BR112020010937A2 - anticorpos anti-liv1 humanizados para o tratamento de câncer de mama - Google Patents
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Abstract
São fornecidos métodos para usar anticorpos anti-LIV1, incluindo anticorpos anti-LIV1 conjugados a fármacos, para inibir a proliferação de uma célula que expressa LIV-1, bem como para o tratamento de uma ou mais doenças ou distúrbios associados às células que expressam LIV-1 (por exemplo, um câncer de mama associado a LIV-1).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “ANTICORPOS ANTI-LIV1 HUMANIZADOS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA”
[001] Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. 62/593.660 depositado em 1º de dezembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] O conteúdo da seguinte submissão no arquivo de texto ASCII é incorporado aqui por referência na sua totalidade: um formulário legível por computador (CRF) da Listagem de Sequências (nome do arquivo: 761682001440SEQLIST.TXT, data do registro: 30 de novembro de 2018, tamanho: 3 KB).
[003] A presente invenção se refere ao campo da terapêutica para câncer de mama com base em anticorpos. Em particular, a presente invenção se refere ao uso de anticorpos anti-LIV1 humanizados e fragmentos de ligação ao antígeno ou conjugados dos mesmos (por exemplo, conjugados de anticorpo-LIV1-fármaco (LIV1-ADCs)) para o tratamento de cânceres que expressam LIV-1, como, por exemplo, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama localmente avançado ou metastático).
[004] Os cânceres de mama são classificados com base em três marcadores de expressão de proteínas: receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PgR) e a sobre- expressão do receptor de fator de crescimento HER2/neu. As terapias hormonais, incluindo tamoxifeno e inibidores da aromatase, podem ser eficazes no tratamento de tumores que expressam os receptores hormonais ER e PgR. As terapias direcionadas a HER2 são úteis para tumores que expressam HER2/neu; esses tumores são a única classe de câncer de mama atualmente elegível para imunoterapia. Para esses pacientes, anticorpos não conjugados, como Herceptin ou Perjeta, são geralmente usados em combinação com quimioterapia.
[005] As opções de tratamento para tumores de mama triplo-negativos, aqueles que não expressam ER, PgR ou HER2/neu, estão restritos a quimioterapia, radiação e cirurgia. Além disso, existem limitadas opções de tratamento eficaz disponíveis para pacientes com doença em estágio avançado, com taxas de sobrevida relativamente baixas de pacientes em estágio III (52%) e significativamente pior para pacientes em estágio IV (15%).
[006] Existe claramente uma necessidade significativa de tratamentos eficazes para o câncer de mama, particularmente o câncer de mama em estágio avançado.
[007] O LIV-1 (SLC39A6) é um membro da família de carreadores de soluto, uma proteína transmembranar de multipassagem ("multi-span") com atividade putativa de transportador de zinco e metaloproteinase. O LIV-1 foi identificado pela primeira vez como um gene induzido por estrogênio na linhagem celular ZR-75-1 do câncer de mama. O LIV-1 é expresso na maioria dos subtipos de câncer de mama metastático.
[008] A presente divulgação é baseada na surpreendente descoberta de que câncer de mama incurável, irressecável, localmente avançado ou metastático pode ser tratado com os anticorpos anti-LIV1 e seus fragmentos de ligação ao antígeno aqui descritos.
[009] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humana, em que a dose administrada é menor que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% de identidade para SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2.
[010] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% identidade para a SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo. Em certas modalidades exemplares, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
[011] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2. Em certas modalidades exemplares, o GCSF é administrado profilaticamente.
[012] Em certas modalidades exemplares, o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de mama metastático, um câncer de mama metastático triplo negativo ou um câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais.
[013] Em certas modalidades exemplares, o ciclo de tratamento é de três em três semanas (Q3W).
[014] Em certas modalidades exemplares, a dose é de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
[015] Em certas modalidades exemplares, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado à monometil auristatina E (MMAE): MMAE.
[016] Em certas modalidades exemplares, o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado à valina- citrulina-monometil-auristatina E (vcMMAE): vcMMAE.
[017] Em certas modalidades exemplares, uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 1 para cerca de 8 ou cerca de 4.
[018] Em certas modalidades exemplares, a HCVR tem pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 e o LCVR tem pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2.
[019] Em certas modalidades exemplares, o HCVR tem pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 e o LCVR tem pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2.
[020] Em certas modalidades exemplares, o indivíduo é um ser humano.
[021] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende um HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e um LCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE.
[022] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende um HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e um LCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo. Em certas modalidades exemplares, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
[023] Em outro aspecto, um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e um LCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE é fornecido. Em certas modalidades exemplares, o GCSF é administrado profilaticamente.
[024] Em certas modalidades exemplares, a dose é administrada a uma concentração de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
[025] Em certas modalidades exemplares, cada ciclo de tratamento é administrado ao indivíduo Q3W.
[026] Em certas modalidades exemplares, uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 1 para cerca de 8 ou cerca de 4.
[027] Em certas modalidades exemplares, o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de mama metastático, um câncer de mama metastático triplo negativo ou um câncer de mama metastático positivo para receptores de hormônios.
[028] Em certas modalidades exemplares, o indivíduo é um ser humano.
[029] Em outro aspecto, um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV- 1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que uma dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE, é fornecido.
[030] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que uma dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende um HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo. Em certas modalidades exemplares, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
[031] Em outro aspecto, um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que uma dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE é fornecido. Em certas modalidades exemplares, o GCSF é administrado profilaticamente.
[032] Em certas modalidades exemplares, o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama, um câncer de mama triplo negativo, um câncer de mama metastático, um câncer de mama metastático triplo negativo ou um câncer de mama metastático positivo para receptores de hormônios.
[033] Em certas modalidades exemplares, uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
[034] Em certas modalidades exemplares, a dose é de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
[035] Em certas modalidades exemplares, o indivíduo é um ser humano.
[036] Em outro aspecto, um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR de SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE, é fornecido.
[037] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo. Em certas modalidades exemplares, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
[038] Em outro aspecto, um método de tratamento de um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1, compreendendo administrar ao indivíduo fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF),
administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg do peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE é fornecido. Em certas modalidades exemplares, o GCSF é administrado profilaticamente.
[039] Em certas modalidades exemplares, o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo, um câncer de mama metastático, um câncer de mama metastático triplo negativo ou um câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais.
[040] Em certas modalidades exemplares, uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
[041] Em certas modalidades exemplares, o indivíduo é um ser humano.
[042] O resumo da divulgação descrita acima é não limitativo, e outras características e vantagens dos anticorpos e métodos divulgados para fabricação dos mesmos e uso dos mesmos serão evidentes a partir da descrição detalhada, do exemplo e das reivindicações.
[043] Para que a invenção seja mais facilmente compreendida, certos termos técnicos e científicos são especificamente definidos abaixo. Salvo definido em contrário em outro neste documento, todos os termos técnicos científicos aqui utilizados possuem os mesmos significados que os comumente entendidos por um técnico especialista no assunto aos quais a presente divulgação pertence.
I. Definições
[044] Conforme usado aqui, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a”, incluem suas referências plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[045] Um “conjugado anticorpo-fármaco” ou “ADC” se refere a um anticorpo conjugado com um agente citotóxico ou agente citostático. Normalmente, os conjugados anticorpo- fármaco se ligam a um antígeno alvo (por exemplo, LIV1) na superfície celular, seguido pela internalização do conjugado anticorpo-fármaco na célula e subsequente liberação do fármaco na célula. Em certas modalidades exemplares, um conjugado anticorpo-fármaco é um LIV1-ADC.
[046] Um “polipeptídeo” ou “cadeia de polipeptídeos” é um polímero de resíduos de aminoácidos unidos por ligações peptídicas, produzidos naturalmente ou sinteticamente.
Polipeptídeos com menos de cerca de 10 resíduos de aminoácidos são comumente referidos como “peptídeos”.
[047] Uma “proteína” é uma macromolécula que compreende uma ou mais cadeias de polipeptídeos. Uma proteína também pode compreender componentes não peptídicos, como grupos de carboidratos. Carboidratos e outros substituintes não peptídicos podem ser adicionados a uma proteína pela célula na qual a proteína é produzida e variará com o tipo de célula. As proteínas são aqui definidas em termos de suas estruturas de aminoácidos.
Substituintes como grupos de carboidratos geralmente não são especificados, mas podem estar presentes mesmo assim.
[048] Os termos “terminal amino” e “terminal carboxi” denotam posições dentro dos polipeptídeos. Onde o contexto permite, esses termos são usados com referência a uma sequência ou porção específica de um polipeptídeo para denotar proximidade ou posição relativa. Por exemplo, uma certa sequência posicionada no terminal carboxi com uma sequência de referência dentro de um polipeptídeo está localizada proximal ao terminal carboxi da sequência de referência, mas não está necessariamente no terminal carboxi do polipeptídeo completo.
[049] Para fins de classificação das substituições de aminoácidos como conservadoras ou não conservadoras, as seguintes substituições de aminoácidos são consideradas substituições conservadoras: serina substituída por treonina, alanina ou asparagina; treonina substituída por prolina ou serina; asparagina substituída por ácido aspártico, histidina ou serina; ácido aspártico substituído por ácido glutâmico ou asparagina; ácido glutâmico substituído por glutamina, lisina ou ácido aspártico; glutamina substituída por arginina, lisina ou ácido glutâmico; histidina substituída por tirosina ou asparagina; arginina substituída por lisina ou glutamina; metionina substituída por isoleucina, leucina ou valina; isoleucina substituída por leucina, valina ou metionina; leucina substituída por valina, isoleucina ou metionina; fenilalanina substituída por tirosina ou triptofano; tirosina substituída por triptofano, histidina ou fenilalanina; prolina substituída por treonina; alanina substituída por serina; lisina substituída por ácido glutâmico, glutamina ou arginina; valina substituída por metionina, isoleucina ou leucina; e triptofano substituído por fenilalanina ou tirosina. Substituições conservadoras podem também podem significar substituições entre aminoácidos na mesma classe. As classes são as seguintes: Grupo I (cadeias laterais hidrofóbicas): met, ala, val, leu, ile; Grupo II (cadeias laterais hidrofílicas neutras): cys, ser, thr; Grupo III (cadeias laterais ácidas): asp, glu; Grupo IV (cadeias laterais básicas): asn, gin, his, lys, arg; Grupo V (resíduos que influenciam a orientação da cadeia): gly, pro; e Grupo VI (cadeias laterais aromáticas): trp, tyr, phe.
[050] Duas sequências de aminoácidos têm “100% de identidade de sequência de aminoácidos” se os resíduos de aminoácidos das duas sequências de aminoácidos forem os mesmos quando alinhados para a correspondência máxima. As comparações de sequência podem ser realizadas usando programas de software padrão, como os incluídos no pacote de computação de bioinformática LASERGENE, produzido pela DNASTAR (Madison, Wisconsin). Outros métodos para comparar duas sequências de nucleotídeos ou aminoácidos, determinando o alinhamento ideal, são bem conhecidos dos técnicos especialistas no assunto. (Ver, por exemplo,
Peruski and Peruski, The Internet and the New Biology: Tools for Genomic and Molecular Research (ASM Press, Inc.
1997); Wu et al. (eds.), “Information Superhighway and Computer Databases of Nucleic Acids and Proteins,” em Methods in Gene Biotechnology 123-151 (CRC Press, Inc.
