BRPI0609744A2 - uso de modulador de expressão do receptor gabaa e uso de inibidor de produção de neurosteróide para a fabricação de um medicamento para tratar dependência de antidepressivos, opiatos, nicotina ou maconha - Google Patents

Abstract

USO DE MODULADOR DE EXPRESSãO DO RECEPTOR GABAA E USO DE INIBIDOR DE PRODUçãO DE NEUROSTERóIDE PARA A FABRICAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR DEPENDêNCIA DE ANTI-DEPRESSIVOS, OPIATOS, NICOTINA OU MACONHA. A presente invenção se refere aos usos de e composições para tratamento e alívio de sintomas e doença associados a indicações causadas por um estimulo fisiológico para aliviar uma sensaçao de ansiedade. Mais específicamente, a presente invenção se refere aos usos de e composições para tratamento e alivio de sintomas associados ao abuso e abstinência de substâncias. A presente invenção se refere aos usos de e composições para tratamento e alívio de sintomas associados à dependência de anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha. Em uma modalidade exemplificativa, o tratamento inclui uma composição que modula, direta ou indiretamente, o GABAA através de modulação da expressão da subunídade a4 do receptor GABAA.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção Para "USO DEMODULADOR DE EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA E USO DE INIBIDOR DEPRODUÇÃO DE NEUROSTERÓIDE PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTOPARA TRATAR DEPENDÊNCIA DE ANTI-DEPRESSIVOS, OPIATOS, NICOTINA OUMACONHA."

REFERENCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS

A presente invenção conta com, para prioridade, o PedidoProvisório de Patente americano Número 60/669.033, intitulado"Improved Method for the Treatment of Substance Abuse",depositado em 7 de Abril de 2005, Pedido de Patente Provisóriodos Estados Unidos Número 60/728.979 intitulado "Methods for theTreatment of Substance Abuse and Dependence", depositado em 21de Outubro de 2005 e Pedido de Patente Provisório dos EstadosUnidos Número 60/729.013 intitulado "Methods for TreatingAnxiety-Related Diseases", depositado em 21 de Outubro de 2005.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere aos usos de e composiçõespara tratamento e alivio de sintomas e doença associados aindicações causadas por um estimulo fisiológico para aliviar umasensação de ansiedade. Mais especificamente, a presente invençãose refere aos usos de e composições para tratamento e alivio desintomas associados ao abuso e abstinência de substâncias. Apresente invenção se refere aos usos de e composições paratratamento e alivio de sintomas associados à dependência deanti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha.A presente invenção também se refere a uma metodologia paradiagnóstico de uma pessoa em um estado alterado do receptorGABAA. Em particular, a metodologia é dirigida à determinação dareceptividade relativa de um paciente às metodologias detratamento da presente invenção através de medição, qualitativaou quantitativa, dos niveis de progesterona em um paciente ou,mais preferivelmente, dos niveis de alopregnanolona no cérebrode um paciente.

A presente invenção também se refere ao uso de ecomposições para a fabricação de um medicamento para tratar ealiviar sintomas associados à dependência de anti-depressivos,opiatos, nicotina ou maconha, tratamento este que consiste em umprimeiro estágio, melhora a receptividade fisiológica dopaciente ao tratamento. Em particular, o uso é dirigido àprevenção da super-regulação de esteróides neuroativos endógenosou sub-regulação ativa da produção de esteróides neuroativosendógenos para evitar efeitos de tolerância cruzada entresubstâncias exógenas e endógenas.

A presente invenção também se refere ao uso de ecomposições para a fabricação de um medicamento para tratar ealiviar sintomas associados à dependência de anti-depressivos,opiatos, nicotina ou maconha, tratamento este que consiste em umsegundo estágio, emprega usos de e composições para modulação daexpressão de determinadas subunidades do receptor GABAA, assim,tratando os sintomas de abstinência associados ao vicio edependência psicológica e fisiológica em um plano de tratamentocompreensivo. A presente invenção também se refere a programasde tratamento convencionais opcionalmente empregados emcombinação com os métodos de e composições da presente invençãoem um plano de tratamento compreensivo.

Mais especificamente, a presente invenção se refere ao usode composições farmacêuticas de uma classe de compostos quemodula, direta ou indiretamente, o GABAA através de modulação daexpressão da subunidade a4 do receptor GABAA.

A presente invenção também se refere a uma classe decompostos e métodos de identificação de tais compostos quemodulam a expressão de determinadas subunidades do receptorGABAA. Mais especificamente, o composto de escolha é um que a)atua como um agonista parcial de GABAA; b) inibe a super-regulação da subunidade a4 do receptor GABAA e/ou aumenta aproporção relativa da subunidade oti do receptor GABAA para asubunidade a4 do receptor GABAA; e c) não causa a super-regulaçãoda subunidade a4 do receptor GABAA e/ou não causa a diminuição daproporção relativa da subunidade ai do receptor GABAA para asubunidade a4 do receptor GABAA uma vez que a composição não estámais presente no sistema do paciente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

0 vicio e abuso de substâncias é uma doença neurológicamulti-fatoria1. Com o tempo, a exposição repetida à váriassubstâncias, endógenas e exógenas, causa uma modificação doscircuitos de neurotransmissão e adaptações nas cascatas desinalização pós-receptor. Há vários efeitos dessa modificaçãoneuronal. Dentre esses, há uma redução na capacidade derecompensas naturais ativarem as vias de recompensa que levam ahumor e motivação deprimidos e uma compulsão aumentada decompensar a alteração fisiológica.

Embora a percepção comum que fundamenta o vicio seja aquelade um "circuito de recompensa", a satisfação pode não sernecessariamente um impeto forte o bastante para estimular apessoa ao seu vicio. Antes, o comportamento viciado se originade um de sejo intenso de tratar e/ou evitar a ansiedade que surgequando alguém está vivenciando abstinência.

Tratamentos tradicionais para dependência de substâncias,tal como abuso de benzodiazepina, têm sido baseados em terapiacognitiva-comportamental ou terapia com fármaco ou umacombinação dos mesmos. Os métodos convencionais de tratamentofalham, entretanto, pelo fato de que eles não se dirigem àsalterações fisico-quimicas que ocorrem com o vicio edependência. Assim, tratamentos convencionais para controle desintomas de abstinência e ânsia por substâncias viciantes têmobtido sucesso limitado e, freqüentemente, têm efeitoscolaterais indesejáveis.

Portanto, o que é necessário são usos aperfeiçoados de,composições para tratar o vicio psicológico por e dependênciafisiológica de substâncias viciantes.

0 que é necessário também é um uso de composições napreparação de um medicamento para controlar ânsias e sintomas deabstinência causados por abuso de substâncias.O que é necessário é uso de composições na preparação de ummedicamento para tratar o abuso de substâncias, tratamento esteque resulta em taxas reduzidas de egresso do paciente.

RESUMO DA INVENÇÃO

De acordo com seus principais aspectos e amplamenteestabelecido, a presente invenção é dirigida aos usos de ecomposições para preparo de um paciente para tratamento emodulação da expressão de determinadas subunidades do receptorGABAA. A presente invenção, portanto, trata sintomas deabstinência associados ao vicio psicológico e dependênciafisiológica de vários sintomas associados a vicio psicológico edependência fisiológica de várias substâncias exógenas eendógenas no contexto de um plano de tratamento compreensivo detratamento comportamental e/ou farmacológico.

A presente invenção emprega um ou mais compostos pararestaurar alterações fisico-quimica em um paciente que estávivenciando abstinência de substâncias viciantes e que induzem àdependência incluindo, mas não limitado a, opióides e derivados,nicotina, benzodiazepinas, cafeina, maconha ou fármacos anti-depressivos.

A presente invenção se refere aos usos de e composições napreparação de medicamento para tratar e aliviar sintomas edoença associados com indicações causadas por um estimulofisiológico para aliviar uma sensação de ansiedade. Maisespecificamente, a presente invenção se refere aos usos de ecomposições para tratamento e alivio de sintomas associados aabuso e abstinência de substâncias. Em uma modalidade, umpaciente é tratado com uma composição da classe de compostos quemodula, direta ou indiretamente, o GABAA através de modulação daexpressão da subunidade a4 do receptor GABAA.

A presente invenção também fornece usos que, em um primeiroestágio, melhoram a receptividade fisiológica de um indivíduo aotratamento. Em particular, a metodologia é dirigida à prevençãode super-regulação de esteróides neuroativos endógenos ou sub-regulação ativa da produção de esteróides neuroativos endógenospara evitar tolerância cruzada.

A presente invenção também fornece usos, em um segundoestágio, emprega métodos de e composições para modulação daexpressão de determinadas subunidades do receptor GABAA, assim,tratando sintomas de abstinência associados a vicio edependência psicológica e fisiológica em um plano de tratamentocompreensivo. A presente invenção também se refere a combinaçãocom os usos de e composições da presente invenção em um plano detratamento compreensivo.

Uso de composições também são fornecidos para tratamento devicio em anti-depressivos através de administração de umcomposto de uma classe de compostos que modula seletivamente aexpressão do receptor GABAA. Em uma modalidade, o tratamentoinclui as etapas de avaliação de um paciente com relação àcompatibilidade com o tratamento; preparo de um paciente paratratamento; e administração de um composto da classe decompostos que modula seletivamente expressão do receptor GABAA aum paciente.

Uso de composições são também fornecidos para tratamento devicio em opiatos compreendendo a etapa de administração de umcomposto de uma classe de compostos que modula seletivamente aexpressão do receptor GABAA. Em uma modalidade, o tratamentoinclui as etapas de avaliação de um paciente com relação àcompatibilidade com o tratamento; preparo de um paciente paratratamento; e administração de um composto da classe decompostos que modula seletivamente expressão do receptor GABAA aum paciente.

Uso de composições são também fornecidos para tratamento devicio em nicotina onde o tratamento inclui as etapas deavaliação de um paciente com relação à compatibilidade com otratamento; preparo de um paciente para tratamento; eadministração de um composto da classe de compostos que modulaseletivamente expressão do receptor GABAA a um paciente.

Uso de composições são também fornecidos para tratamento devicio em maconha onde o tratamento inclui as etapas de avaliaçãode um paciente com relação à compatibilidade com o tratamento;preparo de um paciente para tratamento; e administração de umcomposto da classe de compostos que modula seletivamenteexpressão do receptor GABAA a um paciente.

A presente invenção também fornece uma classe de compostose métodos de identificação de tais compostos que modulam aexpressão de determinadas subunidades do receptor GABAA. Maisespecificamente, o composto de escolha é um que a) atua como umagonista parcial de GABAA; b) inibe a super-regulação dasubunidade a4 do receptor GABAA e/ou aumenta a proporção relativada subunidade oíi do receptor GABAA para a subunidade a4 doreceptor GABAA; e c) não causa a super-regulação da subunidade a4do receptor GABAA e/ou não causa a diminuição da proporçãorelativa da subunidade oti do receptor GABAA para a subunidade a4do receptor GABAA uma vez que a composição não está mais presenteno sistema do paciente.

Portanto, é um obj etivo da invenção fornecer usos ecomposições para inibição da formação de neuroesteróides.

É outro objetivo da invenção fornecer usos e composiçõespara modulação dos canais de cloreto, tais como receptores GABAA.

É outro objetivo da invenção fornecer usos e composiçõespara tratamento de sintomas de abuso de substânciasestimulantes.

É outro objetivo da invenção fornecer usos e composiçõespara tratamento de vicio em anti-depressivos, opiatos, nicotinaou maconha.

Outro objetivo da invenção é proporcionar o uso de ummodulador do receptor GABAA no preparo de um medicamento paratratar vicio em anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha.

Outro objetivo da invenção é proporcionar o uso de uminibidor da produção de neuroesteróide no preparo de ummedicamento para tratar vicio em anti-depressivos, opiatos,nicotina ou maconha.Esses e outros obj etivos, características e vantagens dapresente invenção se tornarão evidentes após uma revisão dadescrição detalhada a seguir das modalidades divulgadas ereivindicações e dos desenhos proporcionados.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Descrição Detalhada deverá ser considerada à luz dosdesenhos, conforme resumidamente descrito abaixo.

A Figura 1 ilustra o espectro entre inibição e inibiçãosubstancial ou completamente reduzida via modulação alostérica direta e/ou indireta de GABAA;

A Figura 2 ilustra o mecanismo interno de filtração depensamento no cérebro de uma pessoa;

A Figura 3a é uma primeira representação esquematica de umapluralidade de subunidades do receptor GABAA;

A Figura 3b é uma segunda representação esquemática de umapluralidade de subunidades do receptor GABAA;

A Figura 3c é uma ilustração da insensibilidade do receptorGABAA modulado às benzodiazepinas. Note que receptores GABAAcontendo as subunidades g^: ccip2y2 são os receptores GABAA mais comuns no cérebro.

A Figura 4 é um diagrama quimico do bloqueio da conversãode progesterona em alopregnanolona via inibidores de produção de neuroesteróide.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I. INTRODUÇÃOO vício em drogas é um distúrbio caracterizado por ingestãocompulsiva de drogas, perda de controle sobre a ingestão eprejuízo na função social e ocupacional. Alterações alostáticasna função de recompensa levam à ingestão excessiva de droga,proporcionando uma rede com a qual se identificam os mecanismosneurobiológicos envolvidos no desenvolvimento de vício dedrogas. Estudos neurofarmacológicos têm proporcionado evidênciapara a desregulação de mecanismos neuroquímicos específicos noscircuitos de recompensa e estresse no cérebro que resulta emreforço negativo ou, essencialmente, eficácia reduzida das viasde recompensa do cérebro, resultando ainda em vício. O modeloalostático integra neuroadaptações moleculares, celulares e decircuito nos sistemas motivacionais do cérebro produzidas pelaingestão crônica de drogas com vulnerabilidade genética.

Alterações positivas e negativas no humor estão fortementecorrelacionadas com alostase em dependência de substâncias. Alémdisso, foi mostrado que o abuso de substâncias leva a alteraçõesprolongadas em respostas neurofisiológicas ao fator de liberaçãode corticotrofina (CRF) e neuropeptídeo Y (NPY), peptídeosconhecidos por influenciar as respostas ao estresse.

O abuso de substâncias, contudo, pode ser mais precisamentecaracterizado como doença ainda caracterizada por umanecessidade do indivíduo de evitar efeitos adversos. Em umasituação típica de dependência e subseqüente abstinência, aexposição repetida às drogas causa disfunção neurológica a qualmantém em movimento uma cascata de alterações pelas quais amotivação e o estimulo (via cingulo anterior), as funções derecompensa (via nucleus accumbens e área tegmental ventral) ememória e aprendizado (via amidala e hipocampo) são modificados,resultando em perda de influência inibitória cortical (córtexorbitofrontal, onde o controle está localizado). Essa perda decontrole inibitório contribui para o comportamento de ânsia eirracional para obter e consumir drogas, apesar dasconseqüências, apesardo fato de que, em muitos casos, o centrode recompensa é cada vez menos responsivo.

0 sistema GABAnérgico, responsável pela maioria do controleinibitório, começa, tipicamente, com o receptor GABAA ereceptores de glutamato em equilíbrio alostático. Equilíbrioalostático se refere ao complemento normal de receptores sobre amembrana celular em um indivíduo normal não vivenciandodependência, tolerância ou abstinência. A ingestão de umasubstância particular leva à sensação de recompensa e ansiedadereduzida em um indivíduo. A "substância" é definida comoqualquer substância que aliviará a ansiedade. Uso a longo prazoe subseqüente abstinência de uma substância, contudo, causadesregulação do GABA mediada por receptores GABAA, fazendo comque os receptores de glutamato e GABAA percam seu equilíbrioalostático relativo, resultando ainda em niveis modificados deinibição.

Assim, quando o receptor GABAA está desregulado, amanifestação clinica dessa desregulação é inicialmenteansiedade. Além disso, a ansiedade é freqüentemente acompanhadapor comportamento compulsivo. Determinados comportamentoscompulsivos tais como, mas não limitados a, abuso de drogas,jogos de azar, atividade sexual compulsiva e j ogar video gamecompulsivãmente, podem levar à euforia, produção deneuroesteróides e simulação cerebral aumentadas. A subseqüentedescontinuação dessas atividades pode resultar em sindrome deabstinência, que se manifesta por ansiedade elevada edesregulação do regulador GABAA.

Em um indivíduo não-dependente, o receptor GABAA mais comumno cérebro é o receptor ocip2y2, o qual é um receptor sensível àbenzodiazepina. A subunidade oti é um sitio de ligação importantepara benzodiazepinas. Durante a abstinência de uma pessoa a umasubstância viciante, a quantidade de subunidades çx1 diminui comrelação à quantidade de subunidades a4. Abstinência da substânciafreqüentemente causa sintomas de depressão, ansiedade,impulsividade e disforia, uma vez que a captação de GABA édiminuída em virtude do número reduzido de subunidades oti doreceptor GABAA com relação às subunidades a4 do receptor GABAA.Benzodiazepinas não se ligam favoravelmente à subunidade 0(4 e,portanto, o receptor CX4P2Y2 é considerado um receptor insensívelà benzodiazepina- Pessoas que têm uma alta quantidade desubunidades a4 de receptor com relação às subunidades oti podemser consideradas como estando em um "estado de abstinência". Apresente invenção, assim, é dirigida à restauração de umindivíduo para um estado de não-abstinência ou equilíbrio"normal" do receptor para um "estado de abstinência".A presente invenção é também dirigida aos usos de ecomposições para tratamento e alívio dos sintomas e doençaassociada a indicações causadas por um estímulo fisiológico paraaliviar uma sensação de ansiedade. A presente invenção é tambémdirigida aos usos de e composições para tratamento e alívio desintomas associados ao abuso e abstinência de substâncias.

A presente invenção é ainda dirigida a uma classe decompostos e métodos de identificação de tais compostos quemodulam a expressão de determinadas subunidades do receptorGABAa- Mais especificamente, o composto de escolha é um que a)atua como um agonista parcial de GABAA; b) inibe a super-regulação da subunidade 0(4 do receptor GABAA e/ou aumenta aproporção relativa da subunidade ax do receptor GABAA para asubunidade 0C4 do receptor GABAA; e c) não causa a super-regulaçãoda subunidade ou do receptor GABAa e/ou não causa a diminuição daproporção relativa da subunidade ai do receptor GABAA para asubunidade ou do receptor GABAA uma vez que a composição não estámais presente no sistema do paciente.

A presente invenção é também dirigida a uma metodologiapara diagnóstico de uma pessoa em um estado alterado do receptorGABAa. Em particular, a metodologia é dirigida à determinação dareceptividade relativa de um paciente às metodologias detratamento da presente invenção através de medição dos níveis deprogesterona em um paciente ou, mais preferivelmente, dos níveisde alopregnanolona no cérebro de um paciente.A presente invenção é também dirigida uso de composiçãopara tratar as doenças mencionadas acima, tratamento este queconsiste em um primeiro estágio, na melhora a receptividadefisiológica de um paciente ao tratamento. Em particular, otratamento é dirigido à prevenção da super-regulação deesteróides neuroativos endógenos ou sub-regulação ativa daprodução de esteróides neuroativos endógenos para evitartolerância cruzada.

A presente invenção é também dirigida ao uso de composiçãopara tratar as doenças mencionadas acima, tratamento este queconsiste em um segundo estágio, emprega métodos de e composiçõespara modulação da expressão de determinadas subunidades doreceptor GABAA em combinação com programas de tratamentoconvencionais, assim, tratando os sintomas de abstinênciaassociados ao vicio e dependência psicológica e fisiológica emum plano de tratamento compreensivo.

Mais especificamente, a presente invenção é dirigida a usosde, dispositivos para e protocolos de tratamento para uso decomposições farmacêuticas de uma classe de compostos que modula,direta ou indiretamente, o GABAA através de modulação daexpressão da subunidade a4 do receptor GABAA.

A presente invenção é ainda dirigida aos usos de,dispositivos para e protocolos de tratamento para tratamento deabuso, dependência e tolerância à substâncias.

