BR112021015964A2 - Terapia de combinação para o tratamento de malignidades de células b - Google Patents

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Abstract

terapia de combinação para o tratamento de malignidades de células b. a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de uma malignidade de células b e a mutações genéticas que podem ser usadas para identificar indivíduos que serão responsivos ao tratamento de uma malignidade de células b com uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-pd-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA
DE COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE MALIGNIDADES DE CÉLULAS B". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade sobre o pedido provisório de patente US n° 62/806.148, depositado em 15 de fevereiro de 2019, cuja revelação está aqui incorporada em sua totalidade a título de referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção se refere a métodos de tratamento de uma malignidade de células B e a mutações genéticas que podem ser usadas para identificar indivíduos que serão responsivos ao tratamento de uma malignidade de células B com uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1.
ANTECEDENTES
[003] Terapias direcionadas e agentes de imuno-oncologia inovadores revolucionaram o tratamento de malignidades hematológicas de células B, particularmente para pacientes difíceis de tratar com doenças recidivantes/refratárias (R/R). Muitos pacientes com linfoma folicular (FL - follicular lymphoma), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma) e com transformação de Richter (RT - Richter’s transformation), entretanto, recidivam ou se tornam refratários a terapias padrão, e o prognóstico é insatisfatório para aqueles que falham em responder adequadamente à terapia de resgate, ou que são inelegíveis para o transplante de células-tronco. Mutações somáticas não apenas levam à formação de malignidades de células B, mas também podem fazer com que esses cânceres se tornem recidivantes/refratários. Há uma falta de opções alternativas em pacientes com pré-tratamento intensivo.
SUMÁRIO
[004] São revelados na presente invenção métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[005] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[006] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[007] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[008] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[009] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[010] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[011] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[012] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[013] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[014] Adicionalmente, são fornecidos métodos para predizer uma probabilidade de responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que:
[015] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[016] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[017] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[018] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mencionadas na Tabela 12 ou 14;
[019] sendo que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[020] Também são fornecidos métodos para predizer uma probabilidade de não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que:
[021] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[022] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[023] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[024] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14;
[025] em que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[026] O sumário, bem como a descrição detalhada a seguir, são adicionalmente compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos anexos. Com o propósito de ilustrar os métodos revelados, modalidades exemplificadoras dos métodos são mostradas nos desenhos; entretanto, os métodos não se limitam às modalidades específicas reveladas. Nos desenhos:
[027] A Figura 1 ilustra o cronograma de dosagem do estudo de LYM1002 aqui revelado.
[028] A Figura 2 ilustra uma plotagem da sobrevida livre de progressão (PFS - progression free survival) pela expressão de PD-L1 à base de IHC em pacientes com DLBCL (N=26).
[029] A Figura 3 ilustra uma plotagem da sobrevida livre de progressão (PFS) por expressão de PD-L1 à base de IHC em pacientes com DLBCL de células B de centro germinativo (GCB - germinal center B-cell) (N=17).
[030] As Figuras 4A, 4B, 4C, 4D e 4E ilustram a porcentagem de sobrevida livre de progressão (PFS) ao longo do tempo em indivíduos com DLBCL e síndrome de Richter. Figura 4A: PFS em indivíduos que têm DLBCL com TP53 mutado (TP53 M) versus TP53 de tipo selvagem
(TP53 WT) (p=0,002); Figura 4B: PFS em indivíduos com DLBCL após 2 cursos de ibrutinibe mais nivolumabe (remissão molecular, MR+) versus nenhuma remissão molecular (MR-); Figura 4C: PFS em indivíduos com DLBCL recidivantes/refratários com TP53 WT MR+, TP53 WT MR-, TP53 M MR+ e TP53 M MR-; Figura 4D: PFS em indivíduos com síndrome de Richter com TP53 WT versus TP53 M; e Figura 4E: PFS em indivíduos que têm síndrome de Richter com MR+ versus MR-.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS
[031] Os métodos revelados podem ser compreendidos mais prontamente por referência à seguinte descrição detalhada considerada em conjunto com as Figuras em anexo, as quais fazem parte desta revelação. Deve ser compreendido que os métodos revelados não estão limitados aos métodos específicos descritos e/ou mostrados na presente invenção e que a terminologia aqui utilizada tem como objetivo descrever modalidades específicas apenas a título de exemplo e não se destina a limitar os métodos reivindicados.
[032] Exceto onde especificado em contrário, qualquer descrição de um possível mecanismo ou modo de ação ou motivo para aprimoramento destina-se a ser apenas ilustrativo, e os métodos revelados não devem ser restritos pela exatidão ou inexatidão de qualquer mecanismo ou modo de ação ou motivo para aprimoramento sugeridos.
[033] Deve-se considerar que certos recursos dos métodos revelados, que são, para fins de clareza, aqui descritos no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, vários recursos dos métodos revelados que são, por questões de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação.
[034] Como usado aqui, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem as formas no plural.
[035] Vários termos relacionados aos aspectos da descrição são utilizados em todo o relatório descritivo e reivindicações. Tais termos devem receber seu significado normal na técnica exceto onde indicado em contrário. Outros termos especificamente definidos devem ser interpretados de forma consistente com as definições aqui fornecidas.
[036] O termo "compreendendo" destina-se a incluir exemplos abrangidos pelos termos "consistindo essencialmente em" e "que consiste em"; de modo similar, o termo "consistindo essencialmente em" destina-se a incluir exemplos abrangidos pelo termo "consistindo em".
[037] O ibrutinibe, um inibidor oral covalente de primeira classe da tirosina quinase de Bruton (BTK), aprovado para várias malignidades de células B nos Estados Unidos e em outros países, interrompe as vias de sinalização essenciais para a adesão, proliferação, endereçamento e sobrevida de células B malignas.
[038] "Tratar", "tratamento" e termos similares se referem ao tratamento terapêutico e às medidas profiláticas ou preventivas e incluem a redução da gravidade e/ou frequência dos sintomas, eliminação dos sintomas e/ou a causa subjacente dos sintomas, redução da frequência ou probabilidade dos sintomas e/ou sua causa subjacente, e o melhoramento ou remediação dos danos causados, direta ou indiretamente, pela malignidade das células B. O tratamento inclui resposta completa e resposta parcial à combinação (ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1). O tratamento pode também compreender prolongar a sobrevida em comparação com a sobrevida esperada de um indivíduo que não esteja recebendo tratamento. Indivíduos a serem tratados incluem os que têm a condição ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles cuja condição ou distúrbio precisa ser prevenido.
[039] Como usado aqui, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade da combinação de ibrutinibe e anticorpo anti-PD-1 conforme descrito aqui, eficaz para alcançar um resultado biológico ou terapêutico específico como, mas não se limitando a, resultados biológicos ou terapêuticos revelados, descritos ou exemplificados na presente invenção. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo e da capacidade da composição de induzir uma resposta desejada em um indivíduo. Indicadores exemplificadores de uma quantidade terapeuticamente eficaz incluem, por exemplo, melhora no bem-estar do paciente, redução de carga tumoral, interrupção ou desaceleração de crescimento da malignidade de célula B e/ou ausência de metástase da malignidade de célula B para outros locais no corpo.
[040] O termo "indivíduo", como usado aqui, se destina a significar qualquer animal, em particular, mamíferos. Dessa forma, os métodos revelados são aplicáveis a seres humanos e animais não humanos, embora, com a máxima preferência, a seres humanos. "Indivíduo" e "paciente" são usados de forma intercambiável na presente invenção.
[041] Como usado aqui, "combinação de ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1" se refere a um regime de tratamento no qual o ibrutinibe e o anticorpo anti-PD-1 são administrados substancialmente ao mesmo tempo, simultaneamente ou sequencialmente. Dessa forma, o ibrutinibe e o anticorpo anti-PD-1 podem ser compreendidos em composições separadas a serem administradas ao indivíduo.
[042] As seguintes abreviações são usadas na presente invenção: recidivante ou refratário (R/R); taxa de resposta total (ORR - overall response rate); sobrevida global (OS - overall survival); sobrevida livre de progressão (PFS - progression-free survival); linfoma folicular (FL - follicular lymphoma); linfoma difuso de grandes células B (DLBCL -
diffuse large B-cell lymphoma); transformação de Richter (RT - Richter’s transformation); leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL - chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma); perfil de expressão gênica (GEP - gene expression profiling); resposta completa (CR - complete response); resposta parcial (PR - partial response); célula B ativada (ABC - activated B-cell); célula B de centro germinativo (GCB - germinal center B-cell); resposta parcial com linfocitose (PR-L - partial response with lymphocytosis); doença progressiva (PD - progressive disease); e doença estável (SD - stable disease). Métodos de tratamento de uma malignidade de células B
[043] São aqui fornecidos métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que a malignidade de células B é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL) ou transformação de Richter (RT). Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[044] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[045] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[046] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[047] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[048] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo que tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[049] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[050] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[051] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[052] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[053] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6. Em alguns aspectos, o indivíduo tem uma ou mais mutações em KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 4 ou 6 em 1, 2, 3, 4, 5, ou todos os 6 dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1 e LRP1B e várias combinações dos mesmos.
[054] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela
16. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 16 em um ou ambos dentre RNF213 e NBPF1.
[055] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10. Em alguns aspectos, o indivíduo tem uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 8 ou 10 em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2 ou TPR e várias combinações dos mesmos.
[056] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 12 ou 14 em 1, 2, 3, 4, ou todos os 5 dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX ou SF3B1 e várias combinações dos mesmos.
[057] São revelados, além disso, métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, em que o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, SGK1, STAT6, NBPF1, EZH2, ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[058] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[059] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[060] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[061] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[062] São revelados métodos de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo que não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, SGK1, STAT6, NBPF1, EZH2, ROS1, IGLL5, PASK ou uma combinação dos mesmos, sendo que os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, em que:
[063] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[064] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[065] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[066] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[067] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que não têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 4 ou 6 em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88 ou NFKB1B e várias combinações dos mesmos.
[068] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que não têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 16 em 1, 2, 3, 4, 5, ou todos os 6 dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, ou SGK1 e várias combinações dos mesmos.
[069] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que não têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 8 ou 10 em 1, 2, 3, 4, 5 ou todos os 6 dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1 ou EZH2 e várias combinações dos mesmos.
