BR112020024328A2 - inibidor de ccr5 para uso no tratamento de câncer - Google Patents

Abstract

INIBIDOR DE CCR5 PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção fornece métodos de tratamento de câncer compreendendo a administração de um inibidor de CCR5 a um sujeito.

Description

INIBIDOR DE CCR5 PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. US 62/677,114 depositado em 28 de maio de 2018 e do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. 62/792,600 depositado em 15 de janeiro de 2019, os quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] O presente pedido se refere a métodos de tratamento de câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] Os receptores de quimiocinas e quimiocinas têm sido implicados em uma ampla gama de doenças. Uma quimiocina pode se ligar a vários receptores de quimiocinas e vice- versa, de modo que eles formam um sistema redundante.

[0002] Entre os receptores de quimiocinas conhecidos, receptor de quimiocina CC tipo 5 (CCR5) foi identificado como um co-receptor que medeia a entrada do HIV. O CCR5 existe em pelo menos duas conformações na superfície celular, e entre as explicações possíveis para sua existência está aquela, em que uma conformação consiste em CCR5 acoplado à proteína G e o outro CCR5 desacoplado à proteína G. As quimiocinas CCL3, CCL4 e CCL5 são os principais agonistas endógenos de CCR5. Foi demonstrado que CCL5, também conhecido como RANTES (regulado na ativação, células T normais expressas e secretadas), interage com o receptor de quimiocina CC tipo 1 (CCR1) e o receptor de quimiocina CC tipo 3 (CCR3), além do CCR5.

[0003] O envolvimento de agonistas endógenos de CCR5 leva à ativação de um repertório de vias de sinalização intracelular, amplamente definidas como vias de sinalização dependentes da proteína G e independentes da proteína G. Uma manifestação da sinalização dependente da proteína G é a indução do fluxo de cálcio intracelular. Uma manifestação da sinalização independente da proteína G é a indução da internalização do receptor, levando ao sequestro do receptor intracelular.

[0004] O CCR5 pertence à superfamília de receptores acoplados à proteína G. Para os membros desta superfamília, ligantes capazes de ativar preferencialmente as vias de sinalização dependentes da proteína G ou as vias de sinalização independentes da proteína G foram identificados. Esses ligantes, conhecidos coletivamente como 'ligantes tendenciosos', mostraram ter atributos farmacológicos e farmacêuticos interessantes, sendo capazes de ativar ou inibir seletivamente certas vias de interesse para a patologia.

[0005] O CCR5 é expresso por certas células cancerosas, onde sua ativação é sugerida para fornecer sinais de sobrevivência e metastáticos. Além disso, o CCR5 é expresso em leucócitos imunomoduladores (macrófagos M2 e células T reguladoras) que se infiltram no tumor e suprimem as respostas imunes antitumorais.

[0006] Maraviroc (MVC) (Selzentry®) é um inibidor CCR5 que está atualmente aprovado para o tratamento da infecção por HIV. Além disso, maraviroc também demonstrou ter atividade in vitro (Pervaiz A. et al. Med Oncol. 2015; 32 (5): 158; Zi J. et al. Am J. Cancer Res. 20l7; 7 (4): 869- 80) e modelos de câncer in vivo (Ward ST et al. Br J Cancer. 2015; 112 (2): 319-28; Tanabe Y. et al. Oncotarget. 20l6; 7 (30): 48335-45).

[0007] Além disso, os pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) que receberam maraviroc oral mostraram evidências de alterações no microambiente tumoral que podem inibir o crescimento tumoral ou metástase. Em alguns casos, os pacientes também apresentaram uma resposta clínica ao tratamento com maraviroc que incluiu regressão da doença metastática (Halama N. et al. Cancer Cell. 20l6; 29 (4): 587-60l).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de câncer, o referido método compreendendo a administração de um inibidor de CCR5 a um sujeito, em que o inibidor de CCR5 compreende uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L] e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0009] Em uma concretização do método como aqui descrito, o inibidor de CCR5 inibe a entrada do HIV nas células e é seletivo para CCR5 sobre CCR1 e CCR3.

[0010] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, o inibidor de CCR5 inibe apenas um subconjunto de vias de sinalização intracelular de CCR5.

[0011] Em uma concretização do método como aqui descrito, o inibidor de CCR5 inibe ou reduz os efeitos inflamatórios de CCR5, por exemplo, leva a uma resposta de sinalização de 30% ou menos da resposta máxima (Emax) induzida por PSC-RANTES, quando testado a uma concentração de 300 nM em um ensaio de sinalização de fluxo de cálcio.

[0012] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G].

[0013] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G] XX [Q ou G ou L ou A ou T ou S] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

[0014] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM ou QGPPG [D ou S].

[0015] Em uma concretização do método como aqui descrito, a sequência de assinatura é QGPPLM ou QGPPGD.

[0016] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] X [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

[0017] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é QGPPLM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

[0018] Em uma concretização do método como aqui descrito, a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] XX [Q ou S] [S ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

[0019] Em uma concretização do método como aqui descrito, a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14), QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15), QGPPLSWLQV (SEQ ID NO: 30), QGPPLSWLQS (SEQ ID NO: 31), QGPPGQWSQV (SEQ ID NO: 32), QGPPMMAGLS (SEQ ID NO: 33), QGPPLSWQQS (SEQ ID NO: 34), QGPPGMWSQS (SEQ ID NO: 35), QGPPLQWRQS (SEQ ID NO: 36), QGPPLMGTQS (SEQ ID NO: 37), QGPPLMQLQV (SEQ ID NO: 38), QGPPLSWSQV (SEQ ID NO: 39), QGPPMSWSQS (SEQ ID NO: 40), QGPPLMNLQV (SEQ ID NO: 41), QGPPMSAYQV (SEQ ID NO: 42) e QGPPMQGGLS (SEQ ID NO: 43).

[0020] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13),

QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14) e QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15).

[0021] Em uma concretização do método como aqui descrito, a sequência de assinatura é QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9).

[0022] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, a sequência de assinatura está localizada na extremidade N-terminal.

[0023] Em uma concretização do método como descrito neste relatório descritivo, a porção C-terminal é idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0024] Em uma concretização do método como aqui descrito, em que o inibidor de CCR5 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70.

[0025] Em uma concretização do método como aqui descrito, o câncer é câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de fígado ou leucemia.

[0026] Em uma concretização do método conforme descrito neste relatório descritivo, em que o câncer é metastático.

[0027] Em uma concretização do método, conforme descrito neste relatório descritivo, em que o câncer é refratário e / ou resistente à quimioterapia ou radiação.

[0028] Outros aspectos e características da presente invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica após a revisão da seguinte descrição de concretizações específicas da invenção em conjunto com as figuras anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0029] A Figura 1 mostra a potência de 5P12-RANTES na inibição da sinalização por meio de CCR5 humano em comparação com vários inibidores de CCR5 conhecidos.

[0030] A Figura 2 mostra a comparação da potência anti- HIV de 5P12-RANTES com a de AZT e MVC.

[0031] A Figura 3 mostra que 5P12-RANTES antagoniza nem CCR1 nem CCR3.

[0032] A Figura 4 mostra a eficácia de 5P12-RANTES em um modelo animal de câncer colorretal. “QD” indica a dosagem diária e “Q3D” indica a dosagem a cada três dias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0033] Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que uma a variante da RANTES modificada N-terminalmente, a saber, 5P12-RANTES (SEQ ID NO: 70), é muito mais potente do que maraviroc (MVC) na inibição da sinalização de CCR5 e / ou replicação de HIV-1.

[0034] Os presentes inventores demonstraram ainda que, como MVC, 5P12-RANTES é seletivo para CCR5 sobre CCR1 e CCR3. Além disso, durante a avaliação pré-clínica de 5P12- RANTES, o composto foi administrado a macacos cynomolgus e ratos como infusão intravenosa de dose única numa dose de 20 mg / kg sem quaisquer eventos adversos. Estas descobertas indicam que esta variante da RANTES modificada no terminal N e seus análogos estruturalmente relacionados têm eficácia aumentada em comparação com MVC que é conhecido por ser terapeuticamente eficaz contra vários tipos de câncer, com muitos poucos efeitos colaterais. Os presentes inventores demonstraram a eficácia de 5P12-RANTES em um modelo animal de câncer colorretal.

[0034] Por conseguinte, os métodos da presente invenção se referem ao tratamento do câncer por administrar a um sujeito um inibidor de CCR5, em particular, um polipeptídeo compreendendo uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L], ou seja, a quarta posição do a sequência de assinatura pode ser P ou L, e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0035] Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que os inibidores de CCR5 fornecidos aqui são capazes de suprimir o crescimento de células cancerosas e / ou reprogramar leucócitos imunomoduladores (por exemplo, induzir uma mudança fenotípica em "macrófagos infiltrantes de tumor de um imunossupressor (M2) fenótipo a um fenótipo imunoestimulador (Ml)). Acredita-se ainda que os inibidores de CCR5 aqui fornecidos não são sensíveis à carga de mutação tumoral. Inibidores CCR5

[0036] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "inibidor de CCR5" significa uma molécula ou composto que inibe uma ou mais atividades biológicas e / ou patológicas induzidas por CCR5. Os inibidores de CCR5 podem prevenir a ligação de ligantes ou patógenos, alcançando a ocupação parcial ou completa do local ou locais no CCR5 que eles requerem para interação (inibidores ortostéricos). Alternativamente, os inibidores de CCR5 podem prevenir a ligação de ligantes ou patógenos, envolvendo outros locais no CCR5 e induzindo o CCR5 a adotar uma conformação ou conformações que não podem ser reconhecidas pelos ligantes ou patógenos (inibidores alostéricos). Os inibidores de CCR5 podem inibir todo o repertório ou apenas um subconjunto das vias de sinalização intracelular de CCR5. Os inibidores de CCR5 também podem atuar induzindo o sequestro intracelular de longo prazo de CCR5 de modo que não possa ser acessado por ligantes extracelulares ou patógenos. Os inibidores de CCR5 também podem atuar inibindo ou removendo especificamente a expressão do gene CCR5. Os inibidores de CCR5 também podem atuar ligando-se a um ou mais ligantes ou patógenos de modo que sejam incapazes de se ligarem a CCR5.

[0037] Os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são inibidores altamente potentes da entrada de HIV nas células, isto é, têm alta potência anti-HIV e são seletivos para CCR5 em relação aos receptores CCR1 e CCR3; e pode ainda ter a capacidade de se ligar a CCR5 em suas múltiplas conformações de superfície celular e / ou provocar apenas um baixo grau de sinalização pró-inflamatória e / ou inibir apenas um subconjunto do repertório de vias de sinalização intracelular de CCR5 e / ou provocar a internalização do CCR5 na célula (sequestro do receptor, regulação negativa ou modulação negativa).

[0038] No contexto da presente invenção, as expressões "alta potência de anti-HIV", "alta potência" ou "altamente potente" são usados em relação aos inibidores CCR5 com um valor IC50, conforme medido pela fusão celular ou ensaio de replicação de HIV, conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US 8,686,111, de 1000 pM (1 nM) ou inferior, por exemplo, menos de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 ou 20 pM. Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são mais potentes do que MVC, por exemplo, pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes, 10 vezes, 11 vezes, 12 vezes, 13 vezes, 14 vezes, 15 vezes, 16 vezes, 17 vezes, 18 vezes, 19 vezes, 20 vezes, 21 vezes, 22 vezes, 23 vezes, 24 vezes, 25 vezes, 26 vezes, 27 vezes, 28 vezes, 29 vezes ou 30 vezes, mais potente do que MVC conforme medido pelo ensaio de sinalização CCR5 conforme descrito no Exemplo 1 ou o ensaio de replicação de HIV conforme descrito no Exemplo 2 do presente pedido.

