KR20060079802A - 디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰을 함유하는 시아노아크릴레이트단량체 제형 - Google Patents

디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰을 함유하는 시아노아크릴레이트단량체 제형 Download PDF

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diiodomethyl
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비노이 케이. 보돌로이
슙핸지 알. 벤드
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에디컨인코포레이티드
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Abstract

본원에는 시아노아크릴레이트 단량체 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하는 상처 밀봉 접착제를 제조하기 위한 중합성 항미생물 제형, 및 미생물의 성장을 실질적으로 억제하는 중합체 필름으로 상처의 접합된 가장자리를 밀봉하는 방법이 기재되어 있으며, 여기서 중합체 필름은 중합성 항미생물 제형의 사용에 의해 형성된다.

Description

디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰을 함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형{Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone}
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2003년 9월 8일자로 출원된 미국 가특허원 제60/501,100호로부터 우선권을 주장한다.
배경
중합성 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 다양한 국소 사용에 대해 기재되었다. 특히, 이러한 제형은 상처 밀봉에서 수술 봉합 및 스테이플에 대한 대안 또는 보조수단으로서, 상처 또는 절개부의 접합된 가장자리 위로 중합체 필름을 형성시킴으로써 사용되었다. 항미생물제는 수득된 중합체 필름의 미생물 장벽 특성을 개선시키려는 노력에서 시아노아크릴레이트 단량체 제형으로 혼입시킬 수 있다. 그러나 제형이 장기간에 걸쳐 나중에 사용, 즉 나중에 중합시키기 위해 안정한 것이 바람직한 경우, 항미생물제가 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 조기 중합을 유발하지 않는 것이 중요하다. 추가로, 항미생물제는, 시아노아크릴레이트 단량체 제형이, 예를 들어, 상처의 접합된 가장자리에 적용되는 경우, 중합을 방해하지 않아야 한다. 추가로, 항미생물제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 기계적 강도에 유해한 영향을 주지 않아야 한다. 최종적으로, 항미생물제는 제제가 유효 충분량으로 중합체 필름으로부터 방출될 수 있어야 한다.
이와 관련하여, 미국 특허 제6,214,332호에는 시아노아크릴레이트 단량체와 항미생물제(예: 폴리비닐피롤리돈-요오드, 질산은, 헥사클로로펜, 머브로민, 테트라사이클린-HCl, 테트라사이클린 수화물 및 에리트로마이신)의 상용성이 기재되어 있다. 이 참조문헌은 고체 형태의 폴리비닐피롤리돈-요오드가, 실온에서 저장되는 경우, 8주 동안 안정한 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 생성하며, 중합되어 중합체 필름을 30초 이내에 형성시키고, 항미생물 효과를 나타낸다고 지시한다.
그러나 많은 통상적인 항미생물제는 위에 기재된 하나 이상의 표준을 만족시킬 수 없음에 기인하여, 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 사용하기에 적합하지 않다. 예를 들어, 4급 암모늄염은 일반적으로 사용되는 항미생물제이지만, 이들은 또한 미국 공개특허공보 제2003/0007948 A호 뿐만 아니라 미국 특허 제5,928,611호 및 제6,767,552호에 기재된 바와 같이, 시아노아크릴레이트 단량체의 중합을 개시시킨다고 공지되어 있다. 따라서, 4급 암모늄염을 시아노아크릴레이트 단량체 제형에서 항미생물제로서 사용하는 것은, 제형이 장기간에 걸쳐 안정한 것이 요구되는 경우, 바람직하지 않다.
항미생물제로서 요오도메틸-p-톨릴설폰의 사용이 바람직한데, 이는 광범위한 항미생물제이기 때문이다. 예를 들어, (다우(Dow)로부터 시판되는) 아미칼(Amical)-48과 같은 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 아크릴 고온 용융 접착제 중합체의 배합물은 미국 특허 제6,216,699호에서, 항미생물 특성을 갖는 수술 절개 드레이프에 사용하기 위해 보고되어 있다. 이러한 배합물은 에스. 아우레우스(S. aureus), 이. 콜라이(E. coli), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 피. 케파시아(P. cepacia), 이. 클로아카에(E. cloacae), 에스. 마르세센스(S. marcescens), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 이. 파에칼리스-반코마이신 레시스탄트(E. faecalis-Vancomycin Resistant), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)를 포함하여 다수의 미생물에 대한 억제 영역을 지시하는 것으로 보고되었다. 그러나 형성된 중합체에서 또는 중합체 용융물에서 직접 혼합에 의해 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 사용은 디요오도메틸-p-톨릴설폰이 예비중합체 조성물(예: 본원에 기재된 시아노아크릴레이트 단량체 제형)과 함께 사용하기에 적합함을 보장하지 않는다.
따라서, 시아노아크릴레이트 단량체 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 안정한 제형을 갖는 것이 바람직하며, 여기에서 제형이 나중에 사용, 즉 나중에 중합시키기 위해 장기간에 걸쳐 안정한 것이 바람직한 경우, 디요오도메틸-p-톨릴설폰이 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 조기 중합을 유발하지 않으며; 시아노아크릴레이트 단량체 제형이, 예를 들어, 상처의 접합된 가장자리에 적용되는 경우, 디요오도메틸-p-톨릴설폰은 중합을 방해하지 않고; 디요오도메틸-p-톨릴설폰은 중합체 필름으로부터 유효 충분량으로 방출될 수 있다.