[070] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Em alguns aspectos, o indivíduo não tem uma ou mais mutações em ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Os métodos podem ser realizados em indivíduos que não têm uma ou mais mutações mostradas na Tabela 12 ou 14 em 1, 2 ou todos os 3 dentre ROS1, IGLL5 ou PASK e várias combinações dos mesmos.
[071] Os métodos podem compreender adicionalmente, antes do tratamento, analisar uma amostra do indivíduo quanto à presença ou ausência da uma ou mais mutações mostradas nas Tabelas 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16. Os métodos da presente invenção também podem compreender, antes da análise e do tratamento, isolar uma amostra do indivíduo. Em algumas modalidades, por exemplo, os métodos compreendem: isolar uma amostra de um indivíduo, analisar a amostra do indivíduo quanto à presença ou ausência da uma ou mais mutações mostradas nas Tabelas 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 e tratar o indivíduo.
[072] As amostras adequadas do indivíduo incluem, por exemplo, amostras de sangue ou tumor. Em alguns aspectos, os métodos podem compreender, antes do tratamento, isolar e/ou analisar uma amostra sanguínea do indivíduo quanto à presença ou ausência da uma ou mais mutações mostradas nas Tabelas 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16. Em alguns aspectos, os métodos podem compreender, antes do tratamento, isolar e/ou analisar uma amostra tumoral do indivíduo quanto à presença ou ausência da uma ou mais mutações mostradas nas Tabelas 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16.
[073] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 compreende nivolumabe (nome comercial OPDIVO®).
[074] Quantidades adequadas de ibrutinibe para uso nos métodos revelados incluem de cerca de 140 mg a cerca de 840 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de ibrutinibe compreende 140 mg, 190 mg, 240 mg, 290 mg, 340 mg, 390 mg, 420 mg, 440 mg, 490 mg, 540 mg, 590 mg, 640 mg, 690 mg, 740 mg, 790 mg ou 840 mg.
[075] Quantidades adequadas do anticorpo anti-PD-1 incluem de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em algumas modalidades, a quantidade do anticorpo anti-PD-1 compreende 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg, 4,5 mg/kg, ou 5 mg/kg. Em alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e do anticorpo anti-PD-1 compreende 560 mg do ibrutinibe e 3 mg/kg do anticorpo anti-PD-1.
[076] O anticorpo anti-PD-1 pode ser administrado intravenosamente e o ibrutinibe pode ser administrado oralmente. Um cronograma de dosagem exemplificador inclui, por exemplo, o anticorpo anti-PD-1 ser administrado em um ciclo de 14 dias e o ibrutinibe ser administrado uma vez ao dia.
[077] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma resposta completa (CR - complete response) ou resposta parcial (PR - partial response) no indivíduo.
[078] Os indivíduos adequados para o tratamento com os métodos revelados incluem aqueles com:
[079] DLBCL, FL ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL);
[080] ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias;
[081] um escore na escala de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
[082] doença mensurável; e
[083] nenhuma terapia prévia com ibrutinibe ou anti-PD-1.
[084] Também é aqui fornecida uma combinação de ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1 para uso no tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que:
[085] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[086] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[087] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[088] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[089] Também é fornecido o uso de ibrutinibe na fabricação de um medicamento para, em combinação com um anticorpo anti-PD-1, tratar uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que:
[090] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[091] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[092] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[093] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[094] É revelada uma combinação de ibrutinibe e um anticorpo anti-PD-1 para uso no tratamento de uma malignidade de células b em um indivíduo, sendo que:
[095] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[096] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[097] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D,
BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[098] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[099] É revelado, também, o uso de ibrutinibe na fabricação de um medicamento para, em combinação com um anticorpo anti-PD-1, tratar uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que:
[0100] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0101] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0102] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0103] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Métodos para predizer uma probabilidade de responsividade ou não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti- PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B
[0104] Também são fornecidos métodos para predizer uma probabilidade de responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX ou SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que uma mutação no um ou mais genes é indicativa de responsividade à combinação. Em algumas modalidades,
[0105] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0106] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0107] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0108] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mencionadas na Tabela 12 ou 14;
[0109] sendo que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0110] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação. Em alguns aspectos, a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação. Uma ou mais mutações mostradas na Tabela 4 ou 6 em 1, 2, 3, 4, 5 ou todos os 6 dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1 e LRP1B e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de responsividade à combinação.
[0111] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação. Uma ou mais mutações conforme mostradas na Tabela 16 em um ou ambos dentre RNF213 e NBPF1 podem ser indicativas de responsividade à combinação.
[0112] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação. Em alguns aspectos, o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10. Uma ou mais mutações conforme mostradas na Tabela 8 ou 10 em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2 ou TPR e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de responsividade à combinação.
[0113] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Uma ou mais mutações em 1, 2, 3, 4, ou todos os 5 dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, ou SF3B1 e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de responsividade à combinação.
[0114] Métodos para predizer uma probabilidade de não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti- PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que:
[0115] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88,
NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0116] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0117] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0118] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14;
[0119] em que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
[0120] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação. Uma ou mais mutações conforme mostradas na Tabela 4 ou 6 em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88 ou
NFKB1B e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de não responsividade à combinação.
[0121] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes é indicativa da não responsividade à combinação. Uma ou mais mutações como mostradas na Tabela 16 em 1, 2, 3, 4, 5 ou todos os 6 dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1 ou SGK1 e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de não responsividade à combinação.
[0122] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação. Uma ou mais mutações conforme mostradas na Tabela 8 ou 10 em 1, 2, 3, 4, 5 ou todos os 6 dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1 ou EZH2 e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de não responsividade à combinação.
[0123] Em algumas modalidades, a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação. Em alguns aspectos, a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14. Uma ou mais mutações conforme mostradas na Tabela 12 ou 14 em 1, 2, ou todos os 3 dentre ROS1, IGLL5, ou PASK e várias combinações dos mesmos podem ser indicativas de não responsividade à combinação.
[0124] As amostras adequadas do indivíduo incluem, por exemplo, amostras de sangue ou tumor.
[0125] Os métodos revelados podem ser usados para predizer a probabilidade de responsividade ou não responsividade à combinação em indivíduos que:
[0126] têm DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL);
[0127] tinham ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias;
[0128] tinham um escore na escala de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
[0129] têm doença mensurável; e
[0130] não tinham terapias prévias com ibrutinibe ou anti-PD-1.
[0131] Em algumas modalidades, os métodos de previsão de uma probabilidade de responsividade ou não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 compreendem adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 ao indivíduo para, assim, tratar a malignidade de células B se o indivíduo tiver uma ou mais mutações em genes que são indicativas de responsividade à combinação e/ou uma falta de uma ou mais mutações em genes que são indicativas de não responsividade à combinação, a uma ou mais mutações mostradas nas Tabelas 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-PD-1 compreende nivolumabe (nome comercial OPDIVO®).
[0132] Quantidades adequadas de ibrutinibe, quantidades do anticorpo anti-PD-1 e cronogramas de dosagem incluem aqueles revelados acima para os métodos de tratamento. Exemplos
[0133] Os exemplos a seguir são fornecidos para descrever adicionalmente algumas das modalidades apresentadas na presente invenção. Os mesmos se destinam a ilustrar, não a limitar, as modalidades descritas. Análises genéticas de indivíduos que têm linfoma difuso recidivante de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL) ou transformação de Richter (RT) tratados com ibrutinibe + nivolumabe
[0134] Um estudo de fase 1/2a (chamado de LYM1002) foi realizado para investigar o uso de ibrutinibe combinado com o agente anti-PD-1 nivolumabe em pacientes com malignidades de células B recidivantes ou refratárias (R/R) e para identificar genes preditivos e mecanísticos correlacionados com a resposta. Métodos Pacientes e design do estudo
[0135] Este ensaio aberto não randomizado envolveu pacientes com linfoma não Hodgkin (NHL) que receberam nivolumabe intravenoso (IV) (3 mg/kg) em um ciclo de 14 dias combinado com ibrutinibe oral (560 mg) uma vez ao dia (Figura 1). Os principais critérios de elegibilidade foram:
[0136] ● DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL);
[0137] ● ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias;
[0138] ● um escore na escala de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
[0139] ● Doença mensurável; e
[0140] ● Nenhuma terapia prévia com ibrutinibe ou anti-PD-1.
[0141] Os pacientes foram excluídos para cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de ibrutinibe, diagnóstico ou tratamento de malignidades diferentes da indicação em estudo, ou exigindo tratamento com varfarina ou antagonistas de vitamina K equivalentes ou inibidores fortes de CYP3A. As análises dos biomarcadores foram conduzidas em pacientes com DLBCL, FL e RT. Avaliações
[0142] Subtipagem de DLBCL - perfil de expressão gênica (GEP - gene expression profiling) foi realizado com o uso de matrizes de AffyMetrix HG-U133+2 (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, EUA) e RNA de amostras de biópsia arquivadas antes do tratamento. A subtipagem de DLBCL foi conduzida por análise de dados de GEP normalizados para MAS5 com o uso do algoritmo de classificação descrito em Wright G, Tan B, Rosenwald A, Hurt EH, Wiestner A, Staudt LM. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100(17): 9991-6 ou o sistema HTG (HTG Molecular Diagnostics, Inc., Tucson, AZ).
[0143] Resultados da resposta ao tratamento e da sobrevida - a atividade preliminar e a resposta clínica ao tratamento foram avaliadas por avaliações radiológicas a cada cinco ciclos (ciclos de 14 dias) nos primeiros 15 meses e a cada 12 ciclos depois disso, até a progressão da doença, no final do tratamento, e a cada seis meses durante o período de acompanhamento. Para o cálculo da taxa de resposta total (ORR), os responsivos foram definidos como pacientes que alcançaram resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) pela avaliação do investigador. A sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) foram estimadas com o uso do método de Kaplan-Meier e do teste de classificação logarítmica. Análises de resultados clínicos por biomarcador
[0144] Expressão de PD-L1 - a expressão de PD-L1 como um biomarcador preditivo para resultados clínicos foi avaliada. Os níveis de PD-L1 foram identificados com o uso de GEP, e também como a porcentagem de células tumorais demonstrando a coloração de PD-L1 da membrana plasmática de qualquer intensidade em um mínimo de 100 células tumorais avaliáveis com o uso do ensaio Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (Agilent Technologies, Glostrup, Dinamarca). O GEP foi realizado com o uso de matrizes AffyMetrix HG-U133+2 e RNA de amostras de biópsia arquivadas antes do tratamento.
