BR112020000902B1 - Composição para uso na prevenção e no tratamento de patologias do aparelho cardiovascular, e uso de uma mistura - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo ou, alternativamente, consistindo em uma quantidade eficaz de uma mistura compreendendo no mínimo (a) uma vitamina lipofílica, ou análogos e derivados da mesma, (b) um sal de magnésio e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (iii) para utilização em um método preventivo ou curativo para o tratamento de transtornos e patologias cardiovasculares.

Description

[0001] Esta invenção se refere a uma composição para utilização em um método de tratamento e/ou na prevenção de patologias, doenças ou transtornos do aparelho cardiovascular, em particular de patologias, doenças e transtornos ligados a calcificação vascular.

[0002] “Calcificação vascular” (VC) é ossificação vascular (VC), isto é, uma deposição de sais de cálcio (como, por exemplo, fosfato de cálcio) no nível vascular, a qual geralmente é secundária a uma alteração da mineralização com consequente transformação dos vasos dentro de tecido similar ao tecido ósseo. Calcificação vascular pode afetar a túnica íntima da parede do vaso (aterosclerose) e a túnica média (esclerose calcificada medial) envolvendo diferentes proteínas tanto protetoramente quanto osteoindutivamente.

[0003] A calcificação vascular é um processo ativo de uma patologia independente, mas está intimamente associado com um alto risco de mortalidade cardiovascular. Do ponto de vista clínico, a calcificação vascular leva ao endurecimento da parede endotelial, provocando uma diminuição na complacência arterial e consequentemente o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e diminuição da perfusão coronária. Este tipo de patologia frequentemente é encontrado em pessoas idosas, mas também em alguns tipos de patologia, tais como diabetes, estenose aórtica, aterosclerose e doença renal crônica.

[0004] As últimas evidências científicas mostraram que é gerada calcificação vascular depois de excessiva deposição de sais de cálcio que é essencialmente devida a reduzida expressão da Proteína Gla de Matriz (MGP).

[0005] A proteína MGP é uma proteína pequena que é um membro da família de proteínas dependentes de K2 Gla e sua função principal é evitar calcificação vascular, devido a sua grande afinidade com íons cálcio e contribuir para a organização do tecido ósseo. A síntese da MGP foi observada e confirmada em diferentes tecidos, como o tecido ósseo, o tecido cartilaginoso e o tecido cardíaco. Além disso, sua expressão tem sido observada também nos níveis das placas ateroscleróticas que podem ser formadas no nível vascular. Das diferentes proteínas envolvidas na metabolização do cálcio vascular, a MGP tem um papel dominante. Embora sua ação ainda não tenha sido completamente esclarecida, foi demonstrado que a proteína MGP é um poderoso inibidor da calcificação arterial. De fato, os indivíduos afetados pela Síndrome de Keutel, uma disfunção hereditária de MGP, são afetados por extensiva calcificação extraóssea. A importância desta proteína para a saúde vascular é demonstrada pelo fato de que, até os dias de hoje, não foram revelados mecanismos alternativos eficazes para inibir a calcificação vascular. A proteína MGP é uma proteína que é dependente de vitamina K2, isto é, é necessária uma modificação pós-translacional para ativação, em particular carboxilação, onde foi demonstrado que o cofator da reação de carboxilação é vitamina K2. Assim que ativada, a proteína MGP pode evitar que o cálcio seja depositado e cristalizado no nível de diferentes órgãos e tecidos, incluindo o tecido muscular liso vascular.

[0006] Prevenir ou retardar calcificação vascular é particularmente importante em pacientes com doença renal crônica, nos quais existe a maior incidência percentual de desenvolvimento de calcificação arterial, que é um fator de risco para a sobrevida dos pacientes.

[0007] Embora calcificação vascular seja um fator de risco importante para doenças cardiovasculares, ainda não foi descoberto nenhum tratamento eficaz. Isto dá origem à necessidade de ser capaz de usar uma composição ou um complexo nutricional que possa estimular a atividade da MGP, em particular para administração de longo termo, para prevenir ou retardar calcificação arterial em pacientes com doença renal crônica.

[0008] Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição para utilização em um método para tratamento e/ou prevenção de calcificação vascular que seja eficaz, basicamente livre de efeitos colaterais, e facilmente tolerável do começo ao fim de um tratamento prolongado para pacientes com patologias como diabetes, aterosclerose e doença renal crônica.

[0009] Em resposta à necessidade referida, a presente invenção proporciona uma composição para utilização de acordo com as reivindicações anexadas.

[00010] O objeto da presente invenção é uma composição (composição farmacêutica, suplemento alimentar ou composição para um dispositivo médico, em resumo, composição da invenção) compreendendo: - uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III); e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício.