1997); Bishop (ed.), Guide to Human Genome Computing (2nd ed., Academic Press, Inc. 1998).) Duas sequências de aminoácidos são consideradas como tendo “identidade de sequência substancial” se as duas sequências tiverem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos 90% ou pelo menos cerca de 95% de identidade de sequência uma em relação à outra.
[051] As identidades de sequência percentual são determinadas com sequências de anticorpos alinhadas ao máximo pela convenção de numeração de Kabat. Após o alinhamento, se uma região de anticorpo do indivíduo (por exemplo, todo o domínio variável de uma cadeia pesada ou leve) estiver sendo comparada com a mesma região de um anticorpo de referência, o percentual de identidade de sequência entre o indivíduo e as regiões de anticorpo de referência é o número de posições ocupada pelo mesmo aminoácido na região do anticorpo em questão e na referência, dividida pelo número total de posições alinhadas das duas regiões, com intervalos não contados, multiplicado por 100 para converter em percentual.
[052] Composições ou métodos “compreendendo” um ou mais elementos mencionados podem incluir outros elementos não especificamente mencionados. Por exemplo, uma composição que compreende anticorpo pode conter o anticorpo sozinho ou em combinação com outros ingredientes.
[053] A designação de uma faixa de valores inclui todos os inteiros dentro ou definindo a faixa.
[054] Nos anticorpos ou outras proteínas aqui descritas, a referência a resíduos de aminoácidos correspondentes àqueles especificados pela SEQ ID NO inclui modificações pós-traducionais desses resíduos.
[055] O termo “anticorpo” denota proteínas de imunoglobulina produzidas pelo corpo em resposta à presença de um antígeno e que se ligam ao antígeno, bem como fragmentos de ligação ao antígeno e as variantes modificadas dos mesmos. Portanto, o termo “anticorpo” inclui, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos (por exemplo, anticorpos produzidos usando a tecnologia de hibridoma) e fragmentos de anticorpo de ligação ao antígeno, como F(ab')2, fragmento Fv, diabody, um anticorpo de cadeia única, um fragmento scFv ou um scFv-Fc.
Geneticamente, anticorpos e fragmentos intactos modificados, tais como anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, fragmentos Fv de cadeia única, anticorpos de cadeia única, anticorpos, diabodies, minibodies, anticorpos lineares, anticorpos híbridos multivalentes ou multiespecíficos (por exemplo, biespecíficos) e semelhantes, também estão incluídos. Assim, o termo “anticorpo” é usado de forma expansiva para incluir qualquer proteína que compreende um sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo e é capaz de se ligar especificamente ao seu antígeno.
[056] O termo anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno inclui um anticorpo “conjugado” ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou um “conjugado anticorpo- fármaco(ADC)” no qual um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é covalente ou não covalentemente ligado a um agente farmacêutico, por exemplo, a um medicamento citostático ou citotóxico.
[057] O termo “anticorpos geneticamente modificados” se refere a um anticorpo no qual a sequência de aminoácidos foi variada da do anticorpo nativo ou parental. As possíveis variações são muitas e variam da mudança de apenas um ou alguns aminoácidos ao redesenho completo, por exemplo, da região variável ou constante. Alterações na região constante são, em geral, feitas para melhorar ou alterar características como, por exemplo, complementar a ligação e outras funções efetoras. Tipicamente, são feitas alterações na região variável para melhorar as características de ligação ao antígeno, melhorar a estabilidade da região variável e/ou reduzir o risco de imunogenicidade.
[058] O termo “anticorpo quimérico” se refere a um anticorpo no qual uma fração da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes em um anticorpo derivado de uma espécie específica (por exemplo, humana) ou pertencente a uma classe de anticorpo específica ou subclasse, enquanto o restante das cadeias é idêntico ou homólogo às sequências correspondentes em um anticorpo derivado de outra espécie (por exemplo, camundongo) ou pertencente a outra classe ou subclasse de anticorpos, bem como fragmentos de tais anticorpos, portanto desde que exibam a atividade biológica desejada.
[059] Um “sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo” é a fração de um anticorpo que é suficiente para se ligar ao seu antígeno. A região mínima é tipicamente um domínio variável ou uma variante geneticamente modificada do mesmo. Sítios de ligação de domínio único podem ser gerados a partir de anticorpos camelídeos (ver Muyldermans and Lauwereys, Mol. Recog. 12: 131-140, 1999; Nguyen et al., EMBO J. 19:921-930, 2000) ou de domínios VH de outras espécies para produzir anticorpos de domínio único (“dAbs,” ver Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989; Patente U.S.
No. 6.248.516 para Winter et al). Geralmente, um sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo compreende um domínio variável da cadeia pesada (VH) e um domínio variável da cadeia leve (VL) que se liga a um epítopo comum. Dentro do contexto da presente invenção, um anticorpo pode incluir um ou mais componentes além de um sítio de ligação ao antígeno, como, por exemplo, um segundo sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo (que pode se ligar ao mesmo ou a um diferente epítopo ou para o mesmo ou para um antígeno diferente), um ligante peptídico, uma região constante de imunoglobulina, uma dobradiça de imunoglobulina, uma hélice anfipática (ver Pack and Pluckthun, Biochem. 31: 1579-1584, 1992), um ligante não peptídico, um oligonucleotídeo (ver Chaudri et al., FEBS Letters 450: 23-26, 1999), um medicamento citostático ou citotóxico, e semelhantes, e pode ser uma proteína monomérica ou multimérica. Exemplos de moléculas que compreendem um sítio de ligação ao antígeno de um anticorpo são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, Fv, Fv de cadeia única (scFv), Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)c, diabodies, minibodies, nanobodies, fusões Fab-scFv, (scFv)4-IgG biespecífico e (scFv)2-Fab biespecífico. (Ver, por exemplo, Hu et al, Cancer Res.
56:3055-3061, 1996; Atwell et al., Molecular Immunology 33: 1301-1312, 1996; Carter and Merchant, Curr. Op. Biotechnol.
8:449-454, 1997; Zuo et al., Protein Engineering 13:361- 367, 2000; e Lu et al., J. Immunol. Methods 267:213-226,
2002.)
[060] O termo “imunoglobulina” se refere a uma proteína que consiste em um ou mais polipeptídeos substancialmente codificados pelos genes da imunoglobulina.
Uma forma de imunoglobulina constitui a unidade estrutural básica de anticorpos nativos (isto é, naturais ou parentais) em vertebrados. Esta forma é um tetrâmero e consiste em dois pares idênticos de cadeias de imunoglobulina, cada par tendo uma cadeia leve e uma cadeia pesada. Em cada par, as regiões variáveis das cadeias leve e pesada (VL e VH) são juntas principalmente responsáveis pela ligação a um antígeno, e as regiões constantes são as principais responsáveis pelas funções efetoras do anticorpo. Cinco classes de proteína imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) foram identificadas em vertebrados superiores. A IgG compreende a classe principal e normalmente existe como a segunda proteína mais abundante encontrada no plasma. Em humanos, a IgG consiste em quatro subclasses, designadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Cada cadeia pesada de imunoglobulina possui uma região constante que consiste em domínios proteicos da região constante (CH1, dobradiça, CH2 e CH3; IgG3 também contém um domínio CH4) que são essencialmente invariantes para uma dada subclasse de uma espécie.
[061] Sequências de DNA que codificam cadeias de imunoglobulina humana e não humana são conhecidas na técnica. (Ver, por exemplo, Ellison et al, DNA 1: 11-18, 1981; Ellison et al, Nucleic Acids Res. 10:4071-4079, 1982; Kenten et al., Proc. Natl. Acad. Set USA 79:6661-6665, 1982; Seno et al., Nucl. Acids Res. 11 :719-726, 1983; Riechmann et al., Nature 332:323-327, 1988; Amster et al., Nucl. Acids Res. 8:2055-2065, 1980; Rusconi and Kohler, Nature 314:330-334, 1985; Boss et al., Nucl. Acids Res.
12:3791-3806, 1984; Bothwell et al., Nature 298:380-382, 1982; van der Loo et al., Immunogenetics 42:333-341, 1995; Karlin et al., J. Mol. Evol. 22: 195-208, 1985; Kindsvogel et al., DNA 1 :335-343, 1982; Breiner et al., Gene 18: 165- 174, 1982; Kondo et al., Eur. J. Immunol. 23: 245-249, 1993; e número de acessão ao GenBank J00228.) Para uma revisão da estrutura e função da imunoglobulina, ver Putnam, The Plasma Proteins, Vol V, Academic Press, Inc., 49-140, 1987; e Padlan, Mol. Immunol. 31: 169-217, 1994. O termo “imunoglobulina” é usado aqui por seu significado comum, denotando um anticorpo intacto, suas cadeias componentes ou fragmentos de cadeias, dependendo do contexto.
[062] “Cadeias leves” de imunoglobulina de comprimento total (cerca de 25 kDa ou 214 aminoácidos) são codificadas por um gene de região variável no amino terminal (codificando cerca de 110 aminoácidos) e um por um gene de região constante capa ou lambda no carboxi terminal. As
“cadeias pesadas” de imunoglobulina de comprimento total (cerca de 50 kDa ou 446 aminoácidos) são codificadas por um gene da região variável (codificando cerca de 116 aminoácidos) e um gene da região constante gama, mu, alfa, delta ou épsilon (codificando cerca de 330 aminoácidos), este último definindo o isotipo do anticorpo como IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE, respectivamente. Dentro de cadeias leves e pesadas, as regiões variáveis e constantes são unidas por uma região “J” de cerca de 12 ou mais aminoácidos, com a cadeia pesada também incluindo uma região “D” de cerca de 10 ou mais aminoácidos. (Ver geralmente Fundamental Immunology (Paul, ed., Raven Press, N.Y., 2nd ed. 1989), Ch. 7).
[063] Uma região variável de cadeia leve ou pesada de imunoglobulina (também aqui referida como “domínio variável de cadeia leve” (“domínio VL”) ou “domínio variável de cadeia pesada” (“domínio VH”), respectivamente) consiste em uma região “estrutural” interrompida por três “regiões determinantes da complementaridade” ou “CDRs”. As regiões estruturais servem para alinhar as CDRs para ligação específica a um epítopo de um antígeno. Assim, o termo “CDR” se refere aos resíduos de aminoácidos de um anticorpo que são os principais responsáveis pela ligação ao antígeno. Do amino terminal ao carboxi terminal, os domínios VL e VH compreendem as seguintes regiões estruturais (FR) e CDR: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[064] A atribuição de aminoácidos a cada domínio de região variável está de acordo com as definições de Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991). Kabat também fornece uma convenção de numeração amplamente utilizada (numeração de Kabat) na qual os resíduos correspondentes entre diferentes regiões variáveis de cadeia pesada ou entre regiões variáveis de cadeia leve diferentes recebem o mesmo número. CDRs 1, 2 e 3 de um domínio VL também são aqui referidos, respectivamente, como CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3. CDRs 1, 2 e 3 de um domínio VH também são aqui referidos, respectivamente, como CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3. Se indicado, a atribuição de CDRs pode estar de acordo com IMGT® (Lefranc et al., Developmental & Comparative Immunology 27:55-77; 2003) em vez de Kabat.
[065] A numeração da região constante da cadeia pesada é feita através do índice de EU, conforme estabelecido em Kabat (Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 e 1991).
