CN111432881A - 用于治疗慢性肺病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗慢性肺病(CLD)的方法和组合物，包括向需要治疗的受试者施用包含胰岛素样生长因子‑1(IGF‑1)的组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月11日提交的美国临时申请序列号62/557,113的优先权，该临时申请的公开内容据此全文以引用方式并入。
背景技术
在美国每年估计的420万活产中，大约383,000(约9％)例是早产儿。早产及其并发症是当今发达社会主要的围产期公共健康问题。低出生体重儿或早产儿错过了子宫内生长关键时期的主要部分。他们占所有婴儿死亡的一半，占长期发病率的四分之三。由于存活者的新生儿期和整个生命期的特殊护理费用高昂，因此他们给国家经济带来了沉重的负担。许多存活者还由于直接由早产引起的身体伤害而降低了生活质量。
正常怀孕期或妊娠期被认为是从怀孕之日起40周(280天)。妊娠37周之前出生的婴儿被认为是早产儿，可能有并发症的风险。医学技术的进步使胎龄小于23周(早产17周)的婴儿可以存活。早产儿由于其低出生体重和其身体系统不成熟而有较高的死亡或严重并发症的风险。低出生体重(由2,500g的截止值定义)用作高危新生儿的标志，因为它与产前危险因素、分娩期并发症和新生儿疾病相关，并且主要由早产构成。对极低出生体重(即定义为小于1,500g或小于1,000g的截止值)的研究可以识别处于最高风险的婴儿，即那些具有与极度早产相关联的严重呼吸并发症和神经系统并发症高发生率的婴儿。(参见Hack,M.,Klein,N.K.,&Taylor,H.G.,Long-term developmental outcomes of low birthweight infants.The Future of Children,5,176-196(1995))。
早产儿的肺、消化系统和神经系统(包括大脑)未完全发育，特别容易发生并发症。早产儿遇到的最普遍的医学问题是早产儿视网膜病、发育迟缓、智力迟钝、支气管肺发育不良(BPD)、坏死性小肠结肠炎和脑室内出血。
慢性肺病(CLD)是早产儿中特别复杂和威胁生命的病症。早产儿(尤其是那些极早产儿)患慢性肺病的风险很高，其中足月支气管肺发育不良(BPD)是早期表现。极早出生的婴儿的肺结果的长期轨迹通常开始于出生前风险因素，随后在需要呼吸支持的生命的最初几小时或几天内出现呼吸窘迫综合征(RDS)，从而导致在存活至同等时期的那些人中诊断出BPD，并且随着他们生长至婴儿期、幼儿期并且通常甚至是学龄期或青春期而最终演变成慢性呼吸道疾病，这导致更频繁的由于呼吸原因的再住院治疗和ER就诊，需要呼吸药物或家庭呼吸支持，并且许多人会患上反应性气道疾病，这种疾病会继续限制他们的生活质量。大部分在36周时患上BPD的婴儿在12-24个月的校正年龄时将发展为持续性肺病，但也有未诊断出BPD的婴儿在婴儿期后期发展为慢性肺病。
发明内容
本发明提供了早产儿的慢性肺病(CLD)的有效治疗。本发明部分基于以下认识：IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的组合不仅可以改善短期结果，而且可以改善与慢性肺病相关的长期状况，从而使得极早出生的婴儿在出生后当从母体IGF-1供应切断时立即开始并通过其替代而显著改善生长和发育。
在本公开的一个方面，提供了一种治疗慢性肺病(CLD)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用包含胰岛素样生长因子-1(IGF-1)或其激动剂或类似物的组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗CLD的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用包含IGF-I或其激动剂或类似物的组合物，该IGF-1或其激动剂或类似物包含IGF-I和IGF结合蛋白的组合物。在一些实施方案中，该组合物包含IGF-I或其激动剂或类似物，并且还包含IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)。
在一些实施方案中，需要治疗的受试者是婴儿。在一些实施方案中，受试者是早产儿，其中该早产儿早产至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、2个月、10周或3个月。
