupatente citados neste texto é aqui expressamente incorporado na suatotalidade por referência, o que significa que deve ser lido e consideradopelo leitor como parte deste texto. O fato de que o documento, areferência, o pedido de patente ou a patente citados neste texto não sãorepetidos neste texto é meramente por motivos de concisão.

Quaisquer instruções do fabricante, descrições, especifi-cações de produto e folhas de produto para quaisquer produtos aquimencionados ou em qualquer documento aqui incorporado por referên-cia ficam por este meio aqui incorporados por referência e podem serempregados na prática da invenção.

A presente invenção não deve ser limitada no escopo pornenhuma das modalidades específicas aqui descritas. Estas modalida-des são planejadas apenas com a finalidade de exemplificação.

A invenção aqui descrita pode incluir urna ou mais faixasde valores (por exemplo, tamanho, concentração etc.). Será entendidoque uma faixa de valores inclui todos os valores dentro da faixa,incluindo os valores que definem a faixa e os valores adjacentes à faixaque levem ao mesmo ou substancialmente ao mesmo resultado que osvalores imediatamente adjacentes àquele valor que define o limite paraa faixa.

Ao longo deste Relatório Descritivo, a menos que ocontexto exija de outra forma, a palavra "compreende" ou variações taiscomo "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas implicar ainclusão de um inteiro declarado ou grupo de inteiros, mas não aexclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros. Também énotado que, nesta revelação e particularmente nas Reivindicações e/ouparágrafos, termos tais como "compreende", "compreendeu", "compre-endendo" e semelhantes podem ter o significado atribuído a ele na Leide Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, podem significar "inclui","incluiu", "incluindo" e semelhantes; e que termos tais como "consistin-do essencialmente" e "consiste essencialmente em" têm o significadoatribuído a eles na Lei de Patentes dos Estados Unidos, por exemplo,eles permitem elementos não explicitamente citados, mas excluemelementos que são declaradas na técnica anterior ou que afetam umacaracterística básica ou inovativa da invenção.

Outras definições para termos selecionados aqui usadospodem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e aplicam-se a toda ela. A menos que de outra forma definido, todos os outrostermos científicos e técnicos aqui usados têm o mesmo significadocomumente entendido por uma pessoa de capacidade ordinária natécnica a que a invenção pertence.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção é provido um métodode intensificar a neuroproteção e/ou a neuroestimulação ocular em oupara o olho de um paciente, compreendendo o referido método a etapade: administrar localmente de uma maneira não sistêmica ao olho dopaciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para intensificar neuroproteção e/ou neuroestimulação ocularem ou para o olho do paciente.

Numa modalidade adicional da invenção, existe tambémpresente na formulação farmaceuticamente efetiva pelo menos umaneurotrofma ou fator neuropoiético.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador e pelo menos uma neurotrofma oufator neuropoiético para a preparação de um medicamento para intensi-ficar a neuroproteção e/ou a neuroestimulação ocular em ou para oolho do paciente.Numa modalidade, a invenção proporciona um métodoocular para tratar um paciente de pós-cirurgia ocular ou um pacientede trauma, compreendendo a etapa de: administrar ao referido pacienteuma composição que compreende pelo menos um fator neuroprotetorou neuroestimulador numa formulação farmaceuticamente efetivaadaptada para administração localizada ocular não sistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para o tratamento de um paciente de pós-cirurgia ocular ou umpaciente de trauma.

Outra modalidade é um método ocular que compreende aadministração ao paciente depois de cirurgia ocular de uma composiçãoque compreende pelo menos um fator neuroestimulador ou neuroprote-tor, que engloba um macrolídeo ou um análogo de macrolídeo comatividade neuroestimuladora, a uma concentração e uma formulaçãofarmaceuticamente efetivas para a administração ocular localizada nãosistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroestimulador ou neuroprotetor, incluindo um macrolídeo ouanálogo de macrolídeo com atividade neuroestimuladora ou neuroprote-tora, para a preparação de um medicamento para o tratamento de umpaciente de pós-cirurgia ocular.

Outra modalidade é um método ocular que compreendeadministrar ao paciente antes de cirurgia ocular uma composição quecompreende pelo menos um neuroestimulador ou fator neuroprotetor,que engloba um macrolídeo ou análogo de macrolídeo com atividadeneuroestimuladora ou rieuroprotetoía, a uma concentração e formula-ção farmaceuticamente efetivas para a administração ocular localizadanão sistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroestimulador ou neuroprotetor, incluindo um macrolídeo ou umanálogo de macrolídeo com atividade neuroestimuladora ou neuroprote-tora, para a preparação de um medicamento para o tratamento de umpaciente antes de cirurgia ocular.

Outra modalidade é um método ocular que compreendeadministrar ao paciente depois de cirurgia ocular uma composição quecompreende pelo menos um fator neuroprotetor, que engloba ummacrolídeo ou análogo de macrolídeo com atividade neuroprotetora, auma concentração e formulação farmaceuticamente efetivas paraadministração ocular localizada não sistêmica.

De acordo com a invenção, a composição pode seradministrada ocularmente tal como através da via tópica, subconjunti-val ou intraocularmente, administrada por implantação num dispositivoou num cristalino ou a partir de uma lente de contato. O tratamentopode também ser administrado sozinho ou em conjunto com outraterapia.

Ainda, a composição pode ser administrada ao pacientedepois de cirurgia da córnea tal como ceratomileuse in situ por laser(LASIK), por ceratectomia fotorrefrativa (PRK), por ceratomileuse sub-epitelial assistida a laser (LASEK), por transplante total da córnea oupor transplante parcial da córnea.

Numa modalidade adicional, a invenção proporciona ummétodo de tratamento de um paciente de pós-cirurgia ocular comformação de cicatrizes oculares, compreendendo a etapa de: adminis-trar ao referido paciente uma composição que compreende pelo menosum fator neuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farma-ceuticamente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica. De acordo com esta modalidade, a composição é administra-da de forma a reduzir ou minimizar da formação de cicatrizes a seguir aqualquer tipo de cirurgia ocular, incluindo, mas sem limitação, cirurgiade glaucoma, cirurgia de reparação de descolamento da retina e cirurgiada córnea.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para o tratamento da formação de cicatrizes oculares.

Numa modalidade adicional, a invenção proporciona ummétodo para tratar um paciente de cirurgia ocular em risco de formaçãode cicatrizes oculares, compreendendo a etapa de: administrar aorefreido paciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica. Numa modalidade da invenção, a composição é administra-da a um paciente de cirurgia pré-ocular em risco de formação decicatrizes oculares em desenvolvimento ou a um paciente de pós-cirurgia ocular que apresente formação de cicatrizes oculares ou emrisco de formação de cicatrizes oculares em desenvolvimento. Numamodalidade, pelo menos um fator neuroprotetor ou neuroestimuladornuma formulação farmaceuticamente efetiva adaptada para administra-ção localizada ocular não sistêmica é profilaticamente administrado aum paciente de cirurgia ocular em risco de formação de cicatrizesoculares imediatamente antes que o citado paciente sofra cirurgiaocular. Numa modalidade, pelo menos um fator neuroprotetor ouneuroestimulador numa formulação farmaceuticamente efetiva adapta-da para administração localizada ocular não sistêmica é profilaticamen-te administrado a um paciente de cirurgia pré-ocular em risco deformação de cicatrizes oculares menos do que 1, 2 semanas, 1, 3 dias,1, 18 horas, 15 horas, 12 horas, 9 horas, 6 horas, 3 horas, 1 hora, 30minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos antes que dito pacientesofra cirurgia ocular. Numa modalidade, pelo menos um fator neuro-protetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceuticamenteefetiva adaptada para administração localizada ocular não sistêmica éadministrado para um paciente de pós-cirurgia ocular em risco deformação de cicatrizes oculares em desenvolvimento ou exibindo aformação de cicatrizes oculares durante mais de 2 anos, 1 ano, 9meses, 6 meses, 3 meses, 2 meses, 1 mês, 2 semanas, 1 semana, 3dias, 1 dia, 18 horas, 15 horas, 12 horas, 9 horas, 6 horas, 3 horas, 1hora, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos depois de queo referido paciente sofreu cirurgia ocular.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para o tratamento profiláctico da formação de cicatrizes oculares.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para restaurar parcial ou completamente a perda de sensação dacórnea no olho do paciente que ocorre a seguir a um procedimentocórneo durante o qual os nervos são divididos.

Outra modalidade é um método ocular por meio do qualum macrolídeo ou análogo de macrolídeos é administrado a um pacien-te de pós-cirurgia ocular para reduzir ou minimizar a formação decicatrizes oculares. O macrolídeo pode estar presente como um compo-nente numa composição administrada para prover um neuroprotetore/ou efeito de neuroestimulador. Alternativamente, o macrolídeo podeser administrado para reduzir ou minimizar a formação de cicatrizes aseguir a qualquer tipo de cirurgia ocular, incluindo mas sem limitação,cirurgia de glaucoma, cirurgia de reparação de descolamento da retina ecirurgia da córnea.

Ainda noutra modalidade, a invenção proporciona ummétodo para intensificar a regeneração do nervo ocular e/ou reenerva-ção no olho do paciente, compreendendo a etapa de: administrar aoreferido paciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para intensificar a regeneração de nervo ocular e/ou reenervaçãono olho do paciente

A invenção proporciona também um método para melho-rar ou restaurar a perda de sensação da córnea no olho do paciente queacontece a seguir a um procedimento córneo durante o qual os nervossão divididos, compreendendo a etapa de: administrar ao referidopaciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.

Outra modalidade é um método para administrar tera-peuticamente um macrolídeo e/ou um análogo de macrolídeo, comatividade neuroprotetora e/ou neuroestimuladora, neurotroílna e/ou deagente neuropoiético para pacientes tendo ou em risco de desenvolveruma doença neurológica ou neurossensorial ocular ou terapeuticamen-te a pacientes com uma doença neurológica ou neurossensorial ocular,só ou em conjunto com outra terapia. O glaucoma é um exemplo nãolimitativo de uma doença ocular com um componente neuro-associado.

A retinite pigmentosa é um exemplo não limitativo de uma doençaocular com um componente neurossensorial.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um macrolí-deo e/ou análogo de macrolídeo, com atividade neuroprotetora e/ouneuroestimuladora, uma neurotroílna e/ou um agente neuropoiéticopara a preparação de um medicamento para administração a pacientetendo ou em risco de desenvolver uma doença neurológica ou neuros-sensorial ocular.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para administração profilática a paciente em risco de glaucomaou retinite pigmentosa.

A invenção também proporciona um método para melho-rar uma doença neurológica ou neurossensorial ocular, compreendendoa etapa de: administrar ao referido paciente uma composição quecompreende pelo menos um fator neuroprotetor ou neuroestimuladornuma formulação farmaceuticamente efetiva adaptada para administra-ção localizada ocular não sistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para administração a paciente tendo uma doença neurológica ouneurossensorial ocular.

Alternativamente, é provido um método para profilatica-mente administrar a um paciente, em risco de desenvolver uma doençaneurológica ou neurossensorial ocular, uma composição que compreen-de pelo menos um fator neuroprotetor ou neuroestimulador numaformulação farmaceuticamente efetiva adaptada para administraçãolocalizada ocular não sistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para administração a paciente em risco de desenvolver umadoença neurológica ou neurossensorial ocular.

A invenção proporciona ainda um método de profilatica-mente administrar a um indivíduo com uma doença neurológica ouneurossensorial ocular num primeiro olho, mas não no segundo olho doreferido indivíduo, uma composição que compreende pelo menos umfator neuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceuti-camente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para administração a um segundo olho do paciente em que opaciente tem uma doença neurológica ou neurossensorial ocular em umprimeiro olho, mas não no segundo olho.

Outra modalidade da invenção é uma composição quecompreende pelo menos um fator neuroestimulador a uma concentra-ção e formulação farmaceuticamente efetivas para administração eefeito ocular localizado não sistêmico. A composição contém macrolí-deos com atividade neuroprotetora e/ou neuroestimuladora ou podeainda ser modificada para conter um ou mais macrolídeos com ativida-de neuroprotetora e/ou neuroestimuladora, se já não presentes.

Noutra modalidade, a presente invenção proporcionacomposições compreendendo: pelo menos um fator neuroprotetor ouneuroestimulador a uma concentração e formulação farmaceuticamenteefetivas para administração e efeito oculares não sistêmicos localizados.A composição é apropriada para uso num dos métodos acima. Porexemplo, a concentração do fator neuroprotetor ou neuroestimuladorusado na composição será efetiva para melhorar a condição de umpaciente de pós-cirurgia ocular ou um paciente de trauma ou umpaciente que sofre de uma doença neurológica ou neurossensorialocular. No caso em que a composição é usada para um paciente depós-cirurgia ocular ou um paciente de trauma, a composição é formula-da para melhorar ou restaurar a perda de sensação da córnea numolho. As composições da invenção são formuladas desejavelmente paraadministração não sistêmica.

