BR112020015859A2

BR112020015859A2 - Revestimentos de fosfato de zircônio e de titânio para implantes e outros substratos

Info

Publication number: BR112020015859A2
Application number: BR112020015859-3A
Authority: BR
Inventors: Per Kjellin; Fredrik Currie; Paul Handa; Line Vikingsson
Original assignee: Promimic Ab
Priority date: 2018-02-09
Filing date: 2019-02-08
Publication date: 2020-12-08
Also published as: EP3749377B1; ES2980500T3; JP7447026B2; JP2021513451A; BR112020015859B1; CN111655301A; PL3749377T3; AU2019219236A1; EP3749377C0; AU2019219236B2; US20210030921A1; JP2023059926A; GB201802184D0; KR20200128678A; CA3090035A1; MX2020007814A; WO2019155021A1; EP3749377A1

Abstract

esta invenção é direcionada a substratos revestidos, em que o revestimento compreende fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio. em certas modalidades, o substrato é um implante para uso in vivo. a invenção também é direcionada a métodos para formar revestimentos que compreendem ou consistem em fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio na superfície de um substrato.

Description

“REVESTIMENTOS DE FOSFATO DE ZIRCÔNIO E DE TITÂNIO PARA IMPLANTES E OUTROS SUBSTRATOS” CAMPO DE INVENÇÃO

[0001] A presente invenção fornece revestimentos que interagem favoravelmente com tecido vivo, tal como por exemplo tecido ósseo e tecido mole. Os revestimentos são altamente resistentes ao desgaste mecânico e condições ácidas e, portanto, podem ser retidos por longos períodos in vivo. Outro objetivo da invenção é criar superfícies hidrofílicas, que podem ser usadas em várias aplicações. Mais especificamente, são descritos revestimentos de fosfatos metálicos, tais como fosfato de zircônio e fosfato de titânio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os implantes são usados em várias áreas do corpo humano. Parafusos dentários, hastes de quadril e gaiolas de fusão espinhal são apenas alguns exemplos de dispositivos projetados para integrar-se com o tecido ósseo. Os porta bolsas de ostomia, aparelhos auditivos ancorados ao osso e pilares de implantes dentários são exemplos de dispositivos projetados para integrar-se com tecidos moles.

[0003] Para uma integração bem-sucedida de um implante no tecido humano, a escolha do material do implante é naturalmente muito importante. O titânio foi descoberto na década de 1950 por ter excelente capacidade de integração com os ossos e também por estimular o crescimento de novo tecido ósseo, fenômeno que hoje é chamado de osseointegração. Devido a essas propriedades e à alta resistência mecânica do mesmo, o titânio é de longe o material de implante mais comum atualmente. Cerâmicas tais como zircônio e zircônio temperado com alumina têm uma osseointegração mais lenta em comparação ao titânio, mas são usadas em aplicações em que são exigidas extrema dureza e resistência, tais como copos de quadril e cabeças femorais. Existem também materiais classificados como bioinertes; estes são aceitos pelo corpo humano, mas não se integram. Exemplos de tais materiais são polímeros tais como poliamida e poliéter-éter-cetona (PEEK).

[0004] O osso é constituído principalmente por um composto de fosfato de cálcio que é quimicamente e estruturalmente muito semelhante à hidroxiapatita mineral (HA). Para melhorar a osseointegração, um revestimento de fosfato de cálcio pode ser aplicado na superfície do implante. O mecanismo de ação não é totalmente compreendido, mas geralmente se pensa que o fosfato de cálcio desencadeia o crescimento ósseo adsorvendo proteínas que são envolvidas nos primeiros estágios da formação óssea. Em uma fase posterior, o revestimento é gradualmente reabsorvido e utilizado como matéria-prima para a formação de osso novo. Materiais tais como fosfato tricálcico (TCP) e HA têm um efeito benéfico bem documentado no crescimento do tecido ósseo e esses, portanto, são usados clinicamente em várias aplicações médicas, tais como materiais de suporte ósseo e revestimentos de implantes.

[0005] Um parâmetro importante dos biomateriais de fosfato de cálcio é a velocidade de reabsorção in vivo. A reabsorção do osso endógeno é um processo natural; o osso antigo é reabsorvido continuamente pelos osteoclastos e o osso novo é construído pelos osteoblastos. Essa reabsorção libera cálcio e fósforo, que podem ser usados como matéria-prima para ossos novos. Osteoclastos reabsorvem os ossos criando um ambiente ácido; O HA tem uma solubilidade muito baixa em pH neutro, mas é rapidamente dissolvido abaixo de pH

4. Também é observada uma solubilidade aumentada em condições ácidas para outros fosfatos de cálcio, tais como, por exemplo, fosfato tricálcico ou fosfato octacálcico. Para revestimentos espessos (20 a 60 µm) de implantes à base de fosfato de cálcio, a dissolução in vivo pode deteriorar a integridade do revestimento e causar descolamento de grandes partículas de fosfato de cálcio, desencadeando assim uma resposta inflamatória. Para revestimentos finos (abaixo de 1 µm), a quantidade de fosfato de cálcio é muito baixa e, para esses revestimentos, o fosfato de cálcio age mais como um catalisador para o crescimento ósseo do que como uma matéria-prima para o crescimento ósseo (Meirelles et al. J. Biomed. Mater. Res. A 2 87 299 a 307). Normalmente, os revestimentos finos se dissolvem rapidamente in vivo, em questão de semanas ou alguns meses. Após esse período, as etapas iniciais de osseointegração são finalizadas e a estabilidade a longo prazo do implante depende das propriedades do substrato. Se, por algum motivo, um revestimento fino for dissolvido muito mais rápido do que o desejado, a eficiência do revestimento será bastante reduzida. Se o substrato em si for um material com pouca capacidade de integração, isso pode levar a uma força de ancoragem muito baixa do implante, pois há o risco de formar tecido conjuntivo na superfície em vez de osso. O PEEK é um exemplo de material bioinerte com pouca capacidade de formar tecido ósseo. Torna-se muito importante garantir que um revestimento estimulador ósseo seja retido ao longo do tempo, pelo menos durante as primeiras semanas cruciais de osseointegração.

[0006] Tecido mole é um termo amplo para estruturas no corpo humano, tais como pele, tendões, fáscia e mucosa oral. Enquanto a osseointegração é um campo de pesquisa maduro e os requisitos para uma superfície que cicatriza por meio de integração aos ossos são bem conhecidos, muito menos se sabe sobre a integração de tecidos moles. Geralmente, uma superfície com bom desempenho para osseointegração também exibe boa integração de tecidos moles. Assim, a fim de alcançar a integração dos tecidos moles, a superfície deve ter uma alta afinidade para proteínas e uma alta área superficial. Portanto, os implantes de titânio e os implantes revestidos com HA demonstraram ter uma boa integração dos tecidos moles. Os revestimentos porosos de dióxido de titânio (TiO2) e dióxido de silício (SiO2) também provaram ser eficazes, conforme descrito no documento WO 02/087648.

[0007] Conforme mencionado acima, os minerais de fosfato de cálcio têm solubilidade aumentada em valores ácidos de pH e a reabsorção dos revestimentos de fosfato de cálcio (CaP) é um processo natural no corpo humano. Outro parâmetro importante que afeta a reabsorção in vivo é a força de adesão do revestimento ao substrato. Em materiais poliméricos, a força de aglutinação de um revestimento de CaP ao substrato é consideravelmente mais fraca do que em uma superfície altamente carregada, tal como o titânio. Comparados aos revestimentos em titânio, os revestimentos em polímeros colocados in vivo enfrentam, portanto, um risco maior de descolamento ou delaminação do revestimento a partir do substrato polimérico e uma taxa de dissolução mais alta.

[0008] Os fosfatos de zircônio e titânio (ZrP e TiP abreviados) são minerais em camadas inorgânicos que foram inicialmente descobertos como possuindo propriedades de troca iônica (KA Kraus et al., JACS, 78 (3) 694, 1956). Atualmente, o fosfato de zircônio é comumente usado em trocadores de íons, células de combustível e como um material catalisador em várias aplicações. Devido à alta densidade de carga e capacidade de adsorver outras moléculas, o ZrP também foi investigado como um veículo para administração de fármacos, como um ingrediente em compósitos poliméricos e em aplicações de energia solar, para citar alguns exemplos. ZrP pode ser sintetizado em uma solução aquosa, por mistura de uma fonte de Zr solúvel em água tal como o cloreto de zirconilo (ZrOCl2) com uma fonte de fósforo tal como ácido fosfórico (H3PO4). Isso precipitará um ZrP amorfo ou pouco cristalino. O produto resultante pode, então, ser transformado em um produto totalmente cristalino por ebulição em H3PO4 ou fluoreto de hidrogênio (HF). Variando as condições de síntese, é possível obter diferentes polimorfos do ZrP, tais como, por exemplo α-ZrP (Zr(HPO4)2·H2O) e γ-ZrP (Zr(H2PO4)(PO4)·2H2O). O TiP também pode ser sintetizado em soluções aquosas, misturando um precursor de Ti com ácido fosfórico. No entanto, precursores de Ti, tais como TiCl4 ou os alcóxidos de titânio, hidrolizam na água para formar TiO2, de modo que a síntese tenha que ser realizada de forma a impedir a formação de TiO2.

