BR112020011850A2 - compostos para o tratamento de distúrbios neuromusculares - Google Patents

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Lars J.S. Knutsen
Nicholas Kelly
Thomas Holm Pedersen
Martin E Cooper
Andrew W. Brown
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos adequados para tratar, melhorar e/ou prevenir distúrbios neuromusculares, incluindo a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por drogas. Os compostos como aqui definidos inibem preferencialmente o canal de íons ClC-1.

Description

“COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NEUROMUSCULARES” CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a compostos e seu uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de distúrbios neuromusculares, incluindo a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por drogas. Os compostos como aqui definidos inibem preferencialmente o canal de íons CIC-1. À invenção refere-se ainda a métodos para tratar, prevenir e/ou melhorar distúrbios neuromusculares, ao administrar a referida composição a uma pessoa que dela necessite.
ANTECEDENTES
[0002] Caminhar, respirar e movimentar os olhos são exemplos de atividades fisiológicas cotidianas essenciais que são alimentadas pela atividade contrátil do músculo esquelético. Os músculos esqueléticos estão inerentemente em estado de repouso e a atividade contrátil ocorre exclusivamente em resposta a comandos do sistema nervoso central (SNC). Tais comandos neuronais assumem a forma de potenciais de ação que viajam do cérebro para as fibras musculares em várias etapas. A junção neuromuscular (JNM) é uma área de membrana altamente especializada nas fibras musculares onde os neurônios motores entram em contato próximo com as fibras musculares, e é na JNM onde os potenciais de ação neuronal são transmitidos aos potenciais de ação muscular em uma maneira individual por meio de transmissão sináptica.
[0003] A transmissão neuromuscular refere-se à sequência de eventos celulares na JNM, em que um potencial de ação no neurônio motor inferior é transmitido a um potencial de ação correspondente em uma fibra muscular (Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Prog. Neurobiol. 2001, 64, 393-429). Quando um potencial de ação neuronal chega ao terminal pré-sináptico, ele desencadeia o influxo de Ca?* através dos canais de Ca?* do tipo P/Q dependentes de voltagem na membrana do terminal nervoso. Esse influxo causa um aumento no Ca*? citosólico no terminal nervoso que desencadeia a exocitose de acetilcolina (ACh). A ACh liberada, em seguida, difunde-se através da fenda sináptica para ativar os receptores ACh nicotínicos na membrana da fibra muscular pós-sináptica. — Após a ativação, os receptores ACh transmitem um fluxo de corrente excitatório de Na* na fibra muscular, o que resulta em uma despolarização local da fibra muscular na JMN, que é conhecida como potencial da placa terminal (EPP). Se o EPP for suficientemente grande, os canais de Na* dependentes de voltagem na fibra muscular serão ativados e ocorrerá um potencial de ação na fibra muscular. Esse potencial de ação se propaga a partir da JMN por toda a fibra muscular e desencadeia a liberação de Ca?* pelo retículo sarcoplasmático. O Ca*? liberado ativa as proteínas contráteis nas fibras musculares, resultando em contração da fibra.
[0004] A falha da transmissão neuromuscular pode surgir de ambas disfunções pré-sinápticas [síndrome de Lambert Eaton (Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098-107), esclerose lateral amiotrófica (Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), atrofia muscular espinhal (Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055) e como um resultado da disfunção pós-sináptica, conforme ocorre na miastenia gravis (Le Panse R, Berrih-Aknin S. Autoimmune myasthenia gravis: autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation. Curr Opin Neurol., 2013, 26, 569-576)]. A falta de excitação e/ou propagação de potenciais de ação no músculo também pode surgir da excitabilidade muscular reduzida, tal como na miopatia de doença crítica (CIM) (Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illhess polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol.
2011, 170, 931-941). Na síndrome de Lambert Eaton, um ataque autoimune contra os canais de Ca?* do tipo P/Q pré-sinápticos resulta em influxo de Ca?* acentuadamente reduzido no terminal nervoso durante o potencial de ação pré- sináptico e, consequentemente, uma liberação reduzida de ACh na fenda sináptica. Na miastenia gravis, o achado mais comum é um ataque autoimune na membrana pós-sináptica, tanto contra os receptores ACh nicotínicos quanto contra o receptor musk na membrana da fibra muscular. Também são conhecidas formas congênitas de miastenia. Comum a distúrbios com falha na transmissão neuromuscular (síndrome de Lambert Eaton, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal e miastenia gravis) é que o fluxo atual gerado pela ativação do receptor ACh é acentuadamente reduzido e, portanto, os EPPs se tornam insuficientes para desencadear potenciais de ação das fibras musculares.
[0005] Os agentes bloqueadores neuromusculares também reduzem o EPP antagonizando os receptores ACh. Na CIM com excitabilidade muscular reduzida, o EPP pode ser de amplitude normal, mas ainda é insuficiente para acionar potenciais de ação das fibras musculares porque o limiar do potencial da membrana para a excitação do potencial de ação tornou- se mais despolarizado devido à perda de função dos canais Na* dependentes de voltagem nas fibras musculares.
[0006] Enquanto a liberação de ACh (Lambert Eaton, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular da medula espinhal), a função do receptor ACh (miastenia gravis, bloqueio neuromuscular) e a função dos canais de Na* dependentes de voltagem (CIM) são componentes essenciais na transmissão sináptica na JNM, a magnitude do EPP também é afetada pelas correntes inibitórias que fluem na região JNM das fibras musculares. Essas correntes tendem a desequilibrar a corrente excitatória através dos receptores ACh e, como esperado, tendem a reduzir a amplitude do EPP. O canal iônico mais importante para a realização de tais correntes de membrana inibitórias em fibras musculares é o canal iônico específico do músculo CLC-1 CI (Kwiecihski
H, Lehmann-Horn F, Rúdel R. Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium. Muscle Nerve. 1984, 7, 465-469; Kwiecinski H, Lehmann-Horn F, Rúdel R. Drug-induced myotonia in human intercostal muscle. Muscle Nerve. 1988, 11, 576-581; Pedersen, T.H., F. de Paoli, and O.B. Nielsen. Increased excitability of acidified skeletal muscle: role of chloride conductance. J. Gen. Physiol., 2005, 125, 237-246).
[0007] Os inibidores da ACh esterase (AChE) são tradicionalmente usados no tratamento da miastenia gravis. Este tratamento leva a melhora na maioria dos pacientes, mas está associado a efeitos colaterais, alguns dos quais são graves (Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2014, 13 de outubro;10) Como a ACh é um neurotransmissor importante no sistema nervoso autônomo, atrasar sua decomposição pode levar a desconforto gástrico, diarréia, salivação e cãibras musculares. A sobredosagem é uma preocupação séria, pois pode levar à paralisia muscular e insuficiência respiratória, uma situação comumente referida como crise colinérgica. Apesar dos graves efeitos colaterais dos inibidores da AChE, hoje esses fármacos são o tratamento de escolha para vários distúrbios que envolvem comprometimento neuromuscular. Nos pacientes em que a piridostigmina (um parassimpaticomimético e um inibidor reversível AChE) é insuficiente, o tratamento com corticosteróides (prednisona) e tratamento imunossupressor (azatioprina) são usados. A troca de plasma pode ser usada para obter uma melhoria rápida, mas transitória.
[0008] Infelizmente, todos os esquemas de fármacos atualmente empregados para o tratamento da miastenia gravis estão associados a consequências deletérias a longo prazo (Howard, JF Jr. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol. 1990, 10, 89 — 102) apesar da pesquisa para identificar novos tratamentos (Gilhus, N.E. New England Journal of Medicine, 2016, 375, 2570-2581).
[0009] O canal iônico CIC-1 (Pedersen, T.H., Riisager, A.,
Vincenzo de Paoli, F., Chen, T-Y, Nielsen, O.B. Role of physiological CIC-1 CI ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle. J. Gen. Physiol. 2016, 147, 291 — 308) está emergindo como um alvo de possíveis fármacos, embora seu potencial não tenha sido amplamente realizado.
[00010] Existem publicações de vários ligantes nos canais iônicos CIC-1, vide, por exemplo: Liantonio, A., Accardi, A., Carbonara, G., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella P, Traverso S, Guida P, Pierno S, De Luca A, Camerino DC, Pusch M. Molecular requisites for drug binding to muscle CLC-1 and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2- (p-chlorophenoxy)propionic acid. Mol. Pharmacol., 2002, 62, 265 — 271 e Liantonio, A. et al., Structural requisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity on native rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologously expressed CLC-1. Br. J. Phamacol., 2003, 129, 1255 — 1264.
[00011] No artigo Liantonio, A., Pusch, M,, Picollo, A., Guida, P., De Luca, A., Pierno, S., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella, P., Conte- Camerino, D. Investigations of pharmacologic properties of the renal CLC-K1 chloride channel co-expressed with barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy) propionic acid derivatives and other structurally unrelated chloride hannels blockers. Journal of the American Society of Nephrology, 2004, 15, 13 - 20, ligantes para canais de cloreto CLC-K1 foram divulgados.
[00012] Em Bettoni, G., Ferorelli, S., Loiodice, F., Tangari, N,, Tortorella, V., Gasparrini, F., Misiti, D., Villani, C. Chiral oa-substituted a- aryloxyacetic acids: synthesis, absolute configuration, chemical resolution, and direct separation by HPLC. Chirality, 1992, 4, 193 — 203, foram investigados alguns outros ácidos fenoxiacéticos substituídos.
[00013] Na publicação Pusch, M., Liantonio, A., Bertorello, L., Accardi, A., De Luca, A., Pierno, S., Tortorella, V., Conte-Camerino, D. Pharmacological characterization of chloride channels belonging to the CIC family by the use of chiral clofibric acid derivatives. Molecular Pharmacology, 2000, 58, 498 — 507, os autores divulgaram efeitos de enantiômeros do ácido 2-(p-clorofenoxi)propiônico nos canais iônicos CLC-1 e CLC-2.
[00014] No artigo Ferorelli, S., Loiodice, F., Tortorella, V., Conte- Camerino, D., De Luca, A.M. Carboxylic acids and skeletal muscle chloride channel conductance: effects on the biological activity induced by the introduction of methyl groups on the aromatic ring of chiral a-(4-chloro-phenoxy) alkanoic acids, Farmaco, 2001, 56, 239 — 246, os derivados dos ácidos (4- cloro-fenoxi)alcanóicos foram testados quanto à condutância do cloreto do músculo esquelético.
[00015] Na publicação: Conte-Camerino, D., Mambrinii, M., DeLuca, A., Tricarico, D., Bryant, S.H., Tortorella, V., Bettoni, G. Enantiomers of clofibric acid analogs have opposite actions on rat skeletal muscle chloride channels, Pfluegers Archiv., 1988, 413, 105 — 107, enantiômeros do ácido clofíbrico foram investigados, bem como Feller, D.R., Kamanna, V.S., Newman, H.A.l., Romstedt, K.J., Witiak, D.T., Bettoni, G., Bryant, S.H., Conte-Camerino, D., Loiodice, F., Tortorella, V. Dissociation of hypolipidemic and antiplatelet actions from adverse myotonic effects of clofibric acid related enantiomers. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1265 - 1267.
[00016] Edoardo Aromataris investigou os derivados do ácido 4- clorofenoxi-isobutírico em sua tese de doutorado “Pharmacology of the CIC-1 Chloride Channel"; vide: https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.p df.
[00017] No documento WO 2005/105727, Sandham, et a/., relatou uma faixa de ácidos fenoxiacéticos substituídos, incluindo o ácido 2-(4-cloro-2- ciclo-heptilfenoxi)acético, como antagonistas do receptor CRTh2 para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas.
[00018] Nos documentos WO 2006/037982 e WO 2004/089885, Bonnert, et al., descreveu um conjunto de ácidos fenoxiacéticos substituídos como ligantes de prostaglandina D> para o tratamento de distúrbios respiratórios.
[00019] No documento FR 1 451 171, Logeais Bonnert descreveu compostos derivados de 2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi com atividade anti- inflamatória.
[00020] No artigo Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 6160- 73, Gentili et a/ descreveu o uso de derivados do ácido 2-(tiofen-3- iNfenoxi)acético como receptores de adreno.
[00021] No artigo Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7825- 35, Del Bello, et al.,, descreveu o uso de derivados do ácido 2-(tiofen-3- iNfenoxi)acético como receptores de adreno.
[00022] No documento US 2006/0211765, Pairaudeau, et al, relatou uma série adicional de ácidos bifeniloxi-acéticos substituídos para tratamento de distúrbios respiratórios.
[00023] No documento WO 2016/202341, Pedersen et al. relatou uma série de ácidos fenoxipropiônicos e compostos relacionados que parecem bloquear o canal iônico CIC-1 para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de distúrbios neuromusculares. No entanto, eles possuem características estruturais alternativas às da presente invenção.
DESCRIÇÃO RESUMIDA
[00024] A presente invenção compreende uma série de compostos que aliviam distúrbios da junção neuromuscular através da inibição dos canais de CIC-1.
[00025] Verificou-se que um conjunto de novos compostos que inibem os canais iônicos CIC-1 é capaz de restaurar a transmissão neuromuscular, como evidenciado pelos dados gerados pela investigação do composto estabelecido em modelos biológicos aqui descritos. Estes compostos constituem assim um novo grupo de potenciais fármacos que podem ser usados para tratar ou melhorar a fraqueza muscular e a fadiga muscular em distúrbios da junção neuromuscular causados por doenças ou por agentes bloqueadores neuromusculares.
[00026] A presente invenção refere-se, assim, à descoberta de novos inibidores de canal iônico CIC-1 com aplicação no tratamento de uma variedade de condições, tais como reversão de bloqueio, ELA e condições miastênicas, nas quais a ativação muscular pelo sistema nervoso é comprometida e sintomas de fraqueza e fadiga são proeminentes.
[00027] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
YO R2 Õ (R*) - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, leF; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[00028] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
O Rº O (Rº) - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-.5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Cos alcenilo, Cos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, C35 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci. 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C1.3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais,
idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, lIeF; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero, ou solvato deste, com a condição de que, quando Rº é H, então R? é 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-il, 1,2- oxazol-3-ilo ou 1,3-oxazol-4-ilo.
[00029] Ainda em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto como definido no presente documento.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00030] Figura 1 O Painel A mostra uma representação esquemática do posicionamento dos três microeletrodos (V1, V2 e V3) quando inserido em uma única fibra muscular esquelética para determinação da Gm. Observe que a figura ilustra somente a fibra empalada, embora faça parte de um músculo intacto que contém muitas de tais fibras. Todos os eletrodos registraram o potencial da membrana da fibra e os dois eletrodos periféricos foram usados para injetar corrente (-380 nA, 50 ms). Os eletrodos foram inseridos com distâncias intereletrodos conhecidas (X1, X2 e X3). Após a inserção, a corrente foi passada primeiro por meio do eletrodo V1 e depois por meio do eletrodo V3. As deflexões resultantes na voltagem da membrana foram medidas pelos outros eletrodos. As deflexões no estado estacionário do potencial da membrana foram medidas e divididas pela magnitude da corrente injetada (-30 nA) para obter resistências de transferência. Essas foram em seguida representadas graficamente contra as distâncias intereletrodos, e ajustadas a uma função exponencial (Painel B), a partir do qual a Gm pode ser calculada usando a teoria de cabo linear. A abordagem descrita nos paineis A e B foi repetida para várias fibras musculares no músculo durante a exposição em concentrações crescentes do composto A-19, com aproximadamente 10 fibras em cada concentração. A média da Gm em cada concentração foi representada graficamente como uma função da concentração do composto no painel C, e ajustada a uma função sigmoidal de quatro parâmetros a partir do qual o valor CEso foi obtido para o composto (linha tracejada).
[00031] Figura 2. O Painel A mostra traços de força representativos antes e depois da exposição ao composto A-22. Traços de força de um músculo representativo estimulado a se contrair em 1) condição de controle antes da adição do agente bloqueador neuromuscular; 2) a resposta da força à estimulação após 90 minutos de incubação com Tubocurarina. Aqui, o músculo exibe um grave impedimento de transmissão neuromuscular e 3) a resposta da força muscular após a adição do composto A-22 a 50 uM. O Painel B mostra a força média (AUC) de 3 músculos em relação à sua força inicial. Os traços apresentados no painel A (1, 2, 3) correspondem às linhas pontilhadas no painel B, respectivamente. Assim, a força é perdida devido a 90 minutos de incubação em tubocurarina e é subsequentemente recuperada quando o composto A-19 é adicionado.
[00032] Figura 3: O Painel A ilustra o protocolo de voltagem usado para evocar correntes em fragmentos de células inteiras de células CHO que expressam canais CIC-1 humanos. O Painel B mostra traços representativos da corrente de células inteiras a partir de uma célula CHO fragementada que expressa canais CIC-1 humanos. As correntes foram evocadas aplicando o protocolo de voltagem mostrado no Painel A.
[00033] Figura 4: O Painel A mostra um gráfico representativo IV da densidade da corrente constante em uma célula CHO que expressa CIC-1 antes (círculos) e após (quadrados) a aplicação de 100 uM do inibidor de CIC- 1, ácido 9-antracenocarboxílico (9-AC, Sigma A89405). O Painel B mostra um gráfico I/V da densidade da corrente instantânea de cauda da mesma célula CHO que expressa CIC-1, conforme ilustrado no Painel A, antes (círculos) e após (quadrados) a aplicação de 100 uM de 9-AC.
[00034] Figura 5: A Figura 5 mostra gráficos representativos das correntes instantâneas de cauda normalizadas de um fragmento da célula CHO que expressa CIC-1 antes (círculos) e após (quadrados) a aplicação de 100 uM de 9-AC. As correntes instantâneas de cauda em cada etapa de voltagem foram normalizadas para a corrente máxima de cauda obtida após a etapa de voltagem (+) de 120 mV e ajustadas a uma função de Boltzrmann para determinar o meio potencial de ativação, V12.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[00035] Os termos "C1-3 alquilo" e "C1-5-alquilo" referem-se a um grupo alquilo ramificado ou não ramificado tendo um a três ou um a cinco átomos de carbono, respectivamente, incluindo, entre outros, metilo, etilo, propil-1-ilo, prop-2-ilo, 2-metil-prop-Í1-ilo, 2-metil-prop-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1- ilo, but-1-ilo, but- 2-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo e pent-3-ilo.
[00036] O termo "C15- alcenilo" refere-se a um grupo alcenilo ramiíficado ou não ramificado tendo um a cinco átomos de carbono, dois dos quais estão ligados por uma ligação dupla, incluindo, entre outros, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo e isopentenilo.
[00037] O termo "C15- alcinilo" referesse um grupo alcinilo ramificado ou não ramificado tendo um a cinco átomos de carbono, dois dos quais estão ligados por uma ligação tripla, incluindo, entre outros, etinilo, propinilo, butinilo e pentinilo.
[00038] O termo “-C(=O)” refere-se a um grupo carbonilo e é usado no presente documento seguido de uma especificação do grupo ligado ao mesmo, tal como, por exemplo, o termo “-C(=O)-C1-5 alquilo” que refere-se a um grupo carbonilo conectado a um grupo alquilo ramificado ou não ramificado tendo um a cinco átomos de carbono, incluindo, entre outros, um grupo carbonilo conectado a metilo, etilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, 2- metil-prop-1-ilo, 2- metil-prop-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, but-1-ilo, but-2-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3- metil-but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo ou pent-3-ilo.
[00039] O termo "C3.s-cicloalquilo" refere-se a um grupo tendo três a cinco átomos de carbono, incluindo um carbociclo monocíclico ou bicíclico, incluindo mas não limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo e ciclobutilmetilo.
[00040] O termo "Cs-cicloalcenilo" refere-se a um grupo tendo cinco átomos de carbono, incluindo um carbociclo monoclico ou biclico em que dois átomos de carbono no anel estão ligados por uma ligação dupla, incluindo, entre outros, ciclobutenilmetilo e ciclopentenilo.