[0145] A probabilidade de sobrevida de Kaplan-Meier com pontos finais de teste de resposta ou sobrevida foi calculada para pacientes com subgrupos de PD-L1 elevados ou não elevados com DLBCL, FL e RT, com o uso do limiar de HC de imuno-histoquímica (IHC) de ≥ 5% de expressão de PD-L1 em células tumorais (elevados versus não elevados). A associação de PD-L1 com a resposta clínica foi avaliada com o uso do teste exato de Fisher. A subtipagem de DLBCL foi conduzida por análise de dados de GEP normalizados para MAS5 com o uso do método de captação ou com o uso do sistema HTG EdgeSeq. Os níveis de PD-L1 foram medidos por coloração IHC com o uso do anticorpo Dako 28-8 (elevação de PD-L1 = expressão em ≥ 5% de células tumorais).
[0146] Os responsivos foram definidos como pacientes que alcançaram resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). A sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) foram avaliadas com o uso do método de Kaplan-Meier e o teste de classificação logarítmica.
[0147] Análises de exoma - Os dados de exoma foram gerados a partir de amostras embebidas em parafina fixadas em formalina de 72 amostras de linfoma, cada uma de um paciente diferente. Um pipeline de análise de exoma interno foi executado no DNAnexo com o uso de arquivos de dados de sequência de FASTQ bruto. Provavelmente as variantes somáticas foram definidas com base nas anotações feitas com o software SnpEff e GEMINI. Vários filtros de variantes foram colocados no lugar para reduzir a probabilidade de incorporar artefatos de sequenciamento e variantes de linhagem germinativa na análise de associação.
[0148] A incidência de mutações foi avaliada quanto a genes específicos de interesse, inclusive aqueles do painel de câncer estendido personalizado ACE, genes associados a DLBCL (isto é, genes discriminantes ABC/GCB, genes usados para discriminar entre quatro subtipos recém-definidos, genes previstos como hipermutados em DLBCL) e um painel de 97 genes específicos de Jansseno.
[0149] Quaisquer diferenças entre responsivos ao tratamento (CR + PR+ PR-L) e não responsivos (nenhuma resposta ou SD + SD + PD), e entre pacientes com respostas contínuas (PFS > 24 meses) versus sem resposta, foram investigadas para variantes mutacionais, padrões de expressão gênica e carga de mutação somática. A análise univariada de genes examinou a significância de frequências variantes para responsivos versus não responsivos e PFS > 24 meses versus sem resposta com o uso do teste exato de Fisher. Análises diferenciais de expressão gênica para responsivos versus não responsivos e PFS > 24 meses versus sem resposta foram realizadas com uso do pacote R "limma". Diferenças gerais nas contagens de mutação somática para responsivos versus não responsivos e pacientes com PFS > 24 meses versus sem resposta foram avaliadas com o uso do teste de classificação assinada de Wilcoxon.
Pacientes e respostas clínicas
[0150] Dos 144 indivíduos inscritos, 141 receberam tratamento. Para estes pacientes, a idade média foi de 65 anos (faixa de 20 a 89 anos), 87 (61,7%) eram homens, 130 (92,2%) tinham um status de desempenho de ECOG de 0 a 1, com uma média de 3 linhas de terapia anteriores, e 68 (48,2%) tinham doença volumosa (≥ 5 cm).
[0151] De modo geral, 45 pacientes com DLBCL (9 com DLBCL transformado e 36 com DLBCL de novo), 40 com FL e 20 com RT foram inscritos. Desses, 28 pacientes com DLBCL (4 transformados), 25 com FL e 17 com RT foram avaliáveis para genes por análise de GEP.
[0152] O acompanhamento médio total no momento do bloqueio da base de dados foi de 19,4 meses (faixa de 0,4 a 28,8 meses).
[0153] Em pacientes com dados de GEP, as taxas de resposta totais foram 29,6% para DLBCL, 43,5% para FL e 81,3% para RT (Tabela 1). Tabela 1. Resposta a pacientes com DLBCL, FL e RT com dados de GEP
DLBCL
FL RT Total ABC GCB População, n 28 5 19 25 17 Taxa de resposta total (R / 8 2 6 10 13 R+NR), % (29,6) (40) (33,3) (43,5) (81,3) 8 2 6 10 13 Responsivos, n (% do total) (29,6) (40) (33,3) (43,5) (81,3) 4 2 2 3 2 CR, n (% do total) (14,8) (40) (11,1) (13,1) (12,5) 4 4 7 11 PR, n (% do total) 0 (14,8) (22,2) (30,4) (68,8) Não responsivos, n (% do 3 12 13 3 19 (70,4) total) (50) (66,7) (56,5) (18,8) Nenhuma resposta ou SD, n 4 2 6 0 0 (% do total) (14,8) (11,1) (26,1) 3 10 7 3 PD, n (% do total) 15 (55,6) (50) (55,6) (30,4) (18,8) Ausente, n 1 0 1 2 1
[0154] ABC = célula B ativada; GCB = célula B do centro germinativo Subtipagem
[0155] Os subtipos de pacientes foram avaliados por micromatriz de GEP e um método de Ensaio (HTG) de Célula de Origem (COO) HTG EdgeSeq DLBCL. Vinte e oito (28) pacientes com DLBCL foram avaliáveis para subtipagem com o uso do método de micromatriz de GEP: 5 pacientes tinham o subtipo de célula B ativada (ABC), 19 tinham o subtipo de célula B de centro germinativo (GCB) e 4 foram não classificados (Tabela 1). Treze (13) pacientes com DLBCL foram avaliáveis para subtipagem com o uso do método de HTG: 6 pacientes tinham o subtipo ABC, 6 tinham o subtipo GCB e 1 não foi classificado. A concordância entre os métodos de GEP e HTG foi alta - apenas 1 paciente com DLBCL que foi classificado como GCB por GEP foi subtipado como ABC por HTG. Análise de PD-L1 Expressão de PD-L1 e resultados clínicos em pacientes com DLBCL
[0156] A elevação de PD-L1 (≥ 5% de células tumorais) ocorreu em 8 (30,8%) pacientes com DLBCL (3 CR, 2 PR), 1 (4,0%) paciente com FL e 3 (20,0%) pacientes com RT (todos PR) (Tabela 2). Dos pacientes com DLBCL para os quais tanto PD-L1 IHC quanto GEP estavam disponíveis, 4/17 de GCB (1 CR, 2 PR, 1 SD), 1/3 de ABC (PD) e 1/3 de pacientes intermediário (PD) apresentaram elevação de PD-L1.
[0157] Em DLBCL, o PD-L1 elevado foi observado mais frequentemente em responsivos versus não responsivos, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo de modo geral (62,5% versus 18,8%, p = 0,06); O PD-L1 elevado também foi significativamente associado à CR (37,5% versus 0; p = 0,03 [teste exato de Fisher]).
[0158] Houve uma tendência para PFS aprimorado em pacientes com DLBCL (n = 26) (Figura 2), bem como em pacientes com subtipo
GCB-DLBCL (n = 17) (Figura 3) com PD-L1 elevado em comparação com aqueles sem elevação. Tabela 2. Expressão de PD-L1 por IHC e tipo de tumor*
DLBCL
FL RT Total ABC GCB Expressão elevada de PD-L1 IHC (≥ 5%) 8 1 4 1 3 Expressão de PD-L1 IHC não elevada (< 5%) 18 2 13 24 12  Os números de pacientes variaram ligeiramente entre os diferentes resultados com base no ensaio em consideração. Resposta e sobrevida de PD-L1 em pacientes com FL e RT
[0159] Uma tendência para PFS aprimorado não pôde ser avaliada em pacientes com FL, uma vez que apenas 1 paciente com FL foi positivo para PD-L1 por IHC. Em RT, 13/16 pacientes avaliáveis responderam, mas apenas 3/15 dos pacientes com dados de IHC tiveram níveis elevados de PD-L1; todos os pacientes com PD-L1 elevado alcançaram PR. Todos esses 3 pacientes tinham PFS e OS duráveis e estavam vivos no momento do corte clínico, mas nenhuma correlação significativa foi possível devido aos baixos números. Conclusões
[0160] Neste estudo, os pacientes que têm DLBCL com expressão elevada de PD-L1 mostraram uma tendência para melhor a resposta e sobrevida com o tratamento com ibrutinibe e nivolumabe, embora os números de pacientes fossem pequenos e a significância tenha sido alcançada apenas para CR.
[0161] O perfil de segurança do tratamento com ibrutinibe e nivolumabe foi comparável com ibrutinibe de agente único, e a taxa de resposta total (ORR) foi 32,5% para linfoma folicular (FL), 35,6% para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e 65,0% para transformação de Richter (RT).
[0162] Dos 27 pacientes com DLBCL que tinham dados de GEP avaliáveis e situação responsiva/não responsiva, a ORR foi de 29,6%,
mas a maioria desses eram o subtipo de GCB (ORR de 33,3%), no qual apenas uma ORR de 5% foi previamente relatada com ibrutinibe de agente único. Houve muito poucos pacientes com subtipo ABC para permitir a análise robusta.
[0163] A resposta clínica em RT (que historicamente teve resultados insatisfatórios com quimioterapia ou ibrutinibe de agente único) excedeu a expectativa: A ORR foi de 65,0% em pacientes que receberam triagem e que receberam tratamento e 81,3% em pacientes com dados de GEP; embora apenas 3 pacientes tivessem PD-L1 elevado por IHC, todos os 3 tinham PR durável.
[0164] O PD-1 ajuda tipicamente a concentrar as células Tfh em GCs pela restrição da expressão de CXCR3 em células Tfh. Os resultados da presente invenção sugerem que pode haver um subconjunto distinto de pacientes com GCB-DLBCL para os quais a doença é acionada principalmente pela atividade das células Tfh; nestes pacientes, a terapia anti-PD-1 provavelmente diminuiria a proliferação e maturação de células B malignas no GC pela inibição das interações de PD-L1/PD-1 entre células B e Tfh. Exoma e análise de sequência
[0165] Uma análise genética foi realizada com o uso de amostras de biópsia arquivadas de indivíduos que receberam a combinação de ibrutinibe e nivolumabe. Os dados do exoma foram gerados a partir de amostras embebidas em parafina fixadas em formalina 72, e a análise de sequenciamento foi usada para identificar mutações em genes de interesse e avaliar a carga de mutação somática. As correlações das proporções de células imunes e variantes gênicas foram avaliadas por respostas avaliadas pelo investigador em cada histologia e por respostas contínuas em pacientes com DLBCL (sobrevida livre de progressão [PFS] > 24 meses, n = 7 versus sem resposta, n = 20). A taxa de resposta total (ORR) foi avaliada.