在一些实施方案中，需要治疗的受试者被施用包含IGF-I或激动剂或类似物的组合物，其中该组合物被皮下、静脉内、肌内或口服施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物被静脉内施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以约100至500微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以100微克/kg/24小时至450微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以150微克/kg/24小时至400微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以200微克/kg/24小时至400微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以250微克/kg/24小时至400微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以约250微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物以约400微克/kg/24小时的剂量施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物在从出生时直至约24-34周的受孕后年龄(PMA)期间施用。PMA被定义为婴儿出院时的周龄、或死亡年龄、或第一个生日，以先到者为准。它被计算为(i)总妊娠周和七的乘积、(ii)妊娠天数和(iii)出生后住院天数的总和。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或其类似物在从出生时直至约28至32周的PMA期间施用。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或其类似物在从出生时直至约29周加6天的PMA期间施用。
在本公开的一些实施方案中，受试者的IGF-1血清水平降低。在一些实施方案中，降低的IGF-1血清水平低于60微克/L。在一些实施方案中，降低的IGF-1血清水平低于50微克/L。在一些实施方案中，降低的IGF-1血清水平低于40微克/L。在一些实施方案中，降低的IGF-1血清水平为约30至50微克/L。
在一些实施方案中，IGF-1以重组方式产生。在一些实施方案中，IGFBP-3以重组方式产生。在一些实施方案中，IGF-1和IGFBP-3在施用于受试者之前被复合。在一些实施方案中，IGF-1和IGFBP-3以等摩尔量复合。
本文提供的方法包括这样的实施方案，其中施用IGF-I或激动剂或类似物至12个月的校正年龄(CA)使得降低了慢性呼吸道疾病(CRM)的发生率。婴儿的校正年龄是根据她或他的预产期调整后的年龄。假如妊娠期(即，预产期)为40周，早产儿的校正年龄为其实际年龄减去其在母亲体外存在的多余时间。在一些实施方案中，施用IGF-I或激动剂或类似物至24周至12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了支气管肺发育不良(BPD)的发生率。例如，施用IGF-I或激动剂或类似物至24周、28周、30周、32周、34周、36周或38或40周、45周、50周或52周的PM使得降低了BPD的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或激动剂或类似物至6个月、8个月、10个月或12个月的PMA使得降低了BPD的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或其激动剂或类似物至24周、30周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了重型III或IV级脑室内出血(IVH)的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或其激动剂或类似物至24周、30周、36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了早产儿视网膜病(ROP)的发生率。
本文公开的方法包括这样的实施方案，其中施用IGF-I或激动剂或类似物至24周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、50周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得增加了功能状态，如通过早产儿指数(PREMII)所评估的。
应当理解，尽管已经结合本发明的优选具体实施方案对本发明进行了描述，但是上述描述以及随后的实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。在其他方面，本发明范围内的优点和修改对于本发明所属领域的技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
本发明提供了用于治疗慢性肺病的方法和组合物。本文提供的组合物和方法在治疗早产儿(尤其是那些极早产儿)的慢性肺病中特别有效。在一些实施方案中，本发明的方法涉及向需要治疗的受试者(例如早产儿)施用胰岛素样生长因子-1(IGF-1)或其激动剂或类似物。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物含有IGF-1和IGF结合蛋白(例如胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3))。