[00041] O termo "heterociclo de 5 a 6 membros" refere-se a um grupo tendo cinco a seis átomos de carbono em que entre 1 e 3 átomos de carbono no anel foram substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende nitrogênio, enxofre e oxigênio. A ligação ao heterociclo pode estar na posição do heteroátomo ou por meio de um átomo de carbono do heterociclo.
[00042] Os heterociclos de 5 membros incluem, mas não estão limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-0xadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-o0xadiazol|, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol, di-hidrofurano, di-hidrotiofeno, 3-pirrolina, 2-pirrolina, 2-imidazolina, 2- pirazolidina, di-hidro-oxazol, di-hidro-tiazol, di-hidro-isoxazol, di-hidro-isotiazol, di-hidro-1,2,3-triazol, di-hidro-1,2,4-triazol, di-hidro-1,2,5-oxadiazol, di-hidro- 1,2,3-oxadiazol, di-hidro-1,2,4-0xadiazol, di-hidro-1,3,4-oxadiazol, di-hidro- 1,2,5-tiadiazol, di-hidro-1,2,3-tiadiazol, di-hidro-1,2,4-tiadiazol, di-hidro-1,3,4- tiadiazol, tetra-hidrofurano, — tetra-hidrotiofeno, —pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, 1,2,3- triazolidina, 1,2,4-triazolidina, 1,2,5-oxadiazolidina, 1,2,3-oxadiazolidina, 1,3,4-
oxadiazolidina, 1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,3-tiadiazolidina, 1,3,4-tiadiazolidina, 1,2- oxatiolano, 1,3-oxatiolano, 2-oxazolidinona e 2-pirrolidinona.
[00043] Os heterociclos de 6 membros incluem, mas não estão limitados a, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetra-hidropirano, tiano, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-oxatiano, 1,4-diatiano e piperazina.
[00044] O termo "heterociclo bicíclico de 8 a 10 membros" refere- se a um grupo tendo oito a dez átomos pesados no qual dois sistemas de anéis foram fundidos juntos, em que entre 1 e 3 átomos de carbono no anel foram substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende nitrogênio, enxofre e oxigênio. A ligação ao heterociclo pode estar na posição do heteroátomo ou por meio de um átomo de carbono do heterociclo.
[00045] Exemplos de heterociclos bicícliicos de 8 membros incluem, entre outros, tetra-hidro-4H-ciclopent[d]isoxazol, hexa-hidro-1H- pirrolizina, 1,4-di-hidropirrolo[3,2-b]pirrol, 1,6-di-hidropirrolo[2,3-b]pirrole, 6H- furo[2,3-b]pirrol, 4H-furo[3,2-b]pirrol, 6H-tieno[2,3-b]pirrol e 4H-tieno[3,2-b]pirrol.
[00046] Exemplos de heterociclos bicícliicos de 9 membros incluem, mas não estão limitados a, benzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzoxazol, 1,2-benzisoxazol, 1,2- benzisotiazol, benzotriazol, pirrolopiridina, pirazolopiridina e imidazazopiridina.
[00047] Exemplos de heterociclos bicíclicos de 10 membros incluem, mas não estão limitados a, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina e naftiridina.
[00048] O termo "meia-vida", conforme usado aqui, é o tempo que leva para o composto perder metade da sua atividade farmacológica. O termo "meia-vida plasmática" é o tempo que leva para o composto perder metade da sua atividade farmacológica no plasma sanguíneo.
[00049] O termo "tratamento" refere-se ao combate a uma doença ou distúrbio. "Tratamento" ou "tratar", como usado aqui, inclui qualquer efeito desejável sobre os sintomas ou patologia de uma doença ou condição descrita no presente documento, e pode incluir alterações ou melhorias mínimas em um ou mais marcadores mensuráveis da doença ou condição sendo tratadas. "Tratamento" ou "tratar não indica necessariamente erradicação ou cura completa da doença ou condição, ou sintomas associados das mesmas. Em algumas modalidades, o termo "tratamento" abrange melhoria e prevenção.
[00050] O termo "melhoria" refere-se à moderação na gravidade dos sintomas de uma doença ou condição. A melhoria na condição de um paciente, ou a atividade de fazer um esforço para corrigir, ou pelo menos tornar mais aceitáveis, condições que são difíceis de suportar relacionadas às condições do paciente, é considerada um tratamento "de melhoria".
[00051] O termo "prevenir" ou "prevenção" refere-se a impedir, evitar, afastar, obviar, parar ou inibir que algo aconteça, especialmente por meio de ações antecipadas.
[00052] O termo "reversão" ou "reverster" refere-se à capacidade de um composto de restaurar a força estimulada por nervos no músculo esquelético exposto ex vivo ou in vivo a um agente bloqueador neuromuscular não despolarizante ou outro produto farmacêutico capaz de diminuir a transmissão neuromuscular.
[00053] O termo "bloqueadores não despolarizantes" refere-se a agentes farmacêuticos que antagonizam a ativação de receptores da acetilcolina na membrana da fibra muscular pós-sináptica, bloqueando o local de ligação à acetilcolina no receptor. Esses agentes são usados para bloquear a transmissão neuromuscular e induzir paralisia muscular em conexão com cirurgia.
[00054] O termo "reagente de hidrólise de éster" refere-se a um reagente químico que é capaz de converter um grupo funcional éster em um ácido carboxílico com eliminação da fração alcoólica do éster original, incluindo, mas não limitado a, ácido, base, fonte de fluoreto, PBr3, PClg e enzimas lipase.
[00055] O termo "recuperação da força no músculo com disfunção neuromuscular" refere-se à capacidade de um composto de recuperar a força contrátil no músculo de rato saudável estimulado por nervos após exposição à concentração submáxima de tubocurarina (115 nM) por 90 minutos. À recuperação da força é quantificada como a porcentagem da força anterior à tubocurarina que é recuperada pelo composto.
[00056] O termo "condutância total da membrana (Gm)" é a medida eletrofisiológica da capacidade dos íons de atravessar a membrana da superfície da fibra muscular. Ele reflete a função dos canais iônicos que são ativos nas fibras musculares em repouso, dos quais CIC-1 é conhecido por contribuir em torno de 80% na maioria das espécies animais.
COMPOSTOS
[00057] Está dentro do escopo da presente invenção fornecer um composto para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de distúrbios neuromusculares caracterizados por a função neuromuscular ser reduzida. Conforme divulgado no presente documento, a inibição de CIC-1 melhora ou restaura a função neuromuscular. Os compostos da presente invenção compreendem compostos capazes de inibir o canal CIC-1, assim, melhorando ou restaurando a função neuromuscular.
[00058] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
OO R? Õ (R)) Ri Fórmula (|) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Ré um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1.5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1.5 alquilo, C2. alcenilo e C2.5 alcinilo;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2-.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2a-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O)-C2+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1.3 alquilo e CH2-8S-C13 alquilo;
- n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, com a condição de que, quando R? é 3-tienilo, R' é H, n=0 e Rº é CHs, então, Rº não é CH;s.
[00059] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
A OR Rº Õ (Rº) Ri Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, Ca.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2-5 alcinilo;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-Ca5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-Ca5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C2-.5 alcenilo, -C(=0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a cicloalquilo, -CH2-0-C1.3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2-.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-O0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, com a condição de que, quando R? é 3-tienilo, R' é H, n=0 e Rº é CHs3, então, Rº não é CHs.
[00060] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-o0xadiazol-S-ilo, 1,2,4-0xadiazol- 3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-S-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-ilo e 1,2,5-0xadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00061] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol-
2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-S-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3 - tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-S-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-S-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-ilo e 1,3,4-oxadiazol-S-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00062] Em uma modalidade preferida, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol-3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00063] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
OO Rº O (Rº) - Fórmula (|) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R é um heterociclo de 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$6; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2.5 alcinilo; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, C3a.5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3.5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C+1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00064] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1):
Rº o
Rº Õ (Rº), - Fórmula (1) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Ré um heterociclo bicícliico de 8-10 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-s alquilo, Ca-s alcenilo, C2.5 alcinilo, C3.5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2-.5 alcinilo;
- R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00065] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
ÃO Rº O (R)) Ri Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.s alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca. cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2-.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2a-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O)-C2+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R3, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00066] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5- 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8-10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº. Em uma modalidade, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
[00067] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5- 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8-10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
[00068] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, Cl ou Br.
[00069] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5s alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[00070] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, Ca.5 alcinilo, C3 scicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00071] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00072] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R/, e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[00073] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', e RR é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00074] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00075] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, Ca.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-o0xazol4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00076] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2a.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo e 1,3- oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00077] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5s alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e Rº é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº com a condição de que, quando Rº* é H, então Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,34 - tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-o0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00078] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo e 1,3-oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00079] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3- oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00080] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rê com a condição de que, quando Rº é H, então Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00081] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
[00082] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, Cl ou Br.
[00083] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00084] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00085] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
[00086] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca.5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, Cl ou Br.
[00087] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7 e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00088] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00089] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1):
Rº Ás Rº Õ (Rº), - Fórmula (1)
em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |;
- R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2>5 alcenilo, Caos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-Ca5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-Ca5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C2-.5 alcenilo, -C(=0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-Ca+ cicloalquilo, -CH2-0-C1:3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2-.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C2+5 alcenilo, -C(=O)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F, - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
Em uma modalidade, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo ou 1,3- oxazol-4-ilo.
Em uma modalidade, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2- tiazol-3-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo e 1,3-o0xazol-4-ilo.
[00090] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5 membros, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00091] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-S-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3- tiadiazol-S-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-S-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-ilo e 1,2,5-0xadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00092] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-S-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-o0xazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3 - tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-S-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-ilo e 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[00093] Em uma modalidade preferida, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol-3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[00094] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (ll):
6 Ré
R Nº) 8 O 3 (Ro Ri Fórmula (Il) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00095] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (III):
Rº (RÔ)m NOR à = O N 3 “O » -
Fórmula (Il)
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.s alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1i-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R3, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00096] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (IV):
Rº (Rm Ox ab o Rº “O o (Rº)) R' Fórmula (IV) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00097] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (V):
Rº (Rm A / O Rº S 3 (Rn Ri Fórmula (V) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00098] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VI):
Rº 6 Rm AR SS Pr O N 3 O » Ri Fórmula (VI) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- R$ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[00099] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VII):
Rº Rô a Nº OR “O O | RA Pá R' Fórmula (VII) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000100] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VIII):
Rº (Rm Ox TN o Rº Nº O o Ri Fórmula (VII!) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1I, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000101] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (IX):
Rº 6 Não” NY Rs
K “O O, (Ro R' Fórmula (IX) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000102] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (X):
Rm Rº “e O | (RR
Pá -
Fórmula (X)
em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C>5 alcenilo, Cos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1,2, 3 ou 4; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000103] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XI):
Rº (R)m NO f O Rº
N H (Rn Ri Fórmula (XI) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000104] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XII):
6 Rº (Rm
HN NOR Nw O (R*) - Fórmula (XII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000105] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIII):
Rº Rô
S O (R*) R' Fórmula (XIII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000106] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIV):
Rº EX" o O Po Ri Fórmula (XIV) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000107] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIV):
(Rm T o «1 o O
O Ri Fórmula (XIV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-C1. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000108] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Il):
6 Ré
R Nº) 8 O 3 (Ro Ri Fórmula (Il) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, C3a5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, com a condição de que, quando Rº é H e Rº é H, então, n é 1,2 ou 3 e com a condição de que, quando Rº é H e Rº é Me ou Et, então, né 20u3.
[000109] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Ill):
Rº (RÔ)m NOR à = O N 3 “O » - Fórmula (Il) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.s alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-.5 alcenilo, C2-.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3- cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R3, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000110] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (XVI):
Rº (RÔ)n O tv ON “Rº à — O
(Rº) Ri Fórmula (XVI) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3- cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R3, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000111] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XVII):
Rº (Rm O.
E Ao
SN — fo)
(R*) - Fórmula (XVII) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3- cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R3, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000112] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XVIII):
(Rº)m T NlN ON OR «1 "o O | x (R»% Pá Ri Fórmula (XVII!) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro O ou 1; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
[000113] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8-
10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$6; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C1-5s alcenilo, C1-5 alcinilo, Ca. cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C1- alcenilo e C1-5 alcinilo; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, C1-s alcenilo, C1.5 alcinilo, C3- 5 cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, O-C1+s alquilo, O-C1-5 alquenilo, O-C1-+5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C1-s alcenilo, -C(=O0)-C1-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-OC1-3 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C1.5 alcenilo, C15 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C15 alquilo, O-C15 alcenilo, O-C1- salcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-C5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+s alquilo, -C(=0)-C1-5 alcenilo, -C(=O)-C1-5 alcinilo, -C(=O0)-C3.-5 cicloalquilo, - CH2-OC1-3 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogêneos; e - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo.
[000114] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (II), (III), (IV), (V), (VD), (VID, (VIII, (DO), (X), (XI), (XII), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) ou (XVIII) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alguilo, C1-5 alcenilo, C1-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C1- alcenilo e C1-5 alcinilo; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C1-s alcenilo, C1.5 alcinilo, C3- 5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C1-5 alquenilo, O-C1-5 alcinilo, O-Cas cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C1-5 alcenilo, -C(=0)-C1-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0C1-3 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C1-.5 alcenilo, C1-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C15 alquilo, O-C1+5 alcenilo, O-C1- salcinilo, O-Ca5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C1-5 alcenilo, -C(=O)-C1-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0C1-3 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogêneos; e - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-O0-C1.3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo.
[000115] Em uma modalidade específica o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
H;3C Br H;C Br e e “. O o (9) (9)
O O N O —/ Vo N o Composto A-1 Composto A-2 H3C CH; Br HO O Br £ HO. o) HeT “o 7 o fo Oo —/ NÓ " À / HC (o) CH; Composto A-3 Composto A-4 HO. O Br Cl Br CH; 6 HO ão H;C o o (9) no ; CH; NÓ ;
V V o (9) Composto A-5 Composto A-6
Cl HO. o Br k A H;C o H3C7,,, o VW NA (5) V / o o OH CH; Composto A-7 Composto A-8 % Cc! Br () HM” “o He 2(s) H o o NÓ o / y / OH N —N XY [) H;C H Composto A-9 Composto A-10 Br Br
N /
HC S Cd, —N SM V o o Nº HEIM (s) oH o Ho Composto A-11 Composto A-12
Cl Br. CH; V = Ss) Oo 3(S) AR o Ss) o
OH P SOS =y / H3C Composto A-13 Composto A-14 Br. HO. o Br CH; É. Q —on k Y o H3C o NR) o o fo —/ —/
N N HC H;C Composto A-15 Composto A-16 HO. O Br Br. CH; (S) (S) OH H;C o o (9) E / HNÚ SN o —/ Composto A-17 Composto A-18
HO. O Br Br. CH;z (S) (S) OH H;3;C O o (9) 7 “NH Composto A-19 Composto A-20 HO. o Br Br CH; (R) o HO) o so
F OH
ON NS Vo Vo
N N Composto A-21 Composto A-22 %« (& HO. Oo Cc! (O) H;C o k H;3C Oo JJ CH; Na NH / —/
HC N Composto A-23 Composto A-24
HO O Cl Cl CH; (S) 9 OoH H;C Oo o
O fes TN Vo = N Composto A-25 Composto A-26 HO. Oo Cl HO L º (9) H3C o H;3zC (S) o O 7 N N—N / / H3C S Composto A-27 Composto A-28 Br. HO O Cc! CH;z GS OH (S) o H;3C o o N o " Ç W Composto A-29 Composto A-30
[000116] Em uma modalidade específica o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-5-i)fenoxi]butanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-il)fenoxi]butanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (2S)-2-(4-bromo-2-[3-(propan-2-il)-1,2-oxazol-5-il]fenoxipropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-cloro-6-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(piridin-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(3-metil-1,2,4-0xadiazol|-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-i1)-4-bromofenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1,3-tiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(3-metil-1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-2-ifenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-4-ilfenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (2S8)-2-[4-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1H-pirazol-3-il)Yfenoxilpropanóico; Ácido (2S8)-2-[4-cloro-2-(tiofen-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-oxadiazol-2-iI)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1H-pirazol-1-ifenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4,5-dicloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazo|-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,3-oxazol-4-iI)fenoxi]propanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-ilfenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(5-ciclopropil-1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]butanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-4-fluorobutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-4-fluorobutanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-tiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,3-0xazo|-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]butanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-4-iI)fenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxiJacético; Ácido 2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxiJacético; Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-o0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclobutilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxiJacético; Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-i)fenoxilacético; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]butanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético; Ácido (2R)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-i)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,3-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-3-il)fenoxi]-3-etoxipropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,3-oxazol-4-iI)fenoxilacético; e Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-tiazol-3-il)fenoxilpropanóico.
MÉTODOS PARA TRATAMENTO
[000117] Em um aspecto, a invenção refere-se ao uso de compostos da Fórmula (Il) no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular. Em um aspecto, a invenção refere-se ao uso de compostos da Fórmula (|) na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular. Assim, em um aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula (1):
Rº o
Rº Õ (Rº) - Fórmula (1) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca.5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo, C2- alcenilo e C2-5 alcinilo;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, C3-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C25 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-.5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alguilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1.3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - n é um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000118] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº Ás Rº Õ (Rº), Ri Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Ré um heterociclo de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$6;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2.5 alcinilo;
- R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-5s alcenilo, C25 alcinilo, C3a5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-Ca5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-Ca5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1i-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-Ca.5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=O)-C>2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1.3 alquilo e CH2-8S-C13 alquilo;
- n é um número inteiro O, 1, 20u 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000119] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-o0xazol-3-ilo, 1,2-oxazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-S-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo e 1,2,5-0xadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000120] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-S-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- Silo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-S-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3 - tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,3-0xadiazol-4-ilo, 1,2,3-0xadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo e 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000121] Em uma modalidade preferida, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol-3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000122] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1):
Rº
Ás
Rº Õ (Rº) - Fórmula (1) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- R2? é um heterociclo de 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R6;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2.5 alcinilo, C3.5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2-.5 alcinilo;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000123] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº Ás Rº Õ (Rº) - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - RR é um heterociclo bicíclico de 8-10 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2.5 alcinilo;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1i-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alguilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C13 alquilo e CH2-S-C13 alquilo;
- n é um número inteiro 0, 1, 2 ou 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000124] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): Rº
YO R2 Õ (R*) - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1.5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Co>5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca. alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C13 alquilo e -CH2-S-C1-.3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2a.5 alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F,
- n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000125] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5 membros, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000126] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-S-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo e 1,2,5-o0xadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000127] Em uma modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-oxazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B5-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3 - tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-S-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-0xadiazol|-5-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-ilo e 1,3,4-0xadiazol-5-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000128] Em uma modalidade preferida, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol-3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[000129] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5- 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8-10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº. Em uma modalidade, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
[000130] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5- 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8-10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
[000131] Em uma modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[000132] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2a5 alcinilo, Cas cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[000133] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, C25 alcenilo, C2.5 alcinilo, C3 scicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000134] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000135] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R/, e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[000136] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R/, e RR é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000137] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000138] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-oxazol-3-ilo e 1,3-oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[000139] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2a.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo e 1,3- oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000140] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1.5 alquilo, Cas alcenilo, C2a5 alcinilo, Cas cicloalquilo, C5 cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº com a condição de que, quando Rº é H, então Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,34 - tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000141] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3- ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000142] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ com a condição de que, quando Rº é H, então R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3- oxazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000143] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R', R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e Rº é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº com a condição de que, quando Rº* é H, então Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-o0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000144] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
[000145] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Br e |, preferivelmente, Cl ou Br.
[000146] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R” e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000147] Em uma modalidade, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000148] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
[000149] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+ alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? e R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br.
