BR112021005253A2

BR112021005253A2 - composição de polímero estável a peróxido e processo para sua preparação e aplicações da mesma

Info

Publication number: BR112021005253A2
Application number: BR112021005253-4A
Authority: BR
Inventors: Thomas Durig; Paul C. Gillette; Michael A. Tallon
Original assignee: Isp Investments Llc
Priority date: 2018-09-19
Filing date: 2019-09-17
Publication date: 2021-06-15
Also published as: SG11202102685QA; CN112739383B; WO2020061071A1; JP2022501472A; US20210347978A1; CA3113399C; EP3852809A1; CN112739383A; EP3852809A4; JP7459068B2; CA3113399A1

Abstract

COMPOSIÇÃO DE POLÍMERO ESTÁVEL A PERÓXIDO E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E APLICAÇÕES DA MESMA. Uma composição de polímero estável a peróxido compreende uma mistura de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA) e hidroxianisol butilado (BHA), um antioxidante. Produtos ou aplicações compreendendo a referida composição de polímero estável e um processo para a preparação dos mesmos são divulgados no presente pedido.

Description

COMPOSIÇÃO DE POLÍMERO ESTÁVEL A PERÓXIDO E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E APLICAÇÕES DA MESMA CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a composições de polímeros estáveis a peróxido e aplicações das mesmas. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo para preparar composições de polímero estáveis a peróxido compreendendo copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA) e hidroxianisol butilado (BHA).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os polímeros de polivinilpirrolidona (PVP) são usados em uma ampla gama de aplicações industriais, como em formulações farmacêuticas como um aglutinante, em adesivos para melhorar a resistência, na fabricação de papéis para aumentar a resistência, em fibras sintéticas para melhorar a receptividade ao corante e em tintas/revestimentos. Isso pode ser atribuído às suas propriedades físicas e químicas únicas, como excelente solubilidade em água e sistema de solvente orgânico, natureza atóxica e sua afinidade para complexo com substâncias hidrofílicas e hidrofóbicas. No entanto, os polímeros de PVP também são conhecidos por serem muito suscetíveis à degradação oxidativa causada por peróxidos reativos presentes nos mesmos como impurezas. Os peróxidos são prejudiciais para os polímeros de PVP, bem como para os produtos derivados dos mesmos, uma vez que a presença de peróxidos acima da concentração limite afeta negativamente a estabilidade e o desempenho do polímero.

[0003] Os polímeros de PVP são amplamente utilizados como excipiente em aplicações farmacêuticas. Os excipientes desempenham um papel crucial na formulação de formas de dosagem farmacêutica devido à sua contribuição significativa para as propriedades gerais das formas de dosagem. A presença de peróxidos reativos pode levar à degradação de fármacos lábeis à oxidação, juntamente com a sua degradação de cor. A manutenção do nível de peróxido abaixo da concentração limiar é, portanto, uma preocupação extrema. De acordo com a farmacopeia atual, Ph. Eur. 6 e JP XIV, o teor de peróxido para esses polímeros é limitado a um máximo de 400 ppm.

[0004] Acredita-se que uma das fontes primárias de peróxidos em polímeros de PVP seja o uso de peróxidos para iniciar a reação de polimerização. Alguns estudos também sugeriram que a introdução de peróxidos pode ocorrer após a síntese durante o processo de secagem. O teor de peróxidos tende a aumentar ainda mais com o armazenamento, embalagem e manuseio subsequentes.

[0005] Uma série de medidas preventivas foram adotadas no estado da técnica para controlar a formação de peróxido em polímeros de PVP. Inicialmente, o controle da concentração inicial de peróxido foi recomendado. Outras abordagens empregadas para reduzir o teor de peróxido em polímeros de PVP incluem o uso de enzimas, metais, aditivos, modificação química de reticuladores, extração de fluido supercrítico e secagem a vácuo. No entanto, as impurezas de peróxido em polímeros de PVP tendem a aumentar durante o armazenamento e permanecem problemáticas.

[0006] A Patente dos Estados Unidos nº. 8.623.978 divulga um processo para a preparação de polímero de vinil lactama reticulado insolúvel em água com baixo teor de peróxido (PVPP) por polimerização de radical livre. No processo aqui divulgado, os monômeros à base de vinil lactama são polimerizados na presença de antioxidantes, tais como tocoferóis, hidrato de catequina, ácido úrico, propil 3,4,5- tri-hidroxibenzoato, 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 1-oxil, citrato de tris(tetrametil-hidroxipiperidinol), N- acetilcisteína, bis-{2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil-4- il) decanodioato e ácido 1,2-diotiolano-3-pentanoico e reticuladores.

