BR112020004760A2 - métodos e composições para tratamento de doenças pulmonares crônicas - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento da Doença Pulmonar Crônica (CLD), compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade de tratamento, de uma composição compreendendo do fator de crescimento similar à insulina 1 (IGF-1).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS PULMONARES CRÔNICAS".
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. Número de Série 62/557,113 depositado em 11 de setembro de 2017, cuja descrição está incorporada a este documento por referência em sua totalidade.
[002] De um estimado 4,2 milhões de nascidos vivos nos Estados Unidos a cada ano, aproximadamente 383.000 (aproximadamente 9%) ocorrem prematuramente. O parto pré-termo e suas complicações são importantes problemas de saúde pública perinatal em sociedades desenvolvidas atualmente. Bebês com baixo peso de nascimento ou bebês nascidos prematuramente perdem uma grande parte do período crítico de crescimento no útero. Eles representam metade de todas as mortes infantis e três quartos de morbidade de longo prazo. Eles impõem uma carga pesada na economia nacional, devido aos altos custos de cuidados especiais no período neonatal e durante a vida dos sobreviventes. Muitos sobreviventes também têm a qualidade de vida diminuída devido a danos físicos resultantes diretamente da prematuridade.
[003] A duração de uma gravidez ou gestação normal é considerada como sendo de 40 semanas (280 dias) a partir da data de concepção. Bebês nascidos antes de 37 semanas de gestação são considerados prematuros e podem estar em risco de complicações. Avanços na tecnologia médica tornaram possível que bebês nascidos tão cedo quanto 23 semanas de idade gestacional (17 semanas prematuras) sobrevivam. Bebês nascidos prematuramente estão em maior risco de morte ou sérias complicações devido ao seu baixo peso de nascimento e a imaturidade dos seus sistemas corporais. Baixo peso de nascimento, definido por um recorte de 2.500 g, serve como um marcador para recém-nascidos de alto risco, pois está correlacionado com os fatores de risco pré-natal, complicações intraparto e doença neonatal, e é composto em grande parte de nascimentos pré-termos. Estudos sobre baixo peso de nascimento, definidos como recortes de menos de 1.500 g ou menos de 1.000 g identificam bebês em risco mais alto, aquelas com altas taxas de complicações respiratórias e neurológicas graves associadas à prematuridade extrema. (Ver, Hack, M,., Klein, N. K., & Taylor, H. G., Long-term development outcomes of low birth weight infants. The Future of Children, 5.176-196 (1995)).
[004] Os pulmões, sistema digestivo e sistema nervoso (incluindo o cérebro) não são totalmente desenvolvidos em bebês prematuros e são particularmente vulneráveis a complicações. Os problemas médicos mais prevalentes encontrados nos bebês pré-termos são a retinopatia da prematuridade, atraso no desenvolvimento, retardo mental, displasia broncopulmonar (BPD), enterocolite necrotizante e hemorragia intraventricular.
[005] A Doença Pulmonar Crônica (CLD) é uma condição particularmente complicada e de ameaça à vida em bebês prematuros. Bebês prematuros, especialmente aqueles bebês extremamente prematuros, estão em risco muito alto de desenvolver doença pulmonar crônica, com displasia broncopulmonar (BPD) em termos sendo uma manifestação precoce. A trajetória a longo prazo dos desfechos pulmonares em bebês extremamente prematuros começa com fatores de risco pré-natais, seguido de síndrome de desconforto respiratório (RDS) nas primeiras horas ou dias de vida que exigem suporte respiratório, levando a um diagnóstico de BPD naqueles que sobrevivem para a equivalência do termo, e finalmente morbidade respiratória crônica conforme avançam à primeira infância e infância e frequentemente até mesmo idade escolar ou adolescência, que resulta em hospitalizações reincidentes e idas à emergência frequentes por causas respiratórias, e a necessidade de medicamentos respiratórios ou suporte respiratório caseiro, e muitos sofrem de uma forma de doença respiratória reativa que limita continuamente a sua qualidade de vida. Uma grande proporção de bebês com BPD a 36 semanas desenvolverá doença pulmonar persistente aos 12-24 meses de idade corrigida, mas também há bebês sem diagnóstico de BPD que desenvolvem doença pulmonar crônica mais tarde na infância.
[006] A presente invenção fornece um tratamento eficaz de Doença Pulmonar Crônica (CLD) em bebês prematuros. A invenção é, em parte, baseada nas percepções de que uma combinação de IGF-1 e proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (IGFBP-3) pode melhorar não apenas os desfechos de curto prazo, mas também as condições de longo prazo relacionadas à doença pulmonar crônica, resultando em um crescimento e arco de desenvolvimento significativamente melhorado de bebês nascidos extremamente prematuros após o nascimento, quando tirado do suprimento materno de IGF-1 e através de sua substituição.
[007] Em um aspecto da presente descrição, é fornecido um método de tratamento de doença pulmonar crônica (CLD), compreendendo a administração a um indivíduo que necessite de tratamento, uma composição compreendendo fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou um agonista ou um análogo do mesmo. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de CLD, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite do tratamento, uma composição compreendendo IGF-I ou agonista ou análogo do mesmo compreendendo IGF-1 e uma proteína de ligação a IGF. Em algumas modalidades, a composição compreende o IGF-I ou agonista ou análogo do mesmo e também compreende IGF-1 e proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (IGFBP-3).
[008] Em algumas modalidades, o indivíduo que precisa do tratamento é um bebê. Em algumas modalidades, o indivíduo é um bebê prematuro, em que o bebê nasceu prematuramente em pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 2 meses, 10 semanas ou 3 meses.