A composição da invenção contém, de preferência, pelomenos um macrolídeo com atividade neuroprotetora e/ou neuroestimu-ladora, mas pode ser modificada de modo a conter mais de um macrolí-deo, se já não presentes. Elas podem ser formuladas com excipientespara administração ocular tópica, administração num dispositivo ocularou matriz de liberação retardada, administração por injeção subconjun-tival ou intraocular etc. Ela pode ficar contida num implante intraocu-lar, um cristalino intraocular ou uma lente de contato.

Outra modalidade é um método para administrar pelomenos um fator neuroprotetor ou neuroestimulador a pacientes tendoou em risco de desenvolvimento de uma doença neurológica ou neuros-sensorial ocular ou a pacientes com uma doença neurológica ouneurossensorial ocular, só ou em conjunto com outra terapia, em que adoença é a pressão intraocular aumentada, o glaucoma de ânguloaberto e/ou a retinite pigmentosa.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador para a preparação de um medica-mento para melhorar a condição de uma paciente com pressão intrao-cular aumentada, glaucoma de ângulo aberto e/ou retinite pigmentosa.

Numa modalidade adicional da invenção, o fator neuro-protetor ou neuroestimulador compreende pelo menos uma neurotroíi-na selecionada a partir do fator β de crescimento do nervo (ΝΘΚβ), fatorneurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3), neuro-trofina 4 (NT-4), neurotroílna 6, fator neurotrófico ciliar (CNTF) e/oufator neurotrófico derivado da célula glial (GDNF); e/ou pelo menos umfator neuropoiético selecionado a partir de fator inibitório da leucemia(LIF), fator neurotrófico ciliar (CNTF), oncostatina M, atividade depromoção do crescimento ou cardiotrofina 1.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um dentre ofator β de crescimento do nervo (ΝΘΡβ), fator neurotrófico derivado docérebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3), neurotrofina 4 (NT-4), neurotro-fina 6, fator neurotrófico ciliar (CNTF), fator neurotrófico derivado dacélula glial (GDNF), fator inibitório da leucemia (LIF), fator neurotróficociliar (CNTF), oncostatina M, atividade de promoção do crescimentoe/ou cardiotrofina 1 para a preparação de um medicamento paraintensificar a neuroproteção e/ou a neuroestimulação ocular em oupara o olho do paciente.

Numa modalidade adicional, a invenção compreendeadministrar a um paciente de pós-cirurgia ocular, cirurgia pré-ocular,com formação de cicatrizes oculares ou em risco de formação decicatrizes oculares em desenvolvimento, uma composição que compre-ende pelo menos um fator neuroestimulador ou neuroprotetor, a umaconcentração e formulação farmaceuticamente efetivas para adminis-tração ocular localizada não sistêmica, em que o fator neuroestimuladorou neuroprotetor é um macrolídeo e/ou análogo de macrolídeo, comatividade neuroestimuladora e/ou neuroprotetora e em que a viabilida-de e/ou a atividade de células retínicas sensoriais ou ganglionares éaumentada acima da viabilidade e/ou atividade das células na ausênciado macrolídeo e/ou o análogo de macrolídeo.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um macrolí-deo ou análogo de macrolídeo com atividade neuroestimuladora ouneuroprotetora para a preparação de um medicamento para adminis-tração a paciente de pós-cirurgia ocular e o aumento da viabilidadee/ou atividade das células retínicas sensoriais ou ganglionares.

Numa modalidade adicional da invenção, o fator neuro-protetor ou neuroestimulador é pelo menos uma dentre a eritromicina,azitromicina, claritromicina, lincomicina, diritromicina, josamicina,espiramicina, diacetil-midecamicina, troleandomicina, tilosina, roxitro-micina, ABT-773, telitromicina, macrolídeos derivados de leucomicinas,lincosamidas ou derivados dos mesmos.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos uma dentrea eritromicina, azitromicina, claritromicina, lincomicina, diritromicina,josamicina, espiramicina, diacetil-midecamicina, troleandomicina,tilosina, roxitromicina, ABT-773, telitromicina, macrolídeos derivadosde leucomicinas, lincosamidas ou derivados dos mesmos para a prepa-ração de um medicamento para intensificar a neuroproteção e/ou aneuroestimulação ocular em ou para o olho do paciente.

Um método adicional da invenção compreende as etapasde administrar localmente a um olho de um indivíduo uma formulaçãobiocompatível de pelo menos um neuroestimulador e/ou macrolídeos deneuroprotetor ou análogo de macrolídeo, opcionalmente incluindo aindapelo menos uma neurotroíina ou fator neuropoiético, sob condições queresultem em viabilidade e/ou atividade intensificada das célulasretínicas sensoriais ou ganglionares acima da viabilidade e/ou ativida-de das células na ausência do macrolídeo ou análogo de macrolídeo.

A invenção inclui ainda o uso de pelo menos um fatorneuroestimulador e uma neurotroíina ou fator neuropoiético, para apreparação de um medicamento para administração ao paciente para aviabilidade e/ou atividade aumentada das células retínicas sensoriaisou ganglionares.

Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão eviden-tes para aqueles qualificados na técnica a partir de uma revisão dadescrição seguinte.

Revelação Detalhada da Invenção

Conforme aqui revelado, a Requerente determinou que arecuperação do paciente depois de cirurgia ocular ou outro trauma podeser intensificada melhorando a sensação da córnea, a regeneração e/oureenervação do nervo ocular. De acordo com esta revelação, a Reque-rente proporciona métodos que são qualificados para melhorar a perdada sensação da córnea que acontece a seguir a procedimentos córneosdurante os quais os nervos são divididos. O método também proporcio-na um meio para reduzir ou minimizar a formação de cicatrizes pós-cirúrgicas que poderiam conduzir à opacificação da córnea, visãoreduzida e/ou outras complicações. Numa modalidade da invenção,esse método inclui o uso de uma composição com um componente demacrolídeo e/ou análogo de macrolídeo, com atividade neuroestimula-dora e/ou neuroprotetora. Por exemplo, pode ser usado para reduzir ouminimizar a formação de cicatrizes da conjuntiva que ocorrem depois decirurgia de glaucoma ou formação de cicatrizes que podem conduzir àretinopatia vítrea proliferativa (PVR) depois de cirurgia de reparação dedescolamento da retina ou da formação de cicatrizes que ocorremdepois de cirurgia da córnea. Embora sem ficar limitado por uma teoriaespecífica, um método para reduzir ou minimizar a formação de cicatri-zes pós-cirurgia ocular pode intensificar a sensação ocular, a regenera-ção nervosa e/ou reenervação, minimizando possivelmente o tecido decicatriz que pode prejudicar o crescimento do nervo, conexões decélulas nervosas etc. O método conduz, deste modo, a recuperaçãointensificada a seguir a cirurgia ocular.

De acordo com a presente invenção, é provido um métodode intensificar a neuroproteção e/ou neuroestimulação ocular em oupara o olho do paciente, compreendendo o referido método a etapa deadministrar localmente de uma maneira não sistêmica ao olho dopaciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva. O fator neuroprotetor ou neuroestimulador pode seradministrado só ou em combinação com outros agentes neuroestimula-dora tais como neurotro finas, neuropoietinas etc. de acordo com osmétodos aqui descritos.

Conforme aqui usado "um fator neuroprotetor ou neuro-estimulador" é uma composição que inclui, pelo menos, um macrolídeoe/ou análogo de macrolídeo, com atividade neuroestimuladora e/ouneuroprotetora, neurotro fina e/ou agente neuropoiético. Numa modali-dade, o fator está presente numa concentração farmaceuticamenteefetiva e é formulado para administração localizada ocular não sistêmi-ca. Numa modalidade, o fator neuroprotetor e/ou neuroestimulador éou inclui um macrolídeo como ciclosporina A, tacrolimo, sirolimo,everolimo, pimecrolimo, zotarolimo ou um análogo de macrolídeo.

Alternativamente, podem ter ambas as atividades. Nalgumas modali-dades, um ou mais agentes podem também ser incluídos na composi-ção, por exemplo, a composição pode incluir um ou mais dentre osseguintes: um antioxidante; um esteróide; uma droga antiinfiamatórianão esteróide; um antibiótico; um agente anti-proliferativo; um agenteantimigração de células; uma anti-prostaglandina; um agente anti-angiogênico; uma vitamina; um mineral; um fator de crescimento oucitocina; ou qualquer outro agente ocular terapeuticamente ativo.

Além disso, é provido um método ocular que compreendeadministrar localmente a um olho de um indivíduo uma formulaçãofarmaceuticamente efetiva de pelo menos um neuroestimulador e/oumacrolídeos de neuroprotetor ou análogo de macrolídeo, sob condiçõesque resultem em neuroproteção e/ou neuroestimulação ocular intensi-ficada.

A frase "formulação farmaceuticamente efetiva" é usadaaqui e como é conhecida por uma pessoa qualificada na técnica, para sereferir a uma quantidade ou concentração de agente ativo como umcomposto individual ou em combinação com outros compostos que ésuficiente para induzir um efeito profiláctico ou de melhoria numpaciente que está em risco de sofrer de uma doença ou está sofrendo deuma doença, respectivamente. Esta frase não deve ser entendidasignificar que a dose deve impedir completamente ou erradicar adoença. O que constitui uma formulação farmaceuticamente efetivavariará dependendo, inter alia, das propriedades biofarmacológicas docomposto usado na metodologia, da condição a ser tratada, da freqüên-cia de administração, do modo de liberação, das características doindivíduo a ser tratado, da severidade da doença e da resposta dopaciente. Estes são os tipos de fatores de que uma pessoa qualificadana técnica estará ciente e poderão responder, quando se formulacomposições para um tratamento conforme aqui descrito.

Numa modalidade, a invenção proporciona um métodoocular para administrar a um paciente de pós-cirurgia ocular ou umpaciente de trauma uma composição que compreende pelo menos umfator neuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formulação farmaceu-ticamente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.Outra modalidade é um método ocular que compreendeadministrar ao paciente depois de cirurgia ocular uma composição quecompreende pelo menos um fator neuroestimulador e/ou neuroprotetor,que engloba um macrolídeo e/ou análogo de macrolídeo com atividadeneuroestimuladora ou neuroprotetora, a uma concentração e formula-ção farmaceuticamente efetivas para administração ocular localizadanão sistêmica.

De acordo com a invenção, a composição pode seradministrada ocularmente tal como através da via tópica, subconjunti-vai ou intraocularmente, administrada por implantação num dispositivoou uma lente, tal como a partir de uma lente de contato etc. A compo-sição pode também ser administrada só ou em conjunto com outraterapia.

Num aspecto da invenção, o paciente estará sofrendo deanestesia córnea. A anestesia córnea é uma conseqüência indesejávelem alguns pacientes que sofreram um procedimento cirúrgico ocular.

Esses procedimentos incluem ceratomileuse in situ assistida a laser(LASIK), ceratectomia fotorrefrativa (PRK), ceratomileuse subepitelialassistida a laser (LASEK) e transplante córneo (total ou parcial). Nestestipos de procedimentos, o cirurgião cria uma microsretalho fina nacórnea e estroma para acessar a córnea. O retalho da córnea estromalpode ser criada usando um laser guiado por computador de femtosse-gundo ou um microcerátomo manual com lâmina de metal oscilante. Oretalho é, então, dobrado aberto para proporcionar acesso à córnea parao procedimento, depois do que a ponta é, então, retornada à suaposição original onde cola sem pontos. 0 retalho promove a cura pós-cirúrgica, o conforto do paciente e visão melhorada. Se a ponta não forda espessura adequada (por exemplo, muito espessa, muito fina ouirregular), a cura do paciente e a qualidade da visão podem ficarcomprometidas.

Ao criar o retalho, os nervos que enfraquecem a superfí-cie da córnea são necessariamente cortados. Um estudo reportou que onúmero de feixes de fibras nervosas sub-basais e estromais no retalhocórnea diminuíram 90% imediatamente a seguir à cirurgia. Embora osfeixes de fibras nervosas sub-basais retornassem gradualmente, o seunúmero permaneceu menos do que a metade do número pré-cirúrgico.

A perda de sensação da córnea causada por uma diminuição no núme-ro de nervos de enervação e/ou da sua função pode durar até mais oumenos seis meses depois do procedimento original. Os pacientesdiabéticos são particularmente propensos à função diminuída do nervocórneo, embora sejam um grupo de pacientes com freqüente necessida-de de transplantes córneos.