II. O SISTEMA GABANERGICO

a. ÁCIDO GAMA-AMINOBUT í RI CO (GABA)O GABA é um neurotransmissor que atua em sinapsesinibitórias no cérebro e coluna espinhal. 0 sistema GABA éencontrado, dentre outros lugares, no hipocampo, uma área docérebro associada à formação da memória. 0 ácido glutâmico, ouglutamato, é importante na função cerebral, como umneurotransmissor excitatório e como um precursor para a síntesede GABA em neurônios GABAnérgicos. 0 glutamato ativa receptoresionotrópicos e metabotrópicos de glutamato, descritos em maioresdetalhes abaixo. Os sinais do GABA interferem com os estágios deregistro e consolidação de formação de memória.

b. TIPOS DE RECEPTORES GABA

Os receptores GABA são um grupo de receptores com GABA comoseu ligante endógeno. Várias classes de receptores GABA sãoconhecidas, incluindo receptores ionotrópicos, os quais sãocanais de ions em si, e receptores metabotrópicos, os quais sãoreceptores acoplados à proteina G que abrem canais de ions viaintermediários. 0 glutamato e o GABA mediam suas ações atravésda ativação de seus receptores.

Os receptores GABA ionotrópicos (receptores GABAA) sãobaseados na presença de oito familias de subunidades consistindode 21 subunidades (oti-e, Pi-4/ Yi-o 5, e, n, 9, P1-3) e mostram umaextraordinária heterogeneidade estrutural. Receptores GABAA sãocompostos de cinco subunidades homólogas circularmente dispostase são sitios importantes de ação de droga. Mais freqüentemente,os isômeros de receptor GABAA compreendem duas subunidades a,duas subunidades p e uma subunidade y. Os receptores GABAmetabotrópicos (receptores GABAB) consistem de duas subunidades:GABABi e GABAB2. Respostas fisiológicas após ativação dereceptores GABAB requerem a co-montagem de GABABi e GABAB2.Receptores GABAC existem nativamente.

c. SUBUNIDADES DO RECEPTOR GABAA

0 sistema receptor GABAA está implicado em uma série dedistúrbios do sistema nervoso central, tornando os ligantes doreceptor GABAA agentes terapêuticos potenciais. Receptores GABAAsão canais de ions ligante-disparados que pertencem à mesmasuper familia de receptores que os receptores de glicina,nicotinico, colinérgico e de serotonina 5HT3. A funçãointensificada de vários receptores GABAA responde pelasprincipais ações das benzodiazepinas, descrito em maioresdetalhes abaixo. Além disso, uma série de compostos têm exibidoseletividade funcional por receptores GABAA.

0 complexo do receptor GABAA é uma estrutura de proteínareceptora pentamérica formada pela co-montagem de subunidades desete classes diferentes. Cinco subunidades estão localizadas emum arranj o circular envolvendo um poro central cloreto-permeável. Foi sugerido que o mecanismo para abertura de canalligante-induzida em receptores de acetilcolina nicotinicosenvolve rotações das subunidades no dominio de ligação deligante. Admitindo que receptores GABAA utilizam um mecanismosimilar para abertura de canal, uma vez que os receptores GABAApertencem à mesma super familia que os receptores deacetilcolina nicotinicos, grandes substituintes podem interferircom a abertura de canal (impedimento estérico) , resultando emefeitos antagonisticos de determinados compostos. Além disso, aativação de receptores GABA influenciará muitos outros sistemas,por fim, resultando em uma modificação aguda geral da funçãoglobal do sistema nervoso central.

A combinação particular de subunidades gera receptores comdiferentes propriedades farmacológicas e fisiológicas, contudo,a composição do receptor GABAA não é imutável. A abstinência debenzodiazepinas anxiolóticas, as quais produzem seus efeitosfacilitando a inibição mediada pelo receptor GABAA, gera umaumento dos niveis de mRNA em estado uniforme do mRNA dassubunidades a 4 e (31 no córtex e hipocampo. Deve ser observadoque a subunidade ô está freqüentemente associada a subtipos doreceptor GABAA contendo a subunidade a4.

Os receptores GABA e GABAA estão envolvidos em estadosdoentios, tais como convulsões, depressão, ansiedade edistúrbios do sono. 0 GABA e alguns dos outros agonistas doreceptor GABAA de ação direta ou indireta (GABA-miméticos) ,incluindo alopregnanolona e tetrahidrodeóxi corticosterona,respectivamente, se ligam especificamente a um sitio dereconhecimento localizado na interface entre uma subunidade a euma (3. As benzodiazepinas clássicas, contudo, tais como diazepame flunitrazepam, se ligam a um sitio alostérico localizado nainterface entre uma subunidade a e uma y.

Mais especificamente, o GABA se liga ao agrupamento entreas subunidades a e P, uma ação a qual dispara o canal de cloretopara permitir o influxo de ions de cloreto na células. Isso,tipicamente, hiperpolariza a célula, tendo uma ação inibitóriasobre a atividade neuronal, tornando o potencial de membrana dacélula mais negativo e, conseqüentemente, aumenta o limiar dedespolarização para gerar um potencial de ação.

Acredita-se que a maioria dos depressivos e fármacossedativos, tais como tranqüilizantes de benzodiazepina,barbituratos, anestésicos e álcool, têm um efeito modulatóriosobre o receptor GABAA em sitios únicos onde eles podemintensificar as ações do GABA no acúmulo de ions de cloretonegativamente carregados na célula, induzindo efeitos sedativose anestésicos.

A restrição conformacional de várias partes da molécula deGABA e substituições biostéricas dos grupos funcionais doaminoácido levam a um amplo espectro de agonistas de GABAAespecíficos. Algumas dessas moléculas têm exercido um papelchave na compreensão da farmacologia da familia do receptorGABAA.

A ausência ou presença de uma isoforma de subunidade aparticular nos receptores GABAA confere seletividade pordeterminadas drogas. Diferentes subunidades a também mediamações farmacológicas distintas das benzodiazepinas, incluindoefeitos hipnótico-sedativos e ansioliticos. Administração alongo prazo de benzodiazepinas resulta no desenvolvimento detolerância a alguns dos efeitos dessas drogas, assim, reduzindosua eficácia clinica. Embora a base molecular para essasdependências permaneça obscura, tolerância e dependência parecemestar relacionadas à farmacodinâmica das benzodiazepinas.

A administração a longo prazo de benzodiazepinas modifica aexpressão de genes que codificam várias subunidades de GABAA.Essas alterações na expressão de gene alteram a sensibilidadedos receptores GABAA por seus moduladores farmacológicos e, dessemodo, fundamentam o desenvolvimento de tolerância a oudependência dessas drogas. A composição de subunidade doreceptor GABAA determina sua afinidade por ligantes do receptorde benzodiazepina, bem como a eficácia desses ligantes. Porexemplo, agonistas clássicos de benzodiazepina (por exemplo,diazepam), imidazopiridinas, imidazoquinolonas epirazolopirimidinas, não mostram afinidade por ou eficácia emreceptores GABAA que contêm subunidades a4 ou oíg.

A composição de subunidade dos receptores GABAA nativosexercem um papel importante na definição de sua funçãofisiológica e farmacológica. É possível caracterizar os papeisfisiológicos, farmacológicos e patológicos de receptores GABAAcompreendendo os mecanismos pelos quais a composição desubunidade dos receptores GABAA é regulada. Assim, a expressão degenes de subunidades especificas do receptor GABAA pode serafetada por vários moduladores fisiológicos e farmacológicosincluindo, mas não limitado a, agentes farmacológicos,neuroesteróides endógenos e alimentos.

Por exemplo, a exposição a longo prazo a e subseqüenteabstinência de benzodiazepinas, zalpelon, Zolpidem ouneuroesteróides resultam em alterações seletivas na expressão demRNA especifico de receptor GABAA, incluindo um aumento do mRNAda subunidade a4 e subunidades polipeptidicas e na função doreceptor GABAA em células cultivadas. A abstinência de diazepamou imidazenil foi associada a uma capacidade reduzida dodiazepam de potencializar a ação do GABA e a capacidade doflumazenil de potencializar a ação do GABA. Tratamento crônicocom benzodiazepina e subseqüente abstinência levaram a umaalteração na composição de subunidade do receptor e esses novosreceptores sintetizados são menos responsivos àsbenzodiazepinas. A super-regulação da subunidade a4, contudo,pode estar necessariamente acoplada à sub-regulação de outrassubunidades para o desenvolvimento de dependência debenzodiazepina.

A abstinência de zalpelon ou Zolpidem, da mesma forma que odiazepam, induziu um aumento acentuado na quantidade de mRNA desubunidade ou. Esses efeitos do zalpelon e Zolpidem sobreexpressão do gene do receptor GABAA são consistentes com atendência de tolerância reduzida dessas drogas, comparado comaquela do diazepam, bem como com sua capacidade de induzir asindrome de dependência fisica e abstinência.

A abstinência etanol-induzida aumenta as quantidades demRNA e proteina de subunidade a4 que estão associados àsensibilidade reduzida dos receptores GABAA ao GABA ebenzodiazepinas. Os efeitos do álcool são similares àqueles dedrogas que intensificam a função de receptores GABAA/ os quaisdisparam as correntes de Cl que mediam a maior parte daneurotransmissão inibitória no cérebro, conforme descrito acima.Doses muito altas de álcool potencializam correntes GABA-disparadas nos receptores GABAA nativos e recombinantes e alteramcronicamente a expressão do receptor GABAA. 0 etanol estimulaseus efeitos centrais através de modulação de neurotransmissãomediada por vários receptores, especialmente aqueles mediadospor receptores GABAA. Foi mostrado que administração de etanol alongo prazo também afeta a composição de subunidade e,conseqüentemente, as propriedades funcionais de receptores GABAÃnativos. O perfil farmacológico do etanol é similar àquele dabenzodiazepina e também resulta no desenvolvimento de tolerânciacruzada e dependência.

A exposição ao diazepam no momento de abstinência de etanolantagoniza o aumento abstinência-induzido na abundância do mRNAde subunidade a4. A substituição de etanol por diazepam tambémbloqueou o dano abstinência-induzido de etanol no metabolismocelular. Células expostas a GHB no momento de abstinência deetanol resultam em uma inibição no aumento da abundância do mRNAda subunidade a4.

A ação modulatória do flumazenil em células que sãoexpostas ao etanol é similar àquela medida em células nãoexpostas ao etanol. Em contraste, contudo, em células comabstinência de etanol, o f lumazenil a 3 \iM potencializa acorrente de Cl GABA-estimulada, consistente com a super-regulação abstinência-induzida de etanol da subunidade ou nessascélulas. A substituição de diazepam a 10 \xM ou GHB a 100 mM poretanol refutou a modulação positiva do f lumazenil a 3 \xMinduzida por abstinência de etanol.

A presença da subunidade a4 nos receptores GABAArecombinantes está associada a uma sensibilidade reduzida aagonistas clássicos de benzodiazepina e ao Zolpidem, bem como aum padrão de regulação distinto (positivo ao invés de nenhumamodulação alostérica) pelo flumazenil.

Em geral, tratamento crônico com agonistas que atuam emdiferentes sitios do receptor GABAA resulta em alterações naspropriedades bioquímicas e funcionais do receptor que sãoacompanhadas por alterações na abundância de mRNAs desubunidades especificas do receptor. Além disso, o tratamentocrônico com substâncias que modulam a função do GABAA através deuma via de neuroesteróide resulta em alterações nas propriedadesbioquímicas e funcionais do receptor que são acompanhadas poralterações na abundância de mRNAs de subunidades especificas doreceptor. A observação de que o aumento abstinência-induzido deetanol na expressão do gene da subunidade a4 em célulasgranulares cerebelares cultivadas é impedido pelo diazepam éconsistente com o fato de que tratamentos com benzodiazepina sãoeficazes no tratamento de sintomas de abstinência de álcool emseres humanos. Assim, um aumento rápido e acentuado naabundância de subunidade a4 induzido por abstinência de etanolpoderia, portanto, contribuir para o desenvolvimento de sintomasde abstinência sensíveis ao diazepam em seres humanos.III. GABA E NEUROESTERÓIDES

Caracterizações do papel dos receptores GABAA requerem umacompreensão dos mecanismos pelos quais a composição dasubunidade é regulada. A administração a longo prazo de drogassedativas-hipnóticas, ansioliticas ou anti-convulsivas podeafetar a expressão de genes de subunidades do receptor GABAA/ bemcomo a sensibilidade à droga e funções desses receptores,sugerindo que os mecanismos responsáveis por tais alteraçõespoderiam também fundamentar a modulação fisiológica dereceptores GABAA por compostos endógenos, tais comoneuroesteróides.

Os esteróides neuroativos 3a-hidróxi-5a-pregnan-20-ona(alopregnanolona) e 3a,21-dihidróxi-5a-pregnan-20-ona(alotetradihidrodeóxi corticosterona ou THDOC) induzem efeitosansiouticos, sedativos, hipnóticos e anti-convulsivantessimilares às benzodiazepinas e outros fármacos ansiouticos. Asconcentrações desses neuroesteróides são aumentadas no cérebrode seres humanos em resposta a tratamento com fármacosansiogênicos, anti-depressivos ou anti-psicóticos, bem comocondições fisiológicas ou patológicas (tais como depressão,estresse, a fase luteal do ciclo menstrual e gravidez) queafetam o humor e estado emocional. Estudos adicionais apontarama alopregnanolona endógena como um regulador fisiológico deliberação de dopamina basal e estresse-induzida no cérebro deratos.Metabolitos de esteróides reagem com o complexo do receptorGABA para alterar a excitabilidade no cérebro. Vários dessesesteróides se acumulam no cérebro após síntese local ou apósmetabolismo de esteróides adrenais. Neuroesteróides sãosintetizados no sistema nervoso central e periférico, a partirde precursores de colesterol ou esteroidais importados de fontesperiféricas. A progesterona e o estrogênio alteram aexcitabilidade dos neurônios do sistema nervoso central. Porexemplo, o estrogênio reduz a inibição no receptor GABAA,intensifica a excitação no receptor de glutamato e aumenta onúmero de sinapses neuronais excitatorias. Em contraste, aprogesterona intensifica inibição GABA-mediada, aumenta asintese se GABA e aumenta o número de receptores GABAA. Emparticular, foi demonstrado que a progesterona e seusmetabolitos têm efeitos profundos sobre a excitabilidadecerebral. Os niveis de progesterona e seus metabolitos variamcom as fases do ciclo menstrual, diminuindo antes do inicio dasmenstruações. A progesterona é prontamente convertida emalopregnanolona (3a-OH-5a-pregnan-2 0-ona ou 3a,5a-THP) emcérebros humanos. A desregulação do receptor GABAA induzida poralopregnanolona foi intimamente relacionada às principaisdoenças relacionadas à ansiedade, assim, ligando a ansiedade à"abstinência" de alopregnanolona.

Neuroesteróides alteram rapidamente a excitabilidadeneuronal através de interação com canais de ionsneurotransmissores-disparados. A alopregnanolona é um moduladorpotente positivo do receptor GABAA e intensifica a ação a qualdispara o canal de cloreto para permitir influxo de ions cloretona célula. Isso tipicamente hiperpolariza a célula, tendo umaação inibitória sobre a atividade neuronal e, assim, aalopregnanolona atua como um agente sedativo ou ansioutico ediminui a ansiedade.

A alopregnanolona GABAA-modulatória, conforme descritoacima, é também responsável pela produção de sintomas deabstinência ansiogênicos. 0 perfil de abstinência mostrado pelamesma é similar àquele reportado para outras drogas GABAA-modulatórias, tais como as benzodiazepinas, barbituratos eetanol. Assim, as ações de esteróides neuroativos sobre oreceptor transmissor tradicional no cérebro levam à alteraçõesna composição de subunidade do receptor GABAA que resultam emalterações nas propriedades de canal intrínsecas do receptor eexcitabi1idade comportamental. Alterações também estãoassociadas a aumentos significativos no mRNA e proteina para asubunidade a4 do receptor GABAA no hipocampo. Também foidemonstrado que a administração crônica de progesterona inibe asuper-regulação da subunidade a4 do receptor GABAA e/ou suprimeatividade do receptor.

Assim, o neuroesteróide endógeno alopregnanolona exibepropriedades de abstinência, similar aos GABA-moduladores, taiscomo tranqüilizantes e álcool, conforme descrito acima,aumentando a suscetibilidade à ansiedade, conseqüente dadescontinuação abrupta após administração crônica. 0 aumento naexcitabi1idade neuronal foi atribuída à super-regulação dasubunidade a4 do GABAA. Assim, o a4p2Y é, preferencialmente,expresso após abstinência hormonal. 0 bloqueio da transcrição dogene de a4 impede as propriedades de abstinência.

0 aumento na expressão da subunidade a4 do receptor GABAAcom relação à subunidade oci do receptor GABAA pode, assim, seratribuído a muitos fatores. Esses incluem, mas não estãolimitados a 1) composições, endógenas e exógenas, as quais,quando de abstinência, aumentam a subunidade a4 do receptor GABAAcom relação à subunidade oti do receptor GABAA; e 2) composições,exógenas e endógenas, que resultam no aumento de expressão dasubunidade a4 do receptor GABAA ou na diminuição da subunidade aido receptor GABAA.

Determinadas substâncias, endógenas e exógenas, podemcausar modificações no controle alostático do GABAA, direta ouindiretamente, através de uma via endógena de neuroesteróide. Amaioria das substâncias que atravessam a barreirahematoencefálica em quantidade suficiente pode estimular umaresposta neuroprotetora de neuroesteróide. Em geral, quanto maisneuroexcitatória é a substância, mais resposta neuroesteróide éobtida. Com a super-regulação de neuroesteróides, a atividade doreceptor GABAA é intensificada, causando um estado de ativaçãoconstante o qual, com o tempo, pode causar tolerância aneuroesteróide. Portanto, uma vez que a substâncianeuroexcitatória não está mais presente, os niveis deneuroesteróide no cérebro diminuirão para niveis naturais,fazendo com que o indivíduo vá para um estado de "abstinência"de neuroesteróide.

No curso dessa "abstinência", determinadas subunidades doreceptor GABAA podem ser expressas ou suprimidas de uma maneiraque torna o cérebro da pessoa suscetível à maiores sensações deansiedade. Em particular, duas subunidade oíi do receptor GABAA nocérebro diminuem em quantidades relativas para as subunidades a4do receptor GABAA. Como um resultado de "abstinência" deneuroesteróide e a subseqüente super-regulação de subunidades a4com relação às subunidades oíi, o receptor GABAA não é maiseficazmente modulado pelo GABA e, portanto, resulta na pessoavivenciar uma grande sensação de ansiedade.

Em uma modalidade, um grau individual diminuído de controleinibitório sobre seus pensamentos é causado pela modificação dareceptividade dos receptores GABAA sinápticos ao neurotransmissorGABA no cérebro do indivíduo. Por exemplo, o abuso desubstâncias diminui a receptividade pelo GABA; assim asubstância ou "droga" endógena modula o receptor GABAA. Quando ousuário cessa o consumo da substância exógena, em virtude dealterações na composição do receptor GABAA quando de abstinência(isto é, quantidade relativa aumentada de subunidades a4 doreceptor GABAA comparado com subunidades oéi do receptor GABAA) , oreceptor não é eficazmente modulado pelo GABA, assim, causandoansiedade,

A Figura 1 ilustra o espectro entre inibição e desinibiçãovia modulação alostérica direta e/ou indireta de GABAA. 0espectro (100) ainda representa a faixa entre inibição (105) edesinibição (110). Um aumento em uma substância exógena ouendógena que intensifica, direta ou indiretamente, a função doGABA ou receptor GABAA (115) pode resultar em um aumento noagonismo de GABA e, assim, um aumento na inibição, ansiólise,amnésia e sedação e mesmo um estado comatoso.

Contudo, conforme mencionado em maiores detalhes acima,estresse, uso de drogas e mesmo o comportamento ativam essasrespostas adaptativas e rompem a homeostase - o equilíbriointerno do cérebro. Em abstinência de substâncias endógenas ouexógenas, há um aumento acentuado na subunidade a4 (120) comrelação à subunidade ai (125) do receptor GABAA (115), conformemostrado no espectro (150) . O aumento da subunidade a4 (12 0) doreceptor GABAA (115) faz com que o receptor se torne insensívelàs benzodiazepinas e outras composições que atuam sobre e/ouintensificam a função do GABA e do receptor GABAA. Portanto,quando os sistemas envolvidos em alostase não se auto-regulam(isto é, não interrompem quando não necessário ou não ativamquando necessário), o cérebro experimenta um estimulocompensatório para se dirigir a esse estado constantementeinativo ou ativo, freqüentemente exibido na forma de ansiedadeou ânsias.