在以下部分中详细描述了本发明的各个方面。部分的使用并不意在限制本发明。每个部分可以适用于本发明的任何方面。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
定义
“早产”或“早产儿”或语法上意义相同的词是指患者在妊娠40周之前出生或比患者的胎龄平均值小10％。在一些实施方案中，早产儿是指早产至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月的婴儿。
“IGF-I”是指来自任何物种的胰岛素样生长因子I，包括牛、羊、猪、马和人，优选人，并且，如果是指外源给药，则来自任何来源，无论是天然的、合成的或重组的，只要它能在适当的位点结合IGF结合蛋白。IGF-I可以重组方式产生，例如，如PCT公布WO 95/04076中所述。
“IGFBP”或“IGF结合蛋白”是指来自胰岛素样生长因子结合蛋白家族的蛋白或多肽，并且通常与IGF-I缔合或结合或复合，无论它是否循环(即在血清或组织中)。这样的结合蛋白不包括受体。该定义包括IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、Mac 25(IGFBP-7)、前列环素刺激因子(PSF)或内皮细胞特异性分子(ESM-1)以及与IGFBP高度同源的其他蛋白质。Mac 25描述于例如Swisshelm等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:4472-4476(1995)和Oh等人，J.Biol.Chem.,271:30322-30325(1996)中。PSF描述于Yamauchi等人，Biochemical Journal,303:591-598(1994)中。ESM-1描述于Lassalle等人，J.Biol.Chem.,271:20458-20464(1996)中。对于其他鉴定出的IGFBP，参见例如1990年6月27日公布的EP 375,438；1990年5月23日公布的EP 369,943；1989年10月5日公布的WO 89/09268；Wood等人，Molecular Endocrinology,2:1176-1185(1988)；Brinkman等人，TheEMBO J.,7:2417-2423(1988)等人，Lee等人，Mol.Endocrinol.,2:404-411(1988)；Brewer等人，BBRC,152:1289-1297(1988)；1988年12月7日公布的EP 294,021；Baxter等人，BBRC,147:408-415(1987)；Leung等人，Nature,330:537-543(1987)；Martin等人，J.Biol.Chem.,261:8754-8760(1986)；Baxter等人，Comp.Biochem.Physiol.,91B:229-235(1988)；1989年9月21日公布的WO 89/08667；1989年10月19日公布的WO 89/09792；以及Binkert等人，EMBOJ.,8:2497-2502(1989)。
“IGFBP-3”是指胰岛素样生长因子结合蛋白3。IGFBP-3是胰岛素样生长因子结合蛋白家族的成员。IGFBP-3可以以天然序列或变体形式来自任何物种，包括牛、羊、猪和人，包括但不限于天然存在的等位基因变体。IGFBP-3可以来自任何来源，无论是天然来源、合成来源或重组来源，只要它能在适当的位点结合IGF-I。IGFBP-3可以重组方式产生，如PCT公布WO 95/04076中所述。
本文所用的“治疗组合物”定义为包含IGF-I、其类似物或IGF-I与其结合蛋白IGFBP-3(IGF-I/IGFBP-3复合物)的组合。治疗组合物还可含有其他物质，例如水、矿物质、载体(例如蛋白质)和本领域技术人员已知的其他赋形剂。
IGF-I的“类似物”是在人或动物中具有与IGF-I相同的治疗效果的化合物。这些可以是IGF-I的天然存在的类似物(例如，截短的IGF-I)或任何已知的IGF-I的合成类似物。参见例如关于IGF-I的类似化合物的美国专利号5,473,054。
IGF-I的“激动剂”是包括肽的化合物，其能够提高哺乳动物尤其是人的血清和组织中IGF(尤其是IGF-I)的水平。参见例如关于IGF激动剂分子的美国专利号6,251,865。
如本文所用的“发育延迟”是指异常的神经发生，其可能导致在实现发育里程碑时智力发育减慢。在一些情况下，发育延迟可通过脑电图来确定。
如本文所用的“受试者”是指任何哺乳动物，包括人。在本发明的某些实施方案中，受试者是成人、青少年或婴儿。本发明还考虑了药物组合物的施用和/或子宫内治疗方法的执行。
