BRPI0414181B1

BRPI0414181B1 - formulação de monômero de cianoacrilato contendo diiodometil-p-tolilsulfona

Info

Publication number: BRPI0414181B1
Application number: BRPI0414181A
Authority: BR
Inventors: Binoy K Bordoloi; Shubhangi R Bhende
Original assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2004-08-16
Publication date: 2016-05-24
Also published as: US8337881B2; WO2005025629A1; ES2332096T3; CA2538255C; AU2004271940A1; EP1667741A1; DE602004023526D1; EP1667741B1; US20050053578A1; BRPI0414181A; ATE444767T1; JP2007504853A; BRPI0414181B8; CA2538255A1; KR20060079802A

Abstract

"formulação de monômero de cianoacrilato contendo diiodometil-p-tolilsulfona". a presente invenção refere-se a uma formulação antimicrobiana polimerizável para formar um adesivo de fechamento de ferimento compreendendo monômero de cianoacrilato e diiodometil-p-tolilsulfona; e um método para fechar as bordas aproximadas de um ferimento com uma película polimérica que substancialmente inibe o crescimento de microorganismos, onde a película polimérica é formada pelo uso de formulação antimicrobiana polimerizável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO DE MONÔMERO DE CIANOACRILATO CONTENDO DHODOMETIL-p-TOLILSULFONA".

Referência Cruzada a Pedido Relacionado Este pedido reivindica prioridade de Pedido Provisório dos Estados Unidos de número de série 60/501.100, depositado em 08 de setembro de 2003.

Antecedentes As formulações de monômero de cianoacrilato polimerizáveis foram descritas para diversos empregos tópicos. Especificamente, tais formulações foram empregadas como uma alternativa ou auxiliar para suturas cirúrgicas e/ou grampos no fechamento de ferimento, formando-se uma película polimérica sobre as bordas aproximadas de um ferimento ou incisão. Os agentes antimicrobianos podem ser incorporados nas formulações de monômero de cianoacrilato em um esforço de melhorar as propriedades de barreira microbiana da película polimérica resultante. Entretanto, é crucial que o agente antimicrobiano não cause polimerização prematura da formulação de monômero de cianoacrilato quando é desejável para a formulação estar estável durante períodos de tempo prolongados, para o emprego em uma data posterior, isto é, polimerização em uma data posterior. Adicionalmente, o agente antimicrobiano não deve interferir com a polimerização quando a formulação de monômero de cianoacrilato for aplicada, por exemplo, às bordas aproximadas de um ferimento. Adicionalmente, o agente antimicrobiano não deve possuir qualquer efeito prejudicial à resistência mecânica da formulação de monômero de cianoacrilato. Finalmente, o agente antimicrobiano deve ser capaz de ser liberado da película polimérica em quantidades suficientes para o agente ser eficaz.

Neste respeito, a US 6.214.332 descreve a compatibilidade de monômeros de cianoacrilato com vários agentes antimicrobianos, tais como polivinilpirolidona-iodo, nitrato de prata, hexaclorofeno, merbromina, tetraci-clina-HCI, hidrato de tetraciclina e eritromicina. Esta referência indica que o polivinilpirolidona-iodo na forma sólida produz uma formulação de monôme- ro de cianoacrilato a qual é estável durante 8 semanas quando armazenada em temperatura ambiente, polimeriza para formar uma película polimérica dentro de 30 segundos, e exibe um efeito antimicrobiano.

Portanto, muitos agentes antimicrobianos convencionais são inadequados para o emprego em formulações de monômero de cianoacrilato devido a sua incapacidade para satisfazer um ou mais dos critérios acima descritos. Por exemplo, embora os sais de amônio quaternário serem co-mumente empregados como agentes antimicrobianos, eles são também conhecidos para iniciar a polimerização dos monômeros de cianoacrilato, como descrito no Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 2003/0007948 A, bem como US 5.928.611 e 6.767.552. Portanto, é indesejável empregar um sal de amônio quaternário como um agente antimicrobiano em uma formulação de monômero de cianoacrilato quando a formulação é requerida ser estável durante períodos de tempo prolongados. O emprego de diiodometil-p-tolilsulfona como um agente antimicrobiano é desejável por que é um agente antimicrobiano de espectro extenso. Por exemplo, misturas de diiodometil-p-tolilsulfona, tal como Arnical-48 (comerciaímente disponível por Dow), e polímeros adesivos por fusão quente acrílicos foram reportados em US 6.216.699, para o emprego em dobras de incisão cirúrgica tendo propriedades antimicrobianas. Tais misturas foram reportadas para indicar zonas de inibição contra diversos organismos incluindo S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, P. cepa-cia, E. cloacae, S. marcescens, S. pyogenes, E. faecalis resistente à Van-comicina, C. albicans e B. subtilis. Entretanto, o emprego de diiodometil-p-tolilsulfona em um polímero formado ou misturando-se direto na fusão de polímero não assegura que a diiodometil-p-tolilsulfona seja adequada para o emprego com composições prepoliméricas tais como as formulações de monômero de cianoacrilato descritas aqui.

Por esse motivo, é desejável possuir uma formulação estável de monômero de cianoacrilato e diiodometil-p-tolilsulfona, onde a diiodometil-p-tolilsulfona não cause a polimerização prematura da formulação de monômero de cianoacrilato quando é desejável para a formulação ser estável du- rante períodos de tempo prolongados, para o emprego em uma data posterior, isto é, polimerização em uma data posterior; a diiodometil-p-tolilsulfona não interfira com a polimerização quando a formulação de monômero de cianoacrilato é aplicada, por exemplo, às bordas aproximadas de um ferimento; e a diiodometil-p-tolilsulfona seja capaz de ser liberada da película polimérica em quantidades suficientes para ser eficaz.