[0007] A Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos nº. 2011/0257339 divulga um processo para a preparação de polímeros de baixo teor de peróxido, como poliamida, poliéter, polivinilamida (PVPP reticulado insolúvel em água) em que os polímeros são tratados com metais elementares, como sódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco, platina, paládio, ródio, irídio, rutênio, níquel, ouro ou uma liga destes metais, na presença de um líquido como a água.

[0008] A Patente dos Estados Unidos nº. 8.524.827 descreve um método para estabilizar polivinilpirrolidonas em que as polivinilpirrolidonas são tratadas com compostos contendo enxofre, tais como dióxido de enxofre, ácido sulfuroso ou um sulfito de metal alcalino seguido de eliminadores de radicais livres. Os captadores de radicais livres, conforme divulgado neste pedido de patente, são ácido ascórbico, ácido nordi-hidroguaiarético, etoxiquina, bisabolol, asorbilpalmitato e BHT ("hidroxitolueno butilado": 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol).

[0009] A publicação PCT nº. 2006083950 divulga um método para reduzir o teor de peróxidos em polímeros biocompatíveis por adição de metionina à preparação de polímero. Os polímeros biocompatíveis divulgados nesta publicação PCT são polivinilpirrolidona, polietileno glicol ou metil celulose.

[0010] Tendo em vista o exposto, ainda existe a necessidade de fornecer composições poliméricas que sejam estáveis contra a degradação oxidativa causada pela formação de peróxidos reativos. É desejável fornecer composições de polímero para uso em diferentes aplicações ou produtos de usuário final em que os teores de peróxido não são aumentados mesmo após armazenamento por longos períodos de tempo, fornecendo assim produtos de usuário final com melhor estabilidade e desempenho desejado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Um aspecto da presente invenção fornece uma composição de polímero estável a peróxido que compreende: uma mistura de (i) 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA); e (ii) 0,001% em peso a 5,0% em peso de hidroxianisol butilado (BHA).

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma composição de polímero estável a peróxido que compreende uma mistura de 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA) e 0,001% em peso a 5% em peso de hidroxianisol butilado (BHA); e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo.

[0013] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição de polímero estável a peróxido que compreende as etapas de: (i) preparar uma mistura de alimentação compreendendo 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de PVP/VA e 0,001% em peso a 5% em peso de BHA em um solvente aquoso e/ou orgânico; e (ii) secar por atomização a mistura de alimentação da etapa (i) do processo para formar uma composição de polímero estável a peróxido de fluxo livre compreendendo uma mistura de copolímero de PVP/VA e BHA.

[0014] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição de polímero estável a peróxido que consiste em: uma mistura de (i) 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA); e (ii) 0,001% em peso a 5% em peso de hidroxianisol butilado (BHA).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0015] Outras modalidades do presente pedido podem ser entendidas com referências às figuras anexas.

[0016] A Figura 1 ilustra o crescimento de peróxido nas composições de polímero preparadas de acordo com o Exemplo 1 (Ex. 1 com BHA) e Exemplo Comparativo 1 (Ex.1 Com. com BHT).

[0017] A Figura 2 ilustra imagens de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM - “Scanning Electron Microscopy”) das composições de polímero do Exemplo 1 (Ex. 1 com BHA) e Exemplo Comparativo 1 (Ex.l Com. com BHT).

[0018] A Figura 3 ilustra o perfil de reologia de fusão das composições de polímero do Exemplo Comparativo 1 (Ex. 1 com BHA) e do Exemplo Comparativo 1 (Ex. 1 Com. com BHT).

[0019] A Figura 4 ilustra o índice de amarelecimento de comprimidos preparados a partir de composições de polímero do Exemplo 1 (Ex. 1 com BHA) e Exemplo Comparativo 1 (Ex. 1 Com. com BHT).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] Antes de explicar pelo menos um aspecto do(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s)

em detalhes, deve ser entendido que os conceitos inventivos divulgados e/ou reivindicados não são limitados em sua aplicação aos detalhes de construção e a disposição dos componentes ou etapas ou metodologias estabelecidas na descrição a seguir ou ilustradas nos desenhos. O(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s) são capazes de outros aspectos ou de serem praticados ou realizados de várias maneiras. Além disso, deve ser entendido que a fraseologia e a terminologia empregadas neste documento são para fins de descrição e não devem ser consideradas como limitantes.

[0021] Conforme utilizado de acordo com a divulgação, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.

[0022] A menos que definido de outra forma aqui, os termos técnicos usados em conexão com o(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s) devem ter os significados que são comumente compreendidos por aqueles versados na técnica. Além disso, a menos que exigido de outra forma pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular.

[0023] As formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem formas plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra forma especificado ou claramente implícito o contrário pelo contexto em que a referência é feita. O termo “Compreendendo” e “Composto por” inclui as reivindicações mais restritivas, tais como “Consistindo essencialmente em” e “Consistindo em”.

[0024] O termo “cerca de” pode indicar uma diferença de 10 por cento do valor especificado. Faixas numéricas, como usadas aqui, pretendem incluir todos os números e subconjuntos de números incluídos nessa faixa, sejam particularmente divulgadas ou não. Além disso, essas faixas numéricas devem ser interpretadas como fornecendo suporte para uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de números nessa faixa.

[0025] Todas as porcentagens, partes, proporções e razões, como usadas aqui, são em peso da composição total, a menos que especificado de outra forma. Todos os pesos relativos aos ingredientes listados são baseados no nível ativo e, portanto; não incluem solventes ou subprodutos que possam ser incluídos em materiais disponíveis comercialmente, a menos que especificado de outra forma.

[0026] Como usado aqui, as palavras "preferido" ou "de preferência" e variantes se referem a modalidades do pedido que fornecem certos benefícios, em certas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferidas, nas mesmas ou em outras circunstâncias. Além disso, a recitação de uma ou mais modalidades preferidas não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo do pedido.

[0027] As referências aqui a "uma modalidade" ou "um aspecto" ou "uma versão" ou "um objetivo" do pedido incluem uma ou mais dessas modalidades, aspecto, versão ou objetivo, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0028] Todas as publicações, artigos, papéis, patentes, publicações de patentes e outras referências citadas aqui são incorporados aqui em sua totalidade para todos os fins, na medida consistente com a divulgação aqui.

[0029] O uso do termo “pelo menos um” será entendido como incluindo um, bem como qualquer quantidade mais de um, incluindo, mas não se limitando a, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100, etc. O termo “pelo menos um” pode se estender até 100 ou 1000 ou mais, dependendo do termo ao qual está fixo. Além disso, as quantidades de 100/1000 não devem ser consideradas limitantes, pois os limites inferior ou superior também podem produzir resultados satisfatórios.

[0030] Como usado aqui, as palavras “compreendendo” (e qualquer forma de compreendendo, tal como “compreendem” e “compreende”), “tendo” (e qualquer forma de tendo, tal como “têm” e “tem”), “incluindo” (e qualquer forma de incluindo, como “inclui” e “incluem”) ou “contendo” (e qualquer forma de conter, como “contém” e “contêm”) são inclusivas ou abertas e não excluem, elementos não recitados ou etapas do método.

[0031] O termo “cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em” significa que quando um grupo aparece mais de uma vez em uma estrutura, esse grupo pode ser selecionado independentemente cada vez que aparece.

[0032] O termo “polímero” se refere a um composto que compreende unidades estruturais repetidas (monômeros) conectadas por ligações químicas covalentes. Os polímeros podem ser adicionalmente derivatizados, reticulados, enxertados ou com terminações de extremidade. Exemplos não limitativos de polímeros incluem copolímeros, terpolímeros, tetrapolímeros, polímeros quaternários e homólogos. O termo “copolímero” se refere a um polímero que consiste essencialmente em dois ou mais tipos diferentes de monômeros polimerizados para obter o referido copolímero.

[0033] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições de polímero que são estáveis contra a degradação oxidativa causada pelo peróxido reativo.

[0034] Em uma das modalidades, a presente invenção fornece uma composição de polímero estável a peróxido que compreende uma mistura de um polímero e pelo menos um antioxidante.

[0035] Exemplos de polímeros adequados para uso na composição estável a peróxido da presente invenção são: Polímeros de N-vinil lactama, poliéteres, polialquilenoiminas, polivinil aminas, polivinil formamida e produtos parcialmente hidrolisados dos mesmos, poli-imidas e poliamidas.

[0036] Em uma das modalidades, o polímero é um polímero de N-vinil lactama. O polímero de N-vinil lactama pode ser um homopolímero ou um copolímero de dois ou mais dos monômeros. De acordo com uma das modalidades, o polímero de N-vinil lactama é um copolímero de monômero (a) e monômero (b).

[0037] Exemplos de monômeros (a) adequados para o propósito da presente invenção são, por exemplo:

[0038] N-vinilactamas, tais como N-vinil-2-pirrolidona, N-vinilpiperidona, N-vinil caprolactama, derivados dos mesmos substituídos com grupos alquila C1- a C8, tais como 3-metil-, 4-metil- ou 5-metil-N-vinilpirrolidona.

[0039] Em uma modalidade, os monômeros adequados (a) são N-vinil-2-pirrolidona, 3-metil-N-vinilpirrolidona, 4-metil- N-vinilpirrolidona, 5-metil-N-vinilpirrolidona, N- vinilpiperidona e N-vinilcaprolactama.

[0040] De acordo com outra modalidade, os monômeros (b) são acetato de vinila, e também o álcool vinílico obtido por hidrólise após a polimerização, vinilamidas, como vinilformamida, e também a vinilamina obtida por hidrólise após a polimerização, N-vinilimidazol, cloreto de 1-vinil- 3-metilimidazólio, sulfato de 1-vinil-3-metilimidazólio, vinilmetilacetamida e derivados dos mesmos.

[0041] De acordo com uma das modalidades, o polímero é copolímero de poli (acetato de N-vinil-2-pirrolidona-co- vinila) (PVP/VA). O copolímero de PVP/VA possui a estrutura geral conforme mostrado na fórmula abaixo: em que “m” e “n” são independentemente um número inteiro igual ou maior que 1. O copolímero de PVP/VA pode ser um copolímero linear aleatório ou um copolímero reticulado. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, o PVP/VA é um copolímero linear aleatório. A razão em peso dos monômeros de N-vinil-2-pirrolidona no copolímero de PVP/VA da presente invenção varia na faixa de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso, ou na faixa de cerca de 70% em peso a cerca de 60% em peso. Da mesma forma, a porcentagem em peso dos monômeros de acetato de vinila no copolímero de PVP/VA varia na faixa de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso ou na faixa de cerca de 20% em peso a cerca de 40% em peso. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, os monômeros de N-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila estão presentes em uma quantidade de 60% em peso e 40% em peso, respectivamente.

[0042] O copolímero de PVP/VA pode ser preparado pela polimerização de radical livre de monômeros de N-vinil-2- pirrolidona e acetato de vinila. A polimerização de radical livre pode ser realizada como uma polimerização em solução ou uma polimerização por precipitação em um solvente adequado, como água ou mistura de água ou solventes orgânicos adequados. Exemplos de solventes orgânicos adequados para a presente invenção incluem metanol, etanol ou isopropanol. O processo de polimerização de radical livre é um processo bem conhecido e o copolímero de PVP/VA da presente invenção pode ser preparado por métodos conhecidos por um versado na técnica relacionada.

[0043] O copolímero de PVP/VA contendo a razão específica de cerca de 60% de N-vinil-2-pirrolidona (PVP) e cerca de 40% de acetato de vinila (VA) é também conhecido como copovidona. Os copolímeros de PVP/VA comercialmente fabricados incluem, mas não estão limitados a, Plasdone® S- 630, PVP/VA, da Ashland Specialty Ingredients e Kollidon®, PVP/VA da BASF.

[0044] O copolímero de PVP/VA de acordo com a presente invenção tem um valor de K na faixa de cerca de 10 a cerca de 150 ou na(s) faixa(s) de cerca de 15 a cerca de 30, cerca de 30 a cerca de 60, cerca de 60 a cerca de 90, cerca de 90 a cerca de 120 ou cerca de 120 a cerca de 150. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, o valor de K do copolímero de PVP/VA varia de cerca de 25 a cerca de 32. O valor de K do copolímero de PVP/VA é uma função do peso molecular médio, do grau de polimerização e da viscosidade intrínseca. O valor de K é derivado da medição da viscosidade e é calculado de acordo com a fórmula de Fikentcher. O peso molecular médio ponderal do copolímero de PVP/VA da presente invenção varia na faixa de cerca de 20.000 a 40.000 Daltons ou na faixa de cerca de 24.000 a 30.000 Daltons.

[0045] A quantidade de copolímero de PVP/VA na composição de polímero estável a peróxido da presente invenção está na faixa de cerca de 95% em peso a cerca de 99,999% em peso, ou na faixa de cerca de 95% em peso a cerca de 96% em peso, cerca de 96% em peso a cerca de 97% em peso, cerca de 97% em peso a cerca de 98% em peso, cerca de 98% em peso a cerca de 99% em peso ou cerca de 99% em peso a cerca de 99,99% em peso.

[0046] A composição de polímero estável a peróxido da presente invenção compreende adicionalmente pelo menos um antioxidante. O termo “antioxidante” no contexto da presente invenção se refere a uma substância, de preferência “substância orgânica” que, quando usada nos polímeros da presente invenção, inibe a degradação oxidativa dos mesmos sob a influência do calor e/ou do ar. Exemplos de antioxidantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidroxianisol butilado (BHA) ou hidroxitolueno butilado (BHT). De acordo com uma das modalidades da presente invenção, o antioxidante é hidroxianisol butilado (BHA). A quantidade de antioxidante usada na composição de polímero estável a peróxido da presente invenção pode variar de cerca de 0,001% em peso a cerca de 5,0% em peso, ou na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 4,0% em peso, de cerca de 1,0 a cerca de 2,0% em peso, de cerca de 2,0 a cerca de 3,0% em peso, de cerca de 3,0 a cerca de 4,0% em peso. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, o antioxidante está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 1,5% em peso.

[0047] A composição de polímero estável a peróxido de acordo com a presente invenção pode ser preparada por meios conhecidos na técnica em que o antioxidante pode ser adicionado antes, durante ou após a polimerização. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, o antioxidante é adicionado após a polimerização. A adição de antioxidante aos polímeros da presente invenção pode ser realizada por meios conhecidos na técnica relacionada, usando meio solvente adequado, tal como água, solventes orgânicos ou misturas dos mesmos. Exemplos de solventes orgânicos são metanol, etanol, isopropanol ou misturas dos mesmos. Em uma das modalidades, o polímero, o copolímero de PVP/VA é misturado com o solvente sob agitação contínua à temperatura ambiente de cerca de 25°C para obter uma solução de polímero. A solução de polímero é então misturada com o antioxidante sob agitação contínua para obter a composição estável a peróxido da presente invenção. A composição estável a peróxido pode ser convertida na forma sólida por secagem. Os métodos de secagem são conhecidos do versado na técnica. A secagem da composição de polímero estável a peróxido da presente invenção pode ocorrer, por exemplo, por secagem por atomização, secagem em tambor ou qualquer outro método de secagem ao ar quente ou secagem por calor de contato. Em uma das modalidades da presente invenção, a composição de polímero estável a peróxido é seca por secagem por atomização.

[0048] A composição de polímero estável a peróxido da presente invenção demonstra excelente estabilidade durante o armazenamento contra a formação de peróxido. A estabilidade da composição de polímero estável a peróxido da presente invenção é determinada medindo o teor de peróxido presente na mesma em diferentes intervalos de tempo. O teor de peróxido em níveis de partes por milhão (ppm) é tipicamente medido usando um método adequado que é prontamente conhecido e disponível para um versado na técnica pertinente. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, a faixa de teor de peróxido para a mistura de copolímero de PVP/VA e antioxidante não é mais que 180 ppm após o armazenamento de 1 a 3 semanas a uma temperatura de 60°C em frascos de HDPE (polietileno de alta densidade) e, em outra modalidade, a faixa de teor de peróxido para a mistura de copolímero de PVP/VA e antioxidante não é mais que 120 ppm após o armazenamento de 1 a 3 semanas a uma temperatura de 60°C em frascos de HDPE. Além disso, é contemplado que o teor de peróxido para a mistura de copolímero de PVP/VA e antioxidante não é mais que 180 ppm após o armazenamento de 1 a 3 semanas a uma temperatura de 60°C em qualquer tipo de frascos diferentes de HDPE incluindo, mas não limitado a LDPE, borosil, vidro, âmbar, plástico, PET, etc.

[0049] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição estável a peróxido que consiste em uma mistura de (i) cerca de 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA), e (ii) cerca de 0,001% em peso a cerca de 5,0% em peso de hidroxianisol butilado.

[0050] Além da estabilização contra a formação de peróxido, a composição estável a peróxido da presente invenção também é vantajosa em termos de estabilidade de cor. A cor e o odor da composição de polímero estabilizada a peróxido dificilmente mudam no devido curso devido à presença de nenhum ou baixo teor de peróxido.

[0051] Consequentemente, a composição de polímero estável a peróxido da presente invenção pode ser vantajosamente usada em uma variedade de aplicações, tais como produtos farmacêuticos, cosméticos, produtos químicos agrícolas, tecnologia de alimentos, saúde animal, ração animal, tecnologia de bebidas, materiais fotossensíveis de elétrons e agentes de fornecimento de adesão. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, a composição de polímero estável a peróxido é usada em composições farmacêuticas.

[0052] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende a composição de polímero estável a peróxido da presente invenção. A composição de polímero estabilizada com peróxido pode ser usada como ingrediente ativo ou como excipiente. De acordo com uma das modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica compreende polímero estabilizado com peróxido como um excipiente e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API). O API inclui, mas não está limitado a, pelo menos um ingrediente selecionado do grupo que consiste em antibióticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antifúngicos, anti-infecciosos, imunossupressores, antidepressivos, agentes anticâncer, agentes antituberculares, agentes cardiovasculares, agentes gastrointestinais, agentes antivirais, agentes antipsicóticos, anti-histaminas, agentes antidiabéticos, agentes redutores do colesterol, moduladores imunológicos, agentes antiepilépticos, agentes analgésicos, agentes antipsoriáticos, antipiréticos, agentes antimalária,

antisépticos, mucolíticos, descongestionantes, sedativos, anticoagulantes, diuréticos, colinérgicos e dopaminérgicos.

[0053] Opcionalmente, excipiente(s) adicional(is) também podem ser usados. Exemplos de excipientes adicionais não limitativos adequados para a composição farmacêutica da presente invenção incluem lubrificantes, desintegrantes, aglutinantes, umectantes, deslizantes, preenchedores, surfactantes farmacêuticos ou misturas dos mesmos.

[0054] A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulada em formas de dosagem sólidas selecionadas do grupo que consiste em cápsulas de gelatina mole, comprimidos, cápsulas, pílulas, particulados, grânulos, pó, disco, cápsulas ovais, sachês e suspensão. A forma de dosagem sólida de acordo com uma das modalidades da presente invenção é particularmente adequada para administração oral. Métodos para preparar várias formas de dosagem são conhecidos na técnica relacionada. Consequentemente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em formas de dosagem sólidas por métodos convencionais.

[0055] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. Estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS Detalhes dos Métodos de Teste: Determinação dos teores de peróxido nas composições de polímero:

[0056] O teor de peróxido na composição de polímero da presente invenção foi calculado com base no Método da

Farmacopeia Europeia.

[0057] Para o experimento de crescimento de peróxido, cada amostra foi testada um dia após a secagem por atomização para um valor inicial de peróxido (t = 0). Em seguida, cada amostra foi envelhecida a 60°C em um forno e testada quanto à concentração de peróxido em 1, 2 e 3 semanas. Os valores de cada amostra foram devidamente avaliados para compreensão da comparação do crescimento do peróxido. Determinação do valor de K:

[0058] O valor de K do copolímero de PVP/VA da presente invenção em etanol ou solução aquosa é definido pela equação de Fikentscher: quando K = 1000 Ko, C = concentração em g/100 ml e ηrel = viscosidade relativa.

[0059] A viscosidade relativa da solução de copolímero de PVP/VA com a concentração especificada (C) é determinada. O valor de K pode ser calculado de acordo com a seguinte equação:

[0060] Neste método, o valor de K a 1,00% foi determinado a partir do valor de K e a tabela de correlação de viscosidade relativa no final deste método.

[0061] Determinação do peso Mol.: Para determinar o peso molecular médio ponderal e peso molecular médio numérico do polímero, e o índice de polidispersidade, um método de cromatografia por exclusão de tamanho, ou SEC-RI, foi usado no qual os valores de peso molecular são determinados em relação a um padrão de polímero específico. Exemplo 1 (Ex.1): Preparação da presente composição de polímero

[0062] 1164 g de Plasdone S630 foram diluídos para 12% de sólidos pela adição de 2.043 g de água DI em um vaso de reação. O material de grau comercial Plasdone S630 foi coletado após o tratamento com carbono e antes da secagem por atomização. A % de sólidos para o material tratado com carbono foi de 33,07%. A solução aquosa de Plasdone S630 assim obtida foi misturada com 200 ppm de hidroxianisol butilado (BHA) diluído com 200 ppm de álcool isopropílico sob agitação contínua para obter uma composição de polímero. A composição do polímero foi bem misturada sob agitação contínua e depois seca usando a técnica de secagem por atomização. A secagem por atomização foi realizada em Secador por atomização Yamato (modelo nº. Pulvis GB22). O secador por atomização foi pré-aquecido à temperatura de entrada de 190°C e à temperatura de saída de 90°C. A composição de polímero foi alimentada em uma câmara de secagem usando uma bomba na taxa de 250 mol de solução em 40 minutos. A taxa de alimentação foi ajustada de modo que a temperatura de saída não caia abaixo de 78°C. A composição do polímero foi obtida na forma de pó branco de fluxo livre que foi coletado no receptor e transferido para o recipiente. O teor de peróxido das composições poliméricas foi determinado imediatamente após a preparação da composição polimérica na forma de pó solto e seco e, também após armazenamento durante 1, 2 e 3 semanas consecutivamente. Exemplo 1 Comparativo (Ex.l Com.):

[0063] Outro conjunto de experimentos foi realizado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 1, exceto que hidroxitolueno butilado (BHT) foi usado em vez de BHA como antioxidante. A determinação do teor de peróxido também foi realizada de forma semelhante ao exemplo-1. Os teores de peróxido das composições de polímero do Ex.l e Ex.l Com. são ilustrados na Tabela-1. Tabela 1: Níveis de peróxido (ppm) no Exemplo 1 e Exemplo 1 Comparativo Tempo Nível de Peróxido, ppm Nível de Peróxido, (semanas) no (Ex.1) com BHA ppm Forno a 60ºC (Ex.1 Com.) com BHT 0 0 14 1 18 105 2 178 771 3 239 842 Teor de Água 3,50% 3,56% Original

[0064] Como é evidente a partir dos dados fornecidos na Tabela 1, o antioxidante BHA mostrou inibição de peróxido superior (concentração de peróxido mais baixa) em comparação com o antioxidante BHT. O BHA deu menores concentrações de peróxido, tanto no tempo zero quanto com o envelhecimento.

[0065] As composições de polímero do Ex.1 e Ex.1 Comp. foram ainda analisados em relação à distribuição de tamanho de partícula de densidade, fluidez e propriedades térmicas. Essas propriedades foram ilustradas na Tabela 2. Tabela 2: Propriedades do copolímero de PYA/VA do Exemplo 1 e Exemplo 1 Comparativo Propriedades (Unidade) Ex.1 Ex.1 Com. Densidade Real 1,2333 1,2279 (g/cm3) Aparente 0,0948 0,1003 Compactada 0,1523 0,1588 Tamanho de DI0 2,48 2,15 Partícula e D50 8,51 8,03

Distribui- D90 21 20,2 ção Média 11,4 10,8 (µm) Fluidez Função de fluxo 4,5 (coeso) 5,7 (coeso) (categoria de fluxo) Índice de Carr 37,8 (muito 36,8 (muito (%) ruim) ruim) Propriedad Transição 111,5 111,5 es Vítrea Térmicas Degradação sob 313 314 (ºC) o Ar Degradação sob 316 316 N2 Teor de água TGA (%) 3,9 4,3

[0066] A partir da Tabela 2, é evidente que ambas as composições de polímero têm densidade real, aparente e compactada comparável. Ambas as composições de polímero também exibiram tamanho de partícula e distribuição semelhantes, que era significativamente menor do que o comercial S630 devido ao secador por atomização em escala de laboratório usado. Ambas as composições de polímero mostraram baixa fluidez, no entanto, a composição de polímero de Ex.1 Com. (BHT) tem fluidez ligeiramente melhor e a fluidez baseada em FF é coesa. Ambas as composições de polímero mostraram temperatura de transição vítrea e estabilidade térmica idênticas tanto sob ar quanto com N2. Os antioxidantes não tiveram nenhum impacto nas propriedades térmicas. Além disso, ambas as composições de polímero apresentaram teor de água semelhante.

[0067] A morfologia da superfície de ambas as composições de polímero também foi fotografada usando microscópio eletrônico de varredura (SEM). As imagens de SEM são fornecidas na Figura 2. As imagens de SEM mostraram que ambas as composições poliméricas têm morfologia típica de materiais secos por atomização, que é esférica ou semiesférica. Além disso, as imagens comprovaram que ambos os antioxidantes têm impacto não significativo no processo de secagem por atomização, manifestado por morfologia e tamanho de partícula e distribuição semelhantes dos produtos.

[0068] Além disso, a reologia de fusão de ambas as composições de polímero foi monitorada usando um reômetro AR

2000. Como é evidente na Figura 3, ambas as composições de polímero exibiram respostas reológicas quase idênticas em varreduras de frequência e temperatura, o que indicou que o antioxidante não tem impacto nas propriedades reológicas do copolímero de PVP/VA. Portanto, ambas as composições de polímero devem ter virtualmente a mesma processabilidade térmica, ou seja, capacidade de extrusão em um processo de extrusão de fusão a quente (HME).

[0069] A estabilidade da cor das composições poliméricas do Ex. l e Ex.1 Com. também foi avaliada. Para isso, ambas as composições poliméricas foram formuladas na forma de comprimidos por meios convencionais. O índice de amarelecimento dos comprimidos (sob estresse a 180°C durante 1 hora) derivado de ambas as composições de polímero foi lido. O comprimido derivado das composições de polímero do Ex.1 (com BHA) apresentou melhor desempenho (menos amarelo e menor valor de índice de amarelecimento) do que o comprimido derivado da composição de polímero de Ex. 1 Com. (com BHT), que era consistente com os dados de peróxido mostrados na Tabela 1 mostrando que BHA controla inesperadamente o crescimento de peróxido em comparação com BHT.

[0070] Todos os artigos e/ou métodos divulgados aqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida à luz da presente divulgação.

Embora os artigos e métodos do(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s) tenham sido descritos em termos de aspectos particulares, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos artigos e/ou métodos e nas etapas ou na sequência de etapas do método descrito aqui, sem se afastar do conceito, espírito e escopo do(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s). Todos esses substitutos e modificações semelhantes evidentes para aqueles versados na técnica são considerados como estando dentro do espírito, escopo e conceito do(s) conceito(s) inventivo(s) divulgado(s) e/ou reivindicado(s).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de polímero estável a peróxido, caracterizada pelo fato de que compreende: uma mistura de (i) de 95% em peso a cerca de 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA); e (ii) de 0,001% em peso a 5,0% em peso de hidroxianisol butilado (BHA).

2. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o BHA está presente em uma quantidade de 0,1 a 4,0% em peso.

3. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o BHA está presente em uma quantidade de 0,5 a 1,5% em peso.

4. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de PVP/VA é um copolímero linear aleatório com monômeros de PVP em uma quantidade de 50% em peso a 80% em peso e monômeros de VA em uma quantidade de 20% em peso a 50% em peso.

5. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do monômero de PVP e de VA é de 60:40.

6. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de PVP/VA tem um peso molecular médio ponderal variando de 20.000 a 40.000.

7. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderal do copolímero de PVP/VA está na faixa de 24.000 a 30.000.

8. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolímero de PVP/VA tem um valor de K variando de 10 a 150.

9. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o valor de K do copolímero de PVP/VA varia de 25 a 32.

10. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de polímero tem teor de peróxido variando na faixa de 0 a 180 ppm, com base no teor de sólidos do copolímero de PVP/VA.

11. Composição de polímero estável a peróxido, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o teor de peróxido varia na faixa de 0 a 120 ppm com base no teor de sólidos do copolímero de PVP/VA.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma composição de polímero estável a peróxido que compreende uma mistura de 95% em peso a 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA), e de 0,001% em peso a 5% em peso de hidroxianisol butilado (BHA); e (ii) pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API).

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada em uma forma de dosagem sólida selecionada do grupo que consiste em cápsulas de gelatina mole, comprimidos, cápsulas, pellets, particulados, grânulos, pó, disco, cápsulas ovais ou sachês.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado do grupo que compreende antibióticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antifúngicos, anti-infecciosos, imunossupressores, antidepressivos, agentes anticâncer, agentes antituberculares, agentes cardiovasculares, agentes gastrointestinais, agentes antivirais, agentes antipsicóticos, anti-histamínicos, agentes antidiabéticos, agentes redutores do colesterol, moduladores imunológicos, agentes antiepilépticos, agentes analgésicos, agentes antipsoriáticos, antipiréticos, agentes antimaláricos, antissépticos, mucolíticos, descongestionantes, sedativos, anticoagulantes, diuréticos, colinérgicos, dopaminérgicos e misturas dos mesmos.

15. Processo para a preparação de uma composição de polímero estável a peróxido, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) preparar uma mistura de alimentação compreendendo de 95% em peso a 99,999% em peso de copolímero de PVP/VA e de 0,001% em peso a 5% em peso de BHA em um solvente aquoso e/ou orgânico; e (ii) secar por atomização a mistura de alimentação da etapa do processo (i) para formar uma composição de polímero estável a peróxido de fluxo livre compreendendo uma mistura de copolímero de PVP/VA e BHA.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente inclui pelo menos um solvente selecionado do grupo que consiste em isopropanol, etanol, água, diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, etilmetilcetona, metanol, acetona e misturas dos mesmos.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo que consiste em água, isopropanol ou uma mistura dos mesmos.

18. Composição de polímero estável a peróxido caracterizada pelo fato de que consiste em: uma mistura de (i) de 95% em peso a 99,999% em peso de copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA); e (ii) 0,001% em peso a 5% em peso de hidroxianisol butilado (BHA).