BR112020012869A2 - Medicamento para prevenção ou tratamento de infecção por rinovírus - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção por rinovírus humano (hrv). a composição compreende uma aldoexose, em que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de h, f, cl, br, i, sh, me, ome e sme, como uma 2-desóxi-glicose. além disso, é fornecido um distribuidor para administração intranasal, como um spray nasal ou aplicador de gotas nasais contendo a referida composição farmacêutica. além disso, é fornecido um dispositivo de inalação, como um inalador de dose medida, um inalador de pó seco ou um nebulizador, compreendendo a referida composição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDI-
[001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuti- cas para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção por rinoví- rus humano (HRV), tal como o resfriado comum.
[002] O HRV é um vírus não envelopado de ssRNA da família dos Picornaviridae. Causa o resfriado comum, uma condição respon- sável por vários bilhões de dólares em custos com saúde (Bertino, 2002), e é o agente causador da infecção do trato respiratório inferior nos imunossupressores (Kaiser e outro, 2006; Liu e outro, 2010) e exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e da asma (Papi e outro, 2006; Steinke e Borish, 2016).
[003] Até o momento, as opções de tratamento terapêutico efica- zes contra o HRV são muito limitadas. Por exemplo, o antiviral pleco- naril pode ter um efeito de tratamento marginal contra o HRV, que é, no entanto, superado pelo risco de seus efeitos colaterais. Desta ma- neira, a United States Food and Drug Administration (FDA) rejeitou a aprovação do pleconaril para o tratamento do resfriado comum (Fleis- cher e Laessig, 2003).
[004] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer uma prevenção ou tratamento que seja relativamente seguro e eficaz contra uma infecção por HRV, tal como o resfriado comum ou uma infecção do trato respiratório inferior, especialmente em um indivíduo imunos- suprimido ou em um indivíduo tendo COPD ou asma.
[005] Portanto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso na prevenção ou tratamento de uma infecção por HRV. A composição compreende uma aldoexose (em particular uma D-aldoexose), tal como glicose (preferencialmente D-glicose), em que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um dos seguintes substituintes: H, F, Cl, Br, I, SH, metila (Me), metóxi (OMe) e metilmercapto (SMe). Aqui, um composto de al- doexose de acordo com esta definição é da mesma forma chamado de “aldoexose modificada”. Em uma modalidade especialmente preferida, a aldoexose modificada é 2-desóxi-glicose.
[006] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um distribuidor para administração intranasal, tal como um spray nasal, contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma aldoe- xose, em que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituí- do por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe, em particu- lar 2-desóxi-D-glicose.
[007] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um dis- positivo de inalação, tal como um inalador de dose calibrada, um ina- lador de pó seco ou um nebulizador, para administração de uma com- posição farmacêutica preferencialmente no trato respiratório inferior, compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo uma aldoexose, em que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe, preferencialmente 2-desóxi-D-glicose.
[008] Em ainda outro aspecto da presente invenção, um método para retardar o início ou tratar uma infecção por HRV, compreendendo - obter uma formulação farmaceuticamente aceitável com- preendendo uma aldoexose, em que o grupo hidroxila no carbono 2 é substituído por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe; e - administrar uma quantidade eficaz da formulação a um indivíduo com a infecção por HRV ou em risco de desenvolver a infec- ção pelo HRV.
[009] No curso da presente invenção, foi surpreendentemente constatado que o tratamento com a aldoexose modificada inibe efeti- vamente a reprodução de HRV in vitro (cf. exemplo 1 e Figs. 1 e 2),
bem como in vivo (cf. exemplo 2 e Figs. 3 e 4), sem qualquer impacto mensurável na viabilidade celular. In vivo, não foram observados efei- tos colaterais em conexão com o tratamento inventivo. Como a aldoe- xose modificada visa a replicação do HRV, ela é eficaz quando admi- nistrada após a ocorrência de uma infecção por HRV (por exemplo, quando o indivíduo já ficou doente com o resfriado comum), bem como quando administrada antes da ocorrência de uma infecção por HRV (ou seja, como uma medida profilática por exemplo, por exemplo, para atrasar ou evitar completamente o aparecimento da doença ou melho- rar ou suprimir completamente os sintomas da doença). Por exemplo, a administração profilática pode ser apropriada se um membro da fa- mília já apresentar sintomas de rinite.