Sumário da Invenção Descrito aqui é uma formulação antimicrobiana polimerizável compreendendo cianoacrilato monomérico e diiodometil-p-tolilsulfona, que pode ser empregada para formar um adesivo de fechamento de ferimento. Descrição Detalhada A presente invenção é direcionada a uma formulação antimicrobiana polimerizável compreendendo um monômero de cianoacrilato e diiodometil-p-tolilsulfona, que forma uma película polimérica que é capaz de funcionar como um adesivo de fechamento de ferimento, onde as propriedades de barreira microbiana da película polimérica são melhoradas pela incorporação de diiodometil-p-tolilsulfona a ela.

Os monômeros preferidos da fórmula (I) para o emprego nesta invenção são alfa-cianoacrilatos. Estes monômeros são conhecidos na técnica e possuem a fórmula (I) em que R2 é hidrogênio e R3 é uma hidrocarbila ou grupo de hidrocarbila substituída; um grupo tendo a fórmula — R4 —0--R5 —O—R6, em que R4 é um grupo de 1,2-alquileno tendo de 2 - 4 átomos de carbono, R5 é um grupo de alquileno tendo de 2 - 4 átomos de carbono, e R6 é um grupo de alquila tendo de 1 - 6 átomos de carbono; ou um grupo tendo a fórmula em que R7 é e R8 é um radical orgânico.

Exemplos de grupos de hidrocarbila substituída e hidrocarbila adequados incluem grupos de alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 1 - 16 átomos de carbono; os grupos de C, - C16 alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada substituídos com um grupo de acilóxi, um grupo de haloalquila, um grupo de alcóxi, um átomo de halogênio, um grupo de ciano, ou um grupo de haloalquila; grupos de alquenila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 2 a 16 átomos de carbono; grupos de alquini-la de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono; grupos de cicloalquila; grupos de aralquila; grupos de alquilarila; e grupos de arila. O radical orgânico R8 pode ser substituído ou não-substituído e pode ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturado, insaturado ou a-romático. Exemplos de tais radicais orgânicos incluem radicais de G, - C8 alquila, radicais de C2- C8 alquenila, radicais de C2- C8 alquinila, radicais de C3- C12 cicloalifáticos, radicais de arila tais como fenila e fenila substituída e radicais de aralquila tais como benzila, metilbenzila e feniletila. Outros radicais orgânicos incluem radicais de hidrocarboneto substituído tais como radicais de hidrocarboneto substituído por halo (por exemplo, hidrocarbonetos substituídos por bromo, cloro e flúor) e óxi- (por exemplo, hidrocarbonetos substituídos por alcóxi). Os radicais orgânicos preferidos são radicais de alquila, alquenila e alquinila tendo de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e derivados substituídos por halo destes. Particularmente preferidos são os radicais de alquila de 4 a 6 átomos de carbono.

No monômero de cianoacrilato da fórmula (I), R3 é preferivelmente um grupo de alquila tendo de 1 - 10 átomos de carbono ou um grupo tendo a fórmula --AOR9, em que A é um radical de oxialquileno ou alquileno de cadeia linear ou ramificada divalente tendo de 2 - 8 átomos de carbono, e R9 é um radical de alquila linear ou ramificada tendo de 1 - 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos representados pela fórmula --AOR9 incluem 1-metóxi-2-propila, etila de 2-butóxi, etila de isopropóxi, etila de 2-metóxi e etila de 2-etóxi.

Os monômeros de alfa-cianoacrilato preferidos empregados nesta invenção são cianoacrilato de 2-octila, cianoacrilato de dodecila, cianoa-crilato de 2-etilhexila, cianoacrilato de butila, cianoacrilato de metila, cianoacrilato de 3-metoxibutila, cianoacrilato de 2-butoxietila, cianoacrilato de 2-isopropoxietila, ou cianoacrilato de 1-metóxi-2-propila.

Os alfa-cianoacrilatos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica. Referência é feita, por e-xemplo, a US 2.721.858 e 3.254.111, cada uma das quais é por meio desta incorporada aqui por referência. Por exemplo, os alfa-cianoacrilatos podem ser preparados reagindo-se um cianoacetato de alquila com formaldeído em um solvente orgânico não-aquoso e na presença de um catalisador básico, seguido por pirólise do polímero intermediário anidroso na presença de um inibidor de polimerização. Os monômeros de alfa-cianoacrilato preparados com conteúdo de baixa umidade e essencialmente livres de impurezas são preferidos para o emprego biomédico.

Os alfa-cianoacrilatos da fórmula (I) em que R3 é um grupo tendo a fórmula ~R4 --0--R5 —O—R6 podem ser preparados de acordo com o método descrito em US 4.364.876 para Kimura e outros, o qual é por meio deste incorporado aqui por referência. No método Kimura e outros, os alfa-cianoacrilatos são preparados produzindo-se um cianoacetato esterificando-se ácido cianoacético com um álcool ou transesterificando-se um cianoacetato de alquila e um álcool; condensando-se o cianoacetato e o formaldeído ou paraformaldeído na presença de um catalisador em uma relação molar de 0,5 - 1,5 : 1, preferivelmente 0,8-1,2 : 1, para obter um condensado; despoli-merizando-se a mistura de reação de condensação diretamente ou após a remoção do catalisador de condensação para produzir cianoacrilato cru; e destilando-se o cianoacrilato cru para formar um cianoacrilato de pureza elevada.