발명의 요약
본원에 단량체 시아노아크릴레이트 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하며, 상처 밀봉 접착제를 만드는 데에 사용할 수 있는 중합성 항미생물 제형이 기재되어 있다.
상세한 설명
본 발명은 시아노아크릴레이트 단량체 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하며, 상처 밀봉 접착제로서 작용할 수 있는 중합체 필름을 형성하는 중합성 항미생물 제형에 관한 것이며, 여기에서 중합체 필름의 미생물 장벽 특성은 본원에서 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 혼입에 의해 개선된다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 단량체는 알파-시아노아크릴레이트이다. 이들 단량체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 다음 화학식 I을 갖는다:
위의 화학식 I에서,
R2는 수소이고,
R3은 하이드로카빌 또는 치환된 하이드로카빌 그룹; 화학식 -R4-O-R5-O-R6의 그룹; 또는 화학식 의 그룹이고,
R4는 탄소원자 2 내지 4개를 갖는 1,2-알킬렌 그룹이고,
R5는 탄소원자 2 내지 4개를 갖는 알킬렌 그룹이고,
R6은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 알킬 그룹이고,
R7은 , 또는 이고,
R8은 유기 라디칼이다.
적합한 하이드로카빌 및 치환된 하이드로카빌 그룹의 예는 탄소원자 1 내지 16개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 아실옥시 그룹, 할로알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹 또는 할로알킬 그룹에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C16 알킬 그룹; 탄소원자 2 내지 16개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹; 탄소원자 2 내지 12개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹; 사이클로알킬 그룹; 아르알킬 그룹; 알킬아릴 그룹; 및 아릴 그룹을 포함한다.
유기 라디칼 R8은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화된, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 유기 라디칼의 예는 C1-C8 알킬 라디칼, C2-C8 알케닐 라디칼, C2-C8 알키닐 라디칼, C3-C12 지환족 라디칼, 아릴 라디칼(예: 페닐) 및 치환된 페닐 및 아르알킬 라디칼(예: 벤질, 메틸벤질 및 페닐에틸)을 포함한다. 다른 유기 라디칼은 치환된 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 할로(예: 클로로-, 플루오로- 및 브로모-치환된 탄화수소) 및 옥시-(예: 알콕시 치환된 탄화수소) 치환된 탄화수소 라디칼을 포함한다. 바람직한 유기 라디칼은 1 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼, 및 이의 할로-치환된 유도체이다. 탄소수 4 내지 6의 알킬 라디칼이 특히 바람직하다.
화학식 I의 시아노아크릴레이트 단량체에서, R3은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 화학식 -AOR9의 그룹이며, 여기에서 A는 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 이가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 옥시알킬렌 라디칼이고, R9는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다. 화학식 -AOR9로 나타내어지는 그룹의 예는 1-메톡시-2-프로필, 2-부톡시 에틸, 이소프로폭시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸을 포함한다.
본 발명에 사용되는 바람직한 알파-시아노아크릴레이트 단량체는 2-옥틸 시아노아크릴레이트, 도데실 시아노아크릴레이트, 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 메틸 시아노아크릴레이트, 3-메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트, 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트 또는 1-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트이다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트는 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제2,721,858호 및 제3,254,111호를 참고하며, 이들은 각각 본원에서 참조로 인용된다. 예를 들어, 알파 시아노아크릴레이트는 알킬 시아노아크릴레이트와 포름알데히드를 비수성 유기 용매 중에 염기성 촉매의 존재하에 반응시킨 후, 무수 중간 중합체를 중합 억제제의 존재하에 열분해시켜 제조할 수 있다. 수분 함량이 낮고 필수적으로 불순물이 유리되어 제조된 알파-시아노아크릴레이트 단량체는 생의학적 용도에 바람직하다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트(여기에서, R3은 화학식 -R4-O-R5-O-R6의 그룹이다)는 기무라(Kimura) 등의 미국 특허 제4,364,876호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이는 본원에서 참조로 인용된다. 기무라 등의 방법에서, 알파-시아노아크릴레이트는, 시아노아세트산을 알콜로 에스테르화시켜 시아노아세테이트를 제조하거나 알킬 시아노아세테이트 및 알콜을 트랜스에스테르화시키고; 시아노아세테이트 및 포름알데히드 또는 파라포름알데히드를 촉매의 존재하에 0.5 내지 1.5:1, 바람직하게는 0.8 내지 1.2:1의 몰비로 축합시켜 축합물을 수득하고, 축합 반응 혼합물을 직접 또는 축합 촉매의 제거 후에 해중합시켜 조 시아노아크릴레이트를 수득하고; 조 시아노아크릴레이트를 증류시켜 고 순도 시아노아크릴레이트를 형성시킴으로써 제조한다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트(여기에서, R3은 화학식 의 그룹이다)는 크로넨탈(Kronenthal) 등의 미국 특허 제3,995,641호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이는 본원에서 참조로 인용된다. 크로넨탈 등의 방법에서, 이러한 알파-시아노아크릴레이트 단량체는 알파-시아노아크릴산의 알킬 에스테르와 사이클릭 1,3-디엔을 반응시켜 딜스-알더(Diels-Alder) 부가물을 형성시킨 후, 이를 알칼리 가수분해에 적용한 다음, 산성화시켜 상응하는 알파-시아노아크릴산 부가물을 형성시킴으로써 제조한다. 알파-시아노아크릴산 부가물은 바람직하게는 알킬 브로모아세테이트에 의해 에스테르화되어 상응하는 카복시메틸 알파-시아노아크릴레이트 부가물을 생성한다. 또는, 알파-시아노아크릴레산 부가물은 염화티오닐과의 반응에 의해 알파-시아노아크릴릴 할라이드 부가물로 전환시킬 수 있다. 다음에, 알파-시아노아크릴릴 할라이드 부가물은 알킬 하이드록시아세테이트 또는 메틸 치환된 알킬 하이드록시아세테이트와 반응하여 각각 상응하는 카브알콕시메틸, 알파-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트 부가물을 생성한다. 사이클릭 1,3-디엔 블록킹(blocking) 그룹은 마지막에 제거하고, 카브알콕시 메틸 알파-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트 부가물은 부가물을 약간 부족량의 말레산 무수물의 존재하에 가열하여 상응하는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트로 전환시킨다.