[0009] Os relatórios iniciais sobre a síntese de ZrP usaram precipitação simples em soluções aquosas sem quaisquer agentes direcionadores de estrutura para controlar o crescimento de partículas. Pesquisas mais recentes se concentraram em aumentar a área superficial específica e o tamanho das partículas, geralmente pelo uso de sistemas tensoativos ou outros modelos flexíveis. Jimenez-Jimenez et al., (Adv. Mater. 1998, (10), 10, 812 a 815) descrevem a síntese de ZrP em um sistema assistido por tensoativo com brometo de cetiltrimetilamônio (CTMA) como agente direcionador de estrutura. O resultado é um pó semicristalino com uma área superficial específica de 250 a 320 m2/g, mas nenhum método de produção de um revestimento de uma superfície é descrito.

[0010] Yuko et al. (Langmuir 22 (23), 2006, 9469 a 9472) divulgam a preparação de filmes de fosfato de zircônio mesoporoso ordenados em um substrato de silício por revestimento giratório com uso de uma mistura de isopropóxido de zircônio, trietil fosfato, copolímero de tribloco Plurônico P123, ácido nítrico, etanol e água. A espessura do filme era de cerca de 275 nm. O filme tinha alta condutividade de prótons.

[0011] O documento WO03/069712 divulga membranas cerâmicas condutoras de prótons. As membranas compreendem um substrato que tem um revestimento sobre o mesmo, em que o substrato é selecionado a partir de fibras condutoras não eletricamente tecidas ou não tecidas. As fibras podem ser fibras de vidro, fibras cerâmicas ou uma combinação das mesmas. O revestimento compreende partículas de fosfato de zircônio que tem um tamanho de partícula menor que 5.000 nm, preferencialmente 1 a 100 nm ou 10 a 100 nm. O revestimento também pode compreender aglomerados de partículas de fosfato de zircônio, os aglomerados tem um tamanho de 1 µm ou mais, preferencialmente de 1 a 25 µm.

[0012] KR-10-2012-0137710 A divulga uma composição de revestimento antimicrobiano que compreende um composto antimicrobiano e um material poroso. O material poroso pode ser selecionado a partir de zeólito, fosfato de potássio, fosfato de zircônio e sílica gel.

[0013] O documento WO2014/048555 descreve um procedimento em que uma superfície de óxido de zircônio pode reagir com uma solução ácida de fosfato de sódio para formar uma monocamada de íons fosfato na superfície com espessura menor que 1,0 nm. Neste exemplo, verificou-se que a camada de íon fosfato resultante adere muito bem ao substrato de ZrO2. No entanto, essa camada não é um revestimento poroso de ZrP ou TiP.

[0014] O documento US 2003/0157349 divulga um material osteocondutor que consiste em um revestimento compósito de um hidróxido de metal com espécies de superfície tais como -ZrOH ou -TiOH, em uma superfície de metal. O revestimento é imerso em um tampão de fosfato e tratado termicamente, o que resulta em uma camada de fosfato no topo do hidróxido de metal. Este revestimento consiste em fosfato colocado no topo de um hidróxido de metal e não contém ZrP ou TiP nanosizados.

[0015] Uma abordagem semelhante é descrita por X. Bai et al. (J. Environ. Monit., 2009, 11, 326 a 329) em que um sensor é formado produzindo, primeiro, um revestimento de ZrO2 em uma superfície de vidro e então aplicando uma solução de ácido fosfórico ao revestimento de ZrO2, que produz uma camada de fosfato no revestimento de ZrO2. Observe que os autores descrevem isso como um "revestimento de ZrP", mas, como o WO2014/048555, é um revestimento de íons fosfato no topo de uma camada de ZrO2. A espessura deste revestimento de ZrO2/fosfato é descrita como sendo 0,9 µm.

[0016] O documento WO2005/123579 descreve a produção de fosfato de cálcio nanosizado na forma de um revestimento ou como um pó. Este método de revestimento é capaz de produzir camadas muito finas (<150 nm) de fosfato de cálcio nanosizado. A síntese das partículas é feita dissolvendo os precursores em uma fase cristalina líquida ácida, e a cristalização é iniciada aumentando lentamente o pH com amônia. A fase cristalina líquida serve como um sistema de direcionamento de estrutura que restringe o crescimento de fosfato de cálcio de tal maneira que os cristais nanosizados são produzidos. Este método não é adequado para a produção de ZrP ou TiP, uma vez que esses materiais precipitam a baixos valores de pH e a adição dos precursores à fase cristalina líquida iniciaria uma reação imediata entre os precursores, o que levaria a um crescimento descontrolado de cristais.

[0017] Na literatura também são descritos produtos que consistem em filmes finos de cristais de ZrP embebidos em uma matriz polimérica, tal como, por exemplo, M. Wong et al. (Nature Comm. DOI:

10.1038/ncomms4589) que descrevem um compósito epóxi/α-ZrP, ou T-C Huang et al. (RSC Adv., 2017, 7, 9908 a 9913), que descrevem um compósito de poliuretano/α-ZrP. Embora esses materiais possam ser aplicados como revestimentos finos em uma superfície, o revestimento consistirá em cristais de ZrP cercados por uma matriz polimérica e não em ZrP puro.

[0018] Ainda é necessário implantes alternativos que compreendem revestimentos que aceleram a integração do tecido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0019] A presente invenção fornece um substrato que compreende um revestimento em uma superfície do mesmo, o revestimento compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos, em que o substrato é um implante adequado para uso in vivo.

[0020] De preferência, o revestimento é um revestimento poroso, preferencialmente com poros com uma dimensão mais longa de 1 a 100 nm. Também preferencialmente o revestimento consiste em fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos.

[0021] O revestimento é preferencialmente amorfo ou tem um baixo grau de cristalinidade. Também preferencialmente o revestimento é contínuo.

[0022] O revestimento tem tipicamente uma espessura de cerca de 1 a cerca de 1.000 nm. O ZrP e/ou TiP no revestimento tem, preferencialmente, uma área de superfície específica de cerca de 5 a cerca de 400 m2/g, tal como medido com adsorção de nitrogênio.

[0023] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um substrato que compreende um revestimento poroso em uma superfície do mesmo, o revestimento compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos, em que o revestimento tem uma espessura de 1 a 99 nm. De preferência, o revestimento consiste em fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos. O revestimento é um revestimento poroso, de preferência com poros com uma dimensão mais longa de 1 a 100 nm.

[0024] O revestimento tem tipicamente uma espessura de cerca de 1 a cerca de 1.000 nm. O ZrP e/ou TiP no revestimento tem, preferencialmente, uma área de superfície específica de cerca de 5 a cerca de 400 m2/g, tal como medido com adsorção de nitrogênio.

[0025] De preferência, o revestimento é amorfo ou possui um baixo grau de cristalinidade. Também preferencialmente o revestimento é contínuo.

[0026] A invenção também fornece um primeiro método para formar um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0027] a) misturar uma primeira emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio com uma segunda emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas;

[0028] b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato;

[0029] c) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato; e

[0030] d) remover quaisquer outros componentes da dispersão a fim de formar o revestimento de fosfato de zircônio na superfície do substrato.

[0031] Em uma alternativa ao método acima, a etapa a) acima pode ser substituída pela etapa a1):

[0032] a1) adicionar um precursor de fosfato a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio ou adicionar um precursor de zircônio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas.

[0033] A invenção fornece ainda um segundo método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0034] e) adicionar um precursor de titânio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de titânio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de titânio nanosizadas;

[0035] f) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato;

[0036] g) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato; e

[0037] h) remover quaisquer outros componentes da dispersão a fim de formar o revestimento de fosfato de titânio na superfície do substrato.

[0038] A invenção fornece ainda um terceiro método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0039] a) misturar uma solução que compreende um precursor de zircônio e/ou um precursor de titânio em um solvente orgânico (não aquoso) com uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e/ou precursor de titânio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio e/ou de fosfato de titânio nanosizadas;

[0040] b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato;

[0041] c) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão no substrato; e

[0042] d) remover quaisquer outros componentes da dispersão para formar o revestimento de fosfato de zircônio e/ou fosfato de titânio no substrato.

[0043] A invenção fornece ainda um método para aumentar a hidrofilicidade de uma superfície de um substrato, o método que compreende a formação de um revestimento na superfície do substrato com uso de qualquer um dos métodos da invenção descritos acima. De preferência, o substrato é um substrato polimérico, mais preferencialmente PEEK.

[0044] A invenção também fornece substratos revestidos que podem ser obtidos por qualquer um dos métodos da invenção.

[0045] Os substratos podem ser implantes, tais como parafusos dentários, hastes de quadril, gaiolas de fusão espinhal, porta bolsa de ostomia, aparelhos auditivos ancorados ao osso, pilares de implantes dentários e dispositivos de fixação externa. Os substratos também podem ser estruturas onde uma superfície hidrofílica é desejável, tal como componentes de sensores ou dispositivos médicos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0046] Figura 1a. Imagem SEM do revestimento de ZrP da invenção em um disco de titânio, com uso de um sistema Pluronic L64/p- xileno/água. Barra de escala = 200 nm.

[0047] Figura 1b. Imagem SEM do revestimento de ZrP da invenção em um disco de titânio, com uso de um sistema Triton X-100/1- hexanol/ciclo-hexano/água. Barra de escala = 200 nm.

[0048] Figura 2. Imagem SEM do revestimento de TiP da invenção em um disco de titânio. Barra de escala = 100 nm.

[0049] Figura 3. Imagens SEM em ampliações baixas e altas de um parafuso de PEEK decapado revestido com ZrP de acordo com a invenção, barras de escala = 200 µm e 200 nm.