[0010] Embora a 2-desóxi-glicose tenha sido descrita na técnica anterior como eficaz contra alguns vírus envelopados, tal como o vírus da gripe (veja, por exemplo, Kilbourne, 1959 e Courtney e outro, 1973), a técnica anterior não sugeria nada que a 2-desoxi -glucose é eficaz contra a infecção pelo HRV. Especificamente, o vírus influenza e o HRV são ambos muito distintos em sua estrutura e fisiopatologia. O vírus influenza pertence à família não relacionada de ortomixoviri- dae, é envolvido e liga-se a receptores que expressam ácido siálico para infecção de células epiteliais (veja Sun e Whittaker, 2013). Por outro lado, HRV não é envelopada e a maioria dos subtipos liga-se ao ICAM-1 para entrada de célula hospedeira (Blaas e Fuchs, 2016). Além dessas diferenças, os vírus desenvolveram estratégias muito di- ferentes na fuga endossômica e no início da interpretação (veja Blaas e Fuchs, 2016, e Watanabe e Kawaoka, 2015). Consequentemente, a terapia de última geração contra infecções pelo vírus influenza, osel- tamivir, não é eficaz contra HRV. Além disso, uma capacidade inibitó- ria de 2-desóxi-glicose em qualquer vírus de RNA não-patogênico hu- mano (tal como HRV) não era conhecida na técnica anterior (cf. por exemplo, Kang e Hwang, 2006), tornando a eficácia do tratamento de HRV inventivo ainda mais surpreendente.
[0011] Completamente não relacionado à terapia, muito menos à prevenção ou tratamento de uma infecção por HRV, Ojima e outro (Annals of nuclear medicine 3 (1989): 143-147) descrevem a prepara- ção de um pó fino de 2-desóxi-2-(18F) fluoro-D-glicose (18FDG) ade- quado para inalação para diagnosticar doenças pulmonares não infec- ciosas por meios de tomografia de emissão de pósitrons (PET). Da mesma forma Venegas e outro (Database CA, Chemical Abstracts Service, database accession no. 2013:196451) descrevem o uso de 18 FDG para imageamento de PET do pulmão, novamente apenas para fins de diagnóstico e totalmente não relacionados à infecção viral, quanto mais à infecção por HRV.
[0012] Da mesma forma não relacionada a vírus de RNA, DE 197 06 489 A1 descreve o uso de 2-desóxi-glicose para a supressão de transcrição de DNA viral em lesões associadas a vírus e/ou neoplasias qua são causadas por vírus de DNA (por exemplo, papilomavírus hu- mano, vírus da hepatite B, Epstein-Barr).
[0013] Kang e Hwang descrevem o papel de 2-desóxi-glicose co- mo um terapêutico anticâncer e antiviral. É descrito que a 2-desóxi- glicose pode inibir a multiplicação de alguns vírus envolvidos (vírus da gripe, vírus sindbis e vírus da floresta semliki, vírus do herpes simplex, vírus sincicial respiratório e vírus do sarampo) inibindo-se a biossínte- se de envelope viral e a reunião do virion. Nenhuma capacidade inibi- tória em qualquer vírus de RNA não envelopado é descrita.
[0014] Os efeitos da 2-desóxi-glicose nos vírus envolvidos foram descritos na técnica anterior. Por exemplo, Schnitzer e outro (Virology 67 (1975) 306-309) descrevem o efeito da 2-desóxi-glicose e glucosa- mina no crescimento e nas funções dos vírus respiratórios sinciciais e parainfluenza 3. Kilbourne (Nature 183 (1959) 271-272) descreve a inibição da multiplicação do vírus influenza por 2-desóxi-glicose. Ho- des e outro (Virology 63 (1975) 201-208) descrevem a inibição dos ví- rus sincicial respiratório, parainfluenza 3 e sarampo pela 2-desóxi- glicose. No entanto, antes da presente invenção, não havia indicação de que a 2-desóxi-glicose pudesse da mesma forma ser eficaz contra vírus de RNA não envelopados.
[0015] Não relacionado à 2-desóxi-glicose, Arita e outro (Car- bohydrate Research 62 (1978) 143-154) descreve a síntese de uma variedade de análogos e derivados de fenilglicosídeos e o exame de sua atividade antiviral contra alguns vírus envolvidos (vírus influenza e vírus do Herpes simplex).
[0016] Em conexão com todos os aspectos da presente invenção, a aldoexose modificada contida na composição farmacêutica (ou for- mulação farmaceuticamente aceitável) é preferencialmente um dos compostos I-VIII (representados como projeções de Fischer):
em que R é qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Eu, OMe e SMe. Em outras palavras, R substitui o grupo hidroxila no carbono 2 da respecti- va aldoexose. O composto I (isto é, o composto à base de D-glicose) é particularmente preferido. 2-desóxi-D-glicose é o composto I em que R é H. 2-desóxi-D-glicose é da mesma forma chamada "2-DG" neste do- cumento.