如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全地缓解、改善、减轻、抑制、延迟特定疾病、病症和/或病况(例如，慢性肺病)的一种或多种症状或特征的发作，预防特定疾病、病症和/或病况(例如，慢性肺病)的一种或多种症状或特征，降低特定疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征的严重性和/或降低特定疾病、病症和/或病况(例如，慢性肺病)的一种或多种症状或特征的发生率的治疗组合物(例如，IGF-1或其激动剂或类似物)的任何施用。这样的治疗可以针对没有表现出相关疾病、病症和/或病况的征兆的受试者和/或针对仅表现出疾病、病症和/或病况的早期征兆的受试者。替代地或另外地，这样的治疗可以针对表现出相关疾病、病症和/或病况的一种或多种确定征兆的对象。
如本文所用，术语“改善”、“增加”或“减少”或语法等同项表示相对于基线测量值，诸如在本文所述治疗开始之前同一个体的测量值，或在没有本文所述治疗的情况下对照个体(或多个对照个体)的测量值的值，或历史参考或数据。“对照个体”是与被治疗的个体患有相同形式的慢性肺病的个体，其年龄与被治疗的个体大约相同(以确保被治疗的个体和一个或多个对照个体的疾病阶段类似)。
慢性肺病
本发明可用于治疗任何类型的慢性肺疾病(CLD)，包括发生在成人特别是老年人和婴儿特别是那些早产儿或极早产儿中的CLD。CLD涉及一系列疾病和病症，包括但不限于COPD(肺气肿和慢性支气管炎)、哮喘、囊性纤维化、限制性肺病和持续感染。
早产儿慢性肺病
极早产儿患慢性肺病的风险很高。早产儿可能需要呼吸机(呼吸器)和额外的氧气来呼吸。在呼吸机或氧气伤害早产婴儿的肺部时会发生慢性肺病。肺部损伤会导致婴儿肺部的组织发炎。组织可能破裂，导致疤痕形成。疤痕形成会引起呼吸困难，并且婴儿可能需要更多的氧气。肺部损伤可能由以下引起：
·早产：早产儿的肺部未完全形成。尤其是对于肺泡。
·少量表面活性剂：这是肺部中的一种物质，其有助于保持微小的肺泡开放。
·氧气使用：大量氧气会伤害肺部细胞。
·呼吸机(机械通风)：气压会伤害肺部。该压力可能来自呼吸机、气道的抽吸和气管内(ET)管的使用。ET管是放置在婴儿嗓门(气管)中并连接到呼吸机的管。
极早出生的婴儿的肺结果的长期轨迹通常开始于出生前风险因素，随后在需要呼吸支持的生命的最初几小时或几天内出现呼吸窘迫综合征(RDS)，从而导致在存活至同等时期的那些人中诊断出BPD，并且随着他们生长至婴儿期、幼儿期并且通常甚至是学龄期或青春期而最终演变成慢性呼吸道疾病，这导致更频繁的由于呼吸原因的再住院治疗和ER就诊，需要呼吸药物或家庭呼吸支持，并且许多人会患上反应性气道疾病，这种疾病会继续限制他们的生活质量。
IGF-1或其激动剂或类似物
IGF-1或其激动剂或类似物可用于实施本发明。IGF-I是一种众所周知的出生后生长和代谢的调节剂。参见Baker J,Liu J P,Robertson E J,Efstratiadis A。它的分子量为约7.5道尔顿(Kd)。大多数循环的IGF与IGF结合蛋白结合，更具体地与IGFBP-3结合。IGF-I可以在血清中测量，以诊断异常的生长相关的病况。
通常，根据本发明的适合于治疗CLD的治疗组合物含有IGF-1和IGF-1结合蛋白，诸如IGF结合蛋白(IGFBP)。在各种组织和体液中已经鉴定出至少六种不同的IGF结合蛋白(IGFBP)。在一些实施方案中，根据本发明的合适的治疗组合物含有IGF-1和IGFBP-3。IGF-1和IGFBP-3可用作蛋白质复合物使用或单独使用。
IGF-I和IGF-I结合蛋白诸如IGFBP-3可以从天然来源中纯化或通过重组方式产生。例如，从人血清中纯化IGF-I是本领域众所周知的(Rinderknecht等人(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73:2365-2369)。通过重组方法生产IGF-I展示于1984年12月公布的EP 0 128-733。IGFBP-3可以使用诸如Baxter等人(1986,Biochem.Biophys.Res.Comm.139:1256-1261)展示的方法从天然来源中纯化。替代地，IGFBP-3可以重组合成，如Sommer等人，第715-728页，Modern Concepts Of Insulin-LikeGrowth Factors(E.M.Spencer编辑，Elsevier，N.Y.，1991)所讨论的。重组IGFBP-3以1:1的摩尔比结合IGF-I。
药物组合物和治疗用途
本发明提供了用于治疗患有慢性肺疾病(CLD)，特别是与早产有关的CLD的患者的组合物和方法。例如，本发明可用于治疗患有CLD或与CLD有关的并发症的早产儿。在一些实施方案中，本发明可用于治疗至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月的早产儿。在一些实施方案中，本发明可用于治疗极早产儿。
在本发明的一个实施方案中，将IGF-I或其类似物与能够结合IGF-I的IGF结合蛋白组合施用。在一些实施方案中，能够结合IGF-I的IGF结合蛋白是IGF结合蛋白3(IGFBP-3)。