화학식 I의 단량체의 예는 시아노펜타디에노에이트 및 화학식 II의 알파-시아노아크릴레이트를 포함한다:
위의 화학식 II에서,
Z는 -CH=CH2이고,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
R3이 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹인 화학식 II의 단량체, 즉 2-시아노펜타-2,4-디에노산 에스테르는 적합한 2-시아노아세테이트와 아크롤레인을 촉매(예: 염화아연)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 시아노아크릴레이트 단량체 제형 중의 성분은 자유-라디칼 안정화제, 음이온성 안정화제, 가소제, 증점제 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 상세한 설명이 미국 특허 제5,981,621호 및 제6,433,096호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용이 본원에서 참조로 전체가 인용된다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형은 또한 임의로 단량체로부터 형성된 중합체 필름에 유연성을 부여하는 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 바람직하게는 수분을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 단량체의 안정성 또는 중합에 중요한 영향을 주지 않아야 한다. 이러한 가소제는 상처, 절개부, 박리부, 궤양 또는 다른 적용부의 밀봉 또는 피복에 유용하며, 여기에서 접착제의 유연성이 요구된다.
적합한 가소제의 예는 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디메틸 세바케이트, 트리에틸 포스페이트, 트리(2-에틸헥실)포스페이트, 트리(p-크레실)포스페이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디에틸 세바케이트, 디옥틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 라우르산, 트리옥틸 트리멜리테이트, 디옥틸 글루타레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트이다.
약 0.5 내지 약 25중량% 또는 약 1 내지 약 20중량% 또는 약 3 내지 약 15중량% 또는 약 5 내지 약 7중량% 범위의 양으로 가소제를 첨가하여 가소제를 갖지 않는 중합체 필름보다 증가된 중합체 필름의 신도 및 인성을 제공한다.
증점제는 공지된 증점제 중에서 선택할 수 있으며, 이는 폴리(2-에틸헥실 메타크릴레이트), 폴리(2-에틸헥실 아크릴레이트) 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 적합한 증점제는, 예를 들어, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리옥살레이트, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리(카프로락톤+DL+글리콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리알킬 아크릴레이트, 알킬아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬 메타크릴레이트,및 알킬 메타크릴레이트 및 부타디엔의 공중합체를 포함한다. 알킬 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 예는 폴리(부틸메타크릴레이트) 및 폴리(부틸아크릴레이트), 또한 각종 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체, 예를 들어, 폴리(부틸메타크릴레이트-co-메탈메타크릴레이트)이다. 생분해성 중합체 증점제는 특정 용도(예: 특정 수술 용도)에 바람직하다. 바람직하게는, 증점제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 실온(즉, 20 내지 25℃)에서 용해되어 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 과도하게 가열하지 않으면서 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가하고 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 일정하게 배합되어 유지되도록 할 수 있다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가된 증점제의 양은 증점제의 분자량에 따라 다르다. 증점제는 바람직하게는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 약 0.5 내지 25.0중량%를 구성한다. 바람직한 양태에서, 증점제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 약 1.0 내지 10.0%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0%를 구성한다. 양태에서, 증점제는 고분자량, 바람직하게는 100,000 이상, 또는 500,000 이상 또는 1,000,000 이상을 갖는다. 증점제는 단량체와 상용성이 되도록 선택한다(즉, 중합, 결합 강도 또는 안정성에 역효과를 주지 않는다). 사용되는 증점제의 양은 당해 분야의 전문가에 의해 공지된 기술을 사용하여 과도한 실험을 하지 않고 측정할 수 있다.
양태에서, 시아노아크릴레이트 단량체 제형은, 25℃에서 브룩필드 점도계로 측정한 점도가 약 5 내지 500cP, 바람직하게는 30 내지 400cP이다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형은 또한 임의로, 하나 이상의 음이온성 기상 안정화제 및 하나 이상의 음이온성 액상 안정화제를 포함한다. 이들 안정화제는 조기 중합을 억제한다. 이러한 안정화제는 또한, 음이온성 안정화제 및 라디칼 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제의 혼합물은, 혼합물이 단량체의 중합을 개시제와의 접촉시에 억제하지 않는 한 포함되며, 선택된 증점제와 상용성이다.
적합한 라디칼 안정화제의 예는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, 카테콜, 피로갈롤, 벤조퀴논, 2-하이드록시벤조퀴논, p-메톡시 페놀, 3급-부틸 카테콜, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 3급-부틸 하이드로퀴논을 포함한다.