[0017] Atualmente, três espécies de HRV são conhecidas, isto é, rinovírus A, B e C. Uma descrição geral da taxonomia de HRV é, por exemplo, apresentada em Palmenberg e outro, 2009. De preferência, em conexão com todos os aspectos da presente invenção, o HRV de- ve ser tratado ou prevenido é um rinovírus A ou B.
[0018] No contexto da presente invenção, a expressão "composi- ção farmacêutica" refere-se a qualquer composição compreendendo pelo menos um agente ativo (por exemplo, a aldoexose modificada) e, de preferência, um ou mais excipientes, que são farmaceuticamente aceitáveis para administração (em particular para administração tópi- ca). ou administração intranasal) a um indivíduo, especialmente um mamífero, em particular um humano. Excipientes adequados são co- nhecidos ao especialista na técnica, por exemplo água (especialmente água para injeção), solução salina, solução de Ringer, solução de dex- trose, tampões, solução Hank, compostos formadores de vesículas (por exemplo, lipídios), óleos fixos, oleato de etila, 5 % de dextrose em solução salina, substâncias que aumentam a isotonicidade e a estabi- lidade química, tampões e preservativos, tais como cloreto de ben- zalcônio. A composição farmacêutica de acordo com a presente inven- ção pode ser líquida ou pronta para ser dissolvida em líquido tal como água estéril, desionizada ou destilada ou solução salina estéril tampo- nada com fosfato isotônico (PBS). De preferência, 1000 µg (peso se- co) dessa composição compreende ou consiste em 0,1-990 µg, prefe- rencialmente 1-900 µg, mais preferencialmente 10-200 µg de aldoe-
xose modificada e, opcionalmente, 1-500 µg, preferencialmente 1-100 µg, mais preferencialmente 5-15 µg (tampão) de sais (preferencial- mente para produzir um tampão isotônico no volume final) e opcional- mente 0,1-999,9 µg, preferencialmente 100-999,9 µg, mais preferenci- almente 200-999 µg de outros excipientes. De preferência, 100 mg de tal composição é dissolvida em água estéril, desionizada / destilada ou solução salina tamponada com fosfato isotônico estéril (PBS) para produzir um volume final de 0,1-100 ml, preferencialmente 0,5-20 ml, mais preferencialmente 1-10 ml. A dosagem e o método de adminis- tração, no entanto, normalmente dependem do indivíduo a ser tratado. Em geral, a aldoexose modificada pode ser administrada em uma dose entre 1 µg/kg e 10 mg/kg, mais preferencialmente entre 10 µg/kg e 5 mg/kg, mais preferencialmente entre 0,1 e 2 mg/kg.
[0019] De acordo com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, a composição farmacêutica é líquida e prefe- rencialmente uma solução aquosa. Em geral, as composições líquidas são especialmente adequadas para administração intranasal, que é o modo preferido de administração.
[0020] Em uma outra preferência, a concentração da aldoexose modificada, em particular 2-desóxi-D-glicose, é 0,01 mM - 1000 mM, preferencialmente 0,1 mM - 500 mM, mais preferencialmente 0,25 mM - 250 mM, ainda mais preferencialmente 0,5 mM - 100 mM, em particu- lar 1 mM - 50 mM ou ainda 2,5 mM - 25 mM. Estes intervalos de con- centração são relativamente seguros e eficazes em conexão com o tratamento inventivo.
[0021] A composição farmacêutica pode compreender outros agentes ativos, em particular para aumentar ainda mais a eficácia ou alcançar uma redução adicional dos sintomas do resfriado comum. Desse modo, de acordo com uma outra modalidade preferida, a com- posição farmacêutica também compreende pelo menos um agente ati-
vo adicional. De preferência, o agente ativo adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em descongestionantes, em particular agentes de liberação de noradrenalina (tal como pseudoefedrina, efe- drina e fenilpropanolamina), agonistas de receptor α-adrenérgico (tal como oximetazolina e xilometazolina) e corticosteroides (tal como bu- desonida, flunisolida e fluticasona) e fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), tal como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, diclo- fenaco e fenilbutazona. Tais agentes podem ser esperados agir siner- gicamente juntamente com a aldoexose modificada contra uma infec- ção por rinovírus, tal como rinite ou resfriado comum. Por outro lado, a aldoexose modificada, tal como 2-desóxi-D-glicose, pode da mesma forma ser o único agente ativo na composição farmacêutica (de prefe- rência na presença de um ou mais excipientes).