[066] A menos que o contexto determine o contrário, o termo “anticorpo monoclonal” não se limita aos anticorpos produzidos pela tecnologia de hibridoma. O termo “anticorpo monoclonal” pode incluir um anticorpo que é derivado de um único clone, incluindo qualquer clone eucariótico, procariótico ou fago. Em modalidades particulares, os anticorpos aqui descritos são anticorpos monoclonais.
[067] O termo “domínio VH humanizado” ou “domínio VL humanizado” se refere a um domínio VH ou VL de imunoglobulina compreendendo algumas ou todas as CDRs total ou substancialmente a partir de uma imunoglobulina doadora não humana (por exemplo, um camundongo ou rato) e sequências estruturais de domínio variável inteiramente ou substancialmente a partir de sequências de imunoglobulina humana. A imunoglobulina não humana que fornece as CDRs é chamada de “doadora” e a imunoglobulina humana que fornece a estrutura é chamada de “aceitadora”. Em alguns casos, os anticorpos humanizados reterão alguns resíduos não humanos nas regiões estruturais do domínio variável humano para aprimorar as características de ligação adequadas (por exemplo, mutações nas estruturas podem ser necessárias para preservar a afinidade de ligação quando um anticorpo é humanizado).
[068] Um “anticorpo humanizado” é um anticorpo que compreende um ou ambos de um domínio VH humanizado e um domínio VL humanizado. As regiões constantes de imunoglobulina não precisam estar presentes, mas se estiverem, são total ou substancialmente a partir das regiões constantes de imunoglobulina humana.
[069] Um anticorpo humanizado é um anticorpo geneticamente modificado em que as CDRs de um anticorpo “doador” não humano são enxertados nas sequências de anticorpo “aceitador” humano (ver, por exemplo, Queen, US
5.530.101 e 5.585.089; Winter, US 5.225.539; Carter, US
6.407.213; Adair, US 5.859.205; e Foote, US 6.881.557). As sequências de anticorpo aceitador podem ser, por exemplo, uma sequência de anticorpo humano madura, um compósito de tais sequências, uma sequência de consenso de sequências de anticorpo humano ou uma sequência da região de linhagem germinativa.
[070] As sequências aceitadoras humanas podem ser selecionadas para um alto grau de identidade de sequência nas estruturas de região variável com sequências doadoras para combinar formas canônicas entre CDRs aceitadoras e doadoras, entre outros critérios. Assim, um anticorpo humanizado é um anticorpo tendo as suas CDRs inteiramente ou substancialmente a partir de um anticorpo doador e sequências estruturais de região variável e regiões constantes, se presentes, inteiramente ou substancialmente a partir de sequências de anticorpo humano. Da mesma forma, uma cadeia pesada humanizada tipicamente possui todas as três CDRs total ou substancialmente de uma cadeia pesada de anticorpo doador e uma sequência estrutural de região variável de cadeia pesada e região constante de cadeia pesada, se presente, substancialmente a partir de sequências estruturais de região variável e de região constante de cadeia pesada humana. Da mesma forma, uma cadeia leve humanizada tipicamente possui todas as três CDRs total ou substancialmente de uma cadeia leve de anticorpo doador e uma sequência estrutural de região variável de cadeia leve e região constante de cadeia leve, se presente, substancialmente a partir de sequências de região estrutural variável e região constante de cadeia leve humana.
[071] Uma CDR em um anticorpo humanizado é substancialmente a partir de uma CDR correspondente em um anticorpo não humano quando pelo menos cerca de 80%, cerca de 81%, cerca de 82%, cerca de 83%, cerca de 84%, cerca de 84%, cerca de 85%, cerca de 86%, cerca de 87%, cerca de 88%, cerca de 89%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% ou cerca de 99% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat), ou em que cerca de 100% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat), são idênticos entre as respectivas CDRs. As sequências estruturais de região variável de uma cadeia de anticorpos ou a região constante de uma cadeia de anticorpos são substancialmente de uma sequência estrutural de região variável humana ou região constante humana, respectivamente, quando pelo menos cerca de 80%, cerca de 81%, cerca de 82%, cerca de 83%, cerca de 84%, cerca de 85%, cerca de 86%, cerca de 87%, cerca de 88%, cerca de 89%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96 %, cerca de 97%, cerca de 98% ou cerca de 99% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat para a região variável e numeração da UE para a região constante) ou cerca de 100% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat para o região variável e numeração de EU para a região constante) são idênticas.
[072] Embora os anticorpos humanizados geralmente incorporem todas as seis CDRs (de preferência conforme definido por Kabat ou IMGT®) de um anticorpo de camundongo, eles também podem ser produzidos com menos de todas as seis CDRs (por exemplo, pelo menos 3, 4 ou 5) CDRs de um anticorpo de camundongo (por exemplo, Pascalis et al., J.
Immunol. 169:3076, 2002; Vajdos et al., Journal of Molecular Biology, 320: 415-428, 2002; Iwahashi et al., Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999; Tamura et al, Journal of Immunology, 164: 1432- 1441, 2000).
[073] Uma CDR em um anticorpo humanizado é
“substancialmente de” uma CDR correspondente em um anticorpo não humano quando pelo menos 60%, pelo menos 85%,
pelo menos 90%, pelo menos 95% ou 100% de resíduos correspondentes (como definido por Kabat (ou IMGT)) são idênticos entre as respectivas CDRs.
Em particular,
variações de um domínio VH ou VL humanizado no qual as CDRs são substancialmente provenientes de uma imunoglobulina não humana, as CDRs do domínio VH ou VL humanizado não têm mais que seis ( por exemplo, não mais que cinco, não mais do que quatro, não mais do de três, não mais do que duas ou nem mais do que uma) substituições de aminoácidos
(preferencialmente substituições conservadoras) em todas as três CDRs em relação às CDRs VH ou VL não humanas correspondentes.
As sequências estruturais da região variável de um anticorpo VH ou domínio de VL ou, se presente, uma sequência de uma região constante de imunoglobulina, são “substancialmente” de uma sequência estrutural VH ou VL humana ou região constante humana,
respectivamente, quando pelo menos cerca de 80%, cerca de
81%, cerca de 82%, cerca de 83%, cerca de 84%, cerca de
85%, cerca de 86%, cerca de 87%, cerca de 88%, cerca de
89%, cerca de 90%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de
92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de
96%, cerca de 97%, cerca de 98% ou cerca de 99% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat para a região variável e numeração de EU para a região constante) ou aproximadamente 100% dos resíduos correspondentes (conforme definido pela numeração de Kabat para a região variável e numeração de EU para a região constante) são idênticos. Portanto, todas as partes de um anticorpo humanizado, exceto as CDRs, são tipicamente total ou substancialmente das partes correspondentes das sequências naturais de imunoglobulina humana.
[074] Os anticorpos são normalmente fornecidos na forma isolada. Isto significa um anticorpo é tipicamente pelo menos cerca de 50% p/p puro de proteínas interferentes e outros contaminantes resultantes da sua produção ou purificação, mas não exclui a possibilidade de o anticorpo ser combinado com um excesso de carreadores farmacêuticos aceitáveis ou outros veículos destinado a facilitar a sua utilização. Por vezes os anticorpos são pelo cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 99% p/p puros de proteínas interferentes e contaminantes da produção ou purificação. Os anticorpos, incluindo anticorpos isolados, podem ser conjugados com agentes citotóxicos e fornecidos como conjugados de fármacos de anticorpos.
[075] A ligação específica de um anticorpo ao seu antígeno alvo tipicamente se refere a uma afinidade de pelo menos cerca de 106, cerca de 107, cerca de 108, cerca de 109, ou cerca de 1010 M-1. A ligação específica é detectável de modo maior em magnitude e distinta da ligação não específica que ocorre a pelo menos um alvo não específico.
A ligação específica pode ser o resultado da formação de ligações entre grupos funcionais particulares ou ajuste espacial particular (por exemplo, tipo de fechadura e chave), enquanto a ligação não específica tipicamente é o resultado de forças de van der Waals.
[076] O termo “epítopo” se refere a um sítio de um antígeno ao qual um anticorpo se liga. Um epítopo pode ser formado a partir de aminoácidos contínuos ou aminoácidos não contínuos justapostos por dobragem terciária de uma ou mais proteínas. Os epítopos formados a partir de aminoácidos contíguos são tipicamente retidos sob a exposição a agentes desnaturantes, por exemplo, solventes enquanto que os epítopos formados por dobragem terciária são tipicamente perdidos no tratamento com agentes desnaturantes, por exemplo, solventes. Um epítopo inclui tipicamente pelo menos 3, e mais geralmente, pelo menos 5, pelo menos 6m pelo menos cerca de 7 ou cerca de 8 a 10 aminoácidos em uma conformação espacial única. Os métodos para determinar a conformação espacial de epítopos incluem, por exemplo, cristalografia de raios X e ressonância magnética nuclear bidimensional. Ver, por exemplo, Epitope
Mapping Protocols, in Methods in Molecular Biology, Vol.
66, Glenn E. Morris, Ed. (1996).
[077] Anticorpos que reconhecem os mesmos ou epítopos sobrepostos podem ser identificados em um imunoensaio simples mostrando a capacidade de um anticorpo competir com a ligação de outro anticorpo a um antígeno alvo. O epítopo de um anticorpo pode também ser definido por cristalografia de raios X do anticorpo ligado ao seu antígeno para identificar resíduos de contato.
[078] Alternativamente, dois anticorpos têm o mesmo epítopo se todas as mutações de aminoácidos no antígeno que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo reduzem ou eliminam a ligação do outro (contato que tais mutações não produzem uma alteração global em estrutura do antígeno).
Dois anticorpos têm epítopos de sobreposição se algumas mutações de aminoácidos que reduzem ou eliminam a ligação de um anticorpo reduzem ou eliminam a ligação do outro anticorpo.
[079] A competição entre anticorpos pode ser determinada por um ensaio em que um anticorpo de teste inibe a ligação específica de um anticorpo de referência a um antígeno comum (ver, por exemplo, Junghans et al., Cancer Res. 50: 1495, 1990). Um anticorpo de teste compete com um anticorpo de referência se um excesso de um anticorpo de teste inibe a ligação do anticorpo de referência.
[080] Anticorpos identificados por ensaio de competição (anticorpos competidores) incluem anticorpos que se ligam ao mesmo epítopo que o anticorpo de referência e anticorpos que se ligam a um epítopo adjacente suficientemente próximo do epítopo ligado pelo anticorpo de referência para que ocorra impedimento estérico. Os anticorpos identificados por um ensaio de competição também incluem aqueles que competem indiretamente com um anticorpo de referência, causando uma alteração conformacional na proteína alvo, impedindo assim a ligação do anticorpo de referência a um epítopo diferente daquele que é ligado pelo anticorpo de teste.