可以使用包含等摩尔量的IGF-I和IGF结合蛋白的组合物。在一些实施方案中，IGF-I和IGF结合蛋白在施用前被复合。该复合物可以通过将溶解在生理相容性载体诸如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水溶液中的大约等摩尔量的IGF-I和IGF结合蛋白混合而形成。在一些实施方案中，将重组人IGF-I的浓缩溶液和重组人IGF结合蛋白的浓缩溶液混合在一起足够的时间，以形成等摩尔复合物。在一些实施方案中，重组人IGF-I和重组人IGF结合蛋白在纯化过程中结合形成复合物，如国际专利申请WO 96/40736中所述。
对于治疗应用，IGF-I或其类似物可以单独或作为药物组合物的一部分适当地施用于患者，所述药物组合物包含IGF-I或其类似物以及一种或多种其可接受的载体和任选的其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物包括适合于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型(例如片剂和持续释放胶囊)和脂质体存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,Pa.(第17版，1985年)。
这样的制备方法包括使待施用的分子与诸如构成一种或多种辅助成分的载体的成分缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要使产品成形来制备组合物。
适合于口服施用的本发明组合物可以作为离散单元存在，例如均含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒存在；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油型乳剂或油包水型乳剂存在，或包装在脂质体中并制成丸剂等。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂任选地可以被包衣或刻痕，并且可以配制成提供其中活性成分的缓慢或受控释放。
适合于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如用于注射的水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本文公开的本发明方法为需要这种治疗的婴儿肠胃外提供IGF-I、其类似物或激动剂、或IGF-I或类似物与IGF结合蛋白复合物的组合的口服施用。肠胃外施用包括但不限于静脉内(IV)、肌内(IM)、皮下(SC)、腹膜内(IP)、鼻内和吸入途径。在本发明的方法中，优选口服施用IGF-I、其激动剂或类似物。IV、IM、SC和IP施用可以通过推注或输注的方式进行，也可以通过缓慢释放的可植入装置进行，包括但不限于泵、缓慢释放制剂和机械装置。制剂、施用途径和方法以及剂量将取决于待治疗的病症和患者的病史。在一些实施方案中，IGF-I或其激动剂或类似物被静脉内施用。
根据本发明的药物组合物可以各种剂量施用。例如，合适的剂量可以在约100至500微克/kg/24小时的范围内。在一些实施方案中，合适的剂量可以是或大于约100微克/kg/24小时、150微克/kg/24小时、200微克/kg/24小时、250微克/kg/24小时、300微克/kg/24小时、350微克/kg/24小时、400微克/kg/24小时、450微克/kg/24小时或500微克/kg/24小时。在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物在从出生时直至约24-34周的受孕后年龄(PMA)、直至约28-32周的PMA、直至约29周加6天的PMA期间施用。
本文提供的方法包括这样的实施方案，其中施用IGF-I或激动剂或类似物至12个月的校正年龄(CA)使得降低了慢性呼吸道疾病(CRM)的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了支气管肺发育不良(BPD)的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了重型III或IV级脑室内出血(IVH)的发生率。在一些实施方案中，施用IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了早产儿视网膜病(ROP)的发生率。
本文公开的方法包括这样的实施方案，其中施用IGF-I或激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得增加了功能状态，如通过早产儿指数(PREMII)所评估的。
对于肠胃外或口服施用，复合物的组合物可以是半固体或液体制剂，诸如液体、悬浮液等。生理相容性载体是在使用的剂量和浓度下对接受者无毒并且与制剂的其他成分相容的那些。例如，制剂优选不包含氧化剂和已知对多肽有害的其他化合物。因此，生理相容性载体包括但不限于生理盐水、血清白蛋白、5％右旋糖、血浆制剂和其他含蛋白质的溶液。任选地，载体还可包括去污剂或表面活性剂。
在本发明的另一方面，提供了IGF-I、其激动剂或类似物在制备用于治疗早产并发症的治疗组合物中的用途。