[000150] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+ alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R' e R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
[000151] Em uma modalidade, Rº é H, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br, e R2 é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
[000152] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Il): Rº Rô No O (RA Ri Fórmula (Il) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000153] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Ill): Rº 6 Rm Afora [Sd = O
N Os R! Fórmula (Ill) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000154] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (IV): Rº Rô RO" “Oo o (Rº)n - Fórmula (IV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000155] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (V): Rº Rô A mo AR No O (Rº)) R' Fórmula (V) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000156] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VI): Rº 6 Rm AR EN = O N 3 “e » Ri Fórmula (VI) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000157] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VII): Rº Rô
FS ON OR “O O | IR» Pá Ri Fórmula (VII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000158] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (VIII): Rº (Rm Os [Nº O R “Oo o (R*)n Ri Fórmula (VII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000159] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (IX): Rº Rô Fo” NY Oss “O o (Rº))
RÍ Fórmula (IX) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Ca. cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro O ou 1; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000160] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (X): Rm Rº “O O | (RR Pá - Fórmula (X) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1,2, 3 ou4; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000161] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (Xl): Rº Rô 7 | " NO No O H (Rn Ri Fórmula (XI) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000162] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XII): Rº (Rm NS | Nº Rê
SN O (R*) -. Fórmula (XII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000163] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIII): Rº A" NR %S > (Rº)) - Fórmula (XIII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000164] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIV): Rº
EO De > (Rn R' Fórmula (XIV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000165] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XIV): Rº (Rm Ny Nº OR
CA "o o (R*)n Ri Fórmula (XIV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro O ou 1; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000166] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Il): Rº Rô No O (RA -. Fórmula (Il) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000167] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (Ill): Rº 6 Rm Afora [Sd = O
N Os - Fórmula (Ill) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1+5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-s alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, 1, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000168] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (XVI): Rº (RÔ) O sv ON “Ré
A O (Rº), - Fórmula (XVI) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais,
idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000169] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XVII): Rº (Rm O. Nin NV >Rº N = O (R*)) - Fórmula (XVII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais,
idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Ca6 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1.5 alquilo, -C(=O)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro O ou 1; e - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000170] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto da Fórmula (XVIII): Rº (Rm NlN Nº OR «1 "o O | (RX Pá Ri Fórmula (XVII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a5 cicloalquilo, -CH2-0-C13 alquilo e -CH2-S-C1.3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-+ alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci. 3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
[000171] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (|) para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C1-5 alcenilo, C1-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C1- alcenilo e C1-5 alcinilo; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, C1-s alcenilo, C1-5 alcinilo, C3- 5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C1-s alquenilo, O-C1-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C1-5 alcenilo, -C(=O0)-C1-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a5 cicloalquilo, -CH2-O0C13 alqguilo e -CH2-SC1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C1-5 alcenilo, C1-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C1-5 alcenilo, O-C1- salcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+ alquilo, -C(=O)-C1+5 alcenilo, -C(=O)-C1-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-OC1-3 alquilo e -CH2-SC1.3 alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogêneos; e - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo.
[000172] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (II), (111), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII, (IX), (DO, (XI), (XII), (XII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) ou (XVIII) para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, l, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-s alquilo, C1-s alcenilo, C15 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C1- alcenilo e C1-5 alcinilo; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C1i+s alcenilo, C1-s alcinilo, C3- 5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1+s alquilo, O-C1-5 alquenilo, O-C1-5 alcinilo, O-C3a-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O0)-C1-s alcenilo, -C(=0)-C1-5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-OC1.3 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C1-.5 alcenilo, C1-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C1-5 alcenilo, O-C1- salcinilo, O-C3a-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+ alquilo, -C(=O)-C1+5 alcenilo, -C(=O0)-C1+5 alcinilo, -C(=O0)-C3.5 cicloalquilo, - CH2-O0C13 alquilo e -CH2-SC1-3 alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogêneos; e - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1-3 alquilo e CH2-S-C13 alquilo.
[000173] Em uma modalidade, o composto para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular é selecionado a partir do grupo que consiste em: H3C. Br H;3C Br e e x EM x O (9)
A O N O —/ Vo N (9) Composto A-1 Composto A-2
H;C CH; Br HO O Br
S Ho o) He “o
O fo (9) —/
N Ne / H;C O CH; Composto A-3 Composto A-4 HO. O Br Cl Br CH; (S HO ão H;C o A:
O NE CH; NÓ V/ Vo o (9) Composto A-5 Composto A-6 Cl HO. o Br É H;C o H38,,, O W Te nO v/ o OH o CH; Composto A-7 Composto A-8
HO. o Cl Br k n.cC” “o He 2(S) O o ' NÓ o / )= / OH N
N XY o H3C H Composto A-9 Composto A-10 Br Br
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HC S Pa, —N 6 V o o Nº H,;CMidfs) OH o
HO Composto A-11 Composto A-12 Cl Br. CH; CH;3 E 9 oH o z(S) Ar o S) o OH ? SOS =" — / H3C Composto A-13 Composto A-14
Br. HO. Oo Br CH; Ú. So k = o H3C o AR) o o fo —/ —/
N N H;3C H3C Composto A-15 Composto A-16 HO. O Br Br. CH; 6 ( o H;C o O
O É / HN SN o / Composto A-17 Composto A-18 HO. O Br Br. CH;z (S) (S) OH H;C o o
O 7 NH Composto A-19 Composto A-20
HO. Oo Br Br CH; RA) o ão o NO
F OH NS 0 N Voo Vo
N N Composto A-21 Composto A-22 Ho. o Cl HO. Oo Cl k S, n,” “o & H;3C Oo JJ CH; ol 7 NH / —/ H;C N Composto A-23 Composto A-24 HO O Cc! Cl CH;z (5) SS oH H;C o o
O fx NX Vo = N Composto A-25 Composto A-26
HO. o Cl HO k º Ss) H;C o Hz CimA(S) o O / N N—N 7 / H;C Ss Composto A-27 Composto A-28 Br. HO O Cc! CH;z S) OH (S) o H;C o o N o DN. > e V/ Composto A-29 Composto A-30
[000174] Em uma modalidade específica, o composto para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido (2S)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-5-il)fenoxi]butanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-ilfenoxilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-(4-bromo-2-[3-(propan-2-il)-1,2-0xazol-5-il]fenoxi)propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-cloro-6-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(piridin-2-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(5-ciclopropil-1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-bromofenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1,3-tiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(3-metil-1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-4-ilfenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-iI)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1H-pirazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(tiofen-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4,5-dicloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-0xazol-4-iI)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2S8)-2-[4-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-ilfenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]butanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazo|-3-il)fenoxi]-4-fluorobutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-4-fluorobutanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-tiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-ilfenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-4-iI)fenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxi]propanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilacético; Ácido 2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-5-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxiJacético; Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclobutilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético;
Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-i)fenoxilbutanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-iI)fenoxilacético; Ácido (2R)-2-[4-bromo-S-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,3-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S8)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-etoxipropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilacético; e Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-tiazol-3-il)fenoxilpropanóico.
[000175] Em uma modalidade, o composto ou o composto para uso de acordo com a presente invenção foi modificado para aumentar sua meia- vida quando administrado a um paciente, em particular, sua meia-vida plasmática.
[000176] Em uma modalidade, o composto ou o composto para uso de acordo com a presente invenção compreende ainda uma fração conjugada ao referido composto, gerando assim um composto conjugado com fração. Em uma modalidade, o referido composto conjugado com fração tem uma meia- vida plasmática e/ou sérica sendo mais longa que a meia-vida plasmática e/ou sérica do composto conjugado sem fração.
[000177] Em uma modalidade, a fração conjugada ao composto ou composto para uso de acordo com a presente invenção é um ou mais tipos de frações selecionadas a partir do grupo que consiste em albumina, ácidos graxos, polietilenoglicol (PEG), grupos de acilação, anticorpos e fragmentos de anticorpos.
DISTÚRBIOS NEUROMUSCULARES
[000178] O composto ou composto para uso da presente invenção é usado para tratar, melhorar e/ou prevenir um distúrbio neuromuscular, ou reverter o bloqueio neuromuscular causado por bloqueador neuromuscular não despolarizante ou agente antibiótico.
[000179] Os inventores da presente invenção mostraram que a inibição dos canais CIC-1 fortalece a transmissão neuromuscular. A função CIC-1 pode, portanto, contribuir para a fraqueza muscular em condições de transmissão neuromuscular comprometida.
[000180] Assim, em uma modalidade da presente invenção, o composto ou o composto para uso conforme descrito no presente documento inibe os canais CIC-1. Assim, é apreciado que os compostos e/ou compostos para uso da Fórmula (1) inibem os canais CIC-1.
[000181] O distúrbio neuromuscular também pode incluir disfunções neuromusculares.
[000182] Os distúrbios neuromusculares incluem, por exemplo, distúrbios com sintomas de fraqueza e fadiga muscular. Tais distúrbios podem incluir condições com fator de segurança de transmissão neuromuscular reduzido. Em uma modalidade, os distúrbios neuromusculares são distúrbios dos neurônios motores. Distúrbios dos neurônios motores são distúrbios com segurança reduzida na transmissão neuromuscular. Em uma modalidade, os distúrbios dos neurônios motores são selecionados a partir do grupo que consiste em esclerose lateral amiotrófica (ELA) (Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetítive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), atrofia muscular espinhal (AME) (Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055), doença de Charcot-Marie Tooth (Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmúller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology, 2017, 28; 88(13):1226-1234), atrofia muscular espinhal e bulbar ligada ao X (Yamada, M., Inaba, A., Shiojirii T. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy with myasthenic symptoms. Journal of the Neurological Sciences, 1997, 146, 183- 185), doença de Kennedy (Stevic, Z., Peric, S., Pavlovic, S., Basta, |., Lavrnic, D., — Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy's disorder. Acta Neurologica Belgica, 2014, 114, 71-73), neuropatia motora multifocal (Roberts, M,., Willison, H.J., Vincent, A., Newsom-Davis, J. Multifocal Motor Neuropathy Human Sera Block Distal Motor Nerve Conduction In Mice. Ann Neurol. 1995, 38, 111-118), síndrome de Guillain-Barré (Ansar, V., Valadi, N. Guillain-Barré Syndrome Prim. Care, 2015, 42, 189-193; poliomielite (Trojan, D.A., Gendron, D., Cashman, N.R. Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit. Orthopedics, 1991, 14, 1353-1361, and Birk T.J. Poliomyelitis and the post-polio syndrome: exercise capacities and adaptation - current research, future directions, and widespread applicability. Med. Sci. Sports Exerc., 1993, 25, 466-472), síndrome pós-poliomielite (Garcia, C.C., Potian, J.G., Hognason, K., Thyagarajan, B., Sultatos, L.G., Souayah, N., Routh, V.H., McArdle, J.J. Acetylcholinesterase — deficiency —contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, 15, ESS51 — 561) and sarcopenia (Gilmore K.J., Morat T., Doherty T.J., Rice C.L., Motor unit number estimation and neuromuscular fidelity in 3 stages of sarcopenia. 2017 55(5):676-684).
[000183] Assim, em uma modalidade preferida da presente invenção, o distúrbio neuromuscular é a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Em outra modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é a atrofia muscular espinhal (AME). Em outra modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Em outra modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é a sarcopenia. Em ainda outra modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é miopatia de doença crítica (CIM).
[000184] Como indicado acima, os distúrbios neuromusculares incluem, por exemplo, distúrbios com sintomas de fraqueza e fadiga muscular. Tal distúrbio pode, por exemplo, incluir diabetes (Burton, A. Take your pyridostigmine: that's an (ethical?) order! Lancet Neurol., 2003, 2, 268).
[000185] Em uma modalidade, o composto ou o composto para uso da presente invenção é usado para prevenir distúrbios neuromusculares. O composto ou o composto para uso pode, por exemplo, ser usado profilaticamente contra gases nervosos que são conhecidos por causar sintomas de fraqueza e fadiga muscular (Kawamura, Y., Kihara, M., Nishimoto, K., Taki, M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology, 2003, 9, 189-
194.
[000186] Em outra modalidade, os distúrbios neuromusculares são a síndrome da fadiga crônica. Síndrome de fadiga crônica (SFC) (Fletcher, S.N., Kennedy, D.D., Ghosh, I.R., Misra, V.P., Kiff, K., Coakley, J.H., Hinds, C.J. Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness. Crit. Care Med. 2003, 31, 1012 — 1016) é o nome comum para uma condição médica caracterizada por sintomas debilitantes, incluindo fadiga que dura no mínimo seis meses em adultos. À SFC também pode ser chamada de doença sistêmica de intolerância ao esforço (DSIE), encefalomielite mialgica (EM), síndrome de fadiga pós-viral (PVFS), síndrome da disfunção imune à fadiga crônica (CFIDS) ou por vários outros termos. Os sintomas da SFC incluem mal-estar após esforço; sono não refrescante, dores musculares e articulares generalizadas, exaustão física e fraqueza muscular.
[000187] Em uma outra modalidade, o distúrbio neuromuscular é uma polineuropatia de doença crítica (Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim. Biophys. Acta., 2015, 1852, 615 — 621) ou CIM (Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illhess polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011, 10, 931- 941). A polineuropatia de doença crítica e a CIM são síndromes sobrepostas de fraqueza muscular generalizada e disfunção neurológica que se desenvolvem em pacientes críticos.
[000188] O distúrbio neuromuscular também pode incluir miopatia metabólica (Milone, M., Wong, L.J. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol. Genet. Metab., 2013, 110, 35 — 41) e miopatia mitocondrial (Srivastava, A., Hunter, J.M. Reversal of neuromuscular block. Br. J. Anaesth. 2009, 103, 115— 129). As miopatias metabólicas resultam de defeitos no metabolismo bioquímico que afeta principalmente os músculos. Estes podem incluir distúrbios de armazenamento do glicogênio, distúrbio de armazenamento lipídico e distúrbio de armazenamento de 3-fosfocreatina. A miopatia mitocondrial é um tipo de miopatia associada ao distúrbio mitocondrial. Os sintomas das miopatias mitocondriais incluem problemas musculares e neurológicos, tais como fraqueza muscular, intolerância ao exercício, perda auditiva e problemas de equilíbrio e coordenação.
[000189] Em outra modalidade, o distúrbio neuromuscular é paralisia periódica, em particular, paralisia periódica hipocalêmica, que é um distúrbio da excitabilidade do músculo esquelético que se apresenta com episódios recorrentes de fraqueza, geralmente desencadeados por exercícios, estresse ou refeições ricas em carboidratos (Wu, F., Mi, W., Cannon, S.C., Neurology, 2013, 80, 1110-1116 e Suetterlin, K. et at, Current Opinion Neurology, 2014, 27, 583-590) ou paralisia periódica hipercalêmica, que é um distúrbio autossômico dominante herdado que afeta canais de sódio nas células musculares e a capacidade de regular os níveis de potássio no sangue (Ammat, T. et at, Journal of General Physiology, 2015, 146, 509-525).
[000190] Em uma modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é uma condição miastênica. As condições miastênicas são caracterizadas por fraqueza muscular e falha na transmissão neuromuscular. A miastenia gravis congênita (Finlayson, S., Beeson, D., Palace, J. Congenital myasthenic syndromes: an update. Pract. Neurol., 2013, 13, 80 — 91) é um distúrbio neuromuscular herdado causado por defeitos de vários tipos na junção neuromuscular.
[000191] A miastenia gravis e síndrome de Lambert-Eaton (Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098- 107) são exemplos de condições miastênicas. A miastenia gravis é um distúrbio neuromuscular autoimune ou congênito que leva à flutuação da fraqueza e fadiga muscular. Nos casos mais comuns, a fraqueza muscular é causada por anticorpos circulantes que bloqueiam os receptores ACh na junção neuromuscular pós-sináptica, inibindo os efeitos excitatórios do neurotransmissor ACh nos receptores ACh nicotínicos nas junções neuromusculares (Gilhus, N.E., Owe, J.F., Hoff, J.M., Romi, F., Skeie, G.O., Aarli, JA. Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches, Autoimmune Diseases, 2011, Article ID 84739). A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (também conhecida como LEMS, síndrome de Lambert-Eaton ou síndrome de Eaton-Lambert) é um distúrbio autoimune raro, caracterizado por fraqueza muscular dos membros. Ela é o resultado de uma reação autoimune na qual os anticorpos são formados contra canais de cálcio pré- sinápticos dependentes de voltagem e, provavelmente, outras proteínas terminais nervosas, na junção neuromuscular.
[000192] Assim, em uma modalidade da presente invenção, o distúrbio neuromuscular é a miastenia gravis. Em outra modalidade preferida, o distúrbio neuromuscular é a síndrome de Lambert-Eaton.
[000193] O bloqueio neuromuscular é usado em conexão com cirurgia sob anestesia geral. Os agentes de reversão são usados para uma recuperação mais rápida e segura da função muscular após tal bloqueio. Complicações com fraqueza muscular excessiva após bloqueio durante cirurgia podem resultar em desmame tardio da ventilação mecânica e complicações respiratórias após a cirurgia. Como tais complicações têm efeitos pronunciados no resultado da cirurgia e na qualidade de vida futura dos pacientes, é necessário melhorar os agentes de reversão (Murphy GS, Brull SJ. Residual neuromuscular block: lessons unlearned. Part |: definitions, incidence, and adverse physiologic effects of residual neuromuscular block. Anesth Analg. 2010 111(1):120-8). Assim, em uma modalidade, o distúrbio neuromuscular foi induzido por um agente bloqueador neuromuscular. Em uma modalidade particular, o distúrbio neuromuscular é a fraqueza muscular causada pelo bloqueio neuromuscular após cirurgia. Em outra modalidade preferida da presente invenção, o composto ou o composto a ser usado é usado para reverter e/ou melhorar o bloqueio neuromuscular após cirurgia, Em uma modalidade, o bloqueio neuromuscular é induzido por fármaco. Em uma modalidade, o bloqueio neuromuscular é induzido por um antibiótico. Em uma modalidade, o bloqueio neuromuscular é induzido por um bloqueador neuromuscular não despolarizante.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[000194] Em uma modalidade, é fornecida uma composição compreendendo o composto ou o composto para uso, de acordo com a presente invenção. A composição de acordo com a presente invenção é usada para tratar, melhorar e/ou prevenir um distúrbio neuromuscular e/ou para usar na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular. Assim, é preferido que as composições e compostos aqui descritos sejam farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a composição conforme descrita no presente documento está na forma de uma formulação farmacêutica. Em uma modalidade, a composição conforme descrita no presente documento compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
TERAPIA COMBINADA
[000195] A composição da presente invenção pode compreender outros ingredientes/agentes ativos ou outros componentes para aumentar a eficiência da composição. Assim, em uma modalidade, a composição compreende ainda pelo menos um agente ativo adicional. Entende-se que o agente ativo é adequado para tratar, prevenir ou melhorar o referido distúrbio neuromuscular.
[000196] Em uma modalidade preferida, o agente ativo é um inibidor da acetilcolina esterase. O referido inibidor da acetilcolina esterase pode, por exemplo, ser selecionado a partir do grupo que consiste em delta-9-
tetra-hidrocanabinol, carbamatos, fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, demecario, rivastigmina, derivados de fenantreno, galantamina, piperidinas, donepezil, tacrina, edrofônio, huperzina, ladostigil, ungeremine e lactucopicrina.
[000197] De preferência, o inibidor da acetilcolina esterase é selecionado a partir do grupo que consiste em neostigmina, fisostigmina e piridostigmina. É preferido que o inibidor da acetilcolina esterase seja neostigmina ou piridostigmina.
[000198] O agente ativo também pode ser um fármaco imunossupressor. Fármacos imunossupressores são fármacos que suprimem ou reduzem a força do sistema imunológico do corpo. Eles também são conhecidos como fármacos antirrejeição. Fármacos imunossupressores incluem, mas não estão limitados a, glicocorticóides, corticosteróides, citostáticos, anticorpos e fármacos que atuam sobre imunofilinas. Em uma modalidade, o agente ativo é a prednisona.
[000199] O agente ativo também pode ser um agente usado no tratamento antimiotônico. Tais agentes incluem, por exemplo, bloqueadores de canais de Na* dependentes de voltagem e aminoglicosídeos.