[0050] Figura 4. Quantidade total de ZrP, conforme medida com XPS (calculada como a soma da % atômica de Zr e P), para discos de ZrP imersos em ácido acético ou ultrassonizados em água.

[0051] Figura 5. Teor de cálcio de discos de PEEK e titânio não revestidos e revestidos com ZrP imersos em Fluido Corporal Simulado (SBF), conforme medido com XPS.

[0052] Figura 6. Medições de ângulo de contato em PEEK não revestido e revestido com ZrP após 1 e 2 semanas em solução de água salgada simulada.

[0053] Figura 7. Imagem SEM de um disco de PEEK primeiro revestido com ZrP e depois revestido com HA nanosizado. Barra de escala = 500 nm.

[0054] Figura 8. Valores de torque de remoção de implantes de PEEK decapados, não revestidos e revestidos com ZrP, após 6 semanas de implantação em tíbia de coelho.

[0055] Figura 9. Adsorção de líquido de água nos parafusos dos implantes dentários após diferentes tempos de armazenamento. l=tratado termicamente, n=revestido com ZrP, p=revestido com HA.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0056] Salvo indicação em contrário, a discussão a seguir se aplica a qualquer tipo de substrato e a todas as modalidades da invenção.

[0057] Os revestimentos da presente invenção são formados a partir de fosfato de titânio (TiP) e/ou fosfato de zircônio (ZrP). De preferência, os mesmos são formados diretamente na superfície do substrato, sem camadas ou revestimentos intermediários. Um material ácido à base de fosfato tal como ZrP ou TiP irá interagir fortemente com superfícies que são capazes de formar ligações com grupos fosfato. Portanto, os revestimentos possuem alta força de adesão a metais tais como titânio e zircônio, mas também a cerâmicas tais como ZrO2 e Al2O3 e polímeros tais como PEEK. Como o HA, o ZrP adsorve fortemente em proteínas e aminoácidos, mas uma diferença significativa entre o HA e o ZrP é a estabilidade em diferentes pH. Enquanto o HA é estável em condições básicas e começa a se dissolver em valores baixos de pH, o comportamento do ZrP é o oposto, pois é estável em valores baixos de pH, mas começa a se dissolver em condições básicas. Isso torna o ZrP altamente resistente ao ambiente ácido criado nos processos naturais de dissolução no corpo humano. O TiP tem propriedades semelhantes ao ZrP em relação à adsorção e estabilidade de proteínas em condições ácidas, mas possui uma maior solubilidade nos valores de pH alcalino. Os revestimentos de ZrP e TiP serão, portanto, duradouros in vivo, por exemplo, essencialmente permanentes.

[0058] Um revestimento de implante de ZrP ou TiP será resistente a condições ácidas e também terá uma alta tendência à adsorção de proteínas. Além disso, um revestimento com características na faixa de nanômetros aumentará a energia superficial e a área superficial específica do substrato subjacente, o que melhora a adesão de proteínas. Esse revestimento também aumentará a hidrofilicidade do substrato em questão, seja um polímero tal como PEEK ou um metal tal como titânio. Uma superfície hidrofílica é desejável para osseointegração e integração de tecidos moles, mas uma superfície hidrofílica também é atraente em outras aplicações, por exemplo, para ajudar a evitar a formação de bolhas nos sensores e aumentar o umedecimento dos cateteres. Já que o revestimento pode ser muito fino e contínuo, o mesmo seguirá a estrutura subjacente de um implante, possibilitando assim a retenção da topografia da superfície do implante. Já que muitos implantes comerciais são processados para ter uma rugosidade superficial na faixa do micrômetro (geralmente 0,5 a 2 µm em altura média aritmética da superfície (Sa)), um revestimento em cima dessas superfícies deve ser fino para preservar a rugosidade do tamanho de um mícron.

[0059] Materiais tais como ZrP ou TiP são mais quebradiços que um polímero ou um metal, e essa diferença nas propriedades mecânicas pode levar a problemas se o revestimento for muito espesso. Por exemplo, se um material polimérico revestido for submetido a forças de flexão, a deformação dimensional no revestimento e no substrato polimérico será completamente diferente. Já que para uma dada geometria a flexibilidade de qualquer material aumenta quando a espessura do mesmo diminui, um revestimento fino será mais resiliente à flexão do que um revestimento espesso. Portanto, é vantajoso ter um revestimento mais fino de ZrP ou TiP quando o substrato é um substrato polimérico ou metálico.

SUBSTRATO

[0060] O revestimento pode ser aplicado a qualquer substrato adequado, incluindo, porém sem limitação, substratos feitos a partir de metais tais como titânio e ligas do mesmo, zircônio e ligas do mesmo, aço inoxidável, tântalo, ligas de NiTi e ligas de cobalto-cromo; cerâmicas tais como alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina e Si3N4; material grafítico tal como grafeno e pirocarbono; silício; e polímeros tais como polipropileno, polietileno, polissulfona (PSU), poliéter-cetona-cetona (PEKK), poli(estireno), poli(carbonato), poli(tereftalato de etileno) e PEEK. Os substratos preferenciais incluem titânio e ligas do mesmo, zircônio e ligas do mesmo, aço inoxidável, tântalo, ligas de NiTi,

ligas de cobalto-cromo, alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina, pirocarbono, polissulfona (PSU), poliéter-cetona-cetona (PEKK), poli(estireno), poli(carbonato) e PEEK. Substratos mais preferenciais incluem titânio e ligas do mesmo, aço inoxidável, zircônia, zircônia temperada com alumina, pirocarbono e PEEK, mais preferencialmente PEEK.

[0061] Os substratos preferenciais estão na forma de implantes para uso in vivo. Para implantes, o substrato é preferencialmente biocompatível. Os implantes adequados incluem parafusos dentários, hastes de quadril, gaiolas de fusão espinhal, porta bolsa de ostomia, aparelhos auditivos ancorados ao osso, pilares de implantes dentários e dispositivos de fixação externa. São preferenciais implantes com superfícies rugosas com o propósito de acelerar a integração uma vez implantados em um corpo humano ou animal. Os substratos preferenciais para implantes incluem titânio e ligas do mesmo, aço inoxidável, ligas de cobalto-cromo, zircônia, zircônia temperada com alumina, pirocarbono e PEEK, mais preferencialmente PEEK.

[0062] Os revestimentos de ZrP e TiP da presente invenção são hidrofílicos. O substrato pode, portanto, também ser qualquer dispositivo ou componente para o qual é benéfico que a superfície do dispositivo ou componente seja hidrofílica. Os substratos preferenciais a serem tornados hidrofílicos incluem substratos poliméricos, particularmente substratos de PEEK. Por exemplo, a formação de bolhas às vezes distorce as medições com uso de sensores. As bolhas tendem a aderir a superfícies hidrofóbicas e, portanto, tornar a superfície de um sensor hidrofílica, revestindo a mesma com ZrP e/ou TiP de acordo com a presente invenção, poderia ajudar a impedir a formação de bolhas. Outros substratos para os quais uma superfície hidrofílica pode ser preferencial incluem cateteres, tubulações, bocais e cabos, por exemplo, cabos feitos de material polimérico, tal como PEEK. Outros substratos preferidos são, portanto, sensores ou componentes de sensores, cateteres e tubos.

[0063] Os substratos revestidos da invenção também podem ser úteis na separação por membrana, dispositivos ópticos, dispositivos eletrônicos, incluindo montagem de eletrodo de membrana e células de combustível.

REVESTIMENTO

[0064] O revestimento pode estar presente em toda a superfície de um substrato ou apenas em parte da superfície. Para um implante, pelo menos 25% (por área) da superfície voltada para o corpo do implante é preferencialmente revestida, mais preferencialmente pelo menos 40%, pelo menos 50% ou pelo menos 70%.

[0065] Um revestimento fino é desejável para preservar a morfologia da superfície subjacente. Revestimentos espessos podem rachar ou mostrar uma tendência a delaminar para o substrato. De preferência, quando o substrato é um implante, a espessura do revestimento é, portanto, não mais que 1.000 nm, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 1.000 nm ou de cerca de 5 a cerca de 1.000 nm. O limite inferior para a espessura é preferencialmente pelo menos cerca de 1 nm, mais preferencialmente pelo menos cerca de 3 nm e ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 5 nm, por exemplo pelo menos cerca de 10 nm. O limite superior para a espessura é preferencialmente não maior que cerca de 500 nm, mais preferencialmente não maior que cerca de 300 nm e ainda mais preferencialmente não maior que cerca de 250 nm, por exemplo, não maior que cerca de 200 nm. Mais preferencialmente, a espessura do revestimento está na faixa de cerca de 5 a cerca de 150 nm, ou de cerca de 5 a cerca de 100 nm. Mais preferencialmente, a espessura do revestimento é de cerca de 10 a cerca de 40 nm. Faixas obtidas combinando qualquer um dos limites inferiores acima com qualquer um dos limites superiores acima também estão incluídas na presente invenção.

[0066] Para outros tipos de substrato, a espessura do revestimento é menor que 100 nm, preferencialmente cerca de 1 a cerca de 99 nm. O limite inferior para a espessura é preferencialmente pelo menos cerca de 1 nm, mais preferencialmente pelo menos cerca de 3 nm e ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 5 nm, por exemplo pelo menos cerca de 10 nm. O limite superior para a espessura é preferencialmente não mais que cerca de 95 nm, mais preferencialmente não maior que cerca de 80 nm e ainda mais preferencialmente não maior que cerca de 40 nm. Mais preferencialmente, a espessura do revestimento está na faixa de cerca de 5 a cerca de 95 nm, ou de cerca de 5 a cerca de 80 nm. Mais preferencialmente, a espessura do revestimento é de cerca de 10 a cerca de 40 nm. Faixas obtidas combinando qualquer um dos limites inferiores acima com qualquer um dos limites superiores acima também estão incluídas na presente invenção.

