BR9811020B1

BR9811020B1 - fungicidas que compreendem 4-metil-6-pentil-2h-piran-2-ona.

Info

Publication number: BR9811020B1
Application number: BRPI9811020-9A
Authority: BR
Inventors: Horace G Cutler; Stephen Robert Parker; Robert Anthony Hill
Priority date: 1997-07-21
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2009-12-01
Also published as: US6251832B1; ES2245036T3; BR9811020A; AU729824B2; DE69830665D1; EP1024695A4; EP1024695A1; ATE298197T1; WO1999004633A1; DE69830665T2; AU8652798A; JP2001510774A; JP4355102B2; EP1024695B1

Description

"FUNGICIDAS QUE COMPREENDEM 4-METIL-6-PENTIL-2H-PIRAN-2-ONA"

Campo da Invenção

A presente invenção está orientada a compostos do-tados de atividade fungicida, para composições fungicidasque contêm o composto, e a métodos de uso dos mesmos.

Fundamentos da Invenção

A atividade anti-fúngica do produto natural 6-pentil-J2H-piran-2-ona (6-PAP) é bem conhecida e a atividadein vitro do referido composto contra a faixa de fitopatóge-nos foi relatada (1, 2, 3, 4). Estudos recentes de atividadede estrutura indicaram que mínimas modificações da estruturado 6-PAP produziu compostos com atividade anti-fúngica redu-zida (5).

Antes de sua identificação como produto natural, asíntese química do 6-PAP e de suas estruturas análogas rece-beu atenção em virtude das potentes propriedades organolép-ticas dos referidos compostos (6, 7). Entretanto, apesar daatenção orientada para a síntese do(6-PAP por este e por ou-tros métodos (8, 9) a sua preparação permanece muito cara.

Como um produto natural orgânico o 6-PAP é de na-tureza biodegradável. Associando o seu uso estabelecido comoum aditivo alimentar e a sua assumida baixa toxicidade, o 6-PAP é um candidato atraente para o desenvolvimento de fungi-cida agrícola/horticultura. Entretanto, o seu custo é umobstáculo para o seu desenvolvimento.

Foi surpreendentemente observado pelos requerentesque um análogo estrutural do 6-PAP, ou seja, 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona, apresenta atividade fungicida similaràquela do composto 6-PAP. Os requerentes observaram tambémque 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona pode ser preparado comrelativa facilidade e economia em comparação à preparação do6-PAP. A presente invenção está orientada para o uso de 4-metil-6-pentil-2JÍ-piran-2-ona como um fungicida.

Sumário da Invenção

Assim, em um primeiro aspecto, a presente invençãoproporciona uma composição fungicida que compreende o com-posto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona em combinação com umou mais veículos, adjuvantes e/ou diluentes adequados.

Em um segundo aspecto, a presente invenção propor-ciona um método de evitar ou pelo menos inibir o desenvolvi-mento de fungos que compreende a etapa de aplicar o composto4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona aos fungos ou aos seus locais.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção pro-porciona um método de preparar o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona, o método compreende as etapas de:

(a) reagir o composto etil 3-metil-2-butenoato comcloreto de hexanoila sob condições adequadas para produziros produtos de acilàção Friedel-Crafts; e

(b) reagir os produtos de acilação obtidos na eta-pa (a) com um ácido concentrado sob condições adequadas paraalcançar a lactonização e desta forma obter o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona.

Aqueles versados na técnica observarão que emboraa presente invenção tenha sido definida de forma ampla, amesma inclui também modalidades que a seguinte descriçãoproporciona como exemplos.

Descrição dos Desenhos

Diversos aspectos da presente invenção são tambémilustrados nos desenhos anexos, nos quais:

A Figura 1 mostra estruturas de diversos análogosde pirona que foram testados quanto à atividade anti-fúngica, e inclui o composto da presente invenção (composto II) e 6-PAP (composto I);

A Figura 2 mostra os resultados dos testes da ati-vidade anti-fúngica dos compostos I, III, V e VI da Figura 1;

A Figura 3 mostra os resultados dos testes de ati-vidade anti-fúngica dos compostos I, II e IV da Figura 1; e

As Figuras 4 e 5 mostram uma análise cromatográfi-ca de gás e um espectro de massa da 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona.

Descrição Detalhada da Invenção'

Conforme definido acima, a presente invenção estágeralmente orientada para o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona. Foi observado inesperadamente pelos requerentesque o referido composto apresentava propriedades fungicidas.

O composto foi preparado ao se usar a seguinte via sintética:<formula>formula see original document page 5</formula>

isto é, pela acilação de Friedel-Craft de étil-3-metil-2-butanoato com cloreto de hexanoila para produzir ce-to ácidos misturados, seguido da lactonização dos ceto áci-dos misturados ao se usar um ácido concentrado adequado(convenientemente uma mistura de ácido acético glacial eácido sulfúrico concentrado.