*Responsivos versus não responsivos
[0166] Os dados de variante de gene e resposta estavam disponíveis para 26 pacientes com DLBCL (10 responsivos (5 CR, 5 PR), 16 não responsivos), 16 pacientes com GCB DLBCL (6 responsivos (2 CR, 4 PR), 10 não responsivos), 26 pacientes com FL (12 responsivos (3 CR, 9 PR), 14 não responsivos) e 17 pacientes com RT (13 responsivos (2 CR, 11 PR), 4 não responsivos). Os resultados estão resumidos na Tabela 3 a 16.
[0167] As Tabelas 3 e 4 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas de genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com DLBCL, com significância avaliada com o uso do teste exato de Fisher. Tabela 3. Dados de resposta em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Razão de probabilidade Gene Responsivo Não responsivo (IC de 95=) Valor-P* 0/16 KLHL14 3/10 (30,0%) (0,0%) Inf (0,730, Inf) 0,046 1/16 RNF213 4/10 (40,0%) (6,2%) 9,053 (0,711, 522,371) 0,055 0/10 4/16 EBF1 (0,0%) (25,0%) 0,000 (0,000, 2,304) 0,136 0/16 CAMTA1 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138 0/16 DIDO1 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138 0/16 GIGYF2 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138 0/16 NACA 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138 0/16 SELP 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138 0/16 ZMYM4 2/10 (20,0%) (0,0%) Inf (0,311, Inf) 0,138  Resultados do teste exato de Fisher
Tabela 4. Variantes de gene em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Alteração Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo de códon AA resposta CAMTA1 ENST00000303635 C/T gCg/gTg A385V Responsivo CAMTA1 ENST00000303635 G/A Gac/Aac D486N Responsivo DIDO1 ENST00000266070 C/A caG/caT Q1539H Responsivo DIDO1 ENST00000266070 G/A Cga/Tga R1835* Responsivo EBF1 ENST00000313708 G/A Cgc/Tgc R163C não responsivo EBF1 ENST00000313708 T/C gAa/gGa E17G não responsivo EBF1 ENST00000313708 A/G Tgt/Cgt C164R não responsivo EBF1 ENST00000313708 A/T aTg/aAg M232K não responsivo GIGYF2 ENST00000421778 A/G Atg/Gtg M1V Responsivo GIGYF2 ENST00000452341 A/G Aga/Gga R851G Responsivo KLHL14 ENST00000583263 G/A Cca/Tca P20S Responsivo KLHL14 ENST00000359358 C/A gaG/gaT E140D Responsivo KLHL14 ENST00000359358 T/C Aac/Gac N124D Responsivo KLHL14 ENST00000359358 C/A aaG/aaT K187N Responsivo KLHL14 ENST00000359358 C/T cGc/cAc R452H Responsivo NACA ENST00000454682 G/C Cag/Gag Q55E Responsivo NACA ENST00000454682 C/A aGg/aTg R502M Responsivo RNF213 ENST00000508628 G/C Gaa/Caa E4942Q Responsivo RNF213 ENST00000508628 C/T gCc/gTc A2744V Responsivo RNF213 ENST00000508628 C/A Ctc/Atc L4751I Responsivo RNF213 ENST00000508628 G/A cGt/cAt R4252H Responsivo SELP ENST00000263686 C/A Gtg/Ttg V758L Responsivo SELP ENST00000263686 G/A tCg/tTg S385L Responsivo ZMYM4 ENST00000314607 G/A Gac/Aac D1541N Responsivo ZMYM4 ENST00000314607 A/G Act/Gct T313A Responsivo  Códon de parada ganho.
[0168] As Tabelas 5 e 6 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas dos genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com DLBCL. Tabela 5. Dados de resposta em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos
Gene Responsivo Não responsivo 4/10 1/16 RNF213 (40,0%) (6,2%) 3/10 7/16 CSMD3 (30,0%) (43,8%) 3/10 6/16 BCL2 (30,0%) (37,5%) 3/10 4/16 NBPF1 (30,0%) (25,0%) 3/10 1/16 LRP1B (30,0%) (6,2%) 0/10 3/16 TP53 (0,0%) (18,8%) 0/10 3/16 TNFRSF14 (0,0%) (18,8%) 0/10 3/16 ADAMTS20 (0,0%) (18,8%) 0/10 3/16 AKAP9 (0,0%) (18,8%) 0/10 3/16 SOCS1 (0,0%) (18,8%) 0/10 2/16 MYD88 (0,0%) (12,5%) 0/10 2/16 NFKBIB (0,0%) (12,5%)
Tabela 6. Variantes de gene em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo de resposta BCL2 ENST00000333681 C/G gGc/gCc G47A Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/A tAc/tTc Y28F Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/T gCc/gAc A131D Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A gCc/gTc A77V Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A aCc/aTc T125I Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C gCc/gGc A113G Responsivo
Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo de resposta BCL2 ENST00000333681 G/A Cac/Tac H120Y Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C Aca/Gca T7A Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gat/Aat D34N Responsivo BCL2 ENST00000589955 C/T Gca/Aca A198T Responsivo CSMD3 ENST00000297405 C/A Gtt/Ttt V382F Responsivo CSMD3 ENST00000297405 C/G Gtt/Ctt V3667L Responsivo CSMD3 ENST00000297405 G/T gCt/gAt A1975D Responsivo CSMD3 ENST00000297405 G/C cCa/cGa P1475R Responsivo LRP1B ENST00000389484 A/T Ttt/Att F1575I Responsivo LRP1B ENST00000389484 A/T taT/taA Y4562* Responsivo LRP1B ENST00000389484 T/C gAa/gGa E4125G Responsivo MYD88 ENST00000417037 G/A aGc/aAc S251N não responsivo MYD88 ENST00000495303 T/C Tga/Cga 160R** não responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/C aAa/aGa K41R Responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M Responsivo NBPF1 ENST00000430580 G/T Ccc/Acc P926T Responsivo NFKBIB ENST00000313582 C/T Cgg/Tgg R339W não responsivo NFKBIB ENST00000313582 C/T cCg/cTg P236L não responsivo RNF213 ENST00000508628 G/C Gaa/Caa E4942Q Responsivo RNF213 ENST00000508628 C/T gCc/gTc A2744V Responsivo RNF213 ENST00000508628 C/A Ctc/Atc L4751I Responsivo RNF213 ENST00000508628 G/A cGt/cAt R4252H Responsivo TNFRSF14 ENST00000355716 T/A Tgc/Agc C53S não responsivo TNFRSF14 ENST00000355716 G/A tGc/tAc C57Y não responsivo TNFRSF14 ENST00000355716 G/T Gga/Tga G5* não responsivo TP53 ENST00000269305 C/A tGc/tTc C135F não responsivo TP53 ENST00000269305 C/T cGt/cAt R273H não responsivo TP53 ENST00000269305 A/T Ttt/Att F134I não responsivo ADAMTS20 ENST00000389420 C/T cGc/cAc R132H não responsivo ADAMTS20 ENST00000389420 C/A gGa/gAa G1836V não responsivo ADAMTS20 ENST00000389420 G/C aaC/aaG N1733K não responsivo ADAMTS20 ENST00000389420 T/G aaA/aaC K1684N não responsivo AKAP9 ENST00000359028 A/C Agt/Cgt S2451R não responsivo AKAP9 ENST00000359028 A/C gAg/gCg E775A não responsivo AKAP9 ENST00000359028 G/A aGc/aAc S2789N não responsivo SOCS1 ENST00000332029 G/A Ccc/Tcc P97S não responsivo
Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo de resposta SOCS1 ENST00000332029 G/C agC/agG S143R não responsivo SOCS1 ENST00000332029 T/A aAc/aTc N5I não responsivo SOCS1 ENST00000332029 C/G aGc/aCc S116T não responsivo SOCS1 ENST00000332029 C/A Gca/Tca A3S não responsivo  Códon de parada ganho; ** Códon de parada perdido.
[0169] Responsivo versus não responsivo - Em pacientes com DLBCL, as variantes de gene mais frequentes observadas em responsivos incluíram KLHL14 (n = 3), RNF213 (n = 4), CSMD3 (n = 3), BCL2 (n = 3), NBPF1 (n = 3) e LRP1B (n = 3). Inversamente, as variantes de gene mais frequentes observadas em não responsivos incluíram TP53 (n = 3), EBF1 (n = 4), ADAMTS20 (n = 3), AKAP9 (n = 3) e SOCS1 (n = 3), e genes nas vias BCR como TNFRSF14 (n = 3), MYD88 (n = 2) e NFKB1B (n = 2). As maiores diferenças na frequência da variante de gene entre responsivos e não responsivos foram vistas para mutações KLHL14 (3/10 (30,0%) versus 0/16; razão de possibilidades (OR) (intervalo de confiança de 95% (IC)) inf [0,730 – inf]; P = 0,046) e mutações RNF213 (4/10 (40,0%) versus 1/16 (6,2%); OR (IC de 95%) 9,053 (0,711 – 522,371); P = 0,055). Dessa forma, em pacientes com DLBCL, foi mais provável que aqueles com mutações RNF213 e KLHL14 respondessem a ibrutinibe + nivolumabe.
