BR112020017030A2

BR112020017030A2 - Hidrogéis de alta concentração e métodos relacionados

Info

Publication number: BR112020017030A2
Application number: BR112020017030-5A
Authority: BR
Inventors: Richard Provonchee; Richard Burtt
Original assignee: Advanced Aesthetic Technologies, Inc.
Priority date: 2018-02-20
Filing date: 2019-02-20
Publication date: 2020-12-15
Also published as: CN110392584A; CA3091110A1; US20210221962A1; EP3755387B1; EP3755387A1; CN110392584B; EP3755387A4; AU2019225742A1; WO2019164931A1

Abstract

métodos e técnicas para formar hidrogéis de alta concentração são revelados no presente documento. os hidrogéis de alta concentração presentemente revelados são formados usando desidratação controlada e técnicas de reidratação opcionais, dependendo do uso desejado. os hidrogéis de alta concentração revelados podem incluir agarose com ou sem outros hidrogéis ou agentes terapêuticos, tais como ácido hialurônico, presentes.

Description

"HIDROGÉIS DE ALTA CONCENTRAÇÃO E MÉTODOS RELACIONADOS" REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório número de série US 62/632.690, intitulado "Dehydrated Agarose Hydrogel Structures and Related Methods" depositado em 20 de fevereiro de 2018, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os hidrogéis podem ser usados para aplicações in vivo, incluindo preenchimento e volume, entrega de fármaco e geração de arcabouço. Os hidrogéis de agarose são particularmente promissores para aplicações in vivo.

SUMÁRIO

[0003] Verificou-se que algumas aplicações se beneficiam particularmente quando um hidrogel, particularmente um hidrogel de agarose, é desidratado e, em seguida, parcialmente ou totalmente reidratado para formar um hidrogel de alta concentração. As aplicações específicas para hidrogéis desidratados (e opcionalmente reidratados) de alta concentração contendo agarose incluem, mas não estão limitadas ao uso em ou sobre o corpo de um mamífero. Exemplos de estruturas de hidrogel desidratadas (e parcialmente ou totalmente reidratadas) são reveladas no presente documento. Como será entendido após a consideração da revelação da matéria, as estruturas de hidrogel reveladas podem ser usadas para preenchimento dérmico, lifting não cirúrgico, aumento de cartilagem, aumento ósseo, aplicações ortopédicas (como amortecimento entre ossos), aumento não cirúrgico (por exemplo, para seios, nádegas ou outras características anatômicas), substituição de cartilagem, regeneração nervosa guiada, formação de arcabouço de tecido, formação de arcabouço ósseo, volume, entrega de fármaco, malha cirúrgica, viscossuplementação e outras aplicações diferentes ou relacionadas. Os hidrogéis de alta concentração revelados podem exibir persistência mais longa no corpo e também podem, em alguns casos, ser mais firmes e flexíveis do que outros hidrogéis.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0004] A FIG. 1 é um diagrama de fluxo que ilustra um processo exemplar de formação de um hidrogel de alta concentração, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria.

[0005] A FIG. 2 é uma fotografia que mostra hidrogéis desidratados e subsequentemente reidratados com composições de agarose de partida e condições de secagem variáveis, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria.

[0006] A FIG. 3 é uma fotografia que mostra hidrogéis desidratados exemplares com composições de agarose de partida variáveis, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria.

[0007] A FIG. 4 é uma fotografia que mostra os hidrogéis desidratados exemplares da FIG. 3 após a reidratação, de acordo com algumas modalidades da reidratação da matéria.

[0008] A FIG. 5 é uma fotografia que mostra os hidrogéis reidratados exemplares da FIG. 4 depois de terem sido esticados e achatados, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria.

[0009] As FIGs. 6A-6F são fotografias de um hidrogel desidratado exemplar durante um processo de reidratação, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0010] Métodos e técnicas para a produção de hidrogéis de alta concentração usando várias técnicas de desidratação e reidratação são fornecidas no presente documento. Os hidrogéis desidratados revelados (também referidos às vezes como estruturas de hidrogel [desidratadas]) podem ser usados para inúmeras aplicações, incluindo no ou sobre o corpo de um mamífero. Por exemplo, em algumas modalidades, as estruturas de hidrogel reveladas podem ser usadas para preenchimento dérmico, lifting não cirúrgico, aumento da cartilagem, aumento ósseo, aumento não cirúrgico (por exemplo, para seios, nádegas ou outras características anatômicas), substituição da cartilagem, regeneração nervosa guiada, formação de arcabouço de tecido, formação de arcabouço ósseo, volume, entrega de fármaco, malha cirúrgica, viscossuplementação e outras aplicações diferentes ou relacionadas. Conforme descrito neste documento, os hidrogéis de alta concentração resultantes formados por um processo de desidratação (opcionalmente seguido por um processo de reidratação) podem ser significativamente mais robustos e flexíveis do que o gel de partida (antes da desidratação).

