KR20210016398A - 암 치료에 사용하기 위한 ccr5 억제제 - Google Patents

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KR20210016398A
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올리버 하르틀레이
로빈 에와르트 오포르드
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오리온 바이오테크놀로지 스윗졀랜드 에스아에흐엘
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Abstract

본 발명은 대상에게 CCR5 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암 치료에 사용하기 위한 CCR5 억제제
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 전체적으로 본원에 참고로 도입된, 2018년 5월 28일자로 출원된 미국 가출원 제 62/677,114 호 및 2019년 1월 15일자로 출원된 미국 가출원 제 62/792,600 호의 이점 및 우선권을 주장한다.
분야
본 출원은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
케모카인 및 케모카인 수용체들은 광범위한 질환들에 관여되어 왔다. 1개의 케모카인이 여러 케모카인 수용체들에 결합할 수 있고 그 반대도 가능하여서, 이들은 과다한 시스템을 형성한다.
알려진 케모카인 수용체들 중에서, C-C 케모카인 수용체 유형 5(CCR5)는 HIV 진입을 매개하는 공-수용체로서 확인되었다. CCR5는 세포 표면에서 적어도 2개의 입체구조로 존재하며, 그 존재에 대한 가능한 설명들 중 하나는 하나의 입체구조는 G 단백질-결합 CCR5 및 다른 G 단백질-비결합 CCR5로 이루어진다는 것이다. C-C 케모카인 CCL3, CCL4 및 CCL5가 주된 CCR5 내인성 작용제들이다. RANTES(regulated on activation, normal T cell expressed and secreted)로도 알려진 CCL5는 CCR5 이외에 C-C 케모카인 수용체 유형 1(CCR1) 및 C-C 케모카인 수용체 유형 3(CCR3)과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.
내인성 CCR5 작용제의 결합은, 광범위하게 G 단백질-의존성 및 G 단백질-비의존성 신호전달 경로로 정의되는 세포내 신호전달 경로의 레퍼토리의 활성화를 유도한다. G 단백질-의존성 신호전달의 한 징후는 세포내 칼슘 플럭스의 유도이다. G 단백질-비의존성 신호전달의 한 징후는 세포내 수용체 격리를 유도하는 수용체 내재화의 유도이다.
CCR5는 G 단백질-결합 수용체 상과에 속한다. 상기 상과의 구성원들에 대해, G 단백질-의존성 신호전달 경로 또는 G 단백질 비의존성 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 리간드가 확인되었다. 총칭적으로 '편향된 리간드'로 알려져 있는 상기 리간드들은 흥미로운 약리학적 및 약학적 특성을 가져 병리까지의 특정한 관심 경로를 선택적으로 활성화시키거나 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
CCR5는 특정한 암 세포에 의해 발현되며, 상기 암세포들에서 그의 활성화는 생존 및 전이 신호를 제공하도록 제시된다. 또한, CCR5는, 종양을 침윤하고 항-종양 면역 반응을 억제하는 면역조절 백혈구(M2 대식세포 및 조절 T 세포) 상에서 발현된다.
마라비록(MVC)(셀젠트리(Selzentry)®)은 현재 HIV 감염의 치료를 위해 승인되어 있는 CCR5 억제제이다. 게다가, 마라비록은 또한 시험관내(문헌[Pervaiz A. et al. Med Oncol. 2015;32(5):158]; 문헌[Zi J. et al. Am J Cancer Res. 2017;7(4):869-80]) 및 생체내 암 모델(문헌[Ward S.T. et al. Br J Cancer. 2015;112(2):319-28]; 문헌[Tanabe Y. et al. Oncotarget. 2016;7(30):48335-45]) 둘 다에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, 경구용 마라비록을 투여받은 전이성 대장암(mCRC) 환자들은 종양 성장 또는 전이를 억제할 수 있는 종양 미세환경의 변화에 대한 증거를 나타내었다. 일부 경우에서, 환자들은 또한 전이성 질환의 퇴행을 포함한, 마라비록을 사용한 치료에 대한 임상 반응을 경험하였다(문헌[Halama N. et al. Cancer Cell. 2016;29(4):587-601]).
한 양태에서, 대상에게 CCR5 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법이 제공되며, 이때 상기 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하고, 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGP[P 또는 L]을 포함하고 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, CCR5 억제제는 세포내로의 HIV 진입을 억제하고, CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, CCR5 억제제는 CCR5 세포내 신호전달 경로의 부분집합만을 억제한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, CCR5 억제제는 CCR5의 염증 효과를 억제하거나 감소시킨다, 예를 들어, 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 300 nM의 농도에서 시험시, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30% 이하의 신호전달 반응을 유도한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGP[P 또는 L] [L 또는 G 또는 S 또는 M] [M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]XX[Q 또는 G 또는 L 또는 A 또는 T 또는 S]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGP[P 또는 L]LM 또는 QGPPG[D 또는 S]이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPPLM 또는 QGPPGD이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N]X[Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPPLM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q]XX[Q 또는 S][S 또는 V]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14), QGPPLMQTTP(서열번호 15), QGPPLSWLQV(서열번호 30), QGPPLSWLQS(서열번호 31), QGPPGQWSQV(서열번호 32), QGPPMMAGLS(서열번호 33), QGPPLSWQQS(서열번호 34), QGPPGMWSQS(서열번호 35), QGPPLQWRQS(서열번호 36), QGPPLMGTQS(서열번호 37), QGPPLMQLQV(서열번호 38), QGPPLSWSQV(서열번호 39), QGPPMSWSQS(서열번호 40), QGPPLMNLQV(서열번호 41), QGPPMSAYQV(서열번호 42) 및 QGPPMQGGLS(서열번호 43)의 군에서 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14) 및 QGPPLMQTTP(서열번호 15)의 군에서 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 QGPPLMATQS(서열번호 9)이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 지문 서열은 맨끝의 N-말단에 위치한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, C-말단 부분은 서열번호 1과 동일하다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, CCR5 억제제는 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 암은 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 식도암, 위암, 간암 또는 백혈병이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 암은 전이성이다.
본원에 기술된 바와 같은 방법의 한 실시양태에서, 암은 화학요법 또는 방사선에 난치성 및/또는 내성이다.
본 발명의 다른 양태 및 특징들은 첨부한 도면들과 함께 본 발명의 특정 실시양태들에 대한 하기의 설명을 검토시 당해 분야의 통상의 숙련가들에게 명백해질 것이다.
도 1은 다양한 공지된 CCR5 억제제와 비교하여 인간 CCR5를 통한 신호전달을 억제하는데 있어서 5P12-RANTES의 효능을 보여준다.
도 2는 5P12-RANTES의 항-HIV 효능을 AZT 및 MVC의 상기 효능과 비교한 결과를 보여준다.
도 3은 5P12-RANTES가 CCR1에도 CCR3에도 길항작용하지 않음을 보여준다.
도 4는 대장암의 동물 모델에서 5P12-RANTES의 효능을 보여준다. "QD"는 매일 투약을 가리키고, "Q3D"는 3일마다 투약을 가리킨다.
본 발명자들은 놀랍게도, N-말단 변형된 RANTES 변이체, 즉, 5P12-RANTES(서열번호 70)가 CCR5 신호전달 및/또는 HIV-1 복제를 억제하는데 있어서 마라비록(MVC)보다 훨씬 더 효능이 있음을 밝혀내었다. 본 발명자들은 MVC와 같이, 5P12-RANTES가 CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적임을 추가로 입증하였다. 더욱이, 5P12-RANTES의 전임상 평가시, 상기 화합물은 사이노몰거스 마카크 및 래트에게 어떤 부작용없이 20 mg/kg의 용량에서 단일 용량 정맥내 주입으로 투여되었다. 상기 결과들은 상기 N-말단 변형된 RANTES 변이체 및 그의 구조적으로 관련된 유사체가, 매우 약한 부작용하에, 여러 유형의 암에 대해 치료 효과적인 것으로 알려진 MVC에 비해 증대된 효능을 가짐을 시사한다. 본 발명자들은 대장암의 동물 모델에서 5P12-RANTES의 효능을 입증하였다.
따라서, 본 발명의 방법은 대상에게 CCR5 억제제, 특히, N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하는 폴리펩티드를 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGP[P 또는 L](즉, 상기 지문 서열의 4번째 위치는 P 또는 L일수 있다)을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
이론으로 제한하려는 것이 아니라, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 암세포의 성장을 억제하고/하거나 면역조절 백혈구를 재프로그램화(예를 들어, 종양-침윤 대식세포에서 면역억제(M2) 표현형에서 면역자극(M1) 표현형으로의 표현형 이동을 유도)할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 종양 돌연변이 하중에 민감하지 않은 것으로 생각된다.
CCR5 억제제
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CCR5 억제제"는 CCR5에 의해 유도된 하나 이상의 생물학적 및/또는 병리학적 활성을 억제하는 분자 또는 화합물을 의미한다. CCR5 억제제는 상호작용에 필요로하는 CCR5 상의 부위 또는 부위들의 부분적 또는 완전한 점유를 달성함으로써 리간드 또는 병원체의 결합을 방지할 수 있다(오르토스테릭 억제제). 또는, CCR5 억제제는 CCR5 상의 다른 부위를 차지하고 CCR5가 리간드 또는 병원체에 의해 인식될 수 없는 입체구조 또는 입체구조들을 취하도록 유도함으로써 리간드 또는 병원체의 결합을 방지할 수 있다(알로스테릭 억제제). CCR5 억제제는 CCR5 세포내 신호전달 경로들의 전체 레퍼토리 또는 단지 부분집합만을 억제할 수 있다. CCR5 억제제는 또한 CCR5가 세포외 리간드 또는 병원체가 접근할 수 없도록 CCR5의 장기 세포내 격리를 유도함으로써 작용할 수 있다. CCR5 억제제는 또한 CCR5 유전자의 발현을 특이적으로 억제하거나 제거함으로써 작용할 수 있다. CCR5 억제제는 또한 리간드 또는 병원체가 CCR5에 결합할 수 없도록 하나 이상의 리간드 또는 병원체들에 결합함으로써 작용할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 세포내로의 HIV 진입의 매우 효능있는 억제제이다, 즉, 높은 항-HIV 효능을 가지며, 수용체 CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적이고; 또한 그의 다중 세포 표면 입체구조에서 CCR5에 결합하는 능력을 가지고/가지거나, 낮은 정도의 염증전 신호전달만을 유도하고/하거나, CCR5 세포내 신호전달 경로의 레퍼토리의 부분집단만을 억제하고/하거나, CCR5의 세포내로의 내재화를 유도할 수 있다(수용체 격리, 하향조절 또는 하향조정).
본 발명의 맥락에서, "높은 항-HIV 효능", "고효능" 또는 "매우 효능있는"이란 표현은, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 또는 HIV 복제 분석으로 측정시, 1000 pM(1 nM) 이하, 예를 들어, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20 pM 미만의 IC50 값을 갖는 CCR5 억제제에 대하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 MVC보다 더 효능이 있다, 예를 들어, 본 출원의 실시예 1에 기술된 바와 같은 CCR5 신호전달 분석 또는 실시예 2에 기술된 바와 같은 HIV 복제 분석으로 측정시, MVC보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 21배, 22배, 23배, 24배, 25배, 26배, 27배, 28배, 29배, 또는 30배 더 효능이 있다.