最后，还提供了一种制品，其包括包装材料和包含在包装材料内的药剂。包装材料包括标签，该标签指示药物可以有效剂量施用足够长的时间，以用于治疗和/或预防与早产相关的并发症。该药剂包含IGF-I、其激动剂或类似物以及药学上可接受的载体。
本发明将通过以下实施例进一步表征，这些实施例旨在作为本发明的示例。
实施例
实施例1.对极早产儿的CLD的治疗
研究了包含胰岛素样生长因子-1/胰岛素样生长因子结合蛋白-3(rhIGF-1/rhIGFBP-3)复合物的研究药物对CLD的治疗效果。它被设计为多中心、随机、开放标签、对照、3组研究，以评估治疗组合物在预防人慢性肺病方面的临床功效和安全性。与极早产儿的标准新生儿护理相比，该研究针对的是12个月校正年龄(CA)的受试者。该研究由负责机构的机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)审查和批准。
目的：本研究的目的是确定与仅接受标准新生儿护理的极早产儿相比，包含rhIGF-1/rhIGFBP-3(以下称为治疗组合物)的研究药物是否可以减少12个月校正年龄(CA)的极早产儿的呼吸并发症。
研究受试者：受试者的胎龄(GA)为23周+0天至27周+6天。受试者包括男女两者。研究中包括至少五十名受试者。
排除标准：根据研究者的意见，排除标准包括可检测的总体畸形、已知或怀疑的染色体异常、遗传性病症或综合征。排除标准还包括在基线随访时持续血糖水平低于(＜)2.5毫摩尔/升(mmol/L)，以排除严重的先天性葡萄糖代谢异常；根据研究者的意见，临床上显著的神经疾病；单卵多胎；以及可能给受试者带来风险或干扰受试者遵从方案的能力或干扰结果解释的任何其他情况。如果受试者正在参与或计划参与另一项调查研究药物、装置或程序的临床研究(在逐项进行的基础上允许参与观察研究)，则将其排除。如果研究人员确定该受试者或受试者的父母或合法授权的代表不能遵守该方案或不可能接受长期随访，则也排除该受试者。
研究设计的细节：该研究的主要目的是预防支气管肺发育不良和慢性肺病。这是一种开放标签研究，并且干预模型将是“并行分配”。所监测的病况将是BPD和CLD。
在从出生直至29周+6天的受孕后年龄(PMA)期间，通过静脉内施用(IV)将250微克/Kg/24小时的治疗组合物施用于一组参与者(A组)。在从出生直至29周+6天的受孕后年龄(PMA)期间，通过静脉内施用(IV)将400微克/Kg/24小时的治疗组合物施用于另一组参与者(B组)。对于第三组(C组或对照组)，仅提供标准新生儿护理。
测量的主要结果为12个月校正年龄(CA)的慢性呼吸道疾病(CRM)的发生率[时间范围：基线至12个月校正年龄(CA)]。CRM是早产的常见不良后果，引起复发性呼吸道症状，所述复发性呼吸道症状需要用肺部药物(诸如支气管扩张剂)治疗，需要补充家庭氧气，频繁的急诊室就诊或重新住院，尤其是在生命的第一年期间。CRM将通过呼吸保健利用率和呼吸道症状来测量。
次要结果包括36周的受孕后年龄的支气管肺发育不良(BPD)的发生率[时间范围：36周的PMA]。BPD是一种慢性肺病，其特征是肺部不成熟，肺泡未分化，存在透明膜和肺不张，浸没在间质中的毛细血管扩张，以及细胞外基质沉积扭曲。BPD对肺功能有残留影响，并与儿童后期的神经发育问题有关。
次要结果还包括
·40周的受孕后年龄(PMA)的重型III或IV级脑室内出血(IVH)的发生率[时间范围：基线至40周的PMA]
·40周的受孕后年龄的支气管肺发育不良(BPD)的发生率[时间范围：40周的PMA]
·6个月校正年龄(CA)的慢性呼吸道疾病(CRM)或死亡的发生率[时间范围：基线至6个月校正年龄(CA)]。CRM是早产的常见不良后果，引起复发性呼吸道症状，所述复发性呼吸道症状需要用肺部药物(诸如支气管扩张剂)治疗，需要补充家庭氧气，频繁的急诊室就诊或重新住院，尤其是在生命的第一年期间。CRM将通过呼吸保健利用率和呼吸道症状来测量。
·如早产儿指数(PREMII)所评估的40周的受孕后年龄(PMA)的功能状态[时间范围：36周的PMA]。PREMII是临床医生报告的结果(ClinRO)评估，用于捕获极早产新生儿的总体功能成熟率。功能状态被定义为婴儿在8个关键功能区域(喂养、体重增加、体温调节、呼吸支持、呼吸暂停、心动过缓、去饱和度事件和给氧)所能做的，作为婴儿总体健康和发育的反映。
实施例2.极早产儿的BPD预防
使用平行分配的干预模型进行IGF-1/IGFBP3在预防BPD中的作用的随机研究。该研究于2010年6月18日至2016年3月30日在意大利、荷兰、波兰、瑞典、英国和美国的多个中心进行。
当认为受试者内源性产生的IGF-1足以维持生理血清IGF-1水平时，从研究第0天(出生日)直至且包括29周+6天的PMA，将药物美卡舍明(即IGF-1/IGFBP3)作为连续静脉内输注施用于受试者。在停止研究药物输注后，将对每个受试者进行随访至40周±4天的PMA。本研究旨在确定以连续输注(CI)形式施用在早产儿中建立和维持纵向血清IGF-1水平在生理水平内以防止早产儿视网膜病所需的rhIGF-1/rhIGFBP-3的剂量。这是rhIGF-1/rhIGFBP-3的2期、随机对照、评估者盲法、剂量确认、药代动力学、安全性和功效。61名参与者从第0天至29周6天的受孕后年龄(PMA)通过连续静脉内(IV)输注接受胰岛素样生长因子(rhIGF-I)/胰岛素样生长因子结合蛋白-3(rhIGFBP-3)250微克/千克(mcg/kg)24小时。作为对照组，60名参与者只接受标准护理。表1示出了总体研究的参与者流程
