KR20210129111A

KR20210129111A - B-세포 악성종양의 치료를 위한 병용 요법

Info

Publication number: KR20210129111A
Application number: KR1020217029364A
Authority: KR
Inventors: 스리람 발라수브라마니안
Original assignee: 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-14
Publication date: 2021-10-27
Also published as: EP3923945A1; JOP20210225A1; MA54941A; SG11202108770TA; EA202192256A1; AU2020222359A1; MX2021009821A; BR112021015964A2; JP2022520429A; US20200262925A1; CA3129593A1; WO2020165861A1; IL285458A; CN113766918A

Abstract

이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합으로 B-세포 악성종양의 치료에 반응할 대상을 확인하는 데 사용될 수 있는 B-세포 악성종양 및 유전자 돌연변이를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

B-세포 악성종양의 치료를 위한 병용 요법

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2019년 2월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/806,148호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

신규한 표적 치료제 및 면역항암제는 특히 치료가 어려운 재발성/불응성(R/R) 질환 환자의 혈액학적 B-세포 악성종양의 치료에 혁신을 일으켰다. 그러나, 많은 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 및 리히터 형질전환(Richter's transformation, RT) 환자는 재발성이거나 표준 요법에 불응성이며, 구제 요법에 적절히 반응하지 못하거나 줄기 세포 이식에 부적격한 환자의 예후는 좋지 않다. 체세포 돌연변이는 B-세포 악성종양의 형성으로 이어질뿐만 아니라, 이러한 암이 재발성/불응성이 되게 할 수 있다. 과하게 사전 치료를 받은 환자에서는 대체 선택지가 부족하다.

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

c) B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;

b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;

c) B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다.

B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 반응성일 가능성을 예측하는 방법이 추가로 제공되며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

c) B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며;

유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다.

B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 무반응성일 가능성을 예측하는 방법이 또한 개시되며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

c) B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며;

유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낸다.

발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 방법을 예시하는 목적을 위해, 본 방법의 예시적인 실시 형태를 도면에 나타내지만, 본 방법은 개시된 특이적 실시 형태로 제한되지 않는다. 도면에서:
도 1은 본 명세서에 개시된 LYM1002 연구의 투여 일정을 예시한다.
도 2는 DLBCL 환자(N=26)에서 IHC-기반 PD-L1 발현에 의한 무진행 생존기간(PFS)의 플롯을 예시한다.
도 3은 배중심 B-세포(GCB) DLBCL 환자(N=17)에서 IHC-기반 PD-L1 발현에 의한 무진행 생존기간(PFS)의 플롯을 예시한다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d 및 도 4e는 DLBCL 및 리히터 증후군 대상에서 시간 경과에 따른 무진행 생존기간%(PFS)을 예시한다. 도 4a: TP53 돌연변이(TP53 M) 대 TP53 야생형(TP53 WT)을 갖는 DLBCL 대상의 PFS(P=0.002); 도 4b: 이브루티닙 + 니볼루맙(분자생물학적 관해, MR+)의 2가지 과정 대 분자생물학적 관해 없음(MR-) 후 DLBCL 대상에서의 PFS; 도 4c: TP53 WT MR+, TP53 WT MR-, TP53 M MR+ 및 TP53 M MR-를 갖는 재발성/불응성 DLBCL 대상에서의 PFS; 도 4d: TP53 WT 대 TP53 M 리히터 증후군 대상에서의 PFS; 및 도 4e: MR+ 대 MR-를 갖는 리히터 증후군 대상에서의 PFS.

본 개시된 방법은 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.

달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시적인 것으로 의미되며, 개시된 방법은 임의의 그러한 제시된 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유의 정확함 또는 부정확함에 의해 구속되어서는 안 된다.

명확함을 위해 별도의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 기재된 개시된 방법의 소정의 특징은 또한 단일 실시 형태로 조합되어 제공될 수 있다는 것이 인정되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시 형태와 관련하여 기재된 개시된 방법의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 복수형을 포함한다.

상세한 설명의 양태와 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 지시되지 않으면 본 기술 분야에서의 그의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석된다.

용어 "포함하는"은 용어 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도되며; 유사하게, 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 용어 "~로 이루어진"에 의해 망라되는 예를 포함하고자 의도된다.

미국 및 다른 국가에서 몇몇 B-세포 악성종양에 대해 승인된 혁신 신약, 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)의 경구 공유결합 억제제인 이브루티닙은 악성 B 세포의 접착, 증식, 귀소(homing), 및 생존에 본질적인 신호전달 경로를 방해한다.

"치료하다", "치료" 및 유사한 용어는 치료적 치료 및 예방적 또는 예방성 조치 둘 모두를 지칭하며, 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 증상 및/또는 증상의 기저 원인을 제거하는 것, 증상 및/또는 그들의 기저 원인의 빈도 또는 가능성을 감소시키는 것, B-세포 악성종양에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 손상을 개선하거나 교정하는 것을 포함한다. 치료는 조합(이브루티닙 및 항-PD-1 항체)에 대한 완전 반응 및 부분 반응을 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 대상의 예상되는 생존에 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함한다. 치료할 대상은 병태 또는 장애를 갖는 사람뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 사람, 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 본 명세서에 개시되거나, 기재되거나, 예시된 생물학적 결과 또는 치료적 결과와 같지만 이로 제한되지 않는 특정 생물학적 결과 또는 치료적 결과를 달성하기에 효과적인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이브루티닙 및 항-PD-1 항체의 조합의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 조성물이 대상에서 원하는 반응을 야기하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 치료적 유효량의 예시적인 지표는, 예를 들어, 환자의 (well-being) 개선, 종양 부하(tumor burden)의 감소, B-세포 악성종양의 정지되거나 지연된 성장 및/또는 체내의 다른 위치로의 B-세포 악성종양의 전이의 부재를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 임의의 동물, 특히 포유 동물을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 개시된 방법은 인간과 인간이 아닌 동물에 적용 가능하지만, 인간에 가장 바람직하다. 본 명세서에서 "환자" 및 "대상"은 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합"은 이브루티닙과 항-PD-1 항체가 실질적으로 동시에, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 치료 요법을 지칭한다. 따라서, 이브루티닙 및 항-PD-1 항체는 대상에 투여될 별개의 조성물에 포함될 수 있다.