[009] Em algumas modalidades, é administrado ao indivíduo que precisa do tratamento uma composição compreendendo o IGF-| ou agonista ou análogo, em que a composição é administrada por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou oral. Em algumas modalidades, o IGF-| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, o IGF-| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de cerca de 100 a 500 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-|l ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de entre 100 microgramas/kg/24 horas e 450 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de entre 150 microgramas/kg/24 horas e 400 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de entre 200 microgramas/kg/24 horas e 400 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de entre 250 microgramas/kg/24 horas e 400 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-I| ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a uma dosagem de cerca de 250 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-I ou o agonista ou análogo do mesmo é administado a uma dosagem de cerca de 400 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, o IGF-|l ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado a partir do tempo de nascimento até a idade pós-menstrual (PMA) de cerca de 24-34 semanas. A PMA é definida como a idade em semanas de um bebê em semanas quando ele ou ela recebe alta do hospital, ou a idade da morte, ou primeiro aniversário, o que ocorrer primeiro. É calculada como a soma de (i) o produto de semanas de gestação total e sete, (ii) o número de dias de gestação e (ili) os dias de duração de permanência no hospital após o nascimento. Em algumas modalidades, o IGF-| ou agonista ou análogo do mesmo é administrado a partir do momento do nascimento até PMA de cerca de 28 a 32 semanas. Em algumas modalidades, o IGF-| ou agonista ou análogo do mesmo é administrado a partir do momento do nascimento até PMA de cerca de 29 semanas mais 6 dias.
[0010] Em algumas modalidades da descrição, o indivíduo tem níveis séricos de IGF-1 reduzidos. Em algumas modalidades, os níveis séricos reduzidos de IGF-1 são abaixo de 60 microgramas/L. Em algumas modalidades, os níveis séricos reduzidos de IGF-1 estão abaixo de 50 microgramas/L. Em algumas modalidades, os níveis séricos reduzidos de IGF-1 são abaixo de 40 microgramas/L. Em algumas modalidades, os níveis séricos reduzidos de IGF-1 são de cerca de 30 a 50 microgramas/L.
[0011] Em algumas modalidades, o IGF-1 é produzido de forma recombinante. Em algumas modalidades, o IGFBP-3 é produzido de forma recombinante. Em algumas modalidades, o IGF-1 e o IGFBP-3 são complexados antes da administração ao indivíduo. Em algumas modalidades, o IGF-1 e o IGFBP-3 são complexados em quantidades equimolares.
[0012] O método fornecido neste documento compreende modalidades em que a administração do IGF-I ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de Morbidade Respiratória Crônica
(CRM) durante 12 meses de idade corrigida (CA). A idade corrigida de um bebê é a idade ajustada da criança com base na data prevista para o nascimento. Considerando o termo da gravidez como sendo de 40 semanas (isto é, data prevista para o nascimento), um bebê nascido prematuramente, obtém uma idade corrigida em que o excesso de tempo que ele existiu fora do corpo da mãe é subtraído de sua idade real. Em algumas modalidades, a administração do IGF-| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de Displasia Broncopulmonar (BPD) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 24 semanas a 12 meses. Por exemplo, a administração do IGF-| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de BPD durante a PMA de 24 semanas, 28 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas ou 38 ou 40 semanas, 45 semanas, 50 semanas ou 52 semanas. Em algumas outras modalidades, a administração do IGF-I| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de BPD através de PMA 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, a administração do IGF-I| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de hemorragia intraventricular grave (IVH) de grau Ill ou IV durante a idade pós-menstrual (PMA) de 24 semanas, 30 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, a administração do IGF-I ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de retinopatia da prematuridade (ROP) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 24 semanas, 30 semanas, 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
[0013] O método descrito neste documento compreende modalidades em que a administração do IGF-I| ou agonista ou análogo resulta em aumento do Estado Funcional conforme avaliado pelo Índice de Prematuridade (PREMII) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 24 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas, 38 semanas, 40 semanas, 50 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses, ou
12 meses.
[0014] Deve ser entendido que, embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com as modalidades específicas preferenciais da mesma, a descrição anterior, bem como os exemplos que seguem, destinam-se a ilustrar e não limitar o escopo da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do escopo da invenção ficarão evidentes aos versados na técnica ao qual a invenção pertence.
[0015] A presente invenção fornece métodos e composições para o tratamento de doença pulmonar crônica. As composições e métodos fornecidos neste documento são particularmente eficazes no tratamento de Doença Pulmonar Crônica em bebês prematuros, especialmente aqueles bebês extremamente prematuros. Em algumas modalidades, um método da invenção envolve a administração a um indivíduo que necessita de tratamento (por exemplo, um bebê prematuro) um fator de crescimento similar à insulina -1 (IGF-1) ou um agonista ou um análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o IGF-I| ou agonista ou análogo do mesmo contém IGF-1 e uma proteína de ligação a IGF (por exemplo, proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (IGFBP- 3)).
[0016] Vários aspectos da invenção são descritos em detalhe nas seções a seguir. O uso de seções não se destina a limitar a invenção. Cada seção pode aplicar-se a qualquer aspecto da invenção. Neste pedido, a utilização de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado o contrário. Definições
[0017] "Pré-termo" ou "nascimento prematuro" ou "prematuridade" ou "criança prematuro" ou "bebê prematuro", ou equivalentes gramaticais, refere-se ao nascimento de um paciente antes de 40 semanas de gestação ou pesando 10% menor do que a média para a idade gestacional do paciente. Em algumas modalidades, um bebê prematuro se refere a um bebê que nasceu prematuramente em pelo menos | semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses ou 3 meses.
[0018] "IGF-lI" refere-se ao fator de crescimento similar à insulina | de qualquer espécie, incluindo bovino, ovino, suíno, equino e humano, de preferência humano e, se referindo-se à administração exógena, de qualquer fonte, seja natural, sintético ou recombinante, contanto que se ligue a proteína de ligação a IGF no sítio apropriado. IGF-| pode ser produzido de forma recombinante, por exemplo, conforme descrito na publicação PCT WO 95/04076.