[0011] Conforme usado neste documento, o termo “hidrogel” ou simplesmente “gel” refere-se a uma rede hidrofílica de polímero. Os hidrogéis são altamente absorventes e, em alguns casos, podem conter mais de 90 % de água por peso. Qualquer tipo adequado de hidrogel pode ser usado nos métodos revelados. Por exemplo, em algumas modalidades, o hidrogel pode compreender, consistir em ou consistir essencialmente em: agarose, metilcelulose, ácido hialurônico, silicone, poliacrilamidas, polymacon, alginato, quitosana, colágeno e/ou óxido de polietileno. Em hidrogéis que incluem agarose, a concentração inicial de agarose pode ser de pelo menos 0,1 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 % ou mais por peso. Em algumas modalidades, parte ou toda a agarose usada pode ser derivatizada ou acoplada a ligante ou reticulada quimicamente ou irradiada ou uma combinação dos mesmos. Em algumas dessas modalidades, qualquer tipo de agarose pode ser usado (por exemplo, agarose de baixa eletroendosmose (LE)). Se desejado, outros compostos ou aditivos também podem ser incluídos no hidrogel.

[0012] Os aditivos de hidrogel podem ser terapêuticos ou usados para melhorar as características físicas do gel reidratado ou ainda não reidratado, ou ambos. O ácido hialurônico (HA) pode ser terapêutico e atuar como um umectante para tornar o gel desidratado um pouco mais flexível e/ou macio. Outros umectantes conhecidos na técnica, por exemplo, sorbitol e glicerina também podem ser usados nos hidrogéis revelados. Em algumas modalidades, o HA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente no hidrogel (antes ou após a desidratação) em uma porcentagem em peso entre 0,1 e 4 % ou superior. Nestas e em outras modalidades, uma ou mais enzimas, proteínas e/ou aminoácidos também podem ser incluídos no hidrogel. Em certas modalidades, enzimas para hidrolisar ou quebrar uma ou mais ligações do hidrogel ou para liquefazer o hidrogel a partir de um estado gelificado podem estar presentes. Por exemplo, em algumas modalidades, a enzima hialuronidase (Hylenex) pode ser incluída. Nestas e em outras modalidades, a resilina da proteína (por exemplo, em quantidades entre 0,01 e 0,1 % em peso antes ou após a desidratação) pode ser incluída junto com, em alguns casos, isoleucina, leucina, glicina, alanina, valina, lisina, e/ou serina. Em algumas modalidades, um reticulador pode ser adicionado ao hidrogel, antes ou depois da desidratação.

[0013] O termo “água”, como usado aqui, refere-se a H2O líquido em forma essencialmente pura, bem como misturado com outros fluidos e/ou sólidos ou em fluidos corporais (por exemplo, uma solução salina está incluída na definição do termo “água”).

[0014] O termo “volume original”, como usado aqui, refere-se ao volume de um hidrogel no momento da formação do gel.

[0015] O termo “estrutura de hidrogel”, como usado aqui, refere-se a uma solução precursora de hidrogel que foi reticulada.

[0016] O termo “totalmente reidratado”, como usado aqui, refere-se a um hidrogel que atingiu um estado de hidratação que é equivalente a um estado de hidratação de equilíbrio que seria alcançado na presença de excesso de água. O termo “reidratar”, como usado aqui, refere-se ao aumento do teor de água de um hidrogel previamente desidratado. Dependendo do tipo de hidrogel e da extensão de sua desidratação, um hidrogel desidratado pode ser totalmente reidratado a ponto de atingir seu volume original. Porém, em alguns casos, após a desidratação, o hidrogel pode não ser capaz de atingir seu volume original. Em algumas dessas modalidades, o hidrogel reidratado pode ter um volume que é pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % menor que o volume original do hidrogel.

[0017] O termo “desidratar”, como usado aqui, refere-se aos métodos de redução do teor de água de um hidrogel.

[0018] A FIG. 1 é um fluxograma que ilustra um exemplo de um método 100 de formação de um hidrogel de alta concentração, de acordo com algumas modalidades da revelação da matéria. Como mostrado na FIG. 1, o método 100 inclui formar uma solução precursora de hidrogel (Bloco 102). A formação de uma solução precursora de hidrogel pode ser realizada usando qualquer técnica adequada ou combinação de técnicas. A solução precursora de hidrogel inclui um ou mais hidrogéis presentes em um solvente. Em algumas modalidades, a solução precursora de hidrogel inclui agarose dissolvida em água ou um solvente não aquoso. Nestas e em outras modalidades, a solução de hidrogel pode incluir ácido hialurônico (com ou sem agarose presente). Em modalidades nas quais um hidrogel de agarose é formado, a porcentagem em peso de agarose no hidrogel pode ser controlada, por exemplo, pela introdução de uma quantidade predeterminada de água a uma quantidade específica de agarose.

[0019] Em algumas modalidades, a agarose pode estar presente em uma porcentagem em peso entre 0,1 % e 10 % ou mais na solução precursora de hidrogel. Nessas e em outras modalidades, o ácido hialurônico pode estar presente em uma porcentagem em peso entre 0,1 % e 10 % na solução precursora de hidrogel. Em modalidades nas quais a solução precursora de hidrogel contém agarose e ácido hialurônico, a agarose pode estar presente em uma porcentagem em peso maior do que o ácido hialurônico. Em modalidades selecionadas, a concentração de agarose na solução precursora de hidrogel pode ser mais do que o dobro da concentração de ácido hialurônico na solução precursora de hidrogel. Será apreciado que a concentração de hidrogel(éis) presente(s) na solução precursora de hidrogel pode ser selecionada com base no uso final ou na aplicação desejada. Em algumas modalidades em que o ácido hialurônico está presente, o ácido hialurônico pode ser dissolvido ou pode estar presente como partículas de gel. Além disso, se estiver presente, o ácido hialurônico na solução do precursor de hidrogel pode ser reticulado ou não reticulado. Uma vez que a viscosidade da solução precursora de hidrogel aumenta à medida que a concentração de hidrogel aumenta, em algumas modalidades, os hidrogéis de baixo peso molecular podem ser usados para facilidade de processamento. Várias configurações e variações são possíveis e contempladas no presente documento.