[0067] De preferência, a área de superfície específica do ZrP e/ou TiP no revestimento, tal como medido por meio de adsorção de nitrogênio e com uso do modelo de Brunauer-Emmett-Teller (BET), é de cerca de 5 a cerca de 400 m2/g. Mais preferivelmente, a área de superfície específica está na faixa de cerca de 50 a 350 m2/g. Ainda mais preferivelmente, a área de superfície específica está na faixa de cerca de 100 a 250 m2/g. Não é possível medir a área superficial específica do ZrP e/ou TiP no revestimento diretamente. Em vez disso, a mesma pode ser medida calcinando (queimando) uma porção da dispersão do revestimento e analisando o pó obtido.

[0068] Os revestimentos da invenção são preferencialmente porosos. Poroso significa que o revestimento é capaz de absorver gases ou líquidos. De preferência, o revestimento tem poros com uma dimensão mais longa de cerca de 1 a cerca de 100 nm. Conforme utilizado neste documento, os revestimentos formados por partículas de ZrP ou TiP também são considerados porosos se houver espaços entre as partículas adjacentes no revestimento que permitam a absorção de gases ou líquidos. O tamanho dos poros pode ser medido com uso de SEM e análise de imagem. A área de superfície específica também serve como uma medição indireta da porosidade dos revestimentos. Uma área de superfície específica mais alta geralmente irá corresponder a um revestimento mais poroso.

[0069] Conforme mencionado acima, muitos implantes têm superfícies rugosas com o propósito de acelerar a integração in vivo. A presente invenção torna possível a produção de revestimentos muito finos que preservam a morfologia superficial subjacente do substrato, tornando possível revestir características da faixa de micrômetros sem alterar significativamente a rugosidade.

[0070] A medição da espessura do revestimento pode ser feita de várias maneiras. Para um revestimento extremamente fino, com uma espessura de 1 a 10 nm, uma estimativa da espessura pode ser feita com uso de espectroscopia de fotoelétrons por raios X (XPS). Como a XPS mede o teor atômico dos 10 nm mais altos de um substrato, uma medição XPS que retorna sinais do substrato subjacente mostra que a espessura do revestimento está na faixa de 1 a 10 nm, desde que o revestimento seja homogêneo e distribuído uniformemente. Para um revestimento mais espesso, por exemplo > 10 nm a <100 nm, a espessura pode, por exemplo, ser medida dissolvendo o revestimento em um meio fortemente alcalino e medindo o teor atômico do meio extraído com Espectrometria de Emissão Atômica por Plasma Acoplado Indutivamente (ICP-AES). Outro método para medir um revestimento nessa faixa de espessura é realizando um procedimento de moagem e elevação com subsequente análise por Microscopia Eletrônica de

Transmissão (TEM). Revestimentos mais espessos (> 100 nm) podem ser medidos examinando as seções transversais do substrato revestido com uso de Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM).

[0071] De preferência, os revestimentos são formados a partir de ZrP e/ou TiP amorfo ou de baixa cristalinidade. ZrP ou TiP amorfos ou com baixa cristalinidade podem ser convertidos em ZrP ou TiP altamente cristalinos por tratamento adequado, mas isso é opcional. Os métodos para a conversão de ZrP ou TiP amorfo ou de baixa cristalinidade em material altamente cristalino são conhecidos na técnica. Entretanto, a conversão em ZrP ou TiP altamente cristalino geralmente requer tratamento com ácido fosfórico ou fluorídrico em ebulição ou tratamento térmico. Portanto, a mesma não é adequada, a menos que o substrato seja resistente às condições de tratamento.

MÉTODOS

[0072] A invenção também fornece métodos para formar revestimentos de ZrP e/ou TiP em substratos, e métodos para melhorar ou aumentar a hidrofilicidade de substratos.

[0073] A invenção fornece um primeiro método para formar um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0074] a) misturar uma primeira emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio e opcionalmente um tensoativo com uma segunda emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e opcionalmente um tensoativo, e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas;

[0075] b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato, de preferência por adição gota a gota, pulverização ou imersão do substrato na dispersão;

[0076] c) opcionalmente formar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato, de preferência por rotação do substrato, extração capilar, pelo uso de força gravimétrica ou pela aplicação de uma corrente de gás comprimido no substrato; e

[0077] d) remover quaisquer outros componentes da dispersão, preferencialmente por tratamento térmico, tratamento por plasma, extração líquida ou por uma combinação destes, a fim de formar o revestimento de fosfato de zircônio na superfície do substrato.

[0078] Em uma alternativa ao método acima, a etapa a) acima pode ser substituída pela etapa a1):

[0079] a1) adicionar um precursor de fosfato a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio e opcionalmente um tensoativo, ou adicionar um precursor de zircônio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e opcionalmente um tensoativo e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas.

[0080] A invenção fornece ainda um segundo método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0081] e) adicionar um precursor de titânio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e opcionalmente um tensoativo, e permitir que o precursor de titânio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de titânio nanosizadas;

[0082] f) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato, de preferência por adição gota a gota, pulverização ou imersão do substrato na dispersão;

[0083] g) opcionalmente formar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato, de preferência por rotação do substrato, extração capilar, pelo uso de força gravimétrica ou pela aplicação de uma corrente de gás comprimido no substrato; e

[0084] h) remover quaisquer outros componentes da dispersão, preferencialmente por tratamento térmico, tratamento por plasma, extração líquida ou por uma combinação destes, a fim de formar o revestimento de fosfato de titânio na superfície do substrato.

[0085] A invenção fornece ainda um terceiro método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, o método que compreende:

[0086] a) misturar uma solução que compreende um precursor de zircônio e/ou um precursor de titânio e, opcionalmente, um tensoativo em um solvente orgânico (não aquoso) com uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e, opcionalmente, um tensoativo, e permitir que o precursor de zircônio e/ou precursor de titânio e precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio e/ou de fosfato de titânio nanosizadas;

[0087] b) aplicar a dita dispersão sobre uma superfície sólida, de preferência por adição gota a gota, pulverização ou imersão do substrato na dispersão;

[0088] c) opcionalmente, formar uma camada uniforme da dispersão no substrato, de preferência por rotação, extração capilar,

pelo uso de força gravimétrica ou pela aplicação de uma corrente de gás comprimido no substrato; e

[0089] d) remover quaisquer outros componentes da dispersão, preferencialmente por tratamento térmico, tratamento por plasma, extração líquida ou por uma combinação destes, a fim de formar o revestimento de fosfato de zircônio e/ou fosfato de titânio no substrato.

[0090] A invenção fornece ainda um método para aumentar a hidrofilicidade de uma superfície de um substrato, o método que compreende a formação de um revestimento na superfície do substrato com uso de qualquer um dos métodos da invenção descritos acima.

[0091] Nos métodos da invenção, nanosizado refere- se a partículas com uma dimensão mais longa de 1 a 100 nm.

[0092] De preferência, cada uma das emulsões e soluções iniciais para uso nos métodos da invenção também compreende um ou mais tensoativos.

[0093] O precursor de titânio pode ser qualquer sal ou composto de titânio adequado que possa ser dissolvido em um solvente orgânico adequado, incluindo tetracloreto de titânio (TiCl4), etóxido de titânio, isopropóxido de titânio e di-isopropóxido bis(acetilacetonato) de titânio. Muitos compostos de titânio, incluindo TiCl4 e isopropóxido de titânio, hidrolisam para formar dióxido de titânio quando em contato com água. Para a síntese de revestimentos de fosfato de titânio, é importante, portanto, evitar o contato prematuro do precursor de titânio com água. Os precursores de titânio preferenciais são, portanto, compostos que são solúveis em solventes orgânicos. Sais ou compostos de titânio que são insolúveis em água, tais como dióxido de titânio, sulfato de titânio, carboneto de titânio ou fosfato de titânio não são adequados para uso como precursores.

[0094] O precursor de zircônio pode ser qualquer sal ou composto de zircônio adequado, incluindo o tetracloreto de zircônio (ZrCl4), oxicloreto de zirconila, nitrato de zirconila, etóxido de zircônio, isopropóxido de zircônio e di-isopropóxido bis(acetilacetonato) de zircônio. Para uso no primeiro método, o precursor de zircônio deve ser solúvel em água, de modo que esteja presente na fase aquosa da emulsão de água em óleo. Precursores solúveis em água adequados incluem tetracloreto de zircônio, oxicloreto de zirconila e nitrato de zirconila. Para uso no terceiro método, o precursor de zircônio deve ser solúvel em um solvente orgânico. Precursores solúveis orgânicos adequados incluem etóxido de zircônio, isopropóxido de zircônio e di-isopropóxido bis(acetilacetonato) de zircônio.

[0095] O precursor de fósforo pode ser ácido fosfórico (H3PO4), Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, K3PO4, K2HPO4, KH2PO4, ácido fosforoso (H3PO3), ácido hipofosforoso (H3PO2) ou ésteres de ácido fosforoso tais como fosfito de trietila. De preferência, o precursor de fósforo é solúvel em água, de modo que esteja presente na fase aquosa da emulsão de água em óleo.