Os alfa-cianoacrilatos da fórmula (I) em que R3 é um grupo ten- do a fórmula podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito em US 3.995.641 para Kronenthal e outros, o qual é por meio deste incorporado aqui por referência. No método Kronenthal e outros, tais monômeros de alfa-cianoacrilato são preparados reagindo-se um éster de alquila de um ácido alfa-cianoacrílico com um 1,3-dieno cíclico para formar um aduzido de Diels-Alder o qual é em seguida submetido a hidrólise alcalina seguido pela acidi-ficação para formar o aduzido de ácido alfa-cianoacrílico correspondente. O aduzido de ácido alfa-cianoacrílico é preferivelmente esterificado por um bromoacetato de alquila para produzir o aduzido de alfa-cianoacrilato de carbalcoximetila correspondente. Alternativamente, o aduzido de ácido alfa-cianoacrílico pode ser convertido no aduzido de haleto de alfa-cianoacrilila reagindo-se com cloreto de tionila. O aduzido de haleto de alfa-cianoacrilila é em seguida reagido com um hidroxiacetato de alquila ou um hidroxiacetato de alquila substituído por metila para produzir o aduzido de alfa-cianoacrilato de carbalcoximetila correspondente ou aduzido de alfa-cianoacrilato de alquila de carbalcóxi, respectivamente. O grupo de bloqueio de 1,3-dieno cíclico é finalmente removido e o aduzido de alfa-cianoacrilato de carbalcóxi metila ou o aduzido de alfa-cianoacrilato de alquila de carbalcóxi é convertido no alfa-cianoacrilato de alquila de carbalcóxi correspondente aquecendo-se o aduzido na presença de um déficit leve de anidrido maléico.

Exemplos de monômeros da fórmula (I) incluem cianopentadie-noatos e alfa-cianoacrilatos da fórmula : (II) em que Z é —CH=CH2 e R3 é como acima definido. Os monômeros da fórmula (II) em que R3 é um grupo de alquila de 1 - 10 átomos de carbono, isto é, os ésteres de ácido 2-cianopenta-2,4-dienóico, podem ser preparados reagindo-se um 2-cianoacetato apropriado com acroleína na presença de um catalisador tal como cloreto de zinco.

De acordo com a presente invenção, os componentes na formulação de monômero de cianoacrilato incluem, porém não são limitados a estabilizadores de radical livre, estabilizadores aniônicos, plastificantes, es-pessantes etc. Os detalhes são descritos em US 5.981.621 e 6.433.096 os conteúdos de cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade. A formulação de monômero de cianoacrilato pode opcionalmente também incluir pelo menos um agente plastificante que fornece flexibilidade à película polimérica formada do monômero. O agente plastificante preferivelmente contém pouca ou nenhuma umidade e não deve significantemen-te afetar a estabilidade ou a polimerização do monômero. Tais plastificantes são úteis para o fechamento ou cobrimento de ferimentos, incisões, abra-sões, machucados ou outras aplicações onde a flexibilidade do adesivo é desejável.

Exemplos de plastificantes adequados incluem citrato de tributi-la, citrato de tributila de acetila, sebacato de dimetila, fosfato de trietila, tri(2-etilhexil)fosfato, tri(p-cresil)fosfato, triacetato de glicerila, tributirato de gliceri-la, sebacato de dietila, adipato de dioctila, miristato de isopropila, estearato de butila, ácido láurico, trimelitato de trioctila, glutarato de dioctila e misturas destes. Os plastificantes preferidos são citrato de tributila e citrato de tributila de acetila. A adição de agentes plastificantes em quantidades variando de cerca de 0,5% em peso a cerca de 25% em peso, ou de cerca, de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou de cerca de 3% em peso a cerca de 15% em peso ou de cerca de 5% em peso a cerca de 7% em peso fornece alongamento e resistência aumentada da película polimérica sobre a película polimérica não tendo agentes plastificantes.

Os agentes espessantes podem ser selecionados entre espes-santes conhecidos, incluindo, porém não limitado a, poli(metacrilato de 2-etilhexila), poli(acrilato de 2-etilhexila) e butirato de acetato de celulose. Espessantes adequados incluem, por exemplo, policianoacrilatos, polioxalatos, copolímeros de ácido lático-glicólico, policaprolactona, copolímeros de ca-prolactona de ácido láctico, poli(caprolactona+DL-lactídeo+glicolídeo), poli-ortoésteres, acrilatos de polialquila, copolímeros de alquilacrilato e acetato de vinila, metacrilatos de polialquila, e copolímeros de metacrilatos de alqui-la e butadieno. Exemplos de metacrilatos de alquila e acrilatos são po-li(butilmetacrilatos) e poli(butilacrilato), também copolímeros de vários mo-nômeros de metacrilato e acrilato, tal como poli(butilmetacrilato-co-metil-metacrilato). Espessantes de polímero biodegradáveis são preferidos para alguns empregos tais como alguns empregos cirúrgicos. Preferivelmente, o agente espessante é solúvel em uma formulação de monômero de cianoa-crilato em temperatura ambiente (isto é 20 - 25°C) para que possa ser adicionado à formulação de monômero de cianoacrilato sem o aquecimento excessivo da formulação de monômero de cianoacrilato e ficar uniformemente combinado na formulação de monômero de cianoacrilato. A quantidade de agente espessante que é adicionada à formulação de monômero de cianoacrilato depende do peso molecular do agente espessante. O agente espessante preferivelmente compreende de cerca de 0,5 - 25,0% em peso da formulação de monômero de cianoacrilato. Em modalidades preferidas, o agente espessante compreende de cerca de 1,0 -10,0%, mais preferivelmente 1,0 - 5,0%, da formulação de monômero de cianoacrilato. Em modalidades, o agente espessante possui um peso molecular elevado, preferivelmente pelo menos 100.000, ou pelo menos 500.000 ou pelo menos 1.000.000. O agente espessante é selecionado tal que seja compatível com o monômero (isto é, não adversamente afeta a polimeriza-ção, resistência à ligação ou estabilidade). A quantidade de agente espessante a ser empregada pode ser determinada por alguém versado na técnica empregando-se técnicas conhecidas sem experimentação indevida.