表1参与者流程：总体研究
| rhIGF-1/rhIGFBP-3 | 护理标准(对照) | |
| 开始 | 61 | 60 |
| 完成 | 46 | 46 |
| 未完成 | 15 | 14 |
| 按受试者停药 | 2 | 1 |
| 不良事件 | 11 | 9 |
| 方案偏差 | 2 | 2 |
| 施用决定 | 0 | 1 |
| 其他未指定 | 0 | 1 |
表2示出了研究中的人数。
继续进行研究的次要结果包括其他参数：
·从新生儿重症监护病房(TDNIC)出来的时间[时间范围：第0天-40周的受孕后年龄(EOS)]
·患有支气管肺发育不全(BPD)的参与者人数[时间范围：36周的受孕后年龄]
·根据小于(＜)32周的胎龄(GA)出生的早产儿的国家儿童健康和人类发育研究所(NICHD)指南，BPD的严重程度为轻度、中度和重度。
·轻度：在前28天期间需要氧气，但在36周的PMA或出院回家时仅需要室内空气，以先到者为准。
·中度BPD：在前28天期间需要氧气且在36周的PMA或出院时需要＜30％的氧气，以先到者为准。
·重度BPD：在前28天期间需要氧气且通过头罩或鼻导管、或持续气道正压、或机械通气的氧气大于等于(≥)30％，或在36周的PMA或出院时需要≥2L/min的高流速鼻导管氧气通入，以先到者为准。
·体重变化率[时间范围：第0天-40周的受孕后年龄(EOS)]。变化率是每天以千克(kg)为单位的比体重变化率。
·长度变化率[时间范围：第0天-40周的受孕后年龄(EOS)]
·变化率是以厘米(cm)为单位的每天的长度变化。患有治疗性紧急不良事件(TEAE)和治疗性紧急严重不良事件(TESAE)的参与者人数[时间范围：第0天-40周的受孕后年龄(EOS)]
·不良事件(AE)是在接受研究药物的参与者中发生的任何不幸的医学事件，而不考虑因果关系的可能性。严重不良事件(SAE)是导致以下任何结果或由于任何其他原因认为严重的AE：死亡；初次或长期住院治疗；危及生命的经历(死亡的直接风险)；持续或严重残疾/丧失能力；先天性异常。
·治疗紧急性不良事件定义为任何AE的发作或先前存在的AE的严重程度在研究产品的首次给药日或之后的任何时间恶化。
·在输注rhIGF-1/rhIGFBP-3后，落在目标范围内的血清IGF-1浓度的百分比[时间范围：第0天-40周的受孕后年龄(EOS)]
·从经治疗的参与者和对照参与者收集血清样品，以用于使用经验证的免疫测定法对IGF-1进行定量。血清IGF-1的目标范围为28-109mcg/L。报告了落在该范围内的经治疗的参与者的血清IGF1水平的百分比。
·在静脉内(IV)输注rhIGF-1/rhIGFBP-3后IGFBP-3的血清浓度[时间范围：第0天和40周的受孕后年龄]
·在静脉内(IV)输注rhIGF-1/rhIGFBP-3后酸不稳定亚单位(ALS)的血清浓度[时间范围：第7天和40周的受孕后年龄]
表3示出了BPD的测量值作为次要结果。
未提供有关支气管肺发育不良(BPD)参与者人数的统计分析。
尽管已经根据某些实施方案具体描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用于说明本发明的化合物，而无意于对其进行限制。
除非有明确的相反指示，否则本说明书和权利要求书中使用的冠词“一个/种”应理解为包括复数指代。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于、用于给定的产品或方法中或以其他方式与给定的产品或方法相关，则认为满足在一个或多个组成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非相反地指出或以其他方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中组中的一个成员正好存在于、用于给定的产品或方法中，或以其他方式与给定的产品或方法相关。本发明还包括这样的实施方案，其中多于一个或整个组成员存在于、用于给定产品或方法中，或以其他方式与给定产品或方法相关。此外，应当理解，本发明涵盖所有变型、组合和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到依赖于相同基本权利要求(或作为相关的任何其他权利要求)的另一权利要求中，除非另有说明或除非本领域普通技术人员将显而易见地出现矛盾或不一致。在要素以列表的形式呈现的情况下(例如，以马库什组或类似格式)，应当理解，也公开了要素的每个子组，并且可以从该组中移除任何一个或多个元素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素、特征等的情况下，本发明或本发明的方面的某些实施方案由这些要素、特征等组成或基本上由这些要素、特征等组成。为了简单起见，这些实施方案在每种情况下都没有在本文中具体地陈述如此多的词语。还应当理解，本发明的任何实施方案或方面可以明确地从权利要求中排除，而不管在说明书中是否叙述了该具体的排除。本文所引用的用于描述本发明的背景技术并提供关于其实施的附加细节的出版物、网站和其他参考材料以引用方式并入本文。