하기 약어가 본 명세서에서 사용된다: 재발성 또는 불응성(R/R); 전체 반응률(ORR); 전체 생존기간(OS); 무진행 생존기간(PFS); 여포성 림프종(FL); 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 리히터 형질전환(RT); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL); 유전자 발현 프로파일링(GEP); 완전 반응(CR); 부분 반응(PR); 활성화된 B-세포(ABC); 배중심 B-세포(GCB); 림프구증가증에 대해 부분 반응(PR-L); 진행성 질환(PD); 및 안정적인 질환(SD).

B-세포 악성종양을 치료하는 방법

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL) 또는 리히터 형질전환(RT)이다. 본 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에게 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX, SF3B1 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B , 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하여 B-세포 악성세포를 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 양태에서, 대상은 KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 본 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1 및 LRP1B, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 본 방법은 RNF213 및 NBPF1 중 어느 하나 또는 둘 모두에서 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 양태에서, 대상은 BCL2에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 본 방법은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2 또는 TPR, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 본 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX 또는 SF3B1, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4 또는 5개 모두에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 수행될 수 있다.

TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, SGK1, STAT6, NBPF1, EZH2, ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는 대상에게 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하는 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 또한 개시된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, SGK1, STAT6, NBPF1, EZH2, ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하여 B-세포 악성세포를 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다. 본 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88 또는 NFKB1B, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다. 본 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1 또는 SGK1, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6 , NBPF1 , EZH2 , 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다. 본 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1 또는 EZH2, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는 대상에서 수행될 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 양태에서, 대상은 ROS1에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는다. 본 방법은 ROS1, IGLL5 또는 PASK, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2 또는 3개 모두에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는 대상에서 수행될 수 있다.

본 방법은, 치료 전에, 표 4, 표 6, 표 8, 표 10, 표 12, 표 14 또는 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 방법은 분석 및 치료 전에, 대상으로부터의 샘플을 단리하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 본 방법은 대상으로부터 샘플을 단리하는 단계, 표 4, 표 6, 표 8, 표 10, 표 12, 표 14 또는 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해 대상으로부터 샘플을 분석하는 단계 및 대상을 치료하는 단계를 포함한다.

대상으로부터의 적합한 샘플은, 예를 들어, 혈액 또는 종양 샘플을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 치료 전에 표 4, 표 6, 표 8, 표 10, 표 12, 표 14 또는 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해 대상으로부터의 혈액 샘플을 단리 및/또는 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 방법은 치료 전에, 표 4, 표 6, 표 8, 표 10, 표 12, 표 14 또는 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해 대상으로부터의 종양 샘플을 단리 및/또는 분석하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙(상품명 OPDIVO®)을 포함한다.

개시된 방법에서 사용하기에 적합한 이브루티닙의 양은 약 140 mg 내지 약 840 mg을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이브루티닙의 양은 140 mg, 190 mg, 240 mg, 290 mg, 340 mg, 390 mg, 420 mg, 440 mg, 490 mg, 540 mg, 590 mg, 640 mg, 690 mg, 740 mg, 790 mg 또는 840 mg을 포함한다.

항-PD-1 항체의 적합한 양은 약 1 mg/㎏ 내지 약 5 mg/㎏을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 항체의 양은 1 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4 mg/㎏, 4.5 mg/㎏ 또는 5 mg/㎏을 포함한다. 일부 양태에서, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량은 560 mg의 이브루티닙 및 3 mg/㎏의 항-PD-1 항체를 포함한다.

항-PD-1 항체는 정맥내 투여될 수 있고, 이브루티닙은 경구 투여될 수 있다. 예시적인 투여 일정은, 예를 들어, 14일 주기로 투여되는 항-PD-1 항체 및 1일 1회 투여되는 이브루티닙을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 치료는 대상에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 초래한다.

개시된 방법으로 치료하기에 적합한 대상에는 하기를 갖는 대상이 포함된다:

a) DLBCL, FL 또는 RT(오직 CLL/SLL로부터의 형질전환) 대상;

b) ≥ 1개의 이전 요법(FL의 경우 ≥ 2개의 이전 요법)을 받았지만 4회 이하의 이전 치료를 받은 대상;

c) ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동 지수가 ≤ 2인 대상;

d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및

e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않은 대상.

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 데 사용하기 위한 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합이 또한 본 명세서에 제공되며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14 , RNF213 , CSMD3 , BCL2 , NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

항-PD-1 항체와 병용한, 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 이브루티닙의 용도가 또한 제공되며, 여기서

a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 데 사용하기 위한 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합이 개시되며, 여기서

항-PD-1 항체와 병용한, 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 이브루티닙의 용도가 또한 개시되며, 여기서

B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 반응성 또는 무반응성일 가능성을 예측하는 방법

B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 반응성일 가능성을 예측하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, IRF2BP2, KLHL6, SETX 또는 SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 여기서 하나 이상의 유전자의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 실시 형태에서,

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 본 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 양태에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 본 방법은 KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다. KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1 및 LRPLRP1B, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에서 표 4 또는 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 본 방법은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다. RNF213 및 NBPF1 중 어느 하나 또는 둘 모두에서 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 FL이고, 본 방법은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낸다. 일부 양태에서, 본 방법은 BCL2의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2 또는 TPR, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX 또는 SF3B1, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4 또는 5개 모두에서 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타낼 수 있다.