Em modalidades, a formulação de monômero de cianoacrilato possui uma viscosidade de cerca de 5 - 500 centipoises, preferivelmente 30 - 400 centipoises, como medido com um Viscômetro Brookfield a 25°C. A formulação de monômero de cianoacrilato pode também opcionalmente incluir igualmente pelo menos um estabilizador de fase de vapor aniônico e pelo menos um estabilizador de fase líquida aniônico. Estes agentes estabilizantes inibem a polimerização prematura. Tais agentes es-tabilizantes podem também incluir misturas de agentes estabilizantes aniô-nicos e agentes estabilizantes de radical. Qualquer mistura de estabilizadores é incluída já que a mistura não inibe a polimerização do monômero em contato com um iniciador e é compatível com o espessante selecionado.

Exemplos de agentes estabilizantes de radical adequados incluem hidroquinona, éter de monometila de hidroquinona, catecol, pirogalol, benzoquinona, 2-hidroxibenzoquinona, fenol de p-metóxi, catecol de t-butila, anisol de hidróxi butilado, tolueno de hidróxi butilado e hidroquinona de t-butila.

Os estabilizadores de fase de vapor aniônicos podem ser selecionados entre estabilizadores conhecidos, incluindo, porém não limitados a, dióxido de enxofre, trifluoreto de boro e fluoreto de hidrogênio. A quantidade de estabilizador de fase de vapor aniônico que é adicionada à formulação de monômero de cianoacrilato depende da identidade do(s) estabilizador(es) de fase líquida selecionados em combinação com ele, o monômero a ser estabilizado, bem como o material de empacotamento a ser empregado para a formulação de monômero de cianoacrilato. Preferivelmente, cada estabilizador de fase de vapor aniônico é adicionado para fornecer uma concentração de menos do que 200 partes por milhão (ppm). Em modalidades preferidas, cada estabilizador de fase de vapor aniônico está presente de cerca de 1 a 200 ppm, mais preferivelmente de cerca de 10 a 75 ppm, ainda mais preferivelmente de cerca de 10 a 50 ppm, e mais preferivelmente de 10 a 20 ppm. A quantidade a ser empregada pode ser determinada por alguém versado na técnica empregando-se técnicas conhecidas sem experimentação indevida.

Em modalidades, a fase de vapor compreende, entre outras coi- sas, um estabilizador aniônico que é dióxido de enxofre. Em modalidades, a fase de vapor compreende, entre outras coisas, um estabilizador que é tri-fluoreto de boro ou fluoreto de hidrogênio. Uma combinação de dióxido de enxofre e trifluoreto de boro ou fluoreto de hidrogênio é preferível em algumas modalidades.

Em modalidades, o estabilizador aniônico de fase líquida é um ácido muito forte. Como empregado aqui, um ácido muito forte é um ácido que possui um pKa aquoso de menos do que 1,0. Agentes estabilizantes acídicos muito fortes adequados incluem, porém não são limitados a, ácidos oxigenados e/ou minerais muito fortes. Exemplos de tais ácidos muito fortes incluem, porém não são limitados a, ácido sulfúrico (pKa -3,0 a -5,2) e ácido perclórico (pKa -5,0). Em modalidades, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte é adicionado para fornecer uma concentração final de 1 a 200 ppm. Preferivelmente, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte está presente em uma concentração de cerca de 5 a 80 ppm, mais preferivelmente de 10 a 40 ppm. A quantidade de estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte a ser empregada pode ser determinada por alguém versado na técnica sem experimentação indevida. Preferivelmente, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte é ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido clorossulfônico. Mais preferivelmente, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte é ácido sulfúrico.