음이온성 기상 안정화제는 공지된 안정화제 중에서 선택할 수 있으며, 이는 이산화황, 삼불화붕소 및 불화수소를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가되는 음이온성 기상 안정화제의 양은 이와 함께 선택된 액상 안정화제(들)의 동일성, 안정화되는 단량체 뿐만 아니라 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 사용되는 충전재에 따라 다르다. 바람직하게는, 각각의 음이온성 기상 안정화제를 첨가하여 200ppm 미만의 농도를 제공한다. 바람직한 양태에서, 각각의 음이온성 기상 안정화제는 약 1 내지 200ppm, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 75ppm, 더욱더 바람직하게는 약 10 내지 50ppm, 가장 바람직하게는 10 내지 20ppm 존재한다. 사용되는 양은 당해 분야의 전문가에 의해 공지된 기술을 사용하여 과도하게 실험하지 않고 측정할 수 있다.
양태에서, 기상은 다른 것들 중에서, 이산화황인 음이온성 안정화제를 포함한다. 양태에서, 기상은 다른 것들 중에서, 삼불화붕소 또는 불화수소인 안정화제를 포함한다. 이산화황 및 삼불화붕소 또는 불화수소의 배합물이 특정 양태에 바람직하다.
양태에서, 액상 음이온성 안정화제는 초강산이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 매우 강산은 1.0 미만의 수성 pKa를 갖는 산이다. 적합한 초강산성 안정화제는 매우 강한 무기 및/또는 산소화산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 초강산의 예는 황산(pKa -3.0 내지 -5.2) 및 과염소산(pKa -5.0)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 양태에서, 초강산 액상 음이온성 안정화제를 첨가하여 1 내지 200ppm의 최종 농도를 제공한다. 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정화제는 약 5 내지 80ppm, 더욱 바람직하게는 10 내지 40ppm의 농도로 존재한다. 사용되는 초강산 액상 음이온성 안정화제의 양은 당해 분야의 전문가에 의해 과도하게 실험하지 않고 측정할 수 있다. 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정화제는 황산, 과염소산 또는 클로로설폰산이다. 더욱 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정화제는 황산이다.
양태에서, 이산화황은 기상 음이온성 안정화제로서 사용되며, 황산은 액상 음이온성 안정화제로서 사용된다. 하나 이상의 기상 안정화제 및 하나 이상의 액상 음이온성 안정화제의 배합물이 바람직하다. 예를 들어, 이산화황 및 황산, 이산화황 및 과염소산, 이산화황 및 클로로설폰산, 삼불화붕소 및 황산, 삼불화붕소 및 과염소산, 삼불화붕소 및 클로로설폰산, 삼불화붕소 및 메탄설폰산, 불화수소 및 황산, 불화수소 및 과염소산, 불화수소 및 클로로설폰산 및 불화수소 및 메탄설폰산의 배합물을 사용할 수 있다. 삼불화붕소, 이산화황 및 황산의 배합물을 또한, 다른 배합물 중에서 사용할 수 있다. 두 가지 종류의 음이온성 안정화제를 함께 선택하여 안정화제가 선택된 접착성 시아노아크릴레이트 단량체 제형 및 각각의 다른 안정화제와 상용성일 뿐만 아니라 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 제조하고 충전하는 데에 사용되는 충전재 및 장치와 상용성으로 되도록 한다. 즉, 기상 안정화제(들), 액상 안정화제(들) 및 단량체의 배합물은 충전 후에 안정화되고, 실질적으로 비중합 접착성 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 존재하도록 되어야 한다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형은 또한 임의로, 조기 중합을 억제하는 하나 이상의 다른 음이온성 안정화제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 본원에서 강하거나 매우 강한 액상 음이온성 안정화제와 대조시키는 2차 음이온성 활성제로서 언급되며, 이들은 본원의 아래에서 "1차" 음이온성 안정화제로서 언급된다. 2차 음이온성 활성제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 포함되어 이의 경화 속도를 조절할 수 있다.
2차 음이온성 활성제는 일반적으로 1차 음이온성 안정화제보다 pKa가 높은 산이며, 이를 제공하여 접착제의 경화 속도 및 안정성 뿐만 아니라 경화된 접착제의 분자량을 더욱 정확하게 조절할 수 있다. 1차 음이온성 안정화제 및 2차 활성제의 혼합물은, 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 화학 특성이 손상되지 않고 혼합물이 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 목적하는 중합을 상당히 억제하지 않는 한 포함된다. 또한, 혼합물은, 의학적 시아노아크릴레이트 단량체 제형에서 허용되지 않는 수준의 독성을 나타내지 않아야 한다.
적합한 2차 음이온성 활성제는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 내지 5 범위의 수성 pKa 이온화 상수를 갖는 것을 포함한다. 이러한 적합한 2차 음이온성 안정화제의 예는 인산(pKa 2.2), 유기산, 예를 들어, 아세트산(pKa 4.8), 벤조산(pKa 4.2), 클로로아세트산(pKa 2.9), 시아노아세트산 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직하게는 이들 2차 음이온성 안정화제는 유기산, 예를 들어, 아세트산 또는 벤조산이다. 양태에서, 아세트산 및/또는 벤조산의 양은 약 25 내지 500ppm이다. 아세트산의 농도는 일반적으로 50 내지 400ppm, 바람직하게는 75 내지 300ppm, 더욱 바람직하게는 100 내지 200ppm이다. 강산(예: 인산)을 사용하는 경우, 20 내지 100ppm, 바람직하게는 30 내지 80ppm, 더욱 바람직하게는 40 내지 60ppm의 농도를 사용할 수 있다.