IV. ANSIEDADE E INIBIÇÃO

A ansiedade pode ser definida em uma pluralidade deformas, incluindo uma vaga emoção desagradável que éexperimentada em antecipação a alguma desgraça freqüentementemal-definida, uma combinação complexa das sensações de medo,apreensão e preocupação freqüentemente acompanhadas de sensaçõesfisicas, tais como palpitaçoes, dor no peito e/ou respiraçãocurta, uma sensação de apreensão, medo, nervosismo ou temoracompanhada de inquietação e tensão e/ou uma condiçãodébilitante de medo, a qual interfere com as funções normais davida. A ansiedade é avaliada clinicamente usando inventáriosdiagnósticos, tal como a Escala de Classificação de Ansiedade deHamilton (Guy, William, "048 HAMA Hamilton Anxiety Scale", ECDEUAssessment Manual, U.S. Department of Health and Human Services,Public Health Service - Alcohol, Drug Abuse and Mental HealthAdministration, Rev. 1976, páginas 194-198) ou o Inventário deAnsiedade de Beck (Encephale. Janeiro-Fevereiro de 1994; 20(1):47-55), os quais são incorporados aqui por referência.

Em uma modalidade, a ansiedade compreende um estadofisiológico no qual um indivíduo tem um grau diminuído decontrole inibitório sobre seus pensamentos, conforme descritoacima com relação à Figura 1. Tal grau diminuído de controleinibitório pode ser causado pela desativação, inibição ou deoutro modo sub-modulação de um mecanismo interno de filtração depensamento no cérebro da pessoa. Fazendo referência à Figura 2,o mecanismo interno de filtração de pensamento (200) compreendedeterminados centros dentro do córtex pré-frontal (205) dapessoa, incluindo o córtex orbitofrontal (210), o qual éconsiderado responsável por exercer o controle e o cinguloanterior (215), o qual é considerado responsável pela motivaçãoe estimula impulsos. Esses centros no cérebro sãosubstancialmente afetados por determinadas informaçõesfisiológicas, tais como o circuito de recompensa que compreendeo nucleus accumbens (220) e as áreas tegmentais ventrais (225)do cérebro.

Quando normalmente regulado, o córtex orbitofrontal (210)pode exercer controle sobre os pensamentos da pessoa e evitarter uma sensação individual "sobrepuj ada" por emoções esensações vagas, desagradáveis de medo, apreensão e preocupação.Se a funcionalidade do receptor GABAA está um pouco prejudicada,contudo, a desregulação do GABA ocorre e pode resultar emcapacidade prejudicada do córtex orbitofrontal (210) de exercercontrole sobre os pensamentos da pessoa e, portanto, um graudiminuído de controle inibitório.

Conseqüentemente, o indivíduo se torna compulsivãmenteimpelido a "endereçar" essa ansiedade certificando-se de que eleobtém qualquer que seja a substância ou se envolve em qualquerque seja a atividade que seu cérebro acredita que ele precisa deforma a eliminar as sensações de ansiedade, por exemplo, reobtercontrole inibitório sobre seus pensamentos. Portanto, ele é oestimulo fisiológico para se dirigir às sensações de ansiedadeque fazem com que um indivíduo se envolva conscientemente em umcomportamento o qual poderia ser classificado como auto-destrutivo, tal como abuso de substância.

Na ausência de uma solução para se dirigir à ansiedade, umapessoa está em um constante estado de resposta ao estresse oqual, psicológica e fisiologicamente, impele a pessoa à buscapor e obter uma solução para a ansiedade. Muitas indicaçõesestão implicadas como sendo causadas pelo estimulo fisiológicopara se dirigir a sensações de ansiedade - Conforme discutidoabaixo, determinadas indicações são causadas pelo viciopsicológico e dependência psicológica de várias substâncias,exógenas e endógenas.

Substâncias exógenas, tais como opióides, benzodiazepinas,maconha, cafeina, nicotina e outras drogas, afetam, direta ouindiretamente, a funcionalidade do receptor GABAA e, quando essassubstâncias exógenas são retiradas de um indivíduo, fazem comque a expressão da subunidade a4 do receptor GABAA (aqui depoisreferida, de modo geral, como a subunidade a4) aumente comrelação à expressão da subunidade oíi .

Em particular, durante o uso, tais substâncias podemestimular, direta ou indiretamente, o GABAA através de uma viamediada por neuroesteróide. Quando essas substâncias são depoisretiradas, a quantidade de subunidades a4 com relação àssubunidades oti aumenta. Essa alteração na proporção éfreqüentemente temporária e está suj eita à reversão. Contudo,uma patofisiologia distinta emerge quando ela se torna não-reversivel, isto é, quando as subunidades a4 não sub-regulam comrelação às subunidades oéi . Conforme descrito acima, quando talpatofisiologia se estabelece, o receptor GABAA, portanto, setorna menos sensivel às benzodiazepinas e modula eficazmenteatravés do GABA neurotransmissor e é menos capaz de exercercontrole inibitório sobre os pensamentos e comportamento de umindivíduo.

Em uma modalidade, é possível calcular o escore deesteróide GABA-ativo ("Escore de GS") para quase todas assubstâncias. Para cada substância que cruza a barreirahematoencefálica ou é ativa sobre o sistema nervoso central, háum nivel de limiar minimo necessário dessa substância emparticular para elevar eficazmente os niveis de esteróides GABA-ativos. Assim, o Escore de GS correlaciona o agonismo direto doGABAA e a modulação indireta do GABAA através de uma via mediadapor neuroesteróide tal como, mas não limitado a,alopregnanolona. Por exemplo, mas não limitado a tal exemplo, acocai na tem um Escore de GS menor do que o aspartame, uma vezque a cocaina é mais potente e é necessário uma menor doselimítrofe de cocaina para elevar os niveis de esteróides GABA-ativos . 0 Escore de GS é uma metodologia para medição eatribuição de um valor numérico às propriedades viciantesrelativas de substâncias.

Fazendo referência à Figura 3a, um receptor GABAA (300 a)sensível à benzodiazepina é mostrado. O receptor GABAA compreendeuma pluralidade de subunidades, incluindo duas subunidades P2(305a), uma subunidade 72 (310a) e duas subunidades oci (315a).Afetando a funcionalidade e expressão dos mRNAs de subunidadesdo receptor, determinadas substâncias endógenas e exógenas fazemcom que a expressão da subunidade 0(4 do receptor GABAA aumentecom relação à expressão da subunidade oíi . Fazendo referência àFigura 3b, o receptor GABAA (300b) modificado compreende umapluralidade de subunidades, incluindo duas subunidades p2 (305b),uma subunidade y2 (310b) e duas subunidades a4 (315b) . Conformemostrado na Figura 3c, o receptor GABAA, portanto, se torna menossensível às benzodiazepinas e modula eficazmente através doneurotransmissor GABA e é menos capaz de exercer controleinibitório sobre os pensamentos e comportamento de um indivíduo.

Substâncias endógenas podem também ter efeitos similares.Especificamente, esteróides GABA-modulatórios, tais comoprogesterona e deóxicorticosterona (DOC) e seus metabolitos,alopregnanolona e tetrahidrodeóxi corticosterona,respectivamente, afetam a funcionalidade do receptor GABAA e,assim, quando a progesterona ou DOC é diminuída ou "retirada" emum indivíduo, faz com que a expressão da subunidade a4 doreceptor GABAA aumente com relação à expressão da subunidade oéi .

Além disso, um aumento no nivel de neuroesteróide endógenoestá associado à tolerância. Assim, o envolvimento em atividadesque aumentam a produção de neuroesteróide é uma soluçãofreqüentemente temporária porque, conforme descrito acima, umapatofisiologia distinta emerge e, quando ela se torna não-reversivel, isto é, quando as subunidades a4 não sub-regulam maiscom relação às subunidades oéi . Essa perda de controle inibitórioprejudica a capacidade do indivíduo de atuar sobre as ânsias e,assim, contribui para o comportamento irracional de se envolverem atividades, apesar das conseqüências.Muitos sistemas dentro do corpo estão sujeitos a controleinibitório via neurônios GABAnérgicos localizados no cérebro. Nocaso em que um sistema endógeno é submetido a feedbackinibitório pelo GABA, então, a desregulação dos receptores GABAApode resultar em inibição reduzida ou desinibição desse sistemaem particular. Assim, pode ser determinado se um sistemaprimário é desregulado e, assim, desinibido, freqüentementenotado porque um paciente exibe uma indicação ou estado doentioparticular e, mais especificamente, um estado doentio ondeniveis maiores de um marcador endógeno estão presentes. Porexemplo, mas não limitado a tal exemplo, niveis anormais decolesterol são indicativos de desregulação de um sistemaprimário. Se, contudo, um sistema primário não está desregulado,então, pode ser determinado se um sistema inibitório estádesinibido ou desregulado e se esse sistema inibitório érestaurado na presença de neuroesteróides endógenos, tais comoalopregnanolona e progesterona.

Por exemplo, mas não limitado a tal exemplo, a prolactinainibe a dopamina e, assim, quando um paciente apresenta niveismenores de dopamina, é sugerido que a prolactina não está sendosubmetida a feedback inibitório, resultando em niveis aumentadosde prolactina. Niveis aumentados de prolactina podem ser, pelomenos em parte, em virtude de desregulação do receptor GABAA e,assim, desinibição.

V. COMPOSIÇÕES USADAS NAS NOVAS METODOLOGIAS DA PRESENTEINVENÇÃOAs composições descritas aqui e os compostos identificadosatravés das metodologias de seleção descritas aqui se destinam aserem usados como fármacos nas metodologias de tratamentodescritas abaixo. Conforme usado na presente descrição, o termofármaco é usado para se referir a composições e/ou medicamentosprescritos ou não prescritos que incluem um ingrediente ativo e,opcionalmente, ingredientes não-ativos, de tamponamento ouingredientes de estabilização, incluindo veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis adequados para a forma deadministração das referidas composições farmacêuticas. Serácompreendido que a administração do fármaco pode ser obtidaatravés de qualquer via de administração apropriada, porexemplo, oralmente, inalada, analmente, sublingual, bucalmente,transdermicamente, nasalmente, implante ou parenteralmente, paraos quais ele será formulado usando os excipientes apropriadospara a forma de administração.

A Tabela 1 está em anexo aqui e oferece uma listagemexemplificativa de compostos farmacológicos na classe decompostos descritos aqui. Deve ser observado, contudo, que aTabela 1 não é uma lista exaustiva de todas as composições quepodem ser usadas com a presente invenção e que a presenteinvenção não está limitada ao uso de tais compostos.

a. COMPOSTOS QUE INIBEM A PRODUÇÃO DE NEUROESTERÓIDE

Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida ao uso deum composto da classe de compostos que inibe a produção deneuroesteróide ("Inibidores de Produção de Neuroesteróide"). Emuma modalidade, o composto é um que inibe a conversão deprogesterona em seu metabolito, alopregnanolona. Em outramodalidade, o composto é um que inibe a conversão do metabólitode progesterona, 5a-dihidroprogesterona em alopregnanolona.

Conforme mostrado na Figura 4, a progesterona éprimeiramente convertida em 5ct-dihidroprogesterona via enzimadenominada 5a-redutase. A 5a-dihidroprogesterona é, então,convertida em 5a,3a-pregnanolona (alopregnanolona) via enzima3a-hidróxiesteróide óxidoredutase.

A referência será feita agora às classes especificas deinibidores de produção de neuroesteróide para uso na presenteinvenção. Embora as classes e inibidores de produção deneuroesteróide sej am descritas de modo geral aqui, deve sercompreendido por aqueles versados na técnica que qualquer númerode inibidores de produção de neuroesteróide que impedem aconversão de progesterona em seu metabólito alopregnanolona podeser usado na presente invenção e que a lista não é exaustiva.

Em uma modalidade, é administrada a um indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 5-alfa-redutase o qual bloqueia a conversão de progesterona emalopregnanolona. Um exemplo de inibidor de 5-alfa-redutase é afinasterida, análogos ou derivados da mesma. Preferivelmente, oinibidor de 5-alfa-redutase é capaz de atuar como um inibidor doTipo I, um inibidor do Tipo II ou uma combinação dos mesmos, einibe a enzima 5a-redutase de converter progesterona em 5a-dihiclroprogesterona e, assim, de criar o metabólito deprogesterona alopregnanolona.

Atualmente, há regimes de dosagem aceitos para inibidoresde 5-alfa-redutase. A presente invenção considera operaçãodentro dos limites máximos de regimes de dosagem atualmenteaceitos de forma a diminuir ao máximo a produção dealopregnanolona e tornar o indivíduo mais receptivo aotratamento.

Em uma modalidade, é administrada a um indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deoxidoredutase de 3-alfa-hidróxiesteróide o qual bloqueia aconversão do metabólito de progesterona 5a-dihidroprogesteronaem alopregnanolona. Um exemplo de 3-alfa-hidroxiesteroideoxidoredutase é a indometacina, análogos ou derivativos damesma. Atualmente, existem regimes de dosagem aceitos parainibidores de 3-alfa-hidróxiesteróide oxidoredutase. A presenteinvenção considera operação dentro dos limites máximos dosregimes de dosagem atualmente aceitos de forma a diminuireficazmente a produção de alopregnanolona e tornar o indivíduomais receptivo ao tratamento.

Bitran e colaboradores (1995) demonstraram que o tratamentocom um inibidor de 5-alfa-redutase impede a conversão deprogesterona em alopregnanolona e elimina a atividadeansiolitica da progesterona. Além disso, foi sugerido que aspropriedades de abstinência ansiogênica da alopregnanolona podemser impedidas através de prévia administração de um bloqueadorde 3a-hidróxiesteróide oxidoredutase, tal como indometacina.

i. INIBIDORES DE 5a-REDUTASE

Os inibidores de 5a-redutase são um grupo de fármacos comatividade anti-androgênica que diminuem eficazmente a quantidadeda enzima 5a-redutase e, assim, inibem a produção deneuroesteróide.

1. FINAS TERIDA

A finasterida é um composto de 4-azaesteróide sintético e éum inibidor de 5-alfa-redutase. A finasterida é 4-azaandrost-l-eno-17-carboxamida, N- (1, 1-dimetiletil) -3-oxo- (5a, 17(5) Afórmula empirica da finasterida é C23H36N2O2 e seu peso molecularé 372,55.

A finasterida é um inibidor competitivo e especifico de 5a-redutase. A finasterida não tem afinidade pelo receptor deandrogênio e não tem efeitos androgênicos, anti-androgênicos,estrogênicos, anti-estrogênicos ou progestacionais.

A progesterona é metabolicamente convertida ao esteróideneuroativo de potencialização do receptor GABAA alopregnanolonaatravés de isoenzimas 5a-redutase, seguido por uma óxido-reduçãode 3a-hidróxi esteróide. A finasterida atua como um inibidorcompetitivo de 5a-redutase e, assim, bloqueia a produção dealopregnanolona a partir de progesterona.

Em uma modalidade, a finasterida é distribuída usando pelomenos um tablete oral com uma dose diária total de menos de 10mg, preferivelmente menos de 5 mg. Deve-se compreender que, atéo ponto aprovado pelas autoridades regulatórias, a finasteridatambém pode ser distribuída em cápsulas de gel ou via injeção ouinfusão- A finasterida não deverá ser usada por mulheres emidade de engravidar. Os efeitos colaterais da finasteridaincluem aumento e sensibilidade da mama, erupção cutânea, edemados lábios, dor abdominal, dor nas costas, redução da libido,redução do volume de ej aculação, diarréia, tontura, dor decabeça, impotência e dor testicular.

2. DUTAS TERIDA

A dutasterida é um composto de 4-azaesteróide sintético queé um inibidor seletivo de isoformas do Tipo I e do Tipo II da5a-redutase de esteróide, uma enzima intracelular. A dutasteridaé quimicamente designada como (5a, 17(3) - N - {2,5bis (trifluorometil) fenil} - 3 - oxo - 4 - azaandrost -l-eno-17-carboxamida. A fórmula empirica da dutasterida é C27H3oFeN202,representando um peso molecular de 528,5.

Como um inibidor competitivo de 5a-redutase do Tipo I eTipo II, a dutasterida inibe a conversão de progesterona emalopregnanolona. A dutasterida não se liga ao receptor humano deandrogênio.

Em uma modalidade, a dutasterida é distribuída usando pelomenos uma cápsula com uma dose diária total de menos de 10 mg,preferivelmente menos de 0,5 mg. Deve-se compreender que, até oponto aprovado pelas autoridades regulatórias, a dutasteridatambém pode ser distribuída em tabletes ou via inj eção ouinfusão. A dutasterida não deverá ser usada por mulheres emidade de engravidar. Os efeitos colaterais da dutasteridaincluem tosse, dificuldade de engolir, tontura, taquicardia,urticaria ou manchas, coceira na pele, inchaço ou edema daspálpebras ou em torno dos olhos, face, lábios ou lingua,vermelhidão da pele, respiração curta, erupção cutânea, edema daface, dedos, pés e/ou parte inferior das pernas, tensão nopeito, cansaço ou fraqueza incomuns, ofegação, ej aculaçãoanormal, interesse reduzido no intercurso sexual, desempenho oudesej o sexual diminuído, impotência, incapacidade de ter oumanter uma ereção, perda da capacidade, desej o, estimulo oudesempenho sexual ou edema das mamas ou dor na mama.

3. OUTROS INIBIDORES DE 5<X-REDUTASE

A presente invenção também abrange o uso de outrosinibidores de 5-alfa redutase, incluindo a) 4-aza-4-meti1-5alfa-pregnano-3,20-diona (AMPD), a qual inibe a 5-alfa reduçãode progesterona na pituitária, b) acetato de ciproterona e c)espironolactona, a qual é um diurético que bloqueia duas viaspara a produção de androgênios ou hormônios masculinos, uma dasquais é a inibição de 5a-redutase.

A presente invenção também abrange o uso de fontesorgânicas de inibição de 5-alfa redutase, incluindo fontesorgânicas, tais como Saw palmetto. O Saw palmetto (Serenoa

repens) é uma fonte natural de um inibidor de 5a-redutase.Alguns estudos sugerem que ele pode ser comparável à finasteridase tomado durante seis meses. O Saw palmetto é vantaj oso porqueé 1) substancialmente isento de efeitos colaterais e 2) de custo eficaz.

II. OUTROS INIBIDORES DE PRODUÇÃO DE NEUROESTERÓIDE

A presente invenção ainda inclui o uso de bloqueadores deoxidoredutase de 3a-hidróxiesteróide. Gallo e Smith (1993)sugerem que a propriedade de abstinência angiogênica daprogesterona poderia ser impedida através de préviaadministração de um bloqueador de 3a-hidróxiesteróideoxidoredutase. Em uma modalidade, a indometacina é usada. Aindometacina é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal(NSAID) que reduz a febre, dor e inflamação. Ela é similar aoibuprofeno e naproxeno. A indometacina é eficaz na redução daprodução de prostaglandinas.

Deve-se compreender que qualquer composição que pode serusada para inibir a produção de neuroesteróide pode ser usada napresente invenção. Em uma modalidade, compostos são,preferivelmente, selecionados para determinar se eles podem serusados nas metodologias de tratamento da presente invenção.

Especificamente, um modelo celular apropriado é usado paramodelar a inibição de produção de um neuroesteróide. A eficáciada composição é medida através de medição dos niveis relativosde progesterona e alopregnanolona em um modelo antes deadministração da composição e após a administração dacomposição. Em casos onde os niveis relativos de progesterona ealopregnanolona diminuem após administração, a composição podeser adequada como um inibidor de produção de neuroesteróide.b. COMPOSTOS QUE MODULAM A EXPRESSÃO DE DETERMINADASSUBUNIDADES DO RECEPTOR GABAA

Estudos de biologia molecular revelaram um alto grau deheterogeneidade estrutural dos receptores GABAA. 0desenvolvimento de compostos subtipo seletivos ou específicos éde importância chave para a compreensão dos papeis fisiológicose patológicos de diferentes subtipos de receptor GABA e podelevar a agentes terapêuticos valiosos. Tem sido mostrado queseletividade funcional é obtenivel para uma série de agonistasde GABAA.