본 발명의 맥락에서, CCR1 및/또는 CCR3뿐 아니라 CCR5에 결합하는 CCR5 억제제는, 실질적으로 CCR1 및/또는 CCR3을 활성화시키지 않는 경우, 여전히 CCR1 및 /또는 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택성을 갖는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 실질적으로 CCR1 및 CCR3에 결합하지도 않고 실질적으로 CCR1 및 CCR3을 활성화시키지도 않는다. 본 발명의 맥락에서, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR1 차별 결합 분석 및/또는 CCR3 차별 결합 분석을 이용하여 측정시, CCR1 및/또는 CCR3 결합에 대해 CCR5 억제제의 IC50 값이 50 nM보다 큰 경우, 예를 들어, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 nM보다 큰 경우, CCR5 억제제는 CCR1 및/또는 CCR3에 실질적으로 결합하지 않는 것으로 간주된다. CCR1 및/또는 CCR3 활성화에 비해 CCR5 활성화의 선택성은 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석을 이용하여 평가할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, CCR5 억제제의 신호전달 활성이 천연 RANTES/CCL5에 의해 그 수용체 상에 유도된 Emax의 30% 미만, 예를 들어, 26%, 22%, 20%, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 4%, 2% 또는 1% 미만인 경우, CCR5 억제제는 CCR1 및/또는 CCR3을 실질적으로 활성화시키지 않는 것으로 간주된다.
본 발명의 맥락에서, CCR5 억제제는, CCR5에 대한 그의 결합이 비-가수분해성 GTP 유사체, 예를 들어, GTPγS(구아노신 5'-O-(γ-티오)-트라이포스페이트) 또는 Gpp(NH)p(구아노신 5'-(β,γ-이미도)트라이포스페이트)의 존재 또는 부재에 의해 영향받지 않는 경우, G 단백질-결합 및 비결합 입체구조 둘 다로 CCR5에 결합하는 것으로 간주된다. CCR5에 대한 CCR5 억제제의 결합은, 문헌[Colin P. et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110(23):9475-9480]의 도 3D 및 3E 및 지원 정보에 기술된 바와 같은 방사성리간드 결합 분석으로 측정시, 특이적으로 결합된 방사성표지된 억제제의 차이가 100 μM Gpp(NH)p의 존재 또는 부재하에서 20% 미만, 예를 들어, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인 경우, 비-가수분해성 GTP 유사체의 존재 또는 부재에 의해 영향받지 않는 것으로 간주된다.
본 발명의 맥락에서, "낮은 신호전달 활성"을 갖는 CCR5 억제제, 즉, 그의 투여 및/또는 CCR5에 대한 결합이 표적 세포에서 단지 낮은 정도의 염증전 신호전달을 야기하는 CCR5 억제제는, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 300 nM의 농도에서 시험시, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30% 이하의 신호전달 반응을 야기한다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는, 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 측정시, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30%, 26%, 22%, 20%, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6%, 4%, 2% 또는 1% 미만의 신호전달 활성을 가질 수 있다. PSC-RANTES의 서열은 R1-SSDTTPCCFAYIARPLPRAHIKEYFYTSGKCSNPAVVF VTRKNRQVCANPEKKWVREYINSLEMS이고, 여기서 R1은 N α-(n-노나노일)-데스-Ser1-[L-티오프롤릴2,　L-사이클로헥실글리실3]이다.
본 발명의 맥락에서, "높은 수용체 격리 활성"을 갖는 CCR5 억제제, 즉, 그의 투여 및/또는 CCR5에 대한 결합이 높은 정도의 수용체 격리(상기 격리는 수용체 내재화, 하향조절 또는 하향조정일 수 있다)를 야기하는 CCR5는, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정/수용체 격리 분석에서 시험시, 표면 CCR5 분자의 조절 수준의 적어도 50%의 격리를 야기한다. 예를 들어, CCR5 억제제는 표면 CCR5의 조절 수준의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%보다 큰 수용체 격리 활성을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 미국 특허 제 8,686,111 호에 개시된 것들, 즉, N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하는 폴리펩티드이며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGP[P 또는 L](즉, 상기 지문 서열의 4번째 위치는 P 또는 L일수 있다)을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
미국 특허 제 8,686,111 호에 개시된 CCR5 억제제는 높은 항-HIV 효능을 낮은 신호전달 활성과 함께 가지거나, 높은 항-HIV 효능을 높은 수용체 격리 활성과 함께 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 높은 항-HIV 효능을 낮은 신호전달 및 높은 수용체 격리 활성 둘 다와 함께 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 높은 항-HIV 효능을 낮은 신호전달 활성과 함께 갖지만, 높은 수용체 격리 활성은 함께 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 높은 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 낮은 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하) 및 낮은 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 20% 이하 또는 10% 이하)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 높은 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 높은 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 적어도 60%, 또는 적어도 85%) 및 높은 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 적어도 60% 또는 적어도 70%)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 높은 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 낮은 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 30% 이하, 또는 20% 이하, 15% 이하, 또는 10% 이하) 및 중간 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 20% 내지 50%, 또는 30% 내지 50%)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 높은 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 낮은 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 30% 이하, 또는 20% 이하, 15% 이하, 또는 10% 이하) 및 높은 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 적어도 50%)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 높은 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 중간 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 30% 내지 50%, 또는 30% 내지 45%) 및 높은 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 적어도 50%)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는, 중간 수준의 항-HIV 효능(미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 세포 융합 분석으로 측정시, 예를 들어, 0.02 내지 1 nM, 또는 0.02 내지 0.15 nM의 IC50 수준)과 중간 수준의 신호전달 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 칼슘 플럭스 분석으로 측정시, 30% 내지 50%, 또는 30% 내지 45%) 및 중간 수준의 수용체 격리 활성(예를 들어, 미국 특허 제 8,686,111 호의 재료 및 방법 부분에 기술된 바와 같은 CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 20% 내지 50%, 또는 30% 내지 50%)의 조합을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]; QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]; QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]XX[Q 또는 G 또는 L 또는 A 또는 T 또는 S]X(여기서, X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다); QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]XX[Q 또는 L]X(여기서, X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다); QGP[P 또는 L] LM; QGPPG[D 또는 S]; QGPPLM; 또는 QGPPGD이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N]X[Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G](여기서, X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다); QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N][L 또는 T 또는 M 또는 S 또는 G 또는 Q 또는 R 또는 Y][Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]; QGP[P 또는 L]LM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]; 또는 QGPPLM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S][D 또는 S 또는 G 또는 Q] XX[L 또는 A 또는 T 또는 Q][W 또는 A 또는 V](여기서, X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다); QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S][D 또는 S 또는 G 또는 Q][T 또는 I 또는 S 또는 W 또는 Q][V 또는 L 또는 A 또는 S 또는 G][L 또는 A 또는 T 또는 Q][W 또는 A 또는 V]; QGPPG[D 또는 S][T 또는 I]VL[W 또는 A]; 또는 QGPPGD[T 또는 I]VL[W 또는 A]이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q]XX[Q 또는 S][S 또는 V](여기서, X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미한다); QGPP[G 또는 L][M 또는 Q][S 또는 G 또는 W 또는 A 또는 T][L 또는 F 또는 T 또는 S 또는 G 또는 Y][Q 또는 S][S 또는 V]; 또는 QGPPLM[S 또는 G][L 또는 F 또는 T]Q[S 또는 V]이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMALQS, QGPPLMWMQV, QGPPLMWLQV, QGPPLMWTQS, QGPPLMWLQT, QGPPLMWTQV, QGPPLMWMQS, QGPPLMATQS, QGPPLMWLQS, QGPPLMALQV, QGPPLMWLGG, QGPPLMWRGS, QGPLLMWLQV, QGPPLMQTTP, QGPPLSWLQV, QGPPLSWLQS, QGPPGQWSQV, QGPPMMAGLS, QGPPLSWQQS, QGPPGMWSQS, QGPPLQWRQS, QGPPLMGTQS, QGPPLMQLQV, QGPPLSWSQV, QGPPMSWSQS, QGPPLMNLQV, QGPPMSAYQV 및 QGPPMQGGLS의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMALQS, QGPPLMWMQV, QGPPLMWLQV, QGPPLMWTQS, QGPPLMWLQT, QGPPLMWTQV, QGPPLMWMQS, QGPPLMATQS, QGPPLMWLQS, QGPPLMALQV, QGPPLMWLGG, QGPPLMWRGS, QGPLLMWLQV, 및 QGPPLMQTTP의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPGDTVLW, QGPPGDIVLA, QGPPGSYDYS, QGPPGDGGSV, QGPLSGQSTP, QGPPGDWLQV, QGPPLMSLAV, QGPPLMSLTV, QGPLSGWAQV, QGPLSQSSQV, QGPLSSQSQV 및 QGPLGQQGQV의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPGDTVLW, QGPPGDIVLA, QGPPGSYDYS, QGPPGDGGSV, QGPLSGQSTP, 및 QGPPGDWLQV의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMSFQS, QGPPLMSTQS, QGPPLMSLQV, QGPPLMGLQV, QGPLSGWLQV, QGPPLQWFQV, QGPPLQWTQV, QGPPLMALSV, QGPPLMWSQV, QGPPGQWGQV, QGPPGSWSQV, QGPPLMSSQS, QGPPLMGLSV, QGPPLMTLQV 및 QGPPGQWYQS의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMSFQS, QGPPLMSTQS, QGPPLMSLQV, QGPPLMGLQV, 및 QGPLSGWLQV의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMSVLA, QGPPGSWSSV, QGPPLGSMGP, QGPPLQWMQA, QGPPLQWMQV, QGPPLMSTQV, QGPPLMSLSV, QGPPLMSLQS, QGPPLMSLQA, QGPPLMSVQS, QGPPLMSAQS, QGPPLMSGQS 및 QGPPLMSGQV의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 QGPPLMSVLA, QGPPGSWSSV, 및 QGPPLGSMGP의 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하고, 상기 지문 서열은 표 1에 나타낸 지문 서열들로부터 선택된다:
[표 1]
서열번호 지문 서열
서열번호: 2 QGPPLMALQS
서열번호: 3 QGPPLMWMQV
서열번호: 4 QGPPLMWLQV
서열번호: 5 QGPPLMWTQS
서열번호: 6 QGPPLMWLQT
서열번호: 7 QGPPLMWTQV
서열번호: 8 QGPPLMWMQS
서열번호: 9 QGPPLMATQS
서열번호: 10 QGPPLMWLQS
서열번호: 11 QGPPLMALQV
서열번호: 12 QGPPLMWLGG
서열번호: 13 QGPPLMWRGS
서열번호: 14 QGPLLMWLQV
서열번호: 15 QGPPLMQTTP
서열번호: 16 QGPPGDTVLW
서열번호: 17 QGPPGDIVLA
서열번호: 18 QGPPGSYDYS
서열번호: 19 QGPPGDGGSV
서열번호: 20 QGPLSGQSTP
서열번호: 21 QGPPGDWLQV
서열번호: 22 QGPPLMSFQS
서열번호: 23 QGPPLMSTQS
서열번호: 24 QGPPLMSLQV
서열번호: 25 QGPPLMGLQV
서열번호: 26 QGPLSGWLQV
서열번호: 27 QGPPLMSVLA
서열번호: 28 QGPPGSWSSV
서열번호: 29 QGPPLGSMGP
서열번호: 30 QGPPLSWLQV
서열번호: 31 QGPPLSWLQS
서열번호: 32 QGPPGQWSQV
서열번호: 33 QGPPMMAGLS
서열번호: 34 QGPPLSWQQS
서열번호: 35 QGPPGMWSQS
서열번호: 36 QGPPLQWRQS
서열번호: 37 QGPPLMGTQS
서열번호: 38 QGPPLMQLQV
서열번호: 39 QGPPLSWSQV
서열번호: 40 QGPPMSWSQS
서열번호: 41 QGPPLMNLQV
서열번호: 42 QGPPMSAYQV
서열번호: 43 QGPPMQGGLS
서열번호: 44 QGPPLMSLAV
서열번호: 45 QGPPLMSLTV
서열번호: 46 QGPLSGWAQV
서열번호: 47 QGPLSQSSQV
서열번호: 48 QGPLSSQSQV
서열번호: 49 QGPLGQQGQV
서열번호: 50 QGPPLQWFQV
서열번호: 51 QGPPLQWTQV
서열번호: 52 QGPPLMALSV
서열번호: 53 QGPPLMWSQV
서열번호: 54 QGPPGQWGQV
서열번호: 55 QGPPGSWSQV
서열번호: 56 QGPPLMSSQS
서열번호: 57 QGPPLMGLSV
서열번호: 58 QGPPLMTLQV
서열번호: 59 QGPPGQWYQS
서열번호: 60 QGPPLQWMQA
서열번호: 61 QGPPLQWMQV
서열번호: 62 QGPPLMSTQV
서열번호: 63 QGPPLMSLSV
서열번호: 64 QGPPLMSLQS
서열번호: 65 QGPPLMSLQA
서열번호: 66 QGPPLMSVQS
서열번호: 67 QGPPLMSAQS
서열번호: 68 QGPPLMSGQS
서열번호: 69 QGPPLMSGQV
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPLMATQS를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPGDIVLA를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPLMSLQV를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPLMATQS를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPGDIVLA를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하며, 이때 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGPPLMSLQV를 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 CCR5 억제제는 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.