[0019] Um "IGFBP" ou uma "proteína de ligação a IGF" refere-se a uma proteína ou polipeptídeo da família de proteína de ligação ao fator de crescimento similar à insulina e normalmente associada ou complexada ao IGF-I seja ou não circulatório (ou seja, no soro ou tecido). Tais proteínas de ligação não incluem receptores. Essa definição inclui IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6, Mac 25 (IGFBP-7) e fator estimulante de prostaciclina (PSF) ou molécula específica de células endoteliais (ESM-1), bem como outras proteínas com alta homologia a IGFBPs. Mac 25 é descrito, por exemplo, em Swisshelm et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 92: 4472- 4476 (1995) e Oh et al., J. Biol. Chem., 271: 30322-30325 (1996). PSF é descrito em Yamauchi et al., Biochemical Journal, 303: 591-598 (1994). ESM-1 é descrito em Lassalle et al., J. Biol. Chem., 271: 20458- 20464 (1996). Para outros IGFBPs identificados, ver, por exemplo, EP 375,438 publicado em 27 de junho de 1990; EP 369,943, publicado em 23 de maio de 1990; WO 89/09268, publicado em 5 de outubro de 1989; Wood et al., Molecular Endocrinology, 2: 1176-1185 (1988); Brinkman et al., The EMBO J., 7: 2417-2423 (1988); Lee et al., Mol. Endocrinol, 2: 404-411 (1988); Brewer et al., BBRC, 152: 1289-1297 (1988); EP
294,021 publicado em 7 de dezembro de 1988; Baxter et al., BBRC, 147: 408-415 (1987); Leung et al., Nature, 330: 537-543 (1987); Martin et al., J. Biol. Chem., 261: 8754-8760 (1986); Baxter et al., Comp. Biochem. Physiol., 91B: 229-235 (1988); WO 89/08667, publicado em 21 de setembro de 1989; WO 89/09792, publicado em 19 de outubro de 1989; e Binkert et al., EMBO J., 8: 2497-2502 (1989).
[0020] "IGFBP-3" refere-se à proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina. IGFBP-3 é um membro da família de proteína de ligação ao fator de crescimento similar à insulina. IGFBP-3 pode ser de qualquer espécie, incluindo bovino, ovino, suíno e humano, em forma variante ou sequência nativa, incluindo, mas não limitado a variantes alélicas de ocorrência natural. O IGFBP-3 pode ser de qualquer fonte, seja natural, sintético ou recombinante, contanto que se ligue a IGF-I nos sítios apropriados. IGFBP-3 pode ser produzido de forma recombinante, conforme descrito na publicação PCT WO 95/04076.
[0021] Uma "composição terapêutica", conforme usado neste documento, é definida como compreendendo IGF-l, um análogo do mesmo, ou IGF-| em combinação com sua proteína de ligação, IGFBP- 3 (complexo IGF-I/IGFBP-3). A composição terapêutica também pode conter outras substâncias, tais como água, minerais, veículos tais como proteínas, e outros excipientes conhecidos por um versado na técnica.
[0022] Os "análogos" de IGF-| são compostos com o mesmo efeito terapêutico que o IGF-Il em humanos ou animais. Estes podem ser análogos de ocorrência natural de IGF-I (por exemplo, IGF-I truncado) ou qualquer um dos análogos sintéticos conhecidos de IGF-l. Ver, por exemplo, Pat. U.S. Nº 5,473,054 para compostos análogos de IGF-l.
[0023] Os "agonistas" de IGF-| são compostos, incluindo peptídeos, que são capazes de aumentar os níveis de soro e tecido de IGF, especialmente IGF-l/, em um mamífero e particularmente em um humano. Ver, por exemplo, a Patente U.S. Nº 6,251,865 para moléculas agonistas de IGF.
[0024] "Atraso de desenvolvimento", conforme usado neste documento, significa neurogênese anormal que tem o potencial de resultar em progressão mental retardada para se atingir marcos de desenvolvimento. O atraso no desenvolvimento pode, em alguns casos, ser determinado por meio de eletroencefalograma.
[0025] Conforme usado neste documento, o termo "indivíduo" signifca qualquer mamífero, incluindo humanos. Em certas modalidades da presente invenção, o indivíduo é um adulto, um adolescente ou um bebê. Também são contempladas pela presente invenção a administração das composições farmacêuticas e/ou desempenho dos métodos de tratamento in-utero.
[0026] Conforme usado neste documento, o termo "tratamento" (também "tratar" ou "tratando") refere-se a qualquer administração de uma composição terapêutica (por exemplo, IGF-1 ou um agonista ou análogo do mesmo) que atenua, melhora, alivia, inibe, retarda parcial ou completamente o surgimento de, previne, reduz a gravidade de e/ou reduz a incidência de um ou mais sintomas ou características de uma doença, distúrbio e/ou condições específicas (por exemplo, doença pulmonar crônica). Tal tratamento pode ser de um indivíduo que não exibe sinais da doença, do distúrbio e/ou da condição relevantes e/ou de um indivíduo que exibe apenas os sinais iniciais da doença, do distúrbio e/ou da condição. Alternativa ou adicionalmente, tal tratamento pode ser de um indivíduo que exibe um ou mais sinais estabelecidos da doença, do distúrbio e/ou da condição relevantes.