[081] Uma função efetora do anticorpo se refere a uma função contribuída por um domínio Fc de uma Ig. Tais funções podem ser, por exemplo, citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP), ou citotoxicidade dependente de complemento. Tal função pode ser afetada por, por exemplo, ligação de uma região Fc a um receptor Fc em uma célula imunológica com atividade fagocítica ou lítica ou por ligação de uma região Fc a componentes do sistema complemento. Tipicamente, os efeitos mediados pelas células de ligação a Fc ou componentes do complemento resultam na inibição e/ou depleção da célula direcionada a LIV1. As regiões Fc de anticorpos podem recrutar células expressando receptores de Fc (FcR) e justapô-las com células alvo revestidas de anticorpo. Células que expressam FcR de superfície para IgGs incluindo FcγRIII (CD16), FcγRII (CD32) e FcγRIII (CD64) podem agir como células efetoras para a destruição de células revestidas por IgG. Tais células efetoras incluem monócitos, macrófagos, células natural killer (NK), neutrófilos e eosinófilos. O envolvimento de FcγR por IgG ativa ADCC ou ADCP. ADCC é mediada por células efetoras CD16+ através da secreção de proteínas e proteases formadoras de poros da membrana, enquanto a fagocitose é mediada por células efetoras CD32+ e CD64+ (ver Fundamental Immunology, 4th ed., Paul ed., Lippincott-Raven, N.Y., 1997, Capítulos 3, 17 e 30; Uchida et al. J. Exp. Med. 199:1659-69, 2004; Akewanlop et al., Cancer Res. 61:4061-65, 2001; Watanabe et al., Breast Cancer Res. Treat. 53: 199-207, 1999).
[082] Além de ADCC e ADCP, as regiões Fc de anticorpos ligados às células também podem ativar a via clássica do complemento para induzir CDC. C1q do sistema complemento se liga às regiões Fc dos anticorpos quando eles são complexados com antígenos. A ligação de C1q a anticorpos ligados a células pode iniciar uma cascata de eventos envolvendo a ativação proteolítica de C4 e C2 para gerar a
C3 convertase. A clivagem de C3 para C3b pela C3 convertase permite a ativação de componentes do complemento terminal incluindo C5b, C6, C7, C8 e C9. Coletivamente, essas proteínas formam poros complexos de ataque à membrana nas células revestidas de anticorpos. Estes poros perturbam a integridade da membrana celular, matando a célula alvo (ver Immunobiology, 6th ed., Janeway et al., Garland Science, N.
Y., 2005, Capítulo 2).
[083] O termo “citotoxicidade celular dependente de anticorpo” ou “ADCC” se refere a um mecanismo para induzir a morte celular que depende da interação de células-alvo revestidas de anticorpos com células imunológicas que possuem atividade lítica (também denominadas células efetoras). Tais células efetoras incluem células natural killer, monócitos/macrófagos e neutrófilos. As células efetoras se ligam a uma região Fc de Ig ligada às células alvo por meio de seus sítios de combinação de antígenos. A morte da célula alvo revestida por anticorpo ocorre como resultado da atividade celular efetiva. Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 IgG1 da invenção medeia ADCC igual ou aumentado em relação a um anticorpo parental e/ou em relação a um anticorpo IgG3 anti-LIV1.
[084] O termo “fagocitose celular dependente de anticorpo” ou “ADCP” se refere ao processo pelo qual as células revestidas por anticorpo são internalizadas, no todo ou em parte, por células imunes fagocíticas (por exemplo, por macrófagos, neutrófilos e/ou células dendríticas) que se ligam a uma região Fc de Ig. Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 IgG1 da invenção medeia ADCP igual ou aumentado em relação a um anticorpo parental e/ou em relação a um anticorpo IgG3 anti-LIV1.
[085] O termo “citotoxicidade dependente do complemento” ou “CDC” se refere a um mecanismo para induzir a morte celular no qual uma região Fc de um anticorpo ligado ao alvo ativa uma série de reações enzimáticas que culminam na formação de orifícios na membrana celular alvo.
[086] Tipicamente, complexos antígeno-anticorpo, como aqueles nas células-alvo revestidas por anticorpo, ligam e ativam o componente C1q do complemento, que por sua vez ativa a cascata de complemento levando à morte da célula alvo. A ativação do complemento também pode resultar na deposição de componentes do complemento na superfície da célula alvo que facilitam o ADCC pela ligação de receptores do complemento (por exemplo, CR3) aos leucócitos.
[087] Um “efeito citotóxico” se refere à depleção, eliminação e/ou morte de uma célula alvo. Um “agente citotóxico” se refere a um composto que tem um efeito citotóxico em uma célula, mediando assim a depleção,
eliminação e/ou morte de uma célula alvo. Em certas modalidades, um agente citotóxico é conjugado a um anticorpo ou administrado em combinação com um anticorpo.
Agentes citotóxicos adequados são descritos aqui mais adiante.
[088] Um “efeito citostático” se refere à inibição da proliferação celular. Um “agente citostático” se refere a um composto que tem um efeito citostático em uma célula, inibindo assim a mediação da inibição do crescimento e/ou expansão de um subconjunto de células. Agentes citostáticos adequados são descritos ainda aqui.
[089] O termo “paciente” ou “indivíduo” inclui seres humanos e outros mamíferos, como primatas não humanos, coelhos, ratos, camundongos e espécies semelhantes e transgênicas, que recebem tratamento profilático ou terapêutico.
[090] O termo “quantidade eficaz”, no contexto do tratamento de um distúrbio que expressa LIV1 pela administração de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC), conforme descrito aqui, se refere a uma quantidade desse anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que é suficiente para inibir a ocorrência ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio relacionado ao LIV1 (por exemplo, um câncer que expressa LIV1). Uma quantidade eficaz de um anticorpo é administrada em um “regime eficaz”. O termo “regime eficaz” se refere a uma combinação de quantidade do anticorpo sendo administrado e frequência de dosagem adequada para realizar o tratamento profilático ou terapêutico do distúrbio (por exemplo, tratamento profilático ou terapêutico de um câncer que expressa LIV1).
[091] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos. O termo “ingrediente farmaceuticamente compatível” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável com o qual um anticorpo anti- LIV1 (por exemplo, LIV1-ADC) formulado.
[092] A frase “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais exemplificativos incluem sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno bis (2 hidroxi-3 naftoato)).
Um sal farmaceuticamente aceitável pode ainda compreender uma molécula adicional, tal como, um íon acetato, um íon succinato ou outro contraíon. Um contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabilize a carga no composto original. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado na sua estrutura. Instâncias em que múltiplos átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplas contraíons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[093] Salvo indicação em contrário do contexto, quando um valor é expresso como “cerca de” X ou “aproximadamente” X, o valor declarado de X será entendido como preciso com ± 10%.
[094] Os solvatos no contexto da invenção são aquelas formas dos compostos da invenção que formam um complexo no estado sólido ou líquido através da coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica de solvatos, na qual a coordenação ocorre com a água. Em certas modalidades exemplares, solvatos no contexto da presente invenção são hidratos.
II. Anticorpos Anti-LIV1 e Fragmentos de Ligação ao Antígeno
[095] A presente invenção fornece anticorpos anti-LIV1 humanos isolados, recombinantes e/ou sintéticos, primatas, roedores, mamíferos, quiméricos, humanizados e/ou enxertados em CDR e fragmentos de ligação aos antígenos dos mesmos (por exemplo, um LIV1-ADC), bem como composições e moléculas de ácido nucleico compreendendo pelo menos um polinucleotídeo que codifica pelo menos uma fração de uma molécula de anticorpo anti-LIV1. A presente invenção inclui ainda, mas não está limitada aos métodos de produção e utilização desses ácidos nucleicos e anticorpos, incluindo composições, métodos e dispositivos de diagnóstico e terapêuticos. Em certas modalidades exemplares, são fornecidos anticorpos IgG1 anti-LIV1 humanizados. Em outras modalidades exemplares, são fornecidos conjugados anticorpo-IgG1 anti-LIV1-fármaco humanizados.
[096] Salvo indicação em contrário, um conjugado anticorpo anti-LIV1-fármaco(isto é, um LIV1-ADC) inclui um anticorpo específico para a proteína LIV-1 humana conjugada com um agente citotóxico.
[097] O SGN-LIV1A é um anticorpo anti-LIV-1 humanizado (também conhecido como hLIV22) que é conjugado com monometil auristatina E (MMAE) por meio de um ligante clivável por protease (isto é, um ligante valina- citrulina). Após a ligação a uma célula que expressa LIV-1,
o SGN-LIV1A é internalizado e libera MMAE, que interrompe a microtubulina e induz a apoptose.
[098] SGN-LIV1A é uma forma humanizada do anticorpo BR2-22a de camundongo, descrito na Patente US No.
9.228.026. O anticorpo SGN-LIV1A é essencialmente o mesmo que BR2-22a no erro experimental e contém sete mutações reversas. Os métodos para fabricar o anticorpo SGN-LIV1A também são divulgados na Patente US No. 9.228.026, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
[099] A sequência de aminoácidos da região variável de cadeia pesada para SGN-LIV1A é fornecida aqui como SEQ ID NO: 1. A sequência de aminoácidos da região variável de cadeia leve de SGN-LIV1A é fornecida aqui como SEQ ID NO:
2. A síntese e a conjugação do ligante de fármaco vcMMAE (mostrado abaixo; também referido como 1006) são ainda descritas na Patente US No. 9.228.026 e Pub. de Patente US 2005/0238649, que são incorporados aqui por referência na sua totalidade para todos os fins.
Tabela 1. HCVR de SGN-LIV1A (SEQ ID NO: 1).
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Thr Ala Val Tyr Cys Ala Val His Asn Ala His Tyr Gly Thr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Tabela 2. LCVR de SGN-LIV1A (SEQ ID NO: 2).
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
[100] De acordo com certas modalidades exemplares, um LIV1-ADC compreende monometil auristatina E (MMAE) (PubChem CID: 53297465):
[101] De acordo com certas modalidades exemplares, um LIV1-ADC compreende vcMMAE conjugado a este. vcMMAE é um conjugado ligante de fármacos para ADC com atividade antitumoral potente compreendendo o agente anti-mitótico, MMAE, ligado através do dipeptídeo lisossômico clivável valina-citrulina (vc): vcMMAE.
A Patente US No. 9.228.026 divulga métodos para conjugar vcMMAE a hLIV22.
[102] Um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) de acordo com certas modalidades exemplares é apresentado abaixo.
[103] De acordo com certas modalidades exemplares, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que Ab pode incluir um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, hLIV22) e em que p pode ser qualquer número inteiro de 1 a 8. Em algumas modalidades, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que Ab pode incluir um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, hLIV22) e em que p é 1, representando uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo de 1. Em algumas modalidades, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que Ab pode incluir um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, hLIV22) e em que p é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, representando uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno (também conhecido como “Proporção Fármaco-para-Anticorpo” ou “DAR”) de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, respectivamente. Por conseguinte, em algumas modalidades, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que uma proporção vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em certas modalidades exemplares, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que Ab pode incluir um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, hLIV22) e em que p é 4, representando uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno de 4. Por conseguinte, em certas modalidades exemplares, um conjugado vcMMAE-anticorpo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido como estabelecido acima, em que uma proporção vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é 4.
[104] SGN-LIV1A pode ser administrado aos indivíduos em um nível que inibe o crescimento de células de câncer de mama, enquanto ao mesmo tempo é tolerado pelo indivíduo.
[105] Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) compreende CDRs de uma HCVR estabelecida como SEQ ID NO: 1 e/ou CDRs de uma LCVR estabelecida como SEQ ID NO: 2. Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) compreende uma HCVR estabelecida como SEQ ID NO: 1 e/ou uma LCVR estabelecida como SEQ ID NO: 2. Em outras modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) compreende um par de HCVR/LCVR SEQ ID NO: 1 / SEQ ID NO: 2. Em outras modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) compreende uma HCVR que possui pelo menos cerca de 80% de homologia ou identidade (por exemplo, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) para a SEQ ID NO: 1 e/ou compreende uma LCVR que possui pelo menos cerca de 80% de homologia ou identidade (por exemplo, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%) para a SEQ ID NO: 2.