앞의 단락들에 기술된 CCR5 억제제들의 N-말단 부분은 15, 14, 13, 12, 11, 또는 10개 이하의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 N-말단 부분은 10개의 아미노산으로 이루어진다.
앞의 단락들에 기술된 CCR5 억제제들에서, 상기 C-말단 부분의 N-말단은 N-말단 부분의 C-말단에 바로 인접할 수 있다, 즉, 상기 N-말단 부분 및 C-말단 부분은 바로 인접해 있다.
앞의 단락들에 기술된 CCR5 억제제들의 C-말단 부분은 서열번호 1에 대해 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100%보다 큰 서열 일치성을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "서열 일치성"은 당해 분야에서의 표준 의미를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있듯이, 많은 다양한 프로그램들을 이용하여 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 공지된 서열에 대해 서열 일치성 또는 유사성을 갖는지를 확인할 수 있다. 서열 일치성 또는 유사성은, 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 국소 서열 일치 알고리즘, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 서열 일치 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 탐색 방법, 상기 알고리즘들의 컴퓨터 실행(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package)의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA, 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재), 문헌[Devereux et al., Nucl. Acid Res. 12:387 (1984)]에 기술된 최적합(Best Fit) 서열 프로그램을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 당해 분야에 공지된 표준 기술들을 이용하여, 바람직하게는 디폴트 설정을 이용하여 또는 검사에 의해 결정할 수 있다.
앞의 단락들에 기술된 CCR5 억제제의 지문 서열은 상기 폴리펩티드의 N-말단 부근에 위치할 수 있다. 예를 들어, 상기 지문 서열은, 지문 서열의 시작이 상기 폴리펩티드의 N-말단의 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 잔기 이내에 있도록 위치할 수 있다. 여기에서, "지문 서열의 시작"이란 표현은 지문 서열의 N-말단을 지칭한다. 지문 서열은 또한 상기 폴리펩티드의 맨끝 N-말단에 위치할 수 있다, 즉, 전체로서 상기 폴리펩티드의 N-말단과 지문 서열이 일치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 숙련가라면 유전자 코드에 따라 상기 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 설계하거나 확인하는 방법을 인지할 것이다. 상기 핵산은 본원에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 분절들을 포함할 수 있다. 상기 핵산은 RNA 또는 DNA일 수 있다. 상기 핵산은 벡터일 수 있다, 즉, 본원에 제공된 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 벡터내에 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 바이러스내에 혼입될 수 있다. 따라서, 그의 게놈내에 본원에 제공된 하나 이상의 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 분절들을 함유하는 바이러스를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질", "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 호환적으로 사용되며, 임의 길이의 아미노산 중합체를 지칭한다. 상기 중합체는 선형이거나 분지될 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 비-아미노산에 의해 단속될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입, 예를 들어, 다이설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 또는 표지 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작 또는 변형에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 상기 정의내에는 또한, 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산 등 포함)의 하나 이상의 유사체 뿐 아니라 당해 분야에 공지된 다른 변형들을 함유하는 폴리펩티드도 포함된다. 폴리펩티드는 단일쇄 또는 결합쇄로 존재할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 자연적 또는 비-자연적으로 글리코실화될 수 있다(즉, 상기 폴리펩티드는 상응하는 천연 폴리펩티드에서 확인된 글리코실화 패턴과 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다).
약학 조성물 및 투여형
본 발명은 조성물, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 CCR5 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학 조성물" 및 "조성물"은 문맥상 필요한 대로 호환적으로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물은 치료 효과량으로 대상에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 효과량"은 대상에게 치료, 예방 또는 진단 이점을 제공하기에 효과적인 조성물 또는 치료제의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물의 치료 효과량은 특정 질환 또는 질병의 치료중인 대상에서 임상 반응을 유도할 수 있는 양이다. 상기 조성물의 치료 효과량의 결정은, 특히 본원에 제공된 개시내용을 고려하여, 당해 분야의 숙련가들의 능력안에서 충분하다. 치료 효과량은 대상의 병태, 체중, 성별 및 연령과 같은 다양한 요인들에 따라 달라질 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다(문헌[Remington: The Science and practice of Pharmacy 20th Ed., 2000, Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 투여량 및 농도에서 수용체에게 무독성이며, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스콜브산 및 메티오닌을 포함한 산화방지제; 보존제(예를 들어, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; p-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 모노사카라이드, 다이사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 상대-이온; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 하나보다 많은, 본원에 기술된 바와 같은 CCR5 억제제, 예를 들어, 2개 이상의 CCR5 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 암에 대한 치료 효과를 갖는 것으로 알려져 있는 제 2의 치료제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이. 용어 "치료제"는 진단 및 예방 약제를 포함하여, 질환, 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에서 치료 활성, 반응 또는 효과를 제공할 수 있는 임의의 분자, 물질 또는 화합물이다.
본원에 제공된 약학 조성물은 속방출형, 방출조절형, 서방형, 또는 표적 약물-전달 시스템과 같은 다양한 약학적 투여형으로 제조될 수 있다. 통상적으로 사용되는 투여형은, 예를 들어, 용액 및 현탁액, (미세-) 유화액, 연고, 겔, 크림, 페이스트, 발포제, 좌약, 질좌약, 이식물, 패치, 리포좀, 정제, 당의정, 연고, 연질 또는 경질 캡슐, 무정형 또는 결정성 분말, 발포 분말 또는 정제, 에어로졸, 및 동결건조 제형을 포함한다. 사용되는 투여 경로에 따라서, 투여형의 적용 또는 투여를 위해 특별한 장치, 예를 들어, 주사기 및 바늘, 흡입기, 펌프, 주입 펜, 도포기, 특수 플라스크, 또는 또한 체내에 이식될 수 있는 다른 투여용 장치가 필요할 수 있다.
본원에 제공된 약학적 투여형은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 체질, 용해, 용융, 과립화, 당의정-제조, 타정, 현탁, 압출, 분무-건조, 세정, 유화, (나노/미세-)캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정들과 같은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 통상적인 기술에 의해, 예를 들어, 정맥내(볼루스로서 또는 일정 기간동안의 연속 주입에 의해), 근육내, 경점막, 복강내, 뇌내, 피하, 관절내, 활막내, 척추강내, 비강, 경구, 국소적으로 또는 흡입에 의해 대상에게 투여할 수 있다. 다른 적합한 투여 경로는 병변내 또는 병변주변 경로를 포함할 수 있다.
정맥내 주사의 경우, 예를 들어, 본원에 제공된 약학 조성물은, 필요한 경우, 생리적으로 상용성인 완충제를 사용하여, 예를 들어, 제형 pH의 조정을 위한 포스페이트, 히스티딘 또는 시트레이트, 및 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장화제를 포함하는 수용액 중에 제형화될 수 있다. 경점막 또는 비강 투여의 경우, 가능한 대로 침투 증강제를 함유하는 반고체, 액체 제형 또는 패치가 바람직할 수 있다. 상기와 같은 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 경구 투여의 경우, 본원에 제공된 약학 조성물은 액체 또는 고체 투여형으로 및 선택적으로 속방출 또는 조절방출/서방성 제형으로 제형화될 수 있다. 대상에 의한 경구 섭취에 적합한 투여형은 정제, 캡슐, 환제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
고체 경구 투여형은 부형제를 사용하여 수득할 수 있으며, 상기 부형제는 불활성 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제(건식 및 습식), 용해 지연제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 양이온성 교환 수지, 습윤제, 산화방지제, 보존제, 착색제, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 이들 부형제는 합성 또는 천연 공급원의 것일 수 있다. 상기 부형제들의 예는 셀룰로스 유도체, 시트르산, 인산이칼슘, 젤라틴, 탄산마그네슘, 황산 라우릴 마그네슘/나트륨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 실리케이트, 이산화규소, 벤조산나트륨, 솔비톨, 전분, 스테아르산 또는 그의 염, 당(즉, 덱스트로스, 슈크로스, 락토스 등), 활석, 트라가칸트 고무, 식물성 오일(수소화된) 및 왁스를 포함한다. 에탄올 및 물이 과립화 보조제로 사용될 수 있다. 특정한 경우에, 예를 들어, 미각-차폐 필름, 위산 내성 필름 또는 방출-지연 필름으로 정제를 코팅하는 것이 바람직하다. 착색제, 당 및 유기 용매 또는 물과 함께 천연 및 합성 중합체가 종종 정제를 코팅하여 당의정을 생성하는데 사용된다. 캡슐이 정제에 비해 바람직한 경우, 약물 분말, 현탁액 또는 그의 용액을 상용성 경질 또는 연질 캡슐내에 전달할 수 있다.