[000200] O agente ativo também pode ser um agente para reversão de um bloqueio neuromuscular após cirurgia. Tais agentes incluem, por exemplo, neostigmina ou sugamadex (Org 25969, nome comercial Bridion). O agente ativo também pode ser um agente para aumentar a sensibilidade de Ca?* dos filamentos contráteis no músculo. Tais agentes incluem tirasemtiv e CK-2127107 (Hwee, D.T., Kennedy, A.R., Hartman, J.J., Ryans, J., Durham, N., Malik, F.1., Jasper, J.R. The small-molecule fast skeletal troponin activator, CK- 2127107, improves exercise tolerance in a rat model of heart failure. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 353, 159 — 168).
[000201] O agente ativo também pode ser um agente para aumentar a liberação de ACh bloqueando canais de K* dependentes de voltagem no terminal pré-sináptico. Tal agente inclui 3,4-aminopiridina.
MÉTODOS
[000202] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar, prevenir e/ou melhorar um distúrbio neuromuscular, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do composto para uso, conforme definido no presente documento, a um paciente em necessidade do mesmo.
[000203] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do composto para uso, conforme definido no presente documento, a um paciente em necessidade do mesmo.
[000204] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para recuperação da transmissão neuromuscular, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do composto para uso, conforme definido no presente documento, a um paciente em necessidade do mesmo.
[000205] O paciente em necessidade do mesmo pode ser um paciente tendo um distúrbio neuromuscular ou um paciente em risco de desenvolver um distúrbio neuromuscular ou um paciente com sintomas de fraqueza e/ou fadiga muscular. Em outra modalidade, o paciente em necessidade do mesmo é um paciente com segurança de transmissão neuromuscular reduzida com recuperação prolongada após bloqueio neuromuscular. Tipos de distúrbios neuromusculares são definidos no presente documento acima. Em uma modalidade preferida, o paciente tem esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, miastenia gravis ou síndrome de Lambert-Eaton.
[000206] Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado no paciente que a toma. As vias de administração, formulações e dosagens podem ser otimizadas por técnicos no assunto.
[000207] O método de tratamento pode ser combinado com outros métodos que são conhecidos por tratar, prevenir e/ou melhorar distúrbios neuromusculares. O método de tratamento pode, por exemplo, ser combinado com a administração de qualquer um dos agentes mencionados acima. Em uma modalidade, o tratamento é combinado com a administração do inibidor da acetilcolina esterase, tal como, por exemplo, neostigmina ou piridostigmina.
[000208] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto, conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou melhoria de um distúrbio neuromuscular.
[000209] Outro aspecto refere-se ao uso de um composto, conforme definido no presente documento, para a fabricação de um medicamento ou um agente de reversão para reverter e/ou melhorar um bloqueio neuromuscular após cirurgia.
MÉTODO DE FABRICAÇÃO
[000210] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a métodos para fabricar compostos ou compostos para uso de acordo com a Fórmula (!I).
[000211] Um método para fabricar os compostos ou compostos para uso de acordo com a presente invenção compreende as etapas de reagir um composto tendo a fórmula (M.IX) o Ho À OR Rº (M.IX) ; em que Rº é conforme definido no presente documento e R"* é um grupo protetor, tal como selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, anel aromático, anel heteroaromático e -alquileno-Si-alquilo, com um primeiro reagente capaz de converter o álcool (OH) em um grupo lábil e um segundo com um composto tendo a Fórmula (M.X) -H
Y 2 R o; | IR» Ri (M.X) em que R', R?, Rº e n são como definidos no presente documento e Y é O para gerar um composto tendo a Fórmula (M.XI) Rº VAN o Ro 2 ' s - A n Ri (M.XI) e reagir o composto do produto de a) com um reagente de hidrólise de éster, gerando assim um composto conforme definido no presente documento.
[000212] Um segundo método para fabricar os compostos ou compostos para uso de acordo com a presente invenção compreende as etapas de reagir um composto tendo a fórmula (M.XII)
Q 2 R " ; | Rr Ri (M.XII)
em que Ri, R?, Rº e n são como definidos no presente documento e Q é um grupo lábil, tal como selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e iodo, com um composto tendo a Fórmula (M.IX) o pro R! Rº (M.IX) ; em que Rº é conforme definido no presente documento, e R'º é um grupo protetor, tal como selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, anel aromático, anel heteroaromático e -alquileno-Si-alquilo, em que Y é O para gerar um composto tendo a Fórmula (M.XI) Rº Aa “O o.
FR Ri (M.XI) ; em que Yé O; e b. reagir o composto do produto de a) com um reagente de hidrólise de éster, gerando assim um composto conforme definido no presente documento.
[000213] Ainda um terceiro método para fabricar os compostos ou compostos para uso de acordo com a presente invenção compreende as etapas de reagir um composto tendo a fórmula (M.XIII)
Z Rt2 NO” Rº (M.XII) em que Rº é conforme definido no presente documento, Z é OH e Rº é um grupo protetor, tal como um -Si-alqguilo, com um primeiro reagente capaz de converter o álcool (Z) em um grupo lábil e um segundo com um composto tendo a Fórmula (M.X) -H
Y 2 R SS ; | IR» R? (M.X) em que R', R?, Rº e n são como definidos no presente documento, e Y é O para gerar um composto tendo a Fórmula (M.XIV) Rº VAO ga 2 ' f DR) A n
R (M.XIV) . reagir o composto do produto de a) com um reagente de clivagem de éter para gerar um composto tendo a Fórmula (M.XV)
Rº Ãon 2 R SNS Rº Z (Rº Ri (M.XV) “e reagir o composto do produto de b) com um agente oxidante, gerando assim um composto conforme definido no presente documento.
ITENS
1. Composto de Fórmula (I), caracterizado por: Rº O. NY “Ri R? O 3 (R*)) - Fórmula (|) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-.5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Cos alcenilo, Co5 alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1.5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, C35 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C25 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C13 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci. 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C1.3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais,
idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
2. Composto, de acordo com o item 1, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1.5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Cos alcenilo, Co5 alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca. alcenilo, C2.5 alcinilo, C35 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a5 cicloalquilo, -CH2-0-C13 alquilo e -CH2-S-C1-.3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2a.5 alcenilo, Ca5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-0-C 1.3 alquilo e -CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - n é um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
3. Composto, de acordo com o item 1, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo de 5-6 membros ou um heterociclo bicíclico de 8- 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R7; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2-5 alcinilo; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, C3-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-+ cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, Ca.5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-s alquilo, -C(=O)-C2-+5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-O0-C1-3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo; - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, com a condição de que, quando R? é 3-tienilo, R' é H, n=O e R5 são CHs3, então, Rº não é CHsz.
4. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Co>5 alcenilo, Caos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1- salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3a-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O0)-C2.5 alcenilo, -C(=0)-C2.5 alcinilo, -C(=O0)-C35 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2- alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1-+5 alquilo, -C(=0)-C25 alcenilo, -C(=O0)-C25 alcinilo, -C(=O)-C3.5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 13 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, CH2-0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2>-S-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
5. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e |,
preferivelmente, CI ou Br; - Rº é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, F, CI, Br el; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C>5 alcenilo, Caos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, F, O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F;
- né um número inteiro 0, 1, 20u 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
6. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Brel, preferivelmente, CI ou Br; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4- ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo, 1,2- oxazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, F, CI, Br el; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1.5 alquilo e Cas cicloalquilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br, |, C1-5 alquilo e C3a-5 cicloalquilo; - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, F, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-O0-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
7. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Bre |, preferivelmente, CI ou Br; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4- ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo, 1,2- oxazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, F, CI, Br el; - Rº é H ou deutério; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, Co>5 alcenilo, Caos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br, |, C1-5 alquilo e C3a-5 cicloalquilo; - R$ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - né um número inteiro O, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste.
8. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
9. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo aromático de 5 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
10. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo de 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
11. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo aromático com 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
12. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo bicíclico de 8 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
13. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo bicíclico de 9 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
14. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo bicíclico de 10 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
15. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo bicíclico aromático de 8-10 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
16. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazo|, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,3 -tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol, di-hidrofurano, di-hidrotiofeno, 3-pirrolina, 2-pirrolina, 2-imidazolina, 2- pirazolidina, di-hidro-oxazol, di-hidro-tiazol, di-hidroisoxazol, di-hidro-isotiazol, di-hidro-1,2,3-triazol, di-hidro-1,2,4-triazol, di-hidro-1,2,5-oxadiazol, di-hidro- 1,2,3-oxadiazol, di-hidro-1,3,4-oxadiazol, di-hidro-1,2,5-tiadiazol, di-hidro-1,2,3- tiadiazol, di-hidro-1,3,4-tiadiazo]l, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, 1,2,3-triazolidina, 1,2,4-triazolidina, 1,2,5-oxadiazolidina, 1,2,3-oxadiazolidina, 1,3,4-oxadiazolidina, 1,2,5-tiadiazolidina, 1,2,3-tiadiazolidina, 1,3,4- tiadiazolidina, 1,2-oxatiolano, 1,3-oxatiolano, 2-oxazolidinona e 2-pirrolidinona.
17. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazo|, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol e 1,3,4-tiadiazol.
18. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em tiofeno, pirrol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol e 1,3,4-o0xadiazol.
19. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em isoxazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo.
20. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetra-hidropirano, tiano, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-oxatiano, 1,4-ditiano e piperazina, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
21. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidro-4H-ciclopent[d]isoxazol, hexa-hidro-1H-pirrolizina, 1,4-di-hidropirrolo[3,2-b]pirrol, 1,6-di-hidropirrolo[2,3-b]pirro]l, 6H-furo[2,3- blpirrol, 4H-furo[3,2-b]pirrol, 6H-tieno[2,3-b]pirrol e 4H-tieno [3,2-b]pirro]l, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
22. O composto de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? seja selecionado de entre o grupo que consiste em benzofurano, benzotiofeno, indole, benzimidazole, indazole, benzotiazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisotiazol, benzotriazole, pirrolopiridina, pirazolopiridina e imidazopiridina, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
23. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina e naftiridina, em que cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
24. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em isoxazol, oxadiazol oxazol, benzotiazol, tiazol, imidazo|, tetra- hidrofurano, triazol, pirazol, tiofeno, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
25. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo, 1,3-0xazol- 2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol-4-ilo, 1,2-tiazol- B-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5S-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-0xadiazol-S-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3-ilo, 1,2,4-0xadiazol-5-ilo, 1,3,4-0xadiazol-2-il e 1,2,5-0xadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
26. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3ilo, 1,2- oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
27. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (Il):
6 Ré
R x m Ana No o (Rn Ri Fórmula (Il) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
28. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (Ill):
Rº (RÔ) NR à = O N 3 “O » Ri Fórmula (Il) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1I, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
29. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (IV):
Rº (Rm Ox ab o Rº nº O
O Ri Fórmula (IV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
30. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (V):
6 Ré
R NO) 8 S 3 (Rn Ri Fórmula (V) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
31. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (VI):
6 Rº Rm Afora SS Pr O N 3 O » Ri Fórmula (VI) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
32. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (VII):
Rº Rô a Nº OR “O O | RA Pá R' Fórmula (VII) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, lIe F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
33. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (VIII):
Rº (Rm Ox TN o Rº Nº O o Ri Fórmula (VII!) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - mé um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
34. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (IX):
Rº Rô Fo” Nº OR nº O
O Ri Fórmula (IX) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
35. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (X):
Rm Rº “e O | (RR
Pá -
Fórmula (X)
em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rô é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C>5 alcenilo, Cos alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1,2, 3 ou 4; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
36. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XI):
Rº (R)m NO f O Rº
N H (Rn Ri Fórmula (XI) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
37. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XII):
6 Rº
R Ne O (R*) Ri Fórmula (XI!) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
38. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XIII):
Rº
EO
S O FS. Ri Fórmula (XIII) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R'; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
39. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XIV):
Rº EX" o O Po Ri Fórmula (XIV) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1, 20u3; e - n é um número inteiro O, 1, 20u 3.
40. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XV):
(Rm T o «1 o O
O Ri Fórmula (XV) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R%, S-Ci. 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
41. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XVI):
Rº (Rm O tv NE “Ró à — O (R*) - Fórmula (XVI)
em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
42. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XVII):
Rº (Rm O.
E Ao SN — fo) (R*) - Fórmula (XVII)
em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, C36 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-5s alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
43. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XVIII):
(Rº)m T NlN ON OR «1 "o O | x (R»% Pá Ri Fórmula (XVII!) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O0-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci- 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C1.3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
44. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XVIII):
(Rº)m T NlN ON OR «1 "o O | x (R»% Pá Ri Fórmula (XVII!) em que:
- R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Br e |, preferivelmente, CI ou Br;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, 1, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1-s alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, C25 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-
salquilo, O-C2-.5 alcenilo, O-C2.5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=0)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-5 cicloalquilo, -CH2-O0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, C25 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3a5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1-+5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, - CH2-O-C 1-3 alquilo e -CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído “com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-Ci-. 3 alqguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C13 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2S-C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rô é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro O, 1, 20u 3.
45. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-5 alquilo, C2- alcenilo e C2.5 alcinilo; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, C3- 5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1+5 alquilo, O-C2.5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3- cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O)-C1-5 alquilo, -C(=O)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0-C1-3 alquilo e -CH2-S-C 1-3 alquilo, e em que C15 alquilo, C2.5 alcenilo, Ca.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=0)-C1+5 alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C>2 -5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-OC1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais halogêneos; e - R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo, S-C1- 3 alquilo, CH2-0-C1.3 alquilo e CH2-S-C1-3 alquilo.
46. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é piridina-2-ilo.
47. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é 3aH,4H,5H,6H,6ah- ciclopenta[d][1,2]oxazol-3-ilo.
48. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é 4,5-di-hidro-1,2-0xazol-5-ilo.
49, Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é 1H-imidazol-4-ilo.
50. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é 4H-1,2,4-triazol-3-ilo.
51. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
52. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl e Br.
53. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é CI.
54. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R' é Br.
55. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que né O.
56. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1.
57. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que né 2.
58. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R3? é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, F, Cl e Br.
59. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é deutério ou trítio.
60. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é F, CI, Brou|l.
61. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é F.
62. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é Hou D.
63. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.5 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
64. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, pentilo, alilo, homoalilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, butadienilo, pentadienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclopentenilo opcionalmente substituídos com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
65. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
66. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é metilo.
67. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é etilo.
68. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é n-propilo ou isopropilo.
69. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.5 alquilo substituído com um ou mais F.
70. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 e -CH2C0F3.
71. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, cada um dos quais é monossubstituído com F.
72. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometilo, fluoroetilo e fluoropropilo.
73. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroet-1-ilo, (1S)-1-fluoroet-1- ilo, (1R)-1-fluoroet-1-ilo, (1S)-1,2-difluoroet-1-ilo, (1R)-1,2-difluoroet-1-ilo, 3- fluoroprop-Íí-ilo, — (1S)-1-fluoroprop-1-ilo, — (1R)-1-fluoroprop-1-ilo, — (2S)-2- fluoroprop-í-ilo, (2R)-2-fluoroprop-1-ilo, (1S)-2-fluoro-1-metil-et-1-ilo, (1S)-2- fluoro-1-metil-et-1-ilo and 2-fluoro-1-(fluorometil)et-1-ilo.
74. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em fluorometilo, 2-fluoroet-1-lo, (1S)-1-fluoroet-1-ilo e (1R)- 1-fluoroet-1-ilo.
75. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH2F.
76. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C1+s alquilo substituído com O- C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
77. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é CH2-O-Me, -CH2-O-Et, -CH2-O- nPr ou -CH2-O-iPr, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
78. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH2-CH2-O-Me, -CH2-CH2-O- Et, -CH2-CH2-O-nPr ou -CH2-CH2-O-iPr, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8.
79. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é Cas cicloalquilo que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes,
substituintes Rº.
80. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou ciclobutilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
81. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
82. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C15 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
83. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é metilo ou terc-butilo.
84. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R5 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
85. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
86. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que mé O.
87. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que m é 1.
88. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que m é 2.
89. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalguilo e Cs cicloalcenilo, cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios.
20. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.5 alquilo substituído com um ou mais F.
91. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C1.5 alquilo.
92. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R$ é metilo ou isopropilo.
93. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C2. alcenilo substituído com um ou mais F.
94. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C2.5 alcenilo.
95. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R$ é Ca2.5 alcinilo substituído com um ou mais F.
96. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C2.5 alcinilo.
97. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C3-+5 cicloalquilo substituído com um ou mais F.
98. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é C3.5 cicloalquilo.
99. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R$ é ciclopropilo.
100. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R$ é Cs cicloalcenilo substituído com um ou mais F.
101. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rô é Cs cicloalcenilo.
102. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é deutério.
103. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é F, Cl ou Br.
104. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é deutério.
105. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que RN é F.
106. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que R? é O-C1-3 alguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
107. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando R? é 3-tienilo, R' é H, n=0 e R* é CH3, então, Rº não é CHs.
108. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando R' é F, Cl ou Br, Rº é 1,2- oxazol-5-ilo, Rº é H, RS é He Rº é H, então, né 1, 20u3.
109. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando R' é F, Cl ou Br, R? é 1,2- oxazol-5-ilo, Rº é H, Rº é Me ou Et e Rº é H, então, né 20u3.
110. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando R' é CI, R? é 1,3-0xazol-4- ilo, R* é H, Rº é Me e Rº é H, então, né 1, 20u3.
111. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando Rº é H, então, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol-3-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo.
112. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que, quando Rº é H, então, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo e 1,3-o0xazol-4-ilo.
113. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: H3C. Br H;C Br Ho. 7 HO. o do) “O o O
A O N O —/ V/ N (9) Composto A-1 Composto A-2 H;C CH; Br HO O Br Ls) HC o HO. 7 “o a fo O —/ NÓ " V / HC (0) CH; Composto A-3 Composto A-4 HO. O Br Cl Br CH; S) Ho ÃO& H;C o A:
O NÓ CH; NÓ Vo Vo o o Composto A-5 Composto A-6
[6 HO. o Br É H3C o H38,, O NR 10) NÓ V/ o OH o CH; Composto A-7 Composto A-8 HO. o Cl Br k HM” “o He 2(S) O. 9 ' NÓ o / )= / O N
N H NX [) H;C H Composto A-9 Composto A-10 Br Br
N /
HC S Cd, —N SM V o o Wo HEIM (s) oH o Ho Composto A-11 Composto A-12
Cl Br. CH, CH, = Ss) Oo z(S) AR o Ss) o
OH P Ss SN —N V—/ H;C Composto A-13 Composto A-14 Br. HO. o Br CH; É. Q —on k = o H3C o NR) o o fo —/ —/
N N H3C H3;C Composto A-15 Composto A-16 HO. O Br Br. CH; GS (9 or H;C o O (9) E / HNÚ SN o —/ Composto A-17 Composto A-18
HO. O Br Br. CH;z (S) (S) OH H;3;C O o (9) 7 NH Composto A-19 Composto A-20 HO. o Br Br CH; (R) o HO) o so
F OH
ON NS Voo Voo
N N Composto A-21 Composto A-22 %« (& HO. Oo Cc! (O) H;C o k H;3C Oo JJ CH; Na NH / —/
HC N Composto A-23 Composto A-24
HO O Cl Cl CH; (S) 9 OoH H;C Oo o
O fes TN Vo = N Composto A-25 Composto A-26 HO. Oo Cl HO L º (9) H3C o H;3zC (S) o O 7 N N—N 7 / H3C S Composto A-27 Composto A-28 Br. HO O Cc! CH;z GS OH (S) o H;3C o o N o " Ç W Composto A-29 Composto A-30
114. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-5-il)fenoxi]butanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-il)Yfenoxi]butanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-(4-bromo-2-[3-(propan-2-il)-1,2-0xazol-5-il]lfenoxitpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-cloro-6-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(piridin-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(5-metil-1,2-0xazol-3-i)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(S-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-bromofenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1,3-tiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(3-metil-1,2-0xazol-5-ilfenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S8)-2-[4-cloro-2- (1H-pirazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(tiofen-2-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-iI)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4,5-dicloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-o0xazol-4-iI)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]butanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-2-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-4-fluorobutanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-3-il)fenoxi]l-4-fluorobutanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-tiazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-oxazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]butanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilacético; Ácido 2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético;
Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-2-ciclopropilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-iI)fenoxi]-3-ciclopropilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético; Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-oxazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-3-il)fenoxi]-3-ciclobutilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]propanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxiJacético; Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilbutanóico; Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-tiadiazol-2-i)fenoxilpropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético; Ácido (2R)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-i)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,3-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-etoxipropanóico; Ácido 2-[4-bromo-2-(1,3-oxazol-4-il)fenoxiJacético; e Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-tiazol-3-il)fenoxilpropanóico.
115. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem atividade no receptor CIC-1.
116. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor do canal de íons CIC-1.
1107. Composto, de acordo com o item 80, caracterizado pelo fato de que EC5o é <50 uM, preferencialmente <40 uM, mais preferencialmente <30 uM, mais preferencialmente <20 uM, mais preferencialmente <15 uM, mais preferencialmente <10 UM e, ainda mais preferencialmente, <5 uM.
118. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a recuperação da força nos músculos com disfunção neuromuscular é >5%, preferencialmente >10% mais preferencialmente >15%, mais preferencialmente >20%, mais preferencialmente >25%, mais preferencialmente >30% e ainda mais preferencialmente >35%.
119. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto aprimora a força recuperada nos músculos sóleo de ratos isolados após exposição à tubocurarina.
120. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer um dos itens anteriores.
121. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica.
122. Composto ou composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
123. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
124. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um agente ativo adicional.
125. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente ativo adicional é adequado para tratar, prevenir ou melhorar o referido distúrbio neuromuscular.
126. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente ativo adicional é um inibidor da acetilcolina esterase.
127. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor da acetilcolina esterase é selecionado a partir do grupo que consiste em delta-9-tetra- hidrocanabinol, — carbamatos, fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, demecario, rivastigmina, derivados de fenantreno, galantamina, piperidinas, donepezil, tacrina, edrofônio, huperzina, ladostigil, ungeremine e lactucopicrina.
128. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido inibidor da acetilcolina esterase é neostigmina ou piridostigmina.
129. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente ativo adicional é sugamadex.
130. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente ativo adicional é tirasemtiv ou CK-2127107.
131. Composição, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido agente ativo adicional é 3,4-aminopiridina.
132. Método para fabricar o composto, como definido em qualquer um dos itens anteriores, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a. reagir um composto tendo uma Fórmula de
O Ho AR" Rº (M.IX) ; em que Rº é como definido em qualquer um dos itens anteriores e R*! é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, — cicloalquilo, — cicloalcenilo, anel aromático, anel heteroaromático e -alquileno-Si-alquilo, com um primeiro reagente capaz de converter o álcool (OH) em um grupo lábil e um segundo com um composto tendo a Fórmula de -H
Y 2 ' É Ro) A n Ri (M.X) em que R', R?, Rê e n são conforme definido em qualquer um dos itens anteriores e Y é O para gerar um composto tendo uma fórmula de Rº
ANA 2 R “ O | IRA Ri (M.XI) “e b. reagir o composto do produto de a) com um reagente de hidrólise de éster, gerando assim um composto como definido em qualquer um dos itens anteriores.
133. Método para fabricar o composto, como definido em qualquer um dos itens anteriores, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a. reagir um composto tendo uma Fórmula de
Q 2 ' É DR) A n R? (M.XI]) em que R', R?, Rº e n são conforme definidos em qualquer um dos itens anteriores e Q é um grupo lábil selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e iodo, com um composto tendo uma fórmula de
O n nr oR Rº (M.IX) em que Rº é conforme definido em qualquer um dos itens anteriores e R"' é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, anel aromático, anel heteroaromático e -alquileno-Si-alquilo, em que Y é O para gerar um composto tendo uma fórmula de Rº VON Ro 2 ' s e A n Rº (M.XI) emque Yé O; e b. reagir o composto do produto de a) com um reagente de hidrólise de éster, gerando assim um composto como definido em qualquer um dos itens anteriores.
134. Método para fabricar o composto, como definido em qualquer um dos itens anteriores, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a. reagir um composto tendo uma Fórmula de Zz RP?
NO Rº (M.XI)) em que Rº é conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, Z é OH e R'? é selecionado a partir do grupo que consiste em -Si- alquilo, com um primeiro reagente capaz de converter o álcool! (Z) em um grupo lábil e um segundo com um composto tendo uma fórmula de -H
Y 2 R SS ; | IR»
R (MX) em que R', R?, R$ e n são conforme definido em qualquer um dos itens anteriores e Y é O para gerar um composto tendo uma fórmula de Rº VAO gu 2 R o; | RA Ri (M.XIV) : b. reagir o composto do produto de a) com um reagente de clivagem de éter para gerar um composto tendo uma Fórmula de
Rº Ao “O | (RA
PÁ Ri (M.XV) e c. reagir o composto do produto de b) com um agente oxidante, gerando assim um composto como definido em qualquer um dos itens anteriores.
135. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
136. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a miastenia gravis.
137. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a miastenia gravis auto-imune.
138. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a miastenia gravis congênita.
139. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a Síndrome de Lambert-Eaton.
140. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é uma miopatia de doença crítica.
141. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a esclerose lateral amiotrófica (ELA).
142. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a atrofia muscular espinhal (AME).
143. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a miopatia de doença crítica (CIM).
144. Composto, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a doença de Charcot-Marie tooth (CMT).
145. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a sarcopenia.
146. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a polineuropatia diabética reversa.
147. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a paralisia periódica.
148. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é a paralisia periódica hipocalêmica ou paralisia periódica hipercalêmica.
149. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é selecionado a partir do grupo que consiste na síndrome de Guillain-Barré, poliomielite, síndrome pós-poliomielite, síndrome de fadiga crônica e polineuropatia de doença crítica.
150. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é para uso no tratamento de sintomas de uma indicação selecionada a partir do grupo que consiste em miastenia gravis (tal como miastenia gravis auto-imune e congênita), síndrome de Lambert-Eaton, miopatia de doença crítica, esclerose lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinhal (AME), miopatia de doença crítica (CIM), polineuropatia diabética reversa, síndrome de Guillain-Barré, poliomielite, síndrome —pós-poliomielite, síndrome de fadiga crônica, polineuropatia de doença crítica, paralisia periódica, paralisia periódica hipocalêmica e paralisia periódica hipercalêmica.
151. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular foi induzido por um agente bloqueador neuromuscular.
152. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o bloqueio neuromuscular é um bloqueio neuromuscular após cirurgia.
153. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o bloqueio neuromuscular é induzido por fármaco.
154. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o fármaco é um antibiótico.
155. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o fármaco é um bloqueador neuromuscular não despolarizante.
156. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido composto foi modificado adicionalmente para aumentar sua meia-vida quando administrado a um paciente, em particular, sua meia-vida plasmática.
157. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido composto compreende ainda uma fração conjugada ao referido composto, gerando assim um composto conjugado com fração.
158. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto conjugado com fração tem uma meia-vida plasmática e/ou sérica sendo mais longa que a meia-vida plasmática e/ou sérica do composto conjugado sem com fração.
159. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a fração conjugada ao composto é um ou mais tipos de frações selecionadas do grupo que consiste em albumina, ácidos graxos, polietilenoglicol (PEG), grupos de acilação, anticorpos e fragmentos de anticorpos.
160. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido composto está compreendido em uma composição.
161. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica.
162. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
163. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um agente ativo adicional.
164. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo adicional é adequado para tratar, prevenir ou melhorar o referido distúrbio neuromuscular.
165. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo adicional é um inibidor da acetilcolina esterase.
166. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor da acetilcolina esterase é selecionado a partir do grupo que consiste em delta-9- tetra-hidrocanabinol, carbamatos, fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, demecario, rivastigmina, derivados de fenantreno, galantamina, piperidinas, donepezil, tacrina, edrofônio, huperzina, ladostigil, ungeremine e lactucopicrina.
167. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor da acetilcolina esterase é neostigmina ou piridostigmina.
168. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo adicional é sugamadex.
169. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo adicional é tirasemtiv.
170. Composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo adicional é 3,4-aminopiridina.
171. Método para tratar, prevenir e/ou melhorar um distúrbio neuromuscular, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, a um paciente em necessidade do mesmo.
172. Uso de um composto, conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou melhoria de um distúrbio neuromuscular e/ou para reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
173. Método para reverter e/ou melhorar um bloqueio neuromuscular, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, a um paciente em necessidade do mesmo.
174. Método para recuperar transmissão neuromuscular, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, a um paciente em necessidade do mesmo.
175. Método para recuperar transmissão neuromuscular, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto, conforme definido em qualquer um dos itens anteriores, a um paciente em necessidade do mesmo.
EXEMPLOS MATERIAIS E MÉTODOS PRODUTOS QUÍMICOS
[000214] Os compostos para testagem foram obtidos de diferentes fornecedores, incluindo Enamine, Vitas e CanAm Bioresearch. Para a síntese de compostos particulares, veja abaixo.
ESTRATÉGIAS SINTÉTICAS GERAIS
[000215] Os compostos da Fórmula (|) podem ser sintetizados pelas seguintes estratégias sintéticas, métodos gerais A-C:
ESPECTROS DE RMN
[000216] Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro Bruker AM-300 e foram calibrados usando solvente não deuterado residual como referência interna. Os espectros foram processados usando o Spinworks versão 4.0 (desenvolvido pelo Dr. Kirk Marat, Departamento de Química da Universidade de Manitoba) ou em um Bruker 400 MHZ Ultrashield plus equipado com a sonda BBO 400MHz S1 5mm com sonda de gradiente Z ou um espectrômetro Bruker 500 MHz Avance Ill HD, equipado com um Bruker 5imm SmartProbeTM, calibrado usando solvente não deuterado residual como referência interna e espectros processados usando topspin versão 3.2.7.
MÉTODO 1 POR HPLC
[000217] Aquisição de águas por UPLC, X-Select; coluna: UPLC Waters X-Select C18, 1,7 um, 2,1 x 30 mm. Solvente A: ácido fórmico a 0,1% em água; solvente B: ácido fórmico a 0,1% em MeCN. Gradiente 5-95% Solvente B durante 10 minutos; detector: matriz de diodos. MÉTODO 2 POR HPLC
[000218] O produto foi analisado por HPLC Waters 2695 que consiste em um detector de matriz de fotodíodos Waters 996, Kromasil Eternity C18, coluna de 5 um, 4,6 x 150 mm. Taxa de fluxo: 1 mL/minuto, tempo de execução 20 minutos. Solvente A: metanol; solvente B: ácido fórmico a 0,1% em água. Gradiente 0-100% Solvente B durante 15 minutos com monitorização a 280 nm. MÉTODO 3 POR HPLC
[000219] Aquisição de águas por UPLC, X-Select; coluna: UPLC Waters X-Select C18, 1,7 um, 2,1 x 30 mm. Solvente A: ácido fórmico a 0,1% em água; solvente B: ácido fórmico a 0,1% em MeCN. Gradiente 5-95% Solvente B durante 3 minutos; detector: matriz de diodos.
MÉTODO GERAL A o yo Ho AGR" Rº o Rº ” R2 R$ ON RU ON Oo. (M.IX) “C o “C o ” Tr | RR TA, | (RX q PÁ PÁ 1 1 MA) Mx) Mx)
[000220] O método A envolve a síntese de compostos da Fórmula (M.XVI) (que é a mesma que a Fórmula (|) na qual Rº é H), que é uma estrutura de éter em que Y = oxigênio, e -R1, -R2, -R3 e -Ra são conforme definidos na Fórmula (|) acima. O composto (M.X), no caso onde Y = O é um fenol, está disponível comercialmente ou sinteticamente (ver abaixo) e pode ser convertido em um éter (M.XI) por métodos que incluem condições da reação de Mitsunobu. Esse éter contém uma funcionalidade éster -CO2R'!, que pode ser hidrolisada sob uma variedade de condições padrão, envolvendo tratamento com ácido ou base para fornecer a estrutura de ácido carboxílico (M.XVI), Y = O. Condições padrão para hidrólise de éster também podem, por exemplo, envolver uma hidrólise enzimática, empregando, por exemplo, uma esterase ou lipase. Além disso, se uma molécula de éster (M.XI) compreende, por exemplo um grupo (CH3);SiCH2CH20- como -OR', então, uma fonte de íons fluoreto, tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio, pode ser empregada para converter (M.XI) no ácido carboxílico correspondente (M.XVI).
[000221] Os fenóis substituídos da fórmula geral (M.X), Y = O, podem ser preparados por uma variedade de métodos padrão, por exemplo, por um rearranjo de éster no rearranjo de Fries, por um rearranjo de N-fenil- hidroxilaminas no rearranjo de Bamberger, por hidrólise de ésteres ou éteres fenólicos, por redução de quinonas, por substituição de uma amina aromática ou por um grupo hidroxilo com água e bissulfeto de sódio na reação de Bucherer. Outros métodos incluem a hidrólise de sais de diazônio, pela reação de rearranjo de dienonas no rearranjo de dienona fenol, pela oxidação de aril silanos ou pelo processo de Hock.
MÉTODO GERAL B o Q o Rº Rº RÁ Ra VON Ro AE Gr. (M.X) “O o “O o | (RA | RX R A” PÁ (M.XI) R R (M.XI) (M.XVI)
[000222] Os ácidos carboxílicos da Fórmula (M.XVI) (que é a mesma que a Fórmula (1) em que Rº é H), também podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no Método Geral B. Um éter fenólico da Fórmula (M.XI)
pode ser preparado pelo deslocamento de um grupo lábil Q adequado em (M.XII) com o nucleófilo YH em (M.IX), tal como YH=OH. Q pode, por exemplo, ser um halogênio, tal como flúor ou iodo, e o produto éter da Fórmula (M.XI) pode ser convertido no derivado de ácido carboxílico (M.XVI) por um dos vários métodos descritos no Método Geral A, envolvendo hidrólise da funcionalidade éster.
MÉTODO GERAL C Z .R2 Rº Re R2 Yo % VAO giz VA or Om. (MXI) “Ce o “O ; FP» | IRA R' Ri Wo (MX) (M.XIV) (M.XV) |, Ao “O o Z (Rh Ri (M.XVI)
[000223] Os ácidos carboxílicos da Fórmula (M.XVI) (que é a mesma que a Fórmula (1) em que Rº é H) podem ser preparados pelo procedimento ilustrado no Método Geral C. Um éter fenólico da Fórmula (M.XIV) pode ser preparado através do uso de, por exemplo, condições de Mitsunobu, quando (M.X) é uma estrutura de feno|, isto é, Y=O, e (M.XIll) é um álcool secundário adequado, isto é, Z=OH, e -R'? é um grupo protetor adequado, tal como um fração contendo sililo. Na remoção do grupo protetor - R*?, o álcool primário em (M.XV) pode ser oxidado a um ácido carboxílico sob condições padrão envolvendo permanganato de potássio, condições de oxidação de Jones, oxidação de Heyns, tetróxido de rutênio ou TEMPO, gerando (M.XVI).
[000224] A tabela 1 abaixo ilustra exemplos de compostos definidos pela Fórmula geral (1). Na tabela 1, o sistema de HPLC é um dos métodos definidos na seção Materiais e métodos.