위에 논의된 바와 같이, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 아크릴 고온 용융 접착성 중합체의 배합물은 에스. 아우레우스(S. aureus), 이. 콜라이(E. coli), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 피. 케파시아(P. cepacia), 이. 클로아카에(E. cloacae), 에스. 마르세센스(S. marcescens), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 이. 파에칼리스-반코마이신 레시스탄트(E. faecalis-Vancomycin Resistant), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)를 포함하여 다수의 미생물에 대한 억제 영역을 지시하는 것으로 보고되었다. 따라서, 항미생물제는, 예를 들어, 약 5ppm의 씨. 알비칸스에 대한 최소 억제 농도를 갖는 광범위한 항미생물제이다.
최소 억제 농도는 배양 기간 후에 가시성 성장의 발생을 예방하는 최저 농도이다. 최소 멸균 농도는 원래 박테리아 접종에서 1000배 이상 감소된 최저 농도이다. 최소 억제 농도(MIC) 및 최소 멸균 농도(MBC)는 희석 방법을 사용하여 평가한다.
억제 시험 영역은 중요한 미생물 균주에 대해 확산성 제제의 항미생물 효과를 평가하는 데에 일반적으로 사용되는 미생물학적 시험이다. 제제가 디스크로부터 멀리 확산되면서, 농도는 대수적으로 감소한다. 제제에 대한 유기체의 민감성은 성장이 일어나지 않는 억제 영역의 외관 및 크기에 의해 판단한다. 물질 주위에서 성장하지 않는 면적은 억제 영역을 나타내며, 즉 항미생물제의 농도는 특정한 공격 유기체에 대해 최소 억제 농도(MIC) 이상이다. 물질 주위의 투명한 면적은 공격 유기체가 확산성 제제에 의해 사멸되거나 억제됨을 지시한다.
디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)은 시아노아크릴레이트 단량체에 최소한 15,000ppm(중량/중량) 이하에 가용성이다. 따라서, 제형은 본원에서 약 500(0.05%) 내지 약 10,000ppm(1.00%), 바람직하게는 약 700(0.07%) 내지 약 7,000ppm(0.70%) 범위의 디요오도메틸-p-톨릴설폰 농도를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도는 약 2800ppm(0.28%)이다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형은 유리, 플라스틱, 금속 충전물 및 필름-형성된 충전물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 물질로부터 제조된 종류의 적합한 용기에 충전될 수 있다. 적합한 용기는 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 분배될 수 있고 용기 또는 시아노아크릴레이트 단량체 제형 성분의, 허용되지 않는 손상 내지 분해 없이 멸균시킬 수 있는 것이다. 멸균이 건열로 수행되는 경우, 건열 멸균에 사용되는 온도(일반적으로 160℃ 이상)에서 많은 플라스틱의 안정성 부족 때문에 유리가 특히 바람직하다. 용기의 종류의 예는 앰플, 바이알, 주사기, 피펫 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 양태에서, 용기는 밀봉성 용기를 포함한다.
생의학적으로 적용하기 위해, 본 발명에 따른 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 멸균시킬 수 있다. 멸균은 전문가에게 공지된 기술에 의해 수행할 수 있으며, 화학적, 물리적 및 방사선 조사 방법을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 방법에 의해 바람직하게 수행된다. 화학적 방법의 예는 에틸렌 옥사이드 또는 과산화수소 증기에의 노출을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 물리적 방법의 예는 열(건열 또는 습열)에 의한 멸균을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 방사선 조사 방법의 예는 감마 방사선 조사, 전자선 조사 및 마이크로파 조사를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 방법은 건열 및 습열 멸균 및 전자선 멸균이다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 의학적 적용에 사용될 예정인 양태에서, 멸균된 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 사용가능한 수명 동안 생체 조직에 낮은 수준의 독성을 나타낸다.
사용 동안에, 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 다음과 같은 단계로 인접한 조직 표면을 가로질러 생체적합성 필름을 형성할 수 있다: (a) 둘 이상의 조직 표면을 함께 유지시켜 인접한 조직 표면을 형성시키고, (b) 인접한 조직 표면을 가로질러 접착성 생체적합성 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 적용하고, (c) 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 중합시키고 인접한 조직 표면에 생체적합성 필름을 형성시킨다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형이 라텍스 기질 상의 절개부에 필름으로 경화되는 경우, 필름 및 라텍스 기질과 함께 형성된 구성물의 기계적 강도는 아래에 기재된 바와 같이 파열 시험 방법에 의해 시험할 수 있다. 중합체 필름은, 파열 강도가 바람직하게는 약 10 내지 20psi 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 20psi 이상의 범위이다.
실시예
본 발명은 다음 비제한 실시예에 의해 추가로 예시된다. 다음 실시예는 충분량의 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하는 2-옥틸 시아노아크릴레이트[DERMABOND® 국소 피부 접착제로 판매; 제조원: 미국 뉴 저지주 섬머빌 소재의 에티컨, 인코포레이티드]의 시판되는, 안정화된 제형이 열 안정화 및/또는 열 경화 후에 장기간 안정함을 입증한다. 멸균되거나 열 경화된 단량체 샘플은 항미생물 활성을 표준 항미생물 공격에서 나타내는, 중합체 필름을 생성하는 적합한 조건하에 중합시킬 수 있다.