[0020] O método 100 da FIG. 1 continua com a reticulação da solução precursora de hidrogel para formar um hidrogel com um primeiro volume (Bloco 104). Dependendo da solução de hidrogel, a reticulação pode ser realizada, por exemplo, por meios térmicos ou químicos ou de irradiação ou uma combinação dos mesmos. Alguns métodos de reticulação de soluções precursoras de hidrogel são conhecidos na técnica. Por exemplo, alguns métodos de reticulação térmica de uma solução precursora de hidrogel de agarose envolvem o resfriamento de uma solução precursora de hidrogel de agarose abaixo de sua temperatura de gelificação. Em algumas modalidades, um método de reticulação de uma solução precursora de hidrogel de agarose usando uma combinação de reticulação térmica e química envolve a reticulação térmica da solução de agarose, baixando a temperatura da solução para abaixo da temperatura de gelificação da agarose e, em seguida, expondo a agarose termicamente reticulada à epicloridrina, desse modo reticulando quimicamente a agarose. Numerosas variações são possíveis e contempladas no presente documento.

[0021] O hidrogel formado pela reticulação da solução precursora de hidrogel pode ter uma forma ou estrutura particular, geralmente determinada pela forma da solução precursora de hidrogel à medida que é reticulada. Como usado aqui, o termo “estrutura de hidrogel” refere-se a uma forma particular de um hidrogel transmitida pela fundição da solução precursora de hidrogel durante a reticulação. Frequentemente, a fundição ocorre forçando a solução precursora de hidrogel (normalmente em uma temperatura elevada) em um formato desejado conforme a solução precursora de hidrogel é resfriada. À medida que a solução de hidrogel esfria, o hidrogel reticula e retém o formato em que foi fundido. A fundição pode ser realizada por qualquer técnica adequada, incluindo a extrusão de uma solução precursora de hidrogel através de uma matriz tendo uma seção transversal desejada, a introdução de gotículas de solução precursora de hidrogel em um solvente não aquoso (resfriado), exposição de gotículas de solução precursora de hidrogel ao ar frio e outros métodos.

[0022] Em algumas modalidades, uma solução precursora de hidrogel pode ser fundida despejando uma solução precursora de hidrogel em um molde e permitindo que o hidrogel se reticule em um estado quiescente. Em algumas dessas modalidades, o hidrogel geralmente manterá o formato do molde quando for removido do molde. Obviamente, uma estrutura de hidrogel fraca pode tombar ou deformar quando removida do suporte fornecido pelo molde.

[0023] O hidrogel pode ser formado em qualquer estrutura ou formato desejado, dependendo do uso pretendido do produto de hidrogel desidratado. Por exemplo, em algumas modalidades, a estrutura de hidrogel pode ser um grânulo, haste, fio, fio farpado, tubo, fita, folha plana, malha ordenada ou semi-ordenada, teia, massa monolítica, cubo, estrela, ou outra forma ou estrutura. Em algumas modalidades, uma estrutura de hidrogel pode ser formada com dimensões (por exemplo, volume, comprimento, largura, diâmetro, altura, etc.) maiores do que a estrutura de hidrogel desidratada formada após a água ter sido removida da estrutura de hidrogel. Em alguns casos, a estrutura de hidrogel pode ter dimensões pelo menos 10 %, 30 %, 50 %, 75 % ou 90 % maiores do que as dimensões desejadas da estrutura de hidrogel desidratado resultante. Em algumas modalidades, a estrutura de hidrogel pode ser reduzida em tamanho por corte ou trituração ou clivagem ou semelhantes. Essa redução de tamanho pode ocorrer antes ou depois da desidratação.

[0024] O método 100 continua com a desidratação do hidrogel (106). Em particular, o hidrogel pode ser desidratado para ter um teor de água que é inferior ao teor de água desejado no hidrogel de alta concentração finalmente produzido no método 100. Qualquer técnica adequada pode ser usada para desidratar o hidrogel. Por exemplo, em algumas modalidades, o hidrogel pode ser desidratado por evaporação, exposição à pressão, blotting, processamento de congelamento/descongelamento e/ou contato com uma substância desidratante. Em algumas modalidades, o hidrogel pode ser parcial ou totalmente desidratado. Por exemplo, em algumas modalidades, o hidrogel pode ser desidratado para ter um teor de água inferior a 60 %, inferior a 30 % ou inferior a 10 %. A extensão da desidratação pode depender das propriedades desejadas do produto resultante. Técnicas de desidratação exemplares são descritas abaixo em detalhes nos parágrafos a seguir.

[0025] Em modalidades em que o hidrogel é desidratado usando evaporação, a evaporação pode ocorrer à temperatura e pressão ambiente, pressão reduzida, temperatura elevada (por exemplo, acima de 30 °C, acima de 40 °C, acima de 50 °C, acima de 60 °C, ou entre 30 °C e 70 °C, em algumas modalidades), temperatura reduzida (por exemplo, a uma temperatura entre 0 °C e 25 °C), fluxo de ar aumentado e combinações dos mesmos.