[0096] O precursor de metal e o precursor de fosfato podem ser usados em qualquer razão molar adequada, por exemplo, para fornecer uma razão molar de Zr para fosfato de cerca de 1:1 a cerca de 1:3 ou uma razão molar de titânio para fosfato de cerca de 1:2.

[0097] As emulsões de água em óleo usadas nos métodos da invenção são, de preferência, microemulsões. As emulsões normalmente contêm tensoativos, mas potencialmente qualquer sistema estabilizado com tensoativo com domínios aquosos nanosizados pode ser usado. As microemulsões compreendem geralmente uma fase dispersa presente como gotículas ou domínios com cerca de 1 a 100 nm de diâmetro, por exemplo cerca de 10 a 50 nm de diâmetro, dispersos dentro de uma fase contínua. Em uma microemulsão de água em óleo, a água forma a fase dispersa enquanto um solvente orgânico (óleo) que é imiscível ou substancialmente imiscível com a água forma a fase contínua. Um tensoativo está normalmente presente nas interfaces entre a fase dispersa e a fase contínua, a fim de ajudar a estabilizar a emulsão (K. Holmberg et al. Surfactants and Polymers in aqueous solutions, Wiley, ISBN 0-471-49883-1). Uma propriedade benéfica de uma microemulsão é a capacidade de umedecer e se espalhar por quase qualquer superfície; seja uma superfície polar e hidrofílica, tal como titânio, ou uma superfície não polar e hidrofóbica, tal como PEEK.

[0098] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que os domínios de água dispersos, de preferência forrados com tensoativo, na emulsão de partida (ou nas emulsões iniciais) de água em óleo, funcionam como vasos de reação nanosizados (por exemplo, com um diâmetro na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 nm) que impedem que partículas crescentes de ZrP ou TiP colidam e cresçam em agregados maiores. O resultado é uma dispersão em que os domínios da água contêm partículas nanosizadas de ZrP ou TiP dispersas.

[0099] Emulsões para uso nos métodos da invenção podem ser formadas com uso de várias combinações de tensoativo/solvente/água. Os tensoativos adequados para uso nos métodos descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a: tensoativos não iônicos, tais como tensoativos de poli(óxido de propileno) (PPO)-poli(óxido de etileno) (PEO), por exemplo tensoativos PEO-PPO-PEO e PPO-PEO-PPO, etoxilatos de álcool (C-EO), polissorbatos, álcoois de cadeia linear, amidas de ácidos graxos, etoxilatos de alquilfenol e éteres de poliglicerol alquila, tensoativos aniônicos, tais como fosfatos de alquila, sulfonatos de alquila e sulfatos de alquila e tensoativos catiônicos, tais como sais quaternários de amônio. Os tensoativos preferenciais incluem os copolímeros em bloco poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno) (PEO-PPO-PEO) Pluronic L64 e Pluronic P84 e etoxilatos de alquilfenol. Os etoxilatos de alquilfenol adequados incluem aqueles disponíveis junto à The Dow Chemical Company sob a marca comercial Triton, por exemplo, Triton X-100 que possui o número de registro CAS: 9002-93-1 e é caracterizado pela seguinte fórmula:

[0100] em que n é 9 a 10.

[0101] Solventes orgânicos adequados para criar as emulsões ou soluções de partida incluem qualquer solvente que seja imiscível ou substancialmente imiscível com água, tal como hidrocarbonetos alifáticos, aromáticos e cíclicos, álcoois, ésteres, éteres, cetonas e misturas dos mesmos. Os solventes orgânicos preferenciais incluem p-xileno, ciclo-hexano e hexadecano e combinações dos mesmos.

[0102] Se duas emulsões diferentes ou uma emulsão e uma solução orgânica forem usadas nos métodos divulgados neste documento, é preferencial que o mesmo solvente orgânico seja usado em ambas. Da mesma forma, é preferencial que o mesmo tensoativo seja usado em ambas.

[0103] Nas etapas de mistura dos métodos da invenção, a mistura deve ser continuada por um período de tempo suficiente para permitir que o precursor de metal e o precursor de fosfato reajam juntos para formar TiP ou ZrP. Normalmente, a mistura deve continuar por cerca de 5 a 24 horas, preferencialmente cerca de 6 horas, para garantir que a reação esteja completa. Como ZrP e TiP são insolúveis em água e os solventes orgânicos usados, os mesmos precipitam, resultando em uma dispersão coloidal de ZrP e/ou TiP. Uma dispersão coloidal, conforme usado neste documento, refere-se a partículas de tamanho de cerca de 1 a cerca de 1.000 nm, dispersas em líquido.

[0104] A aplicação da dispersão na superfície de um substrato pode ser realizada com uso de qualquer técnica conhecida na técnica, incluindo pulverização, revestimento por imersão ou por adição gota a gota. Um dispositivo como um revestidor giratório pode ser usado para controlar a espessura da camada líquida de revestimento removendo a dispersão em excesso do revestimento e espalhar o líquido para criar uma camada uniforme sobre todas as superfícies desejadas do substrato.

[0105] Depois que a dispersão do revestimento foi aplicada a um substrato, os componentes da dispersão que não sejam o TiP ou ZrP, incluindo a água, o solvente orgânico (ou os solventes orgânicos) e qualquer tensoativo (ou tensoativos), devem ser removidos para deixar apenas uma camada de fosfato de titânio ou zircônio. Isso resulta nas partículas nanosizadas de ZrP e/ou TiP aglomerando ou fundindo juntas para formar um revestimento poroso contínuo. A secagem pode ser usada para remover água e quaisquer solventes orgânicos, mas outros métodos podem ser necessários para remover qualquer tensoativo presente (ou quaisquer tensoativos presentes). Uma maneira conveniente de remover todos os outros componentes é realizar um tratamento térmico, a uma temperatura alta o suficiente para queimar o tensoativo (ou os tensoativos) e evaporar água e solvente orgânico (ou solventes orgânicos). O tratamento térmico também pode aumentar a adesão entre o composto fosfato e o substrato e tem o benefício adicional de fornecer um substrato revestido estéril, o que é atraente para permitir a implementação do processo de revestimento em um ambiente industrial. Já que a camada de dispersão do revestimento é muito fina, o tratamento térmico pode ser feito por curtos períodos de tempo, não mais do que cerca de 5 a 10 minutos. Este breve tratamento térmico não afeta as propriedades mecânicas do material do substrato. As temperaturas adequadas para o tratamento térmico são de cerca de 300 a 550 °C para metais tais como titânio e cerca de 300 a 350 °C para polímeros tais como PEEK.

[0106] Outro método para remover os componentes orgânicos e aquosos da dispersão do revestimento é realizar uma extração com uso de um solvente adequado, tal como isopropanol ou p-xileno, para remover os tensoativos e solventes. Este método é especialmente adequado para materiais que não podem suportar tratamentos de alta temperatura, por exemplo polímeros de baixo ponto de fusão.

[0107] Ainda uma outra maneira de remover os componentes orgânicos e aquosos da dispersão do revestimento é usar um limpador de plasma. Tratando a superfície do implante com gás ionizado (plasma) em uma câmara de vácuo, quaisquer componentes orgânicos da dispersão, tais como o tensoativo (ou os tensoativos), podem ser totalmente oxidados e removidos quando a água e o solvente orgânico forem evaporados.

[0108] Uma vantagem dos métodos da invenção é que os mesmos podem ser usados para formar revestimentos, preferencialmente revestimentos contínuos, sobre todas as superfícies expostas de um substrato, incluindo substratos com geometrias complexas. Isso é particularmente vantajoso com implantes feitos de polímeros, pois geralmente possuem geometrias complexas e pode ser difícil revestir todas as superfícies com uso de técnicas convencionais. Já que os métodos da invenção são técnicas químicas úmidas, em contraste com as técnicas de linha de visão, tais como deposição química de vapor, deposição física de vapor ou spray de plasma, os mesmos são altamente adequados para uso no revestimento de estruturas complexas que foram impressas em 3D (fabricação aditiva) ou para revestir estruturas tais como espumas de metal.

[0109] Conforme mencionado anteriormente, muitos implantes têm superfícies rugosas com o propósito de acelerar a integração. Os métodos da invenção tornam possível a produção de revestimentos muito finos, o que torna possível revestir características da faixa de micrômetros sem alterar significativamente a rugosidade. A espessura do revestimento pode ser variada, por exemplo, alterando as concentrações dos precursores nas emulsões ou soluções iniciais, alterando a velocidade rotacional durante um procedimento de revestimento giratório e/ou aplicando ar comprimido durante um procedimento de revestimento giratório. Outro método para controlar a espessura em estruturas porosas, tais como estruturas impressas em 3D ou espumas de metal, é remover uma quantidade da microemulsão de revestimento da estrutura por extração capilar antes da etapa de secagem. Neste método, o substrato revestido é colocado em um material poroso com a capacidade de extrair o líquido de revestimento do substrato revestido. Dependendo do material, tamanho do poro e espessura do material poroso, a quantidade de líquido de revestimento extraído pode variar, o que, por sua vez, afeta a espessura da camada de revestimento após estar seca.

[0110] Os revestimentos TiP e/ou ZrP tornam a superfície do substrato em que são aplicados hidrofílicos, para polímeros, ou super hidrofílicos (ângulo de contato com a água <10 °) para metais. Portanto, a invenção fornece ainda um método para aumentar a hidrofilicidade de uma superfície de um substrato, o método que compreende a formação de um revestimento na superfície do substrato com uso de qualquer um dos métodos da invenção descritos acima.