As caracterizações do papel dos receptores GABAA requeremuma compreensão dos mecanismos pelos quais a composição dasubunidade é regulada. A administração a longo prazo de fármacossedativos-hipnóticos, ansiouticos ou anti-convulsivantes podeafetar a expressão de genes de subunidades do receptor GABAA, bemcomo a sensibilidade ao fármaco e função desses receptores,sugerindo que os mecanismos responsáveis por tais alteraçõestambém poderiam fundamentar a modulação fisiológica dereceptores GABAA por compostos endógenos, tais comoneuroesteróides.

0 nivel de eficácia de um agonista/antagonista parcialdepende da doença ou dependência em questão. Assim, através demedição do nivel de eficácia ou atividade de umagonista/antagonista parcial no local do receptor, é possiveldeterminar o que é o estado doentio é e determinar quaisalterações conformacionais ocorreram nas subunidades do receptorGABAA. Baseado nessa informação, determinadas composições podemser classificadas de acordo com as alterações que elas causamnas subunidades do GABAA. Além disso, uma vez que o sitio deligação do GABA no receptor GABAA está localizado na interfaceentre as subunidades a e (3, os antagonistas de GABAA podem seligar a e estabilizar uma conformação do receptor inativodistinta.

A presente invenção é, assim, dirigida a uma classe decompostos que modula a expressão de determinadas subunidades doreceptor GABAA. Mais especificamente, o composto é um que servecomo um agonista no receptor GABAA e, mais especificamente, nasubunidade a4 ou subunidade ots, e é capaz de potencializarpositivamente a corrente ao GABA.

Ainda mais especificamente, o composto de escolha é um quea) atua como um agonista parcial de GABAA; b) inibe a super-regulação da subunidade a4 e/ou aumenta a quantidade dasubunidade ai com relação à quantidade da subunidade a4; e c) nãocausa a super-regulação da subunidade a4 e/ou não faz com que aquantidade da subunidade a4 aumente com relação à quantidade dasubunidade ai uma vez que o composto não está mais presente nosistema do paciente.

As alterações na expressão da subunidade a4 do receptorGABAA com relação à subunidade ai do receptor GABAA podem seratribuídas a muitos fatores. Esses incluem, mas não estãolimitados a, 1) composições, endógenas e exógenas, quetransformam a subunidade a4 do receptor GABAA com relação àsubunidade oti do receptor GABAA e vice-versa; 2) composições queresultam na diminuição de expressão da subunidade a4 do receptorGABAA ou aumentam a expressão da subunidade ai do receptor GABAA;e 3) composições que não modificam os niveis existentes dassubunidades, mas antes, impedem a super-regulação da subunidadea4 do receptor GABAA.

Assim, o composto de escolha é um que efetua um aumento naexpressão da subunidade oti do receptor GABAA com relação àexpressão da subunidade a4. Esse aumento na expressão dasubunidade ai pode ser realizado através de um ou mais dosseguintes: a) super-regulação de expressão de subunidades ai; b)sub-regulação da expressão de subunidades oí4; c) mascaramento desubunidades a4; ou d) prevenção de regulação da subunidade a4.

0 foco está, assim, sobre o uso de um composto da classe decompostos que modulam a expressão de determinadas subunidades doreceptor GABAA e, mais especificamente, move o equilíbriorelativo da subunidade a4 para a subunidade oci para mais próximode um estado normal do que um estado alostático anormal.

i. Flumazenil

Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao uso deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco e, maisespecificamente, um que modula a expressão de subunidades doGABAA tal como, mas não limitado a, flumazenil, em umametodologia de tratamento de abuso de substâncias. Em umamodalidade, o composto pode compreender determinadasimidazobenzodiazepinas e derivados de 8-fluoro-5,6-dihidro- 5 -metil -6 - oxo - 4H - imidazo- [ 1,5 - a][1,4]benzodiazepina-3-carboxilato de etila, incluindo várias substituições do grupofuncional carboxilato, tais como ácidos carboxilicos, ésteres,cloreto de acila, anidridos ácidos, amidas, nitrilas, alquilas,alcanos, cicloalcanos, alcenos, álcoois, aIdeidos, cetonas,benzenos, fenilas e sais dos mesmos. Em outra modalidade, ocomposto compreende flumazenil ou ácidos carboxilicos, ésteres,cloretos de acila, anidridos ácidos, amidas, nitrilas, alquilas,alcanos, cicloalcanos, alcenos, álcoois, aIdeidos, cetonas,benzenos, fenilas e sais dos mesmos.

0 flumazenil atua como um agonista parcial de GABAA, eleinibe a super-regulação da subunidade a4 e/ou aumenta aquantidade da subunidade oti com relação à quantidade dasubunidade a4 e não causa a super-regulação da subunidade a4 e/ounão faz com que a quantidade da subunidade a4 aumente com relaçãoà quantidade da subunidade oti uma vez que o composto não estámais presente no sistema do paciente.

ii. Miltirona

Em outra modalidade, o composto pode compreender miltirona,conforme descrito em Mostallino e colaboradores, "Inhibition bymiltirone of up-regulation of GABAA receptor a4 subunit mRNA byethanol withdrawal in hippocampal neurons", European Journal ofPharmacology, 4 94 (2 004) 83-90.

iii . Flavonóides

Em outra modalidade, o composto pode compreenderdeterminados flavonóides que atuam como um agonista parcial deGABAA/ e inibem a super-regulação da subunidade a4 e/ou aumentama quantidade de subunidade ai com relação à quantidade dasubunidade a4 e não causa a super-regulação da subunidade a4 e/ounão faz com que a quantidade da subunidade oí4 aumente com relaçãoà quantidade da subunidade oti uma vez que o composto não estámais presente no sistema do paciente.

Deve-se compreender que qualquer composição que podefuncionar conforme descrito acima pode ser usada na presenteinvenção. Em uma modalidade, os compostos são, preferivelmente,selecionados para determinar se eles podem ser usados nasmetodologias de tratamento da presente invenção. Em umamodalidade, experimentos são conduzidos para determinar se elesfuncionam como um agonista parcial de GABAA, inibem a super-regulação da subunidade a4 e não causam a super-regulação dasubunidade a4 uma vez que o composto não está mais presente nosistema do paciente. Embora aqueles versados na técnica possamdesenvolver tais experimentos, uma modalidade exemplificativa detal experimento é proporcionada em Mostallino e colaboradores,"Inhibition by miltirone of up-regulation of GABAA receptor a4subunit mRNA by ethanol withdrawal in hippocampal neurons",European Journal of Pharmacology, 494 (2004) 83-90.

VI. NOVAS METODOLOGIAS DE TRATAMENTO

A presente invenção é dirigida a um protocolo de tratamentocompreensivo que emprega uso de e composições para preparo de umpaciente para tratamento e modulação da expressão dedeterminadas subunidades do GABAA. A presente invenção, portanto,trata de sintomas de abstinência associados ao vicio psicológicoe à dependência fisiológica de várias substâncias endógenas eexógenas no contexto de um plano de tratamento compreensivo detratamento comportamental e/ou farmacológico.

Tratamento este com múltiplas fases da presente invençãoque emprega um ou mais compostos para restabelecer as alteraçõesfisico-quimicas em um paciente que está vivenciando abstinênciade substâncias que induzem ao vicio e/ou dependência incluindo,mas não limitado a opióides e derivados, nicotina,benzodiazepinas, cafeina, maconha ou fármacos anti-depressivos.0 tratamento eficaz de tais indicações requer se dirigir aoscomportamentos que não se adaptam que fundamentam o vicio edependência fisiológica de substâncias exógenas, isto é, aexpressão aumentada da subunidade a4 do receptor GABAA comrelação à subunidade oti.

0 tratamento da presente invenção, assim, consiste em 1)determinação se uma pessoa está em um estado receptivo paratratamento e/ou fazer com que uma pessoa estej a em um estadoreceptivo para tratamento e 2) tratamento de uma pessoa usandofármacos apropriados em um protocolo de tratamento compreensivoque inclui avaliação pré-fármaco, incluindo desintoxicaçãoopcional, tratamento e reabilitação. 0 termo "estado receptivo",conforme usado aqui, se refere a um estado fisiológico no qualsubstâncias endógenas ou exógenas são retiradas do paciente.

Conforme usado na presente descrição, o termo "abuso desubstância" é usado para se referir aos vários estados fisicos epsicológicos que manifestam controle deficiente do indivíduosobre o uso de substâncias, uso continuo de substâncias, apesardas conseqüências adversas, uso compulsivo de substâncias e/ouânsia por drogas. 0 termo se destina a incluir dependênciapsicológica, dependência fisica, tolerância, um padrão que nãose adapta de uso de substância, preocupação com uso desubstâncias e/ou a presença de sintomas de abstinência quando detérmino de uso. Não obstante o acima, os termos "vicio" e"dependência" são usados permutavelmente no decorrer do presentetexto. Embora seja tradicionalmente compreendido aqui que vicioe dependência se referem à substâncias narcóticas ou ilegais,deve ser compreendido aqui que o protocolo de tratamento dapresente invenção também pode ser usado para tratar outrosvicios de drogas, reação de abstinência de medicação prescrita eoutros tipos de comportamentos compulsivos referentes aalimentos, sexo ou jogos de azar.

Conforme usado na presente descrição, o termo "substância"se refere a uma composição à qual uma pessoa pode exibirsintomas de abstinência de interrupção abrupta de ingestão ouprodução da composição e inclui, mas não está limitado a,opiatos, nicotina, benzodiazepinas, cafeina, maconha e anti-depressivos.

Conforme usado na presente descrição, o termo "paciente" serefere a um homem ou mulher de qualquer raça, origem nacional,idade, composição fisiológica, composição genética, pré-disposição à doença, altura ou peso e tendo qualquer estadodoentio, sintoma ou enfermidade.

Deve ainda ser compreendido que os usos e processos dapresente invenção podem ser implementados em um sistema decomputador tendo um repositório de dados para receber earmazenar dados do paciente, uma memória para armazenar asetapas de protocolo que compreendem os métodos e processos dapresente invenção, um processador para avaliar dados do pacientecom relação às referidas etapas de protocolo, uma interface derede para se comunicar, via uma rede, com outros dispositivos decomputação e um display para distribuir informação aos usuários.Em uma modalidade, etapas de protocolo especificas sãoarmazenadas na referida memória e comparadas contra dados dopaciente, incluindo perfis comportamentais, psicolóqicos oufisiológicos, para determinar quais etapas de protocolo serãoaplicadas. Os resultados da comparação são comunicados a umusuário via uma rede e outros dispositivos de computação oudisplay. As metodologias da presente invenção são, portanto,acessadas, configuradas e comunicadas como um programa desoftware que opera sob qualquer plataforma de hardware.

Uma modalidade exemplificativa da presente invençãocompreende fases de pré-tratamento, co-tratamento e pós-tratamento ainda compreendendo vários componentes de umametodologia exemplificativa.

Conforme descrito aqui, uma referência será feita acomponentes específicos das fases individuais da metodologia detratamento. Deverá ser observado, contudo, que os componentesindividuais compreendendo cada fase da metodologia - pré-tratamento, co-tratamento e pós-tratamento - são permutáveis epodem ser realizados variadamente e deverão ser determinados emuma base por-paciente. Assim, qualquer referência àadministração de componentes individuais das fases demetodologia em uma ordem particular é exemplificativa e deveráser compreendida por aqueles versados na técnica que aadministração da metodologia pode variar de acordo com asnecessidades avaliadas do paciente. Além disso, uma vez que ainvenção será descrita em conjunto com modalidades especificas,não é pretendido limitar a invenção a uma modalidade. Alémdisso, muitas combinações dos componentes de metodologiadescritos acima são possíveis; assim, a invenção não estálimitada a tais exemplos, conforme proporcionado.

Os protocolos de tratamento serão primeiro descritos demodo geral e, então, exemplos específicos dos protocolos detratamento serão proporcionados aqui depois.

a. FASE DE AVALIAÇÃO DO PACI ENTE/PRÉ-TRATAMENTO

Antes da admissão no programa de tratamento da presenteinvenção, cada paciente deverá sofrer uma análise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usada paradeterminar se um paciente é um candidato para a metodologia detratamento da presente invenção. Além disso, o processo pré-tratamento pode ser administrado para preparar um paciente paraadmissão na metodologia de tratamento da presente invenção. Afase pré-tratamento inclui, tipicamente, mas não está limitadaa, um histórico médico e exame fisico, uma avaliação psicológicae comportamental, uma determinação de medicações requeridas edesintoxicação, se necessário, para tornar o paciente em umestado receptivo ao tratamento.

A metodologia de tratamento para abuso de substância temmúltiplas fases e componentes que, em combinação, proporcionamuma abordagem neurológica, fisiológica e psicológicacompreensiva e integrada para o paciente dependente desubstância. Cada componente foi selecionado para se dirigir aefeitos específicos de uso de substâncias crônicas e os sintomascorrespondentes de abstinência, com o objetivo de restaurar umequilíbrio nos circuitos neurológicos. A metodologia não sedirige à lesão fisica especifica freqüentemente associada àdependência de substâncias. Portanto, é essencial que cadapaciente seja avaliado e os tratamentos apropriados sejaminstituídos para se dirigir à lesão fisica, com a devidaconsideração para a interação potencial de quaisquermedicamentos usados para esse tratamento com aquele usado para otratamento de dependência.

Embora a presente metodologia possa ser aplicada a qualquerpaciente, é preferido que o paciente tenha ou esteja acima dedezoito anos de idade.

i. Exame Físico Completo

Antes de começar o tratamento, é levantado o históricomédico do paciente, exame fisico e avaliação laboratorialincluindo, mas não limitado a, contagem sangüínea completa,perfil bioquímico [por exemplo, creatinina, glicose, uréia,colesterol (HDL e LDL), triglicerideos, fosfatase alcalina, LDH(dehidrogenase láctica) e proteínas totais], testes de funçãohepática (GOT, GPT, GGT, bilirrubina)], eletrocardiograma e, seapropriado, teste de gravidez e exames de raio X. Critérios deexclusão são aplicados para assegurar que nenhuma outraenfermidade aguda ou descompensada existe dentro do paciente eassegurar que o paciente não requer ou atualmente não estátomando uma droga que é contra-indicada com o composto paramodulação do receptor GABAA que está sendo usado.

ii. Diagnóstico de Abuso, Dependência e Tolerância àSubstância

É preferido que o paciente vá de encontro a pelo menos umaparte dos critérios reconhecidos para dependência de umasubstância em particular, tal como os critérios DSM-IV. Oscritérios DSM-IV são conhecidos por aqueles versados na técnicae podem ser descritos como um padrão que não se adapta de uso desubstância, levando a dano ou sofrimento clinicamentesignificativo, conforme manifestado por qualquer um dosseguintes, ocorrendo a qualquer momento no mesmo periodo de 12meses:

• Tolerância, conforme definido pelo seguinte:

o Uma necessidade de quantidades acentuadamenteaumentadas da substância para obter intoxicação ou oefeito desejado.o Um efeito acentuadamente diminuido com uso continuoda mesma quantidade de substância.

• ABSTINÊNCIA TOTAL, conforme manifestado por qualquer umdos seguintes:

o A sindrome de abstinência característica para asubstância.

o A mesma substância (ou uma intimamente relacionada)é tomada para aliviar ou evitar sintomas deabstinência.

o Determinação Fisiológica (conforme descrito emmaiores detalhes abaixo) .

• A substância é freqüentemente tomada em maioresquantidades ou durante um periodo maior do que foi pretendido(perda de controle).

• Há um desejo persistente ou esforços sem sucesso paracortar ou controlar o uso da substância (perda de controle).

• Um grande periodo de tempo é gasto em atividadesnecessárias para obter a substância, uso da substância ou serecuperar de seus efeitos (preocupação).

• Atividades sociais, ocupacionais ou recreacionaisimportantes são deixadas de lado ou reduzidas em virtude de usoda substância (continuação apesar das conseqüências adversas).

• 0 uso da substância é continuado apesardo conhecimento deter um problema psicológico ou fisico persistente ou recorrenteque é provável que tenha sido causado ou exacerbado pelasubstância (conseqüências adversas).Deverá ser ainda notado que determinados critérios deexclusão deverão ser aplicados à seleção dos pacientes. Oscritérios de exclusão podem ser configurados para um cenário detratamento ambulatória1 ou no hospital. Por exemplo, é preferidonão tratar um paciente em uma base no hospital para abuso oudependência de substâncias onde o paciente tem problemas médicosou psiquiátricos atuais que, pelo médico que faz a seleção,requer avaliação e tratamento profissional imediatos, temproblemas médicos ou psiquiátricos atuais que, pelo médico quefaz a seleção, torna o cliente incapaz de trabalhar com sucessocom a metodologia ou com a equipe que administra o tratamento,faz uso atualmente de benzodiazepina ou outro sedativo-hipnótico-ansiolitico (tóxicologia da urina deve ser negativo)ou está tomando medicação(ões) anti-psicótica(s) .

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO ("ESTADO RECEPTIVO PARA TRATAMENTO")

Deverá ser observado, contudo, que os componentesindividuais compreendendo a fase de preparo da metodologia sãopermutáveis e podem ser realizados variadamente e deverão seradaptados ao paciente. Assim, qualquer referência àadministração dos componentes individuais da fase de preparo dametodologia em uma ordem particular é exemplificativa e deveráser compreendida por aqueles versados na técnica que aadministração da metodologia pode variar, dependendo dasnecessidades avaliadas do paciente. Além disso, muitascombinações dos componentes da metodologia descrita acima sãopossíveis; assim, a invenção não está limitada a tais exemplos,conforme proporcionado.

i. COLOCAÇÃO DE UM PACIENTE EM UM ESTADO DE ABSTINÊNCIA

Conforme usado aqui, o termo "abstinência" se refere a umestado fisiológico no qual um indivíduo começou a ter efeitospsicológicos e/ou fisiológicos adversos por não ter umaquantidade biodisponivel de uma substância e/ou ou ter umaquantidade biodisponivel diminuída de uma substância emparticular. Mais especificamente, a abstinência pode seratribuída a um aumento na expressão da subunidade a4 do receptorGABAA com relação à subunidade a.\ do receptor GABAA.

As metodologias de tratamento da presente invenção incluemuma primeira etapa de colocação de um paciente em um estado deabstinência. Em uma modalidade, uma pessoa é colocada em umestado receptivo para tratamento através de inibição ativa dasuper-regulação de neuroesteróides endógenos e/ou causando asub-regulação de neuroesteróides endógenos. A super-regulação deneuroesteróides poderia ser causada por uma série de fatoresexternos, incluindo a ingestão ou administração de determinadassubstâncias, tais como cafeina ou nicotina ou estressepsicológico. A presente invenção, portanto, inclui a etapa deevitar todas de tais atividades que poderiam resultar na super-regulação do nivel de neuroesteróides de um indivíduo.

Em outra modalidade, uma pessoa é colocada em um estadoreceptivo para tratamento causando ativamente a sub-regulação deneuroesteróides endógenos, tais como alopregnanolona, através daadministração de inibidores de produção de neuroesteróide quebloqueiam a produção de neuroesteróides endógenos e/ou seusmetabolitos. A presente invenção também inclui a inibição dosefeitos modulatórios de neuroesteróides sobre o GABAA. Ao fazerisso, se acelera a exposição ou super-regulação de subunidades «4com relação às subunidades ai e assegura que um númerosubstancial de subunidades a4 é exposto e está disponível paraintensificar a eficácia das etapas subseqüentes de tratamento.

Em uma modalidade, para colocar o paciente em um estadoreceptivo ao tratamento, o paciente é induzido a um estado deabstinência da substância da qual o paciente é viciado oudependente. O estado de abstinência pode ser iniciado retirandoa substância ou através de um processo de diminuição seqüencialdiária da dosagem de uma medicação agonista ou agonista parcialcom propriedades farmacológicas similares (por exemplo, metadonade buprenorfina para dependência de heroina).