[0039] No contexto da presente invenção, um inibidor de CCR5 que se liga à CCR1 e / ou CCR3, bem como CCR5, ainda é considerado como tendo seletividade para CCR5 sobre CCR1 e / ou CCR3 se não ativar substancialmente CCR1 e / ou CCR3. Em alguns concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção nem se ligam nem ativam substancialmente CCR1 e CCR3. No contexto da presente invenção, um inibidor de CCR5 é considerado como não ligando substancialmente CCR1 e / ou CCR3 se o valor de IC50 do inibidor de CCR5 em relação à ligação de CCR1 e / ou CCR3 for maior que 50 nM, por exemplo, maior que 60, 70, 80, 90,

100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 nM, conforme medido usando o Ensaio de Discriminação de Ligação CCR1 e / ou a Ligação de Discriminação CCR3 Ensaio conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111. A seletividade da ativação do CCR5 sobre a ativação do CCR1 e / ou CCR3 pode ser avaliada por meio do Ensaio de Fluxo de Cálcio, conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US 8.686, 111. No contexto da presente invenção, um inibidor de CCR5 é considerado não ativar substancialmente CCR1 e / ou CCR3 se sua atividade de sinalização for inferior a 30%, por exemplo, inferior a 26%, 22%, 20%, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 4%, 2% ou 1% do Emax eliciado nesse receptor por RANTES / CCL5 nativo, conforme medido pelo Ensaio de Fluxo de Cálcio conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111.

[0040] No contexto da presente invenção, um inibidor de CCR5 é considerado para se ligar a CCR5 em ambas as conformações acopladas e desacopladas de proteína G se sua ligação a CCR5 não for afetada pela presença ou ausência de um análogo de GTP não hidrolisável, como GTPyS (guanosina 5'-0- (y-tio) -trifosfato) ou Gpp (NH) p (guanosina 5'- (P, y-imido) trifosfato). A ligação de um inibidor de CCR5 a CCR5 é considerada não afetada pela presença ou ausência de um análogo de GTP não hidrolisável se a diferença no inibidor radiomarcado especificamente ligado difere em menos de 20%, por exemplo, menos de 18%, 16%, 14 %, 12%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% na presença ou ausência ou Gpp (NH) p 100 mM, conforme medido pelo ensaio de ligação de radioligante como descrito nas Figuras 3D e 3E e nas Informações de Apoio de Colin P. et al. Proc Natl Acad Sei USA. 2013; 110 (23): 9475-9480.

[0041] No contexto da presente invenção, os inibidores de CCR5 com "baixa atividade de sinalização", ou seja, sua administração e / ou ligação ao CCR5 causa apenas um baixo grau de sinalização pró-inflamatória nas células alvo, levando a uma resposta de sinalização de 30% ou menos da resposta máxima (Emax) induzida por PSC-RANTES, quando testada a uma concentração de 300 nM no ensaio de sinalização de fluxo de cálcio, conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8.686, 111. Por exemplo, os inibidores de CCR5 usados nos métodos da presente invenção podem ter atividades de sinalização, conforme medido no ensaio de sinalização de fluxo de cálcio, de menos de 30%, 26%, 22%, 20%, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 4%, 2% ou 1% da resposta máxima (Emax) elicitada por PSC-RANTES. A sequência de PSC-RANTES é R1–

SSDTTPCCFAYIARPLPRAHIKEYFYTSGKCSNPAVVFVTRKNRQVCANPEKKWVREYI NSLEMS, em que R1 = Nα-(n-nonanoil)-des-Ser1-[L-tioprolil2, L- ciclohexilglicil3].

[0042] No contexto da presente invenção, os inibidores CCR5 com "alta atividade de sequestro do receptor", ou seja, sua administração e / ou ligação ao CCR5 causa um alto grau de sequestro do receptor (o referido sequestro pode ser internalização do receptor, regulação negativa ou diminuição -modulação), leva ao sequestro de pelo menos 50% do nível de controle das moléculas de superfície CCR5, quando testado no Ensaio de desmodulação / sequestro de receptor na superfície CCR5 conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente ETS No. 8,686,111. Por exemplo, os inibidores de CCR5 podem ter atividades de sequestro de receptor de mais de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 85%, 90% ou 95% do nível de controle do CCR5 de superfície.

[0043] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são aqueles divulgados na Patente US No. 8,686,111, a saber, polipeptídeos que compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L], ou seja, a quarta posição da sequência de assinatura pode ser P ou L, e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NÃO: 1.

[0044] Os inibidores de CCR5 divulgados na Patente US No. 8,686,11 podem combinar alta potência anti-HIV com baixa atividade de sinalização, ou combinar alta potência anti-HIV com alta atividade de sequestro de receptor. Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção combinam alta potência anti- HIV com baixa sinalização e alta atividade de sequestro de receptor. Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção combinam alta potência anti-HIV com baixa atividade de sinalização, mas não alta atividade de sequestro de receptor.

[0045] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de altos níveis de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de fusão celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US No. 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com baixos níveis de atividade de sinalização (por exemplo, não mais do que 15%, não mais do que 10%, ou não mais do que 5%, conforme medido pelo Ensaio de Fluxo de Cálcio, conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111) e baixos níveis de atividade de sequestro de receptor (por exemplo, não mais que 20%, ou não mais que 10%, conforme medido pelo Ensaio de Downmodulação de Superfície CCR5 conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US 8,686,111).

[0046] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de altos níveis de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de Fusão Celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com altos níveis de atividade de sinalização (por exemplo, pelo menos 60%, ou pelo menos 85% conforme medido pelo Fluxo de Cálcio Ensaio conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111) e altos níveis de atividade de sequestro de receptor (por exemplo, pelo menos 60%, ou pelo menos 70%, conforme medido pelo Ensaio de Downmodulação de Superfície CCR5 conforme descrito nos Materiais e seção Métodos da

Patente US No. 8,686,111).

[0047] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de altos níveis de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de fusão celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com baixos níveis de atividade de sinalização (por exemplo, não mais que 30%, ou não mais que 20%, não mais que 15%, ou não mais que 10%, como medido pelo Ensaio de Fluxo de Cálcio conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US 8,686,111) e níveis intermediários de atividade de sequestro do receptor (por exemplo, entre 20% e 50%, ou entre 30% e 50%, conforme medido pelo Ensaio de Downmodulation de Superfície CCR5 conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111).

[0048] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de altos níveis de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de Fusão Celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com baixos níveis de atividade de sinalização (por exemplo, não mais que 30%, ou não mais que 20%, não mais que 15%, ou não mais do que 10%, conforme medido pelo Ensaio de Fluxo de Cálcio, conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111) e altos níveis de atividade de sequestro do receptor (por exemplo, pelo menos 50%, conforme medido por o Ensaio de Downmodulação de Superfície CCR5 conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111).

[0049] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de altos níveis de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de Fusão Celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com níveis intermediários de atividade de sinalização (por exemplo, entre 30% e 50%, ou entre 30% e 45%, como medido pelo ensaio de fluxo de cálcio, conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111) e altos níveis de atividade de sequestro do receptor (por exemplo, pelo menos 50%, conforme medido pelo Ensaio de Downmodulação de Superfície CCR5, conforme descrito na seção Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111).

[0050] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção são caracterizados por uma combinação de níveis intermediários de potência anti-HIV (níveis de IC50, conforme medido pelo Ensaio de Fusão Celular, conforme descrito nos Materiais e Seção de métodos da Patente US 8,686,111, por exemplo, entre 0,02 e 1 nM, ou entre 0,02 e 0,15 nM) com níveis intermediários de atividade de sinalização (por exemplo, entre 30% e 50%, ou entre 30% e 45% conforme medido pelo ensaio de fluxo de cálcio, conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111) e níveis intermediários de atividade de sequestro do receptor (por exemplo, entre 20% e 50%, ou entre 30% e 50%, conforme medido pela Ensaio de downmodulation na Superfície CCR5 conforme descrito na seção de Materiais e Métodos da Patente US No. 8,686,111).

[0051] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é: QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G]; QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S]; QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G] XX [Q ou G ou L ou A ou T ou S] X, em que X denota qualquer amino natural ou modificado ácido; QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S] XX [Q ou L] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado; QGP [P ou L] LM; QGPPG [D ou S]; QGPPLM; ou QGPPGD.

[0052] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é: QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou

G ou Q ou N] X [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado; QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] [L ou T ou M ou S ou G ou Q ou R ou Y] [Q ou G ou L ] [S ou V ou T ou G]; QGP [P ou L] LM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G]; ou QGPPLM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G]

[0053] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é: QGP [P ou L] [L ou G ou S] [D ou S ou G ou Q] XX [L ou A ou T ou Q] [W ou A ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado; QGP [P ou L] [L ou G ou S] [D ou S ou G ou Q] [T ou I ou S ou W ou Q] [V ou L ou A ou S ou G] [L ou A ou T ou Q] [W ou A ou V]; QGPPG [D ou S] [T ou I] VL [W ou A]; ou QGPPGD [T ou I] VL [W ou A]

[0054] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é: QGPP [G ou L] [M ou Q] XX [Q ou S] [S ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado; QGPP [G ou L] [M ou Q] [S ou G ou W ou A ou T]

[L ou F ou T ou S ou G ou Y] [Q ou S] [S ou V]; ou QGPPLM [S ou G] [L ou F ou T] Q [S ou V].

[0055] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS, QGPPLMWMQV, QGPPLMWLQV, QGPPLMWTQS, QGPPLMWLQT, QGPPLMWTQV, QGPPLMWMQS, QGPPLMATQS, QGPPLMWLQS, QGPPLMALQV, QGPPLMWLGG, QGPPLMWRGS, QGPLLMWLQV, QGPPLMQTTP, QGPPLSWLQV, QGPPLSWLQS, QGPPGQWSQV, QGPPMMAGLS, QGPPLSWQQS, QGPPGMWSQS, QGPPLQWRQS, QGPPLMGTQS, QGPPLMQLQV, QGPPLSWSQV, QGPPMSWSQS, QGPPLMNLQV, QGPPMSAYQV e QGPPMQGGLS.

[0056] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS, QGPPLMWMQV, QGPPLMWLQV, QGPPLMWTQS, QGPPLMWLQT, QGPPLMWTQV, QGPPLMWMQS, QGPPLMATQS, QGPPLMWLQS, QGPPLMALQV, QGPPLMWLGG, QGPPLMWRGS, QGPLLMWLQV e QGPPLMQTTP.

[0057] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal,

em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPGDTVLW, QGPPGDIVLA, QGPPGSYDYS, QGPPGDGGSV, QGPLSGQSTP, QGPPGDWLQV, QGPPLMSLAV, QGPPLMSLTV, QGPLSGWAQV, QGPLSQSSQV, QGPLSSQSQV e QGPLGQQGQV.

[0058] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPGDTVLW, QGPPGDIVLA, QGPPGSYDYS, QGPPGDGGSV, QGPLSGQSTP e QGPPGDWLQV.

[0059] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção do terminal C é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMSLQS, QGPPLMSTQS, QGPPLMSLQV, QGPPLMGLQV, QGPLSGWLQV, QGPPLQWFQV, QGPPLQWTQV, QGPPLMALSV, QGPPLMWSQV, QGPPGQWGQV, QGPPGSWSQV, QGPPLMSSQS, QGPPLMGLSV, QGPPLMTLQV e QGPPGQWYQS.

[0060] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal,

em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMSFQS, QGPPLMSTQS, QGPPLMSLQV, QGPPLMGLQV e QGPLSGWLQV.

[0061] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMSVLA, QGPPGSWSSV, QGPPLGSMGP, QGPPLQWMQA, QGPPLQWMQV, QGPPLMSTQV, QGPPLMSLSV, QGPPLMSLQS, QGPPLMSLQA, QGPPLMSVQS, QGPPLMSAQS, QGPPLMSGQS e QGPPLMSGQV.

[0062] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMSVLA, QGPPGSWSSV e QGPPLGSMGP.

[0063] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 que podem ser usados nos métodos da presente invenção compreendem uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende uma sequência de assinatura e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir das sequências de assinatura estabelecidas na Tabela 1: TABELA 1 SEQ ID NO Sequência de assinatura

SEQ ID NO: 2 QGPPLMALQS

SEQ ID NO: 3 QGPPLMWMQV

SEQ ID NO: 4 QGPPLMWLQV

SEQ ID NO: 5 QGPPLMWTQS

SEQ ID NO: 6 QGPPLMWLQT

SEQ ID NO: 7 QGPPLMWTQV

SEQ ID NO: 8 QGPPLMWMQS

SEQ ID NO: 9 QGPPLMATQS

SEQ ID NO: 10 QGPPLMWLQS

SEQ ID NO: 11 QGPPLMALQV

SEQ ID NO: 12 QGPPLMWLGG

SEQ ID NO: 13 QGPPLMWRGS

SEQ ID NO: 14 QGPLLMWLQV

SEQ ID NO: 15 QGPPLMQTTP

SEQ ID NO: 16 QGPPGDTVLW

SEQ ID NO: 17 QGPPGDIVLA

SEQ ID NO: 18 QGPPGSYDYS

SEQ ID NO: 19 QGPPGDGGSV

SEQ ID NO: 20 QGPLSGQSTP

SEQ ID NO: 21 QGPPGDWLQV

SEQ ID NO: 22 QGPPLMSFQS

SEQ ID NO: 23 QGPPLMSTQS

SEQ ID NO: 24 QGPPLMSLQV

SEQ ID NO: 25 QGPPLMGLQV

SEQ ID NO: 26 QGPLSGWLQV

SEQ ID NO: 27 QGPPLMSVLA

SEQ ID NO: 28 QGPPGSWSSV

SEQ ID NO: 29 QGPPLGSMGP

SEQ ID NO: 30 QGPPLSWLQV

SEQ ID NO: 31 QGPPLSWLQS

SEQ ID NO: 32 QGPPGQWSQV

SEQ ID NO: 33 QGPPMMAGLS

SEQ ID NO: 34 QGPPLSWQQS

SEQ ID NO: 35 QGPPGMWSQS

SEQ ID NO: 36 QGPPLQWRQS

SEQ ID NO: 37 QGPPLMGTQS

SEQ ID NO: 38 QGPPLMQLQV

SEQ ID NO: 39 QGPPLSWSQV

SEQ ID NO: 40 QGPPMSWSQS

SEQ ID NO: 41 QGPPLMNLQV

SEQ ID NO: 42 QGPPMSAYQV

SEQ ID NO: 43 QGPPMQGGLS

SEQ ID NO: 44 QGPPLMSLAV

SEQ ID NO: 45 QGPPLMSLTV

SEQ ID NO: 46 QGPLSGWAQV

SEQ ID NO: 47 QGPLSQSSQV

SEQ ID NO: 48 QGPLSSQSQV

SEQ ID NO: 49 QGPLGQQGQV

SEQ ID NO: 50 QGPPLQWFQV

SEQ ID NO: 51 QGPPLQWTQV

SEQ ID NO: 52 QGPPLMALSV

SEQ ID NO: 53 QGPPLMWSQV

SEQ ID NO: 54 QGPPGQWGQV

SEQ ID NO: 55 QGPPGSWSQV

SEQ ID NO: 56 QGPPLMSSQS

SEQ ID NO: 57 QGPPLMGLSV

SEQ ID NO: 58 QGPPLMTLQV

SEQ ID NO: 59 QGPPGQWYQS

SEQ ID NO: 60 QGPPLQWMQA

SEQ ID NO: 61 QGPPLQWMQV

SEQ ID NO: 62 QGPPLMSTQV

SEQ ID NO: 63 QGPPLMSLSV

SEQ ID NO: 64 QGPPLMSLQS SEQ ID NO: 65 QGPPLMSLQA SEQ ID NO: 66 QGPPLMSVQS SEQ ID NO: 67 QGPPLMSAQS SEQ ID NO: 68 QGPPLMSGQS SEQ ID NO: 69 QGPPLMSGQV

[0064] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N- terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGPPLMATQS e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0065] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 utilizado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGPPGDIVLA e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0066] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N- terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGPPLMSLQV e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

[0067] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N-

terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal consiste na sequência de assinatura QGPPLMATQS e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é SEQ ID NO: 1.

[0068] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N- terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal consiste na sequência de assinatura QGPPGDIVLA e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é SEQ ID NO: 1.

[0069] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende uma porção N- terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal consiste na sequência de assinatura QGPPLMSLQV e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é SEQ ID NO: 1.

[0070] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70.

[0071] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 71.

[0072] Em uma concretização, o inibidor de CCR5 usado nos métodos da presente invenção compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 72.

[0073] A porção N-terminal dos inibidores CCR5 descritos nos parágrafos [0042] a [0065] pode consistir em não mais que 15, 14, 13, 12, 11 ou 10 aminoácidos. Em uma concretização, a referida porção N-terminal consiste em 10 aminoácidos.

[0074] Nos inibidores CCR5 descritos nos parágrafos

[0042] a [0065], o N-terminal da porção C-terminal pode estar adjacente diretamente ao C-terminal da porção N-terminal, isto é, a porção N-terminal e a porção C-terminal estão diretamente ligadas.

[0075] A porção C-terminal dos inibidores CCR5 descritos nos parágrafos [0042] a [0065] pode ter mais de 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% de identidade de sequência para SEQ ID NO: 1.

[0076] O termo "identidade de sequência", conforme usado neste relatório descritivo, tem o significado padrão na técnica. Como é conhecido na técnica, uma série de programas diferentes podem ser usados para identificar se um polinucleotídeo ou polipeptídeo tem identidade de sequência ou semelhança com uma sequência conhecida. A identidade de sequência ou similaridade pode ser determinada usando técnicas padrão conhecidas na técnica, incluindo, mas não se limitando a, o algoritmo de identidade de sequência local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Matemática. 2: 482 (1981), pelo algoritmo de alinhamento de identidade de sequência de Needleman & Wunsch, J Mol. Biol. 45: 443 (1970), pelo método de pesquisa de similaridade de Pearson & Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988), por implementações computadorizadas destes algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA e TFASTA no Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, programa descrito por Devereux et ah, Nucl. Acid Res. 12: 381 (1984), de preferência usando as configurações padrão ou por inspeção.

[0077] A sequência de assinatura dos inibidores CCR5 descritos nos parágrafos [0042] a [0065] pode estar localizada perto do terminal N do polipeptídeo. Por exemplo, a sequência de assinatura pode ser localizada de modo que o início da sequência de assinatura esteja dentro de 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 resíduo do terminal N do polipeptídeo. Aqui, a expressão “o início da sequência de assinatura” refere-se ao terminal N da sequência de assinatura. A sequência de assinatura também pode estar localizada no extremo N-terminal do polipeptídeo, isto é, o N-terminal do polipeptídeo como um todo e a sequência de assinatura pode coincidir.

[0078] Em algumas concretizações, os ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos fornecidos neste relatório descritivo podem ser usados nos métodos da presente invenção. O versado na técnica saberia como projetar ou identificar ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos, de acordo com o código genético. Esse ácido nucleico pode compreender um ou mais segmentos que codificam um ou mais polipeptídeos aqui fornecidos. Esse ácido nucleico pode ser RNA ou DNA. Esse ácido nucleico pode ser um vetor, isto é, os ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos aqui fornecidos podem ser incorporados dentro de um vetor.

[0079] Em algumas concretizações, os ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos aqui fornecidos podem ser incorporados a um vírus. Assim, um vírus que contém, dentro de seu genoma, um ou mais segmentos que codificam um ou mais polipeptídeos fornecidos neste relatório descritivo, pode ser usado nos métodos da presente invenção.

[0080] Conforme usado neste relatório descritivo, os termos "proteína", "peptídeo" ou "polipeptídeo" são usados indistintamente e referem-se a polímeros de aminoácidos de qualquer comprimento. O polímero pode ser linear ou ramificado, pode compreender aminoácidos modificados e pode ser interrompido por não aminoácidos. Os termos também abrangem um polímero de aminoácido que foi modificado naturalmente ou por intervenção; por exemplo, formação de ligação dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação, fosforilação ou qualquer outra manipulação ou modificação, como a conjugação com um componente de marcação. Também incluídos na definição estão, por exemplo, polipeptídeos contendo um ou mais análogos de um aminoácido (incluindo, por exemplo, aminoácidos não naturais, etc.), bem como outras modificações conhecidas na técnica. Os polipeptídeos podem ocorrer como cadeias simples ou cadeias associadas. Os polipeptídeos da invenção podem ser naturalmente ou não naturalmente glicosilados (isto é, o polipeptídeo tem um padrão de glicosilação que difere do padrão de glicosilação encontrado no polipeptídeo de ocorrência natural correspondente). Composições farmacêuticas e formas de dosagem

[0081] A presente invenção fornece composições, por exemplo, composições farmacêuticas, compreendendo inibidores de CCR5 como aqui descrito. Conforme usado neste relatório descritivo, os termos "composição farmacêutica" e "composição" podem ser usados indistintamente, conforme o contexto exige. Uma composição farmacêutica conforme divulgada neste relatório descritivo pode ser administrada a um sujeito em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Tal como aqui utilizado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade da composição ou agente terapêutico eficaz para proporcionar um benefício terapêutico, profilático ou diagnóstico a um sujeito. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição é uma quantidade capaz de induzir uma resposta clínica em um sujeito no tratamento de uma doença ou distúrbio específico. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, especialmente à luz da divulgação aqui fornecida. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com uma variedade de fatores, tais como a condição, peso, sexo e idade do sujeito.

[0082] As composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem compreender ainda um transportador, excipiente e / ou estabilizador farmaceuticamente aceitável (Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed., 2000, Lippincott Williams e Wilkins, Ed. KE Hoover). Os transportadores, excipientes ou estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações e podem compreender tampões, tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como, cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio;

cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil ou álcool benzílico; alquilparabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3- pentanol; e m-cresol); polipéptidos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextranos; agentes quelantes como EDTA; açúcares como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-iões formadores de sal, tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e / ou surfactantes não iônicos, tais como TWEEN ™, PLURONICS ™ ou polietilenoglicol (PEG).

[0083] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem compreender mais de um inibidor de CCR5 como aqui descrito, por exemplo, dois ou mais inibidores de CCR5. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem compreender um segundo agente terapêutico que é conhecido por ter um efeito terapêutico contra o câncer. Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "agente terapêutico" é qualquer molécula, substância ou composto que é capaz de fornecer uma atividade, resposta ou efeito terapêutico no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo agentes de diagnóstico e profiláticos.

[0084] As composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem ser preparadas em várias formas de dosagem farmacêutica, tais como uma liberação instantânea, liberação controlada, liberação sustentada ou sistema de distribuição de droga alvo. As formas de dosagem comumente usadas incluem, por exemplo, soluções e suspensões, (micro) emulsões, pomadas, géis, cremes, pastas, espumas, supositórios, óvulos, implantes, adesivos, lipossomas, comprimidos, drágeas, pastilhas, cápsulas de casca mole ou dura, pós amorfos ou cristalinos, pós efervescentes ou comprimidos, aerossóis e formulações liofilizadas. Dependendo da via de administração utilizada, dispositivos especiais podem ser necessários para a aplicação ou administração de uma forma de dosagem, como seringas e agulhas, inaladores, bombas, canetas de injeção, aplicadores, frascos especiais ou outros dispositivos para administração,

[0085] As formas de dosagem farmacêutica fornecidas neste relatório descritivo podem ser fabricadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, por mistura convencional, processos de peneiração, dissolução, fusão, granulação, fabricação de drágeas, formação de comprimidos, suspensão, extrusão, secagem por pulverização, levigação, emulsificação, (nano / micro-) encapsulação, aprisionamento ou liofilização.

[0086] Para os métodos da presente invenção, os inibidores de CCR5, composições farmacêuticas ou formas de dosagem aqui fornecidas podem ser administrados a um sujeito por técnicas convencionais, tais como intravenosamente (como um bolus ou por infusão contínua ao longo de um período de tempo), intramuscularmente, transmucosalmente, intraperitonealmente, intracerebralmente, subcutaneamente, intra-articularmente, intrassinovialmente, intratecalmente, nasalmente, oralmente, topicamente ou por inalação. Outras vias de administração adequadas podem incluir vias intra- lesionais ou peri-lesionais.

[0087] Para injeção intravenosa, por exemplo, as composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem ser formuladas em solução aquosa, se necessário, usando tampões fisiologicamente compatíveis, incluindo, por exemplo, fosfato, histidina ou citrato para ajuste do pH da formulação e um agente de tonicidade, como, por exemplo, cloreto de sódio ou dextrose. Para administração transmucosa ou nasal, formulações semissólidas, líquidas ou adesivos podem ser preferidos, possivelmente contendo intensificadores de penetração. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas neste relatório descritivo podem ser formuladas em formas de dosagem líquidas ou sólidas e, opcionalmente, como formulações instantâneas ou de liberação controlada / sustentada. As formas de dosagem adequadas para ingestão oral por um indivíduo incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, drágeas, cápsulas de invólucro duro e mole, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e emulsões.

[0088] As formas de dosagem oral sólidas podem ser obtidas usando excipientes, que podem incluir diluentes inertes, enchimentos, desintegrantes, ligantes (secos e úmidos), retardadores de dissolução, lubrificantes, deslizantes, antiaderentes, resinas de troca catiônica, agentes umectantes, antioxidantes, conservantes, agentes corantes, adoçantes e aromatizantes. Esses excipientes podem ser de origem sintética ou natural. Exemplos de tais excipientes incluem derivados de celulose, ácido cítrico, fosfato dicálcico, gelatina, carbonato de magnésio, lauril sulfato de magnésio / sódio, manitol, polietilenoglicol, polivinil pirrolidona, silicatos, dióxido de silício, benzoato de sódio, sorbitol, amidos, ácido esteárico ou um sal destes, açúcares (ou seja, dextrose, sacarose, lactose, etc.), talco, mucilagem de tragacanto, óleos vegetais (hidrogenados) e ceras. Etanol e água podem servir como auxiliares de granulação. Em certos casos, é desejável o revestimento de comprimidos com, por exemplo, um filme para mascarar o sabor, um filme resistente ao ácido do estômago ou um filme retardador de liberação. Polímeros naturais e sintéticos, em combinação com corantes, açúcares e solventes orgânicos ou água, são frequentemente usados para revestir comprimidos, resultando em drágeas. Quando uma cápsula é preferida em vez de um comprimido, o pó, suspensão ou solução do fármaco pode ser administrado em uma cápsula de revestimento duro ou mole compatível.

[0089] Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. O amido de milho e o ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal.

[0090] As cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura, em que um ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[0091] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 aqui fornecidos podem ser administrados topicamente, através da pele ou membrana mucosa, tal como através de um adesivo para a pele, uma formulação semissólida ou líquida, por exemplo, um gel, uma (micro) emulsão, uma pomada, uma solução, uma (nano / micro) -suspensão ou uma espuma. A penetração de um ingrediente ativo na pele ou membrana mucosa e tecidos subjacentes de um sujeito pode ser regulada, por exemplo, usando intensificadores de penetração; a escolha apropriada e combinação de excipientes lipofílicos, hidrofílicos e anfifílicos, incluindo água, solventes orgânicos, ceras, óleos, polímeros sintéticos e naturais, surfactantes, emulsionantes; por ajuste de pH; e uso de agentes complexantes.

[0092] Em algumas concretizações, os inibidores de CCR5 aqui fornecidos podem ser administrados por inalação, ou no nariz, na forma de uma solução, suspensão, emulsão ou aerossol semissólido de embalagens pressurizadas, ou um nebulizador, geralmente com o uso de um propelente, por exemplo, carbonos halogenados derivados de metano e etano, dióxido de carbono ou qualquer outro gás adequado. Para aerossóis tópicos, hidrocarbonetos como butano, isobuteno e pentano são úteis. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem apropriada pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados. Estes normalmente contêm uma mistura de pó de um ingrediente ativo e uma base de pó adequada, como lactose ou amido.

[0093] As composições formuladas para administração parenteral por injeção são geralmente estéreis e podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas, seringas, canetas de injeção ou em recipientes multidose, estes últimos geralmente contendo um conservante. As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como tampões, agentes de tonicidade, agentes de aumento de viscosidade, surfactantes, agentes de suspensão e dispersão, antioxidantes, biocompatíveis polímeros, agentes quelantes e conservantes. Dependendo do local da injeção, o veículo pode conter água, um óleo sintético ou vegetal e / ou co-solventes orgânicos. Em certos casos, como com um produto liofilizado ou um concentrado, a formulação parenteral seria reconstituída ou diluída antes da administração. As formulações de depósito, proporcionando liberação controlada ou sustentada de um agente ativo, podem incluir suspensões injetáveis de nano / micro partículas ou nano / micro ou cristais não micronizados. Polímeros, tais como poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), ou seus copolímeros, podem servir como matrizes de liberação controlada / sustentada, além de outros bem conhecidos na técnica. Outros sistemas de entrega de depósito podem ser apresentados na forma de implantes e bombas que requerem incisão.

[0094] Veículos adequados para injeção intravenosa de inibidores de CCR5 fornecidos neste relatório descritivo são bem conhecidos na técnica e incluem soluções à base de água contendo uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio, para formar um agente ionizado, sacarose ou cloreto de sódio como um agente de tonicidade. Uma solução à base de água pode compreender um tampão contendo fosfato ou histidina. Podem ser adicionados co-solventes, tais como polietilenoglicóis.

[0095] Esses sistemas à base de água são eficazes na dissolução de agentes e produzem baixa toxicidade após administração sistêmica. As proporções dos componentes de um sistema de solução podem variar consideravelmente, sem destruir as características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes pode ser variada. Por exemplo, surfactantes de baixa toxicidade, como polissorbatos ou poloxâmeros, podem ser usados, assim como polietilenoglicol ou outros co-solventes, polímeros biocompatíveis como polivinil pirrolidona podem ser adicionados e outros açúcares e polióis podem substituir a dextrose. Indicações de tratamento

[0095] Inibidores de CCR5, composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste relatório descritivo podem encontrar aplicação em qualquer caso em que seja desejado administrar um agente terapêutico a um sujeito para tratar ou prevenir câncer. Conforme usado neste relatório descritivo, um "indivíduo" ou um "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um humano. Os mamíferos também incluem, mas não estão limitados a animais de fazenda, animais de esporte, animais de estimação, primatas e cavalos.

[0096] "Tratamento" ou "tratamento de", ou "prevenção" ou "prevenção de", conforme usado aqui, se refere a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados. Resultados benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estabilização do estado da doença, prevenção do desenvolvimento da doença, prevenção da propagação da doença, atraso ou desaceleração da progressão da doença (por exemplo, supressão), atraso ou desaceleração do início da doença, conferindo imunidade protetora contra um agente causador da doença e melhoria ou paliação do estado de doença. "Tratar" ou "prevenir" também pode significar prolongar a sobrevivência de um paciente além do esperado na ausência de tratamento, e, também pode significar inibir a progressão da doença temporariamente ou prevenir a ocorrência da doença, tal como prevenindo a infecção em um sujeito.

[0097] "Tratar" pode ser distinguido de "prevenir" em que "tratar" normalmente ocorre em um sujeito que já tem uma doença ou distúrbio, ou é conhecido por já ter sido exposto a um agente infeccioso, enquanto "prevenir" normalmente ocorre em um sujeito que não tem uma doença ou distúrbio, ou não é conhecido por ter sido exposto a um agente infeccioso. Como será apreciado, pode haver sobreposição no tratamento e prevenção. Por exemplo, é possível “tratar” uma doença em um sujeito, ao mesmo tempo que “prevenir” os sintomas ou a progressão da doença.

[0098] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo "câncer" se refere a uma condição na qual as células proliferam em uma taxa anormalmente alta e mal controlada ou não controlada, a taxa excedendo e não coordenada com a dos tecidos normais circundantes. O câncer pode ser primário ou metastático. O câncer pode se espalhar de onde começou para outra parte do corpo. O câncer original é chamado de tumor primário. O câncer em outra parte do corpo é chamado de câncer metastático.

[0099] O câncer que pode ser tratado pelo método da presente invenção pode ser refratário ou resistente a tratamentos convencionais, como quimioterapia ou radiação. O termo "refratário ou resistente" refere-se a uma circunstância em que o câncer não responde ao tratamento. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento.

[00100] Exemplos específicos de câncer incluem, mas não estão limitados a, cânceres de pele, tais como melanoma e carcinoma basocelular; linfonodo; seio; colo do útero; útero; trato gastrointestinal, como estômago (gástrico) e tumores estromais gastrointestinais; pulmão; ovário; próstata; cólon; reto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; tireoide; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; Cânceres relacionados à AIDS; sarcomas, tais como sarcoma de tecidos moles, lipossarcoma e osteossarcoma; e câncers do sangue e da medula óssea, tais como mieloma múltiplo, doenças mieloproliferativas e leucemias agudas e crónicas, por exemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas e mielocíticas.

[00101] Outros cânceres específicos incluem, mas não estão limitados a, malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástases cerebrais múltiplas, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral maligno de mau prognóstico, glioma maligno recorrente, glioma maligno recorrente , astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal Dukes C & D, carcinoma colorretal irressecável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, carotipo mielóide agudo, leucemia linfocítica linfocítica, linfoma não linfocítico, linfoma , linfoma de células T periférico (incluindo linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células T angioimunoblástico e linfoma de células T cutâneo), linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma linfocítico pequeno , Doença de Castleman, melanoma metastático (melanoma localizado, incluindo, mas não limitado a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, derrame pleural maligno, síndrome do mesotelioma, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecidos moles, esclerodermia, vasculite cutânea, histiocitose de células de Langerhans, câncer de próstata ossarcoma leiomiossarcoma progressivo, ossarcoma prostático leiomiossado sarcoma de tecido mole ressecado de alto risco, carcinoma hepatocelular não recectabie, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, câncer de trompa de Falópio, câncer de próstata andrógeno independente, câncer de próstata não metastático em estágio IV dependente de andrógeno, câncer de próstata insensível a hormônio câncer, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma folicular da tireoide, carcinoma medular da tireoide e leiomioma.

[00102] O câncer que pode ser tratado pelo método da presente invenção pode ser caracterizado por células tumorais que expressam CCR5 e / ou por tumores sólidos infiltrados por leucócitos que expressam CCR5.

[00103] Em uma concretização específica, o câncer é câncer colorretal. Os tipos histológicos de câncer de cólon incluem os seguintes: adenocarcinoma (a maioria dos cânceres de cólon) que inclui adenocarcinoma mucinoso (colóide) e adenocarcinoma de anel de sinete; tumores scirrhous; e neuroendócrino (tumores com diferenciação neuroendócrina geralmente têm um pior prognóstico do que variantes puras de adenocarcinoma). O câncer colorretal tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00104] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de mama. De todas as mulheres com câncer de mama, 5% a 10% podem ter uma mutação germinativa dos genes BRCA1 e BRCA2. O risco estimado ao longo da vida de desenvolver câncer de mama em mulheres com Mutações BRCA1 e BRCA2 é de 40% a 85%. O uso de perfis moleculares no câncer de mama inclui o seguinte: teste de status do receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR); Teste de status do receptor HER2 / neu; e teste de perfil de gene por ensaio de microarray ou reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (por exemplo, MammaPrint, Oncotype DX). Com base nos resultados de ER, PR e HER2 / neu, o câncer de mama é classificado como um dos seguintes tipos: receptor de hormônio positivo; HER2 / neu positivo; e triplo negativo (ER, PR e HER2 / neu negativo). O status ER, PR e HER2 são importantes na determinação do prognóstico e na predição da resposta à terapia endócrina e dirigida por HER2. Por exemplo, pacientes positivos para o receptor de hormônio (ER e / ou PR) receberão terapia hormonal; A superexpressão de HER2 é uma indicação para o uso de trastuzumabe adjuvante, geralmente em combinação com quimioterapia; e quando nem a superexpressão de HER2 nem os receptores hormonais estão presentes (ou seja, câncer de mama triplo negativo), a terapia adjuvante depende de regimes quimioterápicos, que podem ser combinados com abordagens direcionadas à investigação. As opções de tratamento adjuvante podem incluir o seguinte: tamoxifeno; terapia com inibidor de aromatase (AI); supressão da função ovariana; e quimioterapia. O câncer de mama tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático (por exemplo, o câncer de mama pode metastatizar para o pulmão, fígado, osso ou cérebro), refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00105] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de pulmão. Os dois principais tipos de câncer de pulmão são câncer de pulmão de células pequenas (CPCP) e não CPPC (NSCLC); O NSCLC é responsável por aproximadamente 85% de todos os casos de câncer de pulmão. SCLC inclui carcinoma de pequenas células e carcinoma de pequenas células combinado, ou seja, SCLC combinado com componentes neoplásicos escamosos e / ou glandulares. Os tipos mais comuns de NSCLC são carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes e adenocarcinoma. O câncer de pulmão tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos. Os locais metastáticos no SCLC incluem fígado, osso, cérebro e pulmão. Os locais metastáticos no NSCLC incluem osso, pulmão, cérebro, fígado e glândulas adrenais.

[00106] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de próstata. Mais de 95% dos cânceres de próstata primários são adenocarcinomas. Os adenocarcinomas da próstata são freqüentemente multifocais e heterogêneos nos padrões de diferenciação. A neoplasia intraepitelial prostática ([PIN] células epiteliais atípicas não invasivas em ácinos de aparência benigna) está freqüentemente presente em associação com adenocarcinoma prostático. O PIN é subdividido em baixo grau e alto grau. A forma de alto grau pode ser um precursor do adenocarcinoma. Os estudos também estimaram que dentro de cinco anos do diagnóstico, 10-20% dos homens com câncer de próstata desenvolverão câncer de próstata resistente à castração (CRPC), o que reduziu significativamente a taxa de sobrevivência. O câncer de próstata tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00107] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de ovário. câncer do ovário inclui câncer epitelial ovariano, câncer das trompas de Falópio (FTC) e câncer peritoneal primário (PPC). O câncer epitelial do ovário, trompa de Falópio e peritoneal primário podem ser histologicamente classificados em cistomas serosos, cistomas mucinosos, tumores endometrioides (semelhantes a adenocarcinomas no endométrio) e células claras (mesonefróide) tumores. O câncer de ovário tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00108] Em uma concretização específica, o câncer é câncer pancreático. O câncer de pâncreas tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00109] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de esôfago. Dois tipos histológicos são responsáveis pela maioria das neoplasias malignas do esôfago: adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas. Os adenocarcinomas geralmente começam na parte inferior do esôfago e o carcinoma de células escamosas pode se desenvolver em todo o esôfago. O câncer de esôfago tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00110] Em uma concretização específica, o câncer é câncer gástrico. Existem dois tipos principais de adenocarcinoma gástrico, intestinal e difuso. Os adenocarcinomas intestinais são bem diferenciados e as células tendem a se organizar em estruturas tubulares ou glandulares. Os termos tubular, papilar e mucinoso são atribuídos aos vários tipos de adenocarcinomas intestinais. Raramente, podem ocorrer cânceres adenoescamosos. Os adenocarcinomas difusos são indiferenciados ou pouco diferenciados e não possuem a formação de glândulas. Clinicamente, os adenocarcinomas difusos podem causar infiltração da parede gástrica (isto é, linite plástica). Alguns tumores podem ter características mistas de tipos intestinais e difusos. O câncer gástrico tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos.

[00111] Em uma concretização específica, o câncer é leucemia. A leucemia pode ser classificada como leucemia aguda ou leucemia crônica. A leucemia também pode ser classificada pelo tipo de célula sanguínea afetada, nomeadamente leucemia linfoblástica ou linfocítica, ou leucemia mielóide ou mielóide. A leucemia tratada pelos métodos da presente invenção pode ser leucemia linfoblástica aguda (ALL). ALL é um tipo agressivo de leucemia caracterizada pela presença de muitos linfoblastos ou linfócitos na medula óssea e sangue periférico. A leucemia tratada pelos métodos da presente invenção pode ser metastática, refratária ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambas. Pode se espalhar para os gânglios linfáticos, baço, fígado, sistema nervoso central (SNC) e outros órgãos.

[00112] Em uma concretização específica, o câncer é câncer de fígado. Os tumores maligno primário do fígado consistem em dois tipos principais de células, que são hepatocelulares (90% dos casos) e colangiocarcinoma. A classificação histológica de tumores hepáticos inclui carcinoma hepatocelular (HCC), variante fibrolamelar de HCC, colangiocarcinoma (carcinoma do ducto biliar intra- hepático), colangiocarcinoma hepatocelular misto, tumores indiferenciados e hepatoblastoma. O câncer de fígado tratado pelos métodos da presente invenção pode ser metastático, refratário ou resistente à quimioterapia ou radiação, ou ambos. Os locais de metástase de câncer primário do fígado incluem o pulmão, a veia porta e os linfonodos portais.

[00113] Em algumas concretizações, o tratamento do câncer pelos métodos da presente invenção pode resultar na inibição do crescimento ou proliferação de células cancerosas. Em algumas concretizações, o tratamento do câncer pelos métodos da presente invenção pode resultar na inibição da migração de células cancerosas. Em algumas concretizações, o tratamento do câncer pelos métodos da presente invenção pode resultar na inibição da angiogênese. Em algumas concretizações, o tratamento do câncer pelos métodos da presente invenção pode resultar na reprogramação de leucócitos imunomoduladores.

[00114] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5, a composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida é administrada antes do aparecimento dos sintomas de câncer. De acordo com algumas concretizações, o sujeito pode ser tratado cronicamente para prevenir metástases e os danos causados a partir das mesmas. De acordo com algumas concretizações, o câncer é tratado em pacientes que são resistentes e / ou não sensíveis aos tratamentos convencionais, como quimioterapia ou radiação. De acordo com algumas concretizações, os sintomas do câncer são tratados por um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida.

[00115] Inibidores de CCR5, composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui fornecidas podem ser administrados por qualquer meio que atinja o propósito pretendido. Por exemplo, a administração pode ser realizada por via oral, sublingual, bucal, tópica, retal, via inalação, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular, via administração intracardíaca, intraóssea, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral, transmucosa, vaginal, intravitrealmente, epicutaneamente, intra- articularmente, intravesicamente, intratecalmente, peri- articularmente ou localmente. A dosagem administrada dependerá da idade, saúde e peso do sujeito, tipo de tratamento simultâneo, se houver, frequência do tratamento e a natureza do efeito desejado.

[00116] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado por via oral, possivelmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós, trociscos, cápsulas de gelatina mole, xarope, suspensão líquida ou pastilhas. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado na forma de uma formulação parenteral, tal como para administração subcutânea intramuscular ou intravenosa. De acordo com outras concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado por qualquer administração nasal apropriada, administração pulmonar, topicamente ou qualquer administração dermatológica apropriada.

[00117] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 fornecido neste relatório descritivo pode ser administrado em conjunto com qualquer veículo farmacêutico não tóxico apropriado. O transportador pode ser um gás, sólido ou líquido. De acordo com algumas concretizações, o veículo é selecionado de solução salina, água, qualquer emulsão ou dispersão apropriada ou qualquer combinação das mesmas.

[00118] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 fornecido neste relatório descritivo pode ser administrado em conjunto com quaisquer ingredientes apropriados para modificar a liberação do inibidor de CCR5 da forma de dosagem que compreende o inibidor de CCR5. Por exemplo, podem ser usados agentes retardadores, tais como cápsulas de gelatina com revestimento entérico.

[00119] De acordo com algumas concretizações, em métodos de tratamento de câncer, um inibidor CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem fornecida neste relatório descritivo pode ser administrada juntamente com quaisquer segundos agentes ativos que são conhecidos por terem eficácia terapêutica contra o câncer. Os segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas sintéticas, organometálicas ou orgânicas).

[00120] Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem, mas não estão limitados a fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos específicos dos agentes ativos são anticorpos monoclonais anti-CD40 (tais como, por exemplo, SGN-40); inibidores de checkpoint (como, por exemplo, anticorpos anti-CTLA4, como ipilimumabe; anticorpos anti-PD- l, como nivolumabe e pembrolizumabe; e anticorpos anti-PD- Ll, como atezolizumabe, avelumabe e durvalumabe); inibidores de histona desacetilase (tais como, por exemplo, SAHA e LAQ 824); inibidores da proteína 90 de choque térmico (tais como, por exemplo, 17-AAG); inibidores da quinase do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1; inibidores da cinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (tais como, por exemplo, PTK787); receptor do fator de crescimento do inibidor de insulina; inibidores da aciltransferase do ácido lisofosfatídico; Inibidores da quinase IkB; inibidores de p38MAPK; Inibidores de EGFR (como, por exemplo, gefitinib e erlotinib HCL); Anticorpos HER-2 (tais como, por exemplo, trastuzumab (Herceptin®) e pertuzumab (Omnitarg™)); Anticorpos VEGFR (como, por exemplo, bevacizumab (Avastin ™)); Inibidores de VEGFR (tais como, por exemplo, inibidores de quinase específicos de flk- l, SET5416 e ptk787 / zk222584); Inibidores de PI3K (como, por exemplo, wortmanina); Inibidores de C-Met (tais como, por exemplo, PHA 665752); anticorpos monoclonais (tais como, por exemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) e G250); e anticorpos anti-TNF- α. Exemplos de agentes ativos de pequenas moléculas incluem, mas não estão limitados a, agentes anticâncer e antibióticos (por exemplo, claritromicina).

[00121] Segundos compostos ativos específicos que podem ser combinados com inibidores CCR5 fornecidos aqui variam dependendo da indicação específica a ser tratada, prevenida ou gerenciada.

[00122] Por exemplo, segundos agentes ativos incluem, mas não estão limitados a: semaxanib; ciclosporina;

etanercept; doxiciclina; bortezomib; lapatinib; acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesin; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; bisnafide dimesilato; bizelesin; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterone; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanine; mesilato de dezaguanina; diaziquone; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflomitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromate; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; estramustina fosfato de sódio; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozole; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazene; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodium; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposide; teroxirona; testolactona; thiamiprine; tioguanina; tiotepa; tiazofurina, tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozole; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesine; sulfato de vindesina; sulfato de vinhapidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorrubicina.

[00123] Outros segundos agentes incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-l, 25 dihidroxivitamina D3; 5- etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecpenol; adozelesin; aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrographolide; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azassetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; Antagonistas BCR / ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactâmicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantrene; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistratene A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorins; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatame; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquone; didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterone; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina, idoxifene; idramantone; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod;

péptidos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento 1 semelhante à insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguane; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladine; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinana; leptolstatina; letrozole; fator de inibição da leucemia; interferão alfa de leucócito; leuprolide + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutécio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansine; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores da loproteinase do metal da matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristone; miltefosina; mirimostim; mitoguazone; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafide; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil-lípido A + sk de parede celular de miobactéria; mopidamol; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N- acetildinalina; Benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; naphterpin;

nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrullyn; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanina; octreotide; okicenone; oligonucleotídeos; onapristone; ondansetron; oracin; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterone; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos do paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamine; palmitoylrhizoxin; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano de sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina- triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imunológico baseado em proteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleósido de purina; purpurinas, pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores da proteína ras farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio-186; rizoxina; ribozimas; Retinamida R2; rohitukine; romurtide; roquinimex;

rubiginone Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado da senescência; oligonucleotídeos sentido; inibidores de transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodium; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfina; teniposide; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireóide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifene; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropissetron; turosterida; inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; Inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltine; vitaxin; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.

[00124] Segundos agentes ativos específicos incluem,

mas não estão limitados a, 2-metoxi estradiol, telomestatina, indutores de apoptose em células de mieloma múltiplas (como, por exemplo, TRAIL), estatinas, semaxanibe, ciclosporina, etanercepte, doxiciclina, bortezomibe, oblimersen (Genasense 1 remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposido, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, metotecol, tamxato, tamxifeno, taxotere, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-l1, interferon alfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, lipossomal daunorrubicina, citarelabina, daunorrubicina lipossomal, citarelabina, vinorrubicina, citarelabina , IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato,biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsênio, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindaco e etoposídeo.

[00125] Segundos agentes ativos específicos incluem, mas não estão limitados a, regorafenibe, ziv-aflibercept e tipiracil / trifluridina para o tratamento de câncer colorretal; romidepsina para o tratamento de linfoma de células T periférico e linfoma de células T cutâneo; brentuximabe vedotin para o tratamento de linfoma de Hodgkin e linfoma anaplásico de grandes células; pixantrona e rituximabe para o tratamento do linfoma não Hodgkin; idelalisibe para o tratamento de leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular e linfoma linfocítico pequeno; mogamulizumab para o tratamento de linfoma angioimunoblástico de células T; belinostat para o tratamento de linfoma periférico de células T; ibrutinibe para o tratamento de linfoma de células do manto e macroglobulinemia de Waldenstrom; bortezomib para o tratamento de linfoma de células do manto; chidamida para o tratamento de linfoma periférico de células T; nivolumab para o tratamento do linfoma de Hodgkin; siltuximab para o tratamento da doença de Castleman; olaparibe, bevacizumabe e rucaparibe para o tratamento de câncer de ovário; bevacizumab para o tratamento do câncer cervical; vismodegib e sonidegib para o tratamento de carcinoma basocelular; ruxolitinib para o tratamento de doenças mieloproliferativas; ramucirumab para o tratamento de câncer gástrico; carfilzomib, pomalidomida, daratumumab, ixazomib, panobinostat e elotuzumab para o tratamento de mieloma múltiplo; vismodegib e sonidegib para o tratamento de carcinoma basocelular; ruxolitinib para o tratamento de doenças mieloproliferativas; ramucirumab para o tratamento de câncer gástrico; carfilzomib, pomalidomida, daratumumab, ixazomib, panobinostat e elotuzumab para o tratamento de mieloma múltiplo; vismodegib e sonidegib para o tratamento de carcinoma basocelular; ruxolitinib para o tratamento de doenças mieloproliferativas; ramucirumab para o tratamento de câncer gástrico; carfilzomib, pomalidomida, daratumumab, ixazomib, panobinostat e elotuzumab para o tratamento de mieloma múltiplo; acetato de abiraterona, enzalutamida e dicloreto de rádio-223 para o tratamento do câncer de próstata; mifamurtida, trabectedina, eribulina e olaratumabe para o tratamento de sarcoma; crizotinibe, afatinibe, alectinibe, ceritinibe, ramucirumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, necitumumabe, osimertinibe, gefitinibe e atezolizumabe para o tratamento de câncer de pulmão; bosutinibe, mepesuccinato de omacetaxina e radotinibe para o tratamento de leucemia mielóide crônica; obinutuzumab para o tratamento de leucemia linfocítica crônica e linfoma folicular; ponatinibe para o tratamento de leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda; blinatumomab para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda; ibrutinibe, ofatumumabe e venetoclax para o tratamento de leucemia linfocítica crônica; regorafenib para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais; vandetanibe, cabozantinibe e lenvatinibe para o tratamento de câncer de tireóide; dinutuximab para o tratamento de neuroblastoma; atezolizumab para o tratamento de câncer de bexiga; nivolumab e pembrolizumab para o tratamento de câncer de cabeça e pescoço; lipossoma de irinotecano para o tratamento de câncer pancreático; axitinibe, nivolumabe, lenvatinibe e cabozantinibe para o tratamento de câncer renal; pertuzumabe, ado-trastuzumabe emtansina e palbociclibe para o tratamento de câncer de mama; e ipilimumabe, vemurafenibe, trametinibe, dabrafenibe, pembrolizumabe, nivolumabe, cobimetinibe e T-Vec para o tratamento de melanoma.

[00126] A quantidade de um inibidor de CCR5 fornecido neste relatório descritivo administrado de acordo com os métodos da presente invenção irá variar, conforme reconhecido por um técnico versado no assunto, dependendo da via de administração, uso de excipiente e a possibilidade de co-uso com outros tratamentos terapêuticos, incluindo o uso de outros agentes terapêuticos.

[00127] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui descrito pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1mg a cerca de 100 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 4 mg a cerca de 40 mg.

[00128] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 95 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 90 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 85 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 80 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 75 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 70 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 65 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 55 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 fornecido neste relatório descritivo pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 45 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 35 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 15 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg.

[00129] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 95 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 90 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 85 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 80 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 70 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 65 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 60 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 55 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 45 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 35 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui descrito pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

[00130] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 200 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 95 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 90 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 85 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 75 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 70 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade De acordo com algumas de cerca de 5 mg a cerca de 65 mg. modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg.

De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 55 mg.

De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg.

De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 45 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 35 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 25 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 15 mg. De acordo com algumas modalidades, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg.

[00131] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 95 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 85 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 75 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 70 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 65 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 55 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 45 mg.

De acordo com algumas concretizações, um inibidor de

CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 35 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 25 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg.

[00132] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5 aqui fornecido pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg, cerca de 350 mg, cerca de 300 mg, cerca de 250 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg, cerca de 100 mg, cerca de 95 mg, cerca de 90 mg, cerca de 85 mg, cerca de 80 mg, cerca de 75 mg, cerca de 70 mg, cerca de 65 mg, cerca de 60 mg, cerca de 55 mg, cerca de 50 mg, cerca de 45 mg, cerca de 40 mg, cerca de 35 mg, cerca de 30 mg, cerca de 25 mg, cerca de 20 mg, cerca de 19 mg, cerca de 18 mg, cerca de 17 mg, cerca de 16 mg, cerca de 15 mg, cerca de 14 mg, cerca de 13 mg, cerca de 12 mg, cerca de 11 mg, cerca de 10 mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de

2 mg, cerca de 1 mg, cerca de 0,5 mg ou cerca de 0,1 mg.

[00133] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5, a composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrada uma vez por dia ou em administrações separadas de 2, 3, 4, 5 ou 6 doses iguais por dia. De acordo com outras concretizações, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrado duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes por dia ou mais.

[00134] De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrado cronicamente. De acordo com algumas concretizações, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrado por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias; por uma, duas, três ou quatro semanas; para um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze meses ou mais.

[00135] Para administração crônica, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrado com uma frequência diária, seis vezes por semana, cinco vezes por semana, quatro vezes por semana, três vezes por semana, duas vezes por semana , uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada nove semanas, uma vez a cada dez semanas, duas vezes por mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.

[00136] Em algumas concretizações, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou a forma de dosagem aqui fornecida pode ser administrada ou fornecida para administração separadamente, sequencialmente ou simultaneamente em combinação com um outro composto farmacologicamente ativo. Em algumas concretizações, um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida é usado em conjunto com um outro composto farmacologicamente ativo. Alternativamente, a administração terapêutica de um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida pode preceder ou seguir o tratamento com o composto farmacologicamente ativo adicional em intervalos que variam de minutos a semanas. Em concretizações em que o inibidor de CCR5, a composição farmacêutica ou a forma de dosagem aqui fornecida e o outro composto farmacologicamente ativo são administrados separadamente, geralmente se garante que um período de tempo significativo não expire entre cada entrega, de modo que o inibidor de CCR5, a composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui fornecida e o composto farmacologicamente ativo ainda seriam capazes de exercer um efeito combinado vantajosamente no sujeito. Em tais casos, é contemplado que se pode administrar ambas as concretizações dentro de cerca de 12-24 h uma da outra e, mais preferencialmente, dentro de cerca de 6-12 h uma da outra. Em algumas situações, pode ser desejável estender o período de tempo para administração significativamente, onde vários dias (2, 3, 4, 5, 6 ou 7) a várias semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) lapso entre as respectivas administrações.

[00137] Um inibidor de CCR5, composição farmacêutica ou forma de dosagem aqui descrita pode ser administrado até que o sujeito em necessidade não requeira tratamento, profilaxia ou melhora do câncer.

[00138] Deve ser entendido, no entanto, que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer sujeito particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e o julgamento do médico assistente e a gravidade do distúrbio específico a ser tratado. A quantidade de um inibidor de CCR5 também pode depender do agente terapêutico ou profilático, se houver, com o qual o inibidor de CCR5 é coadministrado. Concretizações

[00139] Concretizações particulares da invenção incluem, sem limitação, as seguintes:

1. Método de tratamento de câncer, em que compreende a administração de um inibidor de CCR5 a um sujeito, em que o inibidor de CCR5 compreende uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L] e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

2. Método, de acordo com a concretização 1, em que o inibidor de CCR5 inibe a entrada do HIV nas células e é seletivo para CCR5 sobre CCR1 e CCR3.

3. Método, de acordo com a concretização 1 ou 2, em que o inibidor de CCR5 inibe apenas um subconjunto de vias de sinalização intracelular de CCR5.

4. O método de qualquer uma das concretizações 1 a 3, em que o inibidor de CCR5 inibe ou reduz os efeitos inflamatórios de CCR5, por exemplo, leva a uma resposta de sinalização de 30% ou menos da resposta máxima (Emax) induzida por PSC- RANTES, quando testado em uma concentração de 300 nM em um ensaio de sinalização de Fluxo de Cálcio.

5. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 4, em que o inibidor de CCR5 se liga à CCR5 em ambas as conformações acopladas e desacopladas à proteína G.

6. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 5, em que o inibidor de CCR5 não induz a internalização de CCR5.

7. O método da concretização 6, em que o inibidor CCR5 leva a uma atividade de sequestro de receptor de 20% ou menos, conforme medido por Ensaio de downmodulation de superfície CCR5.

8. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G].

9. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S].

10. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G] XX [Q ou G ou L ou A ou T ou S] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

11. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S] XX [Q ou G ou L] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

12. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM ou QGPPG [D ou S]

13. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGPPLM ou QGPPGD.

14. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] X [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

15. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] [L ou T ou M ou S ou G ou Q ou R ou Y] [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G].

16. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

17. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGPPLM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

18. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] XX [Q ou S] [S ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

19. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] [S ou G ou W ou A ou T]

[L ou F ou T ou S ou G ou Y] [Q ou S] [S ou V].

20. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14), QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15), QGPPLSWLQV (SEQ ID NO: 30), QGPPLSWLQS (SEQ ID NO: 31), QGPPGQWSQV (SEQ ID NO: 32), QGPPMMAGLS (SEQ ID NO: 33), QGPPLSWQQS (SEQ ID NO: 34), QGPPGMWSQS (SEQ ID NO: 35), QGPPLQWRQS (SEQ ID NO: 36), QGPPLMGTQS (SEQ ID NO: 37), QGPPLMQLQV (SEQ ID NO: 38), QGPPLSWSQV (SEQ ID NO: 39), QGPPMSWSQS (SEQ ID NO: 40), QGPPLMNLQV (SEQ ID NO: 41), QGPPMSAYQV (SEQ ID NO: 42) e QGPPMQGGLS (SEQ ID NO: 43).

21. O método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14) e QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15).

22. Método da concretização 1, em que a sequência de assinatura é QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9).

23. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 22, em que a sequência de assinatura está localizada na extremidade N-terminal.

24. O método de qualquer uma das concretizações de 1 a 23, em que a porção C-terminal é idêntica à SEQ ID NO: 1.

25. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 24, em que o câncer é câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de fígado ou leucemia.

26. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 25, em que o câncer é câncer colorretal.

27. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer de mama.

28. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 25, em que o câncer é câncer de pulmão.

29. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 25, em que o câncer é câncer de próstata.

30. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer de ovário. 31. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer pancreático.

32. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer de esôfago.

33. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer gástrico.

34. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é câncer de fígado.

35. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 25, em que o câncer é leucemia

36. Método, de acordo com a concretização 35, em que o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL).

37. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 36, em que o câncer é metastático.

38. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 36, em que o câncer é refratário e / ou resistente à quimioterapia ou radiação.

39. Método, de acordo com a concretização 37, em que o câncer é refratário e resistente à quimioterapia ou radiação.

40. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 39, em que o inibidor de CCR5 é administrado juntamente com um segundo agente ativo.

41. Método, de acordo com a concretização 40, em que o segundo agente ativo tem eficácia terapêutica contra o câncer.

42. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 41, em que o inibidor de CCR é administrado antes do aparecimento dos sintomas do câncer.

43. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 42, em que o inibidor de CCR5 é administrado por via oral, sublingual, bucal, tópica, retal, via inalação, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intra- arterial ou intramuscular, via administração intracardíaca,

intraóssea, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral, transmucosa, vaginal, intravítrea, epicutânea, intra- articular, intravesical, intratecal, peri-articular ou local.

44. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 43, em que o inibidor CCR5 é administrado por via intravenosa, oral ou por inalação.

45. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 44, em que o inibidor de CCR5 é administrado por via intravenosa, por exemplo, por meio de um dispositivo injetável de liberação controlada.

46. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 45, em que o inibidor de CCR5 é administrado junto com um carreador farmacêutico.

47. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 46, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg.

48. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg.

49. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 2 mg.

50. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 3 mg.

51. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg.

52. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg.

53. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 20 mg.

54. Método, de acordo com a concretização 47, em que o inibidor de CCR5 é administrado em uma quantidade de cerca de 40 mg.

55. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 54, em que o inibidor de CCR5 é administrado uma vez por dia ou em administrações separadas de 2, 3, 4, 5 ou 6 doses iguais por dia.

56. Método, de acordo com qualquer uma das concretizações 1 a 55, em que o inibidor CCR5 é administrado cronicamente.

57. Método, de acordo com a concretização 56, em que o inibidor de CCR5 é administrado por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias; por uma, duas, três ou quatro semanas; por cerca de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze meses ou mais.

58. Método, de acordo com a concretização 57, em que o inibidor de CCR5 é administrado por 24 semanas ou mais.

59. Método, de acordo com a concretização 58, em que o inibidor de CCR5 é administrado por 28 semanas ou mais.

60. O método de qualquer uma das concretizações 56 a

59, em que o inibidor CCR5 é administrado com uma frequência diária, seis vezes por semana, cinco vezes por semana, quatro vezes por semana, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada nove semanas, uma vez a cada dez semanas, duas vezes por mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.

61. Método, de acordo com a concretização 60, em que o inibidor de CCR5 é administrado diariamente.

62. Método, de acordo com a concretização 60, em que o inibidor de CCR5 é administrado uma vez por semana.

63. O método de qualquer uma das concretizações 1 a 61, em que o inibidor CCR5 é administrado ou fornecido para administração separadamente, sequencialmente ou simultaneamente em combinação com um outro composto farmacologicamente ativo.

64. Uso de um inibidor de CCR5 para o tratamento de câncer, em que o inibidor de CCR5 compreende uma porção N- terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L] e a sequência de aminoácidos de a porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1.

65. O uso da concretização 64, em que o inibidor de CCR5 inibe a entrada do HIV nas células e é seletivo para CCR5 sobre CCR1 e CCR3.

66. O uso da concretização 64 ou 65, em que o inibidor de CCR5 inibe apenas um subconjunto de vias de sinalização intracelular de CCR5.

67. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 66, em que o inibidor de CCR5 inibe ou reduz os efeitos inflamatórios do CCR5, por exemplo, leva a uma resposta de sinalização de 30% ou menos da resposta máxima (Emax) induzida por PSC- RANTES, quando testado em uma concentração de 300 nM em um ensaio de sinalização de Fluxo de Cálcio.

68. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 67, em que o inibidor de CCR5 se liga ao CCR5 em ambas as conformações acopladas e desacopladas à proteína G.

69. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 68, em que o inibidor de CCR5 não induz a internalização de CCR5.

70. O uso da concretização 69, em que o inibidor de CCR5 leva a uma atividade de sequestro do receptor de 20% ou menos, conforme medido por Ensaio de downmodulation na superfície CCR5.

71. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G].

72. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S].

73. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G] XX [Q ou G ou L ou A ou T ou S] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

74. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G] [M ou D ou S] XX [Q ou G ou L] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

75. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM ou QGPPG [D ou S].

76. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGPPLM ou QGPPGD.

77. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] X [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

78. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] [L ou T ou M ou S ou G ou Q ou R ou Y] [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G].

79. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

80. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGPPLM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

81. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] XX [Q ou S] [S ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

82. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] [S ou G ou W ou A ou T] [L ou F ou T ou S ou G ou Y] [Q ou S] [S ou V].

83. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é selecionada do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14), QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15), QGPPLSWLQV (SEQ ID NO: 30), QGPPLSWLQS (SEQ ID NO: 31), QGPPGQWSQV (SEQ ID NO: 32), QGPPMMAGLS (SEQ ID NO: 33), QGPPLSWQQS (SEQ ID NO: 34), QGPPGMWSQS (SEQ ID NO: 35), QGPPLQWRQS (SEQ ID NO: 36), QGPPLMGTQS (SEQ ID NO: 37), QGPPLMQLQV (SEQ ID NO: 38), QGPPLSWSQV (SEQ ID NO: 39), QGPPMSWSQS (SEQ ID NO: 40), QGPPLMNLQV (SEQ ID NO: 41), QGPPMSAYQV (SEQ ID NO: 42) e QGPPMQGGLS (SEQ ID NO: 43).

84. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14) e QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15).

85. O uso da concretização 64, em que a sequência de assinatura é QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9).

86. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 85, em que a sequência de assinatura está localizada no extremo

N-terminal.

87. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 86, em que a porção C-terminal é idêntica à SEQ ID NO: 1.

88. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 87, em que o câncer é câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de fígado ou leucemia.

89. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer colorretal.

90. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de mama.

91. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de pulmão.

92. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de próstata.

93. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de ovário.

94. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer pancreático. 95. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de esôfago.

96. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer gástrico.

97. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é câncer de fígado.

98. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 88, em que o câncer é leucemia.

99. O uso da concretização 98, em que o câncer é leucemia linfoblástica aguda (LLA).

100. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 99, em que o câncer é metastático.

101. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 100, em que o câncer é refratário e / ou resistente à quimioterapia ou radiação.

102. O uso da concretização 101, em que o câncer é refratário e resistente à quimioterapia ou radiação.

103. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 102, em que o inibidor de CCR5 é para administração em conjunto com um segundo agente ativo.

104. O uso da concretização 103, em que o segundo agente ativo tem eficácia terapêutica contra o câncer.

105. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 104, em que o inibidor de CCR é para administração antes do aparecimento dos sintomas do câncer.

106. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 105, em que o inibidor CCR5 é para administração oral, sublingual, bucal, tópica, retal, via inalação, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial ou intramuscular, via administração intracardíaca, intra-óssea, intradermicamente, intraperitonealmente, intracerebralmente, transmucosalmente, vaginalmente, intravítreo, epicutaneamente, intra-articularmente, intravesicalmente, intratecalmente, peri-articularmente ou localmente.

107. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 106,

em que o inibidor CCR5 é para administração por via intravenosa, oral ou por inalação.

108. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 107, em que o inibidor CCR5 é para administração intravenosa, por exemplo, através de um dispositivo injetável de liberação controlada.

109. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 108, em que o inibidor CCR5 é para administração juntamente com um carreador farmacêutico.

110. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 109, em que o inibidor CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg.

111. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 1 mg.

112. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 2 mg.

113. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 3 mg.

114. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 5 mg.

115. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 10 mg.

116. O uso da concretização 110, em que o inibidor de

CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 20 mg.

117. O uso da concretização 110, em que o inibidor de CCR5 é para administração em uma quantidade de cerca de 40 mg.

118. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 117, em que o inibidor de CCR5 é para administração uma vez por dia ou em administrações separadas de 2, 3, 4, 5 ou 6 doses iguais por dia.

119. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 118, em que o inibidor CCR5 é para administração crônica.

120. O uso da concretização 119, em que o inibidor de CCR5 é para administração por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias; por uma, duas, três ou quatro semanas; por cerca de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze meses ou mais.

121. O uso da concretização 120, em que o inibidor de CCR5 é para administração por 24 semanas ou mais.

122. O uso da concretização 121, em que o inibidor de CCR5 é para administração por 28 semanas ou mais.

123. O uso de qualquer uma das concretizações 119 a 122, em que o inibidor CCR5 é para administração com uma frequência de diariamente, seis vezes por semana, cinco vezes por semana, quatro vezes por semana, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez a cada cinco semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada nove semanas, uma vez a cada dez semanas, duas vezes por mês, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses ou uma vez a cada três meses.

124. O uso da concretização 123, em que o inibidor de CCR5 é para administração diária.

125. O uso da concretização 123, em que o inibidor de CCR5 é para administração uma vez por semana.

126. O uso de qualquer uma das concretizações 64 a 125, em que o inibidor CCR5 é para administração ou fornecido para administração separadamente, sequencialmente ou simultaneamente em combinação com um outro composto farmacologicamente ativo.

127. Método, de acordo com a concretização 63, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um inibidor de checkpoint.

128. Método, de acordo com a concretização 127, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um anticorpo anti-PD-1.

129. Método, de acordo com a concretização 127, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um anticorpo anti-CTLA-4.

130. O uso da concretização 126, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um inibidor de checkpoint.

131. O uso da concretização 130, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um anticorpo anti-PD-1.

132. O uso da concretização 130, em que o outro composto farmacologicamente ativo é um anticorpo anti-CTLA-4.

EXEMPLOS Exemplo 1: 5P12-RANTES é mais potente do que vários outros inibidores CCR5 na inibição da sinalização por meio do CCR5 humano.