Em modalidades, dióxido de enxofre é empregado como um estabilizador aniônico de fase de vapor e ácido sulfúrico é empregado como um estabilizador aniônico de fase líquida. Combinações de pelo menos um estabilizador de fase de vapor e pelo menos um estabilizador aniônico de fase líquida são preferidos. Por exemplo, combinações de dióxido de enxofre e ácido sulfúrico, dióxido de enxofre e ácido perclórico, dióxido de enxofre e ácido clorossulfônico, trifluoreto de boro e ácido sulfúrico, trifluoreto de boro e ácido perclórico, trifluoreto de boro e ácido clorossulfônico, trifluoreto de boro e ácido metanossulfônico, fluoreto de hidrogênio e ácido sulfúrico, fluoreto de hidrogênio e ácido perclórico, fluoreto de hidrogênio e ácido cio- rossulfônico, e fluoreto de hidrogênio e ácido metanossulfônico podem ser empregadas. Uma combinação de trifluoreto de boro, dióxido de enxofre, e ácido sulfúrico pode também ser empregada, entre outras combinações. Os dois tipos de estabilizadores aniônicos são selecionados em conjunção tal que os estabilizadores sejam compatíveis com a formulação de monômero de cianoacrilato adesiva selecionada e cada outro estabilizador, bem como com o material de empacotamento e o equipamento empregado para fabricar e empacotar a formulação de monômero de cianoacrilato. Em outras palavras, a combinação de estabilizadores) de fase de vapor, estabilizadores) de fase líquida, e monômero deve ser tal que uma formulação de monômero de cianoacrilato adesiva substancialmente não-polimerizada estabilizada esteja presente após o empacotamento. A formulação de monômero de cianoacrilato pode também opcionalmente incluir pelo menos um outro agente estabilizante aniônico que inibe a polimerização prematura. Estes agentes são aqui referidos como a-gentes ativos aniônicos secundários contrastá-los com os estabilizadores aniônicos de fase líquida muito fortes ou fortes, os quais são referidos abaixo como estabilizadores aniônicos "primários". Os agentes ativos aniônicos secundários podem ser incluídos na formulação de monômero de cianoacrilato para ajustar sua velocidade de cura. O agente ativo aniônico secundário normalmente será um ácido com pKa maior que o agente estabilizante aniônico primário e pode ser fornecido para mais precisamente controlar a velocidade de cura e a estabilidade do adesivo, bem como o peso molecular do adesivo curado. Qualquer mistura de estabilizadores aniônicos primários e agentes ativos secundários é incluída contanto que a química da formulação de monômero de cianoacrilato não seja comprometida e a mistura não iniba significantemente a polimerização desejada da formulação de monômero de cianoacrilato. Além disso, a mistura não deve, na formulação de monômero de cianoacrilato médica, mostrar níveis inaceitáveis de toxicidade.

Os agentes ativos aniônicos secundários adequados incluem aqueles tendo ionização de pKa aquoso constante variando de 2 a 8, prefe- rivelmente de 2 a 6, e mais preferivelmente de 2 a 5. Exemplos de tais agentes estabilizantes aniônicos secundários adequados incluem, porém não são limitados a, ácido fosfórico (pKa 2,2), ácidos orgânicos, tais como ácido acé-tico (pKa 4,8), ácido benzóico (pKa 4,2), ácido cloroacético (pKa 2,9), ácido cianoacético, e misturas destes. Preferivelmente estes agentes estabilizantes aniônicos secundários são ácidos orgânicos, tal como ácido acético ou ácido benzóico. Em modalidades, a quantidade de ácido acético e/ou ácido benzóico é de cerca de 25 - 500 ppm. A concentração de ácido acético é de tipicamente 50 - 400 ppm, preferivelmente de 75 - 300 ppm, e mais preferivelmente de 100 - 200 ppm. Quando empregar um ácido mais forte tal como ácido fosfórico, uma concentração de 20 - 100 ppm, preferivelmente de 30 -80 ppm, e mais preferivelmente de 40 - 60 ppm pode ser utilizada.

Como debatido acima, misturas de diiodometil-p-tolilsulfona e polímeros adesivos por fusão quente acrílicos foram relatadas para indicarem zonas de inibição contra diversos organismos incluindo S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, P. cepacia, E. cloacae, S. marcescens, S. pyogenes, E. faecalis resistente à Vancomicina, C. albicans e B. subtilis. Portanto, este agente antimicrobiano é um agente antimicrobiano de amplo espectro, por exemplo, tendo uma concentração inibitória mínima contra C. albicans de cerca de 5 ppm. A concentração inibitória mínima é a menor concentração que previne o desenvolvimento de crescimento visível após um período de incubação. A concentração bactericida mínima é a menor concentração que alcança uma redução de 1000 vezes ou maior no inóculo bacteriano original. A concentração inibitória mínima (MIC) e a concentração bactericida mínima (MBC) é avaliada empregando-se o procedimento de diluição de tubo. A zona de teste de inibição é um teste microbiológico comumen-te empregado para avaliar o efeito antimicrobiano de um agente difusível contra linhagens microbianas de interesse. Quando o agente difunde-se do disco, a concentração diminui logaritmicamente. A sensibilidade do organismo ao agente é avaliada pela aparência e tamanho de uma zona onde nenhum crescimento ocorre, a zona de inibição. As áreas desprovidas de cres- cimento ao redor do material representam a zona de inibição, isto é, a concentração do agente antimicrobiano é maior do que a concentração inibitória mínima (MIC) para o organismo de desafio de partícula. A área clara em volta do material indica que os organismos de desafio foram mortos ou inibidos pelo agente difusível.

Diiodometil-p-tolilsulfona (DIMPTS) é solúvel em monômero de cianoacrilato pelo menos até 15.000 ppm (peso / peso). Conseqüentemente, as formulações podem possuir uma concentração de diiodometil-p-tolilsul-fona variando de cerca de 500 (0,05%) a cerca de 10.000 ppm (1,00%), preferivelmente de cerca de 700 (0,07%) a cerca de 7.000 ppm (0,70%), mais preferivelmente a concentração de diiodometil-p-tolilsulfona é de cerca de 2800 ppm (0,28%). A formulação de monômero de cianoacrilato pode ser embalada em qualquer tipo de recipiente adequado fabricado de materiais incluindo, porém não limitado a, vidro, plástico, embalagens de metal, e embalagens formadas por película. Os recipientes adequados são aqueles em que a formulação de monômero de cianoacrilato pode ser dispensada e esterilizada sem dano inaceitável ao, ou degradação do, recipiente ou dos componentes da formulação de monômero de cianoacrilato. O vidro é especialmente preferido quando a esterilização é alcançada com calor seco por causa da falta de estabilidade de muitos plásticos nas temperaturas empregadas para esterilização por calor seco (tipicamente pelo menos 160°C). E-xemplos de tipos de recipientes incluem, porém não são limitados a, ampo-las, frasconetes, seringas, pipetas e similares. Em uma modalidade preferida, o recipiente compreende um recipiente selável.