Numa forma adicional, a invenção proporciona ummétodo para administrar a um paciente de pós-cirurgia ocular comformação de cicatrizes oculares uma composição que compreende pelomenos um fator neuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formula-ção farmaceuticamente efetiva adaptada para administração localizadaocular não sistêmica.

De acordo com esta modalidade, a composição é adminis-trada para reduzir ou minimizar a formação de cicatrizes a seguir aqualquer tipo de cirurgia ocular, incluindo, mas sem limitação, acirurgia de glaucoma, a cirurgia de reparação de descolamento da retinae a cirurgia da córnea. O glaucoma é um exemplo não limitativo deuma doença ocular com um componente neuroassociado. A retinitepigmentosa é um exemplo não limitativo de uma doença ocular com umcomponente neurossensorial.

Outra modalidade é um método ocular por meio do qualum macrolídeo e/ou análogo de macrolídeos, com atividade neuroesti-muladora e/ou neuroprotetora, é administrado a um paciente de pós-cirurgia ocular para reduzir ou minimizar a formação de cicatrizesoculares. O macrolídeo e/ou o análogo pode estar presente comocomponente numa composição administrada para prover um efeitoneuroprotetor e/ou neuroestimulador. Alternativamente, o macrolídeopode ser administrado para reduzir ou minimizar a formação de cicatri-zes a seguir a qualquer tipo de cirurgia ocular, incluindo, mas semlimitação, cirurgia de glaucoma, cirurgia de reparação de descolamentoda retina e cirurgia da córnea.

Depois de cirurgia da córnea, os pacientes podemexperimentar problemas com relação à perda de sensibilidade ousensação ocular. Por exemplo, a função diminuída do nervo oculartorna a córnea propensa a trauma, que, por sua vez, pode levar ainfecções. Reduz o mecanismo de piscação habitual que é exigido paramanter a superfície córnea úmida, levando à secura e desprendimentodo epitélio da córnea. Isto, por sua vez, ocasiona nebulosidade doretalho, torna o retalho propenso a infecção por patógenos entéricos emrazão da perda de barreira e reduz a visão.

Ainda noutra modalidade, a invenção proporciona ummétodo para melhorar ou restaurar a perda da sensação da córnea noolho do paciente que acontece a seguir a um procedimento córneodurante o qual os nervos são divididos, compreendendo a etapa de:administrar ao referido paciente uma composição que compreende pelomenos um fator neuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formula-ção farmaceuticamente efetiva adaptada para administração localizadaocular não sistêmica.

Alternativamente a invenção proporciona um métodopara intensificar a regeneração do nervo ocular e/ou a reenervação noolho do paciente, compreendendo a etapa de: administrar ao referidopaciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.

Uma modalidade da invenção administra localmente umou mais agentes que intensificam a sensação da córnea, possivelmentepor regeneração de nervo e/ou enervação. Numa modalidade, é admi-nistrado um ou uma combinação desses macrolídeos, incluindo análo-gos de macrolídeos, tendo o macrolídeo e/ou o análogo atividadeneuroestimuladora e/ou neuroprotetora. Noutra modalidade, é admi-nistrado um ou uma combinação de macrolídeos com um ou maisagente(s) que intensificam a estimulação do nervo da córnea e/ouproteção do nervo. Esses agentes neuroestimuladores podem aumentara quantidade, a qualidade funcional ou combinações destas célulasnervosas. Uma pessoa qualificada na técnica observará que a intensifi-cação se refere a qualquer melhoria qualitativa e/ou quantitativa nasensação e/ou função neurológica ocular da córnea a seguir a cirurgianão importando o grau.

Métodos de Tratamento

Profilático ou Terapêutico de um Paciente

De outra forma, a invenção proporciona métodos paramelhorar a condição de tratar um paciente com uma doença neurológi-ca ou neurossensorial ou administrar profilaticamente a um pacienteem risco de ficar com doença neurológica ou neurossensorial ocular.

Conseqüentemente, outra modalidade é um método deadministrar profilaticamente um macrolídeo e/ou um análogo demacrolídeo, com atividade neuroestimuladora e/ou neuroprotetora,neurotrofina e/ou agente neuropoiético a pacientes tendo ou em riscode desenvolver uma doença neurológica ou neurossensorial ocular ou apacientes com uma doença neurológica ou neurossensorial ocular, sóou em conjunto com outra terapia. O glaucoma é um exemplo nãolimitativo de uma doença ocular com um componente neuroassociado.

A retinite pigmentosa é um exemplo não limitativo de uma doençaocular com um componente neurossensorial.

O glaucoma é um termo geral para vários tipos de umacondição ocular indolor que; deixada sem tratamento, pode resultar naperda de visão parcial ou completa. É caracterizado por pressãointraocular elevada, considerada por uma pessoa qualificada na técnicacomo uma pressão maior do que mais ou menos 21,5 mm Hg. Quantomais alta a pressão intraocular, maior a probabilidade de dano ao nervoóptico e perda do campo visual. Na monitoração ou terapia do glauco-ma, deve ser considerado o componente neurodegenerativo, tal como aproteção de células ganglionares retínicas (RGC), além da terapia para apressão intraocular aumentada.

Os fatores de risco conhecidos para o glaucoma incluema idade (risco elevado para indivíduos acima da idade de 60), a raça(risco elevado para americanos-africanos acima da idade de 40), umahistória familiar de glaucoma, indivíduos com diabete, visão próximasevera, o uso de corticosteróides a longo prazo, lesão anterior do olhoe/ou pressão intraocular aumentada. Um fator de risco pode bastarpara a administração profiláctica de um agente neuroprotetor e/ouneuroestimulador conforme aqui descrito e fatores de risco podemalterar-se com o passar do tempo, como sabido por uma pessoa qualifi-cada na técnica.

Na monitoração, na diagnose e/ou tratamento de pacien-tes com glaucoma, o atingimento de pressão intraocular diminuída éuma meta necessária mas insuficiente. Isto é porque um componentedo glaucoma é o dano neurológico do nervo ótico e a morte celularsnervosas e ganglionares óticas, de forma que devem ser consideradosseus aspectos neurodegeneratiyos. Até pacientes com pressão intraocu-lar normal podem desenvolver mudanças semelhantes ao glaucoma.

Além disso, as células ganglionares retínicas podem ser mais sensíveisao aumento da pressão intraocular, enquanto outras células ocularespodem ser mais capazes de resistir à pressão intraocular aumentada.

A retinite pigmentosa é um termo geral que engloba umgrupo diverso de desordens de bastonetes e cones. Como a retinitepigmentosa afeta estas estruturas sensoriais retínicas, a administraçãoprofiláctica ou terapêutica de agentes neuroprotetores ou neuroestimu-ladores podem reduzir o campo visual diminuído e outros efeitosadversos.

Numa forma alternada, a invenção proporciona ummétodo para melhorar um paciente com uma doença neurológica ouneurossensorial ocular, compreendendo a etapa de: administrar aoreferido paciente uma composição que compreende pelo menos um fatorneuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formulação farmaceutica-mente efetiva adaptada para administração localizada ocular nãosistêmica.

Numa modalidade, uma composição contendo ummacrolídeo neuroestimulador ou neuroprotetor, um análogo de macrolí-deo, uma neurotrofina e/ou um fator neuropoiético é administrada aum paciente tendo glaucoma, retinite pigmentosa ou outra doençaneurossensorial ou neurodegenerativa, só ou em conjunto com outraterapia.

Além disso, a invenção proporciona um método paraadministrar profilaticamente a um paciente em risco de desenvolveruma doença neurológica ou neurossensorial ocular, uma composiçãoque compreende pelo menos um fator neuroprotetor e/ou neuroestimu-lador numa formulação farmaceuticamente efetiva adaptada paraadministração localizada ocular não sistêmica.

A invenção também proporciona um método de tratarprofilaticamente um indivíduo com uma doença neurológica ou neuros-sensorial ocular em um primeiro olho, mas não no segundo olho doreferido indivíduo, compreendendo as etapas de: administrar ao segun-do olho do citado indivíduo uma composição que compreende pelomenos um fator neuroprotetor e/ou neuroestimulador numa formula-ção farmaceuticamente efetiva adaptada para administração localizadaocular não sistêmica.

Numa modalidade, uma composição que contém ummacrolídeo neuroestimulador e/ou neuroprotetor, análogo de macrolí-deo, neurotrofina e/ou fator neuropoiético é profilaticamente adminis-trada a pacientes em risco de glaucoma em desenvolvimento, retinitepigmentosa ou outra doença neurossensorial ou neurodegenerativa oupode ser administrada a pacientes com glaucoma ou retinite pigmento-sa, só ou em conjunto com outra terapia.

O método inventivo pode também ser usado para impedirou demorar um aumento da pressão intraocular, pode reduzir a perdade nervo associada, pode conferir proteção sobre as células sensoriaisda retina e/ou reduzir a apoptose.

As células ganglionares na retina (RGC) que foramdanificadas (por exemplo, por pressão intraocular elevada) sofremapoptose, também chamada de morte celular programada. O macrolí-deo tacrolimo, sistemicamente administrado, conferiu neuroproteçãosobre as RGC interferindo com os mecanismos apoptóticos, conformerevelado em Freeman e Grosskreutz (2000), Investigative Ophthalmology& Visual Science, 41:1111, que é aqui expressamente incorporado porreferência na sua totalidade. Como resultado da morte celular progra-mada, RGC libera compostos cuja presença e/ou concentração podemresultar em toxicidade, remover agentes desejáveis e/ou alterar asinalização celular; estes compostos incluem citocinas, o glutamatoneurotransmissor excitatório, proteínas de ligação CA2+, proteínas deligação FK 506 (tacrolimo) e outros. Deste modo, a administraçãoocular de um neuroestimulador e/ou um macrolídeo neuroprotetor,análogo de macrolídeo, neurotrofina e/ou fator neuropoiético podereduzir ou inibir os efeitos subseqüentes das citocinas liberadas,glutamato etc. que são parte dos processos neurodegenerativos associ-ados ao glaucoma e/ou retinite pigmentosa. Por exemplo, os macrolí-deos tacrolimo (FK 506) e a ciclosporina A são potentes imunossupres-sores que inibem a ativação das célülas-T interferindo com a transdu-ção de sinal. In vitro, o tacrolimo liga-se e inibe a atividade da proteínade ligação imunofilina FK 506 (FKBP), uma isomerase que funciona natransdução de sinal e na comunicação celular. Os mecanismos deredução apoptótica reduziriam esses processos e, deste modo, protegemou protelam a degeneração neurossensorial e/ou dano neurodegenerativo.

Rotas de Administração

A administração pode ser por qualquer rota ocular.Numa modalidade, a composição é formulada para aplicação tópica.Noutra modalidade, a composição é formulada para aplicação intraocu-lar. Noutra modalidade, a composição é formulada para aplicaçãosubconjuntival ou intravítrea. Noutra modalidade, a composição estánuma formulação de liberação retardada ou estendida. Noutra modali-dade, a composição é formulada sobre ou numa lente, incluindo umalente intraocular, uma lente implantada, uma lente implantável ou umalente de contato. Noutra modalidade, a composição é formulada sobreou num dispositivo ocular implantado ou implantável. Nenhuma destasformulações resulta em absorção sistêmica significativa, de forma quenão existe nenhum efeito prejudicial que possa resultar com macrolí-deos sistemicamente administrados e/ou fator(es) neuroestimulador(es).

Um exemplo é a aplicação tópica, com o(s) agente(s) neu-roestimulador(es) e/ou neuroprotetor(es) administrado(s) numa formu-lação de gotas para o olho, creme, ungüento, gel, pomada etc.

A aplicação tópica de formulações da invenção pode sercomo uma formulação aquosa in situ gelificável. Essa formulaçãocompreende um agente gelificante a uma concentração efetiva parapromover a formação de gel em contato com o olho ou com o fluidolacrimal no exterior do olho. Agentes de gelificação apropriados inclu-em, mas, sem limitação, polímeros de termo cura tais como copolímerosde bloco de etileno diamina tetra-substituída de óxido de etileno e óxidode propileno (por exemplo, poloxamina); policarbofll; e polissacarídeostais como gellan, carragem (por exemplo, kapa-carragem e jota- carra-gem), quitosan e gomas de alginato.A frase "gelificável in situ" conforme aqui usada nãoabrange não só líquidos de baixa viscosidade que formam géis emcontato com o olho ou com o fluido lacrimal no exterior do olho, mastambém líquidos mais viscosos tais como géis semifluido e tixotrópicosque exibem viscosidade ou dureza de gel substancialmente aumentadaou após administração no olho. Realmente, pode ser vantajoso formu-lar uma formulação da invenção como um gel, para minimizar a perdada formulação imediatamente após a administração, como resultado,por exemplo, de lacrimação causada pelo reflexo de piscação. Emboraseja preferível que essa formulação exiba ainda aumento da viscosidadeou dureza de gel após a administração, isto não é absolutamenteexigido se o gel inicial for suficientemente resistente à dissipação pordrenagem lacrimal para proporcionar o tempo de residência efetivo aquiespecificado.