[106] Os anticorpos anti-LIV1 e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos (por exemplo, LIV1-ADCs) aqui descritos podem ser expressos em uma forma modificada. Por exemplo, uma região de aminoácidos adicionais, aminoácidos particularmente carregados, pode ser adicionada ao terminal N de um anticorpo anti-LIV1 ou a um fragmento de ligação ao antígeno (por exemplo, um LIV1-ADC) para melhorar a estabilidade e persistência na célula hospedeira, durante a purificação ou durante o manuseio e armazenamento subsequentes. Também, frações peptídicas podem ser adicionadas a um anticorpo anti-LIV1 ou a um fragmento de ligação ao antígeno (por exemplo, um LIV1-ADC) da presente invenção para facilitar a purificação. Tais regiões podem ser removidas antes da preparação final de uma molécula de anticorpo ou pelo menos um fragmento da mesma. Tais métodos são descritos em muitos manuais padrão de laboratório, como Sambrook, supra; Ausubel, et al., Ed., Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987- 2001).
[107] Os anticorpos anti-LIV1 ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos (por exemplo, LIV1-ADCs) aqui descritos tipicamente ligam o LIV-1 com uma constante de ligação de equilíbrio de cerca de ≦1 µM, por exemplo, cerca de ≦100 nM, cerca de ≦10 nM, ou cerca de ≦1 nM, conforme medido usando os ensaios de ligação padrão, por exemplo, um ensaio de ligação baseado em Biacore.
[108] As moléculas de anticorpo da presente invenção podem ser caracterizadas em relação a um anticorpo anti- LIV-1 de referência, por exemplo, BR2-22a. O anticorpo BR2- 22a é descrito em US 8.591.863 e está disponível comercialmente na American Type Culture Collection.
Conjugados de Anticorpos-Fármacos
[109] Em certas modalidades, os anticorpos anti-LIV1 da invenção podem ser combinados com conjugados de fármacos de anticorpos (ADCs). Um exemplo de anticorpo anti-LIV1-ADC é o SGN-LIV1A. ADCs particulares podem compreender agentes citotóxicos (por exemplo, agentes quimioterápicos), enzimas de conversão de pró-fármacos, isótopos ou compostos radioativos ou toxinas (essas frações sendo coletivamente referidas como um agente terapêutico). Por exemplo, um ADC pode ser conjugado com um agente citotóxico, como um agente quimioterápico ou uma toxina (por exemplo, um agente citostático ou citocida, como, por exemplo, abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas ou toxina da difteria).
Exemplos de classes úteis de agentes citotóxicos incluem, por exemplo, ligantes de sulcos menores de DNA, agentes alquilantes de DNA e inibidores de tubulina. Agentes citotóxicos exemplificativos incluem, por exemplo, auristatinas, camptotecinas, caliqueamicinas, duocarmicinas, etoposídeos, maitansinoides (por exemplo, DM1, DM2, DM2, DM3, DM4), taxanos, benzodiazepinas (por exemplo, pirrolo[1,4]benzodiazepinas, indolinobenzodiazepinas, incluindo oxazodinoxinas dímeros de pirrolo [1,4] benzodiazepina, dímeros de indolinobenzodiazepina e dímeros de oxazolidinobenzodiazepina) e alcaloides da vinca.
[110] Um ADC pode ser conjugado com uma enzima de conversão pró-fármaco. A enzima de conversão pró-fármaco pode ser fundida de forma recombinante ao anticorpo ou conjugada quimicamente ao mesmo usando métodos conhecidos.
Enzimas conversoras pró-fármacos exemplares são carboxipeptidase G2, beta-glucuronidase, penicilina-V- amidase, penicilina-G-amidase, β-lactamase, β-glucosidase, nitroredutase e carboxipeptidase A.
[111] Técnicas para conjugar agentes terapêuticos a proteínas, e em particular a anticorpos, são bem conhecidas. (Ver, por exemplo, Alley et al., Current Opinion in Chemical Biology 2010 14: 1-9; Senter, Cancer J., 2008, 14(3): 154-169.) O agente terapêutico pode ser conjugado de um modo que reduza a sua atividade, a menos que seja clivado do anticorpo (por exemplo, por hidrólise, por degradação proteolítica, ou por um agente clivante). Em alguns aspectos, o agente terapêutico é ligado ao anticorpo com um ligante clivável que é sensível à clivagem no ambiente intracelular de uma célula que expressa LIV-1, mas não é substancialmente sensível ao ambiente extracelular, de tal forma que o conjugado é clivado do anticorpo quando é internalizado pela célula que expressa LIV-1 (por exemplo, no endossoma ou, por exemplo, em virtude de sensibilidade ao pH ou sensibilidade à protease, no ambiente lisossomal ou no ambiente caveolear). Em algumas modalidades, o agente terapêutico também pode ser ligado ao anticorpo com um ligante não clivável.
[112] Em certas modalidades exemplares, um ADC pode incluir uma região de ligante entre um agente citotóxico ou citostático e o anticorpo. Como notado acima, o ligante pode ser clivável sob condições intracelulares, de tal modo que a clivagem do ligante libera o agente terapêutico do anticorpo no ambiente intracelular (por exemplo, dentro de um lisossoma ou endossoma ou calvéola). O ligante pode ser, por exemplo, um ligante peptidil que é clivado por uma enzima peptidase ou protease intracelular, incluindo uma protease lisossomal ou endossomal. Os agentes de clivagem podem incluir as catepsinas B e D e plasmina (ver, por exemplo, Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83:67- 123, 1999). Os mais típicos são os ligantes de peptidil que são cliváveis por enzimas que estão presentes nas células que expressam LIV-1. Por exemplo, um ligante peptidil que é clivável pela catepsina-B protease dependente de tiol, que é altamente expressa em tecido cancerígeno, pode ser usado (por exemplo, um ligante compreendendo um peptídeo Phe-Leu ou Val-Cit).
[113] Um ligante clivável pode ser sensível ao pH, isto é, sensível à hidrólise em determinados valores de pH.
Tipicamente, um ligante sensível ao pH é hidrolisável sob condições ácidas. Por exemplo, pode ser utilizado um ligante lábil em ácido que é hidrolizável no lisossoma (por exemplo, uma hidrazona, semicarbazona, tiosemicarbazona, amida cis-aconítica, ortoéster, acetal, cetal ou semelhantes). (Ver, por exemplo, Patentes U.S. Nos.
5.122.368; 5.824.805; 5.622.929; Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics 83:67-123, 1999; Neville et al, Biol.
Chem. 264: 14653-14661, 1989.) Tais ligantes são relativamente estáveis sob condições de pH neutro, tais como aqueles no sangue, mas são instáveis abaixo de pH 5,5 ou 5,0, o pH aproximado do lisossoma.
[114] Outros ligantes são cliváveis sob condições redutoras (por exemplo, um ligante dissulfeto). Ligantes dissulfeto incluem aqueles que podem ser formados usando SATA (N-succinimidil-S-acetltioacetato), SPDP (N- succinimidyl-3-(2-piridilditio)propionato), SPDB (N- succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato) e SMPT (N- succinimidil-oxicarbonil-alfa- metil-alfa-(2-piridil- ditio)tolueno), SPDB and SMPT. (Ver, por exemplo, Thorpe et al., Cancer Res. 47:5924-5931, 1987; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987.
Ver ainda Patente U.S. No. 4.880.935.)
[115] Um ligante também pode ser um ligante de malonato (Johnson et al. Anticancer Res. 15: 1387- 93, 1995), um ligante maleimidobenzoil (Lau et al., Bioorg-Med-
Chem. 3: 1299-1304, 1995), ou um análogo 3'-N-amida (Lau et al., Bioorg-Med-Chem. 3: 1305-12, 1995).
[116] Um ligante também pode ser um ligante não clivável, tal como um ligante maleimido-alquileno ou ligante maleimida-aril que está diretamente ligado ao agente terapêutico por degradação proteolítica do anticorpo.
[117] Normalmente, um ligante não é substancialmente sensível ao ambiente extracelular, o que significa que não mais do que cerca de 20%, normalmente não mais do que cerca de 15%, mais normalmente não mais do que cerca de 10% e ainda mais tipicamente não mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 3% ou mais do que cerca de 1% dos ligantes em uma amostra do ADC são clivados quando o ADC está presente em um ambiente extracelular (por exemplo, no plasma). Se um ligante não é substancialmente sensível ao ambiente extracelular pode ser determinado, por exemplo, incubando independentemente com plasma ambos (a) o ADC (a “amostra ADC”) e (b) uma quantidade molar igual de anticorpo não conjugado ou agente terapêutico (a “amostra de controle”) por um período de tempo predeterminado (por exemplo, 2, 4, 8, 16 ou 24 horas) e, em seguida, comparando a quantidade de anticorpo não conjugado ou agente terapêutico presente na amostra de ADC com aquele presente na amostra de controle, como medido, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência.
[118] Um ligante também pode promover a internalização celular, por exemplo, quando conjugado com o agente terapêutico (isto é, no meio da fração de ligante- agente terapêutico do ADC ou derivado de ADC, conforme descrito aqui). Alternativamente, o ligante pode promover a internalização celular quando conjugado ao agente terapêutico e ao anticorpo (isto é, no meio do ADC, como descrito aqui).
[119] Um anticorpo anti-LIV-1 pode ser conjugado com um ligante via um heteroátomo do anticorpo. Estes heteroátomos podem estar presentes no anticorpo em seu estado natural ou podem ser introduzidos no anticorpo anti- LIV-1. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-LIV-1 será conjugado ao ligante via um átomo de enxofre de um resíduo de cisteína. Os métodos de conjugação de ligante e ligante de fármaco a anticorpos são conhecidos na técnica.
[120] Conjugados anticorpo-fármaco exemplares incluem conjugados anticorpo-fármaco à base de auristatina, o que significa que o componente de fármaco é uma fármaco de auristatina. As auristatinas se ligam à tubulina, demonstraram interferir na dinâmica dos microtúbulos e na divisão nuclear e celular, além de apresentar atividade anticâncer. Tipicamente, o conjugado anticorpo-fármaco à base de auristatina compreende um ligante entre o fármaco de auristatina e o anticorpo anti-LIV-1. O ligante pode ser, por exemplo, um ligante clivável (por exemplo, um ligante peptidil) ou um ligante não clivável (por exemplo, ligante liberado por degradação do anticorpo). Auristatinas incluem MMAF e MMAE. A síntese e estrutura de auristatinas exemplares são descritas nas patentes US 7.659.241,
7.498.298, 7.968.687 e Pub. U.S. 2009/0111756 e 2009/0018086, cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade e para todos os fins.
[121] Em certas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser combinado com um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC) e pode ter uma proporção de frações de medicamento por anticorpo de cerca de 1 a cerca de 8. Em certas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser combinado com um ADC e pode ter uma proporção de porções de fármaco por anticorpo de cerca de 2 a cerca de 5. Em algumas modalidades, a proporção de fármaco por anticorpo é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo pode ser combinado com um ADC e ter uma proporção de frações de fármaco por anticorpo de 4. Os métodos para determinar a proporção de porções de fármaco por anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno de um ADC são facilmente conhecidos pelos técnicos especialistas no assunto.