Por exemplo, mas não limitado a tal exemplo, no caso deabuso ou dependência de substância opiato, é administrado aousuário de opiato um agonista de opiato que, preferivelmente,tem uma meia-vida mais longa e é menos potente do que a droga daqual o paciente tem um vicio. Metodologias apropriadas paratitulação de uma pessoa de uma substância viciante sãodiscutidas em maiores detalhes abaixo com relação a protocolosde tratamento exemplificativos. A administração de determinadascomposições serve para limpar o sistema do usuário e colocar ousuário em um estado fisiológico capaz de receber eficazmente aadministração de um fármaco para fins de aliviar ânsias e outrossintomas de abstinência.

Uma vez que o paciente não está mais tomando a substânciaviciante ou titulou sua dependência para niveis suficientementebaixos, a presente invenção ainda inclui a etapa de causarativamente a sub-regulação de neuroesteróides endógenos, talcomo alopregnanolona, através da administração de agentes quebloqueiam a produção de neuroesteróides endógenos e/ou seusmetabolitos. A presente invenção também inclui a inibição dosefeitos modulatórios de neuroesteróides sobre o GABAA. Ao fazerisso, se acelera a exposição ou super-regulação de subunidades a4com relação às subunidades oíi e assegura que um númerosubstancial de subunidades indesej áveis está exposto edisponível para eficácia farmacoterapêutica intensificada.

Métodos particulares para nivelar a produção deneuroesteróide endógeno para um nivel consistente na parte depré-tratamento do protocolo são discutidos abaixo, mas oprotocolo de tratamento não está limitado a tais métodos. Paraos métodos listados abaixo, a presente invenção consideraoperação em uma fase de dosagem de segurança e eficáciaestabelecida de forma a diminuir maximamente a produção deprogesterona e tornar o indivíduo mais receptivo ao tratamento.

1. Evitar Atividades que Induzem ao Estresse

Em uma modalidade, a presente invenção inclui a etapa deevitar todas de tais atividades que poderiam resultar na super-regulação do nivel de neuroesteróide de um indivíduo e na etapade causar ativamente a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos, tal como alopregnanolona. Deve ser observado queatividades que induzem ao estresse dependem do paciente e dacondição geral do paciente. Assim, recomendações individuaispodem ser feitas pelo médico de tratamento.

2. Evitar Atividades que Intensificam a Produção deNeuroesteróide

0 paciente é aconselhado a não se envolver em atividades ouingerir quaisquer substâncias que possam, provavelmente,aumentar a produção de neuroesteróide. Tais atividades incluemsexo, atividades estressantes, brigas ou discussões intensas.Tais substâncias incluem chocolate, drogas ilegais, fármacosprescritos ou os contra-medicamentos.

Embora não preferido porque essas composições podem servirpara aumentar a produção de neuroesteróide, em determinadoscasos, pode ser necessário administrar uma composição que reduzo estresse.

Em uma modalidade, a composição que reduz o estresse é agabapentina. A gabapentina é uma medicação anxiolitica e anti-convulsivante tipicamente prescrita para pacientes sofrendo deepilepsia (diminui eficazmente as concentrações de glutamato nocérebro) e tem sido usada também no tratamento de distúrbios deansiedade, tais como distúrbio de ansiedade social e distúrbioobsessivo-compulsivo. Antes de administração de gabapentina a umpaciente, é essencial avaliar o paciente com relação àsinterações e contra-indicações. A gabapentina tem de ser usadaem terapia adjuvante no tratamento de convulsões de epilepsia(parciais) e para o tratamento de neuralgia pós-herpética. Agabapentina não é apreciavelmente metabolizada e é excretadainalterada com uma meia-vida de eliminação de 5-7 horas.Possíveis efeitos colaterais do uso de gabapentina são tontura,sonolência, outros sintomas/sinais de depressão do CNS, náusea,ataxia, tremor e edema periférico. Em pessoas com epilepsia, adescontinuação abrupta pode aumentar a freqüência dos ataques.Nenhuma interação com fármacos clinicamente significativa foireportada na literatura.

Em outra modalidade, a composição de redução de estresse éum agonista do receptor de histamina Hl tal como, mas nãolimitado a, hidroxizina. A hidroxizina é indicada para otratamento de sintomas generalizados de distúrbio de ansiedade epara uso no tratamento de abstinência de dependência desubstâncias durante a fase inicial de tratamento no hospital eacompanhamento pós-alta (conforme necessário). Ela também tembenefícios anti-eméticos e de relaxamento do músculo esqueléticoe pode ser usada como um sedativo. Esse efeito sedativo pode serútil para tratamento de respiração alterada no sono e movimentosperiódicos aumentados das pernas que contribuem para a insôniafreqüentemente observados em pacientes que se recuperam dadependência de álcool. Isso aj uda a se dirigir à insônia emandamento a qual, para alguns pacientes, está significativamenteassociada à subseqüente reincidência no álcool.A hidroxizina é rapidamente absorvida e produz efeitosdentro de 15-30 minutos após administração oral. Além disso, ahidroxizina auxilia no processo de abstinência da substânciaatravés de propriedades ansioliticas, anti-náusea, relaxante evárias outras. Deve ser observado que os efeitos de outrosagentes sedativos ou tranqüilizantes podem ser sinergisticamenteintensificados com a administração de hidroxizina. Marcascomerciais exemplificativas desses fármacos incluem Atarax eVistaril.

3. Evitar Niveis Altos de Progesterona no Paciente

Em uma modalidade, é possivel minimizar a produção deneuroesteróide endógeno através de sincronização do tratamentode uma maneira que evita ciclos altos de progesterona.

Em mulheres, os niveis de progesterona estão baixos durantea fase pré-ovulatória do ciclo menstrual, se elevam após aovulação e estão altos durante a fase luteal. Especificamente,os niveis de progesterona tendem a ser < 2 ng/ml antes deovulação e > 5 ng/ml após a ovulação. Se a gravidez ocorre, osniveis de progesterona são mantidos em niveis luteaisinicialmente. Com o inicio do desvio luteal-placentário nosuporte à gravidez, os niveis de progesterona começam a seelevar adicionalmente e podem atingir 100-2 00 ng/ml ao parto.Após liberação da placenta e durante a lactação, os niveis deprogesterona estão baixos.

Por exemplo, mas não limitado a tal exemplo, uma vez que osniveis de progesterona estão mais altos durante a fase luteal dociclo menstrual, é preferido não tratar uma mulher durante essajanela de tempo. Inversamente, é preferido tratar uma mulherdurante a fase pré-ovulatória do ciclo menstrual, quando osniveis de progesterona estão baixos.

Os niveis de progesterona são baixos em crianças, homens emulheres na pós-menopausa.

4. Modular Ativamente os Niveis de Progesterona de umaMulher

Em outra modalidade, a progesterona de uma mulher éativamente modulada através de administração de hormôniosprescritos tais como, mas não limitado a, contracepção comprogesterona, que mantém a mulher sob um nivel constante deprogesterona. Tal contracepção inclui implantes de progestina eimplantes de levonorgestrel. Administração dessas composiçõestornarão eficazmente os niveis de progesterona de uma mulherconstantes.

Quando de abstinência dessas composições de contracepção, onivel de hormônio da mulher diminuirá, desse modo"desmascarando" suas subunidades a4 e colocando a mulher em umestado mais receptivo ao tratamento.

A presente invenção usa, vantaj osamente, o intervalo detempo entre quando a progesterona administrada deixa o sistema equando a produção de progesterona endógena diminui. Em umamodalidade, essa janela de ponto minimo de progesterona é, depreferência, quando o protocolo de tratamento da presenteinvenção deve começar.Em uma modalidade, a progesterona pode ser distribuídaoralmente, sublingualmente, via supôsitórios vaginais, viainjeção, topicamente, transdermicamente ou através de implante.A taxa de absorção da progesterona é altamente dependente da viade administração. Apesardo tipo usado, progesterona, progestinaou outros compostos semelhantes à progesterona, deverão seradministrados em quantidades suficientes para obter um nivelalto de progesterona e, então, terminados em um tempo suficientepara permitir que os niveis de progesterona diminuam antes detratamento.

Deve novamente ser observado que a Tabela 1 oferece umalistagem exemplificativa de compostos farmacológicos nas classesde compostos descritos aqui. Vários exemplos de contracepção eparâmetros de dosagem recomendados também são listados na Tabela 1.

5. Modular Ativamente os Niveis de Progesterona de um Homem ou Mulher

Conforme mencionado acima, vários inibidores deneuroesteróide impedem a conversão de progesterona emalopregnanolona. Em um caso endógeno, a alopregnanolona éresponsável pela produção dos receptores GABAA. Através decompensação dos efeitos da substância retirada, neuroesteróidesendógenos, quando elevados, "mascaram" os receptores GABAA eimpedem o flumazenil de ser capaz de "re-estabelecer" essesreceptores. A administração desses fármacos pode diminuireficazmente os niveis de neuroesteróide endógenos.Em uma modalidade, o composto é um inibidor de 5a-redutase.Preferivelmente, o inibidor de 5a-redutase é capaz de atuar comoum inibidor do Tipo I, um inibidor do Tipo II ou uma combinaçãodos mesmos e inibe a enzima 5 a-redutase de conversão deprogesterona em 5a-dihidroprogesterona e, assim, de criar ometabólito de progesterona, alopregnanolona. Em tal modalidade,o composto é um inibidor de 3, o qual impede a enzima oc-hidróxiesteróide oxidoredutase de converter 5adihidroprogesterona em 5a, 3a - pregnanolona (alopregnanolona) .

Embora a classe de compostos que inibe a produção deneuroesteróide tenha sido descrita em detalhes acima, uma listaexemplificativa de compostos é descrita em detalhes na Tabela 1.Deve ser notado, contudo, que a presente invenção não estálimitada a tais compostos e quaisquer compostos que inibemeficazmente a produção de neuroesteróide endógeno e, emparticular, a conversão de progesterona a seu metabólitoalopregnanolona, podem ser usados.

ii. ABORDAGENS DE TRATAMENTO PADRÕES NA INDÚSTRIA

Em uma modalidade, o paciente é submetido a protocolos detratamento aceitos na indústria e/ou padrões. Vários protocolosde tratamento exemplificativos são detalhados nas seções abaixo.Deve ser notado, contudo, que os protocolos de tratamentoesboçados aqui são exemplificativos e qualquer número deprotocolos de tratamento pode ser usado com a presente invenção,contanto que eles não se j am contra-indicados com o uso de umcomposto da classe de compostos que aumenta permanentemente aexpressão relativa da subunidade oíi do receptor GABAA com relaçãoa subunidades a4 do GABAA.

Muitos dos protocolos convencionais descritos aqui sãoadaptados pelo National Guideline Clearinghouse. 0 NationalGuideline Clearinghouse™ (NGC) é um banco de dados compreensivode diretrizes de prática clinica baseadas em evidência edocumentos relacionados. O NGC é uma iniciativa da Agency forHealthcare Research and Quality (AHRQ), U.S. Department ofHealth and Human Services. 0 NGC foi originalmente criado peloAHRQ em parceria com a Americal Medicai Association e a AmericanAssociation of Health Plans (agora America!s Health InsurancePlans [AHIP] ) . A missão do NGC é proporcionar a médicos,enfermeiros e outros profissionais de saúde, profissionais daárea de saúde, planos de saúde, sistemas de atendimentointegrados, compradores e outros, um mecanismo acessível paraobtenção de informação detalhada objetiva sobre as diretrizes deprática clinica e ainda sua disseminação, implementação e uso.

Além disso, algumas diretrizes de prática clinica foramadaptadas do United States Department of Health and HumanServices Substance Abuse e Mental Health ServicesAdministration. Mais especificamente, os protocolos foramadaptados do National Clearinghouse for Alcohol and DrugInformation.

Determinadas diretrizes de prática clinica que foram tambémadaptadas do Expert Consensus Guidelines estão sendo usadas portodo o pais por médicos, autoridades, administradores,responsáveis por casos, educadores de saúde mental, advogados depacientes e clínicos e pesquisadores de serviços de saúde.

O uso de protocolos de tratamento aceitos pela indústria éopcional.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM A EXPRESSÃO DE DETERMINADAS SUBUNIDADES DO RECEPTOR GABAA

Se usada independentemente de, ou parte de, qualquer outraabordagem de tratamento, a presente invenção requer que sej aadministrado a um paciente um composto da classe de compostos

0 que modulam a expressão de determinadas subunidades do receptorGABAA, conforme descrito acima. Em uma modalidade, o compostoserve como um agonista do receptor GABAA e, mais especificamente,na subun idade a4 ou subun idade cce e é capaz de potencializarpositivamente a corrente ao GABA.

Deve ser notado, contudo, que a presente invenção não estálimitada a tais compostos e quaisquer compostos que aumentameficazmente a expressão de subunidades oíi do GABAA com relação àssubunidades a4 do GABAA, de uma maneira não transitória, podemser usados com a presente invenção.

A presente invenção é dirigida, em uma modalidade, ao usode um composto que modula a expressão de determinadassubunidades do receptor GABAA, tal como flumazenil, em múltiplasdoses durante um periodo de tempo predeterminado como parte dametodologia de tratamento. Quando administrada de acordo com apresente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz dofarmaco é mantida no paciente, desse modo, reduzindosignificativamente a super-regulação de alopregnanolona. Ametodologia da presente invenção também proporciona aadministração de um composto que modula a expressão dedeterminadas subunidades do receptor GABAA/ tal como flumazenil,sem efeitos colaterais significativos.

Assim, em uma modalidade, um método é fornecido para otratamento de abuso de substância que inclui a administração, aum paciente que precisa do referido tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil em múltiplasdoses durante períodos/intervalos de tempo predeterminados, atéque uma quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil paratratar abuso de substância seja atingida, conforme medidoatravés de avaliações quantitativas e/ou qualitativas de, porexemplo, pressão sangüínea, taxa cardíaca, sensações de ânsias esensações de ansiedade de um paciente. Assim, é possíveladministrar flumazenil em doses variadas para obter a respostaterapêutica desej ada, reduzindo o risco de efeitos secundáriosno paciente (como um resultado de redução da quantidade defármaco administrado por dose aplicada).

Em outra modalidade, um método é proporcionado para otratamento de abuso de substância que inclui a administração, aum paciente que precisa do referido tratamento, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil, usualmenteentre 0,5 mg/dia e 20 mg/dia, entre 0,5 mg/dia e 15 mg/dia,especificamente entre 1,0 e 3,0 mg/dia e, mais especificamente,entre 1,5 e 2,5 mg/dia de flumazenil, mantida em doses múltiplasde flumazenil entre 0,1 e 0,3 mg e destinada à administraçãodurante períodos ou intervalos de tempo predeterminados, até quea referida quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil paratratar abuso de substância tenha sido atingida. Em umamodalidade, o periodo de tempo predeterminado está na faixa de 1e 15 minutos e a quantidade "por dose" de flumazenil está entre0,1 e 0,3 mg.

Aqueles versados na técnica compreenderão que as dosesindividuais podem oscilar quanto à quantidade e o intervalo detempo entre as doses individuais pode oscilar quanto àquantidade, contanto que a dose total distribuída esteja nafaixa de 1,0 mg/dia e 3,0 mg/dia e as doses individuais sejamdistribuídas em intervalos de tempo relativamente consistentes.Portanto, os intervalos ou períodos de tempo podem oscilar de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 21, 22, 23, 24 ou 25 minutos ou frações dos mesmos. Dosesdistribuídas em cada periodo de tempo, separadas pelosintervalos de tempo, podem estar entre 0,1 e 0,3 mg ou fraçõesdos mesmos, tendo em mente que o fármaco total distribuído é,preferivelmente, menos de 3,0 mg/dia. A presente invenção,portanto, proporciona a distribuição de doses múltiplasseqüenciais distribuídas em intervalos de tempo substancialmenteconsistentes.

Os usos convencionais de flumazenil compreendem dosessingulares ou doses muito maiores durante períodos de tempo maiscurtos e são dirigidos à reversão dos efeitos sedativos deanestesia, sedação consciente ou overdose de benzodiazepina.Ainda, o Romazicon, uma marca comercial para flumazenilcomercializada pela Roche, é expressamente indicado paracomplicar o tratamento de sindrornes de abstinência de álcool,barbitúricos e sedativos de tolerância cruzada e foi mostradoque tem um efeito adverso sobre o sistema nervoso, causandoagitação e ansiedade aumentadas. Para uma única dose para sedirigir à anestesia e sedação consciente, é convencionalmenterecomendado usar uma dose de 0,2 mg a 1 mg de Romazicon com umasubseqüente dose em não menos do que 20 minutos. Para tratamentorepetido, doses de 1 mg podem ser distribuídas durante cincominutos até doses de 3 mg durante 15 minutos. Em situações deoverdose de benzodiazepina, uma dose maior pode ser administradadurante períodos de tempo curtos, tais como doses de 3 mgadministradas dentro de 6 minutos. Aqueles versados na técnicacompreenderão que tais usos convencionais de flumazenil não sãodirigidos ao tratamento de abuso de substâncias.

Além disso, o método de administração da presente invençãoproporciona um melhor uso de flumazenil para tratar os sintomasde abstinência de abuso de substância e reduzir o consumodesnecessário do referido fármaco, desse modo, aumentando aconveniência e a qualidade de vida do paciente e reduzindo oscustos, para tratar abuso de substâncias em um período de tempomuito curto.

O método para o tratamento de abuso de substânciasfornecido pela presente invenção é aplicável a qualquer pacienteque, quando o tratamento está começando, não tem enfermidadesmédicas que tornariam o tratamento com um composto que modula aexpressão de determinadas subunidades do receptor GABAA, tal comoflumazenil, perigoso ou está tomando uma medicação contra-indicada com um composto que modula a expressão de determinadassubunidades do receptor GABAA.

Em geral, o método de tratamento de abuso de substânciasproporcionado pela presente invenção começa com um exame médicoe psicológico completo, conforme descrito em detalhes acima.Antes, durante e após administração de flumazenil. Os sintomasde abstinência de abuso de substância, batimentos cardíacos epressão sangüínea são monitorados.

Em uma modalidade, um composto que modula a expressão dedeterminadas subunidades do receptor GABAA, tal como flumazenil,é administrado até que parâmetros qualitativos e quantitativosindicativos de abuso de substância sejam diminuídos para faixasaceitáveis.

Em uma modalidade, um composto que modula a expressão dedeterminadas subunidades do receptor GABAA, tal como flumazenil,é administrado depois de a) quando o paciente começa a se sentiransioso (isso é quando os receptores são "desmascarados", umavez que a progesterona não é mais substancialmente convertida emalopregnanolona) ou b) quando não é mais seguro administrarbaseado em fármacos anteriores fornecidos ao paciente.

Em uma modalidade, um composto que modula a expressão dedeterminadas subunidades do receptor GABAA, tal como flumazenil,é administrado em qualquer taxa, contanto que a taxa não sej aprejudicial para o paciente, conforme determinado por um auto-relatório do paciente sobre os sintomas ou parâmetrosfisiológicos, tais como batimentos cardíacos, ritmo cardíaco oupressão sangüínea.

d. OPÇÕES DE TRATAMENTO ADICIONAIS

Em alguns casos, pode ser necessário usar, durante ou pós-tratamento, os seguintes componentes opcionais do protocolo detratamento. Os componentes opcionais a seguir sãoexemplificativos e são dependentes de uma variedade de fatoresincluindo, mas não limitado a, responsta do paciente aotratamento e se há uma indicação de um aumento sustentado naatividade de 5-alfa redutase.

i. INIBIDOR DE 5-ALFA REDUTASE

Pode ser necessário tratar continuamente um paciente com uminibidor de 5-alfa redutase se há uma indicação de 'um aumentosustentado na atividade de 5-alfa redutase. Inibidores de 5-alfaredutase foram descritos em detalhes acima e não serão repetidosaqui.

ii . PROLACTINA

Em alguns casos, pode ser necessário tratar um pacientepara resolver a produção aumentada de prolactina, em virtude deum aumento nos niveis de estrogênio causado por um declínio nofeedback de progesterona. Um aumento sustentado nos niveis deprolactina leva a um prejuizo da funcionalidade de dopamina,caracterizado por um limiar de estimulo maior para liberação dedopamina. Fármacos exemplificativos incluem agonistas dedopamina, tal como bromocriptina e anfetaminas prescritas, taiscomo Ritalina e Adderal.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Após um paciente completar com sucesso a fase de tratamentoda metodologia da presente invenção, a cada paciente seráprescrito um regime pós-tratamento a seguir, o qual inclui, masnão está limitado a, a administração das composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. Os componentes da fase pós-tratamento dametodologia da presente invenção são descritos em maioresdetalhes abaixo.