[0111] Embora os revestimentos porosos sejam preferenciais para implantes, também podem ser utilizados revestimentos não porosos. Os revestimentos não porosos podem ser formados em substratos com uso de técnicas de deposição química a vapor, deposição física a vapor ou de spray de plasma. No entanto, essas técnicas são técnicas de linha de visão que podem não ser adequadas para revestir estruturas complexas, tais como superfícies rugosas, estruturas impressas em 3D ou espumas de metal.

[0112] Uma vez formados, os revestimentos de TiP e ZrP podem ser funcionalizados, por exemplo, pela adição de uma camada de revestimento adicional e/ou um composto ativo. Os compostos ativos podem ser adsorvidos pelo revestimento ou podem aderir ao mesmo. Os compostos ativos adequados incluem substâncias que estimulam o crescimento ósseo ou que impedem o crescimento bacteriano. Substâncias que são capazes de estimular o crescimento do tecido ósseo incluem, mas não estão limitadas a: proteínas morfogenéticas ósseas (BMP), bisfosfonatos, fosfatos de cálcio, íons cálcio e íons magnésio. Também é possível funcionalizar o revestimento com a adesão de substâncias que impedem o crescimento bacteriano, incluindo, porém sem limitação: antibióticos tais como gentamicina ou cloro-hexidina, substâncias endógenas tais como defensinas ou agentes antibióticos inorgânicos tais como prata ou zinco.

[0113] A funcionalização pode ser realizada embebendo o substrato revestido em uma solução ou dispersão do composto ativo desejado ou uma mistura de compostos ativos.

[0114] Camadas de revestimento adicionais podem ser depositadas sobre o revestimento de TiP ou ZrP com uso de técnicas conhecidas para revestimento de substratos. Por exemplo, uma hidroxiapatita ou outra camada de fosfato de cálcio pode ser depositada com uso do método do documento WO2005/123579. As camadas de revestimento adicionais preferenciais compreendem fosfato de cálcio amorfo, fosfato monocálcico, fosfato bicálcico, fosfato tricálcico, fosfato tetracálcio, hidroxiapatita, fosfato octacálcico ou misturas dos mesmos, mais preferencialmente hidroxiapatita. Dessa maneira, um revestimento de compósito pode ser produzido em um implante, onde a camada superior é reabsorvida em questão de meses e estimula o crescimento ósseo, e a camada inferior de TiP ou ZrP serve como um substrato estável que não é reabsorvido ao longo do tempo.

[0115] A invenção inclui toda e qualquer combinação de características preferenciais divulgadas neste documento. Em particular, todas as características preferenciais dos substratos revestidos também são características preferenciais dos substratos revestidos obteníveis pelos métodos da invenção.

EXEMPLOS

[0116] O conteúdo a seguir são exemplos não limitativos da invenção.

[0117] Abreviações:

[0118] PBS - solução salina tamponada com fosfato

[0119] Sa - altura média aritmética da superfície

[0120] SBF - fluido corporal simulado EXEMPLO 1A. PRODUÇÃO DE UMA DISPERSÃO DE REVESTIMENTO DE ZRP.

[0121] No béquer 1, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma microemulsão:

[0122] 17,5 g de Pluronic L64 (BASF)

[0123] 53,75 g de p-xileno (Sigma-Aldrich)

[0124] 3,75 g de H2O

[0125] 0,500 g de ZrCl4 (Sigma-Aldrich)

[0126] No béquer 2, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma microemulsão:

[0127] 17,5 g de Pluronic L64 (BASF)

[0128] 53,75 g de p-xileno (Sigma-Aldrich)

[0129] 3,75 g de H2O

[0130] 0,495 g de H3PO4 a 85% (Fluka)

[0131] O conteúdo do béquer 2 foi vertido no béquer 1 e a mistura resultante foi colocada em um agitador magnético por 24 horas. A dispersão resultante era translúcida com uma ligeira névoa. EXEMPLO 1B. PRODUÇÃO DE OUTRA DISPERSÃO DE REVESTIMENTO DE ZRP.

[0132] No béquer 1, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma microemulsão:

[0133] 12,5 g de Triton X-100 (Sigma-Aldrich)

[0134] 3,1 g de 1-hexanol (Sigma-Aldrich)

[0135] 23,5 g de ciclo-hexano

[0136] 3,40 ml de H2O

[0137] 0,626 g de ZrOCl2 * 8H2O

[0138] No béquer 2, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma microemulsão:

[0139] 12,5 g de Triton X-100 (Sigma-Aldrich)

[0140] 3,1 g de 1-hexanol (Sigma-Aldrich)

[0141] 23,5 g de ciclo-hexano

[0142] 3,40 ml de H2O

[0143] 0,448 g de H3PO4 a 85% (Fluka)

[0144] O conteúdo do béquer 2 foi vertido no béquer 1 e a mistura resultante foi colocada em um agitador magnético por 24 horas. A dispersão resultante era semitranslúcida e ligeiramente turva. EXEMPLO 2. PRODUÇÃO DE UMA DISPERSÃO DE REVESTIMENTO DE TIP.

[0145] No béquer 1, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma solução:

[0146] 17,5 g de Pluronic L64 (BASF)

[0147] 53,75 g de p-xileno (Sigma-Aldrich)

[0148] 0,500 g de isopropóxido de titânio (Sigma- Aldrich)

[0149] No béquer 2, os seguintes ingredientes foram misturados para formar uma microemulsão:

[0150] 17,55 g de Pluronic L64 (BASF)

[0151] 53,75 g de p-xileno (Sigma-Aldrich)

[0152] 7,5 g de H2O

[0153] 0,406 g de H3PO4 a 85% (Fluka)

[0154] O conteúdo do béquer 2 foi vertido no béquer 1 e a mistura resultante foi colocada em um agitador magnético por 24 horas. A dispersão resultante era translúcida com uma ligeira névoa. EXEMPLO 3A. APLICAÇÃO DE UM REVESTIMENTO DE ZRP NANOSIZADO EM UM DISCO DE TITÂNIO.

[0155] Um disco de titânio, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornou rugoso com grau 400 de papel do tipo lixa e, em seguida, limpo com isopropanol, 1 M de HNO3 e água. O disco foi colocado em um dispositivo de revestimento giratório, seguido pela adição de 85 µl da dispersão de revestimento preparada no Exemplo 1a. Usando o dispositivo de revestimento giratório, o disco foi então rotacionado a 2.200 rpm por 3 segundos. O disco foi deixado secar à temperatura ambiente e foi posteriormente colocado em um forno por 5 minutos, ajustado a 450 °C em uma atmosfera enriquecida com oxigênio. Após o tratamento térmico, o disco foi deixado esfriar até a temperatura ambiente e foi analisado por SEM e XPS. Uma imagem de SEM do disco revestido é mostrada na

Figura 1a (Barra de escala = 200 nm). Conforme visto nesta imagem de alta ampliação, o revestimento tem uma aparência porosa, com tamanhos de poro de 10 a 30 nm. EXEMPLO 3B. APLICAÇÃO DE UM REVESTIMENTO DE ZRP NANOSIZADO EM UM DISCO DE TITÂNIO.

[0156] Para examinar a aparência de uma dispersão de revestimento com uma composição diferente, um disco de titânio, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornou rugoso com grau 400 de papel do tipo lixa e, em seguida, limpo com isopropanol, 1 M de HNO3 e água. O disco foi colocado em um dispositivo de revestimento giratório, seguido pela adição de 85 µl da dispersão de revestimento preparada no Exemplo 1b. Usando o dispositivo de revestimento giratório, o disco foi então rotacionado a 2.200 rpm por 3 segundos. O disco foi deixado secar à temperatura ambiente e foi posteriormente colocado em um forno por 5 minutos, ajustado a 450 °C em uma atmosfera enriquecida com oxigênio. Após o tratamento térmico, o disco foi deixado esfriar até a temperatura ambiente e foi analisado por SEM e XPS. Uma imagem SEM do disco revestido é mostrada na Figura 1b (Barra de escala = 200 nm). Conforme visto nesta imagem, o revestimento tem uma aparência semelhante à da dispersão de revestimento descrita no Exemplo 1a. EXEMPLO 4. APLICAÇÃO DE UM REVESTIMENTO DE TIP NANOSIZADO EM UM DISCO DE TITÂNIO.

[0157] Um disco de titânio, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornou rugoso e foi limpo de acordo com o Exemplo 3. O disco foi colocado em um dispositivo de revestimento giratório seguido pela adição de 85 µl da dispersão de revestimento preparada no Exemplo 2. Usando o dispositivo de revestimento giratório, o disco foi então rotacionado a 3.000 rpm por 10 segundos. O disco foi tratado termicamente de acordo com o Exemplo 3a. O disco foi deixado esfriar até a temperatura ambiente e foi analisado por SEM e XPS. Uma imagem de SEM do disco revestido é mostrada na Figura 2 (Barra de escala = 100 nm). Como visto, o revestimento tem uma aparência semelhante ao revestimento de ZrP, com uma estrutura porosa, semelhante a espuma. Os tamanhos dos poros estão na mesma faixa do revestimento de ZrP. Estriações da usinagem são visíveis na parte superior desta imagem e, curiosamente, esses padrões continuam na parte revestida, o que mostra que o revestimento segue a topografia subjacente. EXEMPLO 5. APLICAÇÃO DE UM REVESTIMENTO DE ZRP NANOSIZADO EM UM PARAFUSO DE PEEK.