Para preparar uma formulação tópica para a administra-ção para desordens oftalmológicas, uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma composição da invenção é colocada num veículo oftalmo-lógico, como é sabido na técnica. A quantidade da composição a seradministrada e a concentração da composição nas formulações tópicasdependem do diluente, do sistema de liberação ou do dispositivoselecionado, da condição clínica do paciente, dos efeitos colaterais e daestabilidade dos compostos na composição.

Para administração tópica, a concentração da composi-ção administrada pode depender do paciente particular, da doençasubjacente e sua severidade, da freqüência de dosagem e do agenteativo usado etc., conforme sabido por uma pessoa qualificada natécnica. As concentrações de amostra incluem, mas, sem limitação,mais ou menos 0,5 mg/ml até cerca de 2,5 mg/ml, aproximadamente 1mg/ml até cerca de 5 mg/ml, mais ou menos 5 mg/ml até aproxima-damente 10 mg/ml, cerca de 10 mg/ml até mais ou menos 15 mg/ml,aproximadamente 15 mg/ml até 30 mg/ml etc.Outro exemplo é a injeção intraocular com o agenteneuroestimulador e/ou neuroprotetor administrada de modo subcon-juntival, intravítreo, retrobulbar, dentro da lente do cristalino viaperfuração da cápsula da lente como descrito no Pedido de Patente co-pendente US 11/103.283 que é aqui incorporado expressamente porreferência etc.

De acordo com este exemplo, a composição pode serinjetada intraocularmente, por exemplo, no vítreo. Quando se adminis-tra a composição por injeção intravítrea, os agentes ativos podem serconcentrados para minimizar o volume de injeção. Para injeção, podeser injetada uma concentração de menos do que cerca de 20 mg/ml equalquer quantidade pode ser efetiva, dependendo dos fatores previa-mente descritos. Numa modalidade deste exemplo, é administrada umadose de menos do que 7 mg/ml, com doses de menos do que 6 mg/ml,5 mg/ml, 4 mg/ml 3 mg/ml, 2 mg/ml e 1 mg/ml sendo administradasnoutras modalidades. As concentrações de amostra incluem, mas, semlimitação, cerca de 5 μg/ml até mais ou menos 50 μg/ml; aproximada-mente 25 Mg/ml até mais ou menos 100 Mg/ml; cerca de 100 Mg/ml atémais ou menos 200 Mg/ ml; cerca de 200 Mg/ml até aproximadamente500 Mg/ml; cerca de 500 Mg/ml até mais ou menos 750 Mg/ml; aproxi-madamente 500 Mg/ml até 1 mg/ml; etc.

Por exemplo, na preparação para injeção, pode seraplicada alcaina tópica na superfície ocular, seguido de iodo povidona a5%. Nesse exemplo, um aplicador de ponta de algodão embebido emlidocaína a 4% é então aplicado no local da injeção, que é 4,0 mmposterior ao limbo em olhos fácicos e 3,5 mm posterior ao limbo emolhos pseudofácicos. Pode ser usada uma agulha de calibre 27 parainjeção na parte plana superior. Pode ser usada oftalmoscopia indiretapara confirmar colocação intravítrea adequada da suspensão.

Numa modalidade da invenção, a seringa usada naprática desta invenção é adequadamente uma que pode acomodar umaagulha de calibre 21 a 30 (por exemplo, uma agulha de calibre 23, 24,25, 26 ou 27) e o corpo pode acomodar um volume pequeno, porexemplo, 1,5 mL, ou 0,5 ml. Embora seja possível que a agulha e aseringa possam ser do tipo em que a agulha é removível da seringa, épreferível que a disposição seja de uma construção unitária serin-ga/agulha. Isto limitaria claramente a possibilidade de separação daagulha da seringa. Também é preferível que a disposição seja deviolação evidente. As formulações da presente invenção podem, então,ser fornecidas na forma de uma dose unitária única numa seringa pré-preparada, pronta para administração.

Um estilo apropriado de seringa é, por exemplo, vendidosob o nome de Uniject™ fabricado por Becton Dickinson e Companhia.Neste estilo de seringa, o material é expelido através a agulha paradentro do olho por pressão aplicada nos lados de um reservatóriodobrável que supre a agulha, em lugar de por um embolo. A construçãodo reservatório e agulha forma uma unidade singular.

Outro exemplo proporciona o agente neuroestimuladore/ou neuroprotetor para o olho sobre ou numa formulação tal como umlipossoma, microsfera, microcápsula, matriz biocompatível, gel, políme-ro, nanopartícula, nanocápsula etc.

Outro exemplo proporciona o agente neuroestimuladore/ou neuroprotetor sobre ou num dispositivo tal como um dispositivopara liberação transescleral como descrito no Pedido de Patente USpendente 11/105.56 ou outro dispositivo intraocular que use, porexemplo, iontoforese ou outro tipo de mecanismo de liberação (contro-lado ou não controlado), conforme sabido por uma pessoa qualificadana técnica.

Outro exemplo proporciona o agente neuroestimuladore/ou neuroprotetor em conjunção com terapia de genes, como é sabidopor uma pessoa qualificada na técnica.

ComposiçõesAs composições aqui descritas terão aplicação em geralnos métodos acima mencionados, mas não são especificamente limita-dos aos métodos, nem são os métodos limitados às composições aquidescritas.

Uma modalidade da invenção é uma composição quecompreende pelo menos um fator neuroestimulador e/ou neuroprotetora uma concentração e formulação farmaceuticamente efetivas paraadministração e efeito ocular localizado não sistêmico.

Numa forma alternada, a presente invenção tambéminclui composições, compreendendo: pelo menos um fator neuroprotetore/ou neuroestimulador a uma concentração e formulação farmaceuti-camente efetivas para administração e efeito ocular não sistêmicolocalizado. Numa modalidade, a composição é apropriada para uso emum dos métodos acima. Por exemplo, a concentração do fator neuro-protetor e/ou neuroestimulador usado na composição será efetiva paramelhorar um paciente de pós-cirurgia ocular ou um paciente de traumaou um paciente que sofra de uma doença neurológica ou neurossenso-rial ocular. No caso em que a composição é usada num paciente depós-cirurgia ocular ou um paciente de trauma, a composição é formula-da para melhorar ou restaurar a perda de sensação da córnea numolho. As composições da invenção são desejavelmente formuladas paraadministração não sistêmica.

A composição da invenção contém de preferência pelomenos um macrolídeo, mas pode ser modificada para conter mais deum macrolídeo, se já não presente. Eles podem ser formulados comexcipientes para administração ocular tópica, administração numdispositivo ocular ou matriz de liberação retardada, administração porinjeção subconjuntival ou intraocular etc. Ela pode ficar contida numimplante intraocular, numa lente intraocular ou uma lente de contato.

O fator neuroestimulador e/ou neuroprotetor pode serum macrolídeo, que pode ser a ciclosporina A, tacrolimo, sirolimo,everolimo, pimecrolimo, zo taro limo ou outros; análogo de macrolídeo;neurotrofina; e/ou um fator neuropoiético. Os exemplos de macrolídeosou análogos de macrolídeos incluem eritromicina, azitromicina, clari-tromicina, lincomicina, diritromicina, josamicina, espiramicina, diacetil-midecamicina, troleandomicina, tilosina, roxitromicina, ABT-773,telitromicina, macrolídeos derivados de leucomicinas, lincosamidas ouderivados dos mesmos.

A administração desses macrolídeos pode ser só ou podeser em conjunto com outros agentes usados para reduzir a pressãointraocular em pacientes com pressão intraocular elevada devido ahipertensão ocular ou glaucoma de ângulo aberto. Por exemplo, aadministração pode ser incluída com uma droga de regime corrente ouem intervalos diferentes de um regime corrente ou para uma duraçãoestabalecida etc; todos estes são exemplos de administração em conjun-to com outro agente. Os exemplos de drogas conhecidas incluem, mas,sem limitação, Diamox® (acetazolamida (N-(5 sulfamoil-l,3,4-tiadiazol-2-ii)acetamida), um inibidor de anidrase carbônica, Wyeth, MadisonNJ); Timoptic® (solução oftálmica de maleato de timolol, Merck, White-house Station NJ) 1 Xalatan® (solução oftálmica latanaprost, Pfizer,Groton CA); Copaxone® (Teva Pharmaceutical Products, Petah Tiqva,Israel); Memantine (Allergan, Irvine CA); Alphagan® P (solução oftálmicade tartarato de brimonidina; Allergan); e outros conhecidos de umapessoa qualificada na técnica. Nesta modalidade, o método inventivopode usar esses macrolídeos para potentializar a ação de tratamentoscorrentes. Por exemplo, a acetazolamida pode ajudar na polarizaçãonormal de membranas de células, assim o efeito do tratamento ocularlocal com acetazolamida e um macrolídeo ou agente neuroprotetor é deefeitos apoptóticos reduzidos e polarização normalizada de célulasganglionares retínicas sensoriais. A ação dual pode ser aditiva ousinergética.

Os macrolídeos englobados pela invenção são aquelesconhecidos por uma pessoa qualificada na técnica, assim como tambémanálogos e derivados. Estes são descritos, por exemplo, nos Pedidos dePatente US pendentes 10/667.161 e 10/752.124. Os macrolídeos eseus análogos que podem ser administrados incluem os seguintes.

Ciclosporina A (ciclosporinae, formulação tópica Arresta-se®, Allergan Inc.) é um peptídio cíclico produzido por Trichodermapolisporum. Está disponível comercialmente, por exemplo, a partir deSigma-Aldrich (St. Louis MO). É um imunossupressor e atua numsubconjunto particular de linfócitos T, as células T auxiliares. Aciclosporina A exerce um efeito imunossupressor inibindo a produçãoda interleucina 2 da citocina. Cada um dentre a ciclosporina Aeotacrolimo, outro imunossupressor, produz toxicidade renal e hepáticasignificativa, quando cada um é administrado sistemicamente; porcausa desta toxicidade, não são administrados em conjunto. O uso daciclosporina A como medicamento específico para o tratamento dedoença ocular com reduzido toxicidade é descrito em no Pedido dePatente US pendente 10/289.772.

O Tacrolimo (Prograf®, previamente conhecido comoFK506), um macrolídeo imunossupressor produzido por Streptomycestsukubaensis, é um composto triciclo hidrofóbico que é praticamenteinsolúvel em água, mas é livremente solúvel em etanol e é muito solúvelem metanol e clorofórmio. Está disponível sob receita quer na forma decápsulas para administração oral quer como solução estéril paraadministração intravenosa. A solução contém o equivalente a 5 mg detacrolimo anidro em 1 ml de óleo de castor hidrogenado polioxil 60(HCO-60), 200 mg, e álcool desidratado (USP, 80,0% v/v) e deve serdiluída com uma solução de NaCl a 0,9% ou dextrose a 5%, antes douso.

O sirolimo, também conhecido como rapamicina, RAPA, eRapamune®, é um antibiótico macrolídeo trieno derivado de Streptomy-ces hidroscopicus e originalmente desenvolvido como agente antifúngico.Subseqüentemente, mostrou propriedades antiinflamatórias, anti-tumo-rígenas e imunossupressoras. O pimecrolimo, também conhecido comoascomicina, Immunomycin, e FR-900520, é um análogo etílico dotacrolimo e tem fortes propriedades imunossupressoras. Inibe ascitocinas Thl e Th2 e inibe preferencialmente a ativação de células damama e é usado para tratar dermatite de contato e outras condiçõesdermatological. O sirolimo e o pimecrolimo estão comercialmentedisponíveis, por exemplo, a partir de A. G. Scientific, Inc. (San Diego, CA).

Com relação a seu potencial imunossupressor, o sirolimotem algum efeito sinérgico com a ciclosporina A. Foi reportado que osirolimo tem um modo diferente de ação em comparação com a ciclos-porina Aeo tacrolimo. Todos os três agentes são imunossupressoresque afetam a ação de moduladores de células imuno (citocinas), masnão afetam as células imuno eles mesmos. Todavia, ao passo que todosos três agentes afetam os moduladores de célula imuno, eles fazem-node modo diferente: a ciclosporina Aeo tacrolimo impedem a síntese demensageiros da citocina, especificamente a interleucina-2, enquanto osirolimo atua sobre a citocina que já foi sintetizada, impedindo-a dealcançar células imuno.