실시예 1
산 세척된 오븐-건조된 보로-실리케이트(USP-1) 유리 앰플 9개를 다양한 농도의, 2-옥틸시아노아크릴레이트 중의 디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)으로 충전시킨다.
1.5028g의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 및 0.0012g의 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 앰플에 놓는다. 앰플을 충분히 교반시켜 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2-옥틸시아노아크릴레이트에 용해시킨다. 0.4966g의 수득된 용액을 앰플 #1에 놓고; 0.4760g의 용액을 앰플 #2에 놓고, 원래 앰플, 앰플 #3은 0.5302g으로 남긴다.
1.5090g의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 및 0.0025g의 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 앰플에 놓는다. 앰플을 충분히 교반시켜 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2-옥틸시아노아크릴레이트에 용해시킨다. 0.5103g의 수득된 용액을 앰플 #4에 놓고; 0.4991g의 용액을 앰플 #5에 놓고, 원래 앰플, 앰플 #6은 0.4996g으로 남긴다.
1.5134g의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 및 0.0046g의 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 앰플에 놓는다. 앰플을 충분히 교반시켜 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2-옥틸시아노아크릴레이트에 용해시킨다. 0.5100g의 수득된 용액을 앰플 #7에 놓고; 0.4978g의 용액을 앰플 #8에 놓고, 원래 앰플, 앰플 #9는 0.5056g으로 남긴다.
앰플 #1, #4 및 #7은 건열에 65분 동안 160℃에서 노출시킨다. 앰플 #2, #5 및 #8은 감마 방사선에 15kGy에서 노출시킨다. 앰플 #3, #6 및 #9는 감마 방사선에 20kGy에서 노출시킨다.
샘플 # 2-OCA 중의 DIMPTS 농도(ppm) 살균방법 비고
1 700 가열@160℃/65분 무색 앰플
2 700 감마@15kGy 약간 갈색의 유리 앰플
3 700 감마@20kGy 약간 갈색의 유리 앰플
4 1400 가열@160℃/65분 무색 앰플
5 1400 감마@15kGy 약간 갈색의 유리 앰플
6 1400 감마@20kGy 약간 갈색의 유리 앰플
7 2800 가열@160℃/65분 무색 앰플
8 2800 감마@15kGy 약간 갈색의 유리 앰플
9 2800 감마@20kGy 약간 갈색의 유리 앰플
160℃에서 65분 동안 열 노출 후, 앰플 #1은 명백히 혼탁하다. 18시간 후 검사시에, 앰플 #4의 내용물은 여전히 혼탁한 용액이며, 이전보다 약간 더 점성이지만, 여전히 유동성이다. 84시간 후 검사시에, 앰플 #1의 내용물은 혼탁하며, 훨씬 점성이고, 아마도 고화된다.
앰플 #4는 열 노출 후에 실질적으로 투명하지만, DERMABOND® 국소 피부 접착제의 원래 자주색 대신에 회색으로 된다. 앰플 #7은 열 노출 후에 명백한 변화가 없다.
앰플 #2, #3, #5, #6, #8 및 #9는 보로-실리케이트 유리에서 감마 방사선에 의해 유도된 변화 중에서 대표적인 유리 색상 변화를 나타낸다. 유리 앰플에 대한 이러한 색상 변화에도 불구하고, 멸균시킨 다음 날 이러한 앰플에서 제형의 명백한 변색은 없다. 실시예 1 및 표 1에 개략된 샘플의 시험 결과는 실시예 2 및 표 II(B)에 나타나 있다.
실시예 2
본원에 기재된 제형의 항미생물 효능을 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538; 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) ATCC 51625(메티실린 내성); 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium) ATCC 700221(반코마이신 내성); 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739; 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027; 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231에 대하여 시험한다. 공격 유기체의 배양물은 20ml 멸균 트립티카제 콩 육즙(TSB) 중에 16 내지 24시간동안 35 내지 37℃에서 성장한다.
트립티카제 콩 한천(TSA) 플레이트를 검정에 사용한다. 0.85% 식염수 용액을 희석에 사용한다. 모든 배지를 사용하기 전에 증기 멸균시킨다. 한천 플레이트는 약 20ml의 용융된 배지를 멸균 일회성 페트리 접시(100 ×15mm)에 부어 제조한다. 한천 플레이트는 적층 유동 후드하에 고화시킨다.
밤새 배양물을 와동시키고, 1:100 희석액을 하나 제조하여 104 콜로니-형성 단위(CFU)/ml의 최소량을 제조한다. 희석된 접종물을 한천 플레이트 표면에 멸균된 면봉을 사용하여 도포한다. 전체 한천 표면을 일정하게 덮도록 주의한다. 플레이트를 30분 동안 자연 건조시킨다.
20㎕의 시험 샘플을 접종된 플레이트의 중앙에 첨가한다. 두 방울의 대조 샘플을 별도의 TSA 플레이트에 발현시킨다. 시험 샘플 방울을 손으로 도포하지 않고, 플레이트에서 중합시켜 박막을 형성시킨다. 플레이트를 35 내지 37℃에서 24시간동안 항온배양한다. 플레이트를 생성물 밖으로 및 한천 배지로 활성제의 확산으로부터 수득된 억제 영역에 대해 검사한다. 억제 영역은 박막의 가장자리로부터 투명한 영역이 종결되는 가장자리로 밀리미터(mm)로 측정한다. 조성물의 항미생물 효능은 억제 영역에 의해 표 II(A)에 기재되어 있다.