[0027] Conforme usado neste documento, os termos "melhorar", "aumentar" ou "reduzir" ou equivalentes gramaticais, indicam valores que são relativos a uma medição de avaliação inicial, tal como uma medição no mesmo indivíduo antes do início do tratamento descrito neste documento, ou uma medição em um indivíduo de controle (ou múltiplos indivíduos de controle) na ausência do tratamento descrito neste documento, ou referência histórica ou dados. Um "indivíduo de controle" é um indivíduo afetado pela mesma forma da doença pulmonar crônica que o indivíduo em tratamento, que tem por volta a mesma idade que os outros indivíduos sendo tratados (para garantir que os estágios da doença no indivíduo tratado e no(s) indivíduo(s) de controle sejam comparáveis). Doença Pulmonar Crônica
[0028] A presente invenção pode ser usada para tratar qualquer tipo de doença pulmonar crônica (CLD), incluindo CLD que ocorre no adulto especialmente nos idosos e bebês, especialmente aqueles bebês prematuros ou extremamente prematuros. CLD envolve um espectro de doenças e distúrbios, incluindo, mas não limitado a COPD (enfisema e bronquite crônica), asma, fibrose cística, doença pulmonar restritiva e infecções persistentes. Doença Pulmonar Crônica da Prematuridade
[0029] Bebês extremamente prematuros estão em risco muito alto de desenvolver doença pulmonar crônica. Bebês prematuros podem precisar de uma máquina de respiração (ventilador) e oxigênio extra para respirar. A doença pulmonar crônica ocorre quando uma máquina de respiração ou oxigênio lesiona os pulmões de um bebê prematuro. Com uma lesão pulmonar, os tecidos dentro dos pulmões de um bebê ficam inflamados. O tecido pode quebrar, formando cicatrizes. À formação de cicatrizes pode causar problemas respiratórios e o bebê pode precisar de mais oxigênio. A lesão pulmonar pode ser causada por:
[0030] * Prematuridade: Os pulmões do bebê prematuros não estão totalmente formados. Isto é especialmente verdadeiro para os alvéolos.
[0031] * Quantidades baixas de surfactante: Esta é uma substância nos pulmões que ajuda a manter os pequenos alvéolos abertos.
[0032] * Uso de oxigênio: Grandes quantidades de oxigênio podem prejudicar as células nos pulmões.
[0033] * Equipamento respiratório (ventilação mecânica): A pressão do ar pode prejudicar os pulmões. Essa pressão pode vir de equipamentos respiratórios, sucção das vias aéreas e uso de um tubo endotraqueal (ET). Um tubo ET é um tubo colocado no tubo de vento do bebê (traqueia) e conectado a um equipamento respiratório.
[0034] A trajetória a longo prazo dos desfechos pulmonares em bebês extremamente prematuros começa com fatores de risco pré- natais, seguido de síndrome de desconforto respiratório (RDS) nas primeiras horas ou dias de vida que exigem suporte respiratório, levando a um diagnóstico de BPD naqueles que sobrevivem para a equivalência do termo, e finalmente morbidade respiratória crônica conforme avançam à primeira infância e infância e frequentemente até mesmo idade escolar ou adolescência, que resulta em hospitalizações reincidentes e idas à emergência frequentes por causas respiratórias, e a necessidade de medicamentos respiratórios ou suporte respiratório caseiro, e muitos sofrem de uma forma de doença respiratória reativa que limita continuamente a sua qualidade de vida. IGF-1 ou um agonista ou um análogo do mesmo
[0035] IGF-1 ou um agonista ou um análogo do mesmo pode ser usado para praticar a presente invenção. IGF-| é um regulador bem conhecido do crescimento e metabolismo pós-natal. Ver, Baker J, Liu J P, Robertson E J, Efstratiadis A. Ele tem um peso molecular de aproximadamente 7,5 kilodaltons (Kd). A maioria do IGF circulante está ligada à proteína de ligação a IGF e mais particularmente ao IGFBP-3. O IGF-I pode ser medido no soro sanguíneo para diagnosticar condições anormais relacionadas ao crescimento.
[0036] Tipicamente, uma composição terapêutica adequada para tratamento de CLD de acordo com a presente invenção contém um IGF- 1 e uma proteína de ligação a IGF-1, tal como proteínas de ligação a IGF (IGFBPs). Pelo menos seis proteínas de ligação a IGF distintas (IGFBP's) foram identificadas em vários tecidos e fluidos corporais. Em algumas modalidades, uma composição terapêutica adequada de acordo com a presente invenção contém IGF-1 e IGFBP-3. IGF-1 e IGFBP-3 podem ser usados como um complexo de proteína ou separadamente.
[0037] IGF-| e proteínas de ligação a IGF-lI, tais como IGFBP-3, podem ser purificadas a partir de fontes naturais ou produzidas por meios recombinantes. Por exemplo, a purificação de IGF-l| a partir do soro humano é bem conhecida na técnica (Rinderknecht et al. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73:2365-2369). A produção de IGF-I por processos recombinantes é mostrada em EP 0 128-733, publicada em dezembro de 1984. IGFBP-3 pode ser purificado a partir de fontes naturais usando um processo conforme mostrado por Baxter et al. (1986, —Biochem. Biophys." Res. Comm. 139:1256-1261). Alternativamente, IGFBP-3 pode ser sintetizado de forma recombinante, conforme discutido por Sommer et al., pp. 715-728, Modern Concepts Of Insulin-Like Growth Factors (E. M. Spencer, ed., Elsevier, N.Y., 1991). IGFBP-3 recombinante se liga a IGF-|l em uma razão molar de
11. Composição farmacêutica e uso terapêutico
[0038] A presente invenção fornece composições e métodos para tratar um paciente que sofre de uma doença pulmonar crônica (CLD), em particular, CLD associado à prematuridade. Por exemplo, a presente invenção pode ser usada para tratar um bebê prematuro que está sofrendo de CLD ou complicação associada à CLD. Em algumas modalidades, a presente invenção pode ser usada para tratar o bebê que nasceu prematuramente em pelo menos | semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, | mês, 2 meses ou 3 meses. Em algumas modalidades, a presente invenção pode ser usada para tratar bebês extremamente prematuros.