III. Aplicações terapêuticas
[122] A invenção fornece métodos de tratamento de distúrbios associados a células que expressam LIV-1, por exemplo, cânceres (por exemplo, câncer de mama, como câncer de mama localmente avançado ou câncer de mama metastático).
Como resultado, a invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo com câncer de mama, utilizando os anticorpos anti-LIV1 e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos (por exemplo, um LIV1-ADC) aqui descrito. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-LIV1 ou uma composição compreendendo um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[123] Como aqui utilizado, os termos “indivíduo” e “paciente” se referem a organismos a serem tratados pelos métodos da presente invenção. Tais organismos incluem preferencialmente, mas não estão limitados a, mamíferos (por exemplo, murinos, símios, equinos, bovinos, suínos, caninos, felinos e semelhantes), e mais preferencialmente inclui seres humanos. Como usado aqui, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” incluem qualquer efeito, por exemplo, diminuir, reduzir, modular, melhorar ou eliminar, que resulta na melhoria da condição, doença, distúrbio e semelhantes, ou melhorar um sintoma do mesmo, como por exemplo, número reduzido de células cancerígenas, tamanho tumoral reduzido, taxa reduzida de infiltração de células cancerígenas nos órgãos periféricos ou taxa reduzida de metástase tumoral ou crescimento tumoral.
[124] Os efeitos terapêuticos positivos no câncer podem ser medidos de várias maneiras (ver W.A. Weber, J.
Null. Med. 50:1S-10S (2009); Eisenhauer et al., supra). Em certas modalidades exemplares, a resposta a um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é avaliada usando os critérios RECIST 1.1. Em algumas modalidades, o tratamento alcançado por uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma resposta parcial (PR), uma resposta completa (CR), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS), resposta objetiva (OR) ou resposta geral (OS). O regime de dosagem de uma terapia aqui descrita que é eficaz para tratar pacientes com câncer de mama pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade e peso do paciente, e a capacidade da terapia de provocar uma resposta anticâncer no indivíduo. Embora uma modalidade do método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção possa não ser eficaz na obtenção de um efeito terapêutico positivo em todos os indivíduos, deve fazê-lo em um número estatisticamente significativo de indivíduos, conforme determinado por qualquer teste estatístico conhecido na técnica como o teste t de Student, o teste chi2, o teste U de acordo com Mann e Whitney, o teste Kruskal-Wallis (teste H), o teste Jonckheere-Terpstra e o teste Wilcoxon.
[125] “Critérios de Resposta RECIST 1.1”, conforme usado aqui, significa as definições estabelecidas em Eisenhauer et al., E. A. et al., Eur. para lesões-alvo ou não alvo, conforme apropriado, com base no contexto em que a resposta está sendo medida.
[126] “Tumor”, como se aplica a um indivíduo diagnosticado com ou com suspeita de câncer (por exemplo, câncer de mama), se refere a uma neoplasia maligna ou potencialmente maligna ou massa de tecido de qualquer tamanho. Um tumor sólido é um crescimento anormal ou massa de tecido que normalmente não contém cistos ou áreas líquidas. Diferentes tipos de tumores sólidos são nomeados para o tipo de células que os formam. Exemplos de tumores sólidos são sarcomas, carcinomas e linfomas. As leucemias (câncer de sangue) geralmente não formam tumores sólidos (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
[127] “Carga tumoral” também chamada de “carga tumoral” se refere à quantidade total de material tumoral distribuído por todo o corpo. A carga tumoral se refere ao número total de células cancerígenas ou ao tamanho total de tumores em todo o corpo, incluindo linfonodos e medula óssea. A carga tumoral pode ser determinada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, como, por exemplo, medindo as dimensões dos tumores após a remoção do indivíduo, por exemplo, usando paquímetos ou enquanto estiver no corpo usando técnicas de imagem, por exemplo, ultrassom, varredura óssea, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
[128] O termo “tamanho do tumor” se refere ao tamanho total do tumor que pode ser medido como o comprimento e a largura de um tumor. O tamanho do tumor pode ser determinado por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, como, por exemplo, medindo as dimensões dos tumores após a remoção do indivíduo, por exemplo, usando paquímetros, ou enquanto no corpo usando técnicas de imagem, por exemplo, varredura óssea, ultrassom, tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
[129] Como aqui utilizado, o termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade de um composto (por exemplo, um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo) suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo,
um LIV1-ADC) pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens e não se destina a ser limitada a uma formulação ou via de administração específica. Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) está na faixa de 0,5 mg/kg a 2,8 mg/kg em uma dose máxima de cerca de 200 mg. A dosagem administrada pode variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente específico, e seu modo e via de administração; a idade, saúde e peso do destinatário; o tipo e extensão da doença ou indicação a ser tratada, a natureza e extensão dos sintomas, o tipo de tratamento simultâneo, a frequência do tratamento e o efeito desejado.
A dosagem inicial pode ser aumentada além do nível superior, a fim de atingir rapidamente o nível sanguíneo ou tecidual desejado. Alternativamente, a dosagem inicial pode ser menor do que a ideal, e a dosagem diária pode ser aumentada progressivamente durante o curso do tratamento. A frequência de dosagem pode variar, dependendo de fatores como via de administração, quantidade de dosagem, meia-vida sérica do anticorpo e a doença a ser tratada. As frequências de dosagem exemplares são uma vez por dia, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas e uma vez a cada três semanas. A formulação de fármacos à base de anticorpos monoclonais está dentro do conhecimento da técnica. Em algumas modalidades, um anticorpo monoclonal é liofilizado e, em seguida, reconstituído em solução salina tamponada, no momento da administração.
[130] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é administrado a um paciente que não conseguiu obter uma resposta sustentada após terapia anterior (por exemplo, após terapia ter falhado ou ser ineficaz com uma terapia anticancerígena sistêmica que não seja um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC)), ou seja, tenha experiência com tratamento de câncer.
[131] Em algumas modalidades, um fármaco que compreende um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC), como descrito acima, pode ser fornecido como uma formulação líquida ou preparado reconstituindo um pó liofilizado com água estéril para injeção antes de usar.
[132] Em certas modalidades, o regime de dosagem compreenderá a administração de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) a uma dose de cerca de 2,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo em faixas de cerca de 21 dias ( ± 2 dias) ao longo do tratamento. Em certas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é usado em uma dose inferior a cerca de 200 mg a cada 3 semanas.
[133] Em certas modalidades, o regime de dosagem compreenderá a administração de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) a uma dose de cerca de 2,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo em faixas de cerca de 21 dias ( ± 2 dias) ao longo do tratamento. Em certas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é usado em uma dose menor ou igual a cerca de 250 mg a cada 3 semanas. Em certas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é usado em uma dose menor ou igual a 250 mg a cada 3 semanas. Em certas modalidades, o indivíduo é ainda administrado com um fator estimulador de colônia de granulócitos (GCSF). Em certas modalidades, se o anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) for usado em uma dose maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg a cada 3 semanas, o indivíduo é ainda administrado com GCSF. Em certas modalidades, se o anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) for usado em uma dose maior ou igual a 200 mg e menor ou igual a 250 mg a cada 3 semanas, o indivíduo é ainda administrado com GCSF. Em certas modalidades, o GCSF é administrado profilaticamente.
Em certas modalidades, o GCSF é GCSF humano recombinante.
Em certas modalidades, o GCSF é filgrastim (NEUPOGEN®). Em certas modalidades, o GCSF é PEG-filgrastim (NEULASTA®). Em certas modalidades, o GCSF é lenograstim (GRANOCYTE®). Em certas modalidades, o GCSF é tbo-filgrastim (GRANIX®).
[134] Em certas modalidades, um indivíduo receberá uma dose parenteral, por exemplo, uma infusão intravenosa (IV) de um fármaco que compreende um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC).
[135] Em uma modalidade específica da invenção, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é administrado a um indivíduo em um medicamento líquido em uma dose selecionada do grupo que consiste em cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cada três semanas (Q3W) ou a cada 21 dias (Q21D), cerca de 1,0 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 2,0 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, ou cerca de 2,8 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D e equivalentes máximos de qualquer uma dessas doses, como, por exemplo, menos de cerca de 200 mg Q3W ou Q21D.
[136] Em uma modalidade específica da invenção, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é administrado a um indivíduo em um fármaco líquido em uma dose selecionada do grupo que consiste em cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cada três semanas (Q3W) ou a cada 21 dias (Q21D), cerca de
1,0 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 2,0 mg/kg de peso corporal Q3W ou Q21D, cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal
Q3W ou Q21D, ou cerca de 2,8 mg/kg de peso corporal Q3W ou
Q21D e equivalentes máximos de qualquer uma dessas doses,
como, por exemplo, menor ou igual a cerca de 250 mg Q3W ou
Q21D.
Em certas modalidades, o indivíduo é ainda administrado com GCSF.
Em certas modalidades, se a dose é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg de Q3W ou Q21D, o indivíduo é ainda administrado com GCSF.
Em certas modalidades, o indivíduo é ainda administrado com GCSF.
Em certas modalidades, se a dose for maior ou igual a 200 mg e menor ou igual a 250 mg Q3W ou
Q21D, o indivíduo é ainda administrado com GCSF.
Em certas modalidades, o GCSF é administrado profilaticamente.
Em certas modalidades, o GCSF é GCSF humano recombinante.
Em certas modalidades, o GCSF é filgrastim (NEUPOGEN®). Em certas modalidades, o GCSF é PEG-filgrastim (NEULASTA®). Em certas modalidades, o GCSF é lenograstim (GRANOCYTE®). Em certas modalidades, o GCSF é tbo-filgrastim (GRANIX®).
[137] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou seu fragmento de ligação ao antígeno (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido em uma dosagem de cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 191 mg, cerca de 192 mg, cerca de 193 mg, cerca de 194 mg, cerca de 195 mg, cerca de 196 mg, cerca de 197 mg, cerca de 198 mg, cerca de 199 mg ou cerca de 200 mg. Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 ou seu fragmento de ligação ao antígeno (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido em uma dosagem de menos de cerca de 200 mg, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 200 mg, em uma dosagem de cerca de 199 mg, cerca de 198 mg, cerca de 197 mg, cerca de 196 mg, cerca de 195 mg, cerca de 190 mg, cerca de 185 mg, cerca de 180 mg, cerca de 175 mg, cerca de 170 mg, cerca de 165 mg, cerca de 160 mg, cerca de 155 mg, cerca de 150 mg, cerca de 145 mg, cerca de 140 mg, cerca de 135 mg, cerca de 130 mg, cerca de 125 mg, cerca de 120 mg, cerca de 115 mg, cerca de 110 mg, cerca de 105 mg ou cerca de 100 mg.
[138] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo,
um LIV1-ADC) é fornecido em uma dosagem de cerca de 10 mg,
cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg,
cerca de 160 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de
180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg,
cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de
245 mg ou cerca de 250 mg.