[00011] Um objeto da presente invenção é uma composição (composição da invenção) compreendendo ou, alternativamente, consistindo em: - uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em no mínimo (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III) para utilização em um método preventivo ou curativo para o tratamento de calcificação vascular e os transtornos, doenças e patologias associados com calcificação vascular em um indivíduo humano, no qual o referido uso compreende a administração da composição ao referido indivíduo, e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício.

[00012] No contexto da presente invenção, o termo “uma ou mais composições” destina-se a incluir uma composição farmacêutica, uma composição para um suplemento alimentar, uma composição para um produto alimentar ou uma composição para um dispositivo médico.

[00013] Modalidades preferenciais da presente invenção vão se tornar evidentes a partir da descrição detalhada que se segue e são indicadas nas reivindicações anexadas.

[00014] Depois de extensiva experimentação, os inventores criaram um complexo nutricional consistindo nas seguintes substâncias:- um sal, um complexo ou um óxido ferroso (Fe(III)), preferencialmente pirofosfato de ferro, de modo ainda mais preferencial sob a forma de ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®; marcas registradas no nome de PHARMANUTRA S.P.A e ALESCO S.R.L.) da Pharmanutra S.p.A.;- um sal de magnésio, preferencialmente cloreto de magnésio ou carbonato de magnésio e uma vitamina do grupo K como a vitamina K2 (MK-7, vitamina K2 subtipo menaquinona-7).

[00015] Estes elementos agem de maneira sinérgica, induzindo a ativação de MGP, e simultaneamente, prevenindo a precipitação e a cristalização de cálcio no nível de tecido muscular liso vascular.

[00016] A Figura 1 ilustra o modelo experimental in vitro para testar a eficácia da composição de acordo com a presente invenção em retardar a progressão da calcificação vascular induzida por altos níveis de fosfato inorgânico (Pi).

[00017] A Figura 2 mostra o efeito protetor de MgCl2 sobre os depósitos de cálcio na matriz celular induzida por Pi.

[00018] A Figura 3 mostra imagens de culturas celulares obtidas por um método qualitativo (coloração dos depósitos de cálcio por coloração vermelha de Alizarina) depois de tratamento com MgCl2, que demonstram o efeito protetor de MgCl2 contra calcificação induzida por Pi em células musculares lisas vasculares (VSMCs).

[00019] A Figura 4 mostra o efeito protetor de pirofosfato de ferro Fe4(P2O7)3 sobre os depósitos de cálcio extracelular induzidos por Pi.

[00020] A Figura 5 mostra imagens de uma cultura celular obtida por um método qualitativo (coloração dos depósitos de cálcio por coloração vermelha de Alizarina) depois de tratamento com pirofosfato de ferro.

[00021] As Figuras 6, 7 e 8 mostram o efeito da combinação de MgCl2 e pirofosfato de ferro sobre depósitos extracelulares induzidos por Pi (no sétimo dia de calcificação).

[00022] A Figura 9 mostra o efeito protetor de MK-7 contra a calcificação induzida por fosfato inorgânico em células musculares lisas vasculares.

[00023] A Figura 10 mostra o efeito da combinação de ferro sucrossomial / MK-7/MgCO3 (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) contra a calcificação induzida por fosfato inorgânico em culturas de células musculares lisas vasculares com respeito ao efeito dos componentes únicos da composição.

[00024] Dentro do âmbito da presente invenção, “cálcio” significa no mínimo um sal de cálcio produzido no nível fisiológico, como o fosfato de cálcio.

[00025] Dentro do âmbito da presente invenção, “método de tratamento” de uma patologia ou de um distúrbio significa uma terapia tendo por objetivo restaurar o estado de saúde de um indivíduo, manter o estado de saúde existente e/ou prevenir a piora do estado de saúde referido.

[00026] Dentro do âmbito da presente invenção, “prevenção” de uma patologia ou de um distúrbio significa uma terapia tendo por objetivo prevenir o início de uma patologia ou de um distúrbio semelhante em um indivíduo, também, mas não somente, como uma complicação ou como um efeito de uma condição patológica ou de um distúrbio preexistente.

[00027] A composição de acordo com a presente invenção pode ser para utilização em indivíduos humanos ou em uso veterinário, por exemplo, mas sem limitação, em animais de estimação tais como cães, gatos ou outros mamíferos. A composição de acordo com a presente invenção preferencialmente é para utilização em seres humanos.

[00028] A menos que especificado de modo diverso, dentro do âmbito da presente invenção as percentagens e quantidades de um componente em uma mistura se destinam a referir ao peso daquele componente em relação ao peso total da mistura.

[00029] Dentro do âmbito da presente invenção, vitamina K significa uma série de compostos que são derivados de 2-metil-1,4- naftoquinona.