[0026] Em modalidades em que o hidrogel é desidratado usando a aplicação de pressão, a água pode ser espremida para fora do hidrogel à medida que o gel é pressionado entre placas ou superfícies porosas. Os hidrogéis que foram parcialmente desidratados por prensagem podem, em alguns casos, absorver o excesso de água e inchar até certo ponto. A quantidade de inchaço pode ser dependente da quantidade de força de pressionamento aplicada. Em algumas modalidades, o excesso de pressão pode danificar a estrutura do hidrogel, inibindo assim o novo inchaço com água. Por exemplo, uma haste de 1/8” de hidrogel de agarose a 1,5 % irá inchar quase completamente se pressionada suavemente para expressar água e deformar levemente. A mesma haste de hidrogel não inchará novamente, ou aumentará apenas ligeiramente, se pressionada agressivamente até o ponto de achatamento.

[0027] Em modalidades nas quais a água é retirada do hidrogel com blotting, um agente de blotting, como papel absorvente ou outra estrutura absorvente de água pode ser usado. Em alguns casos, um hidrogel desidratado por blotting pode ser capaz de reabsorver água.

[0028] Em modalidades em que um ciclo de congelamento/descongelamento é usado para desidratar um hidrogel, a estrutura interna do hidrogel pode colapsar durante o congelamento, fazendo com que o hidrogel expresse uma quantidade significativa de água e possivelmente inibindo ou impedindo o hidrogel desidratado de re-absorver água após a desidratação.

[0029] Em modalidades em que um hidrogel é desidratado pelo contato de uma substância desidratante, um líquido desidratante, como um líquido hidrofílico miscível em água (por exemplo, acetona ou álcool isopropílico) pode ser usado. Em algumas dessas modalidades, a água pode ser diluída com o líquido hidrofílico e a água/líquido hidrofílico pode então ser evaporado ou removido de outro modo do hidrogel. Vários outros métodos de desidratação de uma estrutura de hidrogel também são contemplados.

[0030] Em algumas modalidades, uma ou mais técnicas podem ser usadas para desidratar um hidrogel. Além disso, em algumas modalidades, o hidrogel pode ser parcial ou totalmente desidratado. Por exemplo, em alguns casos, pelo menos 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 % ou mais água (conforme determinado pela porcentagem em peso) pode ser removido do hidrogel durante a desidratação. Como será entendido após a consideração da revelação da matéria, a desidratação parcial ou total do hidrogel forma um hidrogel desidratado.

[0031] O método 100 continua opcionalmente com a reidratação do hidrogel até o teor de água desejado para formar o hidrogel de alta concentração (Bloco 108). Em algumas modalidades, o hidrogel de alta concentração tem um volume que é menor que o volume do hidrogel original. Por exemplo, em alguns casos, o volume do hidrogel de alta concentração pode ser pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % ou 80 % menor do que o volume original do hidrogel.

[0032] A reidratação pode ser realizada expondo a estrutura de hidrogel desidratado a alguma quantidade de água e, em alguns casos, a um suprimento excessivo de água. Em algumas modalidades, o hidrogel desidratado pode ser submerso em água para reidratar o hidrogel desidratado. Em algumas modalidades, o hidrogel desidratado pode absorver essencialmente a mesma quantidade de água que foi perdida durante a desidratação ou, em alguns casos, o hidrogel desidratado pode se reidratar parcialmente absorvendo menos água do que foi perdida durante a desidratação.

[0033] Em algumas modalidades, um ou mais materiais podem ser adicionados ao hidrogel desidratado durante a reidratação. Por exemplo, em algumas modalidades, o ácido hialurônico pode ser introduzido durante a reidratação do hidrogel desidratado. Em algumas dessas modalidades, o ácido hialurônico introduzido durante a reidratação pode ou não ser reticulado. Se desejado, o hidrogel reidratado resultante pode ser reticulado após a reidratação.

[0034] Em alguns casos, um hidrogel parcialmente reidratado pode fornecer um aumento na concentração de hidrogel (por exemplo, agarose). Embora a agarose seja razoavelmente fácil de trabalhar em concentrações <4 %, em concentrações mais altas, a viscosidade da solução se torna um problema e em concentrações acima de 6 %, a viscosidade pode se tornar um problema significativo. Ao formar um hidrogel em uma concentração viável, desidratando-o e, em seguida, reidratando-o parcialmente, pode ser produzido um material com uma concentração de hidrogel significativamente maior que seria muito difícil de trabalhar da maneira usual (isto é, sem desidratação e reidratação). Em algumas modalidades, o hidrogel de alta concentração tem uma concentração de agarose de pelo menos 10 %, 15 %, 20 % ou 25 % em peso. Nestas e em outras modalidades, o hidrogel de alta concentração inclui agarose e ácido hialurônico. Em modalidades seletas, o hidrogel de alta concentração pode ser isento de açúcares e outros polissacarídeos, se apropriado para o uso ou aplicação final desejada.

[0035] Em alguns casos, o grau de desidratação pode ter um efeito significativo sobre a porcentagem de hidrogel desidratado que pode ser reidratado. Ou seja, um hidrogel parcialmente desidratado pode retornar ao seu volume original ao ser exposto ao excesso de água. No entanto, um hidrogel que está essencialmente totalmente desidratado (por exemplo, 90 % ou mais de água removida) só pode retornar a 25 % ou menos de seu volume original durante a reidratação.