Para aplicações biomédicas, a formulação de monômero de cianoacrilato de acordo com a invenção pode ser esterilizada. A esterilização pode ser executada por técnicas conhecidas por artífice versado, e é preferivelmente executada por métodos incluindo, porém não limitados a, métodos químicos, físicos e irradiação. Exemplos de métodos químicos incluem, porém não são limitados a, exposição a vapor de peróxido de hidrogênio ou óxido de etileno. Exemplos de métodos físicos incluem, porém não são limi- tados a, esterilização por calor (seco ou úmido). Exemplos de métodos de irradiação incluem, porém não são limitados a, irradiação gama, irradiação por feixe de elétrons, e irradiação por microondas. Os métodos preferidos são esterilização por calor úmido e seco e esterilização por feixe de elétrons. Nas modalidades onde uma formulação de monômero de cianoacrilato deve ser empregada para aplicações médicas, a formulação de monômero de cianoacrilato esterilizada deve mostrar níveis baixos de toxicidade a tecido vivo durante sua vida útil.

Durante o emprego, a formulação de monômero de cianoacrilato contendo diiodometil-p-tolilsulfona pode formar uma película biocompatível através das superfícies de tecido confinadas nas etapas como segue: (a) mantendo juntas pelo menos duas superfícies de tecido para formar superfícies de tecido confinadas, (b) aplicar sobre as superfícies de tecido confinadas uma formulação de monômero de cianoacrilato biocompatível adesiva, e (c) deixar a formulação de monômero de cianoacrilato polimerizar e formar uma película biocompatível sobre as superfícies de tecido confinadas.

Quando a formulação de monômero de cianoacrilato é curada a uma película em uma incisão sobre um substrato de látex, a resistência mecânica da construção formada com a película e o substrato de látex pode ser testada por um método de teste de ruptura como abaixo descrito. A película polimérica preferivelmente possui uma resistência à ruptura variando de pelo menos cerca de 0,703069 a 1,406138 kg/cm2 (10 a 20 psi) e mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,8436828 a 1,406138 kg/cm2 (12 a 20 psi).

EXEMPLOS A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. Os seguintes exemplos demonstram que uma formulação estabilizada comercialmente disponível de cianoacrilato de 2-octila (vendida como Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® por Ethicon, Inc., Somerville, NJ) que inclui uma quantidade suficiente de diiodometil-p-tolilsulfona é estável após esterilização por calor e/ou envelhecimento por calor por períodos de tempo prolongados. As amostras de monômero envelhecidas por calor ou esterilizadas podem ser polimerizadas sob condições apropriadas produzindo uma película polimérica que exibe atividade antimicrobiana em um desafio antimicrobiano padrão. EXEMPLO 1 Nove ampolas de vidro de boro-silicato secadas em forno lavadas com ácido (USP-1) foram carregadas com várias concentrações de diio-dometil-p-tolilsulfona (DIMPTS) em 2-octilcianoacrilato. 1,5028 g de Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® e 0,0012 g de diiodometil-p-tolilsulfona sólido foram colocados em uma ampola. A am-pola foi suficientemente agitada para dissolver a diiodometil-p-tolilsulfona no 2-octilcianoacrilato. 0,4966 g da solução resultante foi colocado na ampola N- 1; 0,4760 g da solução foi colocado na ampola #2, e a ampola original, ampola #3 foi deixada com 0,5302 g. 1,5090 g de Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® e 0,0025 g de diiodometil-p-tolilsulfona sólido foram colocados em uma ampola. A ampola foi suficientemente agitada para dissolver a diiodometil-p-tolilsulfona no 2-octilcianoacrilato. 0,5103 g da solução resultante foi colocado em uma ampola #4; 0,4991 g da solução foi colocado na ampola #5, e a ampola original, ampola #6 foi deixada com 0,4996 g. 1,5134 g de Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® e 0,0046 g de diiodometil-p-tolilsulfona sólido foram colocados em uma ampola. A ampola foi suficientemente agitada para dissolver a diiodometil-p-tolilsulfona no 2-octilcianoacrilato. 0,5100 g da solução resultante foi colocado na ampola #7; 0,4978 g da solução foi colocado na ampola #8, e a ampola original, ampola #9 foi deixada com 0,5056 g.

As ampolas #1, #4, e #7 foram expostas ao calor seco durante 65 minutos a 160 °C.

As ampolas #2, #5, e #8 foram expostas à irradiação gama a 15 kGy.

As ampolas #3, #6, e #9 foram expostas à irradiação gama a 20 kGy.

Tabela I

Após a exposição ao calor @ 160 °C durante 65 minutos, a am-pola #1 ficou sensivelmente turva. Na inspeção 18 horas mais tarde, o conteúdo da ampola #1 ficou ainda uma solução turva, um tanto mais viscosa do que antes porém ainda fluível. Na inspeção 84 horas mais tarde, o conteúdo da ampola #1 estava turvo e inteiramente viscoso, possivelmente solidificado. A ampola #4 ficou substancialmente transparente após a exposição ao calor, porém tornou-se uma cor cinza no lugar da cor púrpura original do Adesivo de Pele Tópico DERMABOND®. A ampola #7 não teve nenhuma mudança aparente após a exposição ao calor.