적합한 불활성 희석제는 탄산 나트륨 및 칼슘, 인산 나트륨 및 칼슘 및 락토스를 포함한다. 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 것이다. 바람직한 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 캡슐은, 활성 성분을 고체 희석제와 혼합하는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분을 물 또는 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합하는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 국소적으로, 피부 또는 점막을 통해, 예를 들어, 피부 패치, 반고체 또는 액체 제형, 예를 들어, 겔, (미세-)유화액, 연고, 용액, (나노/미세)-현택악, 또는 발포제를 통해 투여할 수 있다. 대상의 피부 또는 점막 및 기저 조직내로의 활성 성분의 침투는, 예를 들어, 침투 증강제를 사용하여; 물, 유기 용매, 왁스, 오일, 합성 및 천연 중합체, 계면활성제, 유화제를 포함한 친유성, 친수성 및 양쪽친화성 부형제의 적절한 선택 및 조합; pH 조정에 의해; 및 착화제의 사용에 의해 조절될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는, 흡입에 의해, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 또는 통상적으로 추진제, 예를 들어, 메탄 및 에탄으로부터 유도된 할로겐화 탄소, 이산화탄소 또는 임의의 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 반고체 에어로졸의 형태로 코에 투여될 수 있다. 국소용 에어로졸의 경우, 부탄, 이소부탄 및 펜탄과 같은 탄화수소가 유용하다. 가압 에어로졸의 경우, 적절한 투여 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지를 제형화할 수 있다. 이들은 전형적으로 활성 성분과 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유한다.
주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 통상적으로 멸균성이며, 단위 투여형으로, 예를 들어, 앰플, 주사기, 주사 펜에, 또는 다중-용량 용기에 제공될 수 있으며, 상기 다중-용량 용기는 통상적으로 보존제를 함유한다. 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태들을 가질 수 있으며, 제형화제, 예를 들어, 완충제, 등장화제, 점도 증강제, 계면활성제, 현탁 및 분산제, 산화방지제, 생체적합성 중합체, 킬레이트화제 및 보존제를 함유할 수 있다. 주사 부위에 따라서, 비히클은 물, 합성 또는 식물성 오일, 및/또는 유기 공-용매를 함유할 수 있다. 동결건조 제품 또는 농축액을 사용하는 것과 같은 특정한 경우에, 비경구 제형은 투여 전에 재구성되거나 희석된다. 활성제의 조절 또는 지속 방출을 제공하는 데포 제형은 나노/미세 입자 또는 나노/미세 또는 비-미분화 결정의 주사가능한 현탁액을 포함할 수 있다. 폴리(락트산), 폴리(글리콜산)과 같은 중합체 또는 그의 공중합체는 당해 분야에 공지되어 있는 다른 것들에 더해 조절/지속 방출 매트릭스로 사용될 수 있다. 다른 데포 전달 시스템은 절개를 필요로 하는 이식물 및 펌프의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 제공된 CCR5 억제제의 정맥내 주사에 적합한 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 이온화제를 생성하기 위한 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 등장화제로서 슈크로스 또는 염화나트륨을 함유하는 수성 용액을 포함한다. 수성 용액은 포스페이트 또는 히스티딘을 함유하는 완충제를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매를 첨가할 수 있다. 상기 수성 시스템은 약제들을 용해시키는데 효과적이며 전신 투여시 낮은 독성을 야기한다. 용액 시스템의 성분들의 비율은 용해도 및 독성 특성을 훼손하지 않고 상당히 달라질 수 있다. 또한, 성분들의 존재도 달라질 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 공용매가 사용될 수 있듯이, 폴리솔베이트 또는 폴록사머와 같은 저-독성 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 생체적합성 중합체를 첨가할 수 있으며, 다른 당 및 폴리올이 덱스트로스를 대체할 수 있다.
치료 적응증
본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 및 투여형은 암을 치료 또는 예방하기 위한 대상에게 치료제를 투여하는 것이 바람직한 임의의 경우에서 용도를 찾을 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "개체" 또는 "대상"은 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 포유동물은 또한 가축, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류 및 말을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료" 또는 "예방하는" 또는 "예방"은 유리하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근방법을 지칭한다. 유리하거나 목적하는 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화, 질환 진전의 방지, 질환 확산의 방지, 질환 진행의 지연 또는 지체(예를 들어, 억제), 질환 개시의 지연 또는 지체, 질환-유발물질에 대한 보호 면역 제공, 및 질환 상태의 개선 또는 경감을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. "치료하는" 또는 "예방하는"은 또한 치료 부재하에 예상되는 것 이상으로 환자의 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있으며, 또한 대상에서 감염을 예방하는 것과 같이 질환의 진행을 일시적으로 억제하거나 질환의 발생을 방지하는 것을 의미할 수 있다.
"치료"는 전형적으로 이미 질환 또는 질병을 갖고 있거나 또는 이미 감염원에 노출된 것으로 알려진 대상에서 일어나는 반면, "예방"은 전형적으로 질환 또는 질병을 갖고 있지 않거나 감염제에 노출된 것으로 알려지지 않은 대상에서 일어난다는 점에서 "치료"는 "예방"과 구별될 수 있다. 인지하듯이, 치료와 예방은 겹칠 수 있다. 예를 들어, 동시에 질환의 증상 또는 진행을 "예방"하면서, 대상에서 질환을 "치료"하는 것이 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 세포가 비정상적으로 높고 불량하게 통제되거나 통제되지 않는 속도, 곧 주위 정상 조직의 증식 속도를 초과하고 그와 조화되지 않는 속도로 증식하는 병태를 지칭한다. 암은 원발성이거나 전이성일 수 있다. 암은 상기 암이 시작된 곳에서 신체의 또 다른 부위로 확산될 수 있다. 원래 암을 원발성 종양으로 부른다. 신체 또 다른 부위의 암은 전이성 암으로 부른다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 화학요법 또는 방사선과 같은 통상적인 치료들에 난치성이거나 내성일 수 있다. 용어 "난치성 또는 내성"은 암이 치료에 반응하지 않는 상황을 지칭한다. 암은 치료 초기에 내성일 수 있거나 또는 치료중에 내성이 될 수 있다.
암의 특정 예는 피부암, 예를 들어, 흑색종 및 기저세포 암종; 림프절; 유방; 자궁경부; 자궁; 위장관, 예를 들어, 복부(위) 및 위장 기질 종양; 폐; 난소; 전립선; 결장; 직장; 구강; 뇌; 두경부; 인후; 갑상선; 고환; 신장; 췌장; 뼈; 비장; 간; 방광; 후두; 비강; AIDS-관련 암; 육종, 예를 들어, 연조직 육종, 지방육종 및 골육종; 및 혈액 및 골수의 암; 예를 들어, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어, 림프모구성, 골수성, 림프구성, 및 골수구성 백혈병을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
다른 특정한 암은 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 뇌수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지신경교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크스 C&D 대장암, 절제불가능한 대장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 말초 T-세포 림프종(역형성 대세포 림프종, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 및 피부 T-세포 림프종 포함), 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포 림프종, 외투세포 림프종, 소림프구 림프종, 캐슬만씨병, 전이성 흑색종(안구 흑색종을 포함하나 이로 한정되지는 않는 국한적 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화섬유형성이상, 호르몬 불응성 전립선암, 절제 고위험 연조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 나팔관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 4단계 비-전이성 전립선암, 호르몬-둔감성 전립선암, 화학요법-둔감성 전립선암, 갑상선 유두암종, 갑상선 여포암종, 갑상선 수질암종, 및 평활근종을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 CCR5를 발현하는 종양 세포 및/또는 CCR5를 발현하는 백혈구에 의해 침윤된 고형 종양을 특징으로 할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 대장암이다. 조직학적 유형의 결장암은 점액성(교질) 선암 및 반지세포 선암을 포함한 선암(대부분의 결장암); 경성 종양; 및 신경내분비(신경내분비 분화를 갖는 종양은 전형적으로 순수한 선암 변이체보다 더 불량한 예후를 갖는다)를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 대장암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 유방암을 갖는 모든 여성들중에서, 5% 내지 10%는 유전자 BRCA1 및 BRCA2의 생식세포계열 돌연변이를 가질 수 있다. BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 갖는 여성에 있어서 생애에 유방암이 발생할 추정 위험도는 40% 내지 85%이다. 유방암에서 분자 프로파일링의 이용은 다음을 포함한다: 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR) 상태 검사; HER2/neu 수용체 상태 검사; 및 마이크로어레이 분석 또는 역전사-중합효소 연쇄 반응에 의한 유전자 프로필 검사(예를 들어, 매머프린트(MammaPrint), 온코타입(Oncotype) DX). ER, PR 및 HER2/neu 결과를 기반으로, 유방암은 다음 유형들 중 하나로 분류된다: 호르몬 수용체 양성; HER2/neu 양성; 및 3중 음성(ER, PR 및 HER2/neu 음성). ER, PR 및 HER2 상태는 예후를 결정하고 내분비 및 HER2-유도 치료에 대한 반응을 예측하는데 중요하다. 예를 들어, 호르몬 수용체(ER 및/또는 PR)-양성 환자는 호르몬 치료를 받을 것이고; HER2 과발현은, 통상적으로 화학요법과 함께, 보조제 트라스투주맙을 사용하기 위한 지표이며; HER2 과발현도 호르몬 수용체도 존재하지 않는 경우(즉, 3중-음성 유방암), 보조제 치료는 화학치료 요법에 의존하며, 상기 요법은 연구용 표적화 접근방법과 병행될 수 있다. 보조제 치료 옵션은 타목시펜; 아로마타제 억제제(AI) 치료; 난소 기능 억제; 및 화학요법를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 유방암은 전이성(예를 들어, 유방암은 폐, 간, 뼈 또는 뇌에 전이될 수 있다), 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 폐암이다. 폐암의 2가지 주 유형은 소세포 폐암(SCLC) 및 비-SCLC(NSCLC)이고; NSCLC는 폐암의 모든 경우의 약 85%를 차지한다. SCLC는 소세포 암종 및 결합 소세포 암종, 즉, 종양성 편평 및/또는 선상 성분들과 결합된 SCLC를 포함한다. NSCLC의 가장 보편적인 유형은 편평세포 암종, 대세포 암종 및 선암이다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 폐암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다. SCLC의 전이 부위는 간, 뼈, 뇌 및 폐를 포함한다. NSCLC의 전이 부위는 뼈, 폐, 뇌, 간 및 부신을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 원발성 전립선암의 95% 이상이 선암이다. 전립선 선암은 흔히 분화 패턴에서 다병소성이고 이종성이다. 전립선 상피내 종양([PIN] 양성으로 보이는 세엽내의 비침습성 비정형 상피 세포)은 종종 전립선 선암과 함께 존재한다. PIN은 저등급과 고등급으로 세분된다. 고등급 형태는 선암의 전조일 수 있다. 연구들은 또한 진단 5년 이내에 전립선압을 갖는 남성의 10 내지 20%가 거세-저항성 전립선암(CRPC)으로 발전할 것이며, 이것이 생존율을 추가로 상당히 감소시킨 것으로 추정하였다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 전립선암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 난소암은 난소 상피암, 나팔관암(FTC) 및 원발성 복막암(PPC)을 포함한다. 난소 상피, 나팔관 및 원발성 복막암은 조직학적으로 장액성 낭종, 점액성 낭종, 자궁내막모양 종양(자궁내막내 선암과 유사) 및 투명 세포(중신양) 종양으로 분류될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 난소암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 췌장암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 식도암이다. 2가지 조직학적 유형인 선암 및 편평세포 암종이 악성 식도 종양의 대부분을 차지한다. 선암은 전형적으로 식도 하부에서 시작되고, 편평세포 암종은 식도 전체에 발생할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 식도암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 위암이다. 위 선암의 2가지 주요 유형, 장 및 미만성 선암이 있다. 장 선암은 잘 분화되며, 세포는 스스로를 관모양 또는 선모양 구조로 정렬하는 경향이 있다. 용어 관모양, 유두모양 및 점액성이 다양한 유형의 장 선암에 지정진다. 드물게, 선편평세포암이 발생할 수 있다. 미만성 선암은 미분화되거나 잘 분화되지 않으며, 선 형성이 결여된다. 임상적으로, 미만성 선암은 위벽의 침윤을 야기할 수 있다(즉, 증식성 위벽염). 일부 종양은 장과 미만성 유형의 복합된 특징들을 가질 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 위암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 백혈병은 급성 백혈병 또는 만성 백혈병으로 분류될 수 있다. 백혈병은 또한 발병된 혈액 세포의 유형에 의해, 즉, 림프모구성 또는 림프구성 백혈병, 또는 골수양 또는 골수성 백혈병으로 분류될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)일 수 있다. ALL은 골수 및 말초혈에 너무 많은 림프모구 또는 림프구의 존재를 특징으로 하는 공격형의 백혈병이다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 백혈병은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다. 백혈병은 림프절, 비장, 간, 중추신경계(CNS) 및 기타 기관으로 확산될 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 간암이다. 간의 악성 원발성 종양은 2가지 주요 세포 유형, 곧 간세포(사례의 90%) 및 담관암종으로 이루어진다. 간 종양의 조직학적 분류는 간세포 암종(HCC), HCC의 섬유층판 변형, 담관암종(간내 담도암종), 혼합형 간세포 담관암종, 미분화 종양 및 간모세포종을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 간암은 전이성이거나, 화학요법 또는 방사선에 난치성 또는 내성이거나, 또는 둘 다일 수 있다. 원발성 간암의 전이 부위는 폐, 간문맥 및 문맥 림프절을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의한 암의 치료는 암세포 성장 또는 증식의 억제를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의한 암의 치료는 암 세포 이동의 억제를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의한 암의 치료는 혈관형성의 억제를 야기할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의한 암의 치료는 면역조절 백혈구의 재프로그램화를 야기할 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 암 증상이 나타나기 전에 투여된다. 일부 실시양태에 따라서, 대상은 전이 및 전이로부터 야기된 손상을 예방하기 위해 임상적으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 암은 화학요법 또는 방사선과 같은 통상적인 치료에 내성이고/이거나 민감하지 않은 환자에서 치료된다. 일부 실시양태에 따라서, 암의 증상은 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형에 의해 치료된다.