Antes de alta do hospital, uma ou mais das seguintescomposições ou fármacos pode ser prescritas: gabapentina ehidrocloreto de fluoxetina. Preferivelmente, as composições oufármacos podem ser administrados na forma oral para permitirmaior conformidade e conveniência do paciente. Deve-secompreender que, até o ponto em que qualquer um dos fármacosdescritos aqui não está disponível na j urisdição na qual apresente invenção está sendo praticada, fármacos de funçãoequivalente podem ser usados.

A terapia comportamental/psicoterapia e aconselhamentopodem ser críticos para o sucesso do tratamento de dependênciade substâncias quando de uso de adjuntos farmacológicos. Assim,a metodologia também proporciona um programa de manutenção queinclui medicações e incentiva o paciente a continuar com seuprocesso de recuperação permanecendo nos programas deassistência. Em virtude da complexidade da dependência desubstâncias, os pacientes se beneficiam mais de uma combinaçãode intervenções farmacológicas e comportamentais .

Como parte do programa de tratamento, os pacientes podem,opcionalmente, ser instruídos a comparecer ao centro detratamento ambulatória1 durante vários meses com diminuição dafreqüência [isto é, uma vez por semana durante os primeiros trêsmeses, uma vez a cada duas semanas durante os segundos trêsmeses e uma vez por mês durante os três últimos meses].

Da mesma forma, um acompanhamento semi-estruturado deterapia de comportamento cognitivo é opcionalmente implementado.A psicoterapia individual e familiar está focalizada sobre umapluralidade de intervenções, incluindo reestruturação cognitiva,terapia em grupo, prevenção de reincidência e redução deestresse, obj etivados à reabilitação da vida social, familiar,de trabalho, pessoal e lazer do paciente.

Dependendo dos resultados do exame inicial, um plano dedieta paciente-especifica ou universal pode, opcionalmente, seradministrado em conjunto com a metodologia. Dependendo dosresultados do exame inicial, um programa de exercícios paciente-especifico ou individual pode opcionalmente ser administrado emconj unto com a metodologia.

Os exemplos a seguir servirão para ilustrar a presenteinvenção sem, ao mesmo tempo, contudo, constituir qualquerlimitação à mesma. Pelo contrário, deve ser claramente entendidoque lançar mão de outros recursos pode ocorrer em váriasmodalidades, modificações e equivalentes das mesmas os quais,após leitura da descrição aqui, podem ser sugeridos para aquelesversados na técnica sem se desviar do espirito da invenção.

VII. EXEMPLO 1: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABUSO DE OPIOIDES

"Opióide" é um termo usado para a classe de drogas com açãofarmacológica semelhante ao ópio e/ou semelhante à morfina. Umopióide é qualquer agente que se liga a receptores de opióide,os quais são encontrados principalmente no sistema nervosocentral e trato gastrointestinal. Existem muitos tipos deopióides, incluindo opióides endógenos produzidos no corpo(endorfinas, dinorfinas, encefalinas); os alcalóides de ópioencontrados na planta de ópio (morfina, codeina, tebaina);derivados opióides semi-sintéticos (heroina, oxicodona,hidrocodona, dihidrocodeina, hidromorfina, oximorfona,nicomorfina); e derivados opióides totalmente sintéticos(fenilheptilâminas, fenilpiperidinas, derivados dedifenilpropilamina, derivados de benzornorfano, derivados deoripavina, derivados de morfinano, loperimida, difenoxilato).Conforme usado aqui, o termo "opiatos" se referirá a qualquercomposto que se liga a receptores de opióide, incluindoalcalóides de ópio naturais, opióides semi-sintéticos derivadosdos mesmos e opióides sintéticos que têm uma fisico-quimicasimilar aos opiatos naturais e geralmente metabolizam emmorfina. Em um ambiente clinico, os opióides são usados comoanalgésicos e para alivio de dor crônica e/ou grave e outrossintomas de doença. Alguns opióides, contudo, são usados emexcesso ou usados ilegalmente por suas propriedades de induçãode euforia quando administrados intravenosamente ou quandofumados.

O presente exemplo incorpora os ensinamentos da metodologiade tratamento geral descrita acima. Os componentes da fase pré-tratamento da metodologia da presente invenção foram descritosem maiores detalhes acima e não serão repetidos aqui.

a. FASE DE AVAL I AÇÃO / PRÉ - TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes da admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b, PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteróide, c) evitando níveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteróide.

ii. Pré-tratamentos Adicionais

Mesmo se um paciente é colocado em um estado deabstinência, o paciente pode, opcionalmente, ser submetido aoutros protocolos de pré-tratamento para a substância de vicio.Um protocolo exemplificativo é descrito abaixo e, assim, deveser notado que o uso de tal protocolo é exemplificativo e que ainvenção não está limitada a tal protocolo.

1. Administração de Agonista de Opiato Opcional

0 protocolo de tratamento a seguir é adaptado do Center forSubstance Abuse Treatment, Medication-Assisted Treatment forOpioid Addiction in Opioid Treatment Programs. TreatmentImprovement Protocol (TIP) Series 43. DHHS Publication No. (SMA)05-4 04 8 . Rockville, MD: Substance Abuse and Mental HealthServices Administration, 2005, o qual é aqui incorporado porreferência. Uns poucos detalhes do protocolo são descritosabaixo, contudo, deve ser compreendido por aqueles versados natécnica que o Protocolo Aperfeiçoado de Tratamento mencionadoacima deverá ser consultado para detalhes. ProtocolosAperfeiçoados de Tratamento (TIPs) são diretrizes da melhorprática para o tratamento de distúrbios de abuso de substâncias,fornecidas como um serviço do SAMHSA' s Center for SubstanceAbuse Treatment (CSAT).

Em uma primeira etapa opcional, ao usuário de opiato éadministrado um agonista de opiato que tem, de preferência, umame ia-vida mais longa e é menos potente do que a droga da qual opaciente é viciado. De preferência, o medicamento é um agonistade opiato tal como, mas não limitado a, buprenorfina ou metadonae cria uma dependência no paciente sobre uma substância que émenos viciante e de auto-titulação. Em uma modalidade preferida,a substância é titulada para enfraquecer lentamente seus efeitossobre o paciente. Substituição até abstinência completa,contudo, é muito dificil e alguns pacientes têm apresentadosintomas de abstinência de opiato que podem resultar emreincidência ao uso ilicito de opiato. Assim, na primeira etapaopcional, o agonista de opiato é reduzido para a dose minima queo paciente pode tolerar sem recaida.

a. Metadona

A metadona [nome quimico 6- (dimetilamino)-4,4-difenil-3-heptanona] é um analgésico opióide sintético com baixo potencialde vicio. Ela é quimicamente diferente da morfina ou heroina,mas atua sobre os receptores de opióide e produz muitos dosmesmos efeitos. Ela é, tipicamente, administrada oral ouintravenosamente. A metadona tem duração mais longa do quefármacos baseados em morfina e tem uma meia-vida tipica de 24horas ou mais, permitindo a administração apenas uma vez ao diaem programas de tratamento de manutenção e desintoxicação deopióide. Um paciente é, tipicamente, lentamente retirado do usode metadona.

Embora possam se desenvolver sintomas de tolerância,dependência e abstinência, eles se desenvolvem muito maislentamente e são menos graves do que aqueles da morfina eheroina. Intimamente relacionado à metadona, o compostosintético levo-alfacetilmetadol (LAMM), tem uma duração de açãode 4 8-72 horas e pode ser administrado menos freqüentemente.LAAM e metadona são substâncias controladas e podem ser usadosapenas em uma base hospitalar.

b. Buprenorfina

A buprenorfina [nome quimico (2S)-2-[ (-)-(5R,6R, 7R, 14S)-9a-ciclopropilmetil-4,5-epóxi-3-hidróxi-6-metóxi-6,14-etanomorfinan-7-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol] é um agonista deopióide parcial nos receptores u-opióides sobre neurônios GABA etambém um antagonista de opióide. A buprenorfina é um derivadode tebaina e seu efeito analgésico é em virtude do agonismo doreceptor ja-opióide. Ela também é um antagonista de K. A naloxonapode reverter parcialmente os efeitos da buprenorfina. Ela temum efeito longo de cerca de 48 horas, em virtude de sua lentadissociação dos receptores de opióide. A buprenorfina éadministrada como o hidrocloreto, quer como inj eçãointramuscular ou intravenosa ou na forma de tabletessublinguais- Ela não é administrada oralmente em virtude dometabolismo de primeira passagem. Diferente da metadona, abuprenorf ina pode ser usada em uma base ambulatorial, uma vezque ela não é uma substância controlada.

2. Administração de Antagonista de Opiato Opcional

Uma vez que o paciente estabilizou em um nivel de dose queé tão baixo quanto possível, mas não baixo o bastante paradisparar ânsias e abstinência, um antagonista de opióide éopcionalmente administrado, tal como naloxona, naltrexona ounalmefeno. A administração de antagonista de opiato serve paralimpar os opióides do sistema do usuário e colocar o usuário emum estado fisiológico capaz de receber eficazmente aadministração de um composto da classe de compostos que modulamexpressão do receptor GABAA para fins de alivio de ânsias eoutros sintomas de abstinência.

a. Naloxona

A naloxona [nome quimico 17-alil-4,5a-epóxi-3,14-dihidróximorfinan-6-ona] é um fármaco usado para contra-atuar osefeitos de overdose de opióides, tais como heroina e morfina.Ela é um derivado de tebaina e tem uma afinidade extremamentealta por receptores ja-opióides. A naloxona é um agonistacompetitivo do receptor )u-opióide e seu rápido bloqueio dessesreceptores freqüentemente leva a um rápido inicio de sintomas deabstinência. Como um agonista competitivo, a naloxona deslocauma parte substancial das moléculas de opióide receptor-ligadas,assim, resultando em uma reversão dos efeitos de overdose deopióide. A naloxona também tem ação antagonistica, embora comuma afinidade menor, nos receptores K- e ô-opióides. A naloxona éusualmente injetada intravenosamente para ação rápida, mostrandosinais de reversão de depressão respiratória e reversão de comadentro de 30 segundos. Ela é um produto farmacêutico de curtaduração, com uma meia-vida de aproximadamente 60-100 minutos.Seus efeitos duram pelo menos cerca de 45 minutos.

b. Naltrexona

A naltrexona [nome quimico 17- (ciclopropilmetil)-4,5a-epóxi-3,14- dihidróximorfinan-6-ona] é estruturalmente similar ànaloxona, mas tem uma afinidade ligeiramente aumentada porreceptores K-opióides com relação à naloxona, pode seradministrada oralmente e tem uma duração de ação mais longa.Além disso, a naltrexona pode ser administrada de uma forma comliberação sustentada via uma injeção. Ela é um antagonista doreceptor de opióide usado no tratamento de dependência de álcoole dependência de opióide. A naltrexona e seu metabolito ativo 6-p-naltrexol, são antagonistas competitivos nos receptores \x- e k-opióides e, até um ponto menor, receptores ô-opióides. Porbloquear reversivelmente ou atenuar os efeitos de opióides, analtrexona é usada no tratamento de dependência de opióides. Analtrexona é, tipicamente, usada para procedimentos dedesintoxicação rápida. Ela tem uma duração mais longa do que analoxona, com uma única dose oral sendo capaz de bloquear osefeitos da heroina injetada durante 4 8 horas.

c. Nalmefeno

O nalmefeno [nome quimico 17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epóxi-6-metilenomorfinan-3,14-diol, sal de hidrocloreto] , umantagonista de opióide, é o análogo de 6-metileno de naltrexona.Ele é usado para prevenir ou reverter os efeitos de opióides enão tem atividade agonista de opióide.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, a um paciente é administrado um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA , tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia gera IO detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, opções de tratamento adicionais podem seradministradas, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 45 anos de idade, tem usado heroina durante 8 anose, sob os critérios DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em heroina.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado sob uma administraçãoesquematizada de finasterida de 5 mg por dia. Três dias antes dotratamento esquematizado, a administração de finasterida éterminada e o paciente é instruído a não se envolver emquaisquer atividades que induzam estresse ou ingerir quaisquersubstâncias que provavelmente aumentariam a produção deneuroesteróide.

Dia 1 de tratamento: ao homem é administrado flumazenil,via infusão, em uma quantidade menor do que 15 mg/dia. Osbatimentos cardíacos e pressão sangüínea do paciente sãomonitorados, junto com a avaliação qualitativa do própriopaciente sobre sua saúde incluindo, mas não limitado a,sensações subjetivas de ansiedade. A dose e taxa totais sãomodificadas pelo médico responsável baseado na avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subjetivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: ao homem é administrado flumazenil,via infusão, em uma taxa de pelo menos 2,5 mg/dia.

Dia 3 de tratamento: o paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é novamenteadministrado flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos2,5 mg/dia.

Pós-tratamento: após terminar a fase de tratamento, éprescrito ao paciente um regime pós-tratamento, como segue, oqual inclui, mas não está limitado a, a administração decomposições farmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa dedieta e um regime de exercícios. 0 paciente é instruído acomparecer ao centro de tratamento ambulatorial durante váriosmeses com uma diminuição da freqüência [isto é, uma vez porsemana durante os primeiros três meses, uma vez a cada duassemanas durante os segundos três meses e uma vez por mês duranteos últimos três meses] . Se as sensações de ansiedade retornam,ele é esquematizado para repetir pelo menos um dia e até trêsdias de tratamento com flumazenil.

g. EXEMPLO 2 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 45 anos de idade, tem usado heroina durante 8 anose, sob os critérios DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em heroina.

Preparo do paciente: Uma semana antes do tratamentoesquematizado, o paciente é submetido a um protocoloconvencional para o tratamento de vicio de opiato, tal comodescrito acima. Em uma modalidade, ao paciente é administrado oagonista de opiato buprenorfina em uma quantidadeterapeuticamente eficaz para começar a titulação da substânciano paciente. Não há período de tempo predeterminado paraadministração de buprenorfina ao paciente. Quando o paciente étitulado para niveis suficientemente baixos, o protocolo detratamento da presente invenção é iniciado. Em uma modalidade,um nivel suficientemente baixo de buprenorfina é 3 mg.

Dia 1 de tratamento: a dosagem de buprenorfina ao pacienteé reduzida em 0,25 mg e, assim, ao paciente são administrados2,75 mg de buprenorf ina. Além disso, ao paciente é administrado,via infusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamenteeficaz de f lumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose e a taxatotais são modificadas pelo médico responsável baseado em umaavaliação dos batimentos cardíacos, pressão sangüínea erelatórios subj etivos do paciente.

Dia 2 de tratamento: a dosagem de buprenorfina do pacienteé novamente reduzida em 0,25 mg e, assim, ao paciente sãoadministrados 2,50 mg de buprenorfina. Ao paciente éadministrado flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos1, 0 mg/dia. A dose e taxa totais são modificadas pelo médicoresponsável baseado em uma avaliação dos batimentos cardíacos,pressão sangüínea e relatórios subjetivos do paciente.

Dia 3 de tratamento: a dosagem de buprenorfina ao pacienteé novamente reduzida em 0,25 mg e, assim, ao paciente sãoadministrados 2,25 mg de buprenorfina. Ao paciente é novamenteadministrado flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos1,0 mg/dia.

Fase de manutenção até próximo tratamento: Se necessário, opaciente é aconselhado de que pode tomar buprenorfina naquantidade de não mais do que 2,25 mg/dia até o próximo dia detratamento.

Dia 21 de tratamento: a dosagem de buprenorfina do pacienteé reduzida pela metade e, assim, ao paciente são administrados1,125 mg de buprenorfina. Além disso, ao paciente éadministrado, via infusão, flumazenil em uma quantidadeterapeuticamente eficaz de flumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia.A dose e taxa totais são modificadas pelo médico responsávelbaseado em uma avaliação dos batimentos cardíacos, pressãosangüínea e relatórios subj etivos do paciente.

Dia 22 de tratamento: a dosagem de buprenorfina do pacienteé novamente reduzida pela metade e, assim, ao paciente sãoadministrados 0,50 mg de buprenorfina. Além disso, ao paciente éadministrado, via infusão, flumazenil em uma quantidadeterapeuticamente eficaz de flumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia.A dose e taxa totais são modificadas pelo médico responsávelbaseado em uma avaliação dos batimentos cardíacos, pressãosangüínea e relatórios subjetivos do paciente.

Dia 23 de tratamento: o paciente é instruído a parar detomar todas as medicações, incluindo buprenorfina.

Pós-tratamento: após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento, como segue, oqual inclui, mas não está limitado a, a administração decomposições farmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa dedieta e um regime de exercícios. 0 paciente é instruído acomparecer ao centro de tratamento ambulatorial durante váriosmeses com uma diminuição da freqüência [isto é, uma vez porsemana durante os primeiros três meses, uma vez a cada duassemanas durante os segundos três meses e uma vez por mês duranteos últimos três meses]. Se as sensações de ansiedade retornam,ele é esquema ti zado para repetir pelo menos um dia e até trêsdias de tratamento com flumazenil.

h. EXEMPLO 3 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICOHomem, 45 anos de idade, tem usado heroina durante 8 anose, sob os critérios DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em heroina.

Preparo do paciente: Uma semana antes do tratamentoesquematizado, o paciente é submetido a um protocoloconvencional para o tratamento de vicio de opiato, tal comodescrito acima. Em uma modalidade, é administrado ao paciente oagonista de opiato buprenorfina em uma quantidadeterapeuticamente eficaz para começar a titulação da substânciano paciente. Não há periodo de tempo predeterminado paraadministração de buprenorfina ao paciente. Quando o paciente étitulado para niveis suficientemente baixos, o protocolo detratamento da presente invenção é iniciado. Em uma modalidade,um nivel suficientemente baixo de buprenorfina é 4 mg.

Dia 1 de tratamento: a dosagem de buprenorfina ao pacienteé reduzida em 1 mg e, assim, ao paciente são administrados 3 mgde buprenorfina. • Além disso, ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz def lumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose e a taxa totais sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivos.

Dia 2 de tratamento: a dosagem de buprenorfina do pacienteé novamente reduzida em 1 mg e, assim, ao paciente sãoadministrados 2 mg de buprenorfina. Ao paciente é administradoflumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0 mg/dia. Adose e taxa totais são modificadas pelo médico responsávelbaseado em uma avaliação dos batimentos cardíacos, pressãosangüínea e relatórios subjetivos.

Dia 3 de tratamento: a dosagem de buprenorfina ao pacienteé novamente reduzida em 1 mg e, assim, ao paciente éadministrado 1 mg de buprenorfina. Ao paciente é novamenteadministrado flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0 mg/dia.

Dia 4 de tratamento: o paciente é instruído a parar detomar todas as medicações, incluindo buprenorfina.

Pós-tratamento: após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento, como segue, oqual inclui, mas não está limitado a, a administração decomposições farmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa dedieta e um regime de exercícios. 0 paciente é instruído acomparecer ao centro de tratamento ambulatorial durante váriosmeses com uma diminuição da freqüência [isto é, uma vez porsemana durante os primeiros três meses, uma vez a cada duassemanas durante os segundos três meses e uma vez por mês duranteos últimos três meses]. Se as sensações de ansiedade retornam,ele é esquematizado para repetir pelo menos um dia e até trêsdias de tratamento com flumazenil.

i. EXEMPLO 4 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 45 anos de idade, tem usado heroina durante 8 anose, sob os critérios DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em heroina.Preparo do paciente: Ao paciente é administradabuprenorfina na menor dose possivel que o paciente pode tolerarsem sintomas substancialmente minimos ou nenhuma abstinência,assim, criando uma dependência no paciente de uma substância queé menos viciante e de auto-titulação. Por exemplo, mas nãolimitado a tal exemplo, o paciente é "viciado" em uma quantidadede heroina equivalente a 15 mg de buprenorfina.

Dia 1 de tratamento: no dia 1 de tratamento, ao pacientesão administrados 14 mg de buprenorfina * Além disso, éadministrado ao paciente, via infusão, flumazenil em umaquantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil de pelo menos1, 0 mg/dia. A dose e a taxa totais são modificadas pelo médicoresponsável baseado em uma avaliação dos batimentos cardíacos,pressão sangüínea e relatórios subj etivos.

Dia 2 de tratamento: a dosagem de buprenorfina do pacienteé reduzida em 1 mg e, assim, são administrados ao paciente 13 mgde buprenorfina. Ao paciente é administrado flumazenil, viainfusão, em uma taxa de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose e taxatotais são modificadas pelo médico responsável baseado em umaavaliação dos batimentos cardíacos, pressão sangüínea erelatórios subj etivos.

Dias 3-14 de tratamento: a dosagem de buprenorfina aopaciente é reduzida em 1 mg/dia. Além d isso, ao paciente énovamente administrado flumazenil, via infusão, em uma taxa depelo menos 1,0 mg/dia.Dia 15 de tratamento: o paciente é instruído a parar detomar todas as medicações, incluindo buprenorfina.

Pós-tratamento: após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento, como segue, oqual inclui, mas não está limitado a , a administração decomposições farmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa dedieta e um regime de exercícios. 0 paciente é instruído acomparecer ao centro de tratamento ambulatorial durante váriosmeses com uma diminuição da freqüência [isto é, uma vez porsemana durante os primeiros três meses, uma vez a cada duassemanas durante os segundos três meses e uma vez por mês duranteos últimos três meses]. Se as sensações de ansiedade retornam,ele é esquematizado para repetir pelo menos um dia e até trêsdias de tratamento com flumazenil.

VIII. EXEMPLO 2: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABUSO DEBENZODIAZEPINA

Benzodiazepinas são freqüentemente usadas para alivio acurto prazo de ansiedade grave incapacitante ou insônia. Seu usoa longo prazo pode ser problemático em virtude dodesenvolvimento de tolerância e dependência. Conforme descritoem detalhes acima, elas atuam sobre o receptor de GABA GABAA, aativação do qual modera maior atividade neuronal. 0 uso debenzodiazepina pode resultar em uma variedade de efeitoscolaterais incluindo, mas não limitados a, sonolência, ataxia,confusão, vertigem e j ulgamento prej udicado. Além disso, asbenzodiazepinas induzem à dependência fisica e sãopotencialmente viciantes. Uma descontinuação abrupta de uso dasubstância pode resultar em convulsões, confusão, psicose ouefeitos similares ao delirium tremens. 0 inicio da sindrome deabstinência pode ser retardado e é caracterizado por insônia,ansiedade, tremor, transpiração, perda de apetite e ilusões.Tratamentos tipicos para abuso de benzodiazepina têm sidobaseados em terapia cognitiva-comportamenta1, retirando a drogado paciente e, em alguns casos, administrando um antagonista debenzodiazepina para contra-atuar os efeitos da droga. Essesmétodos, contudo, falham pelo fato de que eles não se dirigem àsalterações fisico-quimicas subj acentes que ocorrem com o vicio.

a. FASE DE AVALIAÇÃO/PRÉ-TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteróide, c) evitando niveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteróide.

ii. Pré-tratamentos Adicionais

Em uma abordagem de tratamento, um paciente é gradualmentelevado à abstinência através de uma redução gradual da dose. Emuma modalidade, um paciente é iniciado sob uma administração dediazepam (Valium) , 15 a 25 mg quatro vezes ao dia. Éadministrado Diazepam suficiente para suprimir os sinais deabstinência aumentada (por exemplo, pulso aumentado, pressãosangüínea aumentada ou transpiração aumentada). Uma vez que éatingida uma dose de diazepam a qual suprime sinais deabstinência, a administração pode continuar mais 2 dias e,então, pode ser diminuída em 10 % por dia. Quando a dose dediazepam se aproxima de 10 % da dose inicial, a dose restante éreduzida lentamente durante 3 a 4 dias e, então, descontinuada.Nessa abordagem, a desintoxicação de benzodiazepina é realizadaem aproximadamente 14 dias antes da administração de um compostoda classe de compostos que modula seletivamente a expressão doGABAA. Deve ser compreendido, contudo, que uma desintoxicaçãomais longa pode ser requerida.c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, é administrado ao paciente um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA , tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, opções de tratamento adicionais podem seradministradas, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 25 anos de idade, usando alprazolam durante 5 anose, sob os critérios do DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em alprazolam.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finasterida de 5 mg por dia. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a administração de finasterida é terminada e opaciente é instruído a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteróide.

Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: Ao paciente é administrado flumazenil,via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose totale taxa são modificadas pelo médico responsável baseado em umaavaliação dos batimentos cardíacos, pressão sangüínea erelatórios subjetivos do paciente.

Dia 3 de tratamento: O paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. O paciente é instruído a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ele éesquematizado para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

f. EXEMPLO 2 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 35 anos de idade, usando alprazolam durante 5 anose, sob os critérios do DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em alprazolam.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finas ter ida de 5 mg por dia. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a administração de finasterida é terminada e opaciente é instruído a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteróide-

A pelo menos duas semanas antes de tratamento, o paciente,então, sofre um processo de abstinência de benzodiazepinatratamento-induzido. Em uma abordagem preferida, para prevenirconvulsões e outros problemas, a abstinência de benzodiazepina érealizada através de redução gradual da dose. 0 paciente élevado à abstinência usando diazepam, 15 a 25 mg quatro vezes aodia. Ao paciente é administrado diazepam adicional suficientepara suprimir os sinais crescentes de abstinência (por exemplo,pulso aumentado, pressão sangüínea aumentada ou transpiraçãoaumentada) . Uma vez que é atingida a dose de diazepam a qualsuprime os sinais de abstinência, a administração de diazepam écontinuada durante 2 dias e, então, diminuída em 10 % por dia.Quando a dose de diazepam se aproxima de 10 I, a dose é reduzidalentamente durante 3 a 4 dias e, então, descontinuada.

Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: Ao paciente é administrado flumazenil,via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose totale taxa são modificadas pelo médico responsável baseado em umaavaliação dos batimentos cardíacos, pressão sangüínea erelatórios subjetivos do paciente.

Dia 3 de tratamento: O paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. O paciente é instruído a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses] . Se as sensações de ansiedade retornam, ele éesquematizado para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

IX. EXEMPLO 3: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABUSO DE NICOTINA

A nicotina é um alcalóide liquido que ocorre naturalmentecom fortes efeitos de estimulação. A nicotina se difunderapidamente através da pele, pulmões ou membranas mucosas etrafega para os vasos sangüíneos e o resto do corpo da pessoa.Quando inalada, dentro de 10 a 15 segundos a pessoa obtém osefeitos estimulatórios da nicotina. A meia-vida da nicotina é decerca de 60 minutos. A nicotina altera as funções do cérebro edo corpo e inicialmente resulta em uma rápida liberação deadrenalina, desse modo, causando um rápido batimento cardiaco,pressão sangüínea aumentada e uma respiração rápida superficial.

A nicotina é uma droga que induz efeitos ansioliticos eansiogênicos, similar àqueles disparados por eventosestressantes, contribuindo para a emoção e recompensa. Atravésde sua interação com receptores nicotinicos de acetilcolina nocérebro, os quais estão localizados predominantemente emterminais pré-sinápticos, a nicotina modula a liberação demuitos neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina,noradrenalina e GABA. A nicotina pode atuar, direta ouindiretamente, sobre o receptor de GABA GABAA, a ativação do qualmodera maior atividade neuronal. A nicotina ativa o sistemadopaminico mesolimbico, o qual é critico para as propriedades dereforço da droga. Da mesma forma que a heroina, cocaina eálcool, foi sugerido que a nicotina induz a uma sensação de bem-estar e dependência fisica e reduz a ansiedade estresse-relacionada em seres humanos.

Além disso, foi demonstrado que a nicotina aumenta asconcentrações cérebrocorticais de alopregnanolona e seusprecursores. Dado que a alopregnanolona intensifica a função doreceptor GABAA e exerce um papel importante na regulação deansiedade e distúrbios do humor, o aumento transitório naconcentração no cérebro desse neuroesteróide endógeno disparadopela nicotina pode representar um mecanismo homeostático parareduzir ou contra-atuar a excitabilidade neuronal e ação do tipoansiogênica estimuladas pela nicotina.

Dado que a alopregnanolona está dentre os moduladorespositivos mais potentes de receptores GABAA, os quais contribuempara regulação inibitória de neurônios dopaminérgicosmesocorticais e mesolimbicos, o aumento nicotina-induzido doteor desses hormônios no cérebro pode facilitar a inibiçãodessas vias dopaminérgicas induzidas pelo GABA.

Uso a longo prazo pode ser problemático em virtude dodesenvolvimento de tolerância e dependência. Uma descontinuaçãoabrupta de uso da substância pode resultar em convulsões,confusão, psicose ou efeitos similares ao delirirum tremens.Inicio da sindrome de abstinência pode ser retardado e écaracterizado por insônia, ansiedade, tremor, transpiração eperda de apetite. Tratamentos típicos para abuso de nicotina têmsido baseados em terapia cognitiva-comportamental e retirada dadroga do paciente. Esses métodos, contudo, falham pelo fato deque eles não se dirigem às alterações físico-químicas queocorrem com o vício.

a. FASE DE AVALIAÇÃO/ PRÉ - TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteróide, c) evitando níveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os níveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osníveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteróide.ii. Outras Abordagens de Tratamento

As diretrizes clinicas a seguir são adaptadas dasdiretrizes publicadas pelo United States Department of Healthand Human Services e, mais especificamente, a Substance Abuseand Mental Health Services Administration (aqui depois, SAMHSA),em Treating Tobacco Use and Dependence, o qual é incorporado porreferência. Veja Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, e colaboradores.Treating Tobacco Use and Dependence. Clinicai PracticeGuideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and HumanServices. Public Health Service. Junho de 2000.

Em uma modalidade, um paciente se envolve em terapias deaconselhamento e comportamentais incluindo, mas não limitado a,fornecimento de aconselhamento prático (resolução deproblemas/treinamento de habilidades); o fornecimento de suportesocial como parte do tratamento (suporte social intra-tratamento); e assistência no suporte a seguro social fora detratamento (suporte social extra-tratamento). Em outramodalidade, a um paciente é prescrito uma farmacoterapia que éconhecida por aumentar as taxas de abstinência de fumo a longoprazo: Bupropion SR, goma de Nicotina, inalador de Nicotina,spray nasal de Nicotina, emplastro de Nicotina, Clonidina e/ouNortriptilina.

Será compreendido que, apesar da terapia pré-tratamentoadotada em particular, o paciente deverá cessar talfarmacoterapia pelo menos uma semana antes da administração deum composto da classe de compostos que modula expressão do GABAA.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, a um paciente é administrado um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA , tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, opções de tratamento adicionais podem seradministradas, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Mulher, 30 anos de idade, vem usando nicotina durante 11anos e admitiu ser viciada em nicotina. Ela vinha tomandocontraceptivos orais durante pelo menos cinco anos.

Preparo do paciente: O tratamento é esquematizado duranteum periodo de tempo no qual a progesterona não é administrada(por exemplo, em um pacote com 21 comprimidos, o tratamento éesquematizado começando o primeiro dia com placebo) . Se isso nãoé possível, a paciente é instruída a não usar contraceptivosdurante uma semana antes do tratamento esquematizado. Três diasantes do tratamento esquematizado, a paciente é instruída a nãose envolver em quaisquer atividades que induzem ao estresse ouingerir quaisquer substâncias que provavelmente aumentariam aprodução de neuroesteroide (incluindo contraceptivos orais).

Dia 1 de tratamento: À paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz def lumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosda paciente.

Dia 2 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após terminar a fase de tratamento, àpaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. A paciente é instruída a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ela éesquematizada para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

f. EXEMPLO 2 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Mulher, 30 anos de idade, vem usando nicotina durante 11anos e admitiu ser viciada em nicotina.

Preparo do paciente: Seis semanas antes do tratamentoesquematizado, são administrados contraceptivos orais àpaciente. Uma semana antes do tratamento esquematizado, aadministração de um contraceptivo oral é terminada. Duas semanasantes do tratamento, a paciente cessa qualquer uso de nicotina eé prescrito um emplastro de nicotina para sintomas deabstinência. A benzodiazepina é fornecida até quatro dias em umadose de 5 mg tds. Três dias antes do tratamento esquematizado, apaciente é instruída a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteróide(incluindo contraceptivos orais).

Dia 1 de tratamento: À paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosda paciente.

Dia 2 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após completar a fase de tratamento, àpaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. A paciente é instruída a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ela éesquematizada para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.X. EXEMPLO 4: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABUSO DE MACONHA(THC)

A Cannabis, ou maconha, é uma planta contendo THC (delta-9-tetrahidrocanabinol), uma substância química psicoativa. Quandofumado, o THC se difunde rapidamente para os pulmões de umindivíduo e, conseqüentemente, para sua corrente sangüínea. OTHC altera as funções no cérebro e corpo e inicialmente resultaem uma sensação de confusão e leves dores de cabeça e efeitosprej udiciais sobre a memória a curto prazo, coordenação,aprendizado e resolução de problemas.

Uso a longo prazo pode ser problemático em virtude dodesenvolvimento de tolerância e dependência. O THC pode atuar,direta ou indiretamente, sobre o receptor de GABA GABAA, aativação do qual modera maior atividade neuronal. O Uso de THCpode resultar em uma variedade de efeitos colaterais incluindo,mas não limitado a, problemas de aprendizado e memória,percepção distorcida, ansiedade, paranóia e ataques de pânico.Além disso, o THC induz à dependência f isica e é viciante.Embora não perigosos de forma médica, os sintomas de abstinênciaincluem ansiedade, irritabilidade, transpiração, perturbações dosono, mau humor e anorexia. Sintomas de abstinência menos comunsincluem tremores, náusea e vômito, diarréia ocasional esalivação excessiva. Tratamentos típicos para abuso de THC têmsido baseados em terapia cognitiva-comportamenta1 e retirada dadroga do paciente. Esses métodos, contudo, falham pelo fato deque eles não se dirigem às alterações fisico-quimicas queocorrem com o vicio.

a. FASE DE AVALIAÇÃO/PRÉ-TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteroide, c) evitando niveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteroide.

ii. Outras Abordagens Pré-tratamentoO seguinte protocolo é adaptado de "Cannabis Dependence andTreatment", GP Drug & Alcohol Suplemento No. 10 (Junho de 1998).Em uma modalidade, um paciente foi diagnosticado com dependênciade maconha porque pelo menos um dos seguintes foi verdadeirodurante um mês ou mais: a) maconha é freqüentemente consumida emmaiores quantidades ou durante um periodo mais longo do que apessoa pretendia, b) há um de se j o persistente ou um ou maisesforços incomuns para cortar ou controlar o uso de maconha, c)um grande periodo de tempo é consumido em atividades necessáriaspara obter maconha, por exemplo, roubo, usar maconha ou serecuperar de seus efeitos, d) intoxicação freqüente ou sintomasde abstinência ocorrem quando se espera preencher grandesobrigações no trabalho, escola ou em casa ou quando a maconha éfisicamente prejudicial, e) existem atividades recreacionais ouocupacionais sociais importantes deixadas de lado ou reduzidasem virtude do uso de maconha, f) uso de maconha foi continuadoapesardo conhecimento de ter um problema psicológico social oufisico recorrente ou persistente que é causado ou exacerbadopelo uso de maconha e g) há uma tolerância acentuada. Em umamodalidade, a um paciente é prescrita uma terapia pré-tratamentobaseada a) naquilo que o paciente quer; b) na gravidade dosproblemas do paciente relacionados à maconha; c) na segurança dopaciente, isto é, no risco de suicidio ou perigo para outros emvirtude de sintomas psicóticos ou depressivos; e d) se opaciente está pronto para parar. Em uma modalidade, a terapiapré-tratamento compreende prescrição de um medicamento para sedirigir aos sintomas de agitação, perturbação do sono,inquietação e irritabilidade. Em uma modalidade, o medicamentoprescrito é uma benzodiazepina (tal como diazepam) , a qual podeser fornecida até quatro dias em uma dose de 5 mg tds.Benzodiazepinas não deverão ser continuadas além de quatro diasnesses pacientes.

Será compreendido que, apesar da terapia pré-tratamentoadotada em particular, o paciente deverá cessar talfarmacoterapia pelo menos uma semana antes da administração deum composto da classe de compostos que modula expressão do GABAA.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, é administrado a um paciente um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA/ tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, opções de tratamento adicionais podem seradministradas, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Mulher, 30 anos, vem usando maconha durante 9 anos e, sobos critérios da DSM-III-R, foi diagnosticada como sendo viciadaem maconha. Ela vinha tomando contraceptivos orais durante pelomenos cinco anos.

Preparo do paciente: Uma semana antes do tratamentoesquematizado, a administração de contraceptivos orais àpaciente é retirada. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a paciente é instruída a não se envolver emquaisquer atividades que induzam estresse ou ingerir quaisquersubstâncias que provavelmente aumentariam a produção deneuroesteróide (incluindo contraceptivos orais).

Dia 1 de tratamento: À paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosda paciente.

Dia 2 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após terminar a fase de tratamento, àpaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. A paciente é instruída a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ela éesquematizada para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

g. EXEMPLO 2 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Mulher, 30 anos, vem usando maconha durante 9 anos e, sobos critérios da DSM-III-R, foi diagnosticada como sendo viciadaem maconha. Ela vinha tomando contraceptivos orais durante pelomenos cinco anos.

Preparo do paciente: Seis semanas antes do tratamentoesquematizado, são administrados contraceptivos orais àpaciente. Uma semana antes do tratamento esquematizado, aadministração de contraceptivos orais é terminada. Duas semanasantes de tratamento, a paciente cessa qualquer uso de maconha eé prescrita benzodiazepina para os sintomas de abstinência demaconha. A benzodiazepina é fornecida até quatro dias em umadose de 5 mg tds. Três dias antes do tratamento esquematizado,a paciente é instruída a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteróide(incluindo contraceptivos orais).

Dia 1 de tratamento: À paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz def lumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosda paciente.

Dia 2 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente flumazenil, via infusão, .em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: A paciente é avaliada para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ela continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ela é administradonovamente f lumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após completar a fase de tratamento, àpaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatória1, um programa de dieta e umregime de exercícios. A paciente é instruída a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ela éesquematizada para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

XI. EXEMPLO 5: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABUSO DE CAFEÍNA

A cafeína, também conhecida como trimetilxantina, é umestimulante cardíaco e diurético suave que ocorre naturalmente.A cafeina induz ao nervosismo e insônia em indivíduos normais eaumenta o nivel de ansiedade em pacientes propensos à ansiedadee ataques de pânico. Como um ansiogênico, a cafeína altera asfunções no cérebro e no corpo e resulta em uma rápida liberaçãode adrenalina, desse modo, causando um batimento cardíacorápido, pressão sangüínea aumentada e respiração rápidasuperficial.

A cafeina pode atuar, direta ou indiretamente, sobre oreceptor de GABA GABAA, a ativação do qual modera maior atividadeneuronal. Além disso, foi sugerido que esteróides neuroativosmodulam os efeitos estimulantes e ansiogênicos da cafeina. Maisespecificamente, Concas e colaboradores demonstraram que aadministração IP de cafeína resultou em aumentos dose-dependentes nas concentrações de alopregnanolona no plasma ecérebro, bem como naqueles de seus precursores pregnanolona eprogesterona. Assim, foi mostrado que os efeitos da cafeínasobre as concentrações no plasma e cérebro de esteróidesneuroativos são similares àqueles de drogas ansiogênicas,incluindo aqueles de inibidores diretos e indiretos do complexodo receptor GABAA que induzem a ansiedade experimental em sereshumanos. Também foi demonstrado que esses efeitos sãoantagonizados pela administração sistêmica de fármacosansiouticos, demonstrando adicionalmente que tratamentosfarmacológicos e condições experimentais que induzemcomportamento de conflito ou semelhante à ansiedade tambéminduzem aumentos das concentrações no plasma e cérebro deesteróides neuroativos.