As ampolas #2, #3, #5, #6, #8 e #9 exibiram uma mudança na cor do vidro típica de alterações induzidas no vidro de boro-silicato pela irradiação gama. A despeito desta alteração da cor à ampola de vidro, não existiu nenhuma descoloração aparente das formulações nestas ampolas no dia após a esterilização. Os resultados do teste das amostras delineadas no exemplo 1 e Tabela I são mostrados no exemplo 2 e Tabela ll(B). EXEMPLO 2 A eficácia antimicrobiana das formulações descritas aqui foi testada contra Staphylococcus aureus ATCC 6538; Staphylococcus epidermidis ATCC 51625 (resistente à Meticilina); Enterococcus faecium ATCC 700221 (resistente à Vancomicina); Escherichia coli ATCC 8739; Pseudomonas ae-ruginosa ATCC 9027; e Candida albicans ATCC 10231. As culturas dos organismos de desafio foram desenvolvidas em 20 mL de Trypticase Soy Bro-th estéril (TSB) durante 16 a 24 horas a 35 a 37 °C.

Placas de Trypticase Soy Agar (TSA) foram empregadas para o ensaio. Uma solução de salina a 0,85% foi utilizada para diluições. Todos os meios foram esterilizados por vapor antes do emprego. As placas de ágar foram preparadas derramando-se aproximadamente 20 mL de meios fundidos dentro de pratos de Petri descartáveis estéreis (100 x 15 mm). As placas de ágar foram deixadas solidificar sob uma coifa de fluxo laminar.

As culturas durante a noite foram vortexadas e uma diluição 1:100 foi preparada para obter um mínimo de 104 unidades de formação de colônia (CFU)/mL. O inóculo diluído foi dispersado sobre a superfície da placa de ágar empregando-se esfregões de algodão estéreis. Cuidado foi tomado para cobrir a superfície inteira de ágar uniformemente. As placas foram deixadas secar ao ar durante 30 minutos.

Vinte micro litros de amostra de teste foram adicionados ao centro da placa inoculada. Duas gotas de amostra de controle foram expressas em placas de TSA separadas. As gotas da amostra de teste não foram manualmente dispersadas e foram deixadas polimerizar sobre as placas para formar uma fina película. As placas foram incubadas a 35 a 37 °C durante 24 horas. As placas foram examinadas para as zonas de inibição resultantes da difusão dos agentes ativos fora do produto e no meio de ágar. A zona de inibição foi medida em milímetros (mm) da borda da película à borda onde a zona clara termina. A eficácia antimicrobiana da composição é descrita em termos da zona de inibição na Tabela II (B). A eficácia da propriedade antimicrobiana de DIMPTS puro é descrita em termos de concentração inibitória mínima (MIC) e concentração bacteriana mínima (MBC) na Tabela II (A).

Tabela II (A). Avaliação preliminar de DIMPTS para Concentrações inibitórias mínimas e Concentrações Bacterianas mínimas (MIC's / MBC's) A Tabela II (B) reporta os dados de estabilidade (mole % monô-mero) da formulação de monômero de cianoacrilato como determinado por NMR e a eficácia antimicrobiana como determinado pela zona de dados de inibição, para as amostras listadas na Tabela I.

Tabela II (B) Nota: * 1 ou 2 colônias vistas dentro da zona clara. ** Crescimento reduzido de aproximadamente 2 mm circundante à amostra. *** A amostra vazou, o teste não foi realizado. A formulação contendo diiodometil-p-tolilsulfona mostrou atividade substancialmente aumentada contra Staphylococcus aureus, Staph-ylococcus epidermidis, Enterococcus faecium e Candida albicans quando comparada com o controle. A atividade contra Candida albicans substancialmente aumenta com um aumento na concentração de diiodometil-p-tolilsulfona. As amostras esterilizadas por radiação da formulação contendo diiodometil-p-tolilsulfona mostraram atividade aumentada contra E. coli quando comparadas com o controle. As formulações esterilizadas por calor contendo diiodometil-p-tolilsulfona em maior concentração não mostraram atividade contra E. coli. As formulações contendo diiodometil-p-tolilsulfona não exibem uma zona de inibição ao redor das amostras de película de teste quando desafiadas com Pseudomonas aeruginosa. Entretanto, não houve nenhum crescimento de Pseudomonas aeruginosa visto sob a área da a-mostra da película de teste. EXEMPLO 3 A Tabela III lista amostras adicionais (10 a 15) preparadas e expostas a várias condições de maneira similar como aquelas do exemplo 1 e Tabela I. As viscosidades listadas são determinadas sobre um Viscômetro Brookfield (Modelo # DV2 Plus; fuso # 40, velocidade de 100 RPM, a 25 ° C). O percentual de monômero foi determinado por NMR (400 mHz) em solução de CDCI3.

Tabela III A Tabela III indica que o percentual de monômero e a viscosidade das formulações de monômero incorporadas com diiodome-til-p-tolilsuIfona (DIMPTS) foram consistentes com o material de controle. EXEMPLO 4 As amostras de formulação de monômero de cianoacrilato feitas incorporando-se 2793 ppm de DIMPTS em Adesivo de Pele Tópico DER-MABOND® comercialmente disponível foram avaliadas. O percentual de monômero como avaliado por NMR foi avaliado sob várias condições. As avaliações foram feitas após a amostra ser preparada a 80 °C; após a a-mostra ser preparada e submetida a um ciclo de esterilização por calor (sem qualquer envelhecimento) a 160 °C durante 65 minutos; após a amostra ser preparada e submetida a envelhecimento durante 6 dias a 80 °C (sem um ciclo de esterilização por calor); e após a amostra ser preparada e submetida a envelhecimento durante 12 dias a 80 °C (sem um ciclo de esterilização por calor). O controle foi Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® comercialmente disponível. A Tabela IV exibiu os resultados da amostra 16 até 19.