[0039] Em uma modalidade da invenção, IGF-| ou um análogo do mesmo é administrado em combinação com proteína de ligação a IGF capaz de ligar IGF-l. Em algumas modalidades, a proteína de ligação a IGF capaz de ligar IGF-| é proteína de ligação a IGF 3 (IGFBP-3).
[0040] Uma composição compreendendo quantidades equimolares de IGF-| e proteína de ligação a IGF pode ser usada. Em algumas modalidades, a proteína de ligação a IGF-| e IGF são complexadas antes da administração. O complexo pode ser formado misturando quantidades aproximadamente equimolares de IGF-l| e proteína de ligação a IGF dissolvidas em veículos fisiologicamente compatíveis, tais como solução salina normal, ou solução salina tamponada com fosfato. Em algumas modalidades, uma solução concentrada de IGF-| humano recombinante e uma solução concentrada de proteína de ligação a IGF recombinante humana são misturadas por um tempo suficiente para formar um complexo equimolar. Em algumas modalidades, as proteínas de ligação recombinante humana IGF-l| e recombinante humana IGF são combinadas para formar um complexo durante a purificação, conforme descrito no Pedido de Patente Internacional Nº WO 96/40736.
[0041] Para aplicações terapêuticas, o IGF-| ou um análogo do mesmo pode ser adequadamente administrado a um paciente, sozinho ou como parte de uma composição farmacêutica, compreendendo o IGF-I| ou um análogo do mesmo juntamente com um ou mais veículos aceitáveis do mesmo e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao destinatário do mesmo.
[0042] As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual) ou parenteral (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos e cápsulas de liberação sustentada e em lipossomas e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica farmacêutica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadélfia, Pa. (17º ed. 1985).
[0043] Tais métodos preparativos incluem a etapa de unir-se à molécula para ser administrada ingredientes como o veículo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando o produto.
[0044] Composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, pastilhas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida em água em óleo, ou embalados em lipossomas e como um bolus, etc.
[0045] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos por compressão podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente surfactante ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Os comprimidos opcionalmente podem ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo no mesmo.
[0046] As composições adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não aquosa que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos vedados e podem ser armazenados em condição de criodessecação (liofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[0047] Os métodos inventivos divulgados neste documento fornecem para a administração parenteral de IGF-l, um análogo ou um agonista do mesmo, ou IGF-| ou um análogo em combinação com complexo de proteína de ligação a IGF a bebês que necessitam de tal tratamento. A administração parenteral inclui, mas não está limitada a, vias intravenosa (IV), intramuscular (IM) subcutânea (SC), intraperitoneal (IP), intranasal e inalante. No método da presente invenção, IGF-l,/ um agonista ou um análogo do mesmo são administrados preferencialmente por via oral. A administração IV, IM, SC e IP pode ser feita por bolus ou infusão e também pode ser pelo dispositivo implantável de liberação lenta, incluindo, mas não limitado a bombas, formulações de liberação lenta e dispositivos mecânicos. À formulação, via e método de administração e dosagem dependerá do distúrbio a ser tratado e do histórico médico do paciente. Em algumas modalidades, o IGF-|l ou o agonista ou análogo do mesmo é administrado por via intravenosa.
[0048] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada em várias doses. Por exemplo, uma dosagem adequada pode variar de cerca de 100 a 500 microgramas/kg/24 horas. Em algumas modalidades, uma dosagem adequada pode ser ou superior a cerca de 100 microgramas/kg/24 horas, 150 microgramas/kg/24 horas, 200 microgramas/kg/24 horas, 250 microgramas/kg/24 horas, 300 microgramas/Kkg/24 horas, 350 microgramas/kg/24 horas, 400 microgramas/kg/24 horas, 450 microgramas/kg/24 horas, ou 500 microgramas/Kkg/24 horas. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada a partir do momento do nascimento até a idade pós-menstrual (PMA) de cerca de 24-34 semanas, até a PMA de cerca de 28 a 32 semanas, até a PMA de cerca de 29 semanas mais 6 dias.
[0049] O método fornecido neste documento compreende modalidades em que a administração do IGF-I ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de Morbidade Respiratória Crônica (CRM) durante 12 meses de idade corrigida (CA). Em algumas modalidades, a administração do IGF-| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de displasia broncopulmonar (BPD) durante de idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, a administração do IGF-I ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de hemorragia intraventricular grave (IVH) de grau Ill ou IV durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, a administração do IGF-I| ou agonista ou análogo resulta em incidência reduzida de retinopatia da prematuridade (ROP) durante a idade pós- menstrual (PMA) 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
[0050] O método descrito neste documento compreende modalidades em que a administração do IGF-I ou agonista ou análogo resulta em aumento do Estado Funcional conforme Avaliado pelo Índice de Prematuridade (PREMII) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
[0051] Para administração parenteral ou oral, as composições do complexo podem ser preparações semissólidas ou líquidas, tais como líquidos, suspensões e similares. Veículos fisiologicamente compatíveis são aqueles que não são tóxicos para destinatários nas dosagens e concentrações empregados e são compatíveis com outros ingredientes da formulação. Por exemplo, a formulação preferencialmente não inclui agentes oxidantes e outros compostos que são conhecidos por serem prejudiciais aos polipeptídeos. Portanto, veículos fisiologicamente compatíveis incluem, mas não estão limitados a, solução salina normal, albumina sérica, dextrose 5%, preparações de plasma e outras soluções contendo proteínas. Opcionalmente, o veículo também pode incluir detergentes ou surfactantes.
[0052] Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um IGF-l, um agonista ou análogo do mesmo na fabricação de uma composição terapêutica para tratar uma complicação do nascimento pré-termo.