TABELA 1: EXEMPLOS ILUSTRATIVOS DA INVENÇÃO Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,29 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 4.066 A-1 bromo-2-(1,2-0xazol- 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), O) A B5-il) fenoxilbutanóico 7,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 6,3, 4,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,4 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 9,02 (d J = o 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, Ácido (28)-2-[4- A? bromo-2- (1,2-oxazol- 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 4,025 A . . , 1H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 4,99 (1) 3-il)'fenoxilbutanóico (dd, J = 6,3, 4,9 Hz, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 9,03 (d, J= k 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,6 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, A3 bromo-2-(1,2-0xazol- 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,391 A 3-ilfenoxil-3- (1) metilbutanóico 1,01 (A, J=1,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,08 (d, J= Ácido (28)-2-(4- 2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, 1 = 8,8, 4 bromo-2-[3-(propan-2- 2,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 4,790 A i)-1,2-0xazol-5- (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,95 (q, J = (1) illfenoxi)propanóico 6,8 Hz, 1H), 3,12 (p, J=7,0 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 (d, J =7,0 Hz 6H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,21 (s, 1H), 8,74 (q, J = Ácido (28)-2-[4- 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9, as bromo-2-(4-metil-1,2- | 2,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,6 Hz, 3,707 A oxazol-3- 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), (1) iNfenoxilpropanóico 4,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J= 6,8 Hz 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- : d6) 5 13,02 (s, 1H), 9,07 (d J = Ácido (28)-2-[4- 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, bromo-2-cloro-6-(1,2- 4,064 A-6 1H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), A oxazol-3- (1) 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,67 iNfenoxilpropanóico (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,44 (s, 1H), 8,68 (ddd, J=4,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,87 ( Ácido (28)-2-[4-cloro- ddd, J = 8,0, 7,6, 1,9 Hz, 1H), 1,63 A-7 2-(piridin-2- 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 o) A iNfenoxilpropanóico (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,50 (d J= 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- , d6) 5 13,23 (s, 1H), 7,86 (d, J= Ácido (28)-2-[4- 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, bromo-2-(5-metil-1,2- 3,975 AB 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, A oxazol-3- (1) 1H), 6,77 (s, 1H), 5,04 (q, | = iNfenoxilpropanóico 6,7 Hz, 1H), 2,47 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- . d6) 5 13,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = Ácido (28)-2-[4-cloro- 2,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 9,0, 2-(3-metil-1,2,4- 3,34 A-9 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, A oxadiazol-5- (1) 1H), 5,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), iNfenoxilpropanóico 2,42 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de *H (500 MHz, DMSO- des) 5 13,20 (s, 1H), 7,70 (d, J= 2,6 Hz, 0,4H), 7,68 (d, J= 2,6 Ácido (28)-2-(2- Hz, 0,6H), 7,58-7,54 (m, 1H), (3aH,4H,5H,6H,6ah- 6,94 (app t, J=8,7 Hz, 1H), 4.05 05 e ciclopenta[d][1,2Joxaz | 5,15 - 5,12 (m, 1H), 5,02 (p, J= o penta[d]([1,2] ( ): (p. 414 a ol-3-i14- 6,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, O) bromofenoxi)propanói | 1H), 1,93 (dd, J=13,8,6,3 Hz, co 1H), 1,77 - 1,58 (m, 4H), 1,54 (app dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 3H), 1,32- 1,21 (m, 1H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 7,84 (d, J = A 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, Ácido (28)-2-[4- 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, bromo-2-(5- 4,603 A-1 . . 1H), 6,73 (s, 1H), 5,08 (q, J = A ciclopropil-1,2-oxazol- (1) 6,8 Hz, 1H), 2,22 (t, J= 8,4, 3-il)fenoxilpropanóico 5,0 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,96 - 0,89 (m, 2H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,35 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (dt, J=7,9, R 0,9 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,2, Ácido (28)-2-[2-(1,3- 0,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, benzotiazol|-2-i1)-4- 5,284 A-12 2,6 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,3, A bromofenoxi]propanói (1) 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = co 8,2, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J =9,0 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J=6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,28 (s, 1H), 8,26 (d, J= , 2,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 3,2 Hz, Ácido (2S)-2-[4-cloro- 1H), 7,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,790 A-13 2-(1,3-tiazol-2- A ' ; ss 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), (1) iNfenoxilpropanóico 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,17 (m, 1H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,16 (s, 1H), 7,43 (dd, J A =8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,36 (d J = Ácido (28)-2-(4- 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, bromo-2-[(5S)-3-metil- 1H), 5,63 (dd, J = 11,1,7,2 Hz, 3,103 A-14 4,5-di-hidro-1,2- A 1H), 4,93 (q, J = 6,8 Hz, 1H), (1) oxazol-5- 3,43 (ddd, J = 17,4, 11,1, 1,3 illfenoxi)propanóico Hz, 1H), 2,89 (ddd, J = 17,3, 7,3, 1,1 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,04 (s, br, 1H), 7,42 . (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,35 Ácido (28)-2-4- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = bromo-2-[(5R)-3-metil- 8,8 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 11,0, 3,198 A-15 4,5-di-hidro-1,2- A 6,8 Hz, 1H), 4,94 (q, J = 6,8 Hz, (1) oxazol-5-il] 1H), 3,48 (ddd, J = 17,5, 11,0, fenoxi)propanóico 1,3 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 17,7, 6,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,24 (s, 1H), 9,01 (d J= : 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 2,6 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 3,22 A-16 bromo-2-(1,2-oxazol- A 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), (1) 3-il)fenoxilpropanóico 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,7 Hz 3H). RMN de 1H (400 MHz, ; Clorofórmio-d) 5 8,10 (d, J= Ácido (28)-2-[4- 2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, bromo-2-(3-metil-1,2- 2,168 A-17 2,5 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 4,4 Hz, A oxazol-5- (1) 2H), 4,96 (q, J = 6,8 Hz, 1H), iNfenoxilpropanóico 2,36 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- Ácido (28)-2-[4- d6) 5 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), E bromo-2-(1H- 7,57 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 0,677 A imidazol|-2- 7,39 (s, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 3) iN)fenoxilpropanóico Hz, 1H), 5,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, R Metanol-d4) 5 8,12 (s, 1H), Ácido (28)-2-[4- 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 bromo-2-(1H- 1,179 A-19 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,8,2,4 A imidazol-4- (1) Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, iNYfenoxilpropanóico 1H), 4,72 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,16 (s, 1H), 7,34 (m, . 2H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 4,89 Ácido (28)-2-[4- 3,434 e (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), A-20 bromo-2-(oxolan-3- 3,532 A , . , 3,89 (m, 1H), 3,79 (q, J=7,5 iNfenoxilpropanóico (1) Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,7 Hz 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), Ácido (2R)-2-[4- 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,65 so bromo-2-(1,2-0xazol- (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,18 3,537 Cc 5-ilfenoxi]-3- (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = (1) fluoropropanóico 1,9 Hz, 1H), 5,53 (dt, J = 30,6, 2,8 Hz, 1H), 4,98 (dad, J = 48,1, 10,7, 2,8 Hz, 2H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de *H (400 MHz, DMSO-d 6) 5 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); Ácido (28)-2-[4- 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,52 3,667 A-22 bromo-2-(1,2-0xazol- (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 1H); 7,21 O) A B5-ilfenoxilpropanóico | (d,J=1,9Hz, 1H); 6,95(d, J= 9,0 Hz, 1H); 4,47 (q, J= 6,6 Hz, 1H); 1,47 (d, J= 6,6 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 13,15 (s, 1H), 7,82 (s, Ácido (2S)-2-[4-cloro- 2-(1,3-dimetil-1H- 1H), 7,25 (da, J=5,6,2,7 Hz, 3,186 A-23 2H), 6,94 - 6,80 (m, 1H), 4,86 ( A pirazol-4- (1) iNfenoxilpropanóico q. =67 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,19 (s, 2H), 7,89 (d, J = Ácido (28)-2-[4-cloro- | 2,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,30 3183 A-24 2-(1H-pirazol-3- (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,99 o) A iNfenoxilpropanóico (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,92 (d J= 2,1 Hz, 1H), 5,01 (q, 1 = 6,7 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,27 (s, 1H), 7,78 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 3,8, Ácido (2S)-2-[4-cloro- 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 5,1, 4,606 A-25 2-(tiofen-2- 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 8,8, O) A iNfenoxilpropanóico 2,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,28 (br. S, 1H), 8,71 (d, Ácido (28)-2-[4-cloro- | J=1,9 Hz, 1H), 7,87 (d J= 2,7 3,533 A-26 2-(1,2-0xazol-5- Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,7 o) A iNfenoxilpropanóico Hz, 1H), 7,20 - 7,03 (m, 2H), 5,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 513,16 (s, 1H), 8,23 (s, k 1H), 8,02 (d, J = 0,7 Hz, 1H), Ácido (2S)-2-[4-cloro- 7,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 3,130 A-27 2-(1-metil-1H-pirazol- A À (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,91 (1) 4-il)fenoxilpropanóico (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 13,22 (s, 1H), 8,47 (dd, J Ácido (28)-2-[2-(1,3- | =7,9,1,8 Hz, 1H), 8,19 - 8,02 1,297 A-28 benzotiazol|-2- (m, 2H), 7,60 - 7,40 (m, 3H), o) A iNfenoxilpropanóico 7,23 - 7,06 (m, 2H), 5,25 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 13,20 (s, 1H), 9,39 (s, Ácido (28)-2-[4- 1H), 7,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), bromo-2-(1,3,4- 1,088 A-29 7,76 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), A oxadiazol-2- (1) 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 iNfenoxilpropanóico (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,54 (d J = 6,8 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,32 (s, 1H), 8,45 (dd, J =2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = Ácido (28)-2-[4-cloro- | 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,22 A-30 2-(1H-pirazol-1- 2,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,9, (a) A iNfenoxilpropanóico 2,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 5,11 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,66 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, Ácido (2R)-2-[4- 1H), 7,64 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, As bromo-2- (1,2-o0xazol- 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,526 c 3-il)fenoxil-3- 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,48 (1) fluoropropanóico (dt, J = 30,9, 2,7 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 46,6, 10,7, 3,3 Hz, 1H), 4,92 (ddd, J = 48,1, 10,6, 2,3 Hz, 1H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,22 (s, 1H), 8,26 (d, J = k 0,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, Ácido (28S)-2-[4-cloro- nao 2-(1,3-0xazol-2- 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 3,25 a 1H), 7,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), (1) iN)fenoxilpropanóico 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,99 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 1,54 (d J= 6,8 Hz, 3H) (ácido livre).
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HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,20 Ácido (28)-2-[4- (d, J= 1,7 Hz, 1H), 6,85 (d J = A33 bromo-2-(1,2-0xazol- 9,0 Hz, 1H), 4,27 (dd, J= 8,4, 4,798 A 3-iNfenoxil-3- 3,8 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = (1) ciclopropilpropanóico 14,2, 8,4, 5,9 Hz, 1H), 1,45 (ddd, J = 14,2, 8,0, 3,8 Hz, 1H), 0,81 - 0,68 (m, 1H), 0,35 - 0,20 (m, 2H), 0,04 - -0,03 (m, 1H), - 0,03 - -0,10 (m, 1H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), Ácido (28)-2-[4-cloro- | 7,72 (d,J=2,8 Hz, 1H), 7,40 3,444 A-34 2-(1,2-0xazol-3- (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,87 O) A iNfenoxilpropanóico (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d J= 9,0 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,22 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,7 Hz, Ácido (28)-2-[4-cloro- 1H), 7,51 (dd, J= 9,0, 2,8 Hz, 3,888 A-35 2-(1,2-0xazo|-3- 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), O) A iNfenoxilbutanóico 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 6,4, 4,9 Hz, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 0,97 (t, J =7,4 Hz, 3H) (ácido livre).
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HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,19 (s, 1H), 9,03 (d, J= . 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, Ácido (28S)-2-[4-cloro- 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 2-(1,2-0xazol-3- 4,223 A-36 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), A iNfenoxil-3- (1) 7,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,85 metilbutanóico (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,28 (heptd, J=6,9,4,3 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,16 (s, 1H), 7,72 (d, J= . 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,9, Ácido (28)-2-[4-cloro- 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9,0 Hz, 2-(S-ciclopropil-1,2- 4,444 As7 1H), 6,73 (s, 1H), 5,05 (q, J = A oxazol-3- (1) 6,8 Hz, 1H), 2,22 (tt, J= 8,4, iNfenoxilpropanóico 5,0 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 2H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,17 (s, 1H), 8,74 (q, J = x 1,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, Ácido (28)-2-[4-cloro- 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 3,581 A-38 2-(4-metil-1,2-0xazol- A 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), (1) 3-il)fenoxilpropanóico 4,93 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,98 (d, J= 1,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J= 6,8 Hz, 3H) (ácido livre).
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HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,69 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,7 Hz, Ácido (2R)-2-[4-cloro- | 1H), 7,53 (dd, J =8,9, 2,7 Hz, 039 2-(1,2-0xazol-3- 1H), 7,21 (d, 1 = 9,0 Hz, 1H), 3,371 c iNfenoxil-3- 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,47 (1) fluoropropanóico (dt, J = 30,6, 2,9 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 46,4, 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,92 (ddd, J = 48,1, 10,7, 2,2 Hz, 1H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,18 (s, 1H), 90,01 (q, J = h 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 9,2, Ácido (28)-2-[4-fluoro- A-ao 2-(1,2-0xazol-3- 2,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2,918 R 1H), 7,14 (d, 1 = 1,5 Hz, 1H), (1) iNfenoxilpropanóico 7,11 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1H), 5,06 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,26 (s, 1H), 9,02 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, Ácido (28)-2-[4-cloro- || 1H), 7,51 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, sm 2-(1,2-0xazol-3- 1H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 5,04 4,376 A iDfenoxil-3- (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 1H), 1,94 - (1) ciclopropilpropanóico 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 1H), 0,87 - 0,78 (m, 1H), 0,46 - 0,37 (m, 2H), 0,20 - 0,04 (m, 2H) (ácido livre).
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HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 8,56 (d, J = . 1,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,0 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,570 A-42 bromo-2-(1,3-oxazol- A 7,46 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), (1) 4-il)fenoxilpropanóico 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,61 (d J= 6,7 Hz, 3H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) x 3 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,79 Ácido (28)-2-[4-cloro- (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,99-6,20 3,738 A-43 5-fluoro-2-(1,2-0xazol- A (m, 2H); 4,92 (q, J = 6,9 Hz, (1) 3-il)fenoxilpropanóico 1H); 1,77 (d, J = 6,9 Hz 3H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- . d6) 5 13,31 (s, 1H); 9,01 (d, J = Ácido (28)-2-[4- 1,7 Hz, 1H); 8,04 (d, J=8,1 Hz, bromo-5-fluoro-2-(1,2- 3,847 A-44 1H); 7,29 (d, J = 11,0 Hz, 1H); A oxazol-3- (1) 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 5,20 iNfenoxilpropanóico (q, J = 6,7 Hz, 1H); 1,56 (d J = 6,8 Hz 3H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, CDC13) R 3 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,87 Ácido (28)-2-[4,5- (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,88 (d, J 4,140 A-45 dicloro-2-(1,2-0xazol- A =1,7 Hz, 1H); 4,95(q, J=6,8 (1) 3-il)fenoxilpropanóico Hz, 1H); 1,77 (d, J = 6,8 Hz 3H) (ácido livre).
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HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 8,58 (d, J= . 1,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,0 Hz, Ácido (28)-2-[4-cloro- 1H), 7,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,402 A-46 2-(1,3-0xazol-4- A 7,35 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), (1) iNfenoxilpropanóico 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62(d J = 6,7 Hz 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,77 (s, 1H); 9,03 (d, J= ; 1,7 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz, Ácido (2R)-2-[4-cloro- 1H); 7,47 (d, J = 11,5 Hz, 1H); BS-fluoro-2-(1,2-0xazol- 3,671 A-A7 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 5,54 Cc 3-ifenoxil-3- (1) . (d, J = 30,8 Hz, 1H); 4,97 (ddd, fluoropropanóico J = 46,3, 10,6, 3,2 Hz, 1H), 4,93 (ddd, J = 48,0, 10,6, 2,0 Hz, 1H) (ácido livre) RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,26 (s, 1H), 9,44 (s, . 1H), 9,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = Ácido (28)-2-[4- 2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,8, 3,639 A48 bromo-2-(1,2-0xazol- A 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, (1) 4-il)fenoxilpropanóico 1H), 5,08 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H) (ácido livre).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,29 (br. S, 1H), 8,71 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,7 Ácido (28)-2-[4-cloro- | Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,7 2127 A-49 2-(1,2-0xazol-5- Hz, 1H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, (o) A iN)fenoxilbutanóico 1H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,11 - 1,88 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,4 Hz, 3H) (ácido livre) RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,32 (d, J= Ácido (28)-2-[4-cloro- | 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 3,792 A-50 S-fluoro-2-(1,2-0xazol- 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), O) A B-il)fenoxilpropanóico 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,94 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,78 (d J = 6,8 Hz, 3H) (ácido livre) RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 58,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), Ácido (2R)-2-[4-cloro- | 7,86 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,50 ss 2-(1,2-0xazol-5- (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,17 3,384 c iDfenoxil-3- (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d J = (1) fluoropropanóico 1,9 Hz, 1H), 5,31 (d, br, J= 28,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,81 (m, 2H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) 5 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, x 1H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, Ácido (28)-2-[4-cloro- 1H), 7,18 - 6,98 (m, 2H), 5,04 2-(1,2-0xazol-5- 4,456 A-52 (dd, J = 7,0, 4,7 Hz, 1H), 2,12- A iNfenoxil-3- (1) ; , . 2,06 (m, 1H), 1,93 - 1,87 (m, ciclopropilpropanóico 1H), 1,08 - 0,83 (m, 1H), 0,60 - 0,39 (m, 2H), 0,27 - 0,20 (m, 1H), 0,20 - 0,43 (m, 1H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) 3 8,49 (d, J= 1,9 x Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, Ácido (28)-2-[4-cloro- 1H), 7,41 (dd, J=8,9, 2,6 Hz, 2-(1,2-0xazol-5- 4,294 A-53 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 4,79 A il)fenoxil-3- (1) (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,52 - 2,32 metilbutanóico (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3H) (ácido livre) RMN de 1H (500 MHz, DMSO- , d6) 5 13,33 (s, 1H); 8,55 (d, J= Ácido (28)-2-[4- 0,9 Hz, 1H); 8,52 (d, J = 1,0 Hz, bromo-5-fluoro-2-(1,3- 3,818 A-54 1H); 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H); A oxazol-4- (1) 7,23 (d, J = 10,9 Hz, 1H); 5,22 iNYfenoxilpropanóico (q, J = 6,7 Hz, 1H); 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
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HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,26 (s, 1H), 9,19 (d, J = . 1,9 Hz, 1H), 8,3 (dd, J = 1,9 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 8,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,792 A-55 bromo-2-(1,3-tiazol-4- A 7,47 (dd, J=8,8,2,7 Hz, 1H), (1) iNYfenoxilpropanóico 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62 (d J= 6,8 Hz, 3H) (ácido livre). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,78 (s, 1H), 8,71 (d J= . 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, Ácido (2R)-2-[4-cloro- 1H), 7,50 (d, J = 11,4 Hz, 1H), S-fluoro-2-(1,2-0xazol- 3,701 A-56 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,60 Cc 5-il)fenoxil-3- (1) . (dt, J = 31,0, 2,6 Hz, 1H), 5,01 fluoropropanóico (ddd, J = 46,0, 10,7, 3,3 Hz, 1H), 4,98 (ddd, J = 48,2, 10,7, 2,0 Hz, 1H) (ácido livre). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) Ácido (28)-2-[4- 5 10,07-9,46 (br, 1H), 8,49 (s, Aa57 bromo-2-(1,2-0xazol- | 1H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), | 10,539 A 3-iN)fenoxil-4- 6,83 (d, 1H), 5,06 (dd, 1H), (2) fluorobutanóico 4,72-4,58 (m, 1H), 4,56-4,45 (m, 0,5H), 2,64-2,23 (m, 2H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- . d6) 5 13,32 (s, 1H), 9,60 (s, Ácido (28)-2-[4- 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), bromo-2-(1,2,3- 4,015 A-59 7,62 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), A tiadiazol-4- (1) 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,17 iNfenoxilpropanóico (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) Ácido (28)-2-[4- 58,51 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), Ano bromo-5-fluoro-2-(1,2- | 6,94 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67- | 10,688 A oxazol-3-il)fenoxi]-4- 5,66 (br, 1H), 4,87-4,76 ( m, 0,5 (2) fluorobutanóico H), 4,58-4,46 (m, 0,5H), 2,69- 2,23 (m, 2H) RMN de 1H (500 MHz, DMSO- k d6) 5 8,05 - 7,86 (m, 2H), 7,22 Ácido (28)-2-[4- (d, br, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, bromo-2-(2H-1,2,3- 2,816 A-61 br, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,22 A triazol-4- (1) (s, br 1H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, iNfenoxilpropanóico 3H) RMN de 1H (500 MHz, DMSO- : d6) 5 10,25 (s, 1H), 8,29 (d, J = Ácido (28)-2-[4-cloro- 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9, 3,762 A-62 2-(1,2,3-tiadiazol-4- A . . 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, (1) iN)fenoxilpropanóico 1H), 4,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- Ácido (2R)-2-[4- d6) 5 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); A63 bromo-S-fluoro-2-(1,2- 7,97 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 7,23 1,857 c oxazol-3-il)fenoxi]-3- (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,06 (d J = (1) fluoropropanóico 11,3 Hz, 1H); 4,93-4,62 (m, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (500 MHz, DMSO- : d6) 5 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H); Ácido 2-[4-bromo-2- 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,61 1,594 A-64 (1,2-0xazol-3- A (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,55 (dd, J (1) iN)fenoxilacético =8,9, 2,6 Hz, 1H); 6,98 (d J= 9,0 Hz, 1H); 4,30 (s, 2H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- Ácido (28)-2-[4- d6) 5 9,64 (s, 1H), 840 (d J = 65 bromo-2-(1,3,4- 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 9,0, 3,199 a Õ tiadiazol-2- 2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, (1) iNfenoxilpropanóico 1H), 4,56 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). ; RMN de 1H (500 MHz, DMSO- Ácido (2R)-2-[4- d6) 5 10,10 (s, 1H), 8,40 (d, J= bromo-2-(1,2,3- 4,131 A-66 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, Cc tiadiazol-4-il)fenoxil-3- (1) 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, fluoropropanóico 1H), 4,98 - 4,70 (m, 3H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- , d6) 5 10,12 (s, 1H), 8,38 (d, J= Ácido (28)-2-[4- 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, bromo-2-(1,2,3- 4,605 A-67 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, A tiadiazol-4- (1) 1H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), iNfenoxilbutanóico 1,97-1,79 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H); Ácido 2-[4-bromo-5- 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,63 1,910 A-68 fluoro-2-(1,2-0xazol-3- A (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,56 (dd, J (1) iNfenoxilacético =8,9,2,6 Hz, 1H); 6,99 (d J = 9,0 Hz, 1H); 4,26 (s, 2H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H); Ácido 2-[4-bromo-2- 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,63 1,910 A-69 (1,2-0xazol-5- A (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,56 (dd, J (1) iN)fenoxilacético =8,9, 2,6 Hz, 1H); 6,99 (d J= 9,0 Hz, 1H); 4,26 (s, 2H). ; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- Ácido (28)-2-[4- d6) 5 10,06 (s, 1H), 8,50 (d, J= bromo-5-fluoro-2- 1,821 A-TO 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11,3 A (1,2,3-tiadiazol-4- 3) Hz, 1H), 4,59 (q, J = 6,6 Hz, iN)fenoxilpropanóico 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 Ácido (28)-2-[4- (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,28 re bromo-2-(1,2-0xazol- (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d J= 5,392 a 3-iNfenoxi]-3- 9,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=7,7, (1) ciclobutilpropanóico 4,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 4H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); Ácido (28)-2-[4- 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,10 bromo-5-fluoro-2-(1,2- 2,153 A-T2 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 6,97 (d J= A oxazol-5- (1) 11,4 Hz, 1H); 4,46 (q, J= 6,6 iNfenoxilpropanóico Hz, 1H); 1,47 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- Ácido 2-[4-bromo-5- d6) 5 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 2.062 A-7T3 fluoro-2-(1,2-0xazol-5- 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,53 o) A iNfenoxilacético (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,09 (d J = 11,4 Hz, 1H); 4,29 (s, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,68 (s, 1H), 7,55 (dd, J = Ácido 2-[4-bromo-2- 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d J = 3,674 A-T4 (4-metil-1,2-0xazol-3- A 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, (1) iNfenoxilacético 1H), 4,13 (s, 2H), 2,00 (d, J = 1,1 Hz, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 10,06 (s, 1H), 8,37 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, . 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, Ácido (28)-2-[4- 1H), 4,50 (dd, J=7,9,4,1 Hz, bromo-2-(1,2,3- 1,97min A-T5 1H), 1,95 (ddd, J = 14,0,7,8, A tiadiazol-4-il)fenoxi]-3- (3) 6,0 Hz, 1H), 1,60 (ddd, J = ciclopropilpropanóico 14,2, 7,9, 4,0 Hz, 1H ), 0,89 - 0,79 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), 0,12 - 0,06 (m, 1H), 0,03 - -0,04 (m, 1H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H); Ácido (28)-2-[4- 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,28 bromo-S5-fluoro-2-(1,2- 2,573 A-7T6 , . (d, J= 1,6 Hz, 1H); 6,96 (d, J= A oxazol-3-il)fenoxi]-2- (1) 11,4 Hz, 1H); 4,02 (d, J= 7,4 ciclopropilacético Hz, 1H); 1,36-1,21 (m, 1H); 0,61-0,32 (m, 4H).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H); Ácido (28)-2-[4- 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,50 ATT bromo-2-(1,2-0xazol- (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H); 7,18 2,430 A 5-il)fenoxil-2- (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = (1) ciclopropilacético 9,0 Hz, 1H); 4,07 (d, J =7,5 Hz, 1H); 1,40-1,27 (m, 1H); 0,63- 0,13 (m, 4H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- . d6) 5 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H); Ácido 2-[4-cloro-2- 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,64 1,791 A-T8 (1,2-0xazol-5- A (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,44 (dd, J (1) iNfenoxiJacético =8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (d J= 9,0 Hz, 1H); 4,26 (s, 2H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- Ácido 2-[4-bromo-2- | d6) 510,68 (s, 1H), 8,51 (d J= 3.066 A-T9 (1,2,3-tiadiazol-4- 2,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, o) A iNfenoxilacético 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,26 (s, 1H), 8,49 (s, . 1H), 7,81 (d, 1 = 2,6 Hz, 1H), Ácido (28)-2-[4- 7,73 (s, 1H), 7,50 (dd, J= 8,9, 3,408 A-80 bromo-2-(1,3-oxazol- A À À - 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, (1) B5-il)fenoxilpropanóico 1H), 5,13 (q, 1 = 6,7 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H) (ácido livre).