[0036] Exceto para os hidrogéis desidratados por métodos de congelamento/descongelamento, os hidrogéis parcialmente desidratados podem ganhar volume até o volume original quando expostos ao excesso de água. A extensão do volume recuperado durante a reidratação pode depender de vários fatores.

Conforme discutido anteriormente, o grau de desidratação pode afetar a porcentagem de reidratação permitida. Além disso, a porcentagem de agarose ou outro(s) hidrogel(éis) presente(s) também pode afetar a porcentagem de reidratação permitida pelo hidrogel.

[0037] Em alguns casos, a taxa na qual um hidrogel desidratado é reidratado depende, até certo ponto, da temperatura do hidrogel durante a reidratação. Por exemplo, em algumas modalidades, a taxa de reidratação pode ser aumentada aumentando a temperatura na qual a água é introduzida no hidrogel desidratado. Em algumas modalidades, a reidratação é realizada a uma temperatura de pelo menos 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C ou pelo menos 60 °C. Como será apreciado, a reidratação do hidrogel pode ser realizada in vitro ou, pelo menos parcialmente, in vivo (com pelo menos algum fluido de reidratação sendo fornecido pelo corpo).

[0038] Em modalidades seletas, o método 100 inclui ainda a administração do hidrogel de alta concentração a um paciente mamífero (Bloco 110). Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano.

[0039] O hidrogel de alta concentração pode ser administrado por qualquer técnica adequada, incluindo via injeção ou topicamente. Em modalidades seletas, o hidrogel de alta concentração é administrado para um ou mais dos seguintes fins: cuidado de ferida, aumento de cartilagem, substituição de cartilagem, preenchimento dérmico, lifting não cirúrgico, aumento ósseo, aumento não cirúrgico, nervo guiado regeneração, arcabouço de tecido, arcabouço ósseo, volume, entrega de fármaco, malha cirúrgica e viscossuplementação. Se necessário, o hidrogel de alta concentração pode ser esterilizado antes de ser administrado a um paciente mamífero.

[0040] Uma característica particularmente interessante dos hidrogéis desidratados e subsequentemente reidratados é a mudança na fragilidade e resistência exibida nos hidrogéis que resistem à desidratação e reidratação. Por exemplo, a agarose LE é considerada um hidrogel quebradiço. Uma haste de hidrogel de 1 % ou 4 % LE irá rachar e quebrar se for dobrada em forma de ‘u’. No entanto, as amostras desidratadas e subsequentemente reidratadas de hidrogel de agarose LE são muito mais flexíveis e não se quebram quando dobradas com força. Esses hidrogéis desidratados e posteriormente reidratados também são mais resistentes. Além disso, o aumento da flexibilidade e da tenacidade para os hidrogéis desidratados e reidratados não parece ser apenas o resultado de uma concentração mais alta de hidrogel presente nas amostras reidratadas, mas também um resultado da própria desidratação e subsequente reidratação.

[0041] Deve-se notar também que os hidrogéis que foram desidratados e não reidratados subsequentemente são surpreendentemente resistentes.

[0042] Em alguns casos, a água usada para reidratar a estrutura de hidrogel desidratado pode ter um teor de sal que é o mesmo ou diferente da concentração de sal da água usada para formar a solução de hidrogel. A concentração de sal da água de reidratação pode, em alguns casos, afetar a extensão da reidratação. Por exemplo, água com menos teor de sal ou nenhum sal presente pode reidratar uma estrutura de hidrogel desidratada em maior extensão do que água com uma concentração de sal mais alta.

[0043] Embora o método 100 mostrado na FIG. 1 ilustre algumas características que podem ser usadas para formar um hidrogel de alta concentração, inúmeras outras possibilidades são contempladas neste documento. Por exemplo, em modalidades seletas, vários materiais, como hidrogel de agarose desidratado ou parcialmente reidratado, podem ser adicionados durante a reticulação da solução precursora de hidrogel. Além disso, em alguns casos, um ou mais agentes terapêuticos podem ser incorporados no hidrogel desidratado. Em algumas dessas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos podem ser adicionados antes ou após a desidratação. Como será apreciado, o hidrogel desidratado (ou subsequentemente reidratado) pode ser usado em sua forma natural ou pode ser cortado, triturado, perfurado ou de outra forma alterado antes do uso.

[0044] Como será entendido, a reidratação do hidrogel desidratado é opcional e, em alguns casos, os hidrogéis desidratados podem ser embalados e enviados enquanto desidratados, parcialmente reidratados (alguma água presente, mas o excesso de água não está presente e reidratação adicional possível), ou totalmente reidratados (excesso de água presente e reidratação não é possível). Da mesma forma, os hidrogéis desidratados podem ser usados quando desidratados, parcialmente reidratados ou totalmente reidratados. Por exemplo, em algumas modalidades específicas, os hidrogéis desidratados podem ser aplicados a (por exemplo, dentro ou sobre) um corpo de mamífero enquanto em um estado desidratado. Em algumas dessas modalidades, a maior parte da reidratação do gel ocorrerá no local alvo usando água fornecida pelo local alvo ou fornecida ao local alvo ou misturada com as partículas de hidrogel antes da aplicação ao local alvo. Uma forma não reidratada ou parcialmente reidratada de hidrogéis desidratados pode ser útil quando é desejável que o volume de agarose injetado aumente uma vez que tenha atingido o local alvo. Isto é particularmente útil quando o método de entrada desejado no local alvo impede ou torna difícil a entrega das partículas de tamanho desejado. Também é útil se for desejado “empacotar” o local alvo. Conforme usado neste documento, o termo ‘empacotar’ significa, por exemplo, preencher completamente e fornecer contato íntimo com a superfície do local alvo ou mesmo aumentar o local alvo um pouco através do inchaço da agarose ou outros hidrogéis presentes.