순수한 DIMPTS의 항미생물 특성의 유효성은 최소 억제 농도(MIC) 및 최소 살균 농도(MBC)에 의해 표 II(B)에 기재되어 있다.
최소 억제 농도 및 최소 살균 농도(MIC/MBC)에 대한 DIMPTS의 예비 평가
유기체 DIMPTS(ppm)
MIC MBC
스타필로코쿠스 아우레우스 6538 100 < 250
에쉐리키아 콜라이 8739 100 < 250
슈도모나스 아에루기노사 9027 > 100 NA
엔테로코쿠스 파에슘 700221 50 NA
스타필로코쿠스 아우레우스 33591 12.5 < 250
스타필로코쿠스 에피더미디스 51625 25 < 100
스트렙토코쿠스 아갈락티에 624 50 125 - 250
바실루스 서브틸리스 902173 50 50 - 100
칸디다 알비칸스 10231 5 10 - 100
표 II(B)에서는 표 1에 기재된 샘플에 대해, NMR에 의해 측정된 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 안정성 데이터(mole% 단량체) 및 억제 데이터 영역에 의해 측정된 항미생물 효능을 보고하고 있다.
주:
*투명한 영역내에서 관찰되는 1 또는 2개의 콜로니
**샘플 주위의 약 2mm에 감소된 성장
***누출된 샘플, 시험이 수행되지 않는다.
디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형은 대조와 비교하는 경우, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 엔테로코쿠스 파에키움 및 칸디다 알비칸스에 대해 실질적으로 증가된 활성을 나타낸다. 칸디다 알비칸스에 대한 활성은 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 증가하면서 실질적으로 증가한다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형의 방사선 조사 멸균된 샘플은, 대조와 비교하는 경우, 이. 콜라이에 대해 증가된 활성을 나타낸다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 높은 농도로 함유하는 가열 멸균된 제형은 이. 콜라이에 대해 활성을 나타내지 않는다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형은, 슈도모나스 아에루기노사로 공격하는 경우, 시험 필름 샘플 주위에 억제 영역을 나타내지 않는다. 그러나 시험 필름 샘플 면적 아래에서 슈도모나스 아에루기노사의 성장은 관찰되지 않는다.
실시예 3
표 III에서는 실시예 1 및 표 I에서와 유사한 방식으로 제조되고 다수의 조건에 노출된 추가 샘플(10 내지 15개)을 기재한다. 기재된 점성은 브룩필드 점도계(모델 # DV2 Plus; 스핀들 #40, 25℃에서 100RPM 속도)로 측정한다. 단량체 비율은 CDCl3 용액 중에 NMR(400mHz)에 의해 측정한다.
샘플 # DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS 농도(ppm) 살균방법(가열 또는 감마) 육안 관찰 단량체 몰%(NMR에 의함)(n=1) 점도(CPS)(n=1)
대조 A 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 살균하지 않음 자주색 액체/저점도 95.5% 6.8
대조 B 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 + DIMPTS 없음 가열@160℃, 65분 변화없는 유리, 황색 액체, 저점도 78.1%
대조 C 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 + DIMPTS 없음 감마@20kGy 약간 갈색의 유리, 자주색 액체, 저점도 91.0%
10 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(870ppm) 가열@160℃, 65분 변화없는 유리, 자주색 액체, 저점도 88.4%
11 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(870ppm) 감마@20kGy 약간 갈색의 유리, 자주색 액체, 저점도 85.2%
12 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(1350ppm) 가열@160℃, 65분 변화없는 유리, 황색 액체, 저점도 80.2%
13 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(1350ppm) 감마@20kGy 약간 갈색의 유리, 자주색 액체, 저점도 83.4% 20.4
14 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(2832ppm) 가열@160℃, 65분 변화없는 유리, 자주색 액체, 저점도 90.8% 9.6
15 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS(5477ppm) 가열@160℃, 65분 변화없는 유리, 자주색 액체, 저점도 86.0%
표 III은 디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)와 함께 혼입된 단량체 제형의 단량체 비율 및 점도가 대조 물질과 일치함을 지시한다.
실시예 4
시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중에 2793ppm의 DIMPTS를 혼입시켜 제조한 시아노아크릴레이트 단량체 제형 샘플을 평가한다. NMR로 측정한 단량체 비율을 여러 조건하에 평가한다. 샘플을 80℃에서 제조한 후에; 샘플을 제조하고 160℃에서 65분 동안 가열 멸균 주기에(경화시키지 않으면서) 적용한 후에; 샘플을 제조하고 6일 동안 80℃에서(가열 멸균 주기의 부재하에) 경화에 적용한 후에; 및 샘플을 제조하고, 12일 동안 80℃에서(가열 멸균 주기의 부재하에) 경화에 적용한 후에 평가한다. 대조는 시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제이다. 표 IV는 샘플 16 내지 19의 결과를 나타낸다.
샘플#A : 대조B : 조성물 경화 조건 살균방법 단량체의 %(n=3)
대조(0ppm) 조성물(2793ppm)
16A-B 80℃에서 0일 없음 97.7 98.0
17A-B 80℃에서 6일 없음 92.3(n=2) 91.5
18A-B 80℃에서 12일 없음 76.1 75.9
19A-B 없음 가열@160℃에서 65분 96.6 95.7
표 IV는 2793ppm의 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 단량체 제형이 멸균 후에 및 다양한 조건에 대한 대조 샘플의 것에 대해 상당한 안정성을 나타냄을 지시한다.