본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 및 투여형은 그의 의도한 목적을 달성하는 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 설하, 구강, 국소, 직장, 흡입을 통해, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내, 심장내 투여를 통해, 골내, 피내, 복강내, 뇌내, 경점막, 질, 유리체내, 표피, 관절내, 방광내, 척추강내, 관절주위에 또는 국소적으로 수행될 수 있다. 투여되는 투여량은 대상의 연령, 건강상태 및 체중, 존재하는 경우 병행 치료의 종류, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 경구로, 가능한대로 정제, 캡슐, 분말, 트로키제, 연질 젤라틴 캡슐, 시럽, 액체 현탁액 또는 로젠지의 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 비경구 제형, 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 비경구 제형의 형태로 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 임의의 적절한 비강 투여, 폐 투여, 국소 또는 임의의 적절한 피부과적 투여에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 임의의 적절한 무독성 약학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 담체는 기체, 고체 또는 액체일 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 담체는 식염수용액, 물, 임의의 적절한 유화액 또는 분산액 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 CCR5 억제제를 포함하는 투여형으로부터 CCR5 억제제의 방출을 조정하기에 적절한 임의의 성분들과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅 젤라틴 캡슐과 같이 시간 지연제를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 암을 치료하는 방법에 있어, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 암에 대한 치료 효능을 갖는 것으로 알려진 임의의 제 2의 활성제들과 함께 투여될 수 있다. 제 2의 활성제들은 거대 분자(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자들)일 수 있다.
거대 분자 활성제들의 예는 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단일클론 및 다중클론 항체를 포함하나 이로 한정되지는 않는다. 상기 활성제들의 특정 예는 항-CD40 단일클론 항체(예를 들어, SGN-40); 면역관문 억제제(예를 들어, 이피리무맙과 같은 항-CTLA4 항체; 니볼루맙 및 펨브로리주맙과 같은 항-PD-1 항체; 및 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙과 같은 항-PD-L-1 항체); 히스톤 데아세틸라제 억제제(예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열-충격 단백질-90 억제제(예를 들어, 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제(예를 들어, PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제(예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체(예를 들어, 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)®) 및 퍼투주맙(옴니타르그(Omnitarg)™); VEGFR 항체(예를 들어, 베바시주맙(아바스틴(Avastin)™); VEGFR 억제제(예를 들어, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); PI3K 억제제(예를 들어, 워트마닌); C-Met 억제제(예를 들어, PHA 665752); 단일클론 항체(예를 들어, 리툭시맙(리툭산(Rituxan)®), 토시투모맙(벡사르(Bexxar)®), 에드레콜로맙(파노렉스(Panorex)®) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체이다. 소분자 활성제의 예는 항암제 및 항생제(예를 들어, 클래리트로마이신)를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 제공된 CCR5 억제제와 병용될 수 있는 특정한 제 2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리될 특정 정응증에 따라 달라진다.
예를 들어, 제 2 활성제는 다음을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다: 세막사닙; 사이클로스포린; 에타너셉트; 독시사이클린; 보르테조밉; 라파티닙; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드, 카젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카린; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로잔트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르조마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테어; 테가푸르; 텔로잔트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투뷸로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
다른 제 2 약제는 다음을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다: 20-에피-1,25 다이하이드록시비타민 D3; 4-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그래폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸 유전자 조절자; 세포자멸 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 액시나스타틴 1; 액시나스타틴 2; 액시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN700; 연골 유도 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀴논; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스퍼민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 다이하이드로탁솔, 9-; 다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드로록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라스티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙(글리벡(Gleevec)®), 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 다이사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 기질 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모 생식선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절자; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; 오블리머센(제나센스(Genasense)®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카프린 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트라이아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란틴 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄-186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R2 레티나미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도성 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 A; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피리륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트리피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레졸; 베라민; 베르딘스; 베르테포핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스콜브; 및 지노스타틴 스티말라머.
특정한 제 2 활성제는 다음을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다: 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포내 세포자멸 유도인자(예를 들어, TRAIL). 스타틴, 세막사닙, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조밉, 오블리머센(제나센스 1 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손(데카드론(Decadron)®), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로미드, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 테모다르, 카보플라틴, 프로카바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)®, 탁솔, 탁소테어, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-1 1, 인테페론 알파, peg화 인터페론 알파(예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르센 트라이옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신(독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트(엠시트(Emcyt)®), 슐린닥, 및 에토포시드.
특정한 제 2 활성제는 다음을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다: 대장암 치료를 위한 레고라페닙, 지바플리버셉트, 및 티피라실/트라이플루리딘; 말초 T-세포 림프종 및 피부 T-세포 림프종의 치료를 위한 로미뎁신; 호지킨 림프종 및 역형성 대세포 림프종의 치료를 위한 브렌툭시맙 베도틴; 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 픽산트론 및 리툭시맙; 만성 림프구성 백혈병, 소포 림프종, 및 소림프구 림프종의 치료를 위한 이델라리십; 혈관면역모구 T-세포 림프종의 치료를 위한 모가물리주맙; 말초 T-세포 림프종의 치료를 위한 벨리노스타트; 외투세포 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 위한 이비루티닙; 외투세포 림프종의 치료를 위한 보르테조밉; 말초 T-세포 림프종의 치료를 위한 키다미드; 호지킨 림프종의 치료를 위한 니볼루맙; 캐슬만씨병의 치료를 위한 실툭시맙; 난소암의 치료를 위한 올라파립, 베바시주맙, 및 루카파립; 자궁경부암의 치료를 위한 베바시주맙; 기저세포 암종의 치료를 위한 비스모데깁 및 소니데깁; 골수증식성 질환의 치료를 위한 룩소리티닙; 위암의 치료를 위한 라무시루맙; 다발성 골수종의 치료를 위한 카르필조밉, 포말리도미드, 다라투무맙, 익사조밉, 파노비노스타트 및 엘로투주맙; 전립선암의 치료를 위한 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드 및 라듐-223 다이클로라이드; 육종의 치료를 위한 미파머티드, 트라벡테딘, 에리불린 및 올라라투맙; 폐암의 치료를 위한 크리조티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 라무시루맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 네시투무맙, 오시머티닙, 게피티닙 및 아테졸리주맙; 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 보수티닙, 오마세탁신 메페숙시네이트 및 라도티닙; 만성 림프구성 백혈병 및 소포 림프종의 치료를 위한 오비누투주맙; 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병의 치료를 위한 포나티닙; 급성 림프모구성 백혈병의 치료를 위한 블리나투모맙; 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 이브루티닙, 오파투무맙 및 베네토클락스; 위장관 기질 종양의 치료를 위한 레고라페닙; 갑상선암의 치료를 위한 반데타닙, 카보잔티닙 및 렌바티닙; 신경모세포종의 치료를 위한 디누툭시맙; 방광암의 치료를 위한 아테졸리주맙; 두경부암의 치료를 위한 니볼루맙 및 펨브로리주맙; 췌장암의 치료를 위한 이리노테칸 리포좀; 신장암의 치료를 위한 악시티닙, 니볼루맙, 렌바티닙 및 카보잔티닙; 유방암의 치료를 위한 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신 및 팔보시클립; 및 흑색종의 치료를 위한 이피리무맙, 베무라페닙, 트라메티닙, 다브라페닙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 코비메티닙 및 T-Vec.