O material inicial para a via sintética acima, ouseja, etil-3-metil-2-butanoato, é capaz de ser preparadoquantitativamente e relativamente barato, por esterificaçãodo ácido 3,3-dimetilacrílico. Isto permite que o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona seja preparado relativamentefácil e economicamente, em comparação ao 6-PAP.

A presente invenção inclui também composições fun-gicidas que compreendem o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona, em combinação com um ou mais veículos, adjuvan-tes ou diluentes adequados. Acredita-se que o composto dainvenção comprove sua particular adequabilidade como um fun-gicida agrícola e em horticultura. Como tal, veículos ou di-luentes adequados tornar-se-ão aparentes para aquelas pesso-as versadas na técnica.,

Em uso, as composições podem ser ou diretamenteaplicadas aos fungos ou ao local dos mesmos para evitar ouinibir o desenvolvimento dos fungos. Por exemplo, as compo-sições podem ser aplicadas à folhagem dos vegetais e plan-tas, às sementes ou ao Lolo circundando as plantas.

Experimental

Estrutura dos compostos testados

<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>

Preparação da 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona

Dez gramas de ácido .3,3-dimetilacríIico foi dis-solvida em 100 ml de Ltanol absoluto e 0,5 ml concentrado(37% aproximadamente) de ácido hidroclorídrico adicionado. Amistura de reação foi refluída por 24 a 48 horas com aprisi-onador Dean-Stark preenchido com peneiras moleculares ativa-das dispostas entre o frasco de reação e o condensador, Apóso resfriamento, o solvente foi removido por evaporação gira-tória sob pressão reduzida a 500C para produzir 6,3 g de umóleo amarelo nebuloso (etil-3-metil-2-butanoato).

6,3 gramas de etil 3-metil-2-butanoato foi adicio-nada gota a gota com 6,7 g de cloreto de hexanoila a tempe-ratura ambiente, a uma suspensão agitada de 6,6 g de cloretode alumínio em 3 0 ml de cloreto de metileno seco. A misturade reação marrom alaranjada foi refluída por três horas.

Após resfriamento, mais 30 ml de cloreto de metileno foiadicionado à mistura de reação e o todo foi vertido sobreuma mistura de água e gelo picado. A mistura de duas fasesfoi permitida descansar e a fase orgânica inferior foi cole-tada. A f^se aquosa foi extraída duas vezes com cloreto demetileno e os extratos agrupados com uma solução de bicarbo-nato de sódio saturada e permitida descansar durante a noi-te. A camada orgânica foi coletada, seca sobre sulfato desódio anídrico e reduzida por evaporação giratória para pro-duzir 8,7 g de um óleo marrom escuro (ceto ácidos misturados).

Para a lactonização, 8,7 g de ceto ácidos mistura-dos foram dissolvidos em 30 ml de ácido acético glacial e 1ml de ácido sulfúrico concentrado adicionado. A mistura foirefluída por 3 0 minutos, resfriada e vertida sobre a misturade água e gelo picado. 0 volume aquoso foi extraído com he-xano, os extratos de hexano agrupados secaram sobre sulfatode sódio anídrico e finalmente reduzido por evaporação gira-tória para produzir 3,5 g de produto bruto. A 4-metil-6-pent i1-2 H- ρi ran-2 -ona foi purificada a partir do produtobruto por destilação de vácuo fracionado a -75 cm Hg e des-tilada entre 170 e 200°C. A identidade do produto foi con-firmada por GC-MS (Figuras, 4 e 5) .

Atividade anti-fúngica - teste de difusão de agarSuspensão de esporos foram preparadas ao se lavarplacas em esporulação ou fatias do organismo de teste com 10ml estéril 0,1% (volume/volume) de Tween 80. A densidade dosesporos do volume aspirado foi determinada ao se usar um he-mocitômetro Neubauer aperfeiçoado. A suspensão de esporosfoi usada para inocular agar de dextrose de batata fundido(FDA) mantido a 450C. Dez mililitros de PDA inoculado foivertido sobre uma superfície de placa de Petri (90 mm de diâme-tro) e contem uma camada de base uniforme de 10 ml a 1% deágua agar (peso/volume) e permitido solidificar.

As soluções dos compostos de teste foram prepara-dos em acetona e aplicados a discos de filtro de papel de 6mm de diâmetro estéreis (Whatman n° 3). Após permitir a eva-poração do solvente os discos de filtro de papel impregnadosforam dispostos na superfície do agar solidificado. Trêsdiscos foram usados por placa eqüidistantes entre si e ocentro da placa. As placas forma incubadas a 25°C por 24 ho-ras e os diâmetros das zonas de inibição resultantes medidos.