Tabela IV A Tabela IV indica que uma formulação de monômero contendo 2793 ppm de diiodometil-p-tolilsulfona demonstrou estabilidade comparável àquela da amostra de controle após a esterilização e sobre condições variadas. EXEMPLO 5 As amostras de formulação de monômero de cianoacrilato feitas incorporando-se 2834 ppm de DIMPTS em Adesivo de Pele Tópico DER-MABOND® comercialmente disponível, expostas em várias condições seguido pelo tratamento de estabilização com hidroquinona e dióxido de enxofre, foram avaliadas. O tratamento de estabilização foi conduzido a fim de manter a viscosidade do Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® contendo 2834 ppm de DIMPTS após o ciclo de esterilização por calor descrito abaixo.

Especificamente, o Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® tendo 2834 ppm de DIMPTS e 438 ppm de hidroquinona foram colocados em um frasco que foi lavado com 1N de ácido sulfúrico durante 3 horas, enxa-güados com água Dl durante 3 vezes e secados durante a noite a 110 °C. As ampolas foram em seguida carregadas com Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® / DIMPTS / hidroquinona e cobertas durante 10 segundos com 250 ppm de mistura de dióxido de enxofre em nitrogênio e imediatamente seladas. Todas as ampolas foram em seguida esterilizadas a 160 °C durante 65 minutos.

Os testes de ruptura foram em seguida realizados empregando-se um método similar àquele empregado para a ruptura de Mullen. Uma película de látex tendo um comprimento de incisão de 1,3 cm no centro de cada quadrado foi cortada em pedaços de 10,9 cm2. Um molde de aço de baixo carbono revestido por Teflon tendo um corte quadrado é colocado sobre um quadrado de látex com a incisão no centro do corte. 50 microlitros de formulação de monômero de cianoacrilato é aplicado ao quadrado de látex empregando-se micropipeta. A formulação de monômero de cianoacrilato é deixada curar durante um dia por umidade. As amostras foram colocadas no mecanismo de teste e a pressão de ruptura foi registrada na Tabela V. (1) Controle A: Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® comercialmente disponível (sem DIMPTS, sem hidroquinona, sem dióxido de enxofre, sem esterilização por calor adicional) foi revestido em 5 películas de látex em uma espessura de aproximadamente 0,2 mm. Estas películas foram curadas por umidade sem qualquer iniciador. (2) Controle B: Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® comercialmente disponível (sem DIMPTS, sem hidroquinona, sem dióxido de enxofre, sem esterilização por calor adicional) foi revestido em 5 películas de látex em uma espessura de aproximadamente 0,2 mm. O substrato foi revestido primeiro com um iniciador (5% de solução de trietil amina em citrato de tributila de acetila) aplicado de um towelette. (3) Composição C: Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® comercialmente disponível (com 2834 ppm de DIMPTS, 438 ppm de hidroquinona, 250 ppm de dióxido de enxofre, e com esterilização por calor adicional) foi revestido em 5 películas de látex em uma espessura de aproximadamente 0,2 mm. Estas películas foram curadas por umidade sem qualquer iniciador. (4) Composição D: Adesivo de Pele Tópico DERMABOND® comercialmente disponível (com 2834 ppm de DIMPTS, 438 ppm de hidroquinona, 250 ppm de dióxido de enxofre, e com esterilização por calor adicional) foi revestido em 5 películas de látex em uma espessura de aproximadamente 0,2 mm. O substrato foi revestido primeiro com um iniciador (5% de solução de trietil amina em citrato de tributila de acetila) aplicado de um to-welette. O resultado do teste de ruptura e a observação da velocidade de cura em todas as amostras (controle e composição) são resumidos na Tabela V (A) e V(B), respectivamente.

Tabela V (A) Resistência à ruptura (psi) e Observação visual de cura ativada por umidade Tabela V (B) Resistência à ruptura (Kg/cm2) e Observação visual de cura ativada por amina A Tabela V (A)-(B) indica que uma formulação de monômero contendo 2834 ppm de diiodometil-p-tolilsulfona polimeriza-se para formar uma película polimérica que demonstrou resistência mecânica comparável a uma película polimérica formada da amostra de controle, sob condições de cura por iniciador ou umidade.

Claims

1. Formulação antimicrobiana polimerizável para formar um adesivo de fechamento de ferimento, caracterizada por compreender: monômero de cianoacrilato e diiodometil-p-tolilsulfona.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração do referido diiodometil-p-tolilsulfona é (peso / peso) entre cerca de 500 ppm e cerca de 15.000 ppm.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a referida concentração de diiodometil-p-tolilsulfona é entre cerca de 2.500 ppm e cerca de 3.000 ppm.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender pelo menos 80% de monômero de cianoacrilato após a formulação ser submetida a uma temperatura de esterilização por calor de 160^ durante 65 minutos ou uma esterilização gama em uma dose de 15 a 20 kGy.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido monômero de cianoacrilato é selecionado do grupo consistindo em cianoacrilato de 2-octila, cianoacrilato de n-octila, cianoacrilato de hexila de 2-etila, cianoacrilato de butila e isômeros destes.