본 발명의 방법에 따라 투여되는, 본원에 제공된 CCR5 억제제의 양은, 당해 분야의 숙련가들이 인지하듯이, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료제의 사용을 포함하는 다른 치료법과의 공동사용 가능성에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 기술된 CCR5 억제제는 약 0.1 mg 내지 약 400 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 4 mg 내지 약 40 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 95 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 90 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 85 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 75 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 70 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 65 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 60 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 55 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 45 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 40 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 35 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 30 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 20 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 15 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 10 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 5 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 400 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 95 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 90 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 85 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 75 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 70 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 65 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 60 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 55 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 45 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 40 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 35 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 30 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 20 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 15 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 10 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 1 내지 약 5 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 400 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 95 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 90 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 85 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 75 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 70 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 65 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 60 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 55 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 45 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 40 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 35 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 30 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 20 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 15 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 5 내지 약 10 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 400 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 95 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 90 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 85 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 75 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 70 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 65 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 60 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 55 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 45 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 40 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 35 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 30 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 20 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 10 내지 약 15 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제는 약 400 mg, 약 350 mg, 약 300 mg, 약 250　mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 95 mg, 약 90 mg, 약 85 mg, 약 80 mg, 약 75 mg, 약 70 mg, 약 65 mg, 약 60 mg, 약 55　mg, 약 50 mg, 약 45 mg, 약 40 mg, 약 35 mg, 약 30 mg, 약 25　mg, 약 20 mg, 약 19 mg, 약 18 mg, 약 17 mg, 약 16 mg, 약 15　mg, 약 14 mg, 약 13 mg, 약 12 mg, 약 11 mg, 약 10 mg, 약 9　mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 1 mg, 약 0.5 mg, 또는 약 0.1 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 하루에 1회 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6개의 동일 용량의 별도의 투여로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 하루에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 장기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일동안; 1, 2, 3, 또는 4 주동안; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 이상동안 투여될 수 있다.
장기간 투여시, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 매일, 1주에 6회, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 8주에 1회, 9주에 1회, 10주에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 또는 3개월에 1회의 빈도로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 추가의 약리학적으로 활성인 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있거나 또는 투여를 위해 제공될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 추가의 약리학적 활성 화합물과 함께 사용된다. 또는, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형의 치료적 투여는 수분내지 수주 범위의 간격으로 추가의 약리학적 활성 화합물 치료보다 앞서거나 뒤에올 수 있다. 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형 및 추가의 약리학적 활성 화합물이 별도로 투여되는 실시양태에서는, 일반적으로, 본원에 제공된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형 및 약리학적 활성 화합물이 대상에게 유리하게 병합된 효과를 나타낼 수 있도록, 각각의 전달사이에 유의적 기간이 종료되지 않게 해야 한다. 상기와 같은 상황에서, 서로 약 12 내지 24 시간 이내에, 보다 바람직하게는 서로 약 6 내지 12 시간 이내에 두가지를 모두 투여할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 상황에서, 투여 기간을 유의적으로 초과하는 것이 바람직할 수 있으며, 이때 각각의 투여 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 경과한다.
본원에 기술된 CCR5 억제제, 약학 조성물 또는 투여형은 그를 필요로 하는 대상이 암의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하지 않을 때까지 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 대상에 대한 특정한 투여량 및 치료법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 혼합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인들에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. CCR5 억제제의 양은 또한, 존재하는 경우, CCR5 억제제와 공-투여되는 치료 또는 예방 약제에 따라 달라질 수 있다.
실시양태
본 발명의 특정한 실시양태들은, 제한하지 않고, 다음을 포함한다:
1. 대상에게 CCR5 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서, 이때 상기 CCR5 억제제가 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하고, 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGP[P 또는 L]을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일한 방법.
2. CCR5 억제제가 세포내로의 HIV 진입을 억제하고 CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적인, 실시양태 1의 방법.
3. CCR5 억제제가 CCR5 세포내 신호전달 경로의 부분집합만을 억제하는, 실시양태 1 또는 2의 방법.
4. CCR5 억제제가, 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 300 nM의 농도에서 시험시, CCR5의 염증 효과를 억제하거나 감소시키는, 예를 들어, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30% 이하의 신호전달 반응을 유도하는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
5. CCR5 억제제가 G 단백질-결합 및 비결합 입체구조 둘 다에서 CCR5에 결합하는, 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
6. CCR5 억제제가 CCR5 내재화를 유도하지 않는, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법.
7. CCR5 억제제가, CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 20% 이하의 수용체 격리 활성을 유도하는, 실시양태 6의 방법.
8. 지문 서열이 QGP[P 또는 L] [L 또는 G 또는 S 또는 M] [M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]인, 실시양태 1의 방법.
9. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]인, 실시양태 1의 방법.
10. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]XX[Q 또는 G 또는 L 또는 A 또는 T 또는 S]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 1의 방법.
11. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]XX[Q 또는 G 또는 L]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 1의 방법.
12. 지문 서열이 QGP[P 또는 L]LM 또는 QGPPG[D 또는 S]인, 실시양태 1의 방법.
13. 지문 서열이 QGPPLM 또는 QGPPGD인, 실시양태 1의 방법.
14. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N]X[Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 1의 방법.
15. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N][L 또는 T 또는 M 또는 S 또는 G 또는 Q 또는 R 또는 Y][Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 1의 방법.
16. 지문 서열이 QGP[P 또는 L]LM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 1의 방법.
17. 지문 서열이 QGPPLM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 1의 방법.
18. 지문 서열이 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q]XX[Q 또는 S][S 또는 V]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 1의 방법.
19. 지문 서열이 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q][S 또는 G 또는 W 또는 A 또는 T][L 또는 F 또는 T 또는 S 또는 G 또는 Y][Q 또는 S][S 또는 V]인, 실시양태 1의 방법.
20. 지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14), QGPPLMQTTP(서열번호 15), QGPPLSWLQV(서열번호 30), QGPPLSWLQS(서열번호 31), QGPPGQWSQV(서열번호 32), QGPPMMAGLS(서열번호 33), QGPPLSWQQS(서열번호 34), QGPPGMWSQS(서열번호 35), QGPPLQWRQS(서열번호 36), QGPPLMGTQS(서열번호 37), QGPPLMQLQV(서열번호 38), QGPPLSWSQV(서열번호 39), QGPPMSWSQS(서열번호 40), QGPPLMNLQV(서열번호 41), QGPPMSAYQV(서열번호 42) 및 QGPPMQGGLS(서열번호 43)의 군에서 선택되는, 실시양태 1의 방법.
21. 지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14) 및 QGPPLMQTTP(서열번호 15)의 군에서 선택되는, 실시양태 1의 방법.
22. 지문 서열이 QGPPLMATQS(서열번호 9)인, 실시양태 1의 방법.
23. 지문 서열이 맨끝 N-말단에 위치하는, 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나의 방법.
24. C-말단 부분이 서열번호 1과 동일한, 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나의 방법.
25. 암이 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 식도암, 위암, 간암 또는 백혈병인, 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나의 방법.
26. 암이 대장암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
27. 암이 유방암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
28. 암이 폐암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
29. 암이 전립선암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
30. 암이 난소암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
31. 암이 췌장암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
32. 암이 식도암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
33. 암이 위암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
34. 암이 간암인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
35. 암이 백혈병인, 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
36. 암이 급성 림프모구성 백혈병(ALL)인, 실시양태 35의 방법.
37. 암이 전이성인, 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나의 방법.
38. 암이 화학요법 또는 방사선에 난치성 및/또는 내성인, 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나의 방법.
39. 암이 화학요법 또는 방사선에 난치성 및 내성인, 실시양태 37의 방법.
40. CCR5 억제제가 제 2의 활성제와 함께 투여되는, 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나의 방법.
41. 제 2 활성제가 암에 대한 치료 효능을 갖는, 실시양태 40의 방법.
42. CCR 억제제가 암의 증상 발현 전에 투여되는, 실시양태 1 내지 41 중 어느 하나의 방법.
43. CCR5 억제제가 경구, 설하, 구강, 국소, 직장, 흡입을 통해, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내, 심장내 투여를 통해, 골내, 피내, 복강내, 뇌내, 경점막, 질, 유리체내, 표피, 관절내, 방광내, 척추강내, 관절주위에 또는 국소적으로 투여되는, 실시양태 1 내지 42 중 어느 하나의 방법.
44. CCR5 억제제가 정맥내로, 경구로 또는 흡입을 통해 투여되는, 실시양태 1 내지 43 중 어느 하나의 방법.
45. CCR5 억제제가 정맥내로, 예를 들어, 주사가능한 방출 조절 데포 장치를 통해 투여되는, 실시양태 1 내지 44 중 어느 하나의 방법.
46. CCR5 억제제가 약학적 담체와 함께 투여되는, 실시양태 1 내지 45 중 어느 하나의 방법.
47. CCR5 억제제가 약 0.1 내지 약 400 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 1 내지 46 중 어느 하나의 방법.
48. CCR5 억제제가 약 1 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
49. CCR5 억제제가 약 2 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
50. CCR5 억제제가 약 3 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
51. CCR5 억제제가 약 5 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
52. CCR5 억제제가 약 10 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
53. CCR5 억제제가 약 20 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
54. CCR5 억제제가 약 40 mg의 양으로 투여되는, 실시양태 47의 방법.
55. CCR5 억제제가 하루에 1회 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6개의 동일 용량의 별도의 투여로 투여되는, 실시양태 1 내지 54 중 어느 하나의 방법.
56. CCR5 억제제가 장기간에 걸쳐 투여되는, 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나의 방법.
57. CCR5 억제제가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일동안; 1, 2, 3, 또는 4 주동안; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 이상동안 투여되는, 실시양태 56의 방법.
58. CCR5 억제제가 24 주 이상동안 투여되는, 실시양태 57의 방법.
59. CCR5 억제제가 28 주 이상동안 투여되는, 실시양태 58의 방법.
60. CCR5 억제제가 매일, 1주에 6회, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 8주에 1회, 9주에 1회, 10주에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 또는 3개월에 1회의 빈도로 투여되는, 실시양태 56 내지 59 중 어느 하나의 방법.
61. CCR5 억제제가 매일 투여되는, 실시양태 60의 방법.
62. CCR5 억제제가 1주에 1회 투여되는, 실시양태 60의 방법.
63. CCR5 억제제가 추가의 약리학적으로 활성인 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여되거나 또는 투여를 위해 제공되는, 실시양태 1 내지 61 중 어느 하나의 방법.
64. 암을 치료하기 위한 CCR5 억제제의 용도로서, 이때 상기 CCR5 억제제가 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하고, 상기 N-말단 부분은 지문 서열 QGP[P 또는 L]을 포함하고, 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열은 서열번호 1과 적어도 70% 동일한 용도.
65. CCR5 억제제가 세포내로의 HIV 진입을 억제하고 CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적인, 실시양태 64의 용도.
66. CCR5 억제제가 CCR5 세포내 신호전달 경로의 부분집합만을 억제하는, 실시양태 64 또는 65의 용도.
67. CCR5 억제제가, 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 300 nM의 농도에서 시험시, CCR5의 염증 효과를 억제하거나 감소시키는, 예를 들어, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30% 이하의 신호전달 반응을 유도하는, 실시양태 64 내지 66 중 어느 하나의 용도.