[0045] Os hidrogéis desidratados também podem ter uma forma física que os empresta melhor a certas técnicas de aplicação do que as estruturas reidratadas. Por exemplo, a distribuição de fios pode ser mais fácil se eles tiverem uma rigidez um pouco maior do que a do gel reidratado. Como será entendido após a consideração da revelação da matéria, pode haver casos em que o hidrogel desidratado começará a reidratar durante ou antes de atingir o local alvo. Por exemplo, se as partículas desidratadas forem injetadas e a intenção for fazê-las inchar uma vez no local da injeção, elas podem começar a inchar/reidratar quando misturadas com um líquido transportador aquoso usado para injeção.

[0046] Os hidrogéis de alta concentração revelados (na forma totalmente desidratada, na forma parcialmente reidratada e na forma totalmente reidratada) podem ser usados para qualquer aplicação apropriada no ou sobre o corpo de um mamífero. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos revelados podem ser usados para formar um hidrogel desidratado na forma de um fio (por exemplo, um fio curto com uma baixa razão entre comprimento e diâmetro ou um fio contínuo com uma alta razão entre comprimento e diâmetro). Por exemplo, em alguns casos, um fio curto pode ter uma razão entre comprimento e diâmetro dentro da faixa de 2:1 a 50:1 e um fio contínuo pode ter uma razão entre comprimento e diâmetro de pelo menos 50:1. Em algumas modalidades, os fios podem ter farpas ou outros dispositivos que produzem um arrasto aumentado conforme o fio é puxado através do tecido ou semelhante. Este arrasto aumentado pode ser unidirecional ou bidirecional. Estas modalidades podem ser úteis, por exemplo, em tratamentos não cirúrgicos de lifting de pele, como exemplificado pelo produto de sutura de suspensão Silhouette-Soft® oferecido pela Sinclair Pharma. As farpas ou dispositivos podem ser incorporados no ou sobre o fio em qualquer estágio de sua formação. Por exemplo, em algumas modalidades, as farpas podem ser lançadas na estrutura de hidrogel e manter sua forma básica por meio da desidratação. Por exemplo, em algumas modalidades, farpas podem ser formadas na estrutura de hidrogel antes ou após a desidratação, por exemplo, cortando com uma lâmina ou um laser ou jato de água. Em algumas modalidades, essas farpas ou dispositivos podem ser peças separadas adicionadas ao fio antes ou depois da desidratação. Em alguns exemplos de modalidades, os fios podem ser lineares ou não lineares.

[0047] Por exemplo, em algumas modalidades, os fios podem ser frisados ou enrolados em uma forma de espiral antes do uso para aumentar a elasticidade. Em alguns exemplos de modalidades, estruturas de fio de hidrogel desidratado podem ser enroladas em uma bobina para armazenamento, transporte e aplicação eficientes. Os fios formados de hidrogéis desidratados podem ser tecidos, de malha ou não tecidos em uma esteira ou malha antes ou depois da desidratação ou reidratação e têm aplicação, por exemplo, no cuidado de feridas ou como malha cirúrgica. A estrutura do fio de hidrogel desidratado pode ter qualquer diâmetro desejado e, em alguns casos, pode ter uma concentração de agarose de até 30 % ou 40 %. Em algumas modalidades específicas, as estruturas de fio de hidrogel desidratado reveladas podem incluir um ou mais aditivos, como um umectante ou outro material para transmitir um nível desejado de maciez e flexibilidade ao fio. Nessas e em outras modalidades, os fios podem incluir um ou mais agentes terapêuticos. Os fios podem ou não ser reticulados, dependendo do uso final pretendido.

[0048] Após a injeção no corpo de um mamífero, um fio de hidrogel de agarose desidratado (seja totalmente desidratado, parcialmente reidratado ou totalmente reidratado) pode tender a aglomerar-se em alguns pontos formando uma estrutura semelhante a um ninho ou teia. Esta estrutura semelhante a ninho ou teia pode fornecer elasticidade ao material injetado e também pode diminuir o deslocamento do material injetado no corpo. O tamanho e a rigidez das estruturas de fio de hidrogel desidratado aqui descritas podem ter um impacto nas propriedades do ninho ou estrutura de teia formada pelos fios. Por exemplo, fios finos macios podem empacotar juntos com pouco ou nenhum espaço entre os fios, enquanto fios mais firmes e fios mais grossos podem produzir uma estrutura mais aberta. O método e a técnica de injeção também podem ter um impacto sobre o tamanho, a forma e a sensação do material injetado resultante. Por exemplo, em modalidades nas quais as estruturas de fio de hidrogel desidratado reveladas são injetadas com outro material, como um hidrogel de agarose fraturado, as roscas podem fornecer suporte e estrutura adicionais para o hidrogel fraturado, levando a um material injetado mais robusto e flexível. Diversas variações são possíveis e contempladas. Alguns exemplos experimentais são descritos abaixo, mas não se destinam a limitar o escopo da revelação da matéria. Exemplos Experimentais