Resultados

Pequenas modificações à estrutura do 6-PAP demons-traram anteriormente produzir compostos com significativaredução de atividade anti-fúngica in vitro. Isto é confirma-do e ilustrado aqui para os compostos III, V e VI (figura2). De forma diferente a 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona re-tém atividade similar àquela do 6-PAP (Figura 3) . Isto éparticularmente gritante na luz dos fatos de que a magnitudeda modificação estrutural; adição de uma simples unidade me-tila, é a mesma para a 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona (ati-va) e o composto VI (inativo) esta observação é fortuitaquando a relativa facilidade e economia da preparação da 4-metil-6-pentil-2íí-piran-2-ona é comparada àquela do 6-PAP.Deve ser observado que a presença de um substituinte 6-pentil é importante para a atividade da 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona (cf. composto IV).Aplicabilidade Industrial

Como será aparente a partir dos dados experimen-tais acima, os requerentes observaram que o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona apresenta nível similar e es-pectro in vitro de atividade anti-fúngica ao do 6-PAP. Istoé surpreendente, particularmente uma vez que outros análogosdo 6-PAP testados (compostos III-VI) não apresentaram ativi-dade ou apresentaram atividade significativa reduzida emcomparação ao 6-PAP.

Acredita-se que o composto da presente invençãoencontre aceitação como fungicida e em particular como umfungicida para uso em aplicações agrícolas e em horticultura.

Será apreciado que a descrição acima é proporcio-nada apenas como exemplo e que variações e modificações tor-nar-se-ão aparentes para aqueles versados na técnica sem sedesviar do âmbito das seguintes reivindicações.

REFERÊNCIAS

1. Cutler, H. G., Biologically Active Natural Pro-ducts From Fungi: Templates for Tomorrow's Pesticides, inBioregulators, Chemistry and Uses, R. L. Ory and F. R. Ri-ttig, Editors, 1984, American Chemical Society; Washington,D. C.

2. Cutler , H. G., et al. , 6-Pentyl-a-pyrone fromTrichoderma hazianum: Its Plant ■ Growth Inhibitory and Anti-microbial Properties. Agricultural and Biological Chemistry,1986, 50(11): ρ 2943 - 2945.

3. Claydon, Ν. , et al., Antifungal Alkyl Pyronesof Trichoderma hazianum. Transactions of the British Myeolo-gical Society, 1987, 88 (4): ρ 5.03 - 513.

4. Scarselletti, R. and J. L. Faull, In vitro ac-tivity of 6-Pentyla-pyrone, a metabolite of Trichoderma ha-zianum, in the inhibition of Rhizoctonoia solani and Fusa-rium oxysporum f. Sp. Lyeopersiei. Myeol. Res. 1994, 98(10):ρ 1207 - 1209.

5. Diekinson, J. M. 1988, D. Phil. Thesis, University of sussex.

6. Nobuhara, A., Synthesis of Unsaturated Lacto-nes. Part 1. Some laetones of S-substituted-5-hydroxy-2-enoic aeids as a synthetic butter or butter cake flavor.Agr. Biol. Chem., 1968 , 32 (8) ρ 1016 - 1020.

7. Pittet, Α. 0. and Ε. M. Klajber, Synthesis andflavor properties of some alkyl subtituted a-pyrone deriva-tives. J. Agric. Food Chem. 1975 23(6): ρ 1189 - 1195.

8. Dieter, R. K. and J. R. Fishpaugh, Synthesis ofa-pyrones from vinylogous thiol esteres and a-oxo-ketene di-thioacetals. J. Org. Chem., 1988, 53: ρ 2031 - 2046.

9. Zhang, C., et al. , A facile total synthesis ofa 6-pentyl-a-pyrone. Chin. Chem. Lett., 1996 7(4): ρ 317 - 318.

Claims

1. Composição fungicida, CARACTERIZADA pelo fatode compreender o composto 4-metil-6-pentil-2íT-piran-2-ona emcombinação com um ou mais veículos,, adjuvantes e/oudiluentes adequados.

2. Composição fungicida, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de ser adequadapara o uso agrícola ou em horticultura.

3. Método de evitar ou pelo menos inibir odesenvolvimento de fungos, CARACTERIZADO pelo fato decompreender a etapa de aplicar o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona ao fungo ou ao local do fungo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 4-metil-6-pentil-2H-piran-2-ona é aplicado na forma de uma composiçãofungicida como reivindicada na reivindicação 1 oureivindicação 2.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3 oureivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a aplicaçãodo composto se dá na folhagem das plantas, ao solocircundando as plantas ou às sementes.