B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 무반응성일 가능성을 예측하는 방법이 또한 제공되며, 여기서

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 본 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낸다. TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88 또는 NFKB1B, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 본 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낸다. KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1 또는 SGK1, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 FL이고, 본 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낸다. CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1 또는 EZH2, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낼 수 있다.

일부 실시 형태에서, B-세포 악성종양은 RT이고, 본 방법은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낸다. 일부 양태에서, B-세포 악성종양은 Rt이고,이고, 본 방법은 ROS1의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. ROS1, IGLL5, 또는 PASK, 및 이들의 다양한 조합의 1, 2 또는 3개 모두에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타낼 수 있다.

대상으로부터의 적합한 샘플은, 예를 들어, 혈액 또는 종양 샘플을 포함한다.

개시된 방법은 다음과 같은 대상에서 조합에 반응성 또는 무반응성일 가능성을 예측하는데 사용될 수 있다:

a) DLBCL, FL 또는 RT(오직 CLL/SLL로부터의 형질전환)를 갖는 대상;

b) ≥ 1개의 이전 요법(FL의 경우 ≥ 2개의 이전 요법)을 받았지만 4회 이하의 이전 치료를 받았던 대상;

c) ECOG 활동 지수가 ≤ 2였던 대상;

d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및

e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않았던 대상.

일부 실시 형태에서, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 대해 반응성 또는 무반응성일 가능성을 예측하는 방법은, 대상이 상기 조합에 대한 반응성을 나타내는 유전자의 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나, 대상에 상기 조합에 대한 무반응성을 나타내는 표 4, 표 6, 표 8, 표 10, 표 12, 표 14 또는 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이가 없는 경우, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하여 B-세포 악성세포를 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙(상품명 OPDIVO®)을 포함한다.

이브루티닙의 적합한 양, 항-PD-1 항체의 양 및 투여 일정은 치료 방법에 대해 상기에 개시된 것들을 포함한다.

실시예

하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.

이브루티닙과 니볼루맙으로 치료받은 재발된 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL) 또는 리히터 형질전환(RT)을 갖는 대상의 유전 분석

1/2a상 연구(LYM1002로 지칭됨)를 수행하여, 재발성 또는 불응성(R/R) B-세포 악성종양 환자에서 항-PD-1 제제인 니볼루맙과 이브루티닙의 조합된 사용을 조사하고, 반응과 상관 관계가 있는 예측 및 기계론적 유전자를 확인하였다.

방법

환자 및 연구 설계

이러한 비무작위 개방 표지 시험에는 1일 1회 경구 이브루티닙(560mg)과 조합된 14일 주기로 정맥내(IV) 니볼루맙(3mg/㎏)을 투여받은 비호지킨 림프종(NHL) 환자가 등록되었다. 주요 선정 기준은 다음과 같았다:

DLBCL, FL 또는 RT(오직 CLL/SLL로부터의 형질전환);

≥ 1개의 이전 전신 치료(FL의 경우 ≥ 2)이나 4회 이하의 이전 치료;

ECOG 활동 지수 ≤ 2;

측정 가능한 질환; 및

이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법 없음.

제1 용량의 이브루티닙의 4주 이내에 주요 수술, 연구 중인 적응증 이외의 악성종양의 진단 또는 치료, 또는 와파린 또는 등가의 비타민 K 길항제 또는 강한 CYP3A 억제제로 치료가 필요한 경우 환자는 배제되었다. 바이오마커 분석을 DLBCL, FL 및 RT 환자에서 수행하였다.

평가

DLBCL 하위 유형화( subtyping ) - AffyMetrix HG-U133+2 어레이(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Thermo Fisher Scientific) 및 치료 전에 보관된 생검 샘플의 RNA를 사용하여 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 수행하였다. DLBCL 하위 유형화를 문헌[Wright G, Tan B, Rosenwald A, Hurt EH, Wiestner A, Staudt LM. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100(17): 9991-6 or the HTG system (HTG Molecular Diagnostics, Inc., Tucson, AZ)]에 개시된 분류 알고리즘을 사용하여 MAS5 정규화 GEP 데이터 분석에 의해 DLBCL 하위 유형화를 수행하였다.

치료 반응 및 생존 결과 - 치료에 대한 예비 활성 및 임상 반응을 처음 15개월 동안은 5주기(14일 주기)로, 이후에는 질병 진행까지 12주기 마다, 치료 종료시, 그리고 추적 관찰 기간 동안에는 6개월마다 방사선학적 평가에 의해 평가하였다. 전체 반응률(ORR)의 계산을 위해, 반응자는 조사자 평가에 의해 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 달성한 환자로 정의하였다. 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS)을 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법 및 로그-순위 검정법을 사용하여 추정하였다.

바이오마커에 의한 임상 결과 분석

PD-L1 발현 - 임상 결과에 대한 예측 바이오마커로서 PD-L1 발현을 평가하였다. GEP를 사용하여 그리고 또한 Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 검정(덴마크 글로스트프 소재의 Agilent Technologies)을 사용하여 최소 100개의 평가 가능한 종양 세포에서 임의의 강도의 원형질막 PD-L1 염색을 나타내는 종양 세포의 백분율로서 PD-L1 수준을 확인하였다. AffyMetrix HG-U133+2 어레이 및 치료 전에 보관된 생검 샘플의 RNA를 사용하여 GEP를 수행하였다.

종양 세포에서 PD-L1 발현이 5% 이상인 면역조직화학(IHC) HC 역치를 사용하여, PD-L1이 상승하거나 상승하지 않은 DLBCL, FL 및 RT 환자 하위군에 대해 반응 또는 생존 종점을 포함하는 카플란-메이어 생존 확률을 계산하였다(상승된 대 상승되지 않음). Fisher 정확 검정을 사용하여, 임상 반응과 PD-L1의 연관성을 평가하였다. 감각 방법(Sensation Method)을 사용하여 또는 HTG EdgeSeq 시스템을 사용하여 MAS5-정규화 GEP 데이터의 분석에 의해 DLBCL 하위 유형화를 수행하였다. Dako 28-8 항체를 사용하여 IHC 염색에 의해 PD-L1 수준을 측정하였다(PD-L1 상승 = 종양 세포의 5% 이상에서의 발현).