[0053] Finalmente, é fornecido também um artigo de fabricação compreendendo material de embalagem e um agente farmacêutico contido no material de embalagem. O material de embalagem compreende uma etiqueta que indica que o farmacêutico pode ser administrado, por um termo suficiente em uma dose eficaz, para tratar e/ou prevenir complicações associadas ao nascimento pré-termo. O agente farmacêutico compreende IGF-l, um agonista ou um análogo do mesmo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0054] A invenção será ainda caracterizada pelos exemplos a seguir que se destinam a ser exemplares da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. Tratamento de CLD em bebês extremamente prematuros
[0055] Um fármaco em investigação compreendendo o complexo de fator de crescimento similar à insulina 1/proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (rhIGF-1/rhl GFBP-3) foi estudada para efeito terapêutico em CLD. Foi desenhado como um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, de 3 braços para avaliar a eficácia clínica e a segurança da composição terapêutica na prevenção de doença pulmonar crônica. Este estudo é realizado em indivíduos durante 12 meses de idade corrigida (CA) em comparação com o tratamento neonatal padrão em bebês extremamente prematuros. O estudo é analisado e aprovado pela Banca de Revisão Institucional (IRB/Comitê de Ética Independente (IEC) da instituição responsável.
[0056] Objetivo: O objetivo deste estudo é determinar se um fármaco em investigação compreendendo rhlGF-1/rhiGFBP-3 (doravante, a composição terapêutica) pode reduzir as complicações respiratórias em bebês extremamente prematuros ao longo de 12 meses de idade corrigida (CA), em comparação com bebês extremamente prematuros que recebem apenas cuidados neonatais padrão.
[0057] Indivíduos do estudo: Os indivíduos estão entre a idade gestacional (GA) de 23 semanas + O dia e 27 semanas +6 dias. Os indivíduos incluem ambos os sexos. Pelo menos cinquenta indivíduos estão incluídos no estudo.
[0058] Critérios de exclusão: Os critérios de exclusão incluem malformação bruta detectável, anormalidade cromossômica conhecida ou suspeita, distúrbio genético ou síndrome, de acordo com a opinião do investigador. Os critérios de exclusão também incluem nível de glicose no sangue persistente inferior a (<) 2,5 milimoles por litro (mmols/L) na visita de avaliação inicial para excluir anormalidades congênitas graves do metabolismo da glicose; doença neurológica clinicamente significativa de acordo com a opinião do investigador; múltiplos monozigóticos; e qualquer outra condição que possa representar risco ao indivíduo ou interferir com a capacidade do indivíduo de estar em conformidade com o protocolo ou interferir com a interpretação dos resultados. São excluídos os indivíduos que estiverem participando ou planejam participar de um estudo clínico de outro fármaco, dispositivo ou procedimento de estudo em investigação (a participação em estudos observacionais é permitida com base em cada caso). Se o indivíduo ou pais ou representante(s) legalmente autorizado(s) do indivíduo for incapaz de estar em conformidade com o protocolo ou tiver pouca probabilidade de estar disponível para acompanhamento a longo prazo, conforme determinado pelo investigador, o indivíduo também será excluído.
[0059] Detalhes do Desenho do Estudo: O objetivo principal do estudo é a prevenção da Displasia Broncopulmonar e Doença Pulmonar Crônica. É um estudo aberto, e o modelo de intervenção será Atribuição Paralela. As condições monitoradas serão BPD e CLD.
[0060] 250 Microgramas/Kg/24 horas da composição terapêutica são administrados a um grupo de participantes (Grupo A) por administração intravenosa (IV) desde o nascimento até a idade pós- menstrual (PMA) 29 semanas +6 dias. A outro grupo de participantes (Grupos B), 400 microgramas/Kg/24 horas da composição terapêutica são administradas por administração intravenosa (IV) desde o nascimento até a idade pós-menstrual (PMA) 29 semanas +6 dias. Para o terceiro grupo (Grupo C ou grupo de controle), é fornecido apenas cuidado neonatal padrão.
[0061] Os desfechos primários medidos são a incidência de Morbidade Respiratória Crônica (CRM) ao longo de 12 Meses Corrigida (CA) [Período de Tempo: Avaliação inicial durante 12 meses de Idade Corrigida (CA)] A CRM é um desfecho adverso comum do nascimento prematuro resultando em sintomas respiratórios recorrentes que exigem tratamento com medicamentos pulmonares, tais como broncodilatadores, necessidade de oxigênio domiciliar suplementar, idas frequentes à emergência ou readmissões hospitalares, especialmente durante o primeiro ano de vida. A CRM será medida pela utilização de cuidados respiratórios e sintomas respiratórios.
[0062] Os desfechos secundários incluem a incidência de Displasia Broncopulmonar (BPD) na Idade Pós-Menstrual (PMA) de 36 semanas [período de tempo: PMA de 36 semanas]. A BPD é um distúrbio pulmonar crônico caracterizado pela imaturidade pulmonar, alvéolos não diferenciados com a presença de membrana hialina e atelectasia, capilares dilatados imersos no mesênquima e deposição distorcida da matriz extracelular. A BPD resulta em efeitos residuais na função pulmonar e está ligada a problemas de neurodesenvolvimento durante a infância.
[0063] Os desfechos secundários também incluem
[0064] * Incidência de Hemorragia Intraventricular Grave (IVH) de Grau Ill ou IV ao longo da Idade Pós-menstrual (PMA) de 40 Semanas [Período de Tempo: Avaliação inicial ao longo da PMA de 40 Semanas]
[0065] * Incidência de Displasia Broncopulmonar (BPD) na Idade Pós-menstrual (PMA) de 40 Semanas [Período de Tempo: PMA de 40 semanas]
[0066] * Incidência de Morbidade Respiratória Crônica (CRM) ou morte durante 6 meses de corrigida (CA) [Período de tempo: Avaliação inicial durante 6 meses de Idade Corrigida (CA)] A CRM é um desfecho adverso comum do nascimento prematuro resultando em sintomas respiratórios recorrentes que exigem tratamento com medicamentos pulmonares, tais como broncodilatadores, necessidade de oxigênio domiciliar suplementar, idas frequentes à emergência ou readmissões hospitalares, especialmente durante o primeiro ano de vida. A CRM será medida pela utilizaçção de cuidados respiratórios e sintomas respiratórios.