Em certas modalidades exemplares, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é fornecido em uma dosagem menor ou igual a cerca de 250 mg, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 250 mg, em uma dosagem de cerca de 245 mg, cerca de 240 mg, cerca de 235 mg, cerca de 230 mg, cerca de 225 mg, cerca de 220 mg, cerca de 215 mg, cerca de 210 mg, cerca de 205 mg, cerca de 200 mg,
cerca de 195 mg, cerca de 190 mg, cerca de 185 mg, cerca de
180 mg, cerca de 175 mg, cerca de 170 mg, cerca de 165 mg,
cerca de 160 mg, cerca de 155 mg, cerca de 150 mg, cerca de
145 mg, cerca de 140 mg, cerca de 135 mg, cerca de 130 mg,
cerca de 125 mg, cerca de 120 mg, cerca de 115 mg, cerca de
110 mg, cerca de 105 mg ou cerca de 100 mg.
[139] Em certas modalidades exemplares, a presente invenção fornece um método para o tratamento de câncer em uma célula, tecido, órgão, animal ou paciente. Em modalidades particulares, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um câncer de mama em um ser humano.
[140] Certos cânceres de mama mostram níveis detectáveis de LIV-1 medidos na proteína (por exemplo, por imunoensaio usando um dos anticorpos exemplificados) ou no nível de mRNA. Em certas modalidades, um câncer de mama mostra níveis elevados de LIV-1 em relação a tecido ou células não cancerígenas do mesmo tipo, por exemplo, outras células ou tecidos mamários do mesmo paciente. Em outras modalidades, um câncer de mama mostra níveis semelhantes de LIV-1 em relação ao tecido mamário não cancerígeno ou células mamárias do mesmo tipo, por exemplo, do mesmo paciente.
[141] Um nível exemplar de proteína LIV-1 em células de câncer de mama passíveis de tratamento é de 5.000a
150.000 proteínas LIV-1 por célula, embora os cânceres de mama associados a níveis mais altos ou mais baixos possam ser tratados. Opcionalmente, os níveis de LIV-1 (por exemplo, níveis de proteína LIV-1) em um câncer de mama de um indivíduo são medidos antes de realizar o tratamento.
[142] Exemplos de câncer de mama são aqueles que expressam LIV-1 em uma célula que expressa o câncer (isto é, câncer que expressa LIV1). Em certas modalidades exemplares, um câncer de mama é selecionado a partir do grupo que consiste em carcinomas, sarcomas, filodos, doença de Paget e angiossarcomas. O câncer de mama pode ser in situ (por exemplo, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma lobular in situ (LCIS) e semelhantes) ou invasivo/infiltrante (por exemplo, carcinoma ductal invasivo (IDC), carcinoma lobular invasivo (ILC), câncer de mama inflamatório (IBC) e semelhantes).
[143] O câncer de mama pode ter as seguintes características: receptor de estrogênio positivo (ER +); receptor de progesterona positivo (PR +); receptor hormonal negativo (HR-); sobre-expressão do gene HER2 (HER2 +); gene HER2 de tipo selvagem ou subexpressivo (HER2-); grupo 1 (luminal A), isto é, ER +/PR +/HER2-; grupo 2 (luminal B), isto é, ER +/PR-/HER2 +; grupo 3 (HER2 +), isto é, ER-/PR- /HER2 +; e grupo 4 (tipo basal ou triplo negativo (TN)), ou seja, ER-/PR-/HER2-.
[144] Um câncer de mama também pode ser classificado como grau 1, 2 ou 3. O câncer de mama de grau 1 ou bem diferenciado (escore 3, 4 ou 5) compreende células de crescimento mais lento e que se parecem mais com tecido mamário normal do que os graus mais altos de câncer de mama. O câncer de mama de grau 2 ou moderadamente diferenciado (pontuação 6, 7) tem células que crescem a uma velocidade de e parecem células entre os graus 1 e 3. O câncer de mama de grau 3 ou pouco diferenciado (pontuação 8, 9) tem células que parecem muito diferentes das células normais e geralmente crescem e se espalham mais rapidamente do que os graus 1 ou 2.
[145] Em certas modalidades exemplares, um câncer de mama é um câncer de mama incurável, irressecável, localmente avançado ou metastático (LA/MBC). Em certas modalidades, um câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo (TN) (ER-/PR-/HER2-), um câncer de mama ER e/ou PR +/HER2- e um câncer de mama LA/MBC. Em certas modalidades exemplares, o câncer de mama é HER2 + e LA/MBC. Em certas modalidades exemplares, um câncer de mama é TN e LA/MBC. Em certas modalidades exemplares, um câncer de mama é selecionado do grupo que consiste em um câncer de mama TN, um câncer de mama metastático e um câncer de mama metastático TN.
[146] Ao longo da descrição, onde composições e kits são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos e métodos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas específicas, é contemplado que, adicionalmente, existem composições e kits de a presente invenção que consiste essencialmente em, ou consiste nos componentes citados, e que existem processos e métodos de acordo com a presente invenção que consistem essencialmente em, ou consistem nas etapas de processamento e método citadas.
IV. Composições e Formulações Farmacêuticas
[147] Para uso terapêutico, um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, “carreador farmaceuticamente aceitável” significa tampões, carreadores e excipientes adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma proporção benefício /risco razoável. Os carreadores devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes das formulações e não prejudiciais para o destinatário. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem tampões, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e semelhantes, que são compatíveis com a administração farmacêutica. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é conhecida na técnica.
[148] Por conseguinte, as composições de anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) da presente invenção podem compreender pelo menos um dentre quaisquer excipientes adequados, como, entre outros, diluente, ligante, estabilizador, tampões, sais, solventes lipofílicos, conservante, adjuvante ou semelhantes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais. Exemplos não limitativos e métodos de preparação de tais soluções estéreis são bem conhecidos na técnica, como, entre outros, os descritos em Gennaro, Ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição, Mack Publishing Co. (Easton, Pa.)
1990. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser rotineiramente selecionados que são adequados para o modo de administração, solubilidade e/ou estabilidade da composição da molécula de anticorpo, fragmento ou variante, bem conhecido na técnica ou como aqui descrito.
[149] Excipientes farmacêuticos adequados e/ou aditivos para uso nas composições de moléculas de anticorpo de acordo com a invenção são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme listado em “Remington: The Science & Practice of Pharmacy,” 19th ed., Williams & Williams, (1995), e em “Physician’s Desk Reference,” 52ª ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998).
[150] As composições farmacêuticas contendo um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC), conforme divulgado aqui, podem ser apresentadas em uma forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer método adequado. Uma composição farmacêutica deve ser formulada para ser compatível com a via de administração pretendida.
Exemplos de vias de administração são administração intravenosa (IV), intradérmica, inalatória, transdérmica, tópica, transmucosa e retal. Uma via de administração preferencial para anticorpos monoclonais é a infusão IV.
Formulações úteis podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, ver Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) supra. Os componentes da formulação adequados para administração parenteral incluem um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como EDTA; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose.
[151] Para administração intravenosa, veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL TM (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). O carreador deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservado contra micro- organismos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido) as misturas adequadas dos mesmos.
[152] As formulações farmacêuticas são preferencialmente estéreis. A esterilização pode ser realizada por qualquer método adequado, por exemplo, filtração através de membranas de filtração estéreis. Onde a composição é liofilizada, a esterilização por filtro pode ser realizada antes ou após a liofilização e reconstituição.
[153] As composições desta invenção podem estar em uma variedade de formas. Isso inclui, por exemplo, formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas, como soluções líquidas (por exemplo, soluções injetáveis e infusíveis), dispersões ou suspensões e lipossomas. A forma particular depende do modo pretendido de administração e aplicação terapêutica. Em modalidades exemplares, as composições fornecidas estão na forma de soluções injetáveis ou infusíveis. A administração exemplar é parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intraocular, intraperitoneal, intramuscular). Em uma modalidade exemplar, a preparação é administrada por infusão ou injeção intravenosa. Em outra modalidade preferencial, a preparação é administrada por injeção intramuscular ou subcutânea.
[154] As frases “administração parenteral” e “administrada por via parenteral”, conforme usadas aqui, significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e incluem, sem limitação, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, injeção e infusão intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, inalada, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóidea, intraespinal, epidural e intraesternal.
[155] Dosagens exemplares de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) são cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo, cerca de 1,0 mg/kg de peso corporal de um indivíduo, cerca de 1,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo, cerca de 2,0 mg/kg do peso corporal de um indivíduo, cerca de 2,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo ou cerca de 2,8 mg/kg do peso corporal de um indivíduo. Em uma modalidade específica, uma dose exemplar de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é de cerca de 2,5 mg/kg do peso corporal de um indivíduo. Em outra modalidade particular, uma dose exemplar máxima de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é de cerca de 200 mg por ciclo. Em outra modalidade particular, uma dose exemplar máxima de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é de cerca de 250 mg por ciclo.
[156] Em certas modalidades exemplares, é administrada a um indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg, a uma dose máxima de cerca de 200 mg, uma vez a cada três semanas. Em certas modalidades exemplares, é administrada a um indivíduo uma dose intravenosa de cerca de 2,5 mg/kg, a uma dose máxima de cerca de 200 mg, uma vez a cada três semanas.
[157] Em certas modalidades exemplares, é administrada a um indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg, a uma dose máxima de cerca de 250 mg, uma vez a cada três semanas. Em certas modalidades exemplares, é administrada a um indivíduo uma dose intravenosa de cerca de 2,5 mg/kg, a uma dose máxima de cerca de 250 mg, uma vez a cada três semanas. Em certas modalidades exemplares, o indivíduo é ainda administrado com GCSF. Em certas modalidades exemplares, se o anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) for usado em uma dose maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg uma vez a cada três semanas, o indivíduo é administrado ainda com GCSF. Em certas modalidades exemplares, se o anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) for usado em uma dose maior ou igual a 200 mg e menor ou igual a 250 mg uma vez a cada três semanas, o indivíduo é ainda administrado com GCSF. Em certas modalidades, o GCSF é administrado profilaticamente. Em certas modalidades, o GCSF é GCSF humano recombinante. Em certas modalidades, o GCSF é filgrastim (NEUPOGEN®). Em certas modalidades, o GCSF é PEG-filgrastim (NEULASTA®). Em certas modalidades, o GCSF é lenograstim (GRANOCYTE®). Em certas modalidades, o GCSF é tbo-filgrastim (GRANIX®).
[158] A presente invenção fornece um kit, compreendendo material de embalagem e pelo menos um frasco que compreende uma solução de pelo menos um anticorpo anti- LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) com os tampões e/ou conservantes prescritos, opcionalmente em um diluente aquoso. A concentração de conservante utilizada na formulação é uma concentração suficiente para produzir um efeito antimicrobiano. Tais concentrações são dependentes do conservante selecionado e são prontamente determinadas pelo técnico especialista no assunto.
[159] Vários sistemas de liberação podem ser utilizados para administrar anticorpos anti-LIV1 ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos a um indivíduo. Em certas modalidades exemplares, a administração de um anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC) é por infusão intravenosa.
[160] Qualquer uma das formulações descritas acima pode ser armazenada na forma líquida ou congelada e pode ser opcionalmente sujeita a um processo de preservação. Em algumas modalidades, as formulações descritas acima são liofilizadas, isto é, são sujeitas a liofilização. Em algumas modalidades, as formulações descritas acima são sujeitas a um processo de preservação, por exemplo, liofilização e são subsequentemente reconstituídas com um líquido adequado, por exemplo, água. Por liofilizado, entende-se que a composição foi liofilizada sob vácuo. A liofilização é tipicamente realizada por congelamento de uma formulação particular, de modo que os solutos sejam separados dos solventes. O solvente é então removido por sublimação (isto é, secagem primária) e depois por dessorção (isto é, secagem secundária).