[00140] Células de ovário de hamster chinês projetadas para expressar CCR5 humano mais um sensor de aequorina de cálcio para detectar a atividade de sinalização do receptor foram tratados com os inibidores indicados em concentrações crescentes, seguidos por um agonista CCR5 natural, MIP-1 p / CCL4 humano. A atividade de sinalização medida nas células em cada concentração de inibidor é expressa como uma porcentagem do sinal eliciado pelo agonista na ausência do inibidor (n = 2) (Figuras 1 A, 1B e 1C). Na Figura 1A, curvas de inibição de dose ajustadas (GraphPadPrism) indicaram valores de IC50 de 2,7 nM e 0,12 nM para maraviroc e 5P12- RANTES, respectivamente. Na Figura 1B, as curvas de inibição de dose ajustadas (GraphPadPrism) indicaram valores de IC50 de 51 nM, 5,7 nM, 4,3 nM e 0,3 nM para cencriviroc, BMS- 0813160, maraviroc e 5P12-RANTES, respectivamente. Na Figura 1C, curvas de inibição de dose ajustadas (GraphPadPrism) indicou valores de IC50 de 5,6 nM, 2,6 nM e 0,2 nM para PRO- 140, maraviroc e 5P12-RANTES, respectivamente. Exemplo 2: Comparação da potência anti-retroviral de 5P12- RANTES com MVC

[00141] A potência anti-retroviral (log IC50) de 5P 12 _ RAN1ES contra HIV-1BaL foi comparada com a dos compostos de referência AZT e maraviroc (MVC) em um ensaio de replicação usando células mononucleares do sangue periférico de um painel de Doadores americanos representando etnias caucasianos, negros, asiáticos e latinos (Figura 2). Para cada doador, cada composto foi avaliado em 9 concentrações em triplicado. Cada ponto representa o log IC50 para um doador individual. BD: abaixo (ou seja, mais potente do que) limite de detecção do ensaio. Estes dados sugerem que 5P12- RANTES é 10-30 vezes mais potente do que MVC na inibição da replicação do FEV-1. Exemplo 3: Determinação da atividade inibitória de 5P12- RANTES no CCR1 humano e CCR3

[00142] 5P12-RANTES foi testado quanto à atividade inibitória em receptores CCR1 (FAST-058G) e CCR3 (FAST-061G) humanos recombinantes usando ensaios funcionais GTPy35S em resposta à dose e em duplicata.

[00143] O tampão de ensaio era HEPES 20 mM pH 7,4; NaCl 200 mM, 1 µg / ml de saponina, MgCb em concentração otimizada para o receptor específico, BSA 0,1%. As células CHO-K1 expressando extratos de membrana de receptor humano recombinante foram descongeladas em gelo, diluídas em tampão de ensaio e mantidas em gelo. O GDP foi diluído em tampão de ensaio para dar uma concentração otimizada para o receptor específico. As contas eram PVT-WGA (PerkinElmer, RPNQ001), diluído em tampão de ensaio em uma concentração otimizada para o receptor específico. GTPy 35 S (PerkinElmer NEG030X) foi diluído em tampão de ensaio para dar 0,1 nM.

[00144] Para o teste de inibição, as membranas foram misturadas com GDP e incubadas por pelo menos 15 min em gelo. Paralelamente, GTPy35S foi misturado com os grânulos antes de iniciar a reação. Os seguintes reagentes foram adicionados sucessivamente nos poços de um Optiplate (PerkinElmer): 50 µl de teste ou ligante de referência, 20 µl do membranas: mistura de GDP, 10 µl de agonista de referência em EC 8 o histórico e 20 µl da mistura GTPy35S: esferas.

[00145] As placas foram cobertas com um selo superior, misturadas em um agitador orbital por 2 min e, em seguida, incubadas por 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida, as placas foram centrifugadas por 10 min a 2.000 rpm, incubadas em temperatura ambiente por 1 hora e contadas por 1 min / poço com um leitor PerkinElmer TopCount.

[00146] Em cada dia de experimentação e antes do teste de compostos, os compostos de referência (Jl 13863 para CCR1; UCB35625 para CCR3) foram testados em várias concentrações em duplicado (n = 2) para obter uma curva dose-resposta e um valor estimado de EC50/IC50.

[00147] Os valores de referência assim obtidos para o teste foram comparados com valores históricos obtidos do mesmo receptor (4,89 nM para CCR1; 213 nM para CCR3) e usados para validar a sessão experimental. Uma sessão foi considerada válida somente se o valor de referência foi encontrado dentro de um intervalo de 0,5 log do valor histórico.

[00148] Para determinações replicadas, a variabilidade máxima tolerada no teste foi de +/- 20% em torno da média das repetições.

[00149] Os dados de resposta à dose foram analisados com software XLfit (IDBS) usando regressão não linear aplicada a um modelo de dose-resposta sigmoidal. Nas concentrações mais altas, 5P12-RANTES mostrou um nível moderado de potenciação de sinalização de CCR1 neste ensaio, mas nenhum antagonismo (Figura 3A). 5P12-RANTES também não mostrou antagonismo para CCR3 (Figura 3 B). Exemplo 4: Eficácia de 5P12-RANTES em um modelo animal de câncer colorretal

[00150] Em um experimento, camundongos BALB / c foram inoculados por via subcutânea com a linha de células de câncer colorretal CT-26. Três dias após a inoculação, o tratamento intraperitoneal foi iniciado com 5P12-RANTES, um anticorpo murino anti-PD-1, 5P12-RANTES + anti-PD-1, ou placebo salino. O tratamento foi administrado diariamente ou a cada três dias. Como mostrado na Figura 4A, o tratamento com 5P12-RANTES sozinho levou a um crescimento do tumor atrasado estatisticamente significativo em vários pontos de tempo, e um efeito ainda mais profundo na diminuição do volume médio do tumor foi observado na coorte de combinação onde os animais receberam tanto 5P12- RANTES e o anticorpo anti-PD-1 (p> 0,05). Nenhum evento adverso significativo foi observado durante o curso do tratamento.

[00151] Em outro experimento, camundongos BALB / c foram inoculados por via subcutânea com a linha de células de câncer colorretal CT-26. Dez dias após a inoculação, o tratamento intraperitoneal foi iniciado com 5P12-RANTES, um anticorpo anti-CTLA-4, 5P12-RANTES + anti-CTLA-4 ou placebo salino. O tratamento com 5P12-RANTES foi administrado cinco vezes por semana. Como mostrado na Figura 4B, o tratamento com 5P12-RANTES sozinho levou a um crescimento tardio do tumor em vários pontos de tempo, e um efeito ainda mais profundo na diminuição do volume médio do tumor foi observado na coorte de combinação em que os animais receberam 5P12- RANTES e o anticorpo anti-CTLA-4. Nenhum evento adverso foi observado durante o curso do tratamento.

[00152] Todas as publicações e pedidos de patente citados neste relatório descritivo são incorporados aqui por referência, como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. A citação de qualquer publicação é para sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de anteceder tal publicação em virtude da invenção anterior.

[00153] Embora a invenção acima tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é prontamente aparente para os técnicos versados no assunto à luz dos ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do escopo das reivindicações anexas.

[00154] Deve ser entendido que qualquer valor numérico contém inerentemente erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado nas respectivas medições de teste. Além disso, como aqui utilizado, o termo "cerca de" geralmente significa dentro de 10%, 5%, 1% ou 0,5% de um determinado valor ou intervalo. Alternativamente, o termo

"cerca de" significa dentro de um erro padrão aceitável da média quando considerado por um versado na técnica. A menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na presente divulgação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar conforme desejado. No mínimo, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.

[00155] Deve-se notar que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referência no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório descritivo têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.

[00156] A frase "e / ou", conforme usada neste relatório descritivo no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" dos elementos assim conjugados, isto é, elementos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e de forma disjuntiva presentes em outros casos. Vários elementos listados com "e / ou" devem ser interpretados da mesma maneira, ou seja, "um ou mais" dos elementos assim unidos. Outros elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e / ou", sejam eles relacionados ou não aos elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a "A e / ou B", quando usada em conjunto com uma linguagem aberta, tal como "compreendendo" pode referir-se, em uma concretização, a apenas A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra concretização, para B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra concretização, para A e B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[00157] Tal como aqui utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como abrangendo o mesmo significado que "e / ou" conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e / ou" deve ser interpretado como inclusivo, ou seja, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens adicionais não listados.

[00158] Conforme usado neste relatório descritivo, seja no relatório descritivo ou nas reivindicações anexas, os termos de transição "compreendendo", "incluindo", "transportando", "tendo", "contendo", "envolvendo" e semelhantes devem ser entendidos como inclusivos ou em aberto (ou seja, significam incluindo, mas não se limitando a), e não excluem elementos, materiais ou etapas do método não solicitados. Apenas as frases de transição "consistindo em' e "consistindo essencialmente em ', respectivamente, são frases de transição fechadas ou semifechadas com respeito às reivindicações e parágrafos de concretização exemplares aqui. A frase de transição "consistindo em' exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente que não seja especificamente recitado.

A frase de transição “Consistindo essencialmente em 'limita o escopo aos elementos, materiais ou etapas especificadas e àqueles que não afetam materialmente as características básicas da invenção divulgada e / ou reivindicada neste relatório descritivo.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um inibidor de CCR5 a um sujeito, em que o inibidor de CCR5 compreende uma porção N-terminal e uma porção C-terminal, em que a porção N-terminal compreende a sequência de assinatura QGP [P ou L] e a sequência de aminoácidos da porção C-terminal é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 1 caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CCR5 inibe a entrada do HIV nas células e é seletivo para CCR5 sobre CCR1 e CCR3.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CCR5 inibe apenas um subconjunto de vias de sinalização intracelular de CCR5.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CCR5 inibe ou reduz os efeitos inflamatórios de CCR5, por exemplo, conduz a uma resposta de sinalização de 30% ou menos da resposta máxima (Emax) induzida por PSC-RANTES, quando testado em uma concentração de 300 nM em um ensaio de sinalização de fluxo de cálcio.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G].

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou G ou S ou M] [M ou D ou S ou Q ou G] XX [Q ou G ou L ou A ou T ou S] X, em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] LM ou QGPPG [D ou S].

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGPPLM ou QGPPGD.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGP [P ou L] [L ou M] [M ou Q] [A ou W ou G ou Q ou N] X [Q ou G ou L] [S ou V ou T ou G], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGPPLM [A ou W] [L ou T ou M] [Q ou G] [S ou V ou T ou G].

11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é QGPP [G ou L] [M ou Q] XX [Q ou S] [S ou V], em que X denota qualquer aminoácido natural ou modificado.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14), QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15), QGPPLSWLQV (SEQ ID NO: 30), QGPPLSWLQS (SEQ ID NO: 31), QGPPGQWSQV (SEQ ID NO: 32), QGPPMMAGLS (SEQ ID NO: 33), QGPPLSWQQS (SEQ ID NO: 34), QGPPGMWSQS (SEQ ID NO: 35),

QGPPLQWRQS (SEQ ID NO: 36), QGPPLMGTQS (SEQ ID NO: 37), QGPPLMQLQV (SEQ ID NO: 38), QGPPLSWSQV (SEQ ID NO: 39), QGPPMSWSQS (SEQ ID NO: 40), QGPPLMNLQV (SEQ ID NO: 41), QGPPMSAYQV (SEQ ID NO: 42) e QGPPMQGGLS (SEQ ID NO: 43).

13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura é selecionada a partir do grupo QGPPLMALQS (SEQ ID NO: 2), QGPPLMWMQV (SEQ ID NO: 3), QGPPLMWLQV (SEQ ID NO: 4), QGPPLMWTQS (SEQ ID NO: 5), QGPPLMWLQT (SEQ ID NO: 6), QGPPLMWTQV (SEQ ID NO: 7), QGPPLMWMQS (SEQ ID NO: 8), QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9), QGPPLMWLQS (SEQ ID NO: 10), QGPPLMALQV (SEQ ID NO: 11), QGPPLMWLGG (SEQ ID NO: 12), QGPPLMWRGS (SEQ ID NO: 13), QGPLLMWLQV (SEQ ID NO: 14) e QGPPLMQTTP (SEQ ID NO: 15).

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado fato de que a sequência de assinatura é QGPPLMATQS (SEQ ID NO: 9).

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a sequência de assinatura está localizada na extremidade N-terminal.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a porção C-terminal é idêntica à SEQ ID NO:

1.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CCR5 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer gástrico,

câncer de fígado ou leucemia.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é metastático.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é refratário e / ou resistente à quimioterapia ou radiação.