Tempo Número dos de Método produtos Nomenclatura IUPAC RMN de 'H retenção de certificados por síntese
HPLC Ácido (285)-2-[4- RMN de 1H (300 MHz, ABI bromo-2-(1,2-0xazol- CD30D) 5 8,66 (d, 1H), 7,37 11,606 Õ 3-ilfenoxil-3- (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 1,18 (t, (2) etoxipropanóico 3H); RMN de 1H (400 MHz, DMF- k d7) 59,87 (d, J= 1,1 Hz, 1H), Ácido 2-[4-bromo-2- 8,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 847 3,588 A-82 (1,3-0xazol-4- A Se (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J (1) iNfenoxiJacético =8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d J= 8,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 13,25 (s, 1H), 9,14 (d J= o 4,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4,7 Hz, Ácido (2S)-2-[4-cloro- . 1H), 7,93 (d, 1 = 2,8 Hz, 1H), 3,93 A-83 2-(1,2-tiazol-3- A , 7,44 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), (1) iNfenoxilpropanóico 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,08 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz 3H).
EXEMPLOS ESPECÍFICOS DE SINTESES EXEMPLO 1 ÁCIDO S)-2-(4-BROMO-2-(ISOXAZOL-5- IDFENOXI)PROPANÓICO; ADAPTADO DO MÉTODO GERAL A 1) PPh3, DIAD, THF O, OH O. ONa No oH Ho 9 Da IJ 3 = ão No o” marco, mo om
1.2 = MeCN, HO N = 2) Ácido fórmico Br 11 Br Br 13 14
[000225] A uma solução de 2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butilo
(1,2) (2,076 g, 14,20 mmol), 4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenol (1,1) (3,75 g, 15,62 mmol) e trifenilfos,fina (5,21 g, 1988 mmol) em THF (150 mL) a O ºC foi adicionado DIAD (3,87 mL, 19,88 mmol) gota a gota por 20 min. A solução foi agitada durante mais 15 minutos a O “C. A solução amarela brilhante foi deixada aquecer até à TA e agitada durante a noite. Foi adicionado MeOH (10 mL) e os voláteis foram removidos in vacuo para proporcionar um óleo laranja escuro. Foi adicionado ácido fórmico (55 mL, 1434 mmol) e a mistura foi aquecida a 70 ºC por 1 h. Os voláteis foram removidos in vacuo e o excesso de ácido fórmico removido por coevaporação com tolueno (30 mL). Foi adicionado NaOH Aq. (0,5 M) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 25 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl aq. (1 M) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO. e adsorvidos em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 80 g, 0-100% de EtOAc/isohexano) (eluindo 40%) para proporcionar ácido (S)-2-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenoxi)propanóico — (1,3) (1,897 g, 5,77 mmol, rendimento de 40,7%) como um sólido esbranquiçado. O produto foi analisado por LCMS (UPLC Waters Acquity C18, UPLC Waters X- Bridge C18, 1,7 um, 2,1x30mm, método ácido de 10 min (ácido fórmico a 0,1%), 5-95% de MeCN/água: 1923-89-B2, m/z 312,122 (M+H)+ (ES+); 310,072 (M-H)- (ES-), a 3,672 min, 100% de pureza a 254 nm. RMN de *H (400 MHz, DMSO-dº) 5 13,29 (s, 1H); 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H); 7,16 - 7,02 (m, 2H); 5,16 (q, J = 6,7 Hz, 1H); 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[000226] A uma solução de ácido (S)-2-(4-bromo-2-(isoxazol-5- iNfenoxi)propanóico (1,3) (1,017 g, 3,26 mmol) em MeCN (23 mL), adicionou-se NaHCO;3 (0,274 g, 3,26 mmol) em H2O (8 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Após o tempo previsto, os voláteis foram removidos in vacuo. Foi então adicionada água e a solução foi lavada com CH2Cl2. A camada aquosa foi então concentrada sob pressão reduzida e o excesso de ácido fórmico foi removido por coevaporação com tolueno (30 mL).
O sólido incolor resultante foi seco em um dessecador por 3 dias. O produto (1.4) foi analisado por LCMS (Agilent Infinity, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 um, 4,6x30 mm, método básico de 4 min (bicarbonato de amônio a 0,1%), 5-95% MeCN/água): m/z 312,150 (M+H-Na)+ (ES+); 334,053, (M+H)+ (ES+); 312,061 (M-H)- (ES-), em 1,312 min, 100% de pureza a 254 nm. RMN de '*H (400 MHz, DMSO-dº) à 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,52 (dd, Jy = 9,0, 2,6 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,47 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[000227] Em conclusão, este exemplo demonstra que o composto
1.4 pode ser preparado usando a estratégia sintética do método geral A. EXEMPLO 2: ÁCIDO (28S)-2-[4-BROMO-2-(5-CICLOPROPIL-1,2- OXAZOL-3-ILJ)FENOXIJPROPANÓICO, ADAPTADO DO MÉTODO GERAL A O OH "s OH CA OH “O Prina, EtOH “O 1) NCS, DMF, HC! O aD—= Br Br Br 21 22 EN 23 1) PPh3, DIAD, THF o O ro AX om 12 WU 2) Ácido fórmico O Br 24
[000228] Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,59 g, 22,88 mmol) a uma solução agitada de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (2,1) (23 9, 11,44 mmol) e piridina (2,78 ml, 34,3 mmol) em etanol (20 ml) à temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura foi diluída com água (200 ml), a solução foi ajustada para pH 4-5 por adição de ácido clorídrico a 1 M e agitada por 3 horas. O sólido precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 10 mL) e seco in vacuo a 45 “ºC por 3 dias para proporcionar oxima de (E)-5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (2,2) (1,986 g, 9,14 mmol, 80% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. O produto foi analisado por LCMS (UPLC Waters Acquity, X-Select, UPLC Waters X-Select C18, 1,7 um, 2,1x30mm, método ácido de 3 min (ácido fórmico a 0,1%), 5-95% de MeCN/água): m/z 216/218 (M+H) * (ES*); a 1,268 min, 99,4% de pureza (matriz de diodos). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 11,48 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
[000229] Adicionou-se N-Clorossuccinimida (220 mg, 1,650 mmol) seguida de 1 gota de ácido clorídrico a 1 M a uma solução agitada de oxima de (E)-5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (2,2) (3800 mg, 1,375 mmol) em DMF (6 mL) à temperatura ambiente. Após 2 horas, foi adicionado etinilciclopropano (0,140 mL, 1,650 mmol) seguido por trietilamina (0,249 mL, 1,787 mmol) e a mistura foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. Foi adicionada uma solução saturada de metabissulfito de sódio (2 ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos, depois diluída com ácido clorídrico a 0,5 M (30 ml) e extraída com acetato de etilo (30 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com solução de bicarbonato de sódio (30 ml), em seguida, salmoura (10 ml), secos (MgSO,) e evaporados in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (cartucho de sílica Grace de 24 g) eluindo com um de acetato de etilo de O0- 100% em gradiente de isohexano para proporcionar 4-bromo-2-(5- ciclopropilisoxazol-3-il)fenol (2,3) (172 mg 0,522 mmol, rendimento de 38,0%) como um óleo. O produto foi analisado por LCMS (UPLC Waters Acquity, X- Select, UPLC Waters X-Select C18, 1,7 um, 2,1x30mm, método ácido de 3 min (ácido fórmico a 0,1%), 5-95% de MeCN/água) m/z 280/282 (M+H)* (ES*); 278/280 (M-H) (ES, a 1,753 min, 85% de pureza (matriz de diodos). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,21 (qt, J = 8,4, 5,0 Hz,
1H), 1,43 - 1,05 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H).
[000230] Foi adicionado DIAD (0,163 mL, 0,840 mmol) a uma solução agitada de 4-bromo-2-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)fenol (168 mg, 0,600 mmol), 2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butilo (96 mg, 0,660 mmol) e trifenilfosfina (220 mg, 0,840 mmol) em THF anidro (6 mL). Após 2 horas de reação, a solução foi evaporada in vacuo a um óleo. Esse óleo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL) e aquecido a 70 ºC por 30 minutos. A mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo coevaporado com tolueno (4ml). O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e extraído com solução de hidróxido de sódio a 0,5 M (30 ml). A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (380 mL), acidificada a pH 3-4 por adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo (30 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO34) e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de sílica Grace de 12 g) com acetato de etilo/ácido acético a 5 - 50% 99/1 em eluição com gradiente de isohexano. As frações contendo o produto foram evaporadas, o resíduo triturado com isohexano/acetato de etilo a 4:1 (0,5 ml) e a solução decantada do sólido resultante que foi lavado com isohexano (0,5 ml) e seco durante a noite in vacuo a 45 ºC para proporcionar ácido (S)-2-(4-bromo-2- (S-ciclopropilisoxazol-3-il)fenoxi)propanóico (2,4) (96 mg, 0,271 mmol, 45% de rendimento)
EXEMPLO 3: ÁCIDO (S)-2-(4-BROMO-2-(ISOXAZOL-3- ILFENOXI)PROPANÓICO ADAPTADO DO MÉTODO GERAL A 1) PPh;3, DIAD, THF o Ho, ON OH N OH | Ho | NX o H 1) NCS, DMF, HC! 12 o ta 2) IMS—== 2) Ácido fórmico Br EtN Br 22 3) HCl 31 Ox —ONa Ox OH DÁ o- x. PN om N o NaHCO; “O
À Br Br
3.3
3.2
[000231] Adicionou-se N-Clorossuccinimida (360 mg, 2,69 mmol) seguida de uma gota de ácido clorídrico a 1 M a uma solução agitada de oxima de (E)-5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (2,2) (485 mg, 2,245 mmol) em DMF (10 mL, 129 mmol). Após 1 hora, foram adicionados etiniltrimetilsilano (0,311 mL, 2,245 mmol) e trietilamina (0,407 mL, 2,92 mmol). Após 16 horas, a mistura foi diluída com água (50 mL), ajustada para pH 5 - 6 com ácido clorídrico a 1 Me extraída com acetato de etilo (50 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (25 ml), secos (MgSOs) e evaporados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL), a solução foi filtrada e depois adicionada a um cartucho de sílica de 24 g equilibrado em isohexano. A coluna foi eluída com acetato de etilo a O - 50% em gradiente de isohexano para fornecer 4- bromo-2-(5-(trimetilsilil) isoxazol-3-il)fenol (3.1) (408 mg, 1,002 mmol, 44,6% de rendimento) como um óleo.
[000232] O produto foi analisado por LCMS (UPLC Waters Acquity, X-Select, UPLC Waters X-Select C18, 1,7 um, 2,1x30mm, método ácido de 3 min (ácido fórmico a 0,1%), 5-95% de MeCN/água): m/z 312/314 (M+H)* (ES*); 310/312 (M-H) (ES), a 1,999 min, 76,7% de pureza (matriz de diodos). RMN de1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 0,36 (s, 9H).
[000233] DIAD (266 mg, 1,314 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-bromo-2- (5-(trimetilsilil)isoxazol-3-il)fenol (300 mg, 0,730 mmol), 2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butilo (149 mg, 1,022 mmol) e trifenilfosfina (345 mg, 1,314 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6 ml, 0,730 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi evaporada in vacuo, o resíduo dissolvido em isohexano/diclorometano a 4:1 e aplicado a um cartucho de sílica de 24 g equilibrado em isohexano, que foi eluído com um acetato de etilo a 0-40% em gradiente de isohexano para obter 2-(4-bromo-2- (S(trimetilsili)isoxazol-3-ifenoxi)propanoato de (S)-terc-butilo (3,2) como um óleo.
[000234] Esse óleo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL, 0,730 mmol) e aquecido a 70 ºC por 2 horas, em seguida, evaporado e o resíduo coevaporou com tolueno (4 ml). O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e extraído com solução de hidróxido de sódio a 0,5 M (20 ml). Após 15 minutos, as fases aquosas foram acidificadas para pH 3-4, por adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado e extraídas com acetato de etilo (20 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO+4) e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de sílica Grace de 12 g) com acetato de etilo/ácido acético a 5 - 45% (99/1) em eluição com gradiente de isohexano. As frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo coevaporado com tolueno (4 mL). Os resíduos foram triturados com isohexano/acetato de etilo a 4:1 (0,5 mL) e decantados com solvente para obter um produto sólido que foi seco in vacuo a 45 “C durante a noite para proporcionar ácido (S)-2-(4-bromo-2-(isoxazol-3-il)fenoxi)propanóico (3,3) (65 mg, 0,206 mmol, 28% de rendimento).
DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS FARMACOLÓGICOS E FIGURAS EXEMPLO 4: MEDIÇÃO ELETROFISIOLÓGICA DA INIBIÇÃO COMPOSTA DE CLC-1 NO MÚSCULO DE RATO
[000235] O objetivo investigativo desses experimentos foi avaliar se os compostos inibem os canais CIC-1 no tecido nativo das fibras musculares esqueléticas de ratos. A afinidade aparente de CIC-1 foi relatada pela concentração do composto na qual 50% da inibição total de CIC-1 do composto foi observada (ECs5o).
[000236] Os canais iônicos CLC-1 CI" geram cerca de 80% da condutância total da membrana (Gm) nas fibras musculares esqueléticas em repouso da maioria dos animais, incluindo ratos e humanos (Bretag, A H. Muscle chloride channels. Physiological Reviews, 1987, 67, 618-724). Outros canais iônicos que contribuem para a Gm podem, portanto, serem considerados insignificantes, e é possível avaliar se um composto inibe o CLC-1 em músculo de rato, comparando as medições da Gm antes e depois da exposição a um composto. A inibição de CLC-1 iria, em tais registros, ser refletida por uma redução da Gm.
[000237] Experimentalmente, a Gm foi medida em fibras individuais de músculos sóleos inteiros de ratos, usando uma técnica de três microeletrodos descritos neste exemplo e em detalhes em outra parte (Riisager et al., Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials. Journal of Physiology, 2014, 592, 4417- 4429). Em suma, os músculos sóleos intactos de ratos foram dissecados de ratos Wistar com 12 a 14 semanas de idade e colocados em uma câmara experimental que foi submetida a perfusão com uma solução padrão de Krebs Ringer contendo NaCl a 122 mM, NaHCO;3 a 25mM, KCI a 2,8 mM, KH2PO.s a 1,2mMM, MgSO. a 1,2 mM, CaCl2 a 1,3 mM, D-glicose a 5,0 mM. Durante os experimentos, a solução foi mantida a aproximadamente 30 ºC e continuamente equilibrada com uma mistura de 95% de O> e 5% de CO>, a pH
—-7,4. A câmara experimental foi colocada no microscópio vertical Nikon que foi usado para visualizar as fibras musculares individuais e os três eletrodos (pipetas de vidro preenchidas com citrato de potássio a 2 M). Para as medições da Gm, os eletrodos foram inseridos na mesma fibra com distâncias intereletrodos conhecidas de 0,35 - 0,5 milímetros (V1-V2, X1) e 1,1-1,5 mm (V1-V3, X3) (Figura 1A). O potencial da membrana da fibra muscular empalada foi registrado por todos os eletrodos. Além disso, dois eletrodos foram usados para injetar pulsos de corrente de 50 ms de -30 nA. Dadas as posições dos eletrodos, três distâncias intereletrodos diferentes podem ser identificadas (X1- X2, X1-X3, X2-X3) e, portanto, as respostas do potencial da membrana às injeções da corrente podem ser obtidas a três distâncias do ponto da corrente injeção. A deflexão de voltagem no estado estacionário em cada distância foi dividida pela magnitude da corrente injetada (-30 nA) e as resistências de transferência resultantes foram traçadas contra a distância intereletrodos e os dados foram ajustados a uma função monoexponentcial a partir da qual a Gm poderia ser calculada usando a teoria de cabo linear (Figura 1B).
[000238] Para estabelecer uma relação de resposta à dose, a Gm foi determinada pela primeira vez em 10 fibras musculares na ausência de composto e, em seguida, em quatro concentrações crescentes de compostos com determinações da Gm em 5 a 10 fibras em cada concentração. Os valores médios da Gm em cada concentração foram traçados contra a concentração de composto e os dados foram ajustados a função sigmoidal para obter um valor ECr5o (Figura 1C). A Tabela 2 mostra os valores EC5o para uma variedade de compostos com valores n referentes ao número de experimentos que refletem registros de cerca de 50 fibras.
TABELA 2: INIBIÇÃO DO CANAL IÔNICO CLC-1 USANDO
COMPOSTOS DA INVENÇÃO Composto investigado CEso (UM)
Composto investigado [o ees qa A
ETA Composto A-64 7,4 (n=4)
[000239] Em conclusão, este exemplo demonstra que os compostos da presente invenção têm um valor CEso na faixa de 1-12 uM. Por exemplo, o composto A-22 tem um valor CEso de 7,5 UM. Em comparação, o
(2R)-enantiômero do composto A-22 tem um valor CE 50 superior a 80 UM, o que demonstra que o centro quiral influencia significativamente a atividade no canal CIC-1.
EXEMPLO 5: MEDIÇÃO DA FORÇA EM UM MODELO /N VITRO
[000240] A presente invenção refere-se a compostos que inibem os canais iônicos CIC-1 e aumentam a excitabiidade muscular e, assim, melhoram a função muscular em condições clínicas em que a ativação muscular está falhando. Tais condições resultam na perda da função contrátil do músculo esquelético, fraqueza e fadiga excessiva. Nesta série de experimentos, os compostos foram testados quanto à sua capacidade de restaurar a função contrátil do músculo isolado de rato quando a transmissão neuromuscular foi comprometida semelhante a distúrbios neuromusculares.
[000241] Experimentalmente, os músculos sóleos de ratos com 4 a semanas de idade foram isolados com o nervo motor remanescente ligado. As preparações músculo-nervo foram montadas em cenários experimentais que permitiam a estimulação elétrica do nervo motor. A estimulação do nervo motor levou à ativação das fibras musculares e à consequente produção de força que foi registrada. As preparações do nervo-músculo foram também, nesse experimentos, incubadas no padrão de Krebs Ringer (vide exemplo 5) e a solução foi aquecida a 30ºC e continuamente equilibrada com uma mistura de 95% de Oz2e 5% de CO», pH —7,4.