반응자는 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 달성한 환자로 정의되었다. 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS)을 카플란-메이어 방법 및 로그-순위 검정법을 사용하여 평가하였다.

엑솜 분석 - 각각 상이한 환자로부터의 72개의 림프종 샘플의 포르말린-고정 파라핀 포매 샘플로부터 엑솜 데이터를 생성하였다. 인-하우스 엑솜 분석 파이프라인을 원시 FASTQ 시퀀스 데이터 파일을 사용하여 DNAnexus 상에서 실행하였다. SnpEff 및 GEMINI 소프트웨어로 만든 주석을 기반으로 가능한 체세포 변이체를 정의하였다. 다수의 변이체 필터를 배치하여 시퀀싱 아티팩트 및 생식계열 변이체가 통합 분석에 포함될 가능성을 줄였다.

Personalis ACE Extended Cancer 패널, DLBCL-관련 유전자(즉, ABC/GCB 구별 유전자, 4개의 새로 정의된 아형을 구별하는 데 사용되는 유전자, DLBCL에서 과돌연변이된 것으로 예측된 유전자), 및 Janssen-특정 97-유전자 패널로부터의 유전자를 포함하여, 관심 있는 특정 유전자에 대해 돌연변이 발생률을 평가하였다.

치료 반응자(CR+ PR+ PR-L) 및 무반응자(반응 없음 또는 SD+ SD+ PD) 사이의, 그리고 진행 중인 반응(PFS > 24개월)이 있는 환자와 그렇지 않은 환자 사이의 임의의 차이를 돌연변이 변이체, 유전자 발현 패턴 및 체세포 돌연변이 부하에 대해 조사하였다. 단변량 유전자 분석은 Fisher 정확 검정을 사용하여 반응자 대 무반응자 및 PFS > 24개월 대 그렇지 않은 경우의 변이체 빈도의 유의성을 조사하였다. "limma" R 패키지를 사용하여, 반응자 대 무반응자 및 PFS > 24개월 대 그렇지 않은 경우의 차등 유전자 발현 분석을 수행하였다. Wilcoxon 부호-순위 검정을 사용하여, 반응자 대 무반응자 및 PFS > 24개월 대 그렇지 않은 환자에 대한 체세포 돌연변이 수의 전반적인 차이를 평가하였다.

환자 및 임상 반응 등록된 144명의 대상 중 141명이 치료를 받았다.

이들 환자의 경우, 연령 중앙값은 65세(20 내지 89세 범위)였고, 87명(61.7%)이 남성이고, 130(92.2%)명이 ECOG 활동 지수가 0 내지 1이었으며(이때, 이전 요법 차수의 중앙값은 3회임), 68명(48.2%)이 부피가 큰 질환(≥ 5 cm)이 있었다.

전체적으로, 45명의 DLBCL 환자(형질전환된 DLBCL를 갖는 환자 9명 및 새로운 DLBCL를 갖는 환자 36명), 40명의 FL 환자 및 20명의 RT 환자가 등록되었다. 이들 중, 28명의 DLBCL(4명의 형질전환) 환자, 25명의 FL 환자 및 17명의 RT 환자가 GEP 분석에 의해 유전자를 평가할 수 있었다.

데이터베이스 잠금 시점에 전체 추적 관찰 중앙값은 19.4개월(0.4 내지 28.8개월 범위)이었다.

GEP 데이터가 있는 환자에서, 전체 반응률은 DLBCL의 경우 29.6%였고, FL의 경우 43.5%이었고, RT의 경우 81.3%이었다(표 1).

[표 1]

하위 유형화

GEP 마이크로어레이 및 HTG EdgeSeq DLBCL COO(Cell of Origin) 분석(HTG) 방법으로 환자 하위 유형을 평가하였다. 28명의 DLBCL 환자를 GFP 마이크로어레이 방법을 사용하여 하위 유형화에 대해 평가할 수 있었다: 5명의 환자는 활성화된 B-세포(ABC) 아형을 가졌으며, 19명은 배중심 B-세포(GCB) 아형을 가졌고, 4명은 분류되지 않았다(표 1). 13명의 DLBCL 환자를 HTG 방법을 사용하여 하위 유형화에 대해 평가할 수 있었다: 6명의 환자는 ABC 아형을 가졌으며, 6명은 GCB 아형을 가졌고, 1명은 분류되지 않았다. GEP와 HTG 방법 간의 일치도는 높았으며, GEP에 의해 GCB로 분류된 DLBCL 환자 1명만이 HTG에 의해 ABC로 하위 유형화되었다.

PD-L1 분석

DLBCL 환자에서의 PD-L1 발현 및 임상 결과

PD-L1 상승(≥ 5% 종양 세포)이 8명(30.8%)의 DLBCL 환자(3명의 CR, 2명의 PR), 1명의(4.0%)FL 환자 및 3명의(20.0%) RT 환자(모든 PR)에서 발생하였다(표 2). PD-L1 IHC 및 GEP 둘 모두를 사용할 수 있는 DLBCL 환자 중 4/17명의 GCB(1명의 CR, 2명의 PR, 1명의 SD), 1/3명의 ABC(PD) 및 1/3명의 중간 (PD) 환자에서 PD-L1이 상승하였다.

DLBCL에서, 상승된 PD-L1은 무반응자에 비해 반응자에서 더 빈번하게 관찰되었지만, 이는 전반적으로 통계적으로 유의미하지 않으며(62.5% 대 18.8%, p=0.06); 상승한 PD-L1은 또한 CR과 유의하게 관련이 있었다(37.5% 대 0; p=0.03[Fisher 정확 검정]).