[0158] Os parafusos de PEEK (usinados na PEEK- Optima, Invibio Ltd), 3,5 mm de diâmetro e 4 mm de comprimento, foram decapados com meios de decapagem reabsorvíveis (hidroxiapatita, RBM WAS 180-300, MedicalGroup Corp, França) até uma rugosidade (Sa) de 1,1 µm. A rugosidade antes da decapagem era 0,55 µm (Sa). O meio RBM foi dissolvido e os implantes foram revestidos aplicando 85 µl da dispersão de revestimento preparada no Exemplo 1a no topo dos implantes e deixados rotacionar a 2.500 rpm e 5 segundos em um dispositivo de revestimento giratório. O parafuso do implante foi deixado secar à temperatura ambiente e foi subsequentemente colocado em um forno por 5 minutos, ajustado para 340 °C em uma atmosfera enriquecida com oxigênio. Após o tratamento térmico, o parafuso foi deixado esfriar até a temperatura ambiente e foi analisado por SEM e XPS. Imagens de SEM do parafuso revestido em baixa (40 X) e alta ampliação (40.000 X) são mostradas na Figura 3. Em baixas ampliações (imagem superior, barra de escala 200 µm), o revestimento não é visível e pode-se observar que o mesmo não altera a topografia neste nível de tamanho. Em alta ampliação (imagem inferior, barra de escala 200 nm), o revestimento pode ser visto como uma camada porosa no topo do substrato.

EXEMPLO 6. INVESTIGAÇÃO DA ADESÃO E TOLERÂNCIA A ÁCIDOS DE UM REVESTIMENTO DE ZRP.

[0159] Parafusos de PEEK usinados, 3,5 mm e 4 mm de diâmetro, foram revestidos de acordo com os parâmetros usados no Exemplo 5. Um grupo de parafusos foi imerso em um béquer de 200 ml de água e ultrassonizado por 5 minutos. Outro grupo foi imerso em um béquer de 200 ml de ácido acético com um pH de 4. Os parafusos foram limpos, secos e analisados por XPS. O resultado dessa medição é mostrado na Figura 4 (quantidade total de ZrP medida com XPS, calculada como a soma da % atômica de Zr e P). Conforme mostra esta Figura, o revestimento de ZrP não foi afetado por ultrasonicação ou exposição ao pH ácido. EXEMPLO 7. INVESTIGAÇÃO DAS PROPRIEDADES DE MINERALIZAÇÃO DE UM REVESTIMENTO DE ZRP.

[0160] Discos de titânio e PEEK, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornaram ásperos e foram limpos conforme descrito no Exemplo 3a. Os discos de titânio foram revestidos com uso dos parâmetros descritos no Exemplo 3a. Os discos de PEEK foram revestidos com giro a 2.500 rpm por 3 segundos, a uma temperatura de 325 °C por 5 minutos e com uma atmosfera de oxigênio. Os discos foram então imersos no PBS de Dulbecco (1x) com Ca & Mg da PAA Cell Culture Company (um fluido corporal simulado). Após 24 horas, os discos foram removidos do banho de SBF e enxaguados abundantemente com água do tipo 1 (ultrapura). Os discos foram deixados secar e foram então analisados por XPS. A quantidade de cálcio nas diferentes amostras, medida com XPS, é mostrada na Figura 5. Conforme visto nesta Figura, nenhum cálcio foi detectado no PEEK não tratado. Para os discos revestidos com ZrP, 2,8% de cálcio foram detectados. Como uma comparação, os discos de titânio também foram incluídos neste teste, e a quantidade de cálcio nesses discos foi aproximadamente o dobro da quantidade detectada nos discos de PEEK revestidos com ZrP (5,6%). Isso mostra que o revestimento de ZrP no substrato de PEEK produz uma superfície que induz a mineralização, uma propriedade que é conhecida por ser muito importante para o crescimento de células ósseas. EXEMPLO 8. INVESTIGAÇÃO DA ESTABILIDADE E HIDROFILICIDADE DE UM REVESTIMENTO DE ZRP EM DISCOS DE PEEK, COLOCADOS EM ÁGUA SALGADA SIMULADA.

[0161] Os discos de PEEK, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornaram rugosos e foram limpos de acordo com o Exemplo 3a. Metade dos discos foi revestida com ZrP conforme descrito no Exemplo 3a e a outra metade foi deixada sem revestimento e usada como amostras de controle. Os discos foram imersos em uma solução salina projetada para simular a composição da água do mar natural, com 24,615 g/l de NaCl, 4,105 g/l de Na2SO4, 11,06 g/l de MgCl2·6H2O e 1,558 g/l de CaCl2·2H2O. A solução foi ajustada para pH 8 com uma solução de NaOH 0,2 M. Metade dos discos foi revestida com ZrP e a outra metade foi deixada sem revestimento e usada como amostras de controle. Os discos foram removidos da solução salina após 1 e 2 semanas. Os discos foram lavados em água tipo 1, secos e o ângulo de contato com a água foi analisado. O resultado dessa análise é mostrado na Figura 6. Como visto, antes da imersão em solução salina, os discos revestidos com ZrP eram hidrofílicos com um ângulo de contato de cerca de 45°, enquanto os discos não revestidos eram hidrofóbicos com um ângulo de contato de cerca de 110°. A diferença no ângulo de contato para os discos revestidos e não revestidos foi aproximadamente a mesma após 1 e 2 semanas; os discos revestidos permaneceram hidrofílicos com ângulos de contato entre 45 e 50° enquanto os discos não revestidos foram hidrofóbicos com ângulos de contato entre 90 a 100°. Isso demonstra que a hidrofilicidade foi preservada para as amostras revestidas com ZrP.

EXEMPLO 9. PREPARAÇÃO DE UM REVESTIMENTO COMBINADO DE ZRP E HA.

[0162] Um disco de PEEK, 6 mm de diâmetro e 2 mm de espessura, se tornou rugoso e foi limpo conforme descrito no Exemplo 3a. O disco de PEEK foi colocado em um dispositivo de revestimento giratório, seguido pela adição de 75 µl da dispersão de revestimento descrita no Exemplo 1a. Com uso do dispositivo de revestimento giratório, o disco foi rotacionado a 1.300 rpm por 3 segundos. O disco foi deixado secar a 120 °C por 10 minutos, depois deixado esfriar à temperatura ambiente por 5 minutos. Posteriormente, o disco foi colocado em um forno por 5 minutos, ajustado a 325 °C em uma atmosfera alimentada de ar. Após o tratamento térmico, o disco foi deixado esfriar até a temperatura ambiente.

[0163] O PEEK revestido foi novamente colocado em um dispositivo de revestimento giratório e o processo acima foi repetido com a exceção de que a dispersão de revestimento utilizada foi a dispersão descrita no Exemplo 2 do documento WO2005/123579. Após o tratamento térmico, o disco foi deixado esfriar até a temperatura ambiente e foi analisado por XPS. Essa análise mostrou 8,8% de Ca e 5,5% de P com níveis vestigiais de Zr, o que indica que o revestimento de CaP se comportou da mesma maneira que se formado diretamente sobre um substrato de titânio. Uma imagem de SEM do disco é mostrada na Figura 7 (barra de escala = 500 nm). Conforme visto, a camada de HA segue a estrutura subjacente da camada de ZrP, formando uma fina camada de cristais uniformes de HA em forma de agulha no topo do revestimento de ZrP. EXEMPLO 10. ESTUDO IN VIVO DAS PROPRIEDADES DE OSSEOINTEGRAÇÃO DE IMPLANTES DE PEEK REVESTIDOS COM ZRP.

[0164] Os parafusos de PEEK foram decapados e revestidos de acordo com o Exemplo 5. Implantes de PEEK usinados, implantes revestidos com PEEK e ZrP decapados, todos com a mesma macrogeometria de forma de parafuso, foram posteriormente implantados na tíbia de 7 coelhos. Os implantes foram deixados cicatrizar por 6 semanas, após as quais os animais foram sacrificados, e o torque de remoção dos implantes foi medido com um medidor de torque Tohnichi. Os valores do torque de remoção (em Ncm) para os diferentes grupos são mostrados na Figura 8. Observa-se que a decapagem aumentou a força de ancoragem dos implantes, de 6,9 Ncm para os transformados a 9,1 Ncm para os decapados. O revestimento com ZrP aumentou a força de ancoragem para 13,5 Ncm. A significância estatística (Mann-Whitney U) foi de p(0,05) para os parafusos revestidos com ZrP vs. decapados. Isso mostra que o revestimento de ZrP transforma a superfície de PEEK bioinerte em uma superfície que osseointegra. EXEMPLO 11. INVESTIGAÇÃO DA HIDROFILICIDADE DURANTE O ARMAZENAMENTO.