[161] As formulações da presente invenção podem ser utilizadas com os métodos aqui descritos ou com outros métodos para o tratamento de doenças. As formulações do anticorpo anti-LIV1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, LIV1-ADC) podem ser ainda mais diluídas antes da administração a um indivíduo. Em algumas modalidades, as formulações serão diluídas com solução salina e mantidas em bolsas ou seringas intravenosas antes da administração a um indivíduo. Por conseguinte, em algumas modalidades, os métodos para o tratamento de um câncer que expressa LIV-1 em um indivíduo compreenderão administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma dose semanal de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-LIV1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo (por exemplo, um LIV1-ADC).
[162] Será prontamente aparente para os técnicos especialistas no assunto que outras modificações e adaptações adequadas dos métodos aqui descritos podem ser feitas usando equivalentes adequados sem se afastar do escopo das modalidades aqui divulgadas. Tendo agora descrito certas modalidades em detalhes, as mesmas serão mais claramente entendidas por referência aos exemplos a seguir, que são incluídos apenas para fins ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Todas as patentes, pedidos de patente e referências aqui descritas são incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins.
Exemplo 1: Estudo de fase 1 do Conjugado anticorpo- fármaco SGN-LIV1A em Pacientes com Câncer de Mama Metastático triplo-negativo pesadamente previamente tratado Métodos
[163] Este estudo de fase 1 em andamento avaliou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral do SGN-LIV1A (q3wks IV) em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático LIV-1 positivo, irressecável, localmente avançado ou metastático (LA/MBC) (NCT01969643). Pacientes com doença mensurável e ≥2 regimes citotóxicos anteriores para AL/MBC foram elegíveis.
Pacientes com neuropatia ≥ Grau 2 foram excluídos. A resposta foi avaliada pelo RECIST v1.1; pacientes com doença estável (SD) ou melhor poderiam continuar o tratamento até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. No final da escalada da dose em pacientes com receptor hormonal positivo/HER2 negativo (HR +/HER2–) e triplo negativo (TN), foram coortes abertas de expansão para avaliar melhor a segurança e a atividade antitumoral da monoterapia em pacientes com TN. As biópsias de tumor foram avaliadas quanto à expressão de LIV1.
Resultados
[164] Até o momento, 69 pacientes (18 HR +/HER2-, 51 TN) receberam uma mediana de 3 ciclos (variação de 1 a 12) de SGN-LIV1A em doses de 0,5 a 2,8 mg/kg. A idade média dos pacientes foi de 56 anos. Os pacientes tinham uma mediana de três regimes citotóxicos anteriores para AL/MBC. 58 pacientes apresentavam doença visceral e 37 pacientes apresentavam metástases ósseas. Não houve toxicidade limitante da dose (DLTs) em 19 pacientes avaliados para DLT. A dose máxima tolerada não foi excedida em 2,8 mg/kg.
As coortes de expansão de pacientes TN foram abertas a 2,0 e 2,5 mg/kg.
[165] Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAs) relatados em ≥25% dos pacientes foram fadiga (59%), náusea (51%), neuropatia periférica (44%), alopecia (36%), diminuição do apetite (33%), constipação (30%), dor abdominal (25%), diarreia (25%) e neutropenia (25%). A maioria dos EAs foram de grau 1/2. EAs ≥ Grau 3 incluíram neutropenia (25%) e anemia (15%). Ocorreu neutropenia febril em 2 pacientes cuja dose total excedeu 200 mg por ciclo, incluindo uma morte relacionada ao tratamento devido à sepse. Nenhuma outra morte relacionada ao tratamento ocorreu no estudo. Sete pacientes interromperam o tratamento devido aos EAs.
[166] Na escalada da dose, foi observada atividade em 17 pacientes HR +/HER2- de eficácia avaliada (EE), com uma taxa de controle da doença (DCR = CR + PR + SD) de 59% (10 SD), incluindo um paciente com SD ≥24 semanas. Entre os 44 pacientes com EE TN (escalada de dose mais coortes de expansão), a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 32% (14 PR) com uma taxa confirmada de 21%, a DCR foi de 64% (14 RP, 14 SD) e a taxa de benefício clínico (CBR= CR + PR + SD ≥ 24 semanas) foi de 36% (16 pacientes). Para pacientes com TN, a PFS mediana foi de 11,3 semanas (IC 95%: 6,1, 17,1).
Dez (10) pacientes permanecem em tratamento.
[167] Das 631 amostras de tumores MBC de todos os subtipos clínicos avaliados para LIV-1, 91% eram positivas e 75% tinham expressão de moderada a alta (escore H ≥100).
[168] No final da escalada da dose, várias coortes de expansão para o tratamento com monoterapia com SGN-LIV1A (Parte A) foram abertas para inscrever até 15 pacientes, cada um com subtipos específicos de câncer de mama com um nível de dose recomendado para definir melhor a atividade antitumoral e de segurança. Após uma análise de segurança e atividade nas coortes de dose de 2,0 mg/kg versus 2,5 mg/kg, a dose recomendada da fase 2 foi determinada em 2,5 mg/kg (dose máxima de 200 mg por ciclo).
[169] Uma revisão dos dados de segurança disponíveis até o momento constatou que a incidência de EAs de neutropenia de Grau 3 ou superior no nível de dose de 2,5 mg/kg da Parte A (57%) foi maior do que na população geral do estudo em monoterapia (39%). Além disso, um caso de neutropenia no grupo de 2,5 mg/kg resultou em morte por sepse. Como resultado, foi tomada uma decisão para avaliar o nível de dose de 2 mg/kg nas coortes de expansão. Os pacientes inscritos nessa data da decisão ou após essa data receberam uma dose inicial de 2 mg/kg e os pacientes que haviam recebido anteriormente 2,5 mg/kg de SGN-LIV1A em ciclos anteriores tiveram sua dose reduzida para 2 mg/kg para doses subsequentes.
[170] A inscrição na coorte de expansão mTNBC de 2,0 mg/kg está quase concluída, com 10 pacientes restantes em tratamento no momento do corte dos dados. Uma comparação de segurança entre 2,0 mg/kg (N = 26) e 2,5 mg/kg (doses ≤200 mg) (N = 18) não revelou eventos neutropênicos febris ou SAEs associados a neutropenia. Por outro lado, em doses de 2,5 mg/kg> 200 mg (N = 11), a neutropenia foi mais comum, com 5 dos 11 pacientes com SAEs associados à neutropenia.
Neutropenia febril ocorreu em 2 de 11 pacientes, incluindo a morte relacionada ao tratamento devido à sepse. Nenhuma outra morte relacionada ao tratamento ocorreu no estudo.
Exemplo 2: Estudo de fase 1 do Conjugado anticorpo- fármaco SGN-LIV1A em Pacientes com Câncer de Mama Metastático triplo-negativo pesadamente previamente tratado Métodos
[171] Este estudo é uma continuação do estudo de coorte de expansão de dose para monoterapia com SGN-LIV1A (Parte A) do estudo de fase 1 descrito no Exemplo 1, que inclui dados de 22 administrações adicionais de SGN-LIV1A
(q3wksIV). Os pacientes foram como descrito no Exemplo 1.
Essas administrações adicionais foram realizadas para avaliar a segurança de uma dose máxima total de 250 mg por ciclo. Os pacientes receberam doses de 2,5 mg/kg e cada uma dessas 22 administrações adicionais foi maior ou igual a 200 mg por ciclo, devido aos pacientes com peso maior ou igual a 80 kg.
Resultados
[172] Das 22 administrações adicionais iguais ou superiores a 200 mg até a dose máxima de 250 mg por ciclo, 7 administrações de SGN-LIV1A foram co-administradas com fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) e 15 administrações de SGN-LIV1A não foram administradas. Das 15 administrações de SGN-LIV1A que não foram co-administradas com GCSF, 5 resultaram no desenvolvimento de neutropenia (33,3%). No entanto, nenhuma das 7 administrações de SGN- LIV1A que foram co-administradas com GCSF resultou no desenvolvimento de neutropenia. Estes resultados indicam que a incidência de neutropenia em pacientes que recebem doses iguais ou superiores a 200 mg até a dose máxima de 250 mg por ciclo pode ser significativamente reduzida com o uso de GCSF.
Claims (55)
1. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2.
2. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
4. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administração ao indivíduo de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável da cadeia pesada (HCVR) com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve (LCVR) tendo pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o GCSF é administrado profilaticamente.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático triplo-negativo.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático, positivo para receptores de hormônios.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o ciclo de tratamento é de cerca de três em três semanas (Q3W).
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado à monometil auristatina E (MMAE): MMAE.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado com valina-citrulina-monometil-auristatina E (vcMMAE):
vcMMAE.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 1 a cerca de 8.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a HCVR tem pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 1 e a LCVR tem pelo menos 97% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a HCVR tem pelo menos 99% de identidade de sequência com a
SEQ ID NO: 1 e o LCVR tem pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 2.
19. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e uma LCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE.
20. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende:
administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano,
em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de
250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e uma LCVR com pelo menos 95%
de identidade com a SEQ ID NO: 2,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
22. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administração ao indivíduo de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 1 e uma LCVR com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o GCSF é administrado profilaticamente.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que a dose é administrada a uma concentração de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado pelo fato de que cada ciclo de tratamento é administrado ao indivíduo Q3W.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 1 a cerca de 8.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado pelo fato de que o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático triplo-negativo.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático, positivo para receptores de hormônios.
33. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano,
em que uma dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE.
34. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano,
em que uma dose administrada é menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
36. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer associado ao LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende:
administração ao indivíduo de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF),
administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente a LIV-1 humano,
em que uma dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da
SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o GCSF é administrado profilaticamente.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que o câncer associado ao LIV-1 é um câncer de mama.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático.
41. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático triplo-negativo.
42. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático, positivo para receptores de hormônios.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 42, caracterizado pelo fato de que uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 43, caracterizado pelo fato de que a dose é de cerca 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo.
45. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende:
administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao LIV-1 humano,
em que a dose administrada é menor do que cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da
SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE.
46. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende:
administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao LIV-1 humano,
em que a dose administrada é menor ou igual a cerca de
250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da
SEQ ID NO: 2,
em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE:
vcMMAE, e em que se a dose administrada for maior ou igual a cerca de 200 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento, o método compreende ainda a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) ao indivíduo.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que, se administrado, o GCSF é administrado profilaticamente.
48. Método para tratar um indivíduo com ou em risco de ter um câncer de mama associado a LIV-1 caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo um fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), administrar ao indivíduo uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal do indivíduo, um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno que se liga especificamente ao LIV-1 humano, em que a dose administrada é maior ou igual a cerca de 200 mg e menor ou igual a cerca de 250 mg do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno por ciclo de tratamento Q3W, em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno compreende uma HCVR da SEQ ID NO: 1, e uma LCVR da SEQ ID NO: 2, e em que o anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é conjugado ao vcMMAE: vcMMAE.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o GCSF é administrado profilaticamente.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 49, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 50, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático triplo-negativo.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 50, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama metastático positivo para o receptor de hormônio.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 53, caracterizado pelo fato de que uma proporção de vcMMAE para anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno é de cerca de 4.
55. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 54, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
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