상승이 없는 환자에 비해, PD-L1이 상승한 GCB-DLBCL 아형(n=17) 환자(도 3)와 DLBCL(n=26)(도 2)에서 PFS가 개선되는 경향이 있었다.

[표 2]

FL 및 RT 환자에서의 PD-L1 반응 및 생존

1명의 FL 환자만이 IHC에 의해 PD-L1에 대해 양성이기 때문에 PFS가 개선되는 경향은 FL 환자에서 평가할 수 없었다. RT에서, 평가 가능한 환자 16명 중 13명이 반응했지만, IHC 데이터가 있는 환자 15명 중 3명만이 PD-L1 수준이 상승하였고; PD-L1이 상승한 모든 환자는 PR을 달성하였다. 이들 3명의 환자는 모두 지속성 PFS와 OS를 가졌고, 임상 컷오프 당시 살아있었지만, 낮은 수로 인해 유의미한 상관관계는 없었다.

결론

이러한 연구에서, PD-L1 발현이 상승된 DLBCL 환자는 이브루티닙과 니볼루맙 치료에 대해 더 우수한 반응 및 생존을 보이는 경향이 있었지만, 환자 수가 적고 단지 CR에 대해서만 유의성이 도달하였다.

이브루티닙과 니볼루맙 치료의 안전성 프로파일은 단일-제제 이브루티닙과 유사하였으며, 전체 반응률(ORR)은 여포성 림프종(FL)의 경우 32.5%, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 경우 35.6% 그리고 리히터 형질전환(RT)의 경우 65.0%이었다.

평가 가능한 GEP 데이터 및 반응자/무반응자 상태를 갖는 DLBCL 환자 27명 중, ORR은 29.6%였지만, 이들 중 대부분은 GCB 아형(ORR 33.3%)이었으며, 단일-작용제 이브루티닙에서는 5%의 ORR만이 보고되었다. 강력한 분석을 허용하기에는 ABC 아형 환자가 너무 적었다.

(단일-제제 이브루티닙 또는 화학요법으로 과거에 좋지 않은 결과를 보였던) RT에서의 임상 반응은 예상을 넘었는데; 스크리닝되고 치료를 받은 환자에서 ORR은 65.0%였고, GFP 데이터를 가진 환자에서 81.3%였으나; 3명의 환자만이 IHC에 의해 높은 PD-L1을 가졌고, 3명 모두 지속성 PR을 가졌다.

PD-1은 전형적으로 Tfh 세포 상에서 CXCR3 발현을 제한함으로써 GC에서 Tfh 세포를 집중시키는 것을 돕는다. 본 명세서의 결과는, 질환이 주로 Tfh 세포 활성에 의해 유도되는 GCB-DLBCL 환자의 별개의 하위집합이 존재할 수 있음을 시사하였으며; 이들 환자에서, 항-PD-1 요법은 아마도 Tfh와 B 세포 사이의 PD-L1/PD-1 상호작용을 억제함으로써 GC에서 악성 B 세포의 증식 및 성숙을 감소시킬 가능성이 있다.

엑솜 및 시퀀스 분석

이브루티닙과 니볼루맙의 조합을 받은 대상에서 보관된 생검 샘플을 사용하여 유전 분석을 수행하였다. 엑솜 데이터를 72개의 포르말린-고정 파라핀-포매된 샘플로부터 생성하고, 시퀀싱 분석을 사용하여 관심 있는 유전자에서의 돌연변이를 확인하고 체세포 돌연변이 부하를 평가하였다. 면역 세포 비율과 유전자 변이체의 상관관계를 각각의 조직학에서 조사자가 평가한 반응과 DLBCL 환자(무진행 생존기간[PFS] > 24개월, n=7, 그렇지 않음, n=20)에서 진행 중인 반응에 의해 평가하였다. 전체 반응률(ORR)을 평가하였다.

반응자 대 무반응자

유전자 변이체 및 반응 데이터는 26명의 DLBCL 환자(10명의 반응자(5명의 CR, 5명의 PR), 16명의 무반응자), 16명의 GCB DLBCL 환자(6명의 반응자(2명의 CR, 4명의 PR), 10명의 무반응자), 26명의 FL 환자(12명의 반응자(3명의 CR, 9명의 PR), 14명의 무반응자), 및 17명의 RT 환자(13명의 반응자(2명의 CR, 11명의 PR), 4명의 무반응자)에 대해 이용가능하였다. 결과가 표 3 내지 표 16에 제공된다.

하기 표 3 및 표 4는 DLBCL이 있는 반응자 또는 무반응자에서 더 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공하며, 이때 유의성은 Fisher 정확 검정을 사용하여 평가하였다.

[표 3]

[표 4]

하기 표 5 및 표 6는 DLBCL이 있는 반응자 또는 무반응자에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공한다.

[표 5]

[표 6]

반응자 대 무반응자 - DLBCL에서, 반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 KLHL14(n=3), RNF213(n=4), CSMD3(n=3), BCL2(n=3), NBPF1(n=3) 및 LRP1B(n=3)를 포함하였다. 반대로, 무반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 TP53(n=3), EBF1(n=4), ADAMTS20(n=3), AKAP9(n=3) 및 SOCS1(n=3), 및 BCR 경로의 유전자, 예컨대 TNFRSF14(n=3), MYD88(n=2) 및 NFKB1B(n=2)를 포함하였다. 반응자와 무반응자 사이의 유전자 변이체 빈도의 가장 큰 차이는 KLHL14 돌연변이(3/10(30.0%) 대 0/16; 교차비(OR) (95% 신뢰 구간(CI)) inf [0.730-inf]; P = 0.046) 및 RNF213 돌연변이(4/10(40.0%) 대 1/16(6.2%); OR(95% CI) 9.053(0.711-522.371); P = 0.055)에서 관찰되었다. 따라서, DLBCL 환자에서, RNF213 및 KLHL14 돌연변이를 갖는 환자가 이브루티닙과 니볼루맙에 반응할 가능성이 더 높았다.