Claims (25)
1.一种治疗慢性肺病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用胰岛素样生长因子-1(IGF-1)或其激动剂或类似物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物包含IGF-1和IGF结合蛋白。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物包含IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述需要治疗的受试者是婴儿。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是早产儿。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述婴儿早产至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月或3个月。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物通过皮下、静脉内、肌内或口服施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物通过静脉内施用。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物以约100至500微克/kg/24小时的剂量施用。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物以约250微克/kg/24小时的剂量施用。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物以约400微克/kg/24小时的剂量施用。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物在从出生时直至约24-34周的受孕后年龄(PMA)期间施用。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物在从出生时直至约28-32周的PMA期间施用。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IGF-I或其激动剂或类似物在从出生时直至约29周加6天的PMA期间施用。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有降低的IGF-1血清水平。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述降低的IGF-1血清水平为约30至50微克/L。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IGF-1以重组方式产生。
18.如权利要求3至17中任一项所述的方法，其中所述IGFBP-3以重组方式产生。
19.如权利要求3至18中任一项所述的方法，其中所述IGF-1和所述IGFBP-3在施用于所述受试者之前被复合。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述IGF-1和IGFBP-3以等摩尔量复合。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述IGF-I或其激动剂或类似物至12个月的校正年龄(CA)使得降低了慢性呼吸道疾病(CRM)的发生率。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了支气管肺发育不良(BPD)的发生率。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了重型III或IV级脑室内出血(IVH)的发生率。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得降低了早产儿视网膜病(ROP)的发生率。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述IGF-I或其激动剂或类似物至36周、40周、6个月、8个月、10个月或12个月的受孕后年龄(PMA)使得增加了功能状态，如通过早产儿指数(PREMII)所评估的。
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