68. CCR5 억제제가 G 단백질-결합 및 비결합 입체구조 둘 다에서 CCR5에 결합하는, 실시양태 64 내지 67 중 어느 하나의 용도.
69. CCR5 억제제가 CCR5 내재화를 유도하지 않는, 실시양태 64 내지 68 중 어느 하나의 용도.
70. CCR5 억제제가, CCR5 표면 하향조정 분석으로 측정시, 20% 이하의 수용체 격리 활성을 유도하는, 실시양태 69의 용도.
71. 지문 서열이 QGP[P 또는 L] [L 또는 G 또는 S 또는 M] [M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]인, 실시양태 64의 용도.
72. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]인, 실시양태 64의 용도.
73. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]XX[Q 또는 G 또는 L 또는 A 또는 T 또는 S]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 64의 용도.
74. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G][M 또는 D 또는 S]XX[Q 또는 G 또는 L]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 64의 용도.
75. 지문 서열이 QGP[P 또는 L]LM 또는 QGPPG[D 또는 S]인, 실시양태 64의 용도.
76. 지문 서열이 QGPPLM 또는 QGPPGD인, 실시양태 64의 용도.
77. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N]X[Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 64의 용도.
78. 지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N][L 또는 T 또는 M 또는 S 또는 G 또는 Q 또는 R 또는 Y][Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 64의 용도.
79. 지문 서열이 QGP[P 또는 L]LM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 64의 용도.
80. 지문 서열이 QGPPLM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]인, 실시양태 64의 용도.
81. 지문 서열이 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q]XX[Q 또는 S][S 또는 V]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는, 실시양태 64의 용도.
82. 지문 서열이 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q][S 또는 G 또는 W 또는 A 또는 T][L 또는 F 또는 T 또는 S 또는 G 또는 Y][Q 또는 S][S 또는 V]인, 실시양태 64의 용도.
83. 지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14), QGPPLMQTTP(서열번호 15), QGPPLSWLQV(서열번호 30), QGPPLSWLQS(서열번호 31), QGPPGQWSQV(서열번호 32), QGPPMMAGLS(서열번호 33), QGPPLSWQQS(서열번호 34), QGPPGMWSQS(서열번호 35), QGPPLQWRQS(서열번호 36), QGPPLMGTQS(서열번호 37), QGPPLMQLQV(서열번호 38), QGPPLSWSQV(서열번호 39), QGPPMSWSQS(서열번호 40), QGPPLMNLQV(서열번호 41), QGPPMSAYQV(서열번호 42) 및 QGPPMQGGLS(서열번호 43)의 군에서 선택되는, 실시양태 64의 용도.
84. 지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14) 및 QGPPLMQTTP(서열번호 15)의 군에서 선택되는, 실시양태 64의 용도.
85. 지문 서열이 QGPPLMATQS(서열번호 9)인, 실시양태 64의 용도.
86. 지문 서열이 맨끝 N-말단에 위치하는, 실시양태 64 내지 85 중 어느 하나의 용도.
87. C-말단 부분이 서열번호 1과 동일한, 실시양태 64 내지 86 중 어느 하나의 용도.
88. 암이 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 식도암, 위암, 간암 또는 백혈병인, 실시양태 64 내지 87 중 어느 하나의 용도.
89. 암이 대장암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
90. 암이 유방암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
91. 암이 폐암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
92. 암이 전립선암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
93. 암이 난소암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
94. 암이 췌장암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
95. 암이 식도암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
96. 암이 위암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
97. 암이 간암인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
98. 암이 백혈병인, 실시양태 64 내지 88 중 어느 하나의 용도.
99. 암이 급성 림프모구성 백혈병(ALL)인, 실시양태 98의 용도.
100. 암이 전이성인, 실시양태 64 내지 99 중 어느 하나의 용도.
101. 암이 화학요법 또는 방사선에 난치성 및/또는 내성인, 실시양태 64 내지 100 중 어느 하나의 용도.
102. 암이 화학요법 또는 방사선에 난치성 및 내성인, 실시양태 101의 용도.
103. CCR5 억제제가 제 2의 활성제와 함께 투여되는, 실시양태 64 내지 102 중 어느 하나의 용도.
104. 제 2 활성제가 암에 대한 치료 효능을 갖는, 실시양태 103의 용도.
105. CCR 억제제가 암의 증상 발현 전에 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 104 중 어느 하나의 용도.
106. CCR5 억제제가 경구, 설하, 구강, 국소, 직장, 흡입을 통해, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내, 심장내 투여를 통해, 골내, 피내, 복강내, 뇌내, 경점막, 질, 유리체내, 표피, 관절내, 방광내, 척추강내, 관절주위에 또는 국소적으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 105 중 어느 하나의 용도.
107. CCR5 억제제가 정맥내로, 경구로 또는 흡입을 통해 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 106 중 어느 하나의 용도.
108. CCR5 억제제가 정맥내로, 예를 들어, 주사가능한 방출 조절 데포 장치를 통해 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 107 중 어느 하나의 용도.
109. CCR5 억제제가 약학적 담체와 함께 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 108 중 어느 하나의 용도.
110. CCR5 억제제가 약 0.1 내지 약 400 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 109 중 어느 하나의 용도.
111. CCR5 억제제가 약 1 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
112. CCR5 억제제가 약 2 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
113. CCR5 억제제가 약 3 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
114. CCR5 억제제가 약 5 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
115. CCR5 억제제가 약 10 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
116. CCR5 억제제가 약 20 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
117. CCR5 억제제가 약 40 mg의 양으로 투여되기 위한 것인, 실시양태 110의 용도.
118. CCR5 억제제가 하루에 1회 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6개의 동일 용량의 별도의 투여로 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 117 중 어느 하나의 용도.
119. CCR5 억제제가 장기간에 걸쳐 투여되기 위한 것인, 실시양태 64 내지 118 중 어느 하나의 용도.
120. CCR5 억제제가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일동안; 1, 2, 3, 또는 4 주동안; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 이상동안 투여되기 위한 것인, 실시양태 119의 용도.
121. CCR5 억제제가 24 주 이상동안 투여되기 위한 것인, 실시양태 120의 용도.
122. CCR5 억제제가 28 주 이상동안 투여되기 위한 것인, 실시양태 121의 용도.
123. CCR5 억제제가 매일, 1주에 6회, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 8주에 1회, 9주에 1회, 10주에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 또는 3개월에 1회의 빈도로 투여되기 위한 것인, 실시양태 119 내지 122 중 어느 하나의 용도.
124. CCR5 억제제가 매일 투여되기 위한 것인, 실시양태 123의 용도.
125. CCR5 억제제가 1주에 1회 투여되기 위한 것인, 실시양태 123의 용도.
126. CCR5 억제제가 추가의 약리학적으로 활성인 화합물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여되기 위한 것거나 또는 투여를 위해 제공되는, 실시양태 64 내지 125 중 어느 하나의 용도.
127. 추가의 약리학적 활성 화합물이 면역관문 억제제인, 실시양태 63의 방법.
128. 추가의 약리학적 활성 화합물이 항-PD-1 항체인, 실시양태 127의 방법.
129. 추가의 약리학적 활성 화합물이 항-CTLA-4 항체인, 실시양태 127의 방법.
130. 추가의 약리학적 활성 화합물이 면역관문 억제제인, 실시양태 126의 용도.
131. 추가의 약리학적 활성 화합물이 항-PD-1 항체인, 실시양태 130의 용도.
132. 추가의 약리학적 활성 화합물이 항-CTLA-4 항체인, 실시양태 130의 용도.
실시예
실시예 1: 5P12-RANTES는 인간 CCR5를 통한 신호전달을 억제하는데 있어 다수의 다른 CCR5 억제제들보다 더 효능이 있다
수용체 신호전달 활성을 확인하기 위해 인간 CCR5와 에쿠오린 칼슘 센서를 발현하도록 조작된 차이니즈 햄스터 난소 세포를 증가하는 농도의 지시된 억제제들로 처리한 후, 천연 CCR5 작용제인 인간 MIP-1β/CCL4로 처리하였다. 각각의 억제제 농도에서 세포에서 측정된 신호전달 활성은 억제제의 부재하에 작용제에 의해 유도된 신호의 백분율로서 나타낸다(n=2)(도 1a, 1b 및 1c). 도 1a에서, 적합화 용량-억제 곡선(그래프패드프리즘(GraphPadPrism))은 마라비록 및 5P12-RANTES에 대해 각각 2.7 nM 및 0.12 nM의 IC50 값을 나타내었다. 도 1b에서, 적합화 용량-억제 곡선(그래프패드프리즘)은 센크리비록, BMS-0813160, 마라비록 및 5P12-RANTES에 대해 각각 51 nM, 5.7 nM, 4.3 nM 및 0.3 nM의 IC50 값을 나타내었다. 도 1c에서, 적합화 용량-억제 곡선(그래프패드프리즘)은 PRO-140, 마라비록 및 5P12-RANTES에 대해 각각 5.6 nM, 2.6 nM 및 0.2 nM의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 2: 5P12-RANTES와 MVC의 항레트로바이러스 효능의 비교
HIV-1BaL에 대한 5P12-RANTES의 항레트로바이러스 효능(log IC50)을, 백인, 흑인, 아시아인 및 라틴계 인종집단을 대표하는 US 공여자들의 패널로부터 수득한 말초혈 단핵 세포를 사용한 복제 분석에서 참조 화합물 AZT 및 마라비록(MVC)의 상기 효능과 비교하였다(도 2). 각각의 공여자에서, 각 화합물을 9개 농도에서 3중으로 평가하였다. 각각의 점은 개개 공여자에 대한 log IC50을 나타낸다. BD: 분석 검출 한계 미만(즉, 분석 검출 한계보다 더 효능있음). 상기 데이터들은 5P12-RANTES가 HIV-1 복제를 억제하는데 있어 MVC보다 10 내지 30배 더 효능있음을 시사한다.
실시예 3: 인간 CCR1 및 CCR3에 대한 5P12-RANTES의 억제 활성 측정
5P12-RANTES를 GTPγ35S 기능 분석을 이용하여 용량 반응에서 및 2중으로 재조합 인간 CCR1(FAST-058G) 및 CCR3(FAST-061G) 수용체에 대한 억제 활성에 대해 시험하였다.
분석 완충액은 20mM HEPES pH 7.4; 200 mM NaCl, 10 μg/ml 사포닌, 특정 수용체에 대해 최적화된 농도의 MgCl2, 0.1% BSA이었다. 재조합 인간 수용체 막 추출물을 발현하는 CHO-K1 세포를 얼음위에서 해동하고, 분석 완충액에 희석하고, 얼음위에 유지시켰다. GDP를 분석 완충액에 희석하여 특정 수용체에 대해 최적화된 농도를 수득하였다. 비드는 특정 수용체에 대해 최적화된 농도의 분석 완충액에 희석된 PVT-WGA(퍼킨엘머(PerkinElmer), RPNQ001)이었다. GTPγ35S(퍼킨엘머 NEG030X)를 분석 완충액에 희석하여 0.1 nM을 수득하였다.