실시예 5
시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중에 2834ppm의 DIMPTS를 혼입시켜 제조한 시아노아크릴레이트 단량체 제형 샘플을 하이드로퀴논 및 이산화황으로 안정화 처리한 후에 다수의 조건에 노출시킨다. 안정화 처리를 수행하여 2834ppm의 DIMPTS를 함유하는 DERMABOND® 국소 피부 접착제의 점도를 아래에 기재된 가열 멸균 주기 후에 유지시킨다.
특히, 2834ppm의 DIMPTS 및 438ppm의 하이드로퀴논을 갖는 DERMABOND® 국소 피부 접착제를 1N 황산으로 3시간 동안 세척하고, 탈이온수로 3회 헹구고, 밤새 110℃에서 건조시킨 플라스크에 놓는다. 다음에, 앰플을 DERMABOND® 국소 피부 접착제/DIMPTS/하이드로퀴논으로 충전시키고, 질소 중의 이산화황의 250ppm 혼합물로 10초 동안 피복시키고, 즉시 밀봉한다. 다음에, 앰플을 모두 160℃에서 65분 동안 가열 멸균시킨다.
다음에, 파열 시험은 물렌(Mullen) 파열에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 수행한다. 각 사각형의 중앙에서 1.3cm의 절개 길이를 갖는 라텍스 필름을 10.9cm2의 조각으로 절단한다. 사각형 컷아웃을 갖는 테프론 도포된 낮은 탄소 스틸 주형을 라텍스 사각형에 컷아웃의 중앙에서 절개부와 함께 놓는다. 50㎕의 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 라텍스 사각형에 마이크로피펫을 사용하여 적용한다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 1일 동안 수분에 의해 경화시킨다. 샘플을 시험 장치에 놓고, 파열 압력을 표 V에 기록한다.
(1) 대조 A: 시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 부재, 하이드로퀴논 부재, 이산화황 부재, 추가로 가열 멸균시키지 않음)를 5개의 라텍스 필름에 약 0.2mm의 두께로 도포한다. 이들 필름을 개시제의 부재하에 수분 경화시킨다.
(2) 대조 B: 시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 부재, 하이드로퀴논 부재, 이산화황 부재, 추가로 가열 멸균시키지 않음)를 5개의 라텍스 필름에 약 0.2mm의 두께로 도포한다. 기판을 작은 종이 손수건으로부터 적용된 개시제(아세틸 트리부틸 시트레이트 중의 트리에틸 아민의 5% 용액)로 먼저 도포한다.
(3) 조성물 C: 시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 2834ppm, 하이드로퀴논 438ppm, 이산화황 250ppm, 추가로 가열 멸균시킴)를 5개의 라텍스 필름에 약 0.2mm의 두께로 도포한다. 이들 필름을 개시제의 부재하에 수분 경화시킨다.
(4) 조성물 D: 시판되는 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 2834ppm, 하이드로퀴논 438ppm, 이산화황 250ppm, 추가로 가열 멸균시킴)를 5개의 라텍스 필름에 약 0.2mm의 두께로 도포한다. 기판을 작은 종이 손수건으로부터 적용된 개시제(아세틸 트리부틸 시트레이트 중의 트리에틸 아민의 5% 용액)로 먼저 도포한다.
모든 샘플(대조 및 조성물)에 대한 파열 시험 결과 및 경화 속도 관찰은 각각 표 V(A) 및 표 V(B)에 요약되어 있다.
파열 강도(psi) 및 수분 활성화된 경화의 육안 관찰
샘플 20A 및 C 파열 강도(psi)(수분 활성화됨)(n=5)
대조 A 13.5psi
조성물 C 13.8psi
파열 강도(psi) 및 아민 활성화된 경화의 육안 관찰
샘플 20B 및 D 경화의 육안 관찰(아민 활성화됨)
대조 B 30 내지 45초
조성물 D 30 내지 45초
표 V(A) 및 표 V(B)는 2834ppm의 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 단량체 제형이 중합되어 수분 또는 개시제 경화 조건하에, 대조 샘플로부터 형성된 중합체 필름에 대해 상당한 기계적 강도를 나타내는 중합체 필름을 형성함을 나타낸다.

Claims (6)

  1. 시아노아크릴레이트 단량체와 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하는, 상처 밀봉 접착제를 제조하기 위한 중합성 항미생물 제형.
  2. 제1항에 있어서, 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 약 500 내지 약 15,000ppm(중량/중량)인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 약 2,500 내지 약 3,000ppm인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 160℃의 가열 멸균 온도에 65분 동안 처리하거나 15 내지 20kGy의 조사량으로 감마 멸균시킨 후에, 시아노아크릴레이트 단량체를 80% 이상 포함하는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트, n-옥틸 시아노아크릴레이트, 2-에틸 헥실 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  6. 시아노아크릴레이트 단량체와 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 포함하는 제형을 상처의 접합된 가장자리에 적용하는 단계 및
    제형을 중합시켜 중합체 필름을 형성시키는 단계를 포함하여,
    미생물의 성장을 실질적으로 억제하는 중합체 필름으로 상처의 접합된 가장자리를 밀봉시키는 방법.
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