O sirolimo inibe a inflamação agindo tanto sobre osLinfócitos T como nas células dendríticas. As últimas são as primeirascélulas a reconhecer os antígenos. O sirolimo bloqueia o crescimento decélulas dendríticas e várias outras células, tais como tumores e célulasendoteliais, que são ativadas pela célula tumorígena que libera o fatorde crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF é um reguladorcentral de angiogênese (formação de novos vasos sangüíneos a partir devasos pré-existentes) e a vasculogênese (desenvolvimento de vasculatu-ra embrionária através de influência sobre a diferenciação e organizaçãodas células endoteliais). As doenças que são caracterizadas por angio-gênese e vasculogênese anormais, tal como alguns cânceres e algumasdoenças oculares, podem mostrar a produção anormal de VEGF. Destemodo, o controle da função de VEGF pode ser que se significa controlarou tratar estas doenças. O sirolimo também foi usado na prevenção dahiperplasia do músculo liso depois de cirurgia de stent coronário. Ouso do sirolimo e da ascomicina como medicamentos específicos para otratamento da doença ocular foi descrito no Pedido de Patente USpendente 10/631.143.

O everolimo, também conhecido como RAD-OO1, SCZRAD, CerticanD (Novartis, Basel Suíça), é um análogo do sirolimo, masé uma entidade química nova e distinta. É um imunossupressor oralque inibe a proliferação de células induzida pelo fator de crescimento e,deste modo, reduz a rejeição aguda de órgão, a vasculopatia e/ou aproliferação de células do músculo liso na parede interior de enxertosque restringem o suprimento de sangue.

Será observado que a invenção engloba o uso de macrolí-deos além daqueles previamente descritos. Estes incluem, por exemplo,os antibióticos conhecidos ascomicina, eritromicina e seus derivadostais como azitromicina e claritromicina, clindamicina, lincomicina,diritromicina, josamicina, espiramicina, diacetil-midecamicina, trolean-domicina, tilosina, e roxitromicina e outros macrolídeos tais como obiolimo, ABT-578 (metilrapamicina); derivados de macrolídeos tais comoo tensirolimo (CCI-779, Wyeth) e AP23573 (Ariad) (ambos derivados derapamicina). A invenção também inclui novas estruturas de macrolí-deos e derivados antibióticos em desenvolvimento, incluindo, mas, semlimitação, cetolidios ABT-773 e telitromicina conforme descrito porSchonfeld e Kirst (Eds.) em Macrolide Antibiotics, Birkhauser, BaselSuíça (2002); os macrolídeos derivados a partir de leucomicinas, comodescritos nas Patentes US 6.436.906; 6.440.942; e 6.462.026 cedidas aEnanta Pharmaceuticals (Watertown MA); e lincosamidas.

Quaisquer dos macrolídeos acima descritos podem serusados na invenção. Numa modalidade, a concentração de macrolídeostotais situa-se a partir de menos do que 1 ng/ml até mais ou menos 10mg/ml. Noutra modalidade, a concentração de macrolídeos totaissitua-se desde cerca de 1 ng/ml até aproximadamente 1 mg/ml.Noutra modalidade, a concentração de macrolídeos totais é abaixo de 5mg/ml.

É tido em consideração que a invenção inclui a adminis-tração de um macrolídeo ou análogo de macrolídeo, com atividadeneuroestimuladora e/ou neuroprotetora. Numa modalidade preferida, omacrolídeo ou análogo de macrolídeos tem atividade neuroestimuladorae/ou neuroprotetora. Numa modalidade, o macrolídeo ou análogo demacrolídeos é co-administrado com um composto que tem atividadeneuroestimuladora ou neuro-protetora. Numa modalidade adicional dainvenção, os macrolídeos podem ser administrados a uma concentraçãoque varia desde mais ou menos 20 Mg/ml até cerca de 200 Mg/ml. Asformulações e doses de macrolídeos são descritas nos Pedidos dePatente US 10/667.161 e 10/752.124, cada um dos quais é aquiexpressamente incorporado por referência na sua totalidade. Numamodalidade, uma concentração de antibiótico macrolídeo pode situar-sedesde cerca de 0,1 % até mais ou menos 10% numa formulação oculartópica para administrar a pacientes com retinite pigmentosa. Noutramodalidade, concentrações de antibiótico de macrolídeo até mais oumenos 2%, até cerca de 5%, até aproximadamente 10% ou excedendo10% são formuladas para administração tópica, quando o(s) compos-to(s) está(ao) ligado(s) a uma matriz ou polímero que libera lentamenteo(s) composto(s) com o passar do tempo, enquanto não excederumaconcentração intraocular de 40 \xg/ml.

Os análogos de macrolídeos específicos aceleram aregeneração do nervo e a recuperação funcional, como descrito emRevill e colaboradores, J. Pharmacol Exp. Therap. (2002) 302; 1278,que é aqui expressamente incorporado por referência na sua totalidade.

Por exemplo, análogos geneticamente engenhados 13 e 15 desmetoxi deascomicina, exemplos de análogos de macrolídeos, que contêm hidrogê-nio, metil ou etil em vez de metoxi quer na posição 13, 15 ou ambas asposições 13 e 15 intensificou o crescimento de neurite em células deneuroblastoma SH-SY5Y propagadas artificialmente a concentrações de1 mg/kg/dia e 5 mg/kg/dia, com fator de crescimento de nervo (NGF) auma concentração de 10 ng/ml. Foi demonstrado que o análogo 13-desmetoxi-13-metil-18 hidroxi de ascomicina (13-Me-18-OH), a concen-trações de 1 mg/kg/dia e 5 mg/kg/dia, acelera a regeneração do nervoe conduzir à recuperação funcional completa (caminhando) num modelode esmagamento de nervo ciático de ratazana.

É usada numa modalidade a combinação de um macrolí-deo e outro(s) fator(es) neuroestimulador(es) ou neuroprotetor(es) taiscomo neurotrofinas e/ou neuropoietinas.

As neurotrofinas são uma família de polipeptídios queintensificam a sobrevivência de tecido nervoso por manutenção, cresci-mento, diferenciação etc. Elas estimulam o crescimento de células donervo simpático e sensoriais tanto no sistema nervoso central comoperiférico. Todas as neurotrofinas têm seis resíduos de cisteína conser-vados e compartilham uma identidade de 55% de seqüência de aminoá-cidos. Alguns estão numa forma pro-neurotrofina e são clivados paraproduzir uma forma madura. Os exemplos de neurotrofinas incluem ofator β de crescimento do nervo (ΝϋΡβ), o fator neurotrófico derivado docérebro (BDNF), a neurotrofina 3 (NT-3), a neurotrofina 4 (NT-4), aneurotrofina 6 (NT-6). Estes estão comercialmente disponíveis, porexemplo, a partir de Sigma-Aldrich (St. Louis MO); Axxora (San DiegoCA) componentes NGFp do camundongo 2.5S e 7S, NGF β e ρΓό-β-NGFrecombinante humano. Um exemplo adicional de neurotrofinas sãoprodutos do gene da Proteína de Regeneração Neural (NRP).

Os tipos de neurônios diferentes exigem neurotrofinasdiferentes, dependendo da expressão do seu receptor. Todas as neuro-trofinas são capazes de se ligar a receptores do fator de crescimento daneurotrofina p75, que são receptores de baixa afinidade. As neurotrofi-nas e neurotrofinas maduras específicas ligam-se a diferentes recepto-res de quinase da tirosina (trk), que são receptores de afinidade maiselevada do que os receptores p75. Os receptores de cinase da tirosinaincluem os tipos A (trkA), B (trkB) e C (trkC).

O NGFp é um ligador específico para o receptor trkA etransmite sinais através de trkA. Também sinaliza através dos recepto-res p75 de baixa afinidade. O NGFp é uma proteína secretada queajuda a desenvolver e a manter o sistema nervoso simpático, afetandoos alvos sensoriais, de dor e simpáticos. É exigido para a sobrevivênciade pequenos neurônios, de expressão peptídica que expressam oreceptor trkA e que se projetam nas lâminas superficiais da trompadorsal (isto é, neurônios nociceptivos putativos).

O BDNF sinaliza através de trkB, além do receptores p75de baixa afinidade. É dependente de Ca2+ e pode controlar a transmis-são sinática e a plasticidade sinática de longo prazo, afetando os alvossensoriais e motor. Intendifica a sobrevivência e a diferenciação devárias classes de neurônios in vitro, incluindo a crista neural e osneurônios sensoriais derivados de placóides, os neurônios dopaminérgi-cos na substantia nigra, os neurônios colinérgicos basais do cérebroanterior, os neurônios hipocampais e as células gangliares retínicas. OBDNF é expresso dentro dos gânglios periféricos e não é restrito aoscampos neuronais de destino, de forma que pode ter ações pacrácrinasou autocrácrinas nos neurônios assim como também as células nãoneuroniais.

A neurotrofina-3 (NT-3) é parte da família de fatoresneurotróficos que controlam a sobrevivência e a diferenciação deneurônios mamíferos. A NT-3 está intimamente relacionada com oNGFP e o BDNF. O peptídio maduro NT-3 é idêntico em todos osmamíferos examinados incluindo os humanos, o porco, a ratazana e ocamundongo. A NT-3 preferencialmente sinaliza através do trkC, sobreos receptores trkA e trkB e também utiliza os receptores p75 de baixaafinidade. Ela funciona na junção neuromuscular, afetando grandesalvos sensoriais e motores e regulando a liberação neurotransmissoraem sinapses neuromusculares. Pode estar envolvido na manutenção dosistema nervoso do adulto e afeta o desenvolvimento de neurônios noembrião, quando estiver expresso na placenta humana.

A neurotrofina 4 (NT-4, sinônimo da NT-5) pertence àfamília de NGF-β e é um fator de sobrevivência para neurônios simpáti-cos sensoriais periféricos. Os níveis de NT-4 são mais altos na próstata,com níveis mais baixos no timo, na placenta e no músculo do esqueleto.

A NT-4 também está expressa nos tecidos embrionário e adultos. Elasinaliza através de trkB em adição aos receptores p75 de baixa afinida-de, afetando alvos simpáticos, sensoriais motores. A neurotrofina-6também foi reportada.

O fator neurotróílco ciliar (CNTF) é expresso em célulasgliais dentro dos sistemas nervosos central e periférico. Estimula aexpressão de genes, a sobrevivência da célula ou a diferenciação numavariedade de tipos de células neuroniais tais como os neurônios senso-riais, simpáticos, ciliares e motores. Ao CNTF falta propriamente umaseqüência clássica de peptídio de sinal de uma proteína secretada, maspensa-se que transfere os seus efeitos citoprotetores depois de liberaçãoa partir das células gliais adultas por algum mecanismo induzido porlesão. Além de suas ações neuroniais, o CNTF também atua em célulasnão neuronais tais como a glia, hepatócitos, músculo do esqueleto,células-tronco embrionárias e células estromais da medula óssea.

O fator neurotróílco derivado da célula glial (GDNF) é umpolipeptídio glicosilado de 20 kD que existe como um homodímero.Estimula o crescimento de neurônios dopaminérgicos e neurôniosmotores autonômicos.

Os fatores neuropoiéticos podem ser usados além de ouem lugar dos fatores neurotróflcos. Os fatores neuropoiéticos regulamas propriedades celulares tanto nos sistemas nervosos periférico comono central e tanto durante o desenvolvimento como no sistema nervosomaduro. Eles regulam o fenótipo neuronial (neurotransmissor) e adiferenciação de células precursoras neuroniais nos neurônios periféri-cos e do cordão espinhal. Eles também regulam a sobrevivência dacélula e o desenvolvimento de astrócitos e oligodendrócitos. Os fatoresneuropoiéticos também são fatores de trauma na recuperação deneurônios sensoriais e motores a partir da morte celular induzida poraxotomia. Eles mostram padrões específicos de expressão temporária eespacial e têm papéis específicos no desenvolvimento e reparaçãoneuronial.

Os fatores neuropoiéticos incluem algumas citocinas,diferentes das citocinas associadas aos processos neurodegenerativosinduzidos pela apoptose, e fatores hematopoiéticos que preenchemcritérios para demonstrar um papel na diferenciação e sobrevivêncianeuronial. Eles incluem o fator inibitório da leucemia (LIF), a oncosta-tina M, a atividade de promoção do crescimento e a cardiotrofina 1.Todos estes fatores ativam uma subfamília de receptores de citocina daclasse I, a família do receptor da interleucina-6.