억제 시험을 위해, 막을 GDP와 혼합하고 얼음위에서 적어도 15분동안 배양하였다. 동시에, GTPγ35S를 반응 시작 직전에 비드와 혼합하였다. 하기의 시약들을 옵티플레이트(Optiplate)(퍼킨엘머)의 웰에 연속적으로 첨가하였다: 50 μL의 시험 또는 참조 리간드, 20 μL의 막:GDP 혼합물, 실제 EC80에서 10 μL의 참조 작용제 및 20 μL의 GTPγ35S:비드 혼합물.
플레이트를 상단 밀봉재로 덮고, 회전 진탕기상에서 2분동안 혼합한 다음, 실온에서 1 시간동안 배양하였다. 이어서, 플레이트를 2000 rpm에서 10 분동안 원심분리하고, 실온에서 1 시간동안 배양하고, 퍼킨엘머 탑카운트(TopCount) 판독기로 1 분/웰동안 계수하였다.
각각의 실험일에 및 화합물 시험 전에, 참조 화합물(CCR1에 대해 J113863; CCR3에 대해 UCB35625)을 여러 농도에서 2중으로(n=2) 시험하여 용량-반응 곡선 및 추정 EC50/IC50 값을 수득하였다.
시험에서 상기와 같이 수득된 참조값을 동일한 수용체로부터 수득된 실제 값(CCR1에 대해 4.89 nM; CCR3에 대해 213 nM)과 비교하고, 실험 기간을 확인하는데 이용하였다. 기간은 참조값이 실제 값으로부터 0.5-로그 간격 이내인 것으로 밝혀진 경우에만 유효한 것으로 간주되었다.
복제물 측정을 위해, 시험에서 허용된 최대 가변성은 복제물들의 평균의 대략 +/-20%이었다.
용량-반응 데이터를 S자형 용량-반응 모델에 적용된 비선형 회귀를 이용하여 XLfit(IDBS) 소프트웨어로 분석하였다. 최고 농도에서, 5P12-RANTES는 이 분석에서 중간 수준의 CCR1 신호전달 강화를 나타내었지만, 길항작용은 나타내지 않았다(도 3a). 5P12-RANTES는 또한 CCR3에 대한 길항작용을 나타내지 않았다(도 3b).
실시예 4: 대장암 동물 모델에서 5P12-RANTES의 효능
한 실험에서, BALB/c 마우스에 CT-26 대장암 세포주를 피하 접종하였다. 접종 3 일후에, 5P12-RANTES, 뮤린 항-PD-1 항체, 5P12-RANTES + 항-PD-1, 또는 식염수 위약으로 복강내 처리를 시작하였다. 처리는 매일 또는 3일마다 수행하였다. 도 4a에 나타낸 바와 같이, 5P12-RANTES 단독에 의한 처리는 여러 시점들에서 통계적으로 유의적인 지연된 종양 성장을 유도하였으며, 동물들이 5P12-RANTES 및 항-PD-1 항체를 둘 다 투여받은 병행 코호트에서는 평균 종양 부피의 감소에 훨씬 더 큰 효과가 관찰되었다(p>0.05). 처리 과정동안 유의적인 부작용은 관찰되지 않았다.
또 다른 실험에서, BALB/c 마우스에 CT-26 대장암 세포주를 피하 접종하였다. 접종 10 일후에, 5P12-RANTES, 항-CTLA-4 항체, 5P12-RANTES + 항-CTLA-4, 또는 식염수 위약으로 복강내 처리를 시작하였다. 5P12-RANTES 처리는 1주일에 5회 수행하였다. 도 4b에 나타낸 바와 같이, 5P12-RANTES 단독에 의한 처리는 여러 시점들에서 지연된 종양 성장을 유도하였으며, 동물들이 5P12-RANTES 및 항-CTLA-4 항체를 둘 다 투여받은 병행 코호트에서는 평균 종양 부피의 감소에 훨씬 더 큰 효과가 관찰되었다. 처리 과정동안 부작용은 관찰되지 않았다.
본 명세서에 인용된 모든 공개공보 및 특허출원들은 각각의 개별적인 공개공보 또는 특허출원이 참고로 도입된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지적된 바와 같이 본원에 참고로 도입된다. 임의의 공개공보의 인용은 출원일 이전의 그의 개시에 대한 것이며, 본 발명이 선행 발명때문에 상기 공개공보를 선행하는 권리가 없다고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
이해를 명확히 하기 위해 상기 발명을 예증 및 예로서 다소 상세히 설명하였지만, 당해 분야의 숙련가들에게는 본 발명의 교지내용을 고려하여 첨부된 청구범위의 범주에서 벗어나지 않고 본 발명에 특정한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음이 용이하게 명백할 것이다.
임의의 수치는 본질적으로 각각의 검사 측정치들에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 비롯되는 특정 오차를 포함함을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 일반적으로 해당 값 또는 범위의 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 이내를 의미한다. 또는, 용어 "약"은 당해 분야의 통상의 숙련가가 고려할 때 상기 의미의 허용되는 표준 오차 이내를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용 및 첨부된 청구범위에 나타낸 수치 파라미터들은 바람직한 대로 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수를 고려하고 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥상 명백하게 달리 지적되지 않는 한 다수의 지시대상을 포함함을 유의해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야에 통상의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"이란 어구는 매우 관련된 요소들, 즉, 일부 경우에서는 결합적으로 존재하고 다른 경우에서는 분리적으로 존재하는 요소들의 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해해야 한다. "및/또는"을 사용하여 열거된 다수의 요소들은 동일한 방식으로, 즉, 매우 관련된 요소들의 "하나 이상"으로 이해해야 한다. 구체적으로 확인된 요소들과 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 항으로 구체적으로 확인된 요소들 이외에 다른 요소들이 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 제약을 두지 않는 용어와 함께 사용될 때, 한 실시양태에서는 A 만(선택적으로, B가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는 B 만(선택적으로, A가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는, A 및 B 둘 다(선택적으로, 다른 요소 포함); 등을 지칭할 수 있다.
본원 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 목록내 항목들을 분리하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉, 요소들의 수 또는 목록 중 적어도 하나를 포함할 뿐 아니라 하나보다 많이 및 선택적으로 추가의 열거되지 않은 항목들을 포함하는 것으로 해석해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 명세서에서든지 첨부된 청구범위에서든지, 접속 용어 "구성하는", "포함하는", "지니는", "갖는", "함유하는", "수반하는" 등은 포괄적이거나 제약을 두지 않는(즉, 포함하지만 한정되지는 않는 것을 의미하는) 것으로 이해해야 하며, 나열되지 않은 요소, 물질 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 단지 접속구 "이루어지는" 및 "필수적으로 이루어지는"은 각각, 청구범위 및 본원의 예시적 실시양태 단락들과 관련하여 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 접속구들이다. 접속구 "이루어지는"은 구체적으로 나열되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 접속구 "필수적으로 이루어지는"은 명시된 요소, 물질 또는 단계들로, 및 본원에 개시되고/되거나 청구된 본 발명의 기본 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 범위를 제한한다.
SEQUENCE LISTING <110> ORION Biotechnology Switzerland Sarl <120> CCR5 INHIBITOR FOR USE IN TREATING CANCER <130> 85279715 <140> PCT/IB2019/054350 <141> 2019-05-24 <150> US 62/677,114 <151> 2018-05-28 <150> US 62/792,600 <151> 2019-01-15 <160> 72 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 59 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys 1 5 10 15 Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe 20 25 30 Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp 35 40 45 Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu Met Ser 50 55 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 2 Gln Gly Pro Pro Leu Met Ala Leu Gln Ser 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 3 Gln Gly Pro Pro Leu Met Trp Met Gln Val 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 4 Gln Gly Pro Pro Leu Met Trp Leu Gln Val 1 5 10 <210> 5 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Claims (20)

  1. 대상에게 CCR5 억제제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법으로서, 이때 상기 CCR5 억제제가 N-말단 부분 및 C-말단 부분을 포함하고, 상기 N-말단 부분이 지문 서열 QGP[P 또는 L]을 포함하고 상기 C-말단 부분의 아미노산 서열이 서열번호 1과 70% 이상 동일한 암 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    CCR5 억제제가 세포내로의 HIV 진입을 억제하고, CCR1 및 CCR3에 비해 CCR5에 대해 선택적인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    CCR5 억제제가 CCR5 세포내 신호전달 경로의 부분집합만을 억제하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    CCR5 억제제가 CCR5의 염증 효과를 억제하거나 감소시키는, 예를 들어, 칼슘 플럭스 신호전달 분석에서 300 nM의 농도에서 시험시, PSC-RANTES에 의해 유도된 최대 반응(Emax)의 30% 이하의 신호전달 반응을 유도하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGP[P 또는 L] [L 또는 G 또는 S 또는 M] [M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 G 또는 S 또는 M][M 또는 D 또는 S 또는 Q 또는 G]XX[Q 또는 G 또는 L 또는 A 또는 T 또는 S]X이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGP[P 또는 L]LM 또는 QGPPG[D 또는 S]인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPPLM 또는 QGPPGD인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGP[P 또는 L][L 또는 M][M 또는 Q][A 또는 W 또는 G 또는 Q 또는 N]X[Q 또는 G 또는 L][S 또는 V 또는 T 또는 G]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPPLM[A 또는 W][L 또는 T 또는 M][Q 또는 G][S 또는 V 또는 T 또는 G]인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPP[G 또는 L][M 또는 Q]XX[Q 또는 S][S 또는 V]이고, 여기서 X는 임의의 천연 또는 변형된 아미노산을 의미하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14), QGPPLMQTTP(서열번호 15), QGPPLSWLQV(서열번호 30), QGPPLSWLQS(서열번호 31), QGPPGQWSQV(서열번호 32), QGPPMMAGLS(서열번호 33), QGPPLSWQQS(서열번호 34), QGPPGMWSQS(서열번호 35), QGPPLQWRQS(서열번호 36), QGPPLMGTQS(서열번호 37), QGPPLMQLQV(서열번호 38), QGPPLSWSQV(서열번호 39), QGPPMSWSQS(서열번호 40), QGPPLMNLQV(서열번호 41), QGPPMSAYQV(서열번호 42) 및 QGPPMQGGLS(서열번호 43)의 군에서 선택되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPPLMALQS(서열번호 2), QGPPLMWMQV(서열번호 3), QGPPLMWLQV(서열번호 4), QGPPLMWTQS(서열번호 5), QGPPLMWLQT(서열번호 6), QGPPLMWTQV(서열번호 7), QGPPLMWMQS(서열번호 8), QGPPLMATQS(서열번호 9), QGPPLMWLQS(서열번호 10), QGPPLMALQV(서열번호 11), QGPPLMWLGG(서열번호 12), QGPPLMWRGS(서열번호 13), QGPLLMWLQV(서열번호 14) 및 QGPPLMQTTP(서열번호 15)의 군에서 선택되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    지문 서열이 QGPPLMATQS(서열번호 9)인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    지문 서열이 맨끝의 N-말단에 위치하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    C-말단 부분이 서열번호 1과 동일한 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    CCR5 억제제가 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    암이 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 식도암, 위암, 간암 또는 백혈병인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    암이 전이성인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    암이 화학요법 또는 방사선에 난치성 및/또는 내성인 방법.
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