[0170] As Tabelas 7 e 8 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas de genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com FL, com significância avaliada com o uso do teste exato de Fisher. Tabela 7. Dados de resposta em pacientes com FL para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Razão de probabilidade Gene Responsivo Não responsivo (IC de 95%) Valor-P* 4/14 BCL2 9/12 (75,0%) (28,6%) 6,847 (1,019, 62,695) 0,047
Razão de probabilidade Gene Responsivo Não responsivo (IC de 95%) Valor-P* 0/14 CIITA 3/12 (25,0%) (0,0%) Inf (0,515, Inf) 0,085 0/14 FES 3/12 (25,0%) (0,0%) Inf (0,515, Inf) 0,085 0/14 NCOA2 3/12 (25,0%) (0,0%) Inf (0,515, Inf) 0,085 0/14 TPR 3/12 (25,0%) (0,0%) Inf (0,515, Inf) 0,085 0/12 4/14 NBPF1 (0,0%) (28,6%) 0,000 (0,000, 1,615) 0,1
 Resultados do teste exato de Fisher Tabela 8. Variantes de gene em pacientes com FL para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta BCL2 ENST00000589955 C/T aGt/aAt S203N Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C Agc/Ggc S87G Responsivo BCL2 ENST00000333681 A/G gTg/gCg V159A Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Cca/Tca P59S Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gcg/Acg A2T Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gcg/Acg A85T Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T cGc/cAc R129H Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/G Gct/Cct A4P Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/A cAg/cTg Q190L Responsivo BCL2 ENST00000589955 C/G Ggt/Cgt G197R Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A cCa/cTa P59L Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A gCc/gTc A60V Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Ccg/Tcg P46S Responsivo CIITA ENST00000324288 C/T Cca/Tca P292S Responsivo CIITA ENST00000324288 C/T Ccc/Tcc P16S Responsivo CIITA ENST00000324288 C/A Cct/Act P952T Responsivo FES ENST00000328850 G/A cGg/cAg R246Q Responsivo FES ENST00000328850 A/T Ctc/Ttc I431F Responsivo FES ENST00000328850 C/T Cgg/Tgg R191W Responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M não responsivo
Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta NCOA2 ENST00000452400 G/C cCt/cAt P673R Responsivo NCOA2 ENST00000452400 T/C atA/atG I427M Responsivo NCOA2 ENST00000452400 T/C Agt/Ggt S420G Responsivo NCOA2 ENST00000452400 T/C aAc/aGc N401S Responsivo NCOA2 ENST00000452400 T/C Acg/Gcg T390A Responsivo NCOA2 ENST00000452400 C/A aGt/aTt S698I Responsivo TPR ENST00000367478 G/C Cag/Gag Q2287E Responsivo TPR ENST00000367478 T/C aAa/aGa K315R Responsivo TPR ENST00000367478 G/C caC/caG H2029Q Responsivo TPR ENST00000367478 T/G Aat/Cat N2028H Responsivo TPR ENST00000367478 C/T Ggt/Agt G2027S Responsivo TPR ENST00000367478 C/G gGt/gCt G2025A Responsivo TPR ENST00000367478 C/G aTt/aCt S1042T Responsivo
[0171] As Tabelas 9 e 10 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas dos genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com FL. Tabela 9. Dados de resposta em pacientes com FL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Gene Responsivo Não responsivo 9/12 4/14 BCL2 (75,0%) (28,6%) 7/12 9/14 CREBBP (58,3%) (64,3%) 1/12 4/14 EZH2 (8,3%) (28,6%) 6/12 5/14 KMT2D (50,0%) (35,7%) 4/12 3/14 MUC17 (33,3%) (21,4%) 0/12 4/14 NBPF1 (0,0%) (28,6%) 1/12 4/14 STAT6 (8,3%) (28,6%)
Tabela 10. Variantes de gene em pacientes com FL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta BCL2 ENST00000333681 C/G gGc/gCc G36A não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C Ctg/Gtg L119V não responsivo BCL2 ENST00000589955 C/T aGt/aAt S203N Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C Agc/Ggc S87G Responsivo BCL2 ENST00000333681 A/G gTg/gCg V159A Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Cca/Tca P59S Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gcg/Acg A2T Responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gcg/Acg A85T Responsivo BCL2 ENST00000589955 C/T Ggt/Agt G197S não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Cac/Tac H120Y não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/G aGa/aCa R6T não responsivo BCL2 ENST00000589955 C/G aGt/aCt S203T não responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C Acc/Gcc T187A não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C Cca/Gca P59A não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T cGc/cAc R129H Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C aAg/aGg K239R não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gat/Aat D191N não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C Cag/Gag Q52E não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A aCa/aTa T7I não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Ccc/Tcc P53S não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/G Gct/Cct A4P Responsivo BCL2 ENST00000333681 T/A cAg/cTg Q190L Responsivo BCL2 ENST00000589955 C/G Ggt/Cgt G197R Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A cCa/cTa P59L Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A gCc/gTc A60V Responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Ccg/Tcg P46S Responsivo CREBBP ENST00000262367 G/C Cgc/Ggc R1664G não responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A Cga/Tga R1498* não responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A Cag/Tag Q540* Responsivo CREBBP ENST00000262367 T/A Aaa/Taa K1060* Responsivo CREBBP ENST00000262367 T/A gAt/gTt D1543V não responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A cCt/cTt P1053L não responsivo
Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta CREBBP ENST00000262367 A/G cTg/cCg L1499P Responsivo CREBBP ENST00000262367 C/G caG/caC Q1259H não responsivo CREBBP ENST00000262367 C/A cGc/cTc R1446L não responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A Cga/Tga R1341* não responsivo CREBBP ENST00000262367 A/C Tac/Gac Y1450D não responsivo CREBBP ENST00000262367 A/T tgT/tgA C398* não responsivo CREBBP ENST00000262367 A/T Tac/Aac Y1503N Responsivo CREBBP ENST00000262367 G/T tgC/tgA C1408* não responsivo CREBBP ENST00000262367 T/A gAt/gTt D1521V não responsivo CREBBP ENST00000262367 C/G cGg/cCg R2151P Responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A Caa/Taa Q249* Responsivo CREBBP ENST00000262367 CT Ggc/Agc G52S Responsivo CREBBP ENST00000262367 T/C Acc/Gcc T514A Responsivo CREBBP ENST00000262367 T/G cAa/cCa Q513P Responsivo CREBBP ENST00000262367 T/C Aca/Gca T462A Responsivo CREBBP ENST00000262367 A/C Tac/Gac Y1503D Responsivo CREBBP ENST00000262367 G/A cCt/cTt P1053L Responsivo EZH2 ENST00000320356 A/C Ttt/Gtt F670V não responsivo EZH2 ENST00000320356 A/T Tac/Aac Y646N não responsivo EZH2 ENST00000320356 G/A gCa/gTa A692V não responsivo EZH2 ENST00000320356 T/A tAc/tTc Y646F não responsivo KMT2D ENST00000301067 A/T tTa/tAa L957* não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q3720* Responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q2004* Responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q1703* Responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cga/Tga R2771* não responsivo KMT2D ENST00000301067 A/T tTa/tAa L3897* não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/T taC/taA Y1771* não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/C tCa/tGa S2312* não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q4590* não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q764* Responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q928* Responsivo KMT2D ENST00000301067 C/A gaG/gaT E1649D Responsivo KMT2D ENST00000301067 A/C Ctg/Gtg L1599V Responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Caa/Taa Q2796* não responsivo MUC17 ENST00000306151 A/C Acc/Ccc T1447P Responsivo
Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta MUC17 ENST00000306151 C/G aCt/aGt T2258S Responsivo MUC17 ENST00000306151 G/C aGt/aCt S546T Responsivo MUC17 ENST00000306151 C/G cCc/cGc P4014R Responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M não responsivo STAT6 ENST00000300134 C/A Gac/Tac D419Y não responsivo STAT6 ENST00000300134 T/C gAc/gGc D419G não responsivo STAT6 ENST00000300134 CT Gac/Aac D419N não responsivo STAT6 ENST00000300134 C/G Gat/Cat D519H não responsivo  Códon de parada ganho.
[0172] Responsivo versus não responsivo - Em pacientes com FL, as variantes de gene mais frequentes observadas em responsivos foram BCL2 (n = 9), CREBBP (n = 7), KMT2D (n = 6), MUC17 (n = 4), CIITA (n = 3), FES (n = 3), NCOA2 (n = 3) e TPR (n = 3). As variantes de gene mais frequentes observadas em não responsivos foram CREBBP (n = 9), KMT2D (n = 5), BCL2 (n = 4), STAT6 (n = 4), NBPF1 (n = 4) e EZH2 (n = 4). A diferença na frequência da variante de gene entre responsivos e não responsivos foi significativa para BCL2 (9/12 (75%) versus 4/14 (28,6%); OR (IC de 95%) 6,847 (1,019 – 62,695); P = 0,047).
[0173] As Tabelas 11 e 12 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas de genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com RT, com significância avaliada com o uso do teste exato de Fisher. Tabela 11. Dados de resposta em pacientes com RT para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Razão de probabilidade Gene Responsivo Não responsivo (IC de 95) Valor-P* 0/13 2/4 ROS1 (0,0%) (50,0%) 0,000 (0,000, 1,431) 0,044 1/13 2/4 IGLL5 (7,7%) (50,0%) 0,104 (0,001, 2,790) 0,121 1/13 2/4 PASK (7,7%) (50,0%) 0,104 (0,001, 2,790) 0,121
 Resultados do teste exato de Fisher Tabela 12. Variantes de gene em pacientes com RT para genes escolhidos com base nos resultados do teste exato de Fisher Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta IGLL5 ENST00000532223 C/T Ccc/Tcc P75S não responsivo IGLL5 ENST00000532223 G/A Gtt/Att V56I não responsivo IGLL5 ENST00000532223 T/A gTg/gAg V8E não responsivo IGLL5 ENST00000532223 C/A Cct/Act P93T não responsivo IGLL5 ENST00000532223 G/A Gag/Aag E15K não responsivo IGLL5 ENST00000532223 C/A Ctg/Atg L39M não responsivo IGLL5 ENST00000532223 C/A gCc/gAc A32D não responsivo PASK ENST00000358649 C/T tgG/tgA W621* não responsivo PASK ENST00000358649 G/C Cca/Gca P779A não responsivo ROS1 ENST00000368508 G/C Ctt/Gtt L138V não responsivo ROS1 ENST00000368508 G/T cCa/cAa P1614Q não responsivo  Códon de parada ganho.