Qualquer das neurotrofinas e/ou fatores neuropoiéticosacima descritos pode ser usada na invenção. Numa modalidade, aconcentração total de neurotrofinas e/ou fatores neuropoiéticos situa-sedesde mais ou menos 1 pM até cerca de 100 pM. Noutra modalidade, aconcentração total de neurotrofinas e/ou fatores neuropoiéticos situa-sedesde cerca de 0,01 nM até aproximadamente 1 M. Noutra modalidade,a concentração total de neurotrofinas e/ou fatores neuropoiéticos éabaixo de 1 nM. A(s) neurotrofina(s) e/ou o(s) fator(es) neuropoiético(s)podem ser usados isoladamente ou em combinação.

A adição de um macrolídeo e/ou análogo de macrolídeos,com atividade neuroestimuladora e/ou neuroprotetora, uma neurotrofi-na e/ou um fator neuropoiético, só ou em combinação, numa formula-ção ocular, proporciona resultados benéficos sobre a sensação intensifi-cada da córnea, a regeneração do nervo, a proteção incluindo a proteçãoneural e/ou reenervação. Em modalidades em que um macrolídeo estápresente, a composição também reduz a formação de cicatrizes de pós-cirurgia ocular e prove propriedades antiinílamatórias e antiinfecciosas.Será observado que são tidas em consideração várias modalidades.

Como exemplo, um macrolídeo ou análogo de macrolídeos pode serusado sem uma neurotroíina ou fator neuropoiético. Como outroexemplo, pode ser usada sozinha uma neurotroíina ou um fator neuro-poiético ou qualquer outro fator ou fatores neuroestimuladores. Comooutro exemplo, podem ser incluídos outros agentes na composição. Osexemplos destes agentes incluem, mas, sem limitação, esteróides,agentes antiinflamatórios não esteróides (NSAIDS), antibióticos, antio-xidantes, agentes anti-proliferativos, agentes de migração anti-célula,agentes anti-angiogênicos, vitaminas, minerais, fatores de crescimentoe/ou citocinas.

Os esteróides para administração ocular incluem, mas,sem limitação, triancinolona (Aristocort®; Kenalog®), betametasona(Celestone®), budesonida, cortisona, dexametasona (Fosfato de Deca-dron-La®; Decadron; Maxidex® e Tobradex® (Alcon)), hidrocortisona,metilprednisolona (Depo-Medrol®, Solu-Medrol®), prednisolona (acetatode prednisolona, por exemplo, PredForte® (Allergan); Econopred eEconopred Plus® (Alcon); AK-Tate® (Akorn); Pred Mild® (Allergan);fosfato de sódio de prednisolona (Inflamase Mild e lnflamase Forte®(Ciba); Metreton® (Schering); AK-Pred® (Akorn)), íluormetolona (acetatode íluormetolona (Flarex® (Alcon); Eílone®), álcool de íluormetolona(FML® e FML-Mild®, (Allergan); FluorOP®)), rimexolona (Vexol® (Alcon)),álcool de medrisona (HMS® (Allergan)); etabonato de lotoprednol (Lote-max® e Alrex® (Bausch & Lomb), 11-desoxcortisol e acetato de anecor-tave (Alcon)).

A concentração de esteróide usada com uma formulaçãoparticular dependerá do esteróide particular que é usado. Por exemplo,a triancinolona acetonida (9a-fluor-l 1 13, 16a, 17, 21 tetra hidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona cíclica 16,17 acetal com acetona(C24H31F06)) Kenacort®, Kenalog® (Bristol-Myers Squibb, PrincetonNJ) pode ser administrada numa dose terapêutica na faixa de cerca de4 mg até mais ou menos 8 mg, por exemplo, por injeção intravítrea. Emcomparação, o acetato de anecortave, um esteróide com menos potenci-al para ocasionar um aumento na pressão intraocular do que a trianci-nolona mas não usado dentro do olho, pode ser administrado numadose de cerca de 0,1 mg/ml até aproximadamente 30 mg/ml.

Os antibióticos incluem, mas, sem limitação, doxiciclina(4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,5,10,12,12a-penta-hidroxi-6-metil-1, 11 -dioxo-2-naftacenocarboxamidas monohidrato,(C22H24N208 H20), aminoglicosídeos (por exemplo, estreptomicina,amicacina, gentamicina, tobramicina), cefalosporinas (por exemplo, betalactamas incluindo a penicilina), tetraciclinas, aciclorvir, amantadina,polimixina B, anfototericina B, amoxicilina, ampicilina, atovaquona,azitromicina, azitromicina, bacitracina, cefazolina, cefepima, cefotaxi-ma, cefotetana, cefpodoxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona,cefuroxima, cefalexina, cloranfenicol, clotimazol, ciprofloxacina, clari-tromicina, clindamicina, dapsona, dicloxacilina, eritromicina, flucona-zol, foscarnê, ganciclovir, gatifloxacina, griseofulvina, isoniazida,itraconazol, cetoconazol, metronidazol, nafcilinaa, neomicina, nitrofu-rantoína, nistatina, pentamidina, rifampina, rifamicina, valaciclovir,vancomicina etc.

Os agentes anti-proliferativos incluem, mas, sem limita-ção, carboplatina, 5-fluoruracil (5-FU), tiotepa, etoposida (VP-16),doxorubicina, ifosfofamida, ciclofosfamida etc.

Aa anti-prostaglandinas incluem, mas, sem limitação,indometacina, cetorolac trometamina 0,5%, ácido ((±)-5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxílico, composto com 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1:1) (ACULAR® Allegan, Irvine CA),OCUFEN® (ílurbiprofeno sódio 0,03%), meclofenamato, flurbiprofeno ecompostos no grupo pirrolo-pirrol de drogas antiinflamatórias nãoesteroidais. Como exemplo, as antiprostaglandinas tais como flurbipro-feno podem ser administradas a uma concentração na faixa de cerca de0,001 % p/v até aproximadamente 0,5% p/v. Como exemplo, OCU-FEN® (flurbiprofeno sódio 0,03% (Allergan), sódio (±)-2-(2-fluor-4bifenilil)-propionato dihidrato) 0,03% pode ser administrado a umaconcentração variando desde mais ou menos 0,003% p/v cerca de 0,3%p/v. Podem ser incluídas anti-prostaglandinas diferentes de flurbipro-feno. Por exemplo, ACUALR® pode ser administrado a uma concentra-ção variando desde aproximadamente 0,003% p/v até mais ou menos0,3% p/v. Numa modalidade, a concentração de ACULAR® é de cercade 0,03% p/v.

Pode ser adicionado um inibidor de matriz de metalopro-teinase. Estes incluem, mas, sem limitação, doxiciclina, demeclociclina,minociclina, oxitetraciclina, lymeciclina, uma tetraciclina quimicamentemodificada, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4, MMPl, MMP2, MMP3,Batimastat, Marimastat, BAY 12-9566 ou KB-R7785. Tetraciclinasquimicamente modificadas (CMT) incluem a demeclociclina, a minoci-clina, a oxitetraciclina e compostos similares que inibem a síntese deMMP-8 e MMP-9. Estes incluem CMT tais como CMT-315, CMT-3,CMT-8 e CMT-308; 6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilaminotetraciclina(COL-3) e outros, por exemplo, conforme descrito por Liu e colaborado-res, A Chemically Modified Tetracycline (CMT-3) is a New AntifungalAgent Chemother. maio de 2002; 46:1447; Seftor e colaboradores,Targeting the Tumor Mieroenvironment ivith Chemieally Modified Tetraey-elines: Inhibition of Laminin 5γ2 Chain Promigratory Fragments andVasculogenic Mimiery, novembro de 2002, 1:1173, que são aqui expres-samente incorporados por referência.

Os inibidores de metaloproteinases de matriz incluemproteínas de ocorrência natural tais como TIMP-I que especificamenteinibe metaloproteinases de matriz, e sintéticos inibidores de metalopro-teinases tais como Batimastat (BB-94) e marimastat (BB-2516) quepotencial e especificamente inibem a produção de metaloproteinases.

Estes inibidores degradam a matriz extracelular, promovendo a invasãode tumor e metástases, mas também regulam mecanismos de defesa dohospedeiro e a função da célula normal. A inibição seletiva é esperadainibir reações que conduzem à neovascularização nas formulações emétodos inventivos. Esses inibidores de metaloproteinases tambémestão incluídos na invenção. Entre os vinte e quatro MMPs descritos,oito foram identificados na córnea, isto é, colagenase I e III (MMP-1 eMMP-13), gelatinase AeB (MMP-2 e -9), estromelisina (MMP-3), matrili-sina (MMP-7) e tipo de membrana MMP (MMP-14).

Os agentes anti-angiogênese incluem, mas, sem limita-ção, anticorpos para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)tais como bevacizumab (AVASTIN®) e rhuFAb V2 (ranibizumab) (Genen-tech) e outras combinações anti-VEGF; o(s) fator(es) derivado(s) doepitélio de pigmento (PEDF); CELEBREX®; VIOXX®; interferon alfa;interleucina-12 (IL-12); talidomida e derivados tais como REVIMID™(CC-5013) (Celgene Corporation); esqualamina; endostatins; angiostatina; oinibidor da ribozima ANGIOZYME® (Sirna Therapeutics); agentesantiangiogênicos multifuncionais tais como NEOVASTAT® (AE-941)(Aeterna Laboratory, Cidade de Quebec, Canadá); etc. como conhecidopor uma pessoa qualificada na técnica. Por exemplo, as formulações dainvenção podem ser injetadas com agentes anti-angiogênicos projetadospara bloquear as ações de VEGF sobre as células endoteliais que podemser empregadas no método da invenção são: (a) Lucentis® desenvolvidapor Genentech; e (b) Macugen® desenvolvida por Eyetech Pharamaceuti-cals. Lucentis® e Macugen® são compostos que são injetados nosvítreos e são potentes compostos anti-angiogênicos. Numa modalidadealternativa, a formulação farmacêutica da invenção compreenderá umaformulação da invenção conforme descrita e um aagente anti-angiogênico como Lucentis® ou Macugen®.

Lucentis® (ranibizumab), antigamente conhecido comorhuFab V2 ou AMD-Fab é um fragmento de anticorpo humanizado,terapêutico, anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular)desenvolvido em Genentech para ligar e inibir VEGF, uma proteína quedesempenha um papel crítico na angiogênese (a formação de novosvasos sangüíneos). Lucentis® é projetado para bloquear novo cresci-mento de vasos sangüíneos e reduz vazamentos, que se acredita quelevem à progressão da doença de AMD úmida. Quando administradaem conjunto com formulações farmacêuticas preparadas de acordo coma presente invenção, Lucentis® deve ser administrada em doses de cercade 300 ou mais ou menos 500 microgramas para quatro doses.

Macugen® (pegaptanib sódio, anti-VEGF aptâmero ouEYE001) desenvolvidos por Eyetech Pharmaceuticals, consiste numfragmento sintético de material genético que se liga especificamente àmolécula de VEGF e bloqueia-a quanto a estimular o receptor nasuperfície das células endoteliais. Quando administrada em conjuntocom formulações farmacêuticas preparadas de acordo com a presenteinvenção, Macugen® deve ser administrada numa dose que varia desdecerca de 0,3 mg até aproximadamente 3,0 mg durante quatro ou seissemanas.

Noutro aspecto da invenção, as formulações farmacêuti-cas preparadas de acordo com a presente invenção podem ser prepara-das em combinação com um glucocorticóide (por exemplo, prednisolo-na, prednisona), um estrogêneo (por exemplo, estrodiol), um androgênio(por exemplo, testosterona), derivados do ácido retinóico (por exemplo, oácido 9-cis-retinóico, o ácido 13-trans-retinóico, o ácido todo-transretinóico), uma vitamina D derivada (por exemplo, calcipotriol, calcipo-trieno), um agente antiinflamatório não esteróide, um derivado devitamina D, um agente antiinfeccioso, uma inibidor de cinase C daproteína, um MAPA inibidor de cinase, um agente anti-apoptótico, umfator de crescimento, uma vitamina nutriente, um ácido graxo nãosaturado e/ou agentes antiinfecciosos oculares, para o tratamento dasdesordens oftálmicas conforme aqui descrito. Ainda noutras modalida-des da invenção, pode ser usada uma mistura destes agentes.