[000242] Após a montagem da preparação músculo-nervo no cenário experimental, a função contrátil do músculo foi inicialmente avaliada sob as condições de controle (Figura 2A). A concentração submáxima de tubocurarina (115 nM), um antagonista dos receptores da acetilcolina, foi então adicionada ao banho experimental para impor inibição parcial da capacidade do nervo motor de ativar as fibras musculares. A condição experimental imita a falha da transmissão neuromuscular em uma variedade de distúrbios neuromusculares. Após a adição de tubocurarina, a força contrátil declinou durante os próximos 90 minutos para 10 a 50% da força de controle. 50 uM do composto de teste foram então adicionados e a força contrátil recuperada apesar da presença contínua de tubocurarina. Para quantificar a capacidade do composto de restaurar a força, a porcentagem da força inicial que foi restaurada foi determinada após 40 minutos de exposição ao composto (Figura 2B) e o aumento pontual é relatado na Tabela 3. TABELA 3: AUMENTO PERCENTUAL DA FORÇA INICIAL QUE
FOI RESTAURADA
S s
X
Composto investigado
[000243] Em conclusão, este exemplo demonstra que os compostos da presente invenção são capazes de aumentar a excitabilidade muscular e, assim, melhorar a função muscular em condições clínicas. À contratilidade muscular foi recuperada em 10 a 50% pontos, o que significou restauração quase completa da força.
[000244] Os dados demonstram ainda que nem os compostos racêmicos testados, nem os (2R)-enantiômeros são capazes de recuperar a força em comparação com os (2S)-enantiômeros.
EXEMPLO 6: TRIAGEM DE COMPOSTOS NA ISOFORMA HUMANA DE CLC-1 EXPRESSA EM CÉLULAS CHO USANDO PATCH-
CLAMP AUTOMATIZADO
[000245] O objetivo investigativo dessws experimentos foi avaliar como os compostos afetam a probabilidade aberta e a amplitude atual dos canais CIC-1 humanos expressos em células CHO. Os experimentos foram realizados usando um sistema de patch-clamp automatizado que permitiu testes de alto rendimento de fragmentos de células inteiras juntamente com a adição intracelular e extracelular de composto.
MEDIÇÕES —AUTOMATIZADAS DE BRAÇADEIRAS DE VOLTAGEM
[000246] Realizaram-se experimentos automatizados de patch- clamp de células inteiras com o sistema Qpatch 16 (Sophion Bioscience, Ballerup, Dinamarca) à temperatura ambiente. A aquisição e análise dos dados foram realizadas no software Qassay (versão 5.6, Odense).
PROTOCOLO DE VOLTAGEM E ANÁLISE DAS CORRENTES CLC-1 DE CÉLULAS INTEIRAS
[000247] Para evocar correntes CIC-1 em fragmentos de células inteiras, o potencial da membrana foi inicialmente aumentado de um potencial de retenção de -30 mV a +60 mV por 100 ms e, em seguida, a várias voltagens de teste (varreduras) variando de +120 mV a -140 mV em etapas de 20 mV por 300 ms. Para obter correntes de cauda, o potencial da membrana foi aumentado para -100 mV após cada voltagem de teste por 300 ms e depois relaxado para -30 mV por 2 segundos entre as varreduras (Figura 3).
[000248] As relações |/V para amplitudes de corrente instantâneas e de estado estacionário de células inteiras foram obtidas traçando as densidades médias atuais no início e no final da etapa de 300 ms contra o potencial da membrana (Figura 4).
[000249] Para determinar a probabilidade geral de abertura relativa (Po), as correntes instantâneas de cauda foram normalizadas para a corrente máxima de cauda obtida após a etapa de voltagem mais positiva e traçadas contra a voltagem de teste. Gráficos de correntes de cauda normalizadas de cada fragmento de células inteiras foram então ajustados a uma função de Boltzmann, permitindo a determinação de meia voltagens de ativação (Vi, Figura 5).
SOLUÇÕES
[000250] Para os experimentos de patch-clamp automatizados, soluções extracelulares continham: 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 4 mM de KCl, 145 mM de NaCl, 10 mM de Glucose, pH ajustado para 7,4 com NaOH (2 M). Osmolalidade ajustada para -320 usando sacarose.
[000251] As soluções intracelulares continham: 80 mM de CsF, 60 mM de CsCl, 5/1 mM de KOH/EGTA, 10 mM de HEPES, 10 mM de NaCl, pH ajustado para 7,2 com NaOH (2 M). Osmolalidade ajustada para -320 mOsm usando sacarose.
INFORMAÇÕES DA LINHA CELULAR:
[000252] As células usadas em experimentos de patch-clamp foram células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam constitutivamente os canais CIC-1 humanos. A sequência de aminoácidos codificada pelo cDNA usada para criar essa linha celular foi idêntica à sequência traduzida para o número de acesso ao GenBank NM 000083.2. As células foram produzidas por Charles River (Catálogo CT6175, Cleveland OH, EUA) em um formato criopreservado. Os experimentos foram realizados nas células diretamente após o descongelamento (3 x 10º célula usadas em cada experimento).
PROTOCOLO DE TESTE
[000253] Para avaliar o efeito do composto no CIC-1, quando aplicado diretamente no lado intracelular da membrana celular, a meia voltagem de ativação, V12, foi determinada a partir de fragmentos de células inteiras com o composto adicionado à solução intracelular e depois comparado à Vi determinada a partir de fragmentos de células de controle, com somente veículo adicionado à solução intracelular. Adicionalmente, o efeito do composto extracelular adicionado foi avaliado pela determinação de V12 e amplitudes de corrente no estado estacionário antes e depois da troca da solução extracelular para conter o composto.
[000254] A diferença na meia voltagem de ativação dos canais CIC- 1, AV12 foi determinada como a diferença entre os fragmentos de células tratados intracelularmente com os fragmentos de composto e de células de controle e é relatada na Tabela 4 abaixo. Uma mudança positiva em AV12 reflete a inibição do canal CIC-1 pelo composto testado. Valores-p de <0,05 são considerados significativos.
TABELA 4: AUMENTO PERCENTUAL DA FORÇA INICIAL QUE
FOI RESTAURADA EXEMPLO 7: MEDIÇÃO /N SITU DAS CARACTERÍSTICAS
CONTRÁTEIS DO MÚSCULO
[000255] A força isométrica dos membros posteriores foi medida em ratos Lewis fêmeas com 12 semanas de idade na presença e ausência de composto.
[000256] Os ratos foram colocados sob anestesia com isoflurano (2 a 4%), intubados e subsequentemente ligados a um microventilador (Microvent 1, Hallowell EMC, EUA). Dois eletrodos de estimulação foram inseridos através da pele para estimular o nervo ciático. Uma pequena incisão foi feita na proximidade do tornozelo, para expor o tendão de Aquiles, que foi amarrado por um fio de algodão e conectado a um transdutor de força (Fort250, World Precision Instruments) com posição ajustável (controle Vernier). O tendão de Aquiles foi então cortado distalmente à corda de algodão ligada. O rato foi colocado em uma almofada aquecida e, para impedir a contração dos artefatos de movimento dos dorsiflexores do tornozelo, o pé foi fixado com fita adesiva em uma placa de apoio.
[000257] As propriedades contráteis do músculo foram avaliadas aplicando uma corrente elétrica (sob condições de voltagem supra-máxima) ao nervo e registrando a força gerada pelo músculo. O músculo foi esticado até obter força máxima, quando avaliado por estimulação de 2 Hz. A força isométrica foi medida a cada 30 segundos a 12 Hz (Twitch), 10 pulsos e a cada minutos a 80 Hz (Tetânico) por 1 segundo (80 pulsos). Esse padrão de estimulação foi empregado ao longo do experimento, em alguns casos, onde a estimulação de 80 Hz foi substituída por 12 Hz (10 pulsos). A transmissão neuromuscular foi parcialmente inibida por infusão constante de cisatracúrio (Nimbex, GlaxoSmithKline) a uma concentração de 0,1 mg/kg a uma velocidade de infusão ajustável, ajustada individualmente para cada animal para obter um nível de inibição de aproximadamente 50% da força gerada com estimulação de 12 Hz no 4º pulso. Quando o nível de inibição neuromuscular era estável, o artigo de teste foi injetado por via intravenosa na concentração escolhida. O efeito do artigo de teste foi avaliado em sua capacidade de aumentar a força gerada a partir do padrão de estimulação aplicado. O efeito foi avaliado na capacidade de aumentar a força por si só (tetânica, 80 Hz, estimulação) e a proporção entre picos de contração individuais (estimulação de 12 Hz). O efeito foi monitorado por pelo menos 1 hora após a injeção do artigo de teste. Além disso, foi observado o tempo desde a injeção do artigo de teste até o efeito máximo na força (contração e tetânica) e o tempo para o efeito desaparecer (retornar à linha de base), se possível. Quando apropriado, a infusão do agente bloqueador neuromuscular foi interrompida, com o padrão de estimulação continuado e o retorno da força aos níveis de controle foi monitorado. Os animais foram sacrificados por deslocamento cervical enquanto ainda estavam completamente sedados.
[000258] O composto A-26 foi dosado em 40,0 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 33,4% (2 experimentos).
[000259] O composto A-31 foi dosado em 40,0 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 34,1% (5 experimentos).
[000260] O composto A41 foi dosado em 40,0 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 36,4% (2 experimentos).
[000261] O composto A-44 foi dosado em 24,6 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 46,2% (3 experimentos).
[000262] O composto A-59 foi doseado 49,2 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 42,8% (2 experimentos).
[000263] O composto A-64 foi dosado em 44,8 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 57,7% (2 experimentos).
[000264] O composto A-81 foi dosado em 26,5 mg/kg por via intravenosa. O aumento médio da força tetânica foi de 52,9% (2 experimentos).
[000265] Isso demonstra que compostos da invenção, tais como os Compostos A-26, A-31, A-41, A-44, A-59, A-64 e A-81 podem restaurar a força dos músculos in vivo que foram parcialmente inibidos por um bloqueador neuromuscular.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. "Um composto de Fórmula (|), caracterizado por: Rº
YO R2 Õ (Rh - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2a, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL;3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1- alquilo, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2-5 alcenilo, Ca-5 alcinilo, Ca. cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes,
substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C25 alcinilo, O-Cas cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1s5s alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2- O-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, Cas alcenilo, Caos alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-s alcinilo, O-C3a-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-5 cicloalquilo, -CH2-0-C 1-3 alquilo e - CH2-S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-C1- 3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O-C1.3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S- C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, leF; e
- n é um número inteiro 0, 1, 20u 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste,
para uso no tratamento, melhoria e/ou prevenção de um distúrbio neuromuscular e/ou para uso na reversão e/ou melhoria de um bloqueio neuromuscular.
2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo aromático de 5 membros, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$.
3. “Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-0xazol-4-ilo, 1,2-0xazol-S-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-0xazol-4-ilo, 1,3-0xazol-5-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-tiazol- 4- ilo, 1,2-tiazol-5-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-S-ilo, 1,2,3- tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-S-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-S-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,3-0xadiazol-4-ilo, 1,2,3-0xadiazol- B-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-0xadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo e 1,2,5- oxadiazol-3-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
4. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (1): Rº Rô JS : NE Os Nº | 8
O (Rn Ri Fórmula (11) em que: - R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, CI, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2e, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL;3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1- alquilo, C2.5 alcenilo, C2-.5 alcinilo, C3a-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca. cicloalguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5alguilo, O-Ca-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3a+ cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+s alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=0)-C3-5 cicloalquilo, -CH2- O-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alguilo, e em que C1-+5 alquilo, Ca-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C35 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2.5s alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-s cicloalquilo, -CH2-O0-C 1-3 alquilo e - CH2 -S-C1-3 alguilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R? é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-C1- 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$, CH2-O0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rê e CH2-S- C13 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F, - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
5. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (11): Rº (RÔ)m NOR O = O
N Os R! Fórmula (Il) em que: - R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2e, CH2F, CH2CIl, OCF3, OCCL;3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1- alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R';
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2.5 alcenilo, Ca-5 alcinilo, Ca. cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, C2-s alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-salquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3a-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O)-C3-5 cicloalquilo, -CH2- O-C1-3 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2.5 alcenilo, C2-s alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-s alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-s cicloalquilo, -CH2-0-C 1-3 alquilo e - CH2 -S-C1-3 alguilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R? é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1.3/ alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, S-C1- 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, CH2-O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R$ e CH2-S- C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser da Fórmula (XVI): 4 (Rm 1 o ln ON “Ró À — O (Rn Ri Fórmula (XVI) em que: - R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel; - R? é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2e, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL;3 e isocianeto; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”; - Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2.5 alcenilo, C2.5 alcinilo, Cas cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Ca-s cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5alguilo, O-Ca-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-Ca-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3- cicloalquilo, -CH2- O-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3-s cicloalquilo, -CH2-O0-C 1-3 alquilo e - CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-C1- 3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, CH2-O0-C1.3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S- C1-3 alguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, l e F; - m é um número inteiro 0, 1 ou 2; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
7. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é da Fórmula (XVII):
(Rm T o Nin SN “Rô NX — fo) (Rº)) R' Fórmula (XVII)
em que:
- R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, F, Cl, Brel;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2a, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL;3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, Cas alcenilo, Ca2.5 alcinilo, Cas cicloalguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Cas alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5alguilo, O-Ca-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-Ca5 cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=O0)-C1+5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3- cicloalquilo, -CH2- O-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, C2-5 alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-s alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=O0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=0)-C3-s cicloalquilo, -CH2-O0-C 1-3 alquilo e - CH2 -S-C1.3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos; - R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, CI, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-C1- 3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, CH2-0-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S- C1-3 alguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, CI, Br, le F; - m é um número inteiro O ou 1; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3.
8. “Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
9. “Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Rº é Ci. alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? ou C1-5 cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R”.
10. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Brel.
11. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
12. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que mé O.
13. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor do canal de íons CIC-1.
14. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é selecionado a partir do grupo que consiste em miastenia grave, esclerose lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinhal (AME), miopatia de doença crítica (CIM), doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) e sarcopenia.
15. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular foi induzido por um agente bloqueador neuromuscular.
16. Composto de Fórmula (Il), caracterizado por: Rº
OO Rº O (R) - Fórmula (1) em que: - R' é selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI, Bre |; - R? é um heterociclo aromático de 5 a 6 membros ou um heterociclo bicíclico aromático de 8 a 10 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- R? é selecionado a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, CF3, CCla, CHF2, CHCl2a, CH2F, CH2CI, OCF3, OCCL;3 e isocianeto;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, deutério, C1- alquilo, Ca2.5 alcenilo, C2-5 alcinilo, C3a-5 cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R?;
- Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-s alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rô, C2.5 alcenilo, Ca-5 alcinilo, Ca. cicloalqguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R8, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e benzilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº;
- Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, C1-5 alquilo, Ca-s alcenilo, C2-5 alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5alquilo, O-Ca-s alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-Ca-s cicloalquilo, O-Cs cicloalcenilo, -C(=0)-C1+s alquilo, -C(=0)-C2.5 alcenilo, -C(=O0)-C2.5 alcinilo, -C(=0)-C3a+ cicloalquilo, -CH2- O-C13 alquilo e -CH2-S-C1-3 alquilo, e em que C1-5 alquilo, Cas alcenilo, Cas alcinilo, Cas cicloalquilo, Cs cicloalcenilo, O-C1-5 alquilo, O-C2-5 alcenilo, O-C2-5 alcinilo, O-C3-5 cicloalquilo, O-Cs5 cicloalcenilo, -C(=O0)-C1-5 alquilo, -C(=0)-C2-5 alcenilo, -C(=O)-C2-5 alcinilo, -C(=O0)-C3a-s cicloalquilo, -CH2-O0-C 1-3 alquilo e - CH2 -S-C1-3 alquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais halogêneos;
- R' é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em deutério, trítio, F, Cl, Br, |, CN, isocianeto, O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, S-C1- 3 alguilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº, CH2-O-C1-3 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº e CH2-S- C1-3 alqguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº; - R$ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério e F; - Rº é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de deutério, metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, leF; e - n é um número inteiro 0, 1, 20u 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, polimorfo, tautômero ou solvato deste, com a condição de que quando Rº é H, então R? é 1,2,3- tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3ilo, 1,2-0xazol-3-ilo ou 1,3- oxazol-4-ilo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R' é Cl ou Br.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 17, caracterizado pelo fato de que R? é um heterociclo aromático de 5 membros, em que cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes Rº.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado a partir do grupo que consiste de 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2-tiazol-3-ilo, 1,2-0xazol- 3-ilo, 1,2-0xazol-5-ilo e 1,3-0xazol-4-ilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes, os substituintes Rº.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rº é Ci5s alguilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferentes, substituintes R? ou C1+s cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais, idênticos ou diferente, substituintes R'.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou deutério.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizado pelo fato de que mé O.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-5-i)fenoxilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-i)fenoxilbutanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,2-0xazol-3-i)fenoxi]-3-metilbutanóico; Ácido (28)-2-(4-bromo-2-[3-(propan-2-il)-1,2-0xazol-5-il]fenoxilpropa- noico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-cloro-6-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(piridin-2-ilfenoxi]propanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(5-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)fenoxilpropa- nóico; Ácido — (28)-2-[4-bromo-2-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)fenoxilpropa- nóico; Ácido (28)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-i1)-4-bromofenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-cloro-2- (1,3-tiazol-2-ilfenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-ilfenoxilpropanóico; Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(3-metil-1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-2-i)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1H-imidazol-4-iI)fenoxi]propanóico;
Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico;
Ácido (2S8)-2-[4-cloro-2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2- (1H-pirazol-3-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(tiofen-2-ilfenoxi]propanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-i)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2S8)-2-[4-bromo-2-(1,3,4-o0xadiazol-2-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1H-pirazol-1-i)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4,5-dicloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-ilfenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,3-oxazol-4-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropa- nóico;
Ácido (28)-2-[4-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(5-ciclopropil-1,2-0xazol|-3-il)fenoxilpropa- nóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-metilbutanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilbutanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclopropilpropa- nóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-2-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-4-fluorobu- tanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-ilfenoxi]lpropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-3-il)fenoxi]-4-fluorobutanóico;
Ácido — (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropro- panóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3-tiazol-4-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-metilbutanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-S-ilfenoxi]-3-ciclopropilpropa- nóico;
Ácido (2R)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-3-fluoropropanóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-ilfenoxilbutanóico;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-oxazol-4-il)fenoxi]propanóico;
Ácido — (2R)-2-[4-cloro-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropro- panóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilpropanóico;
Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilacético;
Ácido 2-[4-cloro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético;
Ácido (2S)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxi]-2-ciclopropilacético;
Ácido — (2S)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-2-ciclopro- pilacético;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]-3-ciclopropilpro- panóico;
Ácido 2-[4-bromo-2-(4-metil-1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético;
Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-il)fenoxilacético;
Ácido (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-5-ilfenoxi]propanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-ciclobutilpropa-
nóico;
Ácido — (28)-2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropa- nóico;
Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-5-iYfenoxilacético;
Ácido 2-[4-bromo-5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilbutanóico;
Ácido — (2R)-2-[4-bromo-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxi]-3-fluoropropa- nóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,3 4-tiadiazol-2-i)fenoxi]propanóico;
Ácido 2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxilacético;
Ácido (2R)-2-[4-bromo-S5-fluoro-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]l-3-fluoropro- panóico;
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2- (1,3-0xazol-5-i)fenoxilpropanóico;
Ácido (28)-2-[4-bromo-2-(1,2-0xazol-3-il)fenoxi]-3-etoxipropanóico;
Ácido 2-[4-bromo-2-(1,3-0xazol-4-il)fenoxilacético; e
Ácido (28)-2-[4-cloro-2-(1,2-tiazol-3-il)fenoxilpropanoico.
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