[00030] A família de vitaminas K é dividida nos três grupos seguintes: - Vitamina K1 ou filoquinona (2-metil-3-fitil-1,4-naftoquinona) de origem vegetal e a qual é a forma que é a mais comum na dieta; - Vitamina K2, ou menaquinonas de origem bacteriana, é sintetizada pelas bactérias simbióticas encontradas normalmente na flora intestinal humana, como as pertencentes ao gênero Escherichia (como E. coli); as menaquinonas diferem pelo número de unidades de isoprenoide encontradas na cadeia lateral. - Vitamina K3 ou menadiona, é lipossolúvel, é de origem sintética e seu derivado de bissulfito hidrossolúvel.

[00031] Em uma modalidade preferencial, a composição de acordo com a presente invenção compreende uma vitamina do grupo K do grupo de vitaminas K2, em seus 9 subtipos, seus derivados ou análogos.

[00032] A Vitamina K2, a principal forma de armazenagem em animais, tem vários subtipos, os quais diferem no comprimento da cadeia de isoprenoide. Estes homólogos da vitamina K2 são denominados menaquinonas (MK), e são caracterizados pelo número de resíduos de isoprenoide em suas cadeias laterais. As menaquinonas são abreviadas MK-n, onde M significa menaquinonas, K significa vitamina K e o n representa o número de resíduos de cadeias laterais de isoprenoide. Por exemplo, a menaquinona-4 (abreviada MK-4) tem quatro resíduos de isopreno em sua cadeia lateral. A menaquinona-4 (também conhecida como menatetrenona de seus quatro resíduos de isopreno) é o tipo mais comum de vitamina K2 em produtos animais uma vez que a MK-4 normalmente é sintetizada a partir da vitamina K1 em determinados tecidos animais (paredes arteriais, pâncreas, e testículos) por substituição da cauda fitil com uma cauda geranilgeranil insaturada contendo quatro unidades de isopreno, portanto produzindo menaquinona-4. Este homólogo da vitamina K2 pode ter funções enzimáticas distintas das funções da vitamina K1.

[00033] A Menaquinona-7 (MK-7) é diferente da MK-4 pelo fato de que não é produzida por tecido humano. A MK-7 pode ser convertida a partir da filoquinona (K1) no colon por bactérias de Escherichia coli. No entanto, menaquinonas sintetizadas por bactérias (MK-7) parecem contribuir minimamente para o estado geral de vitaminas K. MK-4 e MK-7 são ambas aprovadas nos Estados Unidos para utilização em suplementos dietéticos para a saúde dos ossos.

[00034] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição de acordo com a presente invenção compreende vitamina K2, um homólogo de MK7.

[00035] A composição de acordo com a presente invenção compreende, além de uma vitamina do grupo K como a vitamina K2, no mínimo um sal de magnésio inorgânico que é adequado para ser tomado por seres humanos ou para uso veterinário.

[00036] A título de exemplo não limitante, o sal referido pode ser óxido de magnésio, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio ou misturas dos mesmos.

[00037] Preferencialmente, na composição de acordo com a presente invenção, o sal de magnésio inorgânico é um entre óxido de magnésio, carbonato de magnésio e cloreto de magnésio, preferencialmente óxido de magnésio ou carbonato de magnésio.

[00038] Em uma modalidade alternativa, a composição de acordo com a invenção contém um sal ou complexo de magnésio orgânico como bisglicinato de magnésio, citrato de magnésio, pidolato de magnésio, ou misturas dos mesmos. O sal de magnésio orgânico referido pode estar presente na composição da invenção em substituição do sal de magnésio inorgânico ou, alternativamente, além do sal de magnésio inorgânico.

[00039] Em uma modalidade alternativa, a composição de acordo com a invenção compreende magnésio sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), o qual consiste em um óxido de magnésio ou um sal de magnésio inorgânico, lecitina, sucroéster, opcionalmente amido de arroz, opcionalmente pré-gelatinizado, e fosfato tricálcico. O referido magnésio sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) pode estar presente na composição da invenção ao invés do sal de magnésio inorgânico ou do sal de magnésio orgânico ou, alternativamente, além do sal de magnésio inorgânico ou do sal de magnésio orgânico .

[00040] A composição de acordo com a presente invenção compreende, além de uma vitamina do grupo K e de um sal de magnésio inorgânico, no mínimo um óxido, complexo ou sal de ferro (Fe(III)), que seja adequado para ser tomado por seres humanos ou para uso veterinário.

[00041] A título de exemplo não limitante, o referido sal pode ser orgânico ou inorgânico, tal como cloreto, sulfato, pirofosfato, citrato, bisglicinato, fumarato, gluconato, ascorbato, polimaltose e misturas dos mesmos.