[0022] O indivíduo a ser tratado de acordo com a presente inven- ção é preferencialmente um indivíduo humano, em particular um indi- víduo imunossuprimido ou um indivíduo tendo COPD ou asma. De acordo com uma modalidade preferida, uma dose da composição far- macêutica é administrada a um indivíduo humano, de preferência in- tranasalmente (em outras palavras: em uma narina do indivíduo, de preferência em cada narina independentemente) e/ou a uma membra- na mucosa, preferencialmente uma mucosa membrana do trato respi- ratório, em particular uma membrana mucosa da cavidade nasal ou do trato respiratório inferior. Vantajosamente, a dose é administrada pelo menos uma vez a cada dois dias, preferencialmente pelo menos uma vez por dia, mais preferencialmente pelo menos duas vezes por dia, em particular pelo menos três vezes por dia, e preferencialmente por 2-14 dias, mais preferencialmente por 3-10 dias, em particular por 4-7 dias.
[0023] Para um tratamento relativamente seguro e eficaz, de acor- do com uma preferência, a quantidade total de aldoexose modificada,
em particular 2-desóxi-D-glicose, na dose é 0,001 µmol - 100 µmol, preferencialmente 0,01 µmol - 50 µmol, mais preferencialmente 0,025 µmol - 25 µmol, ainda mais preferencialmente 0,05 µmol - 5 µmol, em particular 0,1 µmol - 2,5 µmol ou mesmo 0,2 µmol - 1,25 µmol.
[0024] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica (ou formulação farmaceuticamente aceitá- vel) de acordo com a presente invenção é usada para prevenção ou tratamento do resfriado comum, rinite ou infecção do trato respiratório inferior, especialmente em um indivíduo imunossuprimido ou em um indivíduo com COPD ou asma. O termo "prevenindo" ou "prevenção", quando aqui usado, significa impedir que um estado ou condição de doença ocorra em um indivíduo completa ou quase completamente ou pelo menos em uma extensão (preferencialmente significante), espe- cialmente quando o indivíduo está predisposto a esse risco de contrair um estado ou condição de doença.
[0025] O distribuidor para administração intranasal da composição farmacêutica descrita acima é preferencialmente um spray nasal ou um aplicador de gotas nasais. Os sprays nasais e os aplicadores de gotas nasais são conhecidos na técnica e por exemplo descrito em patente US no. 2.577.321, patente US no. 6.000.580 ou EP 0 170 198 A2. Quando aqui utilizado, o termo "aplicador de gotas nasais" refere- se a qualquer distribuidor adequado para, especialmente destinado à administração de gotas nasais.
[0026] O dispositivo de inalação para administração da composi- ção farmacêutica acima descrita (preferencialmente no trato respirató- rio inferior) é preferencialmente um inalador de dose calibrada, um ina- lador de pó seco ou um nebulizador.
[0027] Um inalador de dose calibrada é um dispositivo que aeros- soliza uma dose predefinida de uma composição farmacêutica (isto é, produz uma explosão comparativamente curta de aerossol com uma dose definida), geralmente para auto-administração pelo paciente. Um inalador de dose medida é, por exemplo, descrita em US 6.260.549 BI.
[0028] Os inaladores de pó seco são dispositivos para inalação de formulações de pó seco pelo paciente. Tais dispositivos são, por exemplo, descritos em patentes US 4.995.385 e 4.069.819. Os inala- dores de pó seco estabelecidos são, por exemplo, SPINHALER®, ROTAHALER®, FLOWCAPS®, INHALATOR®, DISKHALER® e AE- ROLIZER®.
[0029] Nebulizadores são dispositivos que produzem aerossóis para inalação, normalmente continuamente desde que sejam ligados ou acionados pela respiração. Os produtos estabelecidos para nebuli- zadores são, por exemplo, Aeroneb® e Pari®. Documento US
9.364.618 B2, por exemplo, da mesma forma descreve um nebuliza- dor.
[0030] A presente invenção é também ilustrada pelas seguintes figuras e exemplos, sem se restringir a eles.
[0031] Fig. 1: 2-desoxiglucose inibe a replicação do HRV e a expressão da proteína do HRV in vitro. Painel A) mostra o impacto de 2-DG na replicação de HRV 14 em células HeLa Ohio e fibroblastos humanos primários. As células foram infectadas por 1 hora e lavadas em PBS antes da aplicação do agente na concentração indicada e in- cubação em meio de crescimento completo por mais 6 horas. Após o período de incubação, o RNA foi obtido e transcrito reversamente para cDNA antes de avaliar a carga de RNA viral por qPCR. Um resumo de 6 experimentos independentes é mostrado. * p<0,05 calculado pelo teste de classificação dos assinado de Wilcoxon. Painel B) mostra a expressão das proteínas virais VP1-3 em células HeLa Ohio infectadas com HRV 14. Células foram infectadas como acima tratamento com ± 2-DG antes da lise e análise de Western blot. Uma experiência repre- sentativa de 2 experiências independentes realizadas em duplicatas é mostrada.