Os agentes antiinfecciosos oculares conforme aquidescritos incluem, mas, sem limitação, penicilinas (ampicilina, aziocili-na, carbenicilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicili-na G, piperacilina e ticarcilina), cefalosporinas (cefamandol, cefazolina,cefotaxima, cefsulodina, ceftazidima, ceftriaxona, cefalotina e moxalac-tama), aminoglicosídeos (amicacina, gentamicina, netilmicina, tobrami-cina e neomicina), agentes misturados como aztreonam, bacitracina,ciprofloxacina, clindamicina, cloranfenicol, cotrimoxazol, ácido fusídico,imipenem, metronidazol, teicoplanina e vancomicina), antifúngicos(anfotericina B, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, itracona-zol, cetoconazol, miconazol, natamicina, oxiconazol e terconazol),antivirais (aciclovir, etyldeoxiuridine, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina,trifluridina, vidarabina e (S)-l-(3-didroxi-2-fosfo-niluetoxipropil) citosina(HPMPC)), agentes antineoplásicos (agentes não específicos do ciclo dacélula (fase) tais como agentes alquilantes (clorambucil, ciclofosfamida,mecloretamina, melfalan e busulfan), antibióticos de antraciclina(doxorubicina, daunomicina e dactinomicina), cisplatina e nitrosouréi-as), antimetabolitos tais como antipirimidinas (citarabina, fluoruracil eazacitidina), antifolatos (metotrexato), antipurinas (mercaptopurina etioguanina), bleomicina, alcalóides vinca (vincrisina e vinblastina),podofilotoxinas (etoposida (VP-16)) e nitrosouréias (carmustina, (BC-NU)), agentes imunossupressores tais como ciclosporina A e FK506, efatores antiinflamatórios ou supressivos (inibidores), e inibidores deenzimas proteolíticas tais como inibidores do ativador do plasminogeno.

Outros agentes podem também ser adicionados, taiscomo NSAIDS, vitaminas, minerais, citocinas, fatores de crescimentoetc. Exemplos dos acima incluem, mas, sem limitação, colchicina,naproxeno sódio (ANAPROX® e ANAPROX DS®, (Roche); flurbiprofeno(ANSAID®, Pharmacia Pfizer); diclofenaco de sódio e misoprostil (ART-HROTEC®, Searle Monsanto); valdecoxib (BEXTRA®, Pfizer); diclofenacode potássio (CATAFLAM®, Novartis); celecoxib (CELEBREX®, SearleMonsanto); sulindac (CLINORIL®, Merck); oxaprozina (DIAPRO®, Phar-macia Pfizer); salsalato (DISALCID®, 3M); salicilato (DOLOBID®, Merck);sódio naproxeno (EC NAPROSYN®, Roche); piroxicam (FELDENE®,Pfizer);, indometacina (INDOCIN®, Merck); etodolac (LODINE®, Wyeth);meloxicam (MOBIC®, Boehringer Ingelheim); ibuprofeno (MOTRIN®,Pharmacia Pfizer); naproxen (NAPRELAN®, Elan); naproxen (NA-PROSYN®, Roche); cetoprofen (ORUDIS®, ORUVAIL®, Wyeth); nabume-tona (RELAFEN®, SmithKline); tolmetina sódio (TOLECTIN®, McNeil);colina magnésio trissalicilato (TRILISATE®, Purdue Fredrick); rofecoxib(VIOXX®, Merck), vitaminas A, B (tiamina), B6 (piridoxina), B12 (coba-lamina), C (ácido ascórbico), Dl, D2 (ergocalciferol), D3 (colcalciferol), E,K (fitonadiona), Kl (fitilmenaquinona), K2 (multiprenilmenaquinona);carotenóides tais como luteínaa e zeaxantinaa; macrominerais e traçosde minerais incluindo, mas, sem limitação, cálcio, magnésio, ferro, iodo,zinco, cobre, cromo, selênio, manganês, molibdênio, fluoreto, boro etc.Estão também incluídos suplementos comercialmente disponíveis taiscomo zinco de alta potência (comercialmente disponível como OCUVI-TE® PRESERVISION®, Bausch & Lomb, Rochester NY) ou antioxidantesde alta potência (zinco, luteína, zeaxantina) (comercialmente disponívelcomo ICAPS®Dietary Supplement, Alcon, Forte Worth, TX).

Será observado que os agentes acima incluem sais ederivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo,sódio, potássio, bicarbonato, sulfato etc). Também será observado queas listas acima são apenas representativas e não são exclusivas. Asindicações, doses efetivas, formulações (incluindo tampões, sais eoutros excipientes), contra-indicações, vendedores etc. de cada um dosacima são conhecidos de uma pessoa qualificada na técnica.

A duração sobre a qual qualquer das formulações dainvenção residirá no ambiente ocular dependerá, inter alia, de fatorestais como as propriedades farmacológicas dos compostos empregadosna formulação, da concentração do composto empregado, da biodispo-nibilidade do composto, da doença a ser tratada, do modo de adminis-tração e aa longevidade preferida do tratamento. No caso em que obalanço é freqüentemente atingido, dependerá da longevidade do efeitoexigido no olho e da doença para a qual a composição é administrada.As formulações preparadas de acordo com a invenção podem ter temposde residência desde horas até muitos meses e possivelmente anos,embora o período de tempo posterior exija sistemas de liberação especi-ais para atingir essa duração. Algumas formas ilustrativas desses siste-mas de liberação são descritas abaixo. Numa modalidade, as formula-ções aqui descritas terão tempo de residência (isto é, duração no olho)de horas (isto é, de 1 a 24 horas), dias (isto é, 1,2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias)ou semanas (isto é, 1, 2, 3, 4 semanas). Alternativamente, a formulaçãoterá um tempo de residência de pelo menos alguns meses tal como 1, 2meses, 3 meses, com tempos de residência maiores do que 4, 5, 6, 7 a12 meses sendo realizáveis.

A formulação precisa usada na formulação farmacêuticada presente invenção variará de acordo com uma grande variedade decritérios comerciais e científicos. A formulação acima da invençãodescrita acima pode conter outros agentes. Por exemplo, as formula-ções da invenção podem ser preparadas usando uma solução salinafisiológica como veículo. O pH da formulação pode ser mantido num pHsubstancialmente neutro (por exemplo, mais ou menos 7,4, na faixa decerca de 6,5 até aproximadamente 7,4 etc.) com um sistema de tampãoapropriado conforme conhecido de uma pessoa qualificada na técnica(por exemplo, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões defosfato, tampões de borato).

A formulação pode incluir adicionalmente pelo menos umaditivo farmaceuticamente aceitável (tal como diluente, veículo, suple-mento, excipiente ou estabilizadores não tóxicos, não terapêuticos, nãoimunogênicos e semelhantes). O aditivo farmaceuticamente aceitáveldeve ser oftalmologicamente aceitável e não deve deixar nenhumresíduo prejudicial ao olho. Qualquer aditivo farmaceuticamenteaceitável usado na formulação pode estar adequado à liberação dareferida formulação farmacêutica como uma injeção de depósito intravítreo.Qualquer diluente usado na preparação da formulaçãofarmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de modo a não afetarindevidamente a atividade biológica da formulação. Os exemplos dessesdiluentes que são úteis para formulações injetáveis são água, as váriassoluções salinas, soluções de sal orgânico ou inorgânico, solução deRinger, solução de dextrosee solução de Hank.

[00148] Além disso, a formulação farmacêutica podeincluir aditivos tais como outros tampões, diluentes, veículos, adjuvan-tes ou excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitávelapropriado para aplicação no olho pode ser usado, por exemplo, tam-pões tris ou de fosfato. Outros agentes podem ser empregados naformulação para uma variedade de propósitos. Por exemplo, podem serempregados agentes de proteção, preservantes, co-solventes, surfactan-tes, óleos, umectantes, emolientes, agentes quelantes, estabilizadoresou antioxidantes. Os preservantes de água solúvel que podem serempregados incluem, mas, sem limitação, cloreto de benzalcônio,clorobutanol, timerosal, bissulfato de sódio, acetato fenilmercúrico,nitrato fenilmercúrico, álcool etílico, metilparabeno, álcool de polivinila,benzil álcool e feniletil álcool. Um surfactante pode ser Tween 80.

Outros veículos que podem ser usados incluem, mas, sem limitação,álcool de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros,carboximetil celulose, hidroxietil celulose, água purificada etc. Podemser incluídos ajustadores de tonicidade, por exemplo, cloreto de sódio,cloreto de potássio, manitol, glicerina etc. Os antioxidantes incluem,mas, sem limitação, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio,acetilcisteína, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado etc. Ossintomas, doses efetivas, formulações, contra-indicações, vendedoresetc. dos composttos nas formulações estão disponíveis ou são conheci-dos de uma pessoa qualificada na técnica.

Estes agentes podem estar presentes em quantidadesindividuais de cerca de 0,001 % até mais ou menos 5% por peso e,numa modalidade, aproximadamente 0,01 % até cerca de 2%. Os agen-tes tampão apropriados solúveis em água que podem ser empregadossão o carbonato de sódio, o borato de sódio, o fosfato de sódio, o acetatode sódio, o bicarbonato de sódio etc., como sabido por uma pessoaqualificada na técnica para a desejada rota de administração. Estesagentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manterum pH do sistema entre aproximadamente 2 até cerca de 9 e, numamodalidade, mais ou menos 4 até cerca de 8. Como tal, o agentetampão pode ser tanto quanto mais ou menos 5% numa base de pesopara peso da formulação total. Eletrólitos tais como, mas, sem limita-ção, o cloreto de sódio e o cloreto de potássio podem também serincluídos na formulação.

A composição pode ser formulada como uma formulaçãolenta, estendida ou de liberação no tempo, uma formulação de veículotal como microsferas, microcápsulas, lipossomas etc., como sabido deuma pessoa qualificada na técnica. Qualquer dos sistemas de entregade liberação retardada pode ser administrado de modo tópico, intraocu-lar, subconjuntival ou por implante para resultar em liberação susten-tada do agente durante certo tempo. A formulação pode ser na formade um veículo, como uma micro ou macro cápsula ou matriz de políme-ros biocompatíveis tais como policaprolactona, ácido poliglicólico, ácidopoliláctico, polianidridos, polilactideo-co-glicolidos, poliamino ácidos,óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado em acrílico, poliami-das, polietilenos, poliacrilonitrilas, polifosfazenos, poli(orto ésteres),isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) e outros polímeros tais comoaqueles descritos nas Patentes US 6.667.371; 6.613.355; 6.596.296;6.413.536; 5.968.543; 4.079.038; 4.093.709; 4.131.648; 4.138.344;4.180.646; 4.304.767; 4.946.931, cada um dos quais é aqui expressa-mente incorporado por referência na sua totalidade, ou lípidos quepodem ser formulados como microsferas ou lipossomas.

Uma formulação microscópica ou macroscópica pode seradministrada topicamente ou através de uma agulha ou pode serimplantada.As propriedades de liberação retardada ou estendidapodem ser proporcionadas através de várias formulações do veículo(microsfera revestida ou não revestida, cápsula revestida ou nãorevestida, componentes lipídicos ou poliméricos, estrutura unilamelarou multilamelar e combinações das acima etc.). A formulação e ocarregamento de microsferas, microcápsulas, lipossomas etc. e suaimplantação ocular são técnicas padrão conhecidas de uma pessoaqualificada na técnica, por exemplo, o uso de um implante de liberaçãosustentada de ganciclovir para tratar a retinite de citomegalovírus,descrito em Vitreoretinal Surgical Techniques, Peyman e colaboradores,Eds. (Martin Dunitz, Londres 2001, capítulo 45); Handbook of Pharma-ceutical Controlled Release Technology, Wise, Ed. (Mareei Dekker, NovaIorque 2000), cujos parágrafos relevantes ficam aqui incorporados porreferência na sua totalidade. Por exemplo, um implante intraocular deliberação sustentada pode ser inserido através das pars plana paraimplantação na cavidade vítrea. Uma injeção intraocular pode serdentro do vítreo (intravítrea) ou debaixo da conjuntiva (subconjuntival)ou atrás do olho (retrobulbar), ou sob a Cápsula de Tenon (sub-Tenon) epode estar na forma de um depósito. A composição pode ser adminis-trada via uma lente de contato aplicada na superfície exterior de umolho, com a composição incorporada no material da lente (por exemplo,no fabrico ou contido numa solução de lente). A composição pode seradministrada via uma lente intraocular (IOL) que é implantada no olho.As lentes implantáveis incluem qualquer IOL usado para substituir umalente de um paciente doente a seguir a cirurgia de catarata, incluindomas, sem limitação, aquelas fabricadas por Bausch e Lomb (RochesterNY), Alcon (Forte Worth, TX), Allergan (Irvine CA) e Advanced MedicaiOptics (Santa Ana CA). Quando a lente é implantada dentro da cápsulada lente, a composição proporciona o efeito desejado para o olho. Asconcentrações apropriadas para implantes (lentes e outros tipos) e poradministração de lente de contato podem variar, como será observadopor uma pessoa qualificada na técnica. Por exemplo, um implante podeser carregado com uma quantidade elevada de agente, mas formuladoou regulado de forma que uma concentração exigida dentro das faixasacima descritos é liberada sustentadamente (por exemplo, formulaçãode liberação lenta).