[0165] Implantes dentários gravados com ácido com uma rugosidade de aproximadamente 1,0 µm (Sa) foram revestidos com ZrP com a dispersão de revestimento descrita no Exemplo 1a, com uso de uma temperatura de 450 °C em uma atmosfera enriquecida com oxigênio para o tratamento térmico. Em um segundo grupo de teste, o mesmo tipo de implantes foi revestido com HA de acordo com o documento WO2005/123579. Em um terceiro grupo de teste, o mesmo tipo de implante foi tratado termicamente com uso da mesma temperatura dos implantes tratados com ZrP e HA. Todos os implantes foram colocados em frascos de vidro e foram armazenados por 1, 2, 4, 8 e 12 semanas. Após cada período de tempo, a adsorção de líquido foi medida. Frascos de vidro separados foram usados para cada implante e para cada vez, isto é, após a medição da adsorção de líquidos, o implante foi descartado. A adsorção de líquido foi medida baixando o implante em um béquer contendo água tipo 1, até que os 3 fios inferiores estivessem abaixo da superfície da água. Os implantes foram então deixados adsorver água por 30 segundos, e o implante foi posteriormente levantado para que nenhuma parte do implante tocasse a superfície da água.

O implante foi então colocado em uma balança analítica e o peso foi registrado.

Ao comparar o peso do implante antes e depois da imersão em líquido, o peso da água adsorvida pode ser calculado.

O resultado dessas medições é mostrado na Figura 9 (l= tratado termicamente (HT), n= revestido com ZrP, p= revestido de HA). Como pode ser visto na Figura 9, os parafusos tratados com ZrP e HA mantiveram sua hidrofilicidade ao longo do tempo.

Os parafusos tratados termicamente eram inicialmente hidrofílicos, mas essa hidrofilicidade decaiu durante o armazenamento.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Substrato caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento em uma superfície do mesmo, o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos, em que o substrato é um implante adequado para uso in vivo.

2. Substrato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento é poroso.

3. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento consiste em fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos.

4. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento é amorfo.

5. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento é contínuo.

6. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 1 a cerca de 1.000 nm.

7. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 5 a cerca de 250 nm.

8. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 5 a cerca de 80 nm.

9. Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 10 a cerca de 40 nm.

10.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o fosfato de titânio e/ou o fosfato de zircônio no revestimento tem uma área superficial específica de cerca de 5 a cerca de 400 m2/g.

11.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende um revestimento adicional que compreende fosfato de cálcio.

12.Substrato, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio está na forma de fosfato de cálcio amorfo, fosfato monocálcico, fosfato bicálcico, fosfato tricálcico, fosfato de tetracálcio, hidroxiapatita, fosfato octacálcico ou uma mistura dos mesmos, preferencialmente hidroxiapatita.

13.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento adicional está no topo do revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos.

14.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos compreende ainda um antibiótico.

15.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o implante é um parafuso dentário, haste de quadril, gaiola de fusão espinhal, porta bolsa de ostomia, aparelho auditivo ancorado no osso, pilar de implante dentário ou um dispositivo de fixação externa.

16.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o substrato é feito de um metal, uma cerâmica, um material grafítico ou um polímero.

17.Substrato, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionado dentre titânio e ligas do mesmo, zircônio e ligas do mesmo, aço inoxidável, tântalo, ligas de NiTi e ligas de cobalto-cromo; a cerâmica é selecionada dentre alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina e Si3N4; o material grafítico é selecionado dentre grafeno e pirocarbono; e o polímero é selecionado dentre polipropileno, polietileno, polissulfona, poliéter-cetona-cetona, poli(estireno), poli(carbonato), poli(tereftalato de etileno) e poliéter-éter-cetona.

18.Substrato, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o substrato é feito a partir de titânio ou uma liga do mesmo, zircônio ou uma liga do mesmo, aço inoxidável, tântalo, liga de NiTi, liga de cobalto-cromo, alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina, pirocarbono, polissulfona, poliéter-cetona-cetona, poli(estireno), poli(carbonato) ou poliéter-éter- cetona, de preferência poliéter-éter-cetona.

19.Método para formar um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a) misturar uma primeira emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio com uma segunda emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas;

b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato; c) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato; e d) remover quaisquer outros componentes da dispersão para formar o revestimento de fosfato de zircônio na superfície do substrato.

20.Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a primeira e/ou a segunda emulsão de água em óleo também compreende um ou mais tensoativos.

21.Método para formar um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, caracterizado pelo fato de que o método compreende: a1) adicionar um precursor de fosfato a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de zircônio ou adicionar um precursor de zircônio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de zircônio nanosizadas; b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato; c) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato; e d) remover quaisquer outros componentes da dispersão a fim de formar o revestimento de fosfato de zircônio na superfície do substrato.

22.Método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio em uma superfície de um substrato, o método caracterizado pelo fato de que compreende: e) adicionar um precursor de titânio a uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de titânio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar uma dispersão de partículas de fosfato de titânio nanosizadas; f) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato; g) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato; e h) remover quaisquer outros componentes da dispersão para formar o revestimento de fosfato de titânio na superfície do substrato.

23.Método, de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a emulsão de água em óleo também compreende um ou mais tensoativos.

24.Método para a formação de um revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio em uma superfície de um substrato, o método caracterizado pelo fato de que compreende: a) misturar uma solução que compreende um precursor de zircônio e/ou um precursor de titânio em um solvente orgânico com uma emulsão de água em óleo que compreende um precursor de fosfato e permitir que o precursor de zircônio e/ou precursor de titânio e o precursor de fosfato reajam juntos para formar um dispersão de partículas nanosizadas de fosfato de zircônio e/ou de fosfato de titânio; b) aplicar a dita dispersão na superfície do substrato; c) opcionalmente, criar uma camada uniforme da dispersão no substrato; e d) remover quaisquer outros componentes da dispersão para formar o revestimento de fosfato de zircônio e/ou fosfato de titânio no substrato.

25.Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a emulsão de água em óleo e/ou a solução também compreende um ou mais tensoativos.

26.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o precursor de titânio é selecionado a partir de tetracloreto de titânio (TiCl4), etóxido de titânio, isopropóxido de titânio e di- isopropóxido bis(acetilacetonato) de titânio.

27.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21 ou 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o precursor de zircônio é selecionado a partir de tetracloreto de zircônio (ZrCl4), oxicloreto de zirconila, nitrato de zirconila, etóxido de zircônio, isopropóxido de zircônio e di-isopropóxido bis(acetilacetonato) de zircônio.

28.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado pelo fato de que o precursor de fosfato é selecionado a partir de ácido fosfórico (H3PO4), Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, K3PO4, K2HPO4, KH2PO4, ácido fosforoso (H3PO3), ácido hipofosforoso (H3PO2), ou um éster de ácido fosforoso.

29.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 28, caracterizado pelo fato de que a dispersão é aplicada à superfície por adição gota a gota, pulverização ou imersão do substrato na dispersão.

30.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 29, caracterizado pelo fato de que uma camada uniforme da dispersão na superfície do substrato é formada pela rotação do substrato, extração capilar, pelo uso de força gravimétrica ou pela aplicação de uma corrente de gás comprimido sobre o substrato.

31.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, caracterizado pelo fato de que os outros componentes são removidos por tratamento térmico, tratamento por plasma, extração de líquido ou por uma combinação destes.

32.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 31, caracterizado pelo fato de que o método aumenta a hidrofilicidade do substrato.

33.Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o substrato é feito de poliéter-éter-cetona.

34.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 33, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a formação de um revestimento adicional que compreende fosfato de cálcio.

35.Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é fosfato de cálcio amorfo, fosfato monocálcico, fosfato bicálcico, fosfato tricálcico, fosfato tetracálcico, hidroxiapatita, fosfato octacálcico ou uma mistura dos mesmos, preferencialmente hidroxiapatita.

36.Método, de acordo com a reivindicação 34 ou reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o revestimento adicional é formado no topo do revestimento que compreende ou consiste em fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio.

37.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 36, caracterizado pelo fato de que o substrato é um implante para uso in vivo.

38.Substrato revestido caracterizado pelo fato de que é obtenível pelo método de acordo com a reivindicação 37.

39.Substrato caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento poroso em uma superfície do mesmo, o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos, em que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 1 a 99 nm.

40.Substrato, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio,

fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 5 a cerca de 80 nm.

41.Substrato, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos tem uma espessura de cerca de 10 a cerca de 40 nm.

42.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que o revestimento consiste em fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos.

43.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que o revestimento é amorfo.

44.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que o revestimento é contínuo.

45.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 44, caracterizado pelo fato de que o fosfato de titânio e/ou fosfato de zircônio no revestimento tem uma área superficial específica de cerca de 5 a cerca de 400 m2/g.

46.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 45, caracterizado pelo fato de que o revestimento que compreende fosfato de titânio, fosfato de zircônio ou uma mistura dos mesmos compreende ainda um antibiótico.

47.Substrato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 46, caracterizado pelo fato de que o substrato é feito de um metal, uma cerâmica, um material grafítico, um polímero ou silício.

48.Substrato, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o metal é selecionado dentre titânio e ligas do mesmo, zircônio e ligas do mesmo, aço inoxidável, tântalo, ligas de NiTi e ligas de cobalto-cromo; a cerâmica é selecionada dentre alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina e Si3N4; o material grafítico é selecionado dentre grafeno e pirocarbono; e o polímero é selecionado dentre polipropileno, polietileno, polissulfona, poliéter-cetona-cetona, poli(estireno), poli(carbonato), poli(tereftalato de etileno) e poliéter-éter-cetona.

49.Substrato, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o substrato é feito a partir de titânio ou uma liga do mesmo, zircônio ou uma liga do mesmo, aço inoxidável, tântalo, liga de NiTi, liga de cobalto-cromo, alumina, zircônia, zircônia temperada com alumina, pirocarbono, polissulfona, poliéter-cetona-cetona), poli(estireno), poli(carbonato) ou poliéter-éter- cetona, de preferência poliéter-éter-cetona.