[0032] Fig. 2: 2-desoxiglucose não é tóxica para as células humanas. O tratamento com 2-desoxiglucose 10 mM (na presença ou na ausência de HRV) não tem influência significativa na viabilidade celular das células HeLa. As células foram infectadas e tratadas como acima antes da aplicação de uma tintura de viabilidade fluorescente- mente rotulada e avaliação citométrica de fluxo.
[0033] Fig. 3: 2-desoxiglucose reduz a carga viral e melhora a inflamação causada pela infecção das vias aéreas pelo HRV in vi- vo. Camundongos C57BL / 6 foram infectados com HRV 1B intrana- salmente ± 50 μL 5 mM 2-DG/50 μL de PBS. Após 24 horas de infec- ção, os camundongos foram sacrificados, uma lavagem bronquioal- veolar (BAL) realizada e tecido obtido para qPCR e análise histológica. É mostrada a presença de RNA de HRV1B no tecido pulmonar norma- lizado para expressão de hipoxantina ribosiltransferase (HPRT), indi- cativo de carga viral e a contagem de populações de leucócitos no BAL (leucócitos totais = CD45+, neutrófilos = CD45+Ly6G+, células B = CD45+CD19+, células dendríticas = CD45+CD11c+, células auxilia- res T = CD45+CD3+CD4+, células NK = CD45+NK1.1+), indicativas de inflamação pulmonar.
[0034] Fig. 4: 2-desoxiglucose melhora a inflamação causada pela infecção das vias aéreas por HRV in vivo, como confirmado pela histologia. São descritas duas manchas de hematoxilina e eosi- na representativas (HE) dos tecidos pulmonares de camundongos de- safiados com HRV tratados com placebo ou 2-DG. Uma experiência representativa de 2 experiências independentes realizada é mostrada. Em cada experiência, 10 camundongos por grupo de infecção foram testados e 2 camundongos no grupo controle não infectado. O camun- dongo tratado com placebo tem muito mais infiltração de leucócitos peribronquiolares do que o camundongo tratado com 2-DG.
Exemplo 1 - Cultura de células e infecção por HRV in vitro
[0035] As experiências envolvendo material humano foram reali- zadas de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque após aprovação pelo comitê de ética da Universidade Médica de Viena e após obtenção de consentimento informado por escrito dos participan- tes (votação número 1149/2011: isolamento e cultura de células e aná- lise biópsias normais da pele humana).
[0036] As células HeLa (cepa: Ohio, laboratórios Flow) foram culti- vadas em RPMI 1640 suplementadas com l-glutamina a 2 mM (Gibco Ltd., Paisley, Escócia), penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 µg/mL (PAA Laboratories, Áustria) ) e 10% de FCS (Gibco). Para o isolamen- to de fibroblastos, amostras de tecido incluindo pele e gordura subcu- tânea (100-300 cm2) foram obtidas de pacientes submetidos a cirurgi- as de contorno corporal realizadas rotineiramente e foram usadas para o isolamento de mastócitos, fibroblastos e queratinócitos. A pele foi imperceptível na inspeção clínica e na histologia. O tecido subcutâneo e a derme reticular foram removidos e a pele de espessura dividida remanescente foi cortada em pedaços de 0,5 cm2 e colocada durante a noite a 4°C em 2,4 U/ml dispase II (Roche, Viena, Áustria). Após a separação da epiderme, a derme foi digerida na colagenase I (Gibco, Viena, Áustria) a 37°C por 2 horas. Os mastócitos CD117+ foram iso- lados usando contas magnéticas (Sistema MACS; Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemanha) de acordo com as instruções do fabri- cante. Para aumentar a pureza das células recuperadas, o isolamento magnético foi repetido com células CD117+ da primeira rodada de iso- lamento. Os mastócitos CD117+ foram semeados em DMEM (Gibco) suplementado com 10% de FCS, penicilina/estreptomicina (ambos Bi- ochrom, Berlim, Alemanha) e 100 ng/ml de fator de célula-tronco hu- mano recombinante (PeproTech, Rocky Hill, NY, EUA). Após o isola- mento dos mastócitos, as células aderentes a CD117 (= fibroblastos)
foram cultivadas em RPMI 1640 suplementado como acima. (Gschwandtner e outro, 2017)
[0037] As células HeLa Ohio ou fibroblastos foram semeadas em placas de poliestireno durante a noite (Corning Incorporated, Corning, Nova Iorque, EUA). No dia subsequente, as células foram infectadas com a quantidade indicada de 50% de Dose Infecciosa da cultura de tecidos (TCID 50) de HRV 14 (pertencente à espécie Rhinovirus B) por célula (multiplicidade de infecção 3.5-10, dependendo da experiência). Após 1 hora de infecção, as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato a 37°C (PBS) e incubadas outras 6h com meio ± o agente indicado na concentração indicada antes de outro proces- samento. Para avaliação da viabilidade celular, as células foram man- chadas com uma tintura de viabilidade fixável (65-0865-14; eBioscien- ce, Viena, Áustria).