[0174] As Tabelas 13 e 14 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas dos genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com RT. Tabela 13. Dados de resposta em pacientes com RT para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Gene Responsivo Não responsivo 3/13 0/4 KLHL6 (23,1%) (0,0%) 3/13 0/4 SETX (23,1%) (0,0%) 3/13 0/4 SF3B1 (23,1%) (0,0%) 3/13 1/4 IRF2BP2 (23,1%) (25,0%) 3/13 1/4 NBPF1 (23,1%) (25,0%)
Tabela 14. Variantes de gene em pacientes com RT para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta IRF2BP2 ENST00000366609 G/A Ccg/Tcg P150S Responsivo IRF2BP2 ENST00000366609 G/A gCc/gTc A214V Responsivo IRF2BP2 ENST00000366609 G/A Ctc/Ttc L86F Responsivo KLHL6 ENST00000341319 A/G aTg/aCg M67T Responsivo KLHL6 ENST00000341319 A/G cTg/cCg L65P Responsivo KLHL6 ENST00000341319 A/G aTg/aCg M157T Responsivo KLHL6 ENST00000341319 G/C Ctt/Gtt L90V Responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M Responsivo NBPF1 ENST00000430580 C/T cGt/cAt R938H Responsivo SETX ENST00000372169 G/C atC/atG I787M Responsivo SETX ENST00000372169 G/A aCc/aTc T246I Responsivo SETX ENST00000372169 G/C gAa/gGa A1491G Responsivo SF3B1 ENST00000335508 T/C tAt/tGt Y765C Responsivo SF3B1 ENST00000335508 G/A aCt/aTt T663I Responsivo SF3B1 ENST00000335508 C/A Gtt/Ttt V701F Responsivo
[0175] Responsivo versus não responsivo – Em RT, as variantes de gene mais frequentes observadas em responsivos incluídos foram IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX e SF3B1 (todos n = 3), enquanto que as variantes de gene mais frequentes observadas em não responsivos foram ROS1, IGLL5 e PASK (todos n = 2). A diferença na frequência da variante de gene entre responsivos e não responsivos foi significativa para ROS1 (0/13 versus 2/4 (50%); OR (IC de 95%) 0,000 (0,000 – 1,431); P = 0,044).
[0176] As Tabelas 15 e 16 abaixo fornecem frequências de mutação e mutações de gene específicas dos genes mais frequentemente mutados em responsivos ou não responsivos com GCB-DLBCL. Tabela 15. Dados de resposta em pacientes com GCB-DLBCL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Gene Responsivo não responsivo CSMD3 0/6 (0,0%) 5/10 (50,0%) BCL2 1/6 (16,7%) 6/10 (60,0%) KMT2D 1/6 (16,7%) 6/10 (60,0%) CREBBP 0/6 (0,0%) 4/10 (40,0%) EBF1 0/6 (0,0%) 4/10 (40,0%) SGK1 0/6 (0,0%) 4/10 (40,0%) RNF213 2/6 (33,3%) 1/10 (10,0%) NBPF1 2/6 (33,3%) 1/10 (10,0%)
Tabela 16. Variantes de gene em pacientes com GCB-DLBCL para genes escolhidos com base em ter uma alta frequência de variantes em responsivos ou não responsivos Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta BCL2 ENST00000333681 A/G gTc/gCc V156A Não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C aCa/aGa T7R Não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gat/Aat D31N Não responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C Atc/Gtc I48V Não responsivo BCL2 ENST00000333681 C/T Gag/Aag E165K Não responsivo BCL2 ENST00000333681 T/C aAc/aGc N143S Não responsivo BCL2 ENST00000589955 C/T Gca/Aca A198T Não responsivo BCL2 ENST00000589955 G/A gCa/gTa A198V Não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/C aaC/aaG N163K Não responsivo BCL2 ENST00000333681 T/G gAg/gCg E179A Não responsivo BCL2 ENST00000333681 G/A Ccc/Tcc P53S Não responsivo BCL2 ENST00000589955 C/G Ggt/Cgt G197R Não responsivo CREBBP ENST00000262367 A/C tTt/tGt F1185C Não responsivo CREBBP ENST00000262367 A/C cTt/cGt L1181R Não responsivo CREBBP ENST00000262367 G/C cCt/cGt P227R Não responsivo CSMD3 ENST00000297405 A/T tTg/tAg L3207* Não responsivo CSMD3 ENST00000297405 A/G aTg/aCg M2445T Não responsivo CSMD3 ENST00000297405 C/A Ggg/Tgg G2318W Não responsivo
Alteração de Alteração Grupo de Gene ID de Transcrição Alelo códon AA resposta CSMD3 ENST00000297405 G/T aCa/aAa T604K Não responsivo EBF1 ENST00000313708 G/A Cgc/Tgc R163C Não responsivo EBF1 ENST00000313708 T/C gAa/gGa E17G Não responsivo EBF1 ENST00000313708 A/G Tgt/Cgt C164R Não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cga/Tga R2099* Não responsivo KMT2D ENST00000301067 T/C gAt/gGt D5462G Não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q3265* Não responsivo KMT2D ENST00000301067 C/A cGg/cTg R755L Não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A gCc/gTc A5212V Não responsivo KMT2D ENST00000301067 G/A Caa/Taa Q4322* Não responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/C aAa/aGa K41R Responsivo NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M Responsivo NBPF1 ENST00000430580 G/T Ccc/Acc P926T Responsivo RNF213 ENST00000508628 G/C Gaa/Caa E4942Q Responsivo RNF213 ENST00000508628 C/T gCc/gTc A2744V Responsivo SGK1 ENST00000237305 T/G Atc/Ctc I25L Não responsivo SGK1 ENST00000367858 C/A aGg/aTg R127M Não responsivo SGK1 ENST00000367857 G/A Ccg/Tcg P3S Não responsivo
[0177] Responsivo versus não responsivo – Em GCB-DLBCL, as mutações de gene mais frequentes observadas em responsivos (n = 6) incluíram RNF213 (n = 2) e NBPF1 (n = 2). Em não responsivos (n = 10), eles foram KMT2D (n = 6), BCL2 (n = 6), CSMD3 (n = 5), CREBBP (n = 4), EBF1 (n = 4) e SGK1 (n = 4). Não houve diferenças significativas nas frequências de variantes de gene entre responsivos e não responsivos com o subtipo de GCB (dados não mostrados).
[0178] Carga de mutação somática - Nenhuma diferença significativa foi observada nas contagens de mutação somática geral entre responsivos e não responsivos com DLBCL, FL, ou RT, embora em GCB DLBCL a contagem tenha sido significativamente menor nos responsivos do que nos não responsivos (P = 0,003) (dados não mostrados). O número de variantes de mutação somática foi significativamente menor em pacientes com DLBCL e PFS > 24 meses versus sem resposta (P = 0,0288) (dados não mostrados). Sobrevida livre de progressão (PFS) em curso por mais de (>) 24 meses
[0179] A PFS em curso durante > 24 meses versus não foi analisada pacientes com DLBCL. Os resultados são fornecidos nas Tabelas 17 e 18, a seguir. Tabela 17. Dados de frequência de mutação PFS24 em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base em terem uma alta frequência de variantes no conjunto de pacientes com PFS em curso durante > 24 meses ou no conjunto de pacientes com PFS em período mais curto Gene Em curso durante 24 meses (Ongoing24) Sem resposta 3/7 6/20 BCL2 (42,9%) (30,0%) 2/7 8/20 CSMD3 (28,6%) (40,0%) 3/7 4/20 NBPF1 (42,9%) (20,0%) 1/7 8/20 KMT2D (14,3%) (40,0%) 3/7 2/20 RNF213 (42,9%) (10,0%) 0/7 6/20 CREBBP (0,0%) (30,0%) Tabela 18. Variantes de gene em pacientes com DLBCL para genes escolhidos com base em terem uma alta frequência de variantes no conjunto de pacientes com PFS em curso durante > 24 meses ou no conjunto de pacientes com PFS em período mais curto Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo Ongoing24 BCL2 ENST00000333681 G/T aaC/aA N163K Sem resposta BCL2 ENST00000333681 A/G gTc/gCc V156A Não BCL2 ENST00000333681 G/C aCa/aGa T7R Sem resposta Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000589955 C/T Gca/Aca A198T (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 G/A aCc/aTc T125I (Ongoing24)
Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo Ongoing24 Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 G/A Cac/Tac H120Y (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 G/C gCc/gGc A113G (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 C/T Gat/Aat D34N (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 T/C Aca/Gca T7A (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 G/T gCc/gAc A131D (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 G/A gCc/gTc A77V (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 C/G gGc/gCc G47A (Ongoing24) Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 T/A tAc/tTc Y28F (Ongoing24) BCL2 ENST00000333681 G/A Ccc/Tcc P53S Sem resposta BCL2 ENST00000333681 T/C Atc/Gtc I48V Sem resposta BCL2 ENST00000333681 C/T Gat/Aat D31N Sem resposta Em curso durante 24 meses BCL2 ENST00000333681 C/T Gag/Aag E165K (Ongoing24) BCL2 ENST00000333681 C/T Gct/Act A76T Sem resposta BCL2 ENST00000589955 G/A gCa/gTa A198V Sem resposta BCL2 ENST00000589955 C/T Gca/Aca A198T Sem resposta BCL2 ENST00000589955 C/G Ggt/Cgt G197R Sem resposta BCL2 ENST00000333681 T/G gAg/gCg E179A Sem resposta BCL2 ENST00000333681 G/C aaC/aaG N163K Sem resposta BCL2 ENST00000333681 T/C aAc/aGc N143S Sem resposta CREBBP ENST00000262367 A/C tTt/tGt F1185C Sem resposta CREBBP ENST00000262367 A/C cTt/cGt L1181R Sem resposta CREBBP ENST00000262367 G/T Caa/Aaa Q1491K Sem resposta CREBBP ENST00000262367 G/C cCt/cGt P227R Sem resposta CREBBP ENST00000262367 T/A Aaa/Taa K1060* Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 C/G Gtt/Ctt V3667L Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 C/A Gtt/Ttt V382F Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 G/T Cac/Aac H350N Sem resposta
Alteração de Gene ID de Transcrição Alelo códon Alteração AA Grupo Ongoing24 CSMD3 ENST00000297405 A/T tTg/tAg L3207* Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 A/G aTg/aCg M2445T Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 C/T gGc/gAc G609D Sem resposta CSMD3 ENST00000297405 G/T aCa/aAa T604K Sem resposta KMT2D ENST00000301067 T/C gAt/gGt D5462G Sem resposta KMT2D ENST00000301067 G/A Cga/Tga R2099* Sem resposta KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q3265* Sem resposta KMT2D ENST00000301067 C/A cGg/cTg R755L Sem resposta KMT2D ENST00000301067 C/A cGg/cTg R1388L Sem resposta KMT2D ENST00000301067 G/A gCc/gTc A5212V Sem resposta KMT2D ENST00000301067 C/T Ggg/Agg G5295R Sem resposta KMT2D ENST00000301067 G/A Cag/Tag Q2004* Sem resposta KMT2D ENST00000301067 G/A Caa/Taa Q4322* Sem resposta Em curso durante 24 meses NBPF1 ENST00000430580 T/A aAg/aTg K623M (Ongoing24) Em curso durante 24 meses NBPF1 ENST00000430580 T/C aAa/aGa K41R (Ongoing24) Em curso durante 24 meses NBPF1 ENST00000430580 C/A Gaa/Taa E688* (Ongoing24) Em curso durante 24 meses NBPF1 ENST00000430580 G/T Ccc/Acc P926T (Ongoing24) Em curso durante 24 meses RNF213 ENST00000508628 C/A Ctc/Atc L4751I (Ongoing24) Em curso durante 24 meses RNF213 ENST00000508628 G/C Gaa/Caa E4942Q (Ongoing24) Em curso durante 24 meses RNF213 ENST00000508628 C/T gCc/gTc A2744V (Ongoing24)  Códon de parada ganho; ** Códon de parada perdido.