[0067] * Estado Funcional conforme Avaliado pelo Índice de Prematuridade (PREMII) na Idade Pós-menstrual (PMA) de 40 Semanas [Período: PMA de 36 semanas] O PREMII é uma avaliação do Desfecho Relatado pelo Clínico (CIinRO) usado para capturar a maturação funcional geral de neonatos extremamente pré-termo. O estado funcional é definido como o que o bebê pode fazer em relação a 8 áreas funcionais principais (alimentação, ganho de peso, termorregulação, suporte respiratório, apneia, bradicardia, eventos de dessaturação e administração de oxigênio), como um reflexo da saúde e do desenvolvimento geral da criança. Exemplo 2. Prevenção de BPD em bebês extremamente prematuros
[0068] Um estudo randomizado para efeito de IGF-1/IGFBP3 na prevenção de BPD foi realizado com um modelo de intervenção de atribuição paralela. O estudo foi conduzido em vários centros na Itália, Holanda, Polônia, Suécia, Reino Unido e Estados Unidos entre 18 de junho de 2010 e 30 de março de 2016.
[0069] O fármaco Mecasermin Rinfabate, isto é IGF-1/IGFBP3, foi administrada como infusão intravenosa contínua em indivíduos do Dia O do Estudo (dia de nascimento) até, e incluindo, PMA 29 semanas + 6 dias, quando a produção endógena do indivíduo de IGF-1 é considerada suficiente para manter níveis fisiológicos de IGF-1 sérico. Após a interrupção da infusão do fármaco em estudo, cada indivíduo será acompanhado até a PMA de 40 semanas + 4 dias. O estudo foi destinado a determinar a dose rhIGF-1/rhIGFBP-3, administrada como uma infusão contínua (CI), necessária para estabelecer e manter níveis de IGF-1 sérico longitudinal dentro dos níveis fisiológicos em bebês prematuros, para evitar a retinopatia da prematuridade. Esta foi uma fase 2, aleatorizado controlado, cego para o pesquisador, confirmador da dose, farmacocinética, segurança e eficácia de rhiIGF-1/rhiGFBP-3. 61 participantes receberam fator de crescimento similar à insulina (rhIGF-I)/proteína 3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (rhiIGFBP-3) a 250 microgramas por quilograma (mcg/Kg) por 24 horas por infusão intravenosa (IV) contínua do Dia O até 29 semanas 6 dias de idade pós-menstrual (PMA). Como um grupo de controle, 60 participantes receberam apenas cuidado padrão. A Tabela 1 ilustra o fluxo do participante do estudo geral. Tabela 1 Fluxo do Participante: Estudo geral rhiGF-1/rhiIGFBP-3 |Padrão de cuidado
A A ER ar ag Espe mo lg [Pssstestrmata [9 A Tabela 2 ilustra a população no estudo.
rhlGF- Padrão de AhIGFBP-3 cuidado Total (Controle) Participantes Gerais Analisados [Unidades: Pp 121 Participantes] Idade [Unidades: Semanas] /25,60 (1,207) /25,62(1,397) /25,61 (1,300) Média (Desvio padrão) Sexo: Feminino, masculino [Unidades: Participantes] Contagem de Participantes
[0070] Os desfechos secundários em uma continuação do estudo incluiu entre outros parâmetros:
[0071] * Tempo até a Alta dos Cuidados Intensivos Neonatais (TDNIC) [período de tempo: Dia O a 40 semanas após a idade menstrual (EOS)]
[0072] * Número de Participantes com Displasia Broncopulmonar (BPD) [Período de Tempo: na semana 36 após a idade menstrual]
[0073] * A gravidade do BPD como leve, moderada e grave foi baseada nas diretrizes do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD) para bebês pré-termos nascidos em idade gestacional (GA) inferior a (<) 32 semanas.
[0074] * Leve: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias, mas no ar ambiente até PMA de 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
[0075] * BPD moderado: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias e oxigênio <30% (%) até PMA de 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
[0076] * BPD grave: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias e oxigênio superior ou igual (2)30% através da capela da cabeça ou cânula nasal, ou pressão positiva das vias aéreas, ou ventilação mecânica, ou cânula nasal de alto fluxo 22 Limin até PMA de 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
[0077] * Taxa de alteração no peso corporal [Período de Tempo: Dia O a 40 Semanas Após a Idade Menstrual (EOS)] A taxa de alteração é a taxa de alteração de peso corporal específica por dia em quilograma (kg).
[0078] * Taxa de alteração no comprimento [Período de Tempo: Dia O a 40 semanas após a idade menstrual (EOS)]
[0079] * A taxa de alteração é a mudança de comprimento por dia em centímetro (cm). Número de participantes com evento adverso emergente do tratamento (EADT) e evento adverso sério emergente do tratamento (TESAE) [Período de tempo: Dia O a 40 semanas após a idade menstrual (EOS)]
[0080] * Um evento adverso (AE) foi qualquer ocorrência médica indesejável em um participante que recebeu o fármaco em estudo sem considerar a possibilidade de relação causal. Um evento adverso sério (SAE) foi um AE resultando em qualquer um dos seguintes desfechos ou considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; hospitalização inicial ou prolongada no paciente; experiência de ameaça à vida (risco imediato de morrer); deficiência/incapacidade persistente ou significativa; anomalia congênita.
[0081] * O evento adverso emergente do tratamento foi definido como o início de qualquer AE ou se a gravidade de um AE pré-existente piorou a qualquer momento na ou após a data da primeira dose do produto em investigação.