[0038] Análise de Western blot: células HeLa Ohio foram infecta- das como descrito acima. Após 7 h de infecção, as células foram lisa- das em tampão Triton-X a 0,5% por 5 min em gelo. Após a lise, a sus- pensão foi centrifugada por 5 min a 13000 ×g, e o sobrenadante foi utilizado para outras análises. A análise de Western blot foi realizada como descrito acima (Gualdoni e outro, 2015). O anticorpo anti-HRV VP1-3 e anti-GAPDH foram utilizados em uma diluição de 1:1000. A detecção foi realizada com substrato de transferência de Pierce® ECL Western (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) em um LAS-4000 (Fujifilm, Tóquio, Japão). Análise de dados, quantificação e processa- mento foram realizados com o software de processamento de imagem de Fiji (ImageJ). Resultados:
[0039] 2-Desoxiglucose inibiu fortemente a reprodução do HRV tanto nas células HeLa quanto nos fibroblastos humanos primários (ve- ja Fig. 1A). Para verificar esse impacto na reprodução, a replicação viral no nível de proteína, espelhada pela expressão da proteína viral (VP) 1-3 em células HeLa foi da mesma forma analisada, que mostrou resultados similares aos do nível de RNA (Fig. 1A). O agente 2- desoxiglucose não teve impacto mensurável na viabilidade celular nas doses utilizadas (Fig. 2). Exemplo 2 - Modelo de infecção por HRV de murino
[0040] Todos os protocolos de experimentação animal foram ava- liados pelo Comitê de Ética Animal da Universidade Médica de Viena e aprovados pelo Ministério da Economia e Ciência (BMWFW-66.009 / 0356_WF / V / 3b / 2015). A criação animal e experimentação foi reali- zada de acordo com as diretrizes da Federation of Laboratory Animal Science Association. Camundongos C57BL/6 J fêmeas com idades entre 6 e 8 semanas de criação em casa (originalmente obtidos de The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, EUA) foram usados para todas as experiências. Um profissional de cuidados com os animais não re- lacionado ao estudo realizou alocação de camundongos para os gru- pos aleatoriamente.
[0041] As experiências foram realizadas de acordo com um proto- colo publicado (Bartlett e outro, 2008) com pequenas modificações. Camundongos foram sedados com isoflurano e um inóculo de 5x10^6 TCID50 de HRV1B (pertencente à espécie Rhinovirus A) em PBS foi aplicado intranasalmente. 2-DG 5 mM dissolvido em PBS ou PBS solo foram simultaneamente aplicados intranasalmente. Após 24 horas, camundongos foram sacrificados e uma lavagem bronquioalveolar rea- lizada. Um lobo pulmonar foi obtido para análise por PCR e um para exame histológico. Para análise por PCR, o material foi homogeneiza- do antes do isolamento do RNA com o kit de RNEasy como acima. Pa- ra análise histológica, os lobos pulmonares foram fixados em formalde- ído a 10% e embebidos em parafina. As seções pulmonares (4 μm) foram manchadas com H&E e avaliadas por um patologista cego para a alocação do grupo. Resultados:
[0042] Neste modelo de murino bem estabelecido de infecção das vias aéreas por rinovírus (Bartlett e outro, 2008), 2-DG reduziu a carga de HRV no tecido pulmonar infectado e reduziu a inflamação pulmonar induzida por vírus (ver Figs. 3 e 4), de acordo com os resultados in vi- tro. Não houve efeitos colaterais observáveis nos camundongos trata- dos. Exemplo 3 - Spray nasal
[0043] Um spray nasal como por exemplo descrito em patente US no. 6.000.580 é fornecido contendo 10 ml da seguinte composição farmacêutica: 2-desóxi-D-glicose 10 mM, NaCl a 0,9% p / v dissolvido em água desionizada estéril. Exemplo 4 - Aplicador de gotas nasais
[0044] Um aplicador de gotas nasais como por exemplo descrito em EP 0 170 198 A2 é fornecido contendo 5 ml da seguinte composi- ção farmacêutica: 0,5 mM de 2-desóxi-2-fluoro-D-manose, 0,05% (p / v) de cloridrato de oximetazolina, 0,05% (p / p)) cloreto de benzalcônio, glicerol a 85% (v / v) em água desionizada estéril. Exemplo 5 - Nebulizador
[0045] Um nebulizador comopor exemplo descrito em US
9.364.618 B2 é fornecido compreendendo a seguinte composição far- macêutica em seu reservatório de fluido: 2-desóxi-D-glicose 35 mM, NaCl a 0,9% p / v dissolvido em água desionizada estéril. O nebuliza- dor é utilizado para distribuir a composição por inalação como aerossol para o trato respiratório inferior de um paciente imunossuprimido so- frendo de uma infecção por rinovírus nos pulmões. Referências não relacionadas a patentes Bartlett, N.W., Walton, R.P., Edwards, M.R., Aniscenko, J., Caramori, G., Zhu, J., Glanville, N., Choy, K.J., Jourdan, P., Burnet, J., et al.