[0049] Uma haste de gel de agarose a 3 % com um diâmetro de aproximadamente 4,4 mm foi desidratada por evaporação com ar quente. O material resultante era transparente, flexível e robusto e tinha uma concentração de agarose superior a 23 %. Quando totalmente reidratado em solução aquosa de NaCL a 1 %, era uma haste de cerca de 2 mm com concentração de agarose de cerca de 15 %. Não há razão para acreditar que se a haste de gel original tivesse sido fundida com 500 µm de diâmetro, o fio de gel resultante (totalmente reidratado) seria quatro vezes a concentração e ~ 250 µm de diâmetro e o fio desidratado antes da reidratação ~ 100 µm de diâmetro. Este experimento mostra a utilidade e o benefício de algumas modalidades da revelação da matéria. Por exemplo, estruturas de agarose de alta concentração com tamanho e forma controlados são possíveis.

[0050] Em um experimento separado, uma haste de hidrogel de agarose a 4 % foi embebida em acetona por um tempo suficiente para trocar a água no gel por acetona. O tamanho da haste não mudou, mas ficou esbranquiçada e decididamente mais quebradiça do que a agarose de partida. A haste secou rapidamente em um forno a 40 °C e era uma haste branca e firme de tamanho reduzido. Depois de uma imersão durante a noite em água, a haste inchou um pouco mais do que uma haste de hidrogel de agarose 4 % semelhante que foi seca por evaporação a 40 °C e embebida durante a noite. A haste seca com acetona reidratada era flexível, mas tinha um núcleo esbranquiçado descendo pela haste. É possível que a água ainda não tenha deslocado toda a acetona.

[0051] Em um experimento diferente, o efeito da concentração de agarose e da temperatura de secagem na reidratação da agarose foi avaliado. Neste experimento, dois géis de agarose LE, um 1 % p/v e um 4 % p/v em água foram secos em um forno a 40 °C até ficarem claros (sem névoa evidente). Após a secagem, foram colocados em excesso de água à temperatura ambiente durante a noite. Dois outros géis de agarose LE, um 1 % p/v e um 4 % p/v em água foram secos em um forno a 60 °C até ficarem claros (sem névoa evidente). Após a secagem, esses géis foram colocados em excesso de água à temperatura ambiente durante a noite. Os resultados com relação à reidratação são fornecidos abaixo na Tabela 1. Título da Porcentagem Concentração amostra reidratada final de agarose 1 % de agarose seca Amostra A 8 % 13 % a 40 °C, reidratada de um dia para o outro

Título da Porcentagem Concentração amostra reidratada final de agarose 4 % de agarose seca Amostra B 24 % 17 % a 40 °C, reidratada de um dia para o outro 1 % de agarose seca Amostra C 5 % 20 % a 60 °C, reidratada de um dia para o outro 4 % de agarose seca Amostra D 13 % 30 % a 60 °C, reidratada de um dia para o outro Tabela 1 - O Efeito da Concentração de Agarose e Temperatura de Secagem na Reidratação

[0052] Esses resultados indicam que as concentrações mais baixas não reidratam tão bem quanto as concentrações mais altas e que a secagem a uma temperatura mais baixa aumenta a reidratação. A FIG. 2 mostra uma fotografia dos géis de amostra resultantes mostrados na Tabela 1. Em particular, na FIG. 2, a amostra A mostra um gel de agarose a 1 % que foi seco a 40 °C e reidratado durante a noite, a amostra B mostra um gel de agarose a 4 % que foi seco a 40 °C e reidratado durante a noite, a amostra C mostra um gel de agarose a 1 % que foi seco a 60 °C e reidratado durante a noite, a amostra D mostra um gel de agarose a 4 % que foi seco a 60 °C e reidratado durante a noite. Deve-se notar que o ligeiro espessamento das pontas dos géis a 1 % da imagem é devido à secagem incompleta. É importante notar também que esses géis e a maioria dos géis de agarose que são desidratados e reidratados não são apenas menores em diâmetro do que o gel original, mas também são mais curtos. Foi surpreendente descobrir que esses géis reidratados poderiam ser facilmente esticados de volta ao seu comprimento original sem quebrar e permaneceriam essencialmente no comprimento original. Um gel de agarose normal que não foi desidratado e depois reidratado irá simplesmente quebrar se for esticado dessa maneira.