하기 표 7 및 표 8는 FL이 있는 반응자 또는 무반응자에서 더 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공하며, 이때 유의성은 Fisher 정확 검정을 사용하여 평가하였다.

[표 7]

[표 8]

하기 표 9 및 표 10는 FL이 있는 반응자 또는 무반응자에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공한다.

[표 9]

[표 10]

반응자 대 무반응자 - FL에서, 반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 BCL2(n=9), CREBBP(n=7), KMT2D(n=6), MUC17(n=4), CIITA(n=3), FES(n=3), NCOA2(n=3) 및 TPR(n=3)이었다. 무반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 CREBBP(n= 9), KMT2D(n= 5), BCL2(n= 4), STAT6(n= 4), NBPF1(n= 4) 및 EZH2(n= 4)이었다. 반응자와 무반응자 사이의 유전자 변이체 빈도의 차이는 BCL2(9/12(75%) 대 4/14(28.6%); OR(95% CI) 6.847(1.019-62.695); P = 0.047)에 대해 유의하였다.

하기 표 11 및 표 12는 RT가 있는 반응자 또는 무반응자에서 더 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공하며, 이때 유의성은 Fisher 정확 검정을 사용하여 평가하였다.

[표 11]

[표 12]

하기 표 13 및 표 14는 RT가 있는 반응자 또는 무반응자에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공한다.

[표 13]

[표 14]

반응자 대 무반응자 - RT에서, 반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX 및 SF3B1(모두 n=3)을 포함하는 반면에, 무반응자에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 변이체는 ROS1, IGLL5 및 PASK (모두 n=2)이었다. 반응자와 무반응자 사이의 유전자 변이체 빈도의 차이는 ROS1(0/13 대 2/4(50%); OR(95% CI) 0.000(0.000-1.431); P = 0.044)에 대해 유의하였다.

하기 표 15 및 표 16는 GCB-DLBCL이 있는 반응자 또는 무반응자에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자의 돌연변이 빈도 및 특정 유전자 돌연변이를 제공한다.

[표 15]

[표 16]

반응자 대 무반응자 - GCB-DLBCL에서, 반응자(n=6)에서 관찰되는 가장 빈번한 유전자 돌연변이는 RNF213(n=2) 및 NBPF1(n=2)을 포함하였다. 무반응자(n=10)에서, 이들은 KMT2D(n=6), BCL2(n=6), CSMD3(n=5), CREBBP(n=4), EBF1(n=4) 및 SGK1(n=4)이었다. GCB 아형을 갖는 반응자와 무반응자 사이의 유전자 변이체 빈도에는 유의미한 차이가 없었다(데이터는 도시되어 있지 않음).

체세포 돌연변이 부하 - DLBCL, FL 또는 RT가 있는 반응자와 무반응자 사이의 전체 체세포 돌연변이 수에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았지만, GCB DLBCL에서 수는 무반응자보다 반응자에서 유의하게 낮았다(P = 0.003)(데이터는 도시되지 않음). 체세포 돌연변이 변이체의 수는 DLBCL가 있고, PFS > 24개월 대 그렇지 않은 경우(P = 0.0288)인 환자에서 유의하게 더 낮았다(데이터는 도시되지 않음).

24개월 초과 동안 지속되는 무진행 생존기간(PFS)

DLBCL 환자에서 PFS가 24개월 초과 동안 지속되는 경우 대 그렇지 않은 경우를 분석하였다. 결과가 하기 표 17 및 표 18에 제공된다.

[표 17]

[표 18]

DLBCL에서 PFS가 24개월 초과로 지속되는 경우 대 그렇지 않은 경우 - DLBCL에서 가장 빈번한 유전자 돌연변이는 PFS가 24개월 초과인 환자에서는 RNF213, NBPF1 및 BCL2(각각 3/7[42.9%])이었고, 그렇지 않은 환자에서는 KMT2D(8/20[40.0%]) 및 CSMD3(8/20[40.0%])이었다. 체세포 돌연변이 부하는 특히 배중심 B-세포-DLBCL에서, 그리고 PFS > 24개월 대 그렇지 않은 경우의 DLBCL 환자에서 무반응자에 비해 반응자에서 낮았다.

상기 분석으로 이브루티닙과 니볼루맙의 조합에 대한 반응 또는 지속성 PFS와 관련된 DLBCL, FL 및 RT 환자 중에서 유전자 변이체를 확인하였다. 이브루티닙은 브루톤(Bruton)의 티로신 키나제-의존성 경로를 억제하지만, 치료 결과에 영향을 줄 수 있는 대체 유전자 경로 변이체가 확인되었다. 미세환경으로의 면역 세포 침투는 이러한 면역 조합에 의한 차등 치료 반응과 관련되며, 조직학에 따라 다르다.

베이스라인 TP53 돌연변이 및 분자적 관해는 재발성/불응성 DLBCL에서 이브루티닙 치료의 이점에 대한 예후 바이오마커이다

2가지 과정의 화학면역요법 후의 ctDNA 로드의 2-log₁₀감소 및 베이스라인 TP53 돌연변이(분자 관해기, MR)는 모두 비치료된 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)에서의 예후 바이오마커이다. 표적화 제제로 치료된 재발성 DLBCL의 세팅에서 이들의 예후적 가치는 여전히 잘 이해되지 않는다. LYM1002 시험은 재발성/불응성 B-세포 악성종양에서 이브루티닙과 니볼루맙의 조합의 안전성 및 활성을 시험하는 것을 목표로 하는 전향적 1/2a상 연구이다. 여기서, LYM1002 시험 내에서 이브루티닙과 니볼루맙으로 치료된 DLBCL에서 베이스라인 돌연변이 및 MR의 예후 영향을 ctDNA를 사용하여 시험하였다.

방법

이러한 보조적 생물학적 연구에 있어서의 선정 기준은 베이스라인 및 C3D1에서 수집된 혈액의 이용 가능성이었다. 이용 가능한 경우, 질환 진행/치료 종료 시에 수집된 혈액이 또한 분석에 포함되었다. CAPP-seq를 ctDNA 유전형 결정 및 ctDNA 정량화에 사용하였다. 분석 감도는 0.3%였다.

결과

LYM1002 시험에 동원된 37명의 재발성/불응성 DLBCL 환자 중에서 27명이 선정 기준을 충족시켰다. 연구 코호트(GCB 78% 대 ABC 5% 대 중간 17%)에서 GCB DLBCL이 상대적으로 풍부해진 것과 일치하게, HIST1H1E, KMT2D, MEF2B TP53, BCL2, BTG1, EP300, ZNF292, MGA, HIST1H1C, XPO1, BTG1, CARD11, CREBBP, EZH2, PIM1, CIITA, DDX3X, MYC, TNFRSF14를 포함하는 환자의 10% 초과에서 유전자는 유사하지 않은 체세포 돌변여이에 의해 반복적으로 영향을 받았다. 10% 초과의 경우에서 돌연변이된 유전자를 고려한 후, TP53 돌연변이 상태만이 열등한 무진행 생존기간과 유의하게 관련이 있었다(TP53 돌연변이된 경우의 0%가 12개월 PFS 대 TP53 야생형의 경우 53.6%가 12개월 PFS; p=0.002)(도 4a). 이브루티닙과 니볼루맙의 2가지 과정 후의 ctDNA에서의 2-log₁₀ 감소는 더 긴 PFS와 관련이 있다(12개월 PFS 66.7% 대 21.4%; p=0.05)(도 4b). 베이스라인에서 그리고 이브루티닙과 니볼루맙의 2가지 과정 후 MR에서 야생형 TP53을 특징으로 하는 재발성/불응성 DLBCL의 하위군은(케이스의 19%) 유망한 오래 지속되는 관해를 보여주었다(12 개월 PFS: 80%; p=0.06)(도 4c). 진행시 수집된 ctDNA를 제공받은 10명의 환자 중에서, 제한된 비율(2 경우; 20%)이 1명의 환자에서 BTK 및 PLCG2및 제2 환자에서 FOXO1에서를 포함하는 B-세포 수용체 신호전달 유전자에서 돌연변이를 획득하였다. DLBCL 대상으로부터의 ctDNA 샘플에서 관찰된 TP53 돌연변이가 표 19에 제공된다.

LYM1002 시험에서 모집된 만성 림프구성 백혈병(CLL)(리히터 증후군으로도 알려짐)에서 형질전환된 20개의 DLBCL 중 14개가 선정 기준을 충족하였다. 환자의 10% 초과에서 유사하지 않은 체세포 돌연변이에 의해 반복적으로 영향을 받은 유전자는 TP53, NOTCH1, HIST1H1E, EGR2, SF3B1, ATM, ASXL1, CHEK2, MGA, NRAS이었다. 새로운 DLBCL과의 차이에서 베이스라인 TP53 돌연변이는 이브루티닙과 니볼루맙으로 치료한 리히터 증후군에서 PFS에 유의미한 영향을 미치지 않았으며(도 4d), 이는 이브루티닙이 CLL에서 TP53 이상의 부정적인 영향을 적어도 부분적으로 극복한다는 개념과 일치하였다. 또한, 이브루티닙이 CLL에서 최소의 잔류 질환을 박멸시키지 않는다는 개념과 일치하여, 단지 하나의 리히터 증후군 환자가 2가지 치료 과정 후에 MR을 달성하였다(도 4e).

결론

베이스라인 TP53 돌연변이 상태 및 2가지 과정 후의 MR은 재발성/불응성 DLBCL에서 이브루티닙 치료의 이점의 예후 바이오마커이지만, 리히터 증후군에서는 그렇지 않다.

[표 19]

당업자는 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 모든 그러한 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함시키고자 한다.

이 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

실시 형태

하기 목록의 실시 형태는 이전의 설명을 대신하거나 교체하기 보다는 보완하도록 의도된다.

실시 형태 1. 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,

이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.

실시 형태 2. B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 실시 형태 1의 방법.

실시 형태 3. 대상은 KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 실시 형태 2의 방법.

실시 형태 4. B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 제1 실시 형태의 방법.

실시 형태 5. B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 실시 형태 1의 방법.

실시 형태 6. 대상은 BCL2에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 실시 형태 5의 방법.

실시 형태 7. B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 실시 형태 1의 방법.

실시 형태 8. 대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,

d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.

실시 형태 9. B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 실시 형태 8의 방법.

실시 형태 10. B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 실시 형태 8의 방법.

실시 형태 11. B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 실시 형태 8의 방법.

실시 형태 12. B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 실시 형태 8의 방법.

실시 형태 13. 대상은 ROS1에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 실시 형태 12의 방법.

실시 형태 14. 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량은 560 mg의 이브루티닙 및 3 mg/㎏의 항-PD-1 항체를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 15. 항-PD-1 항체가 정맥내 투여되고, 이브루티닙이 경구 투여되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 16. 항-PD-1 항체는 14일 주기로 투여되고, 이브루티닙은 1일 1회 투여되는, 실시 형태 15의 방법.

실시 형태 17. 항-PD-1 항체가 니볼루맙인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 18. 치료는 대상에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 초래하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 19. 대상은

c) ECOG 활동 지수가 ≤ 2였던 대상;

d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및

e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않았던 대상인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 20. B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 반응성일 가능성을 예측하는 방법으로서, 여기서

유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.

실시 형태 21. B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 20의 방법.

실시 형태 22. KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 21의 방법.

실시 형태 23. B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 20의 방법.

실시 형태 24. B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 20의 방법.

실시 형태 25. 상기 방법은 BCL2의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 24의 방법.

실시 형태 26. B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 실시 형태 20의 방법.

실시 형태 27. B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 무반응성일 가능성을 예측하는 방법으로서, 여기서

유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.

실시 형태 28. B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 실시 형태 27의 방법.

실시 형태 29. B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 실시 형태 27의 방법.

실시 형태 30. B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 실시 형태 27의 방법.

실시 형태 31. B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 실시 형태 27의 방법.

실시 형태 32. ROS1의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 실시 형태 31의 방법.

실시 형태 33. 대상은

c) ECOG 활동 지수가 ≤ 2였던 대상;

d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및

e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않았던 대상인, 실시 형태 20 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 34. 대상이 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 대한 반응성을 나타내는 유전자의 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나, 대상에 상기 조합에 대한 무반응성을 나타내는 유전자에 하나 이상의 돌연변이가 없는 경우, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하여 B-세포 악성세포를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 20 내지 실시 형태 33 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 35. 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량은 560 mg의 이브루티닙 및 3 mg/㎏의 항-PD-1 항체를 포함하는, 실시 형태 34의 방법.

실시 형태 36. 항-PD-1 항체가 정맥내 투여되고, 이브루티닙이 경구 투여되는, 실시 형태 34 또는 실시 형태 35의 방법.

실시 형태 37. 항-PD-1 항체는 14일 주기로 투여되고, 이브루티닙은 1일 1회 투여되는, 실시 형태 36의 방법.

실시 형태 38. 항-PD-1 항체가 니볼루맙인, 실시 형태 34 내지 실시 형태 37 중 어느 하나의 방법.

실시 형태 39. 치료는 대상에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 초래하는, 실시 형태 34 내지 실시 형태 38 중 어느 하나의 방법.

Claims

대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서
a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;
b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;
c) B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 가지거나;
d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제2항에 있어서, 대상은 KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제5항에 있어서, 대상은 BCL2에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
제1항에 있어서, B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.
대상에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 대상에 투여하여 B-세포 악성종양을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서
a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;
b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;
c) B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않거나;
d) B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제8항에 있어서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 대상은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제8항에 있어서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 대상은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제8항에 있어서, B-세포 악성종양은 FL이고, 대상은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제8항에 있어서, B-세포 악성종양은 RT이고, 대상은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제12항에 있어서, 대상은 ROS1에 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이를 갖지 않는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량은 560 mg의 이브루티닙 및 3 mg/㎏의 항-PD-1 항체를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내 투여되고, 이브루티닙이 경구 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-PD-1 항체는 14일 주기로 투여되고, 이브루티닙은 1일 1회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은
a) DLBCL, FL 또는 RT(오직 CLL/SLL로부터의 형질전환)를 갖는 대상;
b) ≥ 1개의 이전 요법(FL의 경우 ≥ 2개의 이전 요법)을 받았지만 4회 이하의 이전 치료를 받았던 대상;
c) ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동 지수가 ≤ 2였던 대상;
d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및
e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않았던 대상인, 방법.
B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 반응성일 가능성을 예측하는 방법으로서, 여기서
a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
c) B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
d) B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며;
유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제20항에 있어서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제21항에 있어서, KLHL14, RNF213, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제20항에 있어서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 RNF213, NBPF1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제20항에 있어서, B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 방법은 BCL2의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
제20항에 있어서, B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 반응성을 나타내는, 방법.
B-세포 악성종양을 갖는 대상에서 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 무반응성일 가능성을 예측하는 방법으로서, 여기서
a) B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
b) B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
c) B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하거나;
d) B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며;
유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제27항에 있어서, B-세포 악성종양은 DLBCL이고, 상기 방법은 TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 4 또는 표 6에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제27항에 있어서, B-세포 악성종양은 GCB-DLBCL이고, 상기 방법은 KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 16에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제27항에 있어서, B-세포 악성종양은 FL이고, 상기 방법은 CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 8 또는 표 10에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제27항에 있어서, B-세포 악성종양은 RT이고, 상기 방법은 ROS1, IGLL5, PASK, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 유전자의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제31항에 있어서, ROS1의 표 12 또는 표 14에 열거된 하나 이상의 돌연변이에 대해 대상으로부터의 샘플을 분석하는 단계를 포함하며, 하나 이상의 돌연변이는 조합에 대한 무반응성을 나타내는, 방법.
제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은
a) DLBCL, FL 또는 RT(오직 CLL/SLL로부터의 형질전환)를 갖는 대상;
b) ≥ 1개의 이전 요법(FL의 경우 ≥ 2개의 이전 요법)을 받았지만 4회 이하의 이전 치료를 받았던 대상;
c) ECOG 활동 지수가 ≤ 2였던 대상;
d) 측정 가능한 질환을 갖는 대상; 및
e) 이브루티닙 또는 항-PD-1 이전 요법을 받지 않았던 대상인, 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합에 대한 반응성을 나타내는 유전자의 하나 이상의 돌연변이를 갖고/갖거나, 대상에 상기 조합에 대한 무반응성을 나타내는 유전자에 하나 이상의 돌연변이가 없는 경우, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하여 B-세포 악성세포를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제34항에 있어서, 이브루티닙과 항-PD-1 항체의 조합의 치료적 유효량은 560 mg의 이브루티닙 및 3 mg/㎏의 항-PD-1 항체를 포함하는, 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내 투여되고, 이브루티닙이 경구 투여되는, 방법.
제36항에 있어서, 항-PD-1 항체는 14일 주기로 투여되고, 이브루티닙은 1일 1회 투여되는, 방법.
제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인, 방법.
제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 초래하는, 방법.