(2008). Mouse models of rhinovirus-induced disease and exacerbation of allergic airway inflammation. Nat. Med. 14, 199–204. Bertino, J.S. (2002). Cost burden of viral respiratory infections: issues for formulary decision makers. Am. J. Med. 112 Suppl 6A, 42S–49S. Blaas, D. and Fuchs, R. (2016) Mechanism of human rhinovirus infec- tions. Mol. Cell. Pediatr. 3, 21 Courtney, Richard J., Sheldon M. Steiner, and Matilda Benyesh- Melnick. "Effects of 2-deoxy-D-glucose on herpes simplex virus replica- tion." Virology 52.2 (1973): 447-455. Fleischer and Laessig. "Safety and efficacy evaluation of pleconaril for treatment of the common cold." Clinical infectious diseases 37.12 (2003): 1722-1722. Gschwandtner, M., Paulitschke, V., Mildner, M., Brunner, P.M., Hacker, S., Eisenwort, G., Sperr, W.R., Valent, P., Gerner, C., and Tschachler, E. (2017). Proteome analysis identifies L1CAM/CD171 and DPP4/CD26 as novel markers of human skin mast cells. Allergy 72, 85–97. Gualdoni, G.A., Lingscheid, T., Schmetterer, K.G., Hennig, A., Steinberger, P., and Zlabinger, G.J. (2015). Azithromycin inhibits IL-1 secretion and non-canonical inflammasome activation. Sci. Rep. 5,
12016. Kaiser, L., Aubert, J.-D., Pache, J.-C., Deffernez, C., Rochat, T., Garbino, J., Wunderli, W., Meylan, P., Yerly, S., Perrin, L., et al. (2006). Chronic rhinoviral infection in lung transplant recipients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 174, 1392–1399. Kang, Hyun Tae, and Eun Seong Hwang. "2-Deoxyglucose: an anti- cancer and antiviral therapeutic, but not any more a low glucose mime- tic." Life sciences 78.12 (2006): 1392-1399. Kilbourne, Edwin D. "Inhibition of influenza virus multiplication with a glucose antimetabolite (2-deoxy-D-glucose)." Nature 183.4656 (1959):
271-272. Liu, M., Mallory, G.B., Schecter, M.G., Worley, S., Arrigain, S., Robert- son, J., Elidemir, O., and Danziger-Isakov, L.A. (2010). Long-term im- pact of respiratory viral infection after pediatric lung transplantation. Pediatr. Transplant. 14, 431–436. Palmenberg, Ann C., et al. "Sequencing and analyses of all known human rhinovirus genomes reveal structure and evolution." Science
324.5923 (2009): 55-59. Papi, A., Bellettato, C.M., Braccioni, F., Romagnoli, M., Casolari, P., Caramori, G., Fabbri, L.M., and Johnston, S.L. (2006). Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173, 1114–1121. Steinke, J.W., and Borish, L. (2016). Immune Responses in Rhinovi- rus-Induced Asthma Exacerbations. Curr. Allergy Asthma Rep. 16. Sun, X. and Whittaker, G. R. (2013) Entry of influenza virus. Adv. Exp. Med. Biol. 790, 72–82 Watanabe, T. and Kawaoka, Y. (2015) Influenza virus-host interacto- mes as a basis for antiviral drug development. Curr. Opin. Virol. 14, 71–78.
Claims (15)
1. Uso de uma aldoexose, sendo que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe, preferencialmente, sendo que a aldoexose é uma D-aldoexose, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de uma infecção por rinovírus humano (HRV).
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a aldoexose é glicose, preferencialmente D-glicose, sendo que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe.