[0082] * Percentual de concentrações de IGF-1 sérico que se enquadram dentro do intervalo alvo após a infusão de rhIlGF-1/rhIGFBP- 3 [Período de tempo: Dia O a 40 semanas após a idade menstrual (EOS)]
[0083] * Amostras de soro foram coletadas de participantes tratados e controle para quantificação de IGF-1 usando imunoensaios validados. O intervalo alvo de IGF-1 sérico foi de 28-109 meg/L. À porcentagem de níveis de IGF-1 séricos nos participantes tratados que se enquadram no intervalo foi relatada.
[0084] * Concentrações séricas de IGFBP-3 após infusão intravenosa (IV) de rhiGF-1/rhiGFBP-3 [Período de tempo: Dia 0 e Semana 40 da Idade Pós-Menstrual]
[0085] * Concentrações séricas de Subunidade ácido lábil (ALS) após infusão intravenosa (IV) de rhlGF-1/rhiIGFBP-3 [Período de tempo: Dia 7 e Semana 40 da Idade Pós-Menstrual] A Tabela 3 ilustra os valores medidos de BPD como desfecho secundário.
RE E VrhiGFBP-3 (Controle) MEMES O cc ro eo Unidades: Participantes) eee | | Broncopulmonar (BPD) [Unidades: Participantes] | sem BD a | Moderado a
[0086] Nenhuma análise estatística fornecida para o Número de Participantes com Displasia Broncopulmonar (BPD).
[0087] Enquanto certos compostos, composições e métodos descritos neste documento foram descritos com especificidade de acordo com certas modalidades, os exemplos dispostos a seguir servem apenas para ilustrar os compostos da invenção e não pretendem limitar os mesmos.
[0088] Os artigos "o(a)" e "um(a)", conforme usado no relatório descritivo neste documento e nas reivindicações, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como incluindo os referentes no plural. As reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes, empregados, ou relevantes de outro modo a um determinado produto ou processo salvo indicação em contrário ou a menos que esteja evidente de outra forma a partir do contexto. A invenção também inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente, empregado, ou é relevante de outro modo a um determinado produto ou processo. À invenção também inclui modalidades em que mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou sejam relevantes de outro modo a um determinado produto ou processo. Além disso, deve-se entender que a invenção abranja todas as variações, combinações e permutas, nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos, etc., de uma ou mais das reivindicações listadas, são introduzidos em outra reivindicação dependente da mesma reivindicação base (ou, conforme relevante, qualquer outra reivindicação), salvo indicação em contrário ou a menos que esteja evidente a um versado na técnica que deve haver uma contradição ou inconsistência. Quando os elementos forem apresentados como listas (por exemplo, no grupo de Markush ou em formato similar), deve-se entender que cada subgrupo dos elementos também é descrito, e qualquer(quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo.
Deve-se entender que, no geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, são referidos como compreendendo elementos, características, etc. específicos, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente em tais elementos, características, etc.
Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram, em todos os casos, especificamente definidas em tantas palavras neste documento.
Deve-se entender também que qualquer modalidade ou aspecto da invenção pode ser explicitamente excluída das reivindicações, independente de ser a exclusão específica estiver indicada no relatório descritivo.
As publicações, websites e outros materiais de referência referidos neste documento para descrever os fundamentos da invenção e para fornecer detalhes adicionais em relação a sua prática estão incorporados por meio deste por referência.
Claims (15)
1. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou um agonista ou um análogo do mesmo, caracterizado por ser para uso em um método de tratamento de Doença Pulmonar Crônica em um indivíduo em necessidade de tratamento.
2. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo compreende IGF-1 e uma proteína de ligação ao IGF, opcionalmente proteína-3 de ligação ao fator de crescimento similar à insulina (IGFBP-3).
3. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo em necessidade de tratamento éum bebê, opcionalmente um bebê prematuro, opcionalmente em que o bebê nasceu prematuramente em pelo menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, | mês, 2 meses ou 3 meses.
4. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo é administrado por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou oral.
5. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo é administrado por via intravenosa, opcionalmente em uma dosagem de cerca de 100 a 500 microgramas/kg/24 horas, por exemplo, em uma dose de cerca de 250 microgramas/kg/24 horas ou cerca de 400 microgramas/kg/24 horas.
6. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo é administrado desde o momento do nascimento até a idade pós-menstrual (PMA) de cerca de 24-34 semanas, por exemplo, cerca de 28 a 32 semanas ou cerca de 29 semanas mais 6 dias.
7. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou um agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem níveis séricos de IGF-1 reduzidos, opcionalmente em que os níveis séricos de IGF-1 reduzidos são cerca de 30 a 50 microgramas/L.
8. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 é produzido de forma recombinante.
9. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a IGFBP-3 é produzida de forma recombinante.
10. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que o IGF-1 e a IGFBP-3 são complexados antes da administração ao indivíduo, opcionalmente em que o IGF-1 e a IGFBP-3 são complexados em quantidades equimolares.
11. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração do IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo resulta em incidência reduzida de Morbidade Respiratória Crônica (CRM) durante 12 meses de idade corrigida (CA).
12. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração do IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo resulta em incidência reduzida de Displasia Broncopulmonar (BPD) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, meses ou 12 meses.
13. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração do IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo resulta em incidência reduzida de Hemorragia Intraventricular Grave (IVH) de Grau Ill ou IV durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
14. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração do IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo resulta em incidência reduzida de Retinopatia da Prematuridade (ROP) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
15. Fator de crescimento similar à insulina-1 (IGF-1) ou agonista ou análogo do mesmo para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração do IGF-1 ou agonista ou análogo do mesmo resulta em um Estado Funcional aumentado, conforme avaliado pelo PREMature Infant Index (PREMII) durante a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas, 40 semanas, 6 meses, 8 meses, 10 meses ou 12 meses.
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