Em várias modalidades, a composição é administrada atéquatro vezes por dia. Em modalidades em que a composição é adminis-trada depois da cirurgia, a administração pode começar a seguir àcirurgia no mesmo dia, no dia seguinte à cirurgia, alguns dias depois dacirurgia ou a qualquer momento depois da cirurgia. A composição podeser auto-administrada ou administrada por outro, por exemplo, se aacuidade visual for deficiente ou se o paciente ficar desconfortável coma administração a si próprio. O paciente é periodicamente avaliado (porexemplo, diariamente, a cada dois dias etc.) usando métodos de avalia-ção conhecidos por uma pessoa qualificada na técnica. Em modalida-des em que a composição é usada para avaliar a sensação da córnea,estas incluem a avaliação da claridade córnea, a sensação córnea (porexemplo, usando um estesiômetro do tipo filamento de Cochet-Bonnet),a enervação córnea etc. Em modalidades em que a composição é usadapara intensificar a neuroproteção e/ou a neuroestimulação ocular,estes podem incluir uma ou mais das avaliações seguintes: viabilidaderetínica das células ganglionares, quantificação de níveis de glutamatoocular, determinações do campo visual e da acuidade visual, avaliaçãodo potencial visual evocado (VEP) para avaliar as rotas neurais visuaisvia medição da atividade elétrica do cérebro, ao mesmo tempo que seobserva um padrão em deslocamento num monitor de vídeo, eletroreti-nograma (ERG) para avaliar as respostas elétricas oculares a um flashde luz usando um elétrodo colocado sobre a superfície do olho (porexemplo, córnea), eletrooculargrama (EOG), teste da fusão intermitentecrítica (CFF) que mede um limite de sensibilidade para proporcionarinformações sobre a receptividade temporária de rotas visuais etc.Estas avaliações são conhecidas de uma pessoa qualificada na técnica.Outras variações ou modalidades da invenção tambémserão evidentes para uma de capacidade ordinária na técnica a partirda descrição acima. Como exemplo, a invenção pode ser usada parafacilitar o crescimento de células neuroniais transplantadas, madurasou imaturas, e/ou células-tronco no olho ou cérebro. Como outroexemplo, outras rotas oculares de administração e locais de injeção eformas são também contemplados. Como outro exemplo, a invençãopode ser usada em pacientes que experimentaram trauma ocular,ischemia, inflamação etc. Deste modo, as modalidades antecedentesnão devem ser interpretadas como limitativas do escopo desta invenção.

Ilustração Não limitativa da Invenção

Características adicionais da presente invenção são maiscompletamente descritas nos seguintes exemplos não limitativos. Estadescrição é incluída somente para os propósitos de exemplificar apresente invenção. Não deve ser entendido como uma restrição nadescrição ampla da invenção conforme descrita acima.

Para gerar dano a células sensoriais ou ganglionaresretínicas, coelhos anestesiados são sujeitos (a) uma lesão por esmaga-mento severo do nervo óptico (b) ou podem ser tratados para induzirpressão intraocular aumentada (c) ou podem ser tratados para induzirlesão retínica isquêmica/reperfusão (d) ou podem ser sujeitos a outrosmétodos conhecidos de uma pessoa qualificada na técnica.

Uma lesão de esmagamento severo do nervo óptico podeser causada da seguinte maneira - como exemplo de um teste - depoisde excisar a conjuntiva e expor o nervo óptico com a ajuda de ummicroscópio operacional binocular com cuidado para não interferir como suprimento de sangue, o nervo pode ser mecanicamente esmagadopor um período definido usando fórceps ou outros instrumentos, comodescrito em Schori e colaboradores (2001) PNAS 98:3398, que é aquiexpressamente incorporado por referência na sua totalidade.

As mudanças da pressão intraocular podem ser induzi-das quando coelhos são tratados para uma pressão intraocular maiordo que 17 mm Hg. Isto pode ser feito por pressão negativa aplicada aum anel corneoescleral fixado na esclera e conectado a uma fonte devazio, como sabido por uma pessoa qualificada na técnica. Isto podetambém ser feito por pressão positiva aplicada através de uma cânulaconectada à cavidade interior. Isto pode também ser feito bloqueando ofluxo de saída usando 80-120 aplicações de laser de argônio verde azulcomo descrito em Bakalash e colaboradores, Investigative/ Ophthalmo-logy & Visual Science 44: 3374 (2003), que é aqui expressamenteincorporado por referência.

A lesão retínica isquêmica/reperfusão pode ser causadafechando as artérias central e as coróides. A privação de fluxo desangue para a retina resulta em isquemia devido à falta de oxigênio enutrientes, enquanto a reperfusão resulta em lesão radical livre; estetipo de lesão por isquemia/reperfusão é conhecido de uma pessoaqualificada na técnica.

Uma combinação dos macrolídeos e/ou análogos demacrolídeos com atividade neuroestimulatora e/ou neuroprotetora,neurotrofinas e fatores neuropoiéticos em diferentes combinações deagentes, dose, rota de administração, intervalos etc. conforme aquidescrito é então administrada como previamente descrito.

A avaliação do dano retínico em animais de controle etratados é por aplicação de dextran tetrametilrodamina, um neurotrac-çador hidrofílico (Molecular Probes, Eugene OR) na parte intraorbital donervo óptico, com apenas axônios funcionais capazes de captura decorante. Os coelhos são sacrificados vinte e quatro horas depois daadministração do corante, as retinas excisadas, montadas e preserva-das em paraformaldeído a 4%. As células Retínicas ganglionares sãocontadas sob amplificação de 800x usando um microscópio de fluores-cência. Quatro campos a partir de cada retina são contados com omesmo diâmetro e localizados à mesma distância do disco ótico. Osolhos a partir de coelhos não tratados são usados como controles.

Outros corantes ou marcadores para células ganglionaresviáveis podem ser introduzidos e o número de células pode ser contadoem grupos tratados contra grupos de controle. Além disso, outrosfatores diferentes da captura de corantes podem ser usados comoindicador de neuroproteção e/ou neuroestimulação. Estes fatoresincluem a morfologia retínica ganglionar e/ou sensorial de grupostratados versus grupos de controle, ensaios de função celular, conduti-vidade etc. Reciprocamente, a apoptose pode ser ensaiada em célulasretínica ganglionares e/ou sensoriais de grupos tratados versus gruposde controle. Por exemplo, a ligação anexina V é conhecida por umapessoa qualificada na técnica como um indicador indireto de apoptose ea ligação pode ser ensaiada em células tratadas versus células contro-ladas. Um ensaio clonagênico é conhecido por uma pessoa qualificadana técnica como um indicador direto de apoptose e pode ser realizadocom os resultados comparados a partir de ambas as células tratadas econtroladas.

Modificações dos modos acima descritos de realizaçãodas várias modalidades desta invenção serão evidentes para aquelesqualificados na técnica com base nos ensinamentos acima relacionadosa invenção descrita. As modalidades acima da invenção são meramenteexemplificativas e não devem ser interpretadas como sendo de formanenhuma limitativas.

Num exemplo adicional, 20 pacientes humanos de pelomenos 21 anos de idade e a sofrerem LASIK bilateral para o tratamentode miopia com ou sem astigmatismo podem ser tratados com umamodalidade do método e composição da invenção. Numa modalidade,cada paciente deve ter uma diferença na correção refrativa entre ambosos olhos não maior do que 2D esféricos e ID cilíndrico.

Nesse exemplo, os olhos são atribuídos como olhos decontrole e olhos em estudo. Em ambos os tipos de olho, a posição dearticulação da saliência de LASIK está na mesma posição. Cada com-junto de olhos sofre o procedimento LASIK.

Na conclusão de LASIK, um médico qualificado, depreferência, um cirurgião, administra uma gota de Ciloxan e uma gotade ciclosporina sobre a superfície da córnea do olho de estudo. Estaadministração é repetida quatro vezes por dia para Ciloxan e duas vezesdiariamente para a ciclosporina, até 3 meses de avaliação depois dacirurgia. No exemplo de maior preferência, as gotas de ciclosporina sãoadministradas com substancialmente 12 horas de separação. Aciclosporina não é administrada ao olho de controle. O Ciloxan éadministrado por um médico qualificado, de preferência, um cirurgião,no término do LASIK. Esta administração é repetida quatro vezes pordia até a avaliação do olho de controle, 3 meses depois da cirurgia.

Numa modalidade, os pacientes serão avaliados no pré-tratamento, imediatamente após a operação, 1 dia pós-operação, 1semana pós-operação, 1 mês pós-operação e 3 meses pós-operação.

Numa modalidade, os parâmetros para avaliação incluemmas, sem limitação: distância da visão não corrigida, incluindo o uso demapas de Snellen e iluminação permanente; acuidade visual, incluindodistância e melhor corrigida, e incluindo ainda o uso de mapas deSnellen e iluminação permanente; lâmpada de fenda, incluindo o exameda margem da pálpebra, a conjuntiva, a córnea e os segmento anterio-res; reação manifesta; a sensibilidade córnea, incluindo medida com umestesiômetro de Cochet-Bonnet e usando medições tomadas em noveáreas diferentes de cada córnea, como, por exemplo, quatro quadrantesde córnea não tratada, as áreas periféricas da ponta e o centro daponta; questionário subjetivo do paciente, incluindo perguntas relativasà umidade ocular, sensação de corpo estranho, queimadura/picada,viscosidade, visão borrada, dor/ferida, vermelhidão, formação de crostaou descarga, sensibilidade à luz, conforto ao vento em ar condicionado;e interrogatório verbal ou escrito relativo a reações adversas e/oucomplicações .

Claims (12)

"Macrolídeo e Respectivo Uso"

1. - Uso de Macrolídeo, com atividade neuroestimuladora e/ou neuro-protetora, para a preparação de medicamento para administração sobcondições para parcial ou completamente intensificar a restauração dasensação córnea no olho de um paciente a seguir à ceratomileuse alaser in situ (LASIK), caracterizado por que o medicamento é formuladopara administração ocular localizada não sistêmica.

2. - Uso de Macrolídeo, de acordo com a Reivindicação 1, caracteriza-do por que o medicamento é formulado para aplicação tópica, injeçãointraocular, administração sub-conjuntival ou aplicação intravítrea.

3. - Uso de Macrolídeo, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado por que o medicamento é uma formulação retardada ou deliberação prolongada.

4. - Uso de Macrolídeo, de acordo com a Reivindicação 1, caracteriza-do por que o medicamento é formulado numa lente.

5. - Uso de Macrolídeo, de acordo com qualquer uma das Reivindica-ções precedentes, caracterizado por que o medicamento é formuladocomo um lipossoma, microesfera, gel de matriz biocompatível, nanopar-tícula ou nanocápsula.

6. - Uso de Macrolídeo, de acordo com qualquer uma das Reivindica-ções precedentes, caracterizado por que a concentração total demacrolídeo do medicamento é desde menos de 1 ng/ml até 10 mg/ml,de preferência desde 1 ng/ml até 1 mg/mg.

7. - Macrolídeo, com atividade neuroestimuladora e/ou neuroprotetora,para uso para intensificar parcial ou completamente a restauração dasensação córnea no olho de um paciente a seguir à ceratomileuse alaser in situ (LASIK), caracterizado por que a administração é adminis-tração ocular localizada não sistêmica.

8. - Macrolídeo, para uso de acordo com a Reivindicação 7, caracteri-zado por que a administração é tópica, tópica, injeção intraocular,administração sub-conjuntival ou aplicação intravítrea.

9. - Macrolídeo, para uso de acordo com a Reivindicação 7 ou 8,caracterizado por que o macrolídeo é formulado como uma formulaçãoretardada ou de liberação prolongada.

10. - Macrolídeo, para uso de acordo com a Reivindicação 7 ou 8,caracterizado por que o macrolídeo é formulado numa lente.

11. - Macrolídeo, para uso de acordo com a Reivindicação 7 ou 8,caracterizado por que o macrolídeo é formulado como um lipossoma,microesfera, gel de matriz biocompatível, nanopartícula ou nanocápsula.

12. - Macrolídeo, para uso de acordo com qualquer uma das Reivindi-cações de 7 a 10, caracterizado por que o macrolídeo está presentenuma quantidade de menos de 1 ng/ml até 10 mg/ml, de preferênciadesde 1 ng/ml até 1 mg/mg.