3. Uso de 2-desóxi-D-glicose, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para prevenção ou trata- mento de uma infecção por HRV.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição é líquida, de preferên- cia, a composição é uma solução aquosa.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a concentração da referida aldoe- xose, em particular, 2-desóxi-D-glicose, é de 0,01 mM - 1000 mM, pre- ferencialmente, 0,1 mM - 500 mM, mais preferencialmente, 0,25 mM - 250 mM, ainda mais preferencialmente, 0,5 mM - 100 mM, em particu- lar, 1 mM - 50 mM, ou mesmo 2,5 mM - 25 mM.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda pe- lo menos um excipiente e/ou pelo menos um agente ativo adicional, de preferência, em que o agente ativo adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em descongestionantes, em particular, agentes de liberação de noradrenalina, agonistas de receptor α-adrenérgico e cor- ticosteroides e fármacos anti-inflamatórios não esteroides.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma dose da composição é adminis- trada a um indivíduo humano, preferencialmente, sendo que a quanti- dade total da referida aldoexose, em particular, 2-desóxi-D-glicose, na dose é 0,001 µmol - 100 µmol, de preferência, 0,01 µmol - 50 µmol, mais preferencialmente, 0,025 µmol - 25 µmol, ainda mais preferenci- almente, 0,05 µmol - 5 µmol, em particular, 0,1 µmol - 2,5 µmol ou até 0,2 µmol - 1,25 µmol.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida dose é administrada pelo menos uma vez a cada dois dias, preferencialmente, pelo menos uma vez por dia, mais prefe- rencialmente, pelo menos duas vezes por dia, em particular, pelo me- nos três vezes por dia, ainda preferencialmente, por 2 a 14 dias, mais preferencialmente, por 3 a 10 dias, em particular, por 4 a 7 dias.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a dose é administrada em uma narina do indivíduo, de preferência, em cada narina de forma independente.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada a uma membrana mucosa, preferencialmente, uma membrana mucosa do trato respiratório, em particular uma membrana mucosa da cavida- de nasal ou do trato respiratório inferior.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de na prevenção ou tratamento do resfri- ado comum, rinite ou infecção do trato respiratório inferior, especial- mente em um indivíduo imunossuprimido ou em um indivíduo com COPD ou asma.
12. Distribuidor para administração intranasal de uma com- posição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que contém a com- posição farmacêutica, sendo que a composição compreende uma al-
doexose, sendo que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de H, F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe, preferencialmente, 2-desóxi-D-glicose; de preferência, sendo que a composição farmacêutica é a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Distribuidor, de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizado pelo fato de que é um spray nasal ou um aplicador de gotas na- sais.
14. Dispositivo de inalação para administração de uma composição farmacêutica, de preferência no trato respiratório inferior, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêuti- ca, sendo que a composição compreende uma aldoexose, sendo que o grupo hidroxila no carbono 2 da aldoexose é substituído por qualquer um de H , F, Cl, Br, I, SH, Me, OMe e SMe, preferencialmente 2- desóxi-D-glicose; Preferencialmente, sendo que o dispositivo de inala- ção é um inalador de dose calibrada, um inalador de pó seco ou um nebulizador; e/ou, preferencialmente, sendo que a composição farma- cêutica é a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
15. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação farmaceuticamente aceitá- vel para atrasar o início ou tratar uma infecção por HRV em um indiví- duo com a infecção pelo HRV ou em risco de desenvolver a infecção pelo HRV.
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| DE19706489C2 (de) * | 1997-02-19 | 2000-08-31 | Deutsches Krebsforsch | Verwendung von 2-Desoxyglucose zur Behandlung von Human-Papilloma-Virus-assoziierten Läsionen und/oder Neoplasien |
| CA2238460A1 (en) * | 1997-05-23 | 1998-11-23 | Imutec Pharma Inc. | Immunomodulating compositions for the treatment of viral disorders |
| US6260549B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-17 | Clavius Devices, Inc. | Breath-activated metered-dose inhaler |
| AU2003261475B2 (en) * | 1998-11-05 | 2006-10-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of HIV infection |
| AU2002238801A1 (en) | 2001-03-20 | 2002-10-03 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
| AU2008317374B2 (en) * | 2007-10-23 | 2015-03-19 | The Regents Of The University Of Colorado | Competitive inhibitors of invariant chain expression and/or ectopic clip binding |
| CA2737146A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
| US20100034839A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-11 | Martha Karen Newell | Methods for treating viral disorders |
| BR112012009521B1 (pt) | 2009-10-22 | 2021-07-13 | Propanc Pty Ltd | Composição farmacêutica e uso de quimotripsinogênio e tripsinogênio |
| CN102178686B (zh) * | 2010-01-07 | 2016-01-13 | 王慧茹 | 多糖相关疾病的药物和疫苗及免疫测定产品 |
| US8633165B2 (en) * | 2010-08-04 | 2014-01-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Neuroprotective effects of 2DG in traumatic brain injury |
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