[0053] Em outro experimento, a complacência elástica de um gel reidratado foi estudada. Neste experimento, dois géis foram formados: um LE a 1 % e um LE a 4 %, cada um fundido em um pequeno copo formando géis de aproximadamente 60 mm de diâmetro com uma espessura de 3 mm. Esses géis foram secos em uma tela em um forno de secagem a 40 °C por aproximadamente 8 horas. A FIG. 3 mostra uma fotografia dos géis desidratados resultantes. Na FIG. 3, a Amostra E é o gel LE a 4 % e a Amostra F é o gel LE a 1 %. Os géis desidratados eram duros e com formato irregular. Eles eram duros e não quebradiços. Os géis foram então embebidos em água à temperatura ambiente durante a noite. Após a imersão durante a noite, os géis tinham amolecido e relaxado significativamente, mas ainda estavam com a forma errada. A FIG. 4 mostra os géis reidratados resultantes (Amostra E e Amostra F). Os géis foram então colocados entre duas folhas de papel manteiga e enrolados suavemente com um rolo de 3”. A FIG. 5 mostra os géis laminados resultantes (Amostra E e Amostra F). Essa laminação achatou e aumentou o diâmetro dos géis. Isso não aconteceria com um gel de agarose LE que não tivesse sido desidratado e reidratado, pois um gel que não tivesse sido desidratado teria se quebrado se enrolado dessa maneira. Após a reidratação, os géis neste experimento eram duros e elásticos - nada parecidos com os géis de agarose que não foram desidratados e depois reidratados. Géis com essas propriedades podem fornecer utilidade e benefícios específicos, por exemplo, na substituição ou aumento da cartilagem ou como amortecimento em aplicações ortopédicas.

[0054] Em outro experimento, um gel de agarose puro foi desidratado, picado para formar agarose desidratada em partículas e exposto a água com sal a 1 % (NaCl). As FIGs. 6A-6F mostram o gel (Amostra G) durante um processo de reidratação. Em particular, a FIG. 6A ilustra a Amostra G no tempo 0, antes da adição da solução de sal a 1 %. A FIG. 6B ilustra a Amostra G no tempo de 2,5 minutos de exposição à solução de sal a 1 %. A FIG. 6C ilustra a Amostra G no tempo de 18 minutos, a FIG. 6D ilustra a Amostra G no tempo de 70 minutos, a FIG. 6E ilustra a Amostra G no tempo 160 minutos e a FIG. 6F ilustra a Amostra G no tempo 220 minutos. Estas imagens mostram a extensão das partículas de agarose desidratada que incham quando expostas à água com um teor de sal ligeiramente superior à solução salina fisiológica.

[0055] As características e vantagens descritas neste documento não são completas e, em particular, muitas características e vantagens adicionais serão evidentes para um versado na técnica em vista da presente revelação. Pessoas versadas na técnica relevante podem apreciar que muitas modificações e variações são possíveis à luz da revelação acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de formação de um hidrogel de alta concentração, sendo o método caracterizado por compreender: formar uma solução de precursor de hidrogel que compreende um ou mais hidrogéis em um solvente; reticular a solução de precursor de hidrogel para formar um hidrogel que tem um primeiro volume; desidratar o hidrogel para ter um água teor inferior a um teor de água desejado no hidrogel de alta concentração; e reidratar o hidrogel ao teor de água desejado para formar o hidrogel de alta concentração, em que o hidrogel de alta concentração tem um segundo volume que é pelo menos 30 % inferior ao primeiro volume.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o um ou mais hidrogéis são selecionados a partir do grupo que consiste em: agarose, metilcelulose, ácido hialurônico, silicone, poliacrilamidas, polymacon, alginato, quitosana, colágeno e óxido de polietileno.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração compreende agarose em uma porcentagem em peso de pelo menos 10 %.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração compreende agarose em uma porcentagem em peso de pelo menos 15 %.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3,

caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração compreende agarose em uma porcentagem em peso de pelo menos 20 %.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração compreende agarose em uma porcentagem em peso de pelo menos 25 %.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração inclui agarose e ácido hialurónico.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido hialurônico é introduzido durante a formação da solução de precursor de hidrogel ou durante reidratação.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é desidratado por um ou mais dos seguintes: evaporação, exposição à pressão, blotting, processamento de congelamento/descongelamento e contato com uma substância desidratante.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é desidratado para ter um teor de água inferior a 60 %.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é desidratado para ter um teor de água inferior a 30 %.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é desidratado para ter um teor de água inferior a 10 %.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reticulação é realizada termicamente ou quimicamente.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a reticulação térmica compreende o resfriamento da solução de precursor de hidrogel abaixo de uma temperatura de gelificação da solução de precursor de hidrogel.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda fundir a solução precursora de hidrogel durante a reticulação para conferir uma forma desejada ao hidrogel para formar uma estrutura de hidrogel.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a estrutura de hidrogel é selecionada a partir do grupo que consiste em: grânulos, hastes, fios, fios farpados, tubos, fitas, folhas planas, malhas ordenadas ou semi-ordenadas, teias, massas monolíticas, cubos e estrelas.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desidratação é realizada a uma temperatura de pelo menos 40 °C.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reidratação é realizada a uma temperatura de pelo menos 60 °C.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reidratação ocorre em vitro.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reidratação ocorre, pelo menos parcialmente, in vivo.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado por compreender ainda administrar o hidrogel de alta concentração a um paciente mamífero.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração é administrado via injeção ou topicamente.

24. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o hidrogel de alta concentração é administrado para um ou mais dos seguintes: cuidado de ferida, aumento de cartilagem, substituição de cartilagem, preenchimento dérmico, lifting não cirúrgico, aumento ósseo, aumento não cirúrgico, nervo guiado regeneração, arcabouço de tecido, arcabouço ósseo, volume, entrega de fármaco, malha cirúrgica e viscossuplementação.

25. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por compreender ainda esterilizar o hidrogel de alta concentração antes da administração ao paciente mamífero.

26. Hidrogel de alta concentração caracterizado por ser formado usando o método conforme definido na reivindicação 1.