[00042] Dentro do âmbito da presente invenção, “complexo” significa um complexo de coordenação formado por um ou mais átomos de ferro e um ou mais átomos, íons ou moléculas que circundam o complexo, no mínimo parcialmente, sem formar uma ligação iônica ou co-valente (aglutinantes ou ligantes).

[00043] Preferencialmente, a composição de acordo com a invenção compreende no mínimo um sal de ferro (III), de modo mais preferencial o referido sal é pirofosfato de ferro (III) (Fe4(P2O7)3).

[00044] Em uma modalidade preferencial, na composição de acordo com a invenção o sal, óxido ou complexo (de ferro (III)) está em forma “sucrossomial” (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), isto é, sob a forma de um complexo formado por sucroésteres e lecitina, que facilitam o transporte e a absorção pelo indivíduo.

[00045] O termo “ferro sucrossomial” (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) no contexto da presente invenção indica uma formulação de um mineral de ferro supracitado, tal como sal, óxido ou complexo de ferro (III), no qual o referido mineral de ferro é processado e formulado pelos métodos de preparação revelados abaixo. Preferencialmente, quando um sal de ferro (III), como, por exemplo, pirofosfato de ferro (III), é processado e formulado junto com outras substâncias, pelos métodos de preparação revelados acima, é obtido um ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®).

[00046] Em outras palavras, na composição de acordo com a invenção o sal, óxido ou complexo de ferro (III) é formulado em associação com ésteres de ácidos graxos de sacarose ou sucroésteres (E473), lecitina e, opcionalmente, amido gelatinizado ou pré-gelatinizado.

[00047] No contexto da presente invenção, os termos “ferro (III) formulado em associação com sucroésteres, lecitina” e “ferro (III) em associação com sucroésteres, lecitina” têm o mesmo significado.

[00048] A título de exemplo não limitante, quando o sal, óxido ou complexo de ferro está em forma “sucrossomial” (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) na composição da presente invenção, pode ser preparado de acordo com um dos métodos revelados no requerimento de patente internacional No. WO 2014/009806 A1, o qual é incluído aqui para referência. Especificamente, um primeiro método de preparação para preparar “ferro sucrossomial” em forma sólida é revelado no Requerimento de Patente Internacional No. WO 2014/009806 A1 da página 7 linha 1 à página 8, linha 20, incluído neste requerimento para fins de referência, um segundo método de preparação para preparar “ferro sucrossomial” em forma sólida é revelado a partir da página 8 linha 22 à página 10 linha 21, incluído neste requerimento para fins de referência. Por último, um método para preparar “ferro sucrossomial” em forma líquida é revelado no Requerimento de Patente Internacional No. WO 2014/009806 A1 a partir da página 12, linha 21 à página 14, linha 3, incluído neste requerimento para fins de referência.

[00049] Em uma modalidade preferencial, a composição de acordo com a invenção compreende: - uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em: (a) uma vitamina do grupo K, preferencialmente vitamina K2 (b) um sal de magnésio inorgânico, preferencialmente carbonato de magnésio, e (c) um sal, óxido ou complexo de ferro (III) em forma sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (conforme definido na presente invenção), isto é, um sal, óxido ou complexo de ferro (III) formulado em associação com ésteres de ácidos graxos de sacarose ou sucroésteres, lecitina e, opcionalmente, amido gelatinizado ou pré- gelatinizado de origem vegetal; e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício.

[00050] A composição supracitada é para utilização em um método preventivo ou curativo para o tratamento de calcificação vascular e transtornos, doenças e patologias associados com a mesma.

[00051] Foi visto que o sal ou óxido ou complexo de ferro (ferro III)) em forma sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) é mais palatável e é facilmente absorvido também por indivíduos particularmente sensíveis, como mulheres grávidas.

[00052] O referido ferro sucrossomial (III) (Sucrosomiale®;Sucrosomial®), compreende, em associação com o referido sal, óxido ou complexo de ferro (III), uma lecitina conforme revelado abaixo.

[00053] Lecitina é um aditivo alimentar -E322 (diretiva 95/2/CE de 20.2.95 publicada na edição L61 de 18.3.95 do Official Journal). Lecitina, devido a suas propriedades químicas / físicas, essencialmente realiza uma função emulsificante e, além disso, sendo rica em substâncias antioxidantes naturais, também realiza uma função antioxidante secundária. A Diretiva 2008/84/CE de 27 de agosto de 2008, (publicada na edição L253 do Official Journal da Comunidade Europeia), determina os requisitos de pureza que a lecitina deve ter para ser considerada adequada para consumo humano (E322): Insolúvel em acetona (praticamente a parte ