BR112021014976A2

BR112021014976A2 - Composições compreendendo canabinoides e métodos de uso das mesmas

Info

Publication number: BR112021014976A2
Application number: BR112021014976-7A
Authority: BR
Inventors: George D. Pappas
Original assignee: Schedule 1 Therapeutics, Inc.
Priority date: 2019-02-08
Filing date: 2020-02-10
Publication date: 2021-10-05
Also published as: EP3920904A4; US20220110887A1; WO2020163866A1; EP3920904A1

Abstract

composições compreendendo canabinoides e métodos de uso das mesmas. a presente invenção refere-se ao uso de composições e seus usos na redução da dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO CANABINOIDES E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS".

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº de série 62/803.185 depositado em 8 de fevereiro de 2019, do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº de série 62/826.562, depositado em 29 de março de 2019 e do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº de série 62/837.577, depositado em 23 de abril de 2019, cada um dos quais está aqui incorporado por referência.

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[002] A presente divulgação está relacionada ao uso de composições que compreendem canabinoides e seu uso na redução da dor.

FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO

[003] Nos Estados Unidos, mais de 38 milhões de pessoas sofrem de enxaqueca. Isso se traduz em cerca de 13% dos adultos na população dos Estados Unidos, ou pouco mais de uma em cada dez pessoas. Destes, 2 a 3 milhões de pessoas que sofrem de enxaqueca são consideradas crônicas.

[004] A fibromialgia é um distúrbio de dor crônica comum. Afeta cerca de 10 milhões de pessoas nos Estados Unidos e cerca de 3 a 6% da população mundial. Embora seja mais prevalente em mulheres (75 a 90 por cento dos diagnosticados com fibromialgia são mulheres), também ocorre em homens e crianças de todos os grupos étnicos.

[005] O tratamento da dor da enxaqueca, frequência e dor da fibromialgia inclui o uso de terapias aprovadas pela FDA e tratamentos alternativos não aprovados pela FDA, como os canabinoides. Por exemplo, os tratamentos atuais podem incluir a classe de triptano de fármacos, que exercem seu efeito por meio do agonismo do receptor

5HT-1B/1D, ergotaminas, NSAIDs, opioides, analgésicos simples, barbitúricos, fármacos antiepilépticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores da COX-2, inibidores de CGRP, bloqueadores dos canais beta e de cálcio, anti-hipertensivos, anti-histamínicos, onabotulinumtoxinA (Botox®) e outros.

[006] Esses tratamentos, entretanto, muitas vezes não ajudam os diagnosticados com qualquer um dos distúrbios. Portanto, há uma necessidade na técnica de um tratamento eficaz de dor associada a um ataque de enxaqueca com e/ou sem aura, frequência de enxaqueca ou dor de fibromialgia, bem como distúrbios relacionados, como enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica esporádica e síndrome complexa de dor regional.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[007] A presente divulgação detalha composições compreendendo pelo menos um canabinoide. Por exemplo, em algumas modalidades, a presente divulgação detalha métodos de uso de composições que compreendem pelo menos um canabinoide secundário para dor associada a um ataque de enxaqueca com e/ou sem aura, frequência de enxaqueca e dor de fibromialgia, bem como distúrbios relacionados, como familiar enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica esporádica e síndrome de dor regional complexa. Além disso, tais composições podem ser usadas para aliviar outros sintomas associados à enxaqueca, como fotofobia, fonofobia e náusea.

[008] Em aspectos adicionais, a presente divulgação detalha composições compreendendo THC e CBD. Especificamente, uma composição da divulgação pode compreender THC e uma quantidade de CBD para reduzir quaisquer efeitos colaterais indesejados do THC ou fatores de risco associados ao THC, ou para aumentar a eficácia do THC ou da composição. Exemplos não limitativos de efeitos colaterais ou fatores de risco incluem psicoatividade, psicose, ansiedade, paranoia, tontura, confusão, risco cardiovascular, comprometimento da memória ou combinações dos mesmos. Adicionalmente, a presente divulgação detalha métodos de uso destas composições para dor associadas a um ataque de enxaqueca com e/ou sem aura, frequência de enxaqueca e dor de fibromialgia, bem como distúrbios relacionados, como familiar enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica esporádica e síndrome de dor regional complexa. I. Composições de Canabinoides Secundários

[009] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação compreende pelo menos um canabinoide secundário. Em algumas modalidades, uma composição pode compreender ainda um canabinoide principal, um terpenoide, um composto adicional ou uma combinação dos mesmos.

[0010] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação, quando administrada a um indivíduo em necessidade, modula biomarcadores de sensibilização central e periférica. Tal como aqui utilizado, a frase sensibilização periférica refere-se a hipersensibilidade em nociceptores periféricos que causam fenômenos como limiar de estímulo reduzido (alodinia), aumento na resposta e efeitos posteriores prolongados (hiperalgesia) e expansão do campo receptivo para tecido não lesado, e hipersensibilidade das vias neurais periféricas oculares e auditivas que causam fenômenos como fotofobia e fonofobia. Tal como aqui utilizado, "sensibilização central" refere-se à atividade hiperexcitável de vias neurais nociceptivas centrais e vias oculares e auditivas centrais que causam fenômenos como fotofobia e fonofobia.

[0011] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode modular biomarcadores de sensibilização central e periférica pela ligação como um agonista, antagonista ou agonista inverso a um ou mais receptores do grupo que consiste em CB1, CB2 (no corno dorsal, medula espinhal), TRPV-1, TRPV-2, TRPV-3, TRPV- 4, TRPV-8, TRPA-1, TRPM-8, 5HT-1A, 5HT-2A, Tipo 3 5HT, adrenoceptor alfa-2, PPAR-gama, GAPDH, PPAR, GPCR-92 NK1, EP, trkB,, mGlu1, mGlu4, mGlu5 mGlu6, mGlu7, mGlu8, FAAH, NMDA e suas subunidades NR1 e NR2A.

[0012] Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode modular os receptores 5-HT (incluindo os receptores 5HT-1B/1D), suprimir a liberação glutamatérgica via inibição mediada pelo receptor CB1 de NMDA, ativar os receptores TRPV para modular a liberação de CGRP e influenciar o tom vasomotor, aumentar os níveis de AEA no líquido cefalorraquidiano e no PAG, ou diminuir o CGRP e o Nº Em modalidades preferidas, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode modular biomarcadores de sensibilização central e periférica pela ligação como um agonista, antagonista ou agonista inverso a um ou mais receptores do grupo que consiste em CB1, CB2, TRPV1, TRPV2, NMDA e receptores de glutamato.

[0013] Os biomarcadores de sensibilização central e periférica podem incluir NMDA, CGRP, FAAH, Substância P, Glutamato, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG e outros. Em algumas modalidades, os biomarcadores de sensibilização periférica podem incluir CGRP neurogênico, óxido nítrico ou outros compostos para inibir a dilatação dos vasos sanguíneos durais.

[0014] Em certas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode diminuir a atividade de enzimas que agem como biomarcadores, como ciclo-oxigenase, lipoxigenase e enzimas do tipo P450, como CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP2A6, CYP2D6, CYP1B1 e/ou CYP3A7. A diminuição da atividade de uma ou mais dessas enzimas pode modular os efeitos anti-

inflamatórios que estão implicados na dor da enxaqueca.

[0015] Em modalidades particulares, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode exibir outras formas de antinocicepção pela inibição da atividade de NF-kB, iNOS, proteína de ligação ao fator de liberação de corticotropina, protease de cisteína ATGB4, receptor nuclear específico de fotorreceptor NR2E3 ou diacilglicerol lipase. Em modalidades particulares adicionais, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode modular os níveis de NMDA, alfa amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato e neuro-toxicidades moduladas pelo receptor de cainato via CB1 ou suprimir a liberação glutamatérgica por inibir a modulação de NMDA, mediada por CB1, ou aumentar a expressão do gene do pré-cursor endo-opioide envolvido na percepção da dor. Em modalidades preferidas, uma composição da presente divulgação pode afetar a sensibilização modulando os níveis de NMDA e/ou glutamato. (a) canabinoides secundários

[0016] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação compreende pelo menos um canabinoide secundário. Canabinoides secundários usados na presente divulgação podem ser isolados de fontes naturais ou fabricados sinteticamente. Exemplos não limitantes de canabinoides secundários podem incluir CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (cannabigerol), CBGA (ácido cannbigerólico), ácido canabinerólico, Cannabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido cannabinabólico), THCV (tetra-hidrocannivarol) ), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (canabicromeno), CBCA, (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (Cannabiciclol), CBLA (Cannabiciclol) ácido), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoína), CBF (cannabifurano), Canabicitrano, Canabitriol e Cannabiorcol. Em uma modalidade, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender um ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (canabigerol), CBGA (ácido cannabigerólico), ácido canabinerólico, Canabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (tetra-hidrocanabivarina), THCA (ácido tetra- hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (ácido canabicromeno), CBC (canabicromenicromeno), CBCA (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (Canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoin), CBF (canabifuran), Canabicitran, Canabitriol e Canabiorcol.

Em outra modalidade, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, ou dez ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (canabigerol), CBGA (ácido canbigerólico), ácido canabinerólico, Canabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (ácido tetra-hidrocanabivar), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (canabicromeno), CBCA, (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (ácido canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoína), CBF (canabifurano), Canabicitrano, Canabitriol e Canabiorcol.

Em ainda outra modalidade, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21 ou pelo menos 22 ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV

(canabigerovarina), CBGVA (ácido cannabigerovarínico), CBG (cannabigerol), CBGA (ácido cannbigerólico), ácido canabinerólico, Cannabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (tetra-hidrocanabivarina), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8- THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (ácido canabicromeno), CBCA, (ácido canabricromeno) CBDV (canabivarina), CBL (Canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoina), CBF (canabifuran), Canabicitran, Canabitriol e Canabiorcol.

[0017] Em algumas modalidades, o pelo menos um canabinoide secundário é selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou D8-THC. Em certas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente invenção compreende pelo menos dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez canabinoides secundários selecionados do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou D8-THC. Em modalidades particulares, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode compreender qualquer combinação de CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou D8-THC.

[0018] Uma composição de canabinoide secundário da divulgação pode compreender de cerca de 1% a cerca de 100% de um ou mais canabinoides secundários. Por exemplo, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de um ou mais canabinoides secundários. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de

70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 100 % de um ou mais canabinoides secundários. (b) canabinoides principais

[0019] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender um canabinoide principal. Exemplos não limitativos de um canabinoide principal podem incluir o canabinoide D- 9THC (THC) e CBD. Em uma modalidade, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação compreende THC. Em outra modalidade, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação compreende CBD. Em uma modalidade preferida, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode compreender THC e CBD.

[0020] Uma composição de canabinoide secundário da divulgação pode compreender de cerca de 1% a cerca de 99% de um ou mais canabinoides principais. Por exemplo, uma composição pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de um ou mais canabinoides principais. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de um ou mais canabinoides principais. (c) terpenoides

[0021] Em certas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode compreender um terpenoide. Exemplos não limitativos de terpenoides podem incluir mirceno, β-cariofileno,

limoneno, α-terpineol, linalol, α-felandreno, α-pineno, β-pineno, γ- terpineno, nerolidol, fitol, óxido de cariofileno e α-húmulo. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco terpenoides selecionados do grupo que consiste em mirceno, β- cariofileno, limoneno, α-terpineol, linalol, α -felandreno, α-pineno, β- pineno, γ-terpineno, nerolidol, fitol, óxido de cariofileno e α-húmulo.

[0022] De um modo geral, o pelo menos um terpenoide pode compreender de 0% a cerca de 99% de uma composição da presente divulgação em peso. Por exemplo, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de pelo menos um terpenoide em peso. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de pelo menos um terpenoide em peso. (d) outros compostos

[0023] Em certas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da invenção pode compreender um ou mais compostos adicionais. Exemplos não limitativos de compostos adicionais podem incluir um analgésico simples como paracetamol e/ou acetaminofeno, um medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), um agonista do receptor 5-HT (serotonina), um receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) antagonista, um inibidor de N-metil D- asparato (NMDA), um antagonista de receptor de glutamato, um inibidor de Substância P, um inibidor de GABA, inibidor de FAAH, um inibidor de Fator de Crescimento Nervoso (NGF), um inibidor de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), um antagonista de quinase regulado por sinal extracelular (ERK), um inibidor de NO ou outro composto. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco compostos adicionais selecionados do grupo que consiste em um analgésico simples como paracetamol ou acetaminofeno, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), um agonista do receptor 5-HT (serotonina), um antagonista do receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), um inibidor de N-metil D-asparato (NMDA), um antagonista do receptor de glutamato, um inibidor da substância P, um Inibidor de GABA, inibidor de FAAH, um inibidor de Fator de Crescimento Nervoso (NGF), um inibidor de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), um antagonista de quinase regulado por sinal extracelular (ERK), um inibidor de NO ou outro composto.

[0024] De um modo geral, o pelo menos um composto adicional pode compreender de 0% a cerca de 99% de uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação em peso. Por exemplo, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de um ou mais compostos adicionais. Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de um ou mais compostos adicionais.

(e) quantidades

[0025] De um modo geral, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada para fornecer cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, ou mais de 180 mg/dia de THC. Em certas modalidades, até 40 mg de THC são administrados por dia. Em outras modalidades, até cerca de 120 mg de THC são administrados por dia. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses).

[0026] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada para fornecer cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.100, 1.200, 1.300, 1.400, 1.500, 1.600,

1.700, 1.800, 1.900, 2.000, 2.100, 2.200, 2.300 ou 2.400 mg/dia de CBD. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses). Em modalidades particulares, uma quantidade maior de CBD é incluída em uma composição de canabinoide secundário para tratar o componente de inflamação na enxaqueca, para neutralizar a psicoatividade ou efeitos colaterais indesejados do THC ou dos canabinoides secundários, ou uma combinação dos mesmos.

[0027] Em certas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada para fornecer cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 ou mais de 180 mg/dia de THC e cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.100, 1.200, 1.300, 1.400, 1.500, 1.600,

1.700, 1.800, 1.900, 2.000, 2.100, 2.200, 2.300 ou 2.400 mg/dia de CBD. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses).

[0028] Em algumas modalidades, uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada para fornecer cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, ou mais de 180 mg/dia de canabinoide secundário. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses). Em cada uma das modalidades em que uma composição da presente divulgação compreende um canabinoide secundário, a composição pode ainda ser usada para administrar cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 ou mais do que 180 mg/dia de THC, ou cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.100,

1.200, 1.300, 1.400, 1.500, 1.600, 1.700, 1.800, 1.900, 2.000, 2.100,

2.200, 2.300 ou 2.400 mg/dia de CBD ou uma combinação dos mesmos. II. Composições de THC e CBD

[0029] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação compreende THC e CBD. Especificamente, uma composição de THC e CBD da divulgação compreende THC e uma quantidade de CBD para reduzir quaisquer efeitos colaterais indesejados do THC ou fatores de risco associados ao THC, ou aumentar a eficácia do THC ou da composição. Exemplos não limitativos de efeitos colaterais ou fatores de risco incluem psicoatividade, psicose, ansiedade, paranoia, tontura, confusão, risco cardiovascular, comprometimento da memória ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender ainda pelo menos um canabinoide secundário, um terpenoide, um composto adicional ou uma combinação dos mesmos.

[0030] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação, quando administrada a um indivíduo em necessidade, modula biomarcadores e indicadores comportamentais de sensibilização central e periférica. Tal como aqui utilizado, a frase sensibilização periférica refere-se a hipersensibilidade em nociceptores periféricos que causam fenômenos tais como limiar de estímulo reduzido (alodinia), aumento na resposta e efeitos posteriores prolongados (hiperalgesia) e expansão do campo receptivo para tecido não lesado. Tal como aqui utilizado, "sensibilização central" refere-se à atividade hiperexcitável das vias neurais nociceptivas centrais.

[0031] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode modular biomarcadores de sensibilização central e periférica pela ligação como um agonista, antagonista ou agonista inverso a um ou mais receptores do grupo que consiste em CB1, CB2 (no corno dorsal, medula espinhal), TRPV-1, TRPV-2, TRPV-3, TRPV-4, TRPV-8, TRPA- 1, TRPM-8, 5HT-1A, 5HT-2A, Tipo 3 5HT, adrenoceptor alfa-2, PPAR- gama, GAPDH, PPAR, GPCR-92 NK1, EP, trkB,, mGlu1, mGlu4, mGlu5 mGlu6, mGlu7, mGlu8, FAAH, NMDA e suas subunidades NR1 e NR2A.

[0032] Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode modular indiretamente os receptores 5-HT (incluindo os receptores 5HT-1B/1D), suprimir a liberação glutamatérgica via inibição mediada pelo receptor CB1 de NMDA, ativar os receptores TRPV para modular a liberação de CGRP e influenciar o tom vasomotor, aumentar os níveis de AEA no líquido cefalorraquidiano e no PAG, ou diminuir o CGRP e o Nº Em modalidades preferidas, uma composição da presente divulgação pode modular biomarcadores de sensibilização central e periférica pela ligação como um agonista, antagonista ou agonista inverso a um ou mais receptores do grupo que consiste em CB1, CB2, TRPV1, TRPV2, NMDA e receptores de glutamato.

[0033] Os biomarcadores de sensibilização central e periférica podem incluir NMDA, CGRP, FAAH, Substância P, Glutamato, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, NO, AEA, 2-AG e outros. Em algumas modalidades, os biomarcadores de sensibilização periférica podem incluir CGRP neurogênico, óxido nítrico ou outros compostos para inibir a dilatação dos vasos sanguíneos durais.

[0034] Em certas modalidades, uma composição de THC e CBD da invenção pode diminuir a atividade de enzimas que agem como biomarcadores, como ciclo-oxigenase, lipoxigenase e enzimas do tipo P450, como CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP2A6, CYP2D6, CYP1B1 e/ou CYP3A7. A diminuição da atividade de uma ou mais dessas enzimas pode modular os efeitos anti- inflamatórios que estão implicados na dor da enxaqueca.

[0035] Em modalidades particulares, uma composição de THC e CBD da invenção pode exibir outras formas de antinocicepção pela inibição da atividade de NF-kB, iNOS, proteína de ligação ao fator de liberação de corticotropina, protease de cisteína ATGB4, receptor nuclear específico de fotorreceptor NR2E3 ou diacilglicerol lipase. Em modalidades particulares adicionais, uma composição de THC e CBD da invenção pode modular os níveis de NMDA, alfa amino-3-hidroxil-5- metil-4-isoxazol-propionato e neuro-toxicidades moduladas pelo receptor de cainato via CB1 ou suprimir a liberação glutamatérgica por inibir a modulação de NMDA, mediada por CB1, ou aumentar a expressão do gene do precursor endo-opioide envolvido na percepção da dor. Em modalidades preferidas, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode afetar a sensibilização modulando os níveis de NMDA e/ou glutamato.

[0036] Os indicadores comportamentais podem incluir respostas comportamentais em modelos animais ou humanos de nocicepção trigeminovascular, modelos animais de respostas nociceptivas espontâneas na região craniofacial ou região plantar, modelos de sintomas neurológicos associados, modelos de sintomas associados de enxaqueca ou sensibilização, como fotofobia, fonofobia, osmofobia, alodinia ou outros sintomas ou outros modelos animais ou humanos. (a) THC e CBD

[0037] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação compreende THC (canabinoide D-9THC) e CBD. Especificamente, uma composição da divulgação compreende THC e uma quantidade de CBD para reduzir quaisquer efeitos colaterais indesejados do THC ou fatores de risco associados ao THC, ou aumentar a eficácia do THC. Exemplos não limitativos de efeitos colaterais ou fatores de risco incluem psicoatividade, psicose, ansiedade, paranoia, tontura, confusão, maior risco cardiovascular, comprometimento da memória ou combinações dos mesmos.

[0038] Tal como aqui utilizado, THC refere-se a tetra- hidrocanabinol, quer seja produzido sinteticamente ou isolado de uma planta. THC pode referir-se a (-) - trans-Δ⁹-tetra-hidrocanabinol ou seus isômeros. Tal como aqui utilizado, CBD refere-se a canabidiol ou seus isômeros, produzidos sinteticamente ou isolados de uma planta.

[0039] Por exemplo, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender de cerca de 0,1% a cerca de 99% de THC. Por exemplo, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95% de THC. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 0,1 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 1, cerca de 1 a cerca de 2, cerca de 2 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 5 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de THC.

[0040] Em cada uma das modalidades acima, uma composição de THC e CBD da divulgação compreende ainda CBD. Por exemplo, uma composição de THC e CBD da divulgação pode compreender de cerca de 1% a cerca de 99,9% de CBD. Por exemplo, uma composição pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 98,5, 99, 99,5, 99,7 ou 99,9% de CBD. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, cerca de 80 a cerca de 95, cerca de 95 a cerca de 98, cerca de 98 a cerca de 99,9% de CBD.

[0041] Em certas modalidades, uma composição de THC e CBD da presente divulgação compreende cerca de 80% de CBD a cerca de 99,9% de CBD e cerca de 0,1% de THC a cerca de 20% de THC. Em modalidades particulares, uma composição de THC e CBD da presente divulgação compreende cerca de 90% de CBD a cerca de 97% de CBD e cerca de 3% de THC a cerca de 10% de THC. Em modalidades preferidas, uma composição de THC e CBD pode compreender pelo menos cerca de 90% de CBD e não mais do que cerca de 10% de THC. Por exemplo, uma composição de THC e CBD pode compreender pelo menos cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 ou 98% de CBD e não mais do que cerca de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2% de THC. Em outras modalidades preferidas, uma composição de THC e CBD pode compreender pelo menos cerca de 95% de CBD e não mais do que cerca de 5% de THC. Por exemplo, uma composição de THC e CBD pode compreender pelo menos cerca de 95, 96, 97, 98,5, 99, 99,5 ou 99,9% de CBD e não mais do que cerca de 5, 4, 3, 2, 1,5, 1, 0,5 ou 0,1 % de THC.

[0042] O CBD em uma composição da divulgação pode reduzir os efeitos colaterais psicoativos ou fatores de risco de THC ou outros canabinoides, conforme medido pelos níveis de prolactina, expressão de c-Fox, anandamida (AEA) no soro e/ou líquido cefalorraquidiano (CSF), GABA, glutamato, FAAH, etanolamida (palmitoiletanolamida e oleoiletanolamida), FLAT (transportador de anandamida semelhante a FAAH) ou outras proteínas de ligação a ácidos graxos (FABPs).

[0043] O CBD pode exercer seus efeitos antipsicóticos, conforme medido agindo como um antagonista, agonista ou agonista inverso aos receptores CB1, CB2 e TRPV1 no córtex pré-frontal, amígdala e/ou hipocampo, neurônios GABAérgicos no núcleo accumbens, 5HT-1A, D2, PPARγ (receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma), ou pela interação com canais iônicos ou enzimas, como aqui descrito, contribuindo para suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e/ou neuroprotetoras.

[0044] Os efeitos antipsicóticos do CBD podem ser medidos no estriado e córtex temporal, área tegmental ventral (VTA), núcleo accumbens, pálido ventral, núcleo talâmico mediodorsal, córtex pré- frontal, cingulado anterior, giro para-hipocampal, amígdala, giro temporal posterior direito e giro temporal direito lobo, giro occipital médio, cerebelo, caudado esquerdo ou via dopaminérgica mesolímbica.

[0045] Os efeitos antipsicóticos do CBD podem ser medidos pela redução dos sintomas psicotomiméticos, comportamento estereotipado induzido por amorfina, hiperlocomoção induzida por anfetamina, D- anfetamina e cetamina, afastamento social em modelos animais, escores reduzidos da Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), Questionário de Psicose de Parkinson, Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), várias outras técnicas comportamentais e neuroquímicas em modelos animais, como estereotipia de apomorfina, catalepsia, inibição de pré-pulso de MK-801 (PPI), hiperlocomoção ou retraimento social, imuno-histoquímica de c-Fos ou outras técnicas.

[0046] Os métodos de isolamento, síntese ou purificação de THC e

CBD são conhecidos na técnica. (b) canabinoides secundários

[0047] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender ainda pelo menos um canabinoide secundário. Canabinoides secundários usados na presente divulgação podem ser isolados de fontes naturais ou fabricados sinteticamente. Exemplos não limitantes de canabinoides secundários podem incluir CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (cannabigerol), CBGA (ácido cannbigerólico), ácido canabinerólico, Cannabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido cannabinabólico), THCV (tetra-hidrocannivarol) ), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (canabicromeno), CBCA, (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (Cannabiciclol), CBLA (Cannabiciclol) ácido), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoína), CBF (cannabifurano), Canabicitrano, Canabitriol e Cannabiorcol. Em uma modalidade, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender um ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (canabigerol), CBGA (ácido canabigerólico), ácido canabinerólico, Canabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (tetra- hidrocanabivarina), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (canabicromeno), CBCA (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (Canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoin), CBF (canabifuran), Canabicitran, Canabitriol e Canabiorcol. Em outra modalidade, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, ou dez ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (canabigerol), CBGA (ácido canbigerólico), ácido canabinerólico, Canabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (ácido tetra-hidrocanabivar), THCA (ácido tetra-hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (canabicromeno), CBCA, (ácido canabicromênico), CBDV (cannabivarina), CBL (ácido canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoína), CBF (canabifurano), Canabicitrano, Canabitriol e Canabiorcol. Em ainda outra modalidade, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 21 ou pelo menos 22 ou mais do grupo de canabinoides secundários consistindo em CBGV (canabigerovarina), CBGVA (ácido canabigerovarínico), CBG (canabigerol), CBGA (ácido canabigerólico), ácido canabinerólico, Cannabinerol, CBN (canabinol), CBNA (ácido canabinólico), THCV (tetra-hidrocanabivarina), THCA (ácido tetra- hidrocanabinólico), D8-THC (delta-8-tetra-hidrocanabinol), CBDA (ácido canabidiólico), CBC (ácido canabicromeno), CBCA, (ácido canabricromeno) CBDV (canabivarina), CBL (Canabiciclol), CBLA (Ácido canabiciclólico), Canabiciclovarina, CBE (canabielsoina), CBF (canabifuran), Canabicitran, Canabitriol e Canabiorcol.

[0048] Em algumas modalidades, um canabinoide secundário pode ser selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou D8-THC. Em certas modalidades, uma composição de THC e CBD da presente invenção pode compreender pelo menos dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez canabinoides secundários selecionados do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou

D8-THC. Em modalidades particulares, uma composição de THC e CBD da invenção pode compreender qualquer combinação de CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV ou D8-THC.

[0049] Uma composição de THC e CBD da divulgação pode compreender de cerca de 1% a cerca de 99,9% de um ou mais canabinoides secundários. Por exemplo, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 0,1, 0,5, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,7, 99,9% de um ou mais canabinoides secundários. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de um ou mais canabinoides secundários.

[0050] Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de canabinoide secundário para THC de cerca de 5: 1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 22:1, 25:1, 28:1, 30:1, 32:1, 35:1, 38:1, 40:1, 50:1, 75:1, 90:1, 100:1, 110:1, 125:1, 150:1, 200:1, 250:1, 400:1 ou 500:1. Em outras modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de canabinoide secundário para D8-THC de cerca de 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 22:1, 25:1, 28:1, 30:1, 32:1, 35:1, 38:1, 40:1, 50:1, 75:1, 90:1, 100:1, 110:1, 125:1, 150:1, 200:1, 250:1, 400:1 ou 500:1. Em ainda outras modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de canabinoide secundário para THCV de cerca de 5: 1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 22:1, 25:1, 28:1, 30:1, 32:1, 35:1, 38:1, 40:1, 50:1, 75:1, 90:1, 100:1, 110:1, 125:1, 150:1,

200:1, 250:1, 400:1 ou 500:1. Em modalidades preferidas, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de CBC, CBL, CBN, CBG, CBDV, CBC para THC, D8-THC, ou THCV de cerca de 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 18:1, 20:1, 22:1, 25:1, 28:1, 30:1, 32:1, 35:1, 38:1, 40:1, 50:1, 75:1, 90:1, 100:1, 110:1, 125:1, 150:1, 200:1, 250:1, 400:1 ou 500:1.

[0051] Em modalidades particulares, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de D8-THC para D9-THC de cerca de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1. Em outras modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender uma razão de THCV para D9-THC de cerca de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1. (c) terpenoides

[0052] Em certas modalidades, uma composição de THC e CBD da invenção pode compreender um terpenoide. Exemplos não limitativos de terpenoides podem incluir mirceno, β-cariofileno, limoneno, α- terpineol, linalol, α-felandreno, α-pineno, β-pineno, γ-terpineno, nerolidol, fitol, óxido de cariofileno e α-húmulo. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco terpenoides selecionados do grupo que consiste em mirceno, β- cariofileno, limoneno, α-terpineol, linalol, α -felandreno, α-pineno, β- pineno, γ-terpineno, nerolidol, fitol, óxido de cariofileno e α-húmulo.

[0053] De um modo geral, o pelo menos um terpenoide pode compreender de 0% a cerca de 99,9% de uma composição de THC e CBD da presente divulgação em peso. Por exemplo, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 98, 99, 99,5 ou 99% de pelo menos um terpenoide em peso. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 1 a cerca de

25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75, cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 90, cerca de 90 a 95, cerca de 95 a 99,9% de pelo menos um terpenoide em peso. (d) outros compostos

[0054] Em certas modalidades, uma composição de THC e CBD da invenção pode compreender um ou mais compostos adicionais. Exemplos não limitativos de compostos adicionais podem incluir um analgésico simples como paracetamol e/ou acetaminofeno, um medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), um agonista do receptor 5-HT (serotonina), um receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) antagonista, um inibidor de N-metil D- asparato (NMDA), um antagonista de receptor de glutamato, um inibidor de Substância P, um inibidor de GABA, inibidor de FAAH, um inibidor de Fator de Crescimento Nervoso (NGF), um inibidor de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), um antagonista de quinase regulado por sinal extracelular (ERK), um inibidor de NO ou outro composto. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode compreender um, dois, três, quatro, cinco ou mais de cinco compostos adicionais selecionados do grupo que consiste em um analgésico simples como paracetamol ou acetaminofeno, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), um agonista do receptor 5-HT (serotonina), um antagonista do receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), um inibidor de N-metil D-asparato (NMDA), um antagonista do receptor de glutamato, um inibidor da substância P, um Inibidor de GABA, inibidor de FAAH, um inibidor de Fator de Crescimento Nervoso (NGF), um inibidor de

Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), um antagonista de quinase regulado por sinal extracelular (ERK), um inibidor de NO ou outro composto.

[0055] De um modo geral, o pelo menos um composto adicional pode compreender de 0% a cerca de 99% de uma composição de THC e CBD da presente divulgação em peso. Por exemplo, uma composição pode compreender cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80% de um ou mais compostos adicionais. Em algumas modalidades, uma composição de THC e CBD pode compreender cerca de 1 a cerca de 25, cerca de 15 a cerca de 35, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 25 a cerca de 45, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 35 a cerca de 55, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 45 a cerca de 65, cerca de 50 a cerca de 70, cerca de 55 a cerca de 75 ou cerca de 60 a cerca de 80, cerca de 65 a cerca de 85, cerca de 70 a cerca de 90, cerca de 75 a cerca de 95, ou cerca de 80 a cerca de 99% de um ou mais compostos adicionais. (e) quantidades

[0056] De um modo geral, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode ser usada para fornecer cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, ou mais de 180 mg/dia de THC. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses).

[0057] Em cada uma das modalidades acima, uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode ainda ser usada para fornecer cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.100,

1.200, 1.300, 1.400, 1.500, 1.600, 1.700, 1.800, 1.900, 2.000, 2.100,

2.200, 2.300 ou 2.400 mg/dia de CBD. Essas quantidades podem ser compreendidas em uma única dose, ou mais de uma dose (por exemplo, duas, três ou mais de três doses). Em modalidades particulares, uma quantidade maior de CBD é incluída na composição para reduzir os efeitos colaterais indesejados do THC ou fatores de risco associados ao THC, ou aumentar a eficácia do THC. Exemplos não limitativos de efeitos colaterais ou fatores de risco incluem psicoatividade, psicose, ansiedade, paranoia, tontura, confusão, risco cardiovascular, comprometimento da memória ou combinações dos mesmos. III. Composições Farmacêuticas

[0058] A presente divulgação também fornece composições farmacêuticas. Uma composição farmacêutica compreende uma composição de canabinoide secundário (conforme detalhado na seção I acima) ou uma composição de THC e CBD (conforme detalhado na seção II acima) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser um diluente, um aglutinante, um enchimento, um agente tamponante, um agente modificador de pH, um desintegrante, um dispersante, um conservante, um lubrificante, agente para mascarar o sabor, um agente aromatizante ou um agente corante. A quantidade e os tipos de excipientes utilizados para formar composições farmacêuticas podem ser selecionados de acordo com princípios conhecidos da ciência farmacêutica.

[0059] Em cada uma das modalidades aqui descritas, uma composição da invenção pode compreender opcionalmente um ou mais compostos adicionais. Assim, além das terapias aqui descritas, pode-se também fornecer ao indivíduo outras terapias conhecidas por serem eficazes para o tratamento da doença, distúrbio ou condição ou para reduzir os efeitos colaterais. Em algumas modalidades, o medicamento adicional ou agente terapeuticamente ativo induz efeitos anti- inflamatórios. (i) diluente

[0060] Em uma modalidade, o excipiente pode ser um diluente. O diluente pode ser compressível (isto é, plasticamente deformável) ou abrasivamente quebradiço. Exemplos não limitativos de diluentes compressíveis adequados podem incluir celulose microcristalina (MCC), derivados de celulose, pó de celulose, ésteres de celulose (isto é, ésteres mistos de acetato e butirato), etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, milho amido, amido de milho fosfatado, amido de milho pré- gelatinizado, amido de arroz, amido de batata, amido de tapioca, amido- lactose, amido-carbonato de cálcio, amido glicolato de sódio, glicose, frutose, lactose, lactose mono-hidratada, sacarose, xilose, lactitol, manitol, malitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e trealose. Exemplos não limitativos de diluentes abrasivamente quebradiços adequados incluem fosfato de cálcio dibásico (anidro ou di-hidratado), fosfato de cálcio tribásico, carbonato de cálcio e carbonato de magnésio. (ii) aglutinante

[0061] Em outra modalidade, o excipiente pode ser um aglutinante. Aglutinantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a, amidos, amidos pré-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, poli(álcoois vinílicos), álcool de ácido graxo C12-C18, polietilenoglicol, polióis, sacarídeos, oligossacarídeos, polipeptídeos, oligopeptídeos e combinações dos mesmos. (iii) enchimento

[0062] Em outra modalidade, o excipiente pode ser um enchimento. Enchimentos adequados podem incluir, mas não estão limitados a, carboidratos, compostos inorgânicos e polivinilpirrolidona. A título de exemplo não limitativo, o enchimento pode ser sulfato de cálcio, di- e tri- básico, amido, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio, talco, amidos modificados, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol. (iv) agente tampão

[0063] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente tampão. Exemplos representativos de agentes tamponantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a, fosfatos, carbonatos, citratos, tampões tris e sais salinos tamponados (por exemplo, solução salina tamponada com Tris ou solução salina tamponada com fosfato). (v) modificador de pH

[0064] Em várias modalidades, o excipiente pode ser um modificador de pH. A título de exemplo não limitativo, o agente modificador de pH pode ser carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico ou ácido fosfórico. (vi) desintegrante

[0065] Em uma outra modalidade, o excipiente pode ser um desintegrante. O desintegrante pode ser não efervescente ou efervescente. Exemplos adequados de desintegrantes não efervescentes incluem, mas não estão limitados a, amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados dos mesmos, adoçantes, argilas, tais como bentonita, celulose microcristalina, alginatos, glicolato de amido sódico, gomas tais como ágar, guar, alfarroba, karaya, pecitina e tragacanto. Exemplos não limitativos de desintegrantes efervescentes adequados incluem bicarbonato de sódio em combinação com ácido cítrico e bicarbonato de sódio em combinação com ácido tartárico. (vii) dispersante

[0066] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um dispersante ou agente intensificador de dispersão. Os dispersantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a, amido, ácido algínico, polivinilpirrolidonas, goma guar, caulim, bentonita, celulose de madeira purificada, glicolato de amido de sódio, silicato isoamorfo e celulose microcristalina. (viii) excipiente

[0067] Em outra modalidade alternativa, o excipiente pode ser um conservante. Exemplos não limitativos de conservantes adequados podem incluir antioxidantes, tais como BHA, BHT, vitamina A, vitamina C, vitamina E ou palmitato de retinila, ácido cítrico, citrato de sódio; quelantes como EDTA ou EGTA; e antimicrobianos, tais como parabenos, clorobutanol ou fenol. (ix) lubrificante

[0068] Em uma outra modalidade, o excipiente pode ser um lubrificante. Exemplos não limitativos de lubrificantes adequados incluem minerais como talco ou sílica; e gorduras como estearina vegetal, estearato de magnésio ou ácido esteárico. (x) agente de mascaramento de sabor

[0069] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente para mascarar o sabor. Os materiais para mascarar o sabor podem incluir éteres de celulose; polietilenoglicóis; poli (álcool vinílico); copolímeros de poli (álcool vinílico) e polietilenoglicol; monoglicerídeos ou triglicerídeos; polímeros acrílicos; misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose; acetato ftalato de celulose; e combinações dos mesmos. (xi) agente aromatizante

[0070] Em uma modalidade alternativa, o excipiente pode ser um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes podem ser escolhidos a partir de óleos aromatizantes sintéticos e aromáticos aromatizantes e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações. (xii) agente corante

[0071] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente corante. Os aditivos de cor adequados incluem, mas não estão limitados a, cores de alimentos, fármacos e cosméticos (FD&C), cores de fármacos e cosméticos (D&C) ou cores de fármacos externos e cosméticos (Ext. D&C).

[0072] A fração em peso do excipiente ou combinação de excipientes na composição pode ser cerca de 99% ou menos, cerca de 97% ou menos, cerca de 95% ou menos, cerca de 90% ou menos, cerca de 85% ou menos, cerca de 80% ou menos, cerca de 75% ou menos, cerca de 70% ou menos, cerca de 65% ou menos, cerca de 60% ou menos, cerca de 55% ou menos, cerca de 50% ou menos, cerca de 45% ou menos, cerca de 40% ou menos, cerca de 35% ou menos, cerca de 30% ou menos, cerca de 25% ou menos, cerca de 20% ou menos, cerca de 15% ou menos, cerca de 10% ou menos, cerca de 5% ou menos, cerca de 2% ou cerca de 1% ou menos do peso total da composição.

[0073] Os agentes e composições aqui descritos podem ser formulados por qualquer maneira convencional usando um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro, Ed.), 21ª edição, ISBN: 0781746736 (2005), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Tais formulações conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente biologicamente ativo aqui descrito, que pode estar na forma purificada, juntamente com uma quantidade adequada de transportador de modo a fornecer a forma para administração adequada ao indivíduo.

[0074] O termo "formulação" refere-se à preparação de um fármaco em uma forma adequada para administração a um indivíduo, como um ser humaNº Assim, uma "formulação" pode incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes ou transportadores.

[0075] O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste documento, pode descrever substâncias ou componentes que não causam perdas inaceitáveis de atividade farmacológica ou efeitos colaterais adversos inaceitáveis. Exemplos de ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser os com monografias na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 29) e Formulário Nacional (NF 24), United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, Maryland, 2005 ("USP/NF"), ou um mais recente edição e os componentes listados no banco de dados on-line da Pesquisa de ingredientes inativos continuamente atualizado do FDA. Outros componentes úteis que não são descritos no USP/NF, etc. também podem ser usados.

[0076] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, pode incluir todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, isotônicos ou agentes de retardo de absorção. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmacêuticas ativas é bem conhecido na técnica (ver geralmente Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro, Ed.), 21ª edição, ISBN: 0781746736 (2005)). Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com um ingrediente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

[0077] Uma formulação ou composição "estável" pode referir-se a uma composição com estabilidade suficiente para permitir o armazenamento a uma temperatura conveniente, como entre cerca de 0ºC e cerca de 60ºC, por um período de tempo comercialmente razoável, tal como pelo menos cerca de um dia, pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de três meses, pelo menos cerca de seis meses, pelo menos cerca de um ano ou pelo menos cerca de dois anos.

[0078] A formulação deve ser adequada ao modo de administração. Os agentes de uso com a presente divulgação podem ser formulados por métodos conhecidos para administração a um indivíduo usando várias vias que incluem, mas não estão limitadas a, parenteral, pulmonar, oral, tópica, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oftálmica, bucal e retal. Os agentes individuais também podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais ou juntamente com outros agentes biologicamente ativos ou biologicamente inertes. Esses agentes biologicamente ativos ou inertes podem estar em comunicação fluida ou mecânica com o(s) agente(s) ou ligados ao(s) agente(s) por forças iônicas, covalentes, Van der Waals, hidrofóbicas, hidrofílicas ou outras forças físicas.

[0079] As preparações de liberação controlada (ou liberação sustentada) podem ser formuladas para estender a atividade do(s) agente(s) e reduzir a frequência de dosagem. As preparações de liberação controlada também podem ser utilizadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, como os níveis sanguíneos do agente e, consequentemente, afetar a ocorrência de efeitos colaterais. As preparações de liberação controlada podem ser projetadas para liberar inicialmente uma quantidade de agente(s) que produz o efeito terapêutico desejado e, de forma gradual e contínua, liberar outras quantidades do agente para manter o nível de efeito terapêutico por um período de tempo prolongado. A fim de manter um nível quase constante de um agente no corpo, o agente pode ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de agente sendo metabolizado ou excretado do corpo. A liberação controlada de um agente pode ser estimulada por vários indutores, por exemplo, mudança no pH, mudança na temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou moléculas. IV. Administração (a) formas de dosagem

[0080] Uma composição da presente divulgação pode ser formulada em várias formas de dosagem e administrada por uma série de meios diferentes que irão administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Essas composições podem ser administradas oralmente (por exemplo, inalação), parenteralmente ou topicamente em formulações de dosagem unitária contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, conforme desejado. A administração tópica também pode envolver o uso de administração transdérmica, como adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. O termo parenteral, conforme aqui utilizado, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular ou intraesternal ou técnicas de infusão. A formulação de fármacos é discutida, por exemplo, em Gennaro, A.R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18ª ed, 1995) e Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, NY (1980). Em uma modalidade específica, uma composição pode ser um suplemento alimentar ou uma composição pode ser um cosmético.

[0081] As formas de dosagem sólidas para a administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, cápsulas pequenas, pílulas, pós, péletes e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o ingrediente ativo é normalmente combinado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, exemplos dos quais estão detalhados acima. As preparações orais também podem ser administradas como suspensões aquosas, elixires ou xaropes. Para estas, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, agentes corantes e, se desejado, agentes emulsionantes e/ou de suspensão, bem como diluentes, tais como água, etanol, glicerina e suas combinações. Para administração por inalação, os compostos são distribuídos na forma de um jato de aerossol de um recipiente ou distribuidor pressurizado que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás, tal como dióxido de carbono ou um nebulizador.

[0082] Para administração parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intra-articular e intraperitoneal), a preparação pode ser uma solução aquosa ou à base de óleo. As soluções aquosas podem incluir um diluente estéril, como água, solução salina, um poliol farmaceuticamente aceitável, como glicerol, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; um agente antibacteriano e/ou antifúngico, como álcool benzílico, metil parabeno, clorobutanol, fenol, timerosal e semelhantes; um antioxidante, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; um agente quelante como o ácido etilenodiaminotetracético; um tampão como acetato, citrato ou fosfato; e/ou um agente para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio, dextrose, ou um poliálcool, como manitol ou sorbitol. O pH da solução aquosa pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. As soluções ou suspensões à base de óleo podem compreender ainda gergelim, amendoim, azeite ou óleo mineral. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do transportador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

[0083] Para administração tópica (por exemplo, transdérmica ou transmucosa), penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são geralmente incluídos na preparação. As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é aplicada como uma pomada ou creme tópico. Quando formulado em uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme óleo em água ou uma base de água em óleo. As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado, especialmente um solvente aquoso. As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem tabletes, pastilhas e colutórios. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de sprays nasais, sprays de aerossol, comprimidos ou supositórios, e a administração transdérmica pode ser por meio de pomadas, pomadas, géis, adesivos ou cremes como geralmente conhecido na técnica.

[0084] Em modalidades particulares, a composição pode ser formulada para administração sublingual. As formas de administração sublingual (filmes, comprimidos ou sprays) são projetadas para se dissolverem muito rapidamente. Exemplos de tais formulações podem incluir tartarato de ergotamina, dinitrato de isossorbida, HCl de isoproterenol ou uma combinação dos mesmos. Os ingredientes necessários para a unidade de dosagem farmacêutica podem ser processados de acordo com métodos conhecidos, usando ou incorporando revestimentos e aditivos familiares conforme necessário. Apenas a título de exemplo, além dos componentes farmaceuticamente ativos, uma unidade de dosagem pode conter quantidades eficazes de aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, agentes de liberação sustentada, diluentes, antiaderentes, deslizantes, auxiliares de fluxo,

plastificantes e lubrificantes, que são bem conhecido no campo do processamento farmacêutico para administração sublingual. Por exemplo, a formulação destes comprimidos pode conter, além dos agentes ativos, um número limitado de excipientes solúveis, incluindo um aglutinante como povidona ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), diluentes como lactose, manitol, amido ou celulose, um desintegrantes, tais como amido pré-gelatinizado ou modificado, lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, um adoçante tal como sacarina ou sacarose e agentes aromatizantes e corantes adequados. O processo de preparação de formas de dosagem sublinguais pode envolver, por exemplo, umedecer os componentes do pó misturado com um sistema solvente de álcool-água contendo aproximadamente 60% de álcool e 40% de água e prensar esta mistura em comprimidos.

[0085] Em certas modalidades, uma composição da presente divulgação pode ser encapsulada em um veículo adequado para auxiliar na administração do(s) composto(s) às células-alvo, para aumentar a estabilidade da composição ou para minimizar a toxicidade potencial da composição. Como será apreciado por um versado na técnica, uma variedade de veículos é adequada para administrar uma composição da presente invenção. Exemplos não limitativos de sistemas de administração de fluido estruturados adequados podem incluir nanopartículas, lipossomas, microemulsões, micelas, dendrímeros e outros sistemas contendo fosfolipídeos. Os métodos de incorporação de composições em veículos de administração são conhecidos na técnica.

[0086] Em uma modalidade alternativa, um veículo de administração de lipossoma pode ser utilizado. De um modo geral, os lipossomas são vesículas esféricas com uma membrana de bicamada fosfolipídica. A bicamada lipídica de um lipossoma pode fundir-se com outras bicamadas (por exemplo, a membrana celular), administrando assim o conteúdo do lipossoma às células. Desta forma, uma composição da presente divulgação pode ser distribuída seletivamente a uma célula por encapsulamento em um lipossoma que se funde com a membrana da célula-alvo.

[0087] Os lipossomas podem ser constituídos por uma variedade de diferentes tipos de fosolípidos com vários comprimentos de cadeia de hidrocarboneto. Os fosfolipídeos geralmente compreendem dois ácidos graxos ligados por meio de fosfato de glicerol a um de uma variedade de grupos polares. Fosfolídios adequados incluem ácido fosfatídico (PA), fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI), fosfatidilglicerol (PG), difosfatidilglicerol (DPG), fosfatidilcolina (PC) e fosfatidiletanolamina (PE). As cadeias de ácidos graxos que compreendem os fosfolipídeos podem variar de cerca de 6 a cerca de 26 átomos de carbono de comprimento, e as cadeias de lipídeos podem ser saturadas ou insaturadas. Cadeias de ácidos graxos adequadas incluem (nome comum apresentado entre parênteses) n-dodecanoato (laurato), n- tretradecanoato (miristato), n-hexadecanoato (palmitato), n- octadecanoato (estearato), n-eicosanoato (araquidato), n-docosanoato (behenato), n-tetracosanoato (lignocerato), cis-9-hexadecenoato (palmitoleato), cis-9-octadecanoato (oleato), cis, cis-9,12- octadecandienoato (linoleato), todos cis-9, 12, 15 -octadecatrienoato (linolenato), e todos cis-5,8,11,14-eicosatetraenoato (araquidonato). As duas cadeias de ácidos graxos de um fosfolipídio podem ser idênticas ou diferentes. Fosfolipídeos aceitáveis incluem dioleoil PS, dioleoil PC, distearoil PS, distearoil PC, dimiristoil PS, dimiristoil PC, dipalmitoil PG, estearoil, oleoil PS, palmitoil, linolenil PS e semelhantes.

[0088] Os fosfolipídeos podem vir de qualquer fonte natural e, como tal, podem compreender uma mistura de fosfolipídeos. Por exemplo, a gema de ovo é rica em PC, PG e PE, a soja contém PC, PE, PI e PA e o cérebro animal ou a medula espinhal são enriquecidos em PS. Os fosfolipídeos também podem vir de fontes sintéticas. Podem ser utilizadas misturas de fosfolipídeos com uma razão variada de fosfolipídeos individuais. As misturas de diferentes fosfolipídeos podem resultar em composições de lipossomas com atividade ou estabilidade de propriedades de atividade vantajosa. Os fosfolipídeos mencionados acima podem ser misturados, em razões ideais com lipídeos catiônicos, tais como N- (1- (2,3-dioleolioxi) propil) -N, N, N-cloreto de trimetil amônio, 1,1'-dioctadecil-3,3,3',3'-tetrametilindocarbocianina percloarato, 3,3'-des-heptiloxacarbocianina iodeto, 1,1'-dedodecil- 3,3,3',3'-tetrametilindocarbocianina percloarato, 1,1'-dioleil-3,3,3',3'- tetrametilindo carbocianina metanossulfonato, N-4- (delinoleilaminossiril) -N-metilpiridínio iodeto, ou 1,1, -dilinoleil-3,3,3',3'- tetrametilindocarbocianina percloarato.

[0089] Os lipossomas podem compreender opcionalmente esfingolipídeos, nos quais a espingosina é a contraparte estrutural do glicerol e um dos ácidos gordos de um fosfoglicerídeos, ou colesterol, um componente principal das membranas celulares animais. Os lipossomas podem conter opcionalmente lipídeos peguilados, que são lipídeos covalentemente ligados a polímeros de polietilenoglicol (PEG). Os PEGs podem variar em tamanho de cerca de 500 a cerca de 10.000 daltons.

[0090] Os lipossomas podem compreender ainda um solvente adequado. O solvente pode ser um solvente orgânico ou um solvente inorgânico. Os solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, dimetilsulfóxido (DMSO), metilpirrolidona, N-metilpirrolidona, acetronitrila, álcoois, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou combinações dos mesmos.

[0091] Os lipossomas podem ser preparados por qualquer método conhecido de preparação de lipossomas para administração de fármacos, tal como, por exemplo, detalhado na Patente US 4.241.046;

4.394.448; 4.529.561; 4.755.388; 4.828.837; 4.925.661; 4.954.345;

4.957.735; 5.043.164; 5.064.655; 5.077.211; e 5.264.618, cujas divulgações estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Por exemplo, os lipossomas podem ser preparados sonicando lipídeos em uma solução aquosa, injeção de solvente, hidratação de lipídeos, evaporação reversa ou liofilização por congelamento e descongelamento repetidos. Em uma modalidade preferida, os lipossomas são formados por sonicação. Os lipossomas podem ser multilamelares, que têm muitas camadas como uma cebola, ou unilamelares. Os lipossomas podem ser grandes ou pequenos. A sonicação contínua de alto cisalhamento tende a formar lipossomas unilamelares menores.

[0092] Como seria evidente para um versado na técnica, todos os parâmetros que governam a formação de lipossomas podem ser variados. Esses parâmetros incluem, mas não estão limitados a, temperatura, pH, concentração de ingrediente ativo (por exemplo, canabinoide secundário, canabinoide principal, terpenoide, combinação dos mesmos, etc.), concentração e composição de lipídio, concentração de cátions multivalentes, taxa de mistura, presença e concentração de solvente.

[0093] Em outra modalidade, uma composição da invenção pode ser administrada a uma célula como uma microemulsão. As microemulsões são geralmente soluções límpidas e termodinamicamente estáveis que compreendem uma solução aquosa, um tensoativo e "óleo". O "óleo", neste caso, é a fase de fluido supercrítico. O tensoativo fica na interface óleo-água. Qualquer um de uma variedade de tensoativos é adequado para uso em formulações de microemulsão, incluindo aquelas aqui descritas ou de outra forma conhecidas na técnica. Os microdomínios aquosos adequados para uso na invenção geralmente terão dimensões estruturais características de cerca de 5 nm a cerca de 100 nm. Agregados desse tamanho são dispersores fracos de luz visível e, portanto, essas soluções são opticamente claras. Como será apreciado por um versado na técnica, as microemulsões podem e terão uma infinidade de estruturas microscópicas diferentes, incluindo agregados em forma de esfera, haste ou disco. Em uma modalidade, a estrutura pode ser micelas, que são as estruturas de microemulsão mais simples que são geralmente objetos esféricos ou cilíndricos. As micelas são como gotas de óleo na água, e as micelas reversas são como gotas de água no óleo. Em uma modalidade alternativa, a estrutura de microemulsão são as lamelas. Ela é composta por camadas consecutivas de água e óleo separadas por camadas de tensoativo. O "óleo" das microemulsões compreende de forma ideal os fosfolipídeos. Qualquer um dos fosfolipídeos detalhados acima para lipossomas são adequados para modalidades direcionadas a microemulsões.

[0094] Em ainda outra modalidade, uma composição da presente divulgação pode ser administrada em uma macromolécula dendrítica ou um dendrímero. De modo geral, um dendrímero é uma molécula semelhante a uma árvore ramificada, em que cada ramificação é uma cadeia interligada de moléculas que se divide em duas novas ramificações (moléculas) após um determinado comprimento. Essa ramificação continua até que os ramos (moléculas) se tornem tão densamente compactados que o dossel forme um globo. Geralmente, as propriedades dos dendrímeros são determinadas pelos grupos funcionais em sua superfície. Por exemplo, grupos terminais hidrofílicos, como grupos carboxila, normalmente formariam um dendrímero solúvel em água. Alternativamente, os fosfolipídeos podem ser incorporados na superfície de um dendrímero para facilitar a absorção através da pele. Qualquer um dos fosfolipídeos detalhados para uso em modalidades de lipossomas são adequados para uso em modalidades de dendrímero.

Qualquer método geralmente conhecido na técnica pode ser utilizado para fazer dendrímeros e para encapsular composições da invenção neles. Por exemplo, os dendrímeros podem ser produzidos por uma sequência iterativa de etapas de reação, em que cada iteração adicional leva a um dendrímero de ordem superior. Consequentemente, eles têm uma estrutura 3D regular e altamente ramificada, com tamanho e forma quase uniformes. Além disso, o tamanho final de um dendrímero é normalmente controlado pelo número de etapas iterativas usadas durante a síntese. Uma variedade de tamanhos de dendrímeros é adequada para uso na invenção. Geralmente, o tamanho dos dendrímeros pode variar de cerca de 1 nm a cerca de 100 nm.

[0095] Geralmente, uma quantidade segura e eficaz de uma composição da presente divulgação é uma quantidade que causaria o efeito terapêutico desejado em um indivíduo, enquanto minimiza os efeitos colaterais indesejados. Em várias modalidades, uma quantidade eficaz de uma composição da presente divulgação pode reduzir a dor associada a um ataque de enxaqueca com e/ou sem aura, pode reduzir a frequência da enxaqueca, pode reduzir a dor da fibromialgia ou a dor associada a distúrbios relacionados, como hemiplégico familiar enxaqueca, enxaqueca hemiplégica esporádica e síndrome de dor regional complexa.

[0096] A quantidade de uma composição aqui descrita que pode ser combinada com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do indivíduo tratado e do modo particular de administração. Será apreciado pelos versados na técnica que o conteúdo unitário do agente contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa em si constituir uma quantidade terapeuticamente eficaz, uma vez que a quantidade terapeuticamente eficaz necessária pode ser alcançada pela administração de uma série de doses individuais.

[0097] A toxicidade e a eficácia terapêutica das composições aqui descritas podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais para determinar a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50, (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico que pode ser expresso como a razão LD50/ED50, onde índices terapêuticos maiores são geralmente entendidos na técnica como sendo ideais.

[0098] O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de excreção da composição empregada; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas (ver, por exemplo, Koda-Kimble et al. (2004) Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs, Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 0781748453; Winter (2003) Basic Clinical Pharmacokinetics, 4ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 0781741475; Sharqel (2004) Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, McGraw-Hill/Appleton & Lange, ISBN 0071375503). Por exemplo, é bem conhecido na técnica iniciar doses da composição em níveis mais baixos do que os necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração. Consequentemente, as composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente divulgação será decidido por um médico atendente dentro do escopo do bom julgamento médico.

[0099] Novamente, cada um dos estados, doenças, distúrbios e condições, aqui descritos, bem como outros, pode se beneficiar de composições e métodos aqui descritos. Geralmente, o tratamento de um estado, doença, distúrbio ou condição inclui prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos em um mamífero que pode ser afetado ou predisposto ao estado, doença, distúrbio ou condição, mas ainda não experimentou ou apresentou sintomas clínicos ou sintomas subclínicos dos mesmos. O tratamento também pode incluir a inibição do estado, doença, distúrbio ou condição, por exemplo, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico do mesmo. Além disso, o tratamento pode incluir o alívio da doença, por exemplo, causando a regressão do estado, doença, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos. Um benefício para um indivíduo a ser tratado pode ser estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o indivíduo ou um médico.

[00100] A administração de uma composição da presente divulgação pode ocorrer como um único evento ou ao longo de um curso de tempo de tratamento. Por exemplo, uma composição da presente divulgação pode ser administrada diariamente, semanal, quinzenal ou mensalmente. Para o tratamento de condições agudas, o curso de tempo do tratamento pode ser de pelo menos um dia a pelo menos vários dias. Certas condições podem estender o tratamento de vários dias a várias semanas. Por exemplo, o tratamento pode se estender por uma semana, duas semanas ou três semanas. Para condições mais crônicas, o tratamento pode se estender de várias semanas a vários meses ou até um ano ou mais.

[00101] O tratamento de acordo com os métodos descritos neste documento pode ser realizado antes, simultaneamente ou após as modalidades de tratamento convencionais. (b) pureza

[00102] De um modo geral, um composto incluído em uma composição da divulgação, como um canabinoide secundário ou um canabinoide principal, deve ser de alta pureza e qualidade consistente, independentemente da fonte. Por exemplo, um canabinoide secundário ou maior usado em uma composição da divulgação é pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99% puro. Em certas modalidades, um canabinoide secundário ou principal usado em uma composição da divulgação é pelo menos 95, 96, 97, 98 ou 99% puro. Em modalidades preferidas, um canabinoide secundário ou principal usado em uma composição da divulgação é pelo menos 97% puro.

[00103] A fabricação de um composto para uma composição da divulgação é preferida para atender aos requisitos de GLP. Em certas modalidades, a fabricação de um composto para uma composição da divulgação atende aos requisitos de GMP para garantir uma qualidade consistente.

[00104] Métodos quantitativos/qualitativos para confirmar a qualidade e pureza incluem o uso de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC), Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho (UPLC), Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (NMR), Cromatografia Gasosa (GC), Cromatografia de Camada Fina (TLC) e métodos padrão para teste de contaminação de microbiológicos, metais pesados, pesticidas ou outros contaminantes.

[00105] De um modo geral, uma composição da presente divulgação tem pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% menos efeitos colaterais do que se os canabinoides secundários e principais não fossem pelo menos 90% puros. Os efeitos colaterais, tal como aqui utilizados, referem-se a quaisquer efeitos da presente composição além de reduzir a dor, fotofobia, fonofobia ou náusea associada a um ataque de enxaqueca com e/ou sem aura, frequência de enxaqueca e dor de fibromialgia, bem como distúrbios relacionados tais como enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica esporádica e síndrome de dor regional complexa. V. Métodos

[00106] Outro aspecto da presente divulgação são os métodos de uso das composições descritas nas seções acima. (a) métodos de redução da dor da enxaqueca com uma composição de canabinoide secundário

[00107] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a dor da enxaqueca. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da enxaqueca seja reduzida no assunto.

[00108] Em algumas modalidades, o pelo menos um canabinoide secundário, detalhado na seção I acima, pode ser um fitocanabinoide. Conforme usado neste documento, o termo "fitocanabinoide" refere-se a um canabinoide isolado de uma fonte não sintética.

[00109] Em certas modalidades, a dor da enxaqueca é uma dor da enxaqueca aguda. De um modo geral, um método da invenção é usado para um indivíduo que sofre de enxaqueca aguda. Os métodos de diagnóstico de enxaqueca aguda são conhecidos na técnica.

[00110] Em algumas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF,

serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros. (b) métodos de redução da dor da enxaqueca com uma composição de THC e CBD

[00111] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a dor da enxaqueca enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados do THC ou fatores de risco associados ao THC. Exemplos não limitativos de efeitos colaterais ou fatores de risco incluem psicoatividade, psicose, ansiedade, paranoia, tontura, confusão, maior taxa cardíaca, comprometimento da memória ou combinações dos mesmos. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da enxaqueca seja reduzida no indivíduo, enquanto os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco do THC são minimizado.

[00112] Em certas modalidades, a dor da enxaqueca é uma dor da enxaqueca aguda. De um modo geral, um método da invenção é usado para um indivíduo que sofre de enxaqueca aguda. Os métodos de diagnóstico de enxaqueca aguda são conhecidos na técnica.

[00113] Em algumas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros. (c) reduzir a frequência da enxaqueca com uma composição de canabinoide secundário

[00114] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a frequência da enxaqueca. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a frequência da enxaqueca seja reduzida no assunto.

[00115] Em algumas modalidades, o pelo menos um canabinoide secundário, detalhado na seção I acima, pode ser um fitocanabinoide. Em certas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros.

[00116] Em modalidades particulares, um indivíduo pode ser diagnosticado com enxaqueca crônica ou enxaqueca de alta frequência. Conforme usado aqui, a enxaqueca crônica é definida como mais de 15 dias de dor de cabeça por mês. A enxaqueca de alta frequência é definida como 7 a 14 dias de dor de cabeça por mês. Os métodos de diagnóstico de enxaqueca crônica ou enxaqueca de alta frequência são conhecidos na técnica. (d) métodos de redução da frequência da enxaqueca com uma composição de THC e CBD

[00117] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a frequência da enxaqueca. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a frequência da enxaqueca seja reduzida no indivíduo, enquanto os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco do THC são minimizado.

[00118] Em certas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros.

[00119] Em modalidades particulares, um indivíduo pode ser diagnosticado com enxaqueca crônica ou enxaqueca de alta frequência. Conforme usado aqui, a enxaqueca crônica é definida como mais de 15 dias de dor de cabeça por mês. A enxaqueca de alta frequência é definida como 7 a 14 dias de dor de cabeça por mês. Os métodos de diagnóstico de enxaqueca crônica ou enxaqueca de alta frequência são conhecidos na técnica. (e) métodos de redução da dor da fibromialgia com uma composição de canabinoide secundário

[00120] Uma composição de canabinoide secundário da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a dor da fibromialgia. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da fibromialgia seja reduzida no assunto.

[00121] Em algumas modalidades, o pelo menos um canabinoide secundário, detalhado na seção I acima, pode ser um fitocanabinoide. Em certas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros.

[00122] Em modalidades particulares, um indivíduo pode ser diagnosticado com dor de fibromialgia. Os métodos de diagnóstico da dor da fibromialgia são conhecidos na técnica.

(f) métodos de redução da dor da fibromialgia com composições de THC e CBD

[00123] Uma composição de THC e CBD da presente divulgação pode ser usada em um método para reduzir a dor da fibromialgia. De um modo geral, tal método compreenderia a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da fibromialgia seja reduzida no indivíduo, enquanto os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco do THC são minimizado.

[00124] Em certas modalidades, o pelo menos um biomarcador é NMDA. Em outras modalidades, o pelo menos um biomarcador é o glutamato. Em ainda outras modalidades, o pelo menos um biomarcador pode incluir CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2-AG ou outros.

[00125] Em modalidades particulares, um indivíduo pode ser diagnosticado com dor de fibromialgia. Os métodos de diagnóstico da dor da fibromialgia são conhecidos na técnica.

EXEMPLOS Exemplo 1: modelo pré-clínico

[00126] Os biomarcadores e outros indicadores de atividade da presente divulgação, que inclui sensibilização central e periférica, podem ser observados usando modelos pré-clínicos in vitro e in vivo de dor e frequência de enxaqueca, dor de fibromialgia e outros modelos de dor.

[00127] Os modelos de enxaqueca usados para observar o biomarcador ou a atividade podem ser in vitro e in vivo e podem ser modelos vasculares, neuronais e comportamentais. Modelos vasculares in vitro podem incluir modelos de vasodilatação e vasoconstrição em artérias e veias humanas ou animais isoladas, ou outros modelos. Os modelos neurovasculares podem incluir modelos de ativação e modulação do sistema trigeminovascular, por exemplo, modelos de estimulação trigeminal e extravasamento de proteínas plasmáticas, modelos de estimulação das meninges, modelos de estimulação do seio sagital superior, modelos de expressão de c-Fos no trigêmeo núcleo caudal (TNC), modelos de doadores de óxido nítrico, modelos de depressão alastrante cortical com foco em receptores 5HT-1B/1D, receptores CGRP ou outros receptores, como receptores NMDA, modelos de sensibilização de dor central com foco no nervo trigêmeo, ou outros modelos.

[00128] Modelos vasculares in vivo podem incluir modelos que medem o diâmetro arterial ou veinal, por exemplo, do leito arterial da carótida, anastomoses arteriovenosas e artérias piais, modelos de microscopia intravital e modelos de fluxo sanguíneo meníngeo ou outros modelos. Os modelos anestesiados podem incluir modelos de estimulação dural intracraniana, modelos de disfunção/modulação do tronco cerebral, modelos de depressão alastrante cortical direcionada à aura, modelos de provocação farmacológica ou outros modelos.

[00129] Os modelos comportamentais podem incluir modelos de nocicepção trigeminovascular, modelos de respostas nociceptivas espontâneas na região craniofacial, modelos de sintomas neurológicos associados, modelos de sintomas associados de enxaqueca ou sensibilização, como fotofobia, fonofobia, osmofobia ou outros sintomas, ou outros modelos.

[00130] Os modelos genéticos podem incluir modelos de camundongos CACNA1A, modelos de camundongos ATP1A2, modelos de camundongos caseína quinase 1 delta, modelos de camundongos TRESK, modelos direcionados a enxaqueca hemiplégica familiar ou esporádica ou outros modelos.

[00131] Os modelos de enxaqueca crônica podem incluir modelos de nitroglicerina, modelos de dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos, modelos de alodinia trigeminal espontânea, modelos de mutação monogênica da enxaqueca ou outros modelos.

[00132] Os modelos podem ser modelos vasculares e neuronais diferentes dos modelos descritos, que incorporam técnicas e ferramentas, como fluxometria doppler a laser, microiontoforese e/ou microinjeção, histologia e/ou imunohistoquímica, bioquímica, teste comportamental evocado, teste comportamental espontâneo, preferência ou aversão colocada condicionada, labirinto positivo ou zero elevado, ou outros modelos destinados a medir o biomarcador desejado ou indicação de atividade.

[00133] Outros modelos de dor que podem ser usados podem incluir modelos de inflamação periférica e inflamação neurogênica periférica, como adjuvante de Freund completo (CFA), modelos de aplicação de carragenina, óleo de mostarda, veneno de abelha, capsaicina e formalina, modelos de dor pós-isquemia crônica, modelos de constrição crônica lesão, ligadura do nervo espinhal, fototoxicidade, lesão do nervo distal, transecção completa do nervo, compressão do gânglio trigêmeo, sarcoma osteolítico experimental, carcinoma de células escamosas experimental, melanoma experimental, modelos de dor muscular ou outros modelos.

[00134] Em cada um dos modelos acima, espera-se que uma composição da presente divulgação reduza a dor da enxaqueca ou a frequência da enxaqueca. Além disso, outros modelos de dor detalhados acima podem ser usados para demonstrar que uma composição da presente divulgação reduz a dor da fibromialgia. Exemplo 2: Estudo FHM

[00135] Este estudo irá avaliar combinações de canabinoides que normalizam (1) propriedades da depressão alastrante cortical (CSD), (2) respostas comportamentais e (3) parâmetros de neuroinflamação em camundongos FHM1 ou FHM2 em comparação com camundongos WT.

[00136] O estudo irá monitorar as propriedades alteradas da depressão alastrante cortical (CSD), por meio de experimentos que induzem o CSD. O estudo também avaliará as respostas comportamentais e neuroinflamatórias no contexto da alodinia. Por exemplo, medições de dor, especificamente o teste de filamento de von Frey da região periorbital ou da pata traseira e o comportamento relevante para a dor usando uma versão modificada em casa da escala de careta de camundongo (MGS), serão monitorados. A avaliação do comportamento relevante para a dor com MGS será realizada 24, 48 e 72 horas após a injeção. A neuroinflamação será avaliada usando imuno-histoquímica (IHC) conduzida em seções cerebrais relevantes usando marcadores relevantes, por exemplo, de HMGB1, NF-ҡB e ativação microglial.

[00137] Camundongos transgênicos FHM1 serão comparados com WT, por exemplo, comparando Thy1-ChR2 (expressão conduzida por Thy1 do canal rodopsina 2)/FHM1 com camundongos Thy1-ChR2/WT.

[00138] Diferentes razões e combinações de canabinoides serão avaliadas, incluindo a razão de 100:1 e 30:1 de CBD:THC mg/kg. Exemplo 3: Estudos de enxaqueca

[00139] As combinações de canabinoides serão avaliadas usando pelo menos dois modelos de enxaqueca. Primeiro, uma injeção periférica de uma nitroglicerina (NTG) doadora de óxido nítrico (NO), também conhecida como trinitrato de glicerila (GTN), para induzir sintomas semelhantes à enxaqueca em camundongos - um modelo amplamente aceito amplamente utilizado e descrito e induz dor evocada e espontânea em roedores. Em segundo lugar, um modelo de enxaqueca induzida por CGRP será avaliado.

[00140] Diferentes razões de CBD:THC serão testadas para reduzir fenótipos semelhantes à enxaqueca induzidos por NTG em camundongos. Serão avaliados comportamentos semelhantes aos da enxaqueca em camundongos (aversão à luz, hipersensibilidade tátil periorbital e sinais faciais de desconforto). Os animais serão injetados com NTG ou veículo e um dos seguintes tratamentos: veículo, CBD (1- 100 mg/kg, ip), THC (dose fixa de 1 mg/kg ip) ou uma combinação de CBD:THC (1:1, 3:1, 10:1, 30:1, 60:1, 100:1 e 300:1 onde 300:1 é 300 mg/kg de CBD e 1 mg/kg de THC). Camundongos machos e fêmeas serão testados.

[00141] Os efeitos adversos das diferentes combinações de CBD:THC também serão avaliados em camundongos. Os experimentos irão testar a depressão (suspensão da cauda), atividade e alterações motoras (atividade voluntária da roda) e alterações cognitivas (labirinto em Y). Os camundongos serão injetados (i.p.) com veículo, CBD, THC ou as diferentes combinações de CBD:THC listadas acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir a dor aguda da enxaqueca, fotofobia, fonofobia e/ou náusea em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da enxaqueca, fotofobia, fonofobia e/ou náusea seja reduzida no indivíduo.

2. Método para reduzir a frequência da enxaqueca em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a frequência da enxaqueca seja reduzida no indivíduo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem enxaquecas crônicas.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de enxaqueca de alta frequência.

5. Método para reduzir a dor de fibromialgia em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um canabinoide secundário sozinho ou em combinação com THC, CBD ou ambos, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da fibromialgia seja reduzida no indivíduo.

6. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um canabinoide secundário isolado e THC, caracterizada pelo fato de que a razão de canabinoide(s) secundário(s) isolado(s) para THC é selecionada para maximizar a modulação de pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda CBD.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um terpenoide.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um agente analgésico adicional.

10. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um canabinoide secundário isolado e CBD, caracterizada pelo fato de que a razão de canabinoide(s) secundário(s) isolado(s) para CBD é selecionada para maximizar a modulação de pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda THC.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um terpenoide.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um agente analgésico adicional.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de que o biomarcador é selecionado do grupo que consiste em NMDA, glutamato, CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2- AG.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende pelo menos um canabinoide selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC; THC; e CBD.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é selecionado do grupo que consiste em NMDA, glutamato, CGRP, FAAH, Substância P, 5-HT, NO, GABA, NGF, serotonina, dopamina, AEA, 2- AG.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o canabinoide é selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um canabinoide é selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC; e o indivíduo é ainda administrado com THC e CBD.

20. Método para reduzir a dor da enxaqueca aguda em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da enxaqueca seja reduzida no indivíduo, enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco de THC.

21. Método para reduzir a frequência da enxaqueca em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD, de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a frequência da enxaqueca seja reduzida no indivíduo, enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco de THC.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem enxaquecas crônicas.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de enxaqueca de alta frequência.

24. Método para reduzir a dor da fibromialgia em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de THC e CBD de modo que pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica seja modulado e a dor da fibromialgia seja reduzida no indivíduo, enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco de THC.

25. Composição farmacêutica que compreende THC e CBD, caracterizada pelo fato de que a razão de THC para CBD é selecionada para maximizar a modulação de pelo menos um biomarcador de sensibilização central e periférica enquanto reduz os efeitos colaterais indesejados ou fatores de risco de THC.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um canabinoide secundário.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um terpenoide.

28. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um agente analgésico adicional.

29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizada pelo fato de que o biomarcador é selecionado a partir do grupo que consiste em NMDA, glutamato ou CGRP.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o canabinoide secundário é selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um canabinoide secundário selecionado do grupo que consiste em CBG, CBGA, CBN, CBNA, THCV, THCA, CBC, CBCA, CBDV e D8-THC.