Além disso, é sugerido que, Pelo fato de a cafeina induzira liberação de neurotransmissor e comportamento semelhante àansiedade associado com aumentos nas concentrações no plasma eno cérebro de esteróides neuroativos, que o eixo de HPA poderiamediar tais ações da cafeina. 0 aumento transitório naconcentração de alopregnanolona no cérebro disparado pelacafeina pode refletir um mecanismo psicológico para redução deativação das vias neuroendócrinas e neuroquimicas associadas aoestado de excitação e à limitação na extensão de excitabilidadeneuronal; consistente com o fato de que esteróides neuroativosfuncionam para contra-atuar a superexcitação do CNS. A cafeinapode induzir à dependência fisica e é viciante, assim, seu uso alongo prazo pode ser problemático em virtude do desenvolvimentode tolerância e dependência. Uma descontinuação abrupta dasubstância pode resultar em ansiedade e confusão. Tratamentostípicos para dependência e abuso de cafeína têm sido baseados emterapia cognitiva-comportamental e na retirada da droga dopaciente. Esses métodos, contudo, falham pelo fato de que elesnão se dirigem às alterações fisico-quimicas que ocorrem com ovicio.

No suporte adicional aos efeitos da cafeina, Jain ecolaboradores demonstraram que a cafeína produziu maioransiedade em animais previamente tratados com o antagonista doreceptor GABAA, bicuculina, ou qualquer um dos vários inibidoresde enzima da biossintese de neuroesteróide, viz. trilostano,finasterida ou indometacina.

a. FASE DE AVALIAÇÃO/PRÉ-TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteróide, c) evitando niveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteróide.

ii. Outras Abordagens Pré-tratamento

Abuso e vicio de cafeina deverão seguir os princípiosbásicos de tratamento de dependência de substância. Essesfatores incluem: eliminação da(s) substância(s) em questão;desintoxicação se requerido; avaliação médica e psiquiátrica comrelação às condições e complicações associadas; educação sobre ovicio, auto-cuidado e recuperação; alivio de estresse e odesenvolvimento de um estilo de vida saudável; e tratamento esuporte psico-social.

Será compreendido que, apesar da terapia pré-tratamentoadotada em particular, o paciente deverá cessar talfarmacoterapia pelo menos uma semana antes da administração deum composto da classe de compostos que modulam expressão do GABAA.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, a um paciente é administrado um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA , tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, opções de tratamento adicionais podem seradministradas, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 40 anos de idade, vem usando cafeina durante 15 anose, sob os critérios do DSM IV, após sofrer avaliação pré-tratamento, foi diagnosticado como sendo viciado em cafeína. Eletambém apresenta dores de cabeça agudas quando de abstinência decafeína.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finas ter ida de 5 mg por dia. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a administração de finasterida é terminada e opaciente é instruído a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteroide.Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz def lumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: 0 paciente é avaliado para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: 0 paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após terminar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatória1, um programa de dieta e umregime de exercícios. 0 paciente é instruído a comparecer aocentro de tratamento ambulatória1 durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses] - Se as sensações de ansiedade retornam, ele éesquematizado para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

XII. EXEMPLO 6: PROTOCOLO PARA TRATAMENTO DE VÍCIO EMANSIOLÍTICOS DE NÃO-BENZODIAZEPINA, SEDATIVOS, HIPNÓTICOS ETRANQUILIZANTES/BARBITÜRATOS (OS "DEPRESSORES DO CNS")

Hipnóticos de não-benzodiazepina são usados para otratamento a curto prazo de insônia (ou dificuldade de pegar nosono ou permanecer acordado). Alguns, tal como clormetiazola,podem ser usados para aj udar na agitação e inquietação e aj udarcom sintomas de abstinência de álcool.

Barbituratos são fármacos que atuam como depressores dosistema nervoso central (CNS), produzindo uma ampla faixa deefeitos - de sedação leve a anestesia. Hoje, barbituratos sãousados tão freqüentemente quando anti-convulsivos e para aindução de anestesia. Algumas vezes, dois ou mais barbituratossão combinados em um único tablete ou cápsula. Barbituratosintensificam o funcionamento do GABA e são depressores gerais detecido nervoso e muscular. Toxicidade leve a moderada porbarbituratos imita a intoxicação pelo álcool. Toxicidade agudagrave por barbiturato resulta em problemas no CNS, incluindoletargia e coma.

Em quantidades moderadas, barbituratos produzem um estadode intoxicação que é similar aos efeitos do álcool. Dependendoda dose, freqüência e duração de uso, pode-se desenvolverrapidamente tolerância, dependência fisica e dependênciapsicológica de barbituratos. À medida que um usuário desenvolvetolerância pelo barbiturato, a dose eficaz está próxima da doseletal. De forma a obter o mesmo nivel de intoxicação e, assim,gratificação, o usuário tolerante elevará sua dose para um nivelquase fatal ou fatal.

É mais provável que sedativos de não-benzodiazepina, taiscomo barbituratos de ação intermediária ou curta ou glutetimida,produzam overdose letal do que as benzodiazepinas porque aspessoas que abusam dos mesmos toleram seus efeitos sedativos eeufóricos, mas não seus efeitos depressores da respiração.Portanto, à medida que essas pessoas aumentam suas dosagens,elas podem, subitamente, ter uma overdose por depressãorespiratória. Pessoas que são viciadas em opióides e abusam desedativos de não-benzodiazepina usualmente precisam dedesintoxicação hospitalar antes de começar MAT ou podem sermelhor orientadas em um programa residencial a longo prazo, talcomo uma comunidade terapêutica. Sedativos de não-benzodiazepinainduzem a enzima citocromo P450 3A, envolvida no metabolismo demetadona, levo-alfa acetil metadol (LAAM) e buprenorfina e podetornar a estabilização dificil.

a. FASE DE AVALIAÇÃO/PRÉ-TRATAMENTO DO PACIENTE

Conforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteroidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteroide, c) evitando niveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteroide.

ii. Outras Abordagens Pré-tratamento

Em uma modalidade, pelo menos duas semanas antes detratamento com um composto da classe de compostos que modulamseletivamente expressão do receptor GABAA, um paciente é impedidode tomar quaisquer fármacos depressores do CNS e umabenzodiazepina, tal como diazepam, é prescrita em uma dose de 15a 25 mg quatro vezes ao dia. É administrado diazepam adicionalsuficiente para suprimir sinais de abstinência aumentada (porexemplo, pulso aumentado, pressão sangüínea aumentada outranspiração aumentada) . Uma vez que a dose de diazepam éatingida, a qual suprime sinais de abstinência, ela é continuadadurante mais 2 dias e, então, diminuída para 10 % por dia.

Será compreendido que, apesar da terapia pré-tratamentoadotada em particular, o paciente deverá cessar talfarmacoterapia pelo menos uma semana antes da administração deum composto da classe de compostos que modulam expressão doGABAA.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, a um paciente é administrado um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA, tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, podem ser administradas opções adicionais detratamento, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

f. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICOHomem, 32 anos de idade, vem usando zalpelon durante 5 anose, sob os critérios do DSM IV, foi diagnosticado como sendoviciado em zalpelon.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finas ter ida de 5 mg por dia. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a administração de finasterida é encerrada e opaciente é instruído a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteroide.

Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 3 de tratamento: O paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após completar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. 0 paciente é instruído a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses]. Se as sensações de ansiedade retornam, ele éesquematizado para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

g. EXEMPLO 2 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 32 anos de idade, vem usando zalpelon durante 5 anose, sob os critérios do DSM IV, foi diagnosticado como sendoviciado em zalpelon.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finas ter ida de 5 mg por dia. Duas semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é impedido de tomar quaisquer fármacosdepressores do CNS e é prescrito diazepam em uma dose de 15 a 2 5mg quatro vezes ao dia. Uma vez que a dose de diazepam quesuprime sinais de abstinência é atingida, ele é continuadodurante mais 2 dias e, então, diminuído para 10 % por dia. Trêsdias antes do tratamento esquematizado, a administração definasterida é terminada e o paciente é instruído a não seenvolver em quaisquer atividades que induzem ao estresse ouingerir quaisquer substâncias que provavelmente aumentariam aprodução de neuroesteroide.

Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subjetivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1, 0 mg/ dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subj etivosdo paciente.

Dia 3 de tratamento: O paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após completar a fase de tratamento, aopaciente é prescrito um regime pós-tratamento como segue, o qualinclui, mas não está limitado a, a administração de composiçõesfarmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa de dieta e umregime de exercícios. O paciente é instruído a comparecer aocentro de tratamento ambulatorial durante vários meses com umadiminuição da freqüência [isto é, uma vez por semana durante osprimeiros três meses, uma vez a cada duas semanas durante ossegundos três meses e uma vez por mês durante os últimos trêsmeses] . Se as sensações de ansiedade retornam, ele éesquematizado para repetir pelo menos um dia e até três dias detratamento com flumazenil.

XIII. EXEMPLO 7: PROTOCOLO PARA O TRATAMENTO DE ABSTINÊNCIA DEFÁRMACO ANTI-DEPRESSÃO

A depressão clínica é uma condução de saúde com componentesmentais e físicos que atingem os critérios geralmente aceitospor clínicos (descritos em maiores detalhes abaixo). Sintomasfisiológicos de depressão podem ser em virtude de alterações oudesequilíbrios de produtos químicos os quais transmiteminformação no cérebro, denominados neurotransmissores. Muitosfármacos anti-depressivos modernos tentam aumentar os níveis dedeterminados neurotransmissores, tal como a serotonina- Ainda,foi mostrado que a progesterona e seus efeitos sobre o GABAestão envolvidos em depressão e dependência de anti-depressivos.A interrupção de um fármaco no CNS, tal como inibidoresseletivos da recaptação de serotonina, anti-depressivostricíclicos e inibidores de oxido de monoamina, pode causarabstinência, um número total aumentado de subunidades a4 do GABAAcom relação às subunidades oti do receptor GABAA o que, por suavez, causa ansiedade.Khemraj e colaboradores demonstraram que a alopregnanolonaexerce um papel na ação anti-convulsiva da fluoxetina, assim,sustentando a hipótese de que a modulação de receptores GABAA pormetabólitos de neuroesteróide media a ação anti-convulsiva dafluoxetina. Além disso, Pinna e colaboradores sugerem que osperfis farmacológicos da fluoxetina e fluvoxamina estãocorrelacionados com a capacidade desses fármacos de aumentar oteor de alopregnanolona no cérebro e fluido cérebro-espinhal, ummodulador positivo potente de ação do GABA em receptores GABAA.Isso ainda sustenta que inibidores seletivos da recaptação deserotonina podem atuar através de vias duplas, que regulam osniveis de serotonina livre e aumentam os niveis deneuroesteróide endógeno, levando às propriedades "viciantes" dos SSRI1s.

Levando-se em conta o efeito dos SSRI1s sobre aalopregnanolona, pode ser possível tratar pacientes com dosesmaiores do fármaco para regular os niveis de serotonina, uma vezque foi demonstrado que a super-regulação de alopregnanolonaocorre em doses menores do que a regulação de serotonina.a. FASE DE AVALIAÇÃO/PRÉ-TRATAMENTO DO PACIENTEConforme descrito acima, antes de admissão no programa detratamento da presente invenção, cada paciente sofrerá umaanálise pré-tratamento. A análise pré-tratamento pode ser usadapara determinar se um paciente é um candidato ótimo para ametodologia de tratamento da presente invenção. Além disso, oprocesso pré-tratamento pode ser administrado para preparar umpaciente para admissão na metodologia de tratamento da presenteinvenção.

b. PREPARO DE UM PACIENTE PARA TRATAMENTO COM O PROTOCOLODA PRESENTE INVENÇÃO

i. Colocação de um Paciente em um Estado de Abstinência

Um paciente pode ser colocado em um estado de abstinênciaatravés de inibição ativa da super-regulação de neuroesteróidesendógenos e/ou causando a sub-regulação de neuroesteróidesendógenos. Conforme anteriormente descrito, essa etapa detratamento pode ser obtida através de a) evitando atividades queinduzam estresse, b) evitando atividades que intensifiquem aprodução de neuroesteroide, c) evitando niveis altos deprogesterona em um paciente, d) modulando ativamente os niveisde progesterona de uma mulher ou e) modulando ativamente osniveis de progesterona de um homem ou uma mulher através deadministração de um inibidor de neuroesteroide.

c. ADMINISTRAÇÃO DE UM COMPOSTO DA CLASSE DE COMPOSTOS QUEMODULAM EXPRESSÃO DO RECEPTOR GABAA

Uma vez que o protocolo pré-tratamento tenha sido aceito eterminado, a um paciente é administrado um composto da classe decompostos que modulam a expressão do receptor GABAA, tal comoflumazenil, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

d. OPÇÕES ADICIONAIS DE TRATAMENTO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, podem ser administradas opções adicionais detratamento, conforme descrito acima na metodologia geral detratamento.

e. FASE PÓS-TRATAMENTO DO PROTOCOLO

Uma vez que o protocolo de tratamento tenha sidoadministrado, um protocolo pós-tratamento é administrado,conforme descrito acima na metodologia geral de tratamento.

g. EXEMPLO 1 DE TRATAMENTO HIPOTÉTICO

Homem, 32 anos de idade, vem usando hidrocloreto defluoxetina durante 5 anos e experimenta sintomas ansiogênicosquando de abstinência, similares àqueles sintomas nos critériosDSM -IV para vicio.

Preparo do paciente: Quatro semanas antes do tratamentoesquematizado, ele é iniciado em uma administração esquematizadade finasterida de 5 mg por dia. Três dias antes do tratamentoesquematizado, a administração de finasterida é terminada e opaciente é instruído a não se envolver em quaisquer atividadesque induzam estresse ou ingerir quaisquer substâncias queprovavelmente aumentariam a produção de neuroesteróide.

Dia 1 de tratamento: Ao paciente é administrado, viainfusão, flumazenil em uma quantidade terapeuticamente eficaz deflumazenil de pelo menos 1,0 mg/dia. A dose total e taxa sãomodificadas pelo médico responsável baseado em uma avaliação dosbatimentos cardíacos, pressão sangüínea e relatórios subjetivosdo paciente.

Dia 2 de tratamento: 0 paciente é avaliado para determinarse um segundo dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Dia 3 de tratamento: 0 paciente é avaliado para determinarse um terceiro dia de tratamento é necessário. Se ele continua areportar sensações de ansiedade ou ânsias, a ele é administradonovamente flumazenil, via infusão, em uma taxa de pelo menos 1,0mg/dia.

Pós-tratamento: Após completar a fase de tratamento, éprescrito ao paciente um regime pós-tratamento como segue, oqual inclui, mas não está limitado a, a administração decomposições farmacêuticas, terapia ambulatorial, um programa dedieta e um regime de exercícios. 0 paciente é instruído acomparecer ao centro de tratamento ambulatorial durante váriosmeses com uma diminuição da freqüência [isto é, uma vez porsemana durante os primeiros três meses, uma vez a cada duassemanas durante os segundos três meses e uma vez por mês duranteos últimos três meses]. Se as sensações de ansiedade retornam,ele é esquematizado para repetir pelo menos um dia e até trêsdias de tratamento com flumazenil.

Os exemplos acima são meramente ilustrativos das muitasaplicações do sistema da presente invenção. Embora umas poucasmodalidades da presente invenção tenham sido descritas aqui,deve ser compreendido que a presente invenção poderia serconcretizada de muitas outras formas especificas sem se desviardo espirito ou escopo da invenção. Portanto, os presentesexemplos e modalidades devem ser considerados como ilustrativose não restritivos e a invenção não deve estar limitada aosdetalhes fornecidos aqui, mas pode ser modificada dentro doescopo das reivindicações em anexo. Todas as patentes,publicações e resumos mencionados acima são incorporados aquipor referência em sua totalidade.TABELA 1 - LISTAGEM EXEMPLIFICATI VA DE COMPOSTOS FARMACOLÓGICOS E DOSAGENS SUGERIDAS PARA USO COM A PRESENTE INVENÇÃO

<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>TABELA 1 - LISTAGEM EXEMPLIFICATIVA DE COMPOSTOS FARMACOLÓGICOS E DOSAGENS SUGERIDAS PARA USO COM A PRESENTE INVENÇÃO <table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>TABELA 1 - LISTAGEM EXEMPLIFICATI VA DE COMPOSTOS FARMACOLÓGICOS E DOSAGENS SUGERIDAS PARA USO COM A PRESENTE INVENÇÃO <table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>

Claims (27)

1. Uso de um modulador de expressão do receptor GABAAcaracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratar dependência de anti-depressivos,opiatos, nicotina ou maconha.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelofato de o modulador do receptor GABAA ser flumazenil oumiltirona.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado em uma quantidade entre 0,5 e 10 mg/dia.

4. Uso de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado em uma quantidade entre 1,5 e 2,5 mg/dia.

5. Uso de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado a uma faixa entre 0,1 e 0,3 mg em intervalos de tempo pré-determinados para umaadministração total de entre 0,5 mg/dia e 10 mg/dia.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelofato de o intervalo de tempo pré-determinado estar na faixa de 1e 15 minutos.

7. Uso de um inibidor de produção de neurosteróidecaracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratar dependência de anti-depressivos,opiatos, nicotina ou maconha.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelofato de o inibidor de produção de neurosteróide ser um inibidorde 5-a-reductase.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelofato de o inibidor de 5-a-reductase ser finasterida.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelofato de a finasterida ser administrada em uma quantidade menordo que 10 mg/dia.

11. Uso de um modulado r de expressão do receptor GABAAcaracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamentopara tratar a dependência de anti-depressivos, opiatos, nicotinaou maconha, tratamento este que consiste na administração de umacomposição compreendendo um composto que modula seletivamente aexpressão do receptor GABAA e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelofato de o composto ser flumazenil ou miltirona.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelofato de compreender ainda a administração de um inibidor deprodução de neuroesteróide em um veiculo farmaceuticamenteaceitável antes da administração da composição compreendendo ocomposto que modula seletivamente a expressão do receptor GABAA.

14. Uso de um modulador de expressão do receptor GABAAcaracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamentopara tratar dependência de anti-depressivos, opiatos, nicotinaou maconha, tratamento este que consiste em:A avaliação de um paciente quanto à compatibilidade com otratamento;-0 preparo do paciente para tratamento; eA administração de um composto que modula seletivamenteexpressão do receptor GABAA ao paciente.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para tratardependência de anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha,tratamento este inclui a retirada do paciente do tratamentoatual.

16. Uso de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para tratardependência de anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha,tratamento este que inclui a colocação do paciente em um estadode abstinência.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16 caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para tratardependência de anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha,tratamento este que inclui uma etapa de submeter a paciente a umestado de abstinência através de modulação ativa dos niveis deprogesterona da referida paciente com contraceptivos.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16 caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para tratardependência de anti-depressivos, opiatos, nicotina ou maconha,tratamento este que inclui a colocação do paciente em um estadode abstinência pela administração de uma composiçãocompreendendo um inibidor da produção de neuroesteróide em umveiculo farmaceuticamente aceitável.

19. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 14caracterizado pelo fato de o composto ser flumazenil.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado em uma quantidadeterapeuticamente eficaz.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pelofato de a quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil estarentre 0,5 mg/dia e 10 mg/dia.

22. Uso de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado em uma faixa entre 0,1 e 0,3 mg em intervalos de tempo pré-determinados para umaadministração total de entre 0,5 mg/dia e 10 mg/dia.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22 caracterizado pelofato de o intervalo de tempo pré-determinado estar na faixa de 1e 15 minutos.

24. Uso de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelofato de o flumazenil ser administrado em uma faixa entre 0,1 e 0,3 em intervalos de tempo pré-determinados para umaadministração total de entre 1,0 mg/dia e 3,0 mg/dia.

25. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou a reivindicação 18 caracterizado pelo fato de o inibidor da produção deneuroesteróide ser um inibidor 5-alfa-reductase.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25 caracterizado pelofato de o inibidor 5-alfa-reductase ser finasterida.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26 caracterizado pelofato de a finasterida ser administrada em uma quantidade menordo que 10 mg/dia.