[0180] PFS em curso > 24 meses versus não em pacientes com DLBCL - Em pacientes com DLBCL, as mutações de gene mais frequentes foram RNF213, NBPF1 e BCL2 em pacientes que tiveram PFS > 24 meses (3/7 [42,9%] cada) e KMT2D (8/20 [40,0%]) e CSMD3 (8/20 [40,0%]) em pacientes que não tiveram. A carga de mutação somática foi menor em responsivos versus não responsivos, especialmente em DLBCL de células B de centro germinativo, e em pacientes que têm DLBCL com PFS > 24 meses versus sem resposta.
[0181] A análise acima identificou variações de genes entre pacientes com DLBCL, FL e RT associadas à resposta ou PFS durável com uma combinação de ibrutinibe e nivolumabe. Embora o ibrutinibe iniba as vias dependentes de tirosina quinase de Bruton, as variantes da via de gene alternativas que podem afetar os resultados do tratamento foram identificadas. A infiltração de células imunes no microambiente se refere à resposta diferencial ao tratamento com esta combinação imune e é dependente da histologia. Mutações TP53 de linha de base e remissão molecular são biomarcadores prognósticos de benefício a partir do tratamento com ibrutinibe em pacientes com DLBCL recidivantes/refratários
[0182] As mutações TP53 de linha de base e uma queda de 2-log10 na carga de ctDNA após 2 cursos de quimioimunoterapia (remissão molecular, MR) são ambas biomarcadores prognósticos em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) não tratado. Seu valor prognóstico na definição de DLBCL recidivante tratado com agentes direcionados ainda é pouco entendido. O ensaio de LYM1002 é um estudo prospectivo de fase 1/2a destinado a testar a segurança e a atividade da combinação de ibrutinibe mais nivolumabe em malignidades de células B recidivantes/refratárias. Aqui, o impacto prognóstico das mutações de linha de base e MR em pacientes com DLBCL tratados com ibrutinibe mais nivolumabe dentro do ensaio de LYM1002 foi testado com o uso de ctDNA. Métodos
[0183] Os critérios de inclusão para este estudo biológico auxiliar foram a disponibilidade de sangue coletado na linha de base e C3D1. Quando disponível, o sangue coletado no momento da progressão da doença/final da terapia também foi incluído na análise. CAPP-seq foi usada para genotipagem de ctDNA e quantificação de ctDNA. A sensibilidade do ensaio foi de 0,3%. Resultados
[0184] Entre 37 pacientes com DLBCL recidivantes/refratários recrutados no ensaio de LYM1002, 27 atenderam aos critérios de inclusão. Consistente com um enriquecimento relativo de GCB DLBCL na coorte de estudo (GCB a 78% versus ABC a 5% versus intermediário a 17%) genes afetados de modo recorrente por mutações somáticas não sinônimas em >10% dos pacientes incluíam HIST1H1E, KMT2D, MEF2B TP53, BCL2, BTG1, EP300, ZNF292, MGA, HIST1H1C, XPO1, BTG1, CARD11, CREBBP, EZH2, PIM1, CIITA, DDX3X, MYC e TNFRSF14. Após considerar os genes mutados em >10% dos casos, apenas o estado de mutação de TP53 foi significativamente associado à sobrevida livre de progressão inferior (PFS de 12 meses de 0% em casos de TP53 mutados versus PFS de 12 meses de 53,6% em casos de TP53 do tipo selvagem; p=0,002) (Figura 4A). Uma queda de 2-log10 em ctDNA após 2 cursos de ibrutinibe mais nivolumabe (MR) foi associada a PFS mais longa (PFS de 12 meses de 66,7% versus 21,4%; p=0,05) (Figura 4B). Um subgrupo de pacientes com DLBCL recidivantes/refratários caracterizado por TP53 do tipo selvagem na linha de base e MR após 2 cursos de ibrutinibe mais nivolumabe (19% dos casos) mostrou remissão duradoura promissora (PFS de 12 meses: 80%; p=0,06) (Figura 4C). Entre 10 pacientes dotados de ctDNA coletados na progressão, uma proporção limitada (2 casos; 20%) adquiriu mutações em genes de sinalização do receptor de células B, incluindo BTK e PLCG2 em um paciente e em FOXO1 no segundo paciente. As mutações TP53 observadas em amostras de ctDNA de indivíduos com DLBCL são fornecidas na Tabela 19.
[0185] Entre 20 pacientes com DLBCL transformados a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL) (também conhecida como Síndrome de Richter) recrutados no ensaio de LYM1002, 14 atenderam aos critérios de inclusão. Os genes afetados recorrentemente por mutações somáticas não sinônimas em >10% dos pacientes foram TP53, NOTCH1, HIST1H1E, EGR2, SF3B1, ATM, ASXL1, CHEK2, MGA e NRAS. Na variância com DLBCL de novo, as mutações TP53 de linha de base não afetaram significativamente a PFS na síndrome de Richter tratada com ibrutinibe mais nivolumabe (Figura 4D), que é consistente com a noção de que o ibrutinibe supera, pelo menos em parte, o impacto negativo das anormalidades de TP53 em CLL. Além disso, consistente com a noção de que o ibrutinibe não erradica doença residual mínima em CLL, apenas um paciente com síndrome de Richter atingiu MR após 2 cursos de terapia (Figura 4E). Conclusões
[0186] O estado da mutação TP53 de linha de base e MR após 2 cursos são biomarcadores prognósticos de benefício do tratamento com ibrutinibe em pacientes com DLBCL recidivantes/refratários, mas não na síndrome de Richter. Tabela 19. Mutações TP53 observadas em amostras de ctDNA de indivíduos com DLBCL Frequência do Amostra Ciclo Chr Posição Ref: Var Éxon Tipo C. P. alelo variante ES10002004 C1D1 chr17 7577120 C T EX8 missense c.818G>A p.R273H 12,37% ES10002004 C1D1 chr17 7577556 C T EX7 missense c.725G>A p.C242Y 12,24% ES10002004 C3D1 chr17 7577120 C T EX8 missense c.818G>A p.R273H 4,76% ES10002004 C3D1 chr17 7577556 C T EX7 missense c.725G>A p.C242Y 4,43% ES10002004 EOT chr17 7577120 C T EX8 missense c.818G>A p.R273H 7,15% ES10002004 EOT chr17 7577556 C T EX7 missense c.725G>A p.C242Y 4,61% ES10003002 C1D1 chr17 7577539 G A EX7 missense c.742C>T p.R248W 0,74% ES10003002 C1D1 chr17 7577575 A G EX7 missense c.706T>C p.Y236H 1,23% ES10003002 C1D1 chr17 7577100 T C EX8 missense c.838A>G p.R280G 2,11% ES10003002 C3D1 chr17 7577539 G A EX7 missense c.742C>T p.R248W 2,46% ES10003002 C3D1 chr17 7577575 A G EX7 missense c.706T>C p.Y236H 3,59% ES10003002 C3D1 chr17 7577100 T C EX8 missense c.838A>G p.R280G 1,62% ES10003002 EOT chr17 7577100 T C EX8 missense c.838A>G p.R280G 13,03%
Frequência do Amostra Ciclo Chr Posição Ref: Var Éxon Tipo C. P. alelo variante ES10003002 EOT chr17 7577539 G A EX7 missense c.742C>T p.R248W 4,05% ES10003002 EOT chr17 7577575 A G EX7 missense c.706T>C p.Y236H 2,96% doador de IL10001005 C1D1 chr17 7577498 C A EX7 splice c.782+1G>T 1,31% doador de IL10001005 C3D1 chr17 7577498 C A EX7 splice c.782+1G>T 4,96% IL10001009 C1D1 chr17 7578406 C T EX5 missense c.524G>A p.R175H 10,02% IL10001009 C3D1 chr17 7578406 C T EX5 missense c.524G>A p.R175H 3,73% IL10001009 EOT chr17 7578406 C T EX5 missense c.524G>A p.R175H 4,89% IL10002008 C1D1 chr17 7577538 C A EX7 missense c.743G>T p.R248L 28,13% IL10002008 C3D1 chr17 7577538 C A EX7 missense c.743G>T p.R248L 14,06% IL10002008 EOT chr17 7577538 C A EX7 missense c.743G>T p.R248L 6,30% Frameshift (mudança do quadro c.376- TR10001007 C1D1 chr17 7578551 A -GTACT EX5 de leitura) 2_378Del5 34,86% Frameshift (mudança do quadro c.376- TR10001007 C3D1 chr17 7578551 A -GTACT EX5 de leitura) 2_378Del5 2,27% Frameshift (mudança do quadro c.376- TR10001007 EOT chr17 7578551 A -GTACT EX5 de leitura) 2_378Del5 10,18% US10001009 C1D1 chr17 7577093 C T EX8 missense c.845G>A p.R282Q 47,37% US10001009 EOT chr17 7577093 C T EX8 missense c.845G>A p.R282Q 16,06%
[0187] Os versados na técnica apreciarão que várias alterações e modificações podem ser feitas às modalidades preferidas da invenção e que tais alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, abranger nas reivindicações em anexo todas essas alterações e modificações, conforme se enquadram no verdadeiro espírito e escopo da invenção.
[0188] As revelações de cada patente, pedido de patente e publicação citada ou descrita neste documento são incorporadas na presente invenção, a título de referência, em sua totalidade. Modalidades
[0189] A seguinte lista de modalidades se destina a complementar, ao invés de deslocar, ou substituir, as descrições anteriores.
[0190] Modalidade 1. Um método de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que o método compreende:
[0191] administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[0192] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0193] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0194] a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0195] a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[0196] Modalidade 2. O método, de acordo com a modalidade 1, sendo que a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213,
CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
[0197] Modalidade 3. O método, de acordo com a modalidade 2, sendo que o indivíduo tem uma ou mais mutações em KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
[0198] Modalidade 4. O método, de acordo com a modalidade 1, sendo que a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16.
[0199] Modalidade 5. O método, de acordo com a modalidade 1, sendo que a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
[0200] Modalidade 6. O método, de acordo com a modalidade 5, sendo que o indivíduo tem uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
[0201] Modalidade 7. O método, de acordo com a modalidade 1, sendo que a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[0202] Modalidade 8. Um método de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo que o método compreende:
[0203] administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que:
[0204] a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0205] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0206] a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0207] a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[0208] Modalidade 9. O método, de acordo com a modalidade 8, sendo que a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
[0209] Modalidade 10. O método, de acordo com a modalidade 8, sendo que a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, em que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16.
[0210] Modalidade 11. O método, de acordo com a modalidade 8, sendo que a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
[0211] Modalidade 12. O método, de acordo com a modalidade 8, sendo que a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[0212] Modalidade 13. O método, de acordo com a modalidade 12, sendo que o indivíduo não tem uma ou mais mutações em ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
[0213] Modalidade 14. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, sendo que a quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e do anticorpo anti-PD-1 compreende 560 mg do ibrutinibe e 3 mg/kg do anticorpo anti-PD-1.
[0214] Modalidade 15. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por via intravenosa e o ibrutinibe é administrado por via oral.
[0215] Modalidade 16. O método, de acordo com a modalidade 15, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em um ciclo de 14 dias e o ibrutinibe é administrado uma vez ao dia.
[0216] Modalidade 17. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é nivolumabe.
[0217] Modalidade 18. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, sendo que o tratamento resulta em uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial (PR) no indivíduo.
[0218] Modalidade 19. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, sendo que o indivíduo:
[0219] tem DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL);
[0220] teve ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias;
[0221] teve um escore na escala de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
[0222] tem doença mensurável; e
[0223] não tem terapias prévias com ibrutinibe ou anti-PD-1.
[0224] Modalidade 20. Um método para predizer uma probabilidade de responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que:
[0225] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0226] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0227] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0228] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mencionadas na Tabela 12 ou 14;
[0229] sendo que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0230] Modalidade 21. O método, de acordo com a modalidade 20, em que a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0231] Modalidade 22. O método, de acordo com a modalidade 21, sendo que o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0232] Modalidade 23. O método, de acordo com a modalidade 20, sendo que a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0233] Modalidade 24. O método, de acordo com a modalidade 20,
sendo que a malignidade de células B é FL, e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0234] Modalidade 25. O método, de acordo com a modalidade 24, sendo que o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0235] Modalidade 26. O método, de acordo com a modalidade 20, sendo que a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
[0236] Modalidade 27. Um método para predizer uma probabilidade de não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, sendo que:
[0237] a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6;
[0238] a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16;
[0239] a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou
[0240] a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14;
[0241] em que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
[0242] Modalidade 28. O método, de acordo com a modalidade 27, sendo que a malignidade de células B é DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
[0243] Modalidade 29. O método, de acordo com a modalidade 27, sendo que a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes é indicativa da não responsividade à combinação.
[0244] Modalidade 30. O método, de acordo com a modalidade 27, sendo que a malignidade de células B é FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
[0245] Modalidade 31. O método, de acordo com a modalidade 27, sendo que a malignidade de células B é RT e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
[0246] Modalidade 32. O método, de acordo com a modalidade 31, sendo que o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações são indicativas de não responsividade à combinação.
[0247] Modalidade 33. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 32, sendo que o indivíduo:
[0248] tem DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL);
[0249] teve ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias;
[0250] teve um escore na escala de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
[0251] tem doença mensurável; e
[0252] não tem terapias prévias com ibrutinibe ou anti-PD-1.
[0253] Modalidade 34. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 33, que compreende adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 ao indivíduo para, assim, tratar a malignidade de células B se o indivíduo tiver a uma ou mais mutações em genes que são indicativas de responsividade à combinação e/ou uma falta da uma ou mais mutações em genes que são indicativas de não responsividade à combinação.
[0254] Modalidade 35. O método, de acordo com a modalidade 34, sendo que a quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e do anticorpo anti-PD-1 compreende 560 mg do ibrutinibe e 3 mg/kg do anticorpo anti-PD-1.
[0255] Modalidade 36. O método, de acordo com a modalidade 34 ou a modalidade 35, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é administrado por via intravenosa e o ibrutinibe é administrado por via oral.
[0256] Modalidade 37. O método, de acordo com a modalidade 36, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é administrado em um ciclo de 14 dias e o ibrutinibe é administrado uma vez ao dia.
[0257] Modalidade 38. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 34 a 37, sendo que o anticorpo anti-PD-1 é nivolumabe.
[0258] Modalidade 39. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades 34 a 38, sendo que o tratamento resulta em uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial (PR) no indivíduo.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo o método caracterizado por compreender: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que: a) a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6; b) a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16; c) a malignidade de células B é FL e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou d) a malignidade de células B é RT e o indivíduo tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a malignidade de células B ser DLBCL e o indivíduo ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o indivíduo ter uma ou mais mutações em KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a malignidade de células B ser GCB-DLBCL e o indivíduo ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a malignidade de células B ser FL e o indivíduo ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o indivíduo ter uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a malignidade de células B ser RT e o indivíduo ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
8. Método de tratamento de uma malignidade de células B em um indivíduo, sendo o método caracterizado por compreender: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 para, assim, tratar a malignidade de células B, sendo que: a) a malignidade de células B é DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6; b) a malignidade de células B é GCB-DLBCL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16; c) a malignidade de células B é FL e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou d) a malignidade de células B é RT e o indivíduo não tem uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a malignidade de células B ser DLBCL e o indivíduo não ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a malignidade de células B ser GCB-DLBCL e o indivíduo não ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, em que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a malignidade de células B ser FL e o indivíduo não ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a malignidade de células B ser RT e o indivíduo não ter uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o indivíduo não ter uma ou mais mutações em ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e do anticorpo anti-PD-1 compreender 560 mg do ibrutinibe e 3 mg/kg do anticorpo anti-PD-1.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser administrado por via intravenosa e o ibrutinibe ser administrado por via oral.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser administrado em um ciclo de 14 dias e o ibrutinibe ser administrado uma vez ao dia.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser nivolumabe.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o tratamento resultar em uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial (PR) no indivíduo.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o indivíduo: a) ter DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL); b) ter tido ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias; c) ter tido um escore na escala de desempenho ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2; d) tem doença mensurável; e e) não tem terapias prévias com ibrutinibe ou anti-PD-1.
20. Método para predizer uma probabilidade de responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti- PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, caracterizado por: a) a malignidade de células B ser DLBCL e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6; b) a malignidade de células B ser GCB-DLBCL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16; c) a malignidade de células B ser FL e o método compreende analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou d) a malignidade de células B ser RT e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mencionadas na Tabela 12 ou 14;
sendo que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a malignidade de células B é DLBCL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KLHL14, RNF213, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a malignidade de células B é GCB-DLBCL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre RNF213, NBPF1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a malignidade de células B é FL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em BCL2, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
26. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a malignidade de células B é RT, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de responsividade à combinação.
27. Método para predizer uma probabilidade de não responsividade a uma combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti- PD-1 em um indivíduo que tem uma malignidade de células B, caracterizado por: a) a malignidade de células B ser DLBCL e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6; b) a malignidade de células B ser GCB-DLBCL e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1 ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16; c) a malignidade de células B ser FL e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10; ou d) a malignidade de células B ser RT e o método compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14; em que a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que a malignidade de células B é DLBCL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 4 ou 6 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que a malignidade de células B é GCB-DLBCL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 16 e a uma ou mais mutações nos genes é indicativa da não responsividade à combinação.
30. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que a malignidade de células B é FL, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 8 ou 10 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
31. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que a malignidade de células B é RT, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em genes selecionados dentre ROS1, IGLL5, PASK, ou uma combinação dos mesmos, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações nos genes são indicativas de não responsividade à combinação.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, sendo o método caracterizado por compreender analisar uma amostra do indivíduo para determinar a existência de uma ou mais mutações em ROS1, sendo que a uma ou mais mutações são mostradas na Tabela 12 ou 14 e a uma ou mais mutações são indicativas de não responsividade à combinação.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 32, caracterizado por o indivíduo: a) ter DLBCL, FL, ou RT (transformação apenas a partir de CLL/SLL); b) ter tido ≥ 1 terapia prévia (≥ 2 terapias prévias para tratar FL) mas não mais que 4 linhas de tratamento prévias; c) ter tido um escore na escala de desempenho ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2; d) tem doença mensurável; e e) não tem terapias prévias com ibrutinibe ou anti-PD-1.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 33, caracterizado por compreender adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e de um anticorpo anti-PD-1 ao indivíduo para, assim, tratar a malignidade de células B se o indivíduo tiver a uma ou mais mutações em genes que são indicativas de responsividade à combinação e/ou uma falta da uma ou mais mutações em genes que são indicativas de não responsividade à combinação.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de ibrutinibe e do anticorpo anti-PD-1 compreender 560 mg do ibrutinibe e 3 mg/kg do anticorpo anti-PD-1.
36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou a reivindicação 35, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser administrado por via intravenosa e o ibrutinibe ser administrado por via oral.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser administrado em um ciclo de 14 dias e o ibrutinibe ser administrado uma vez ao dia.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado por o anticorpo anti-PD-1 ser nivolumabe.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 38, caracterizado por o tratamento resultar em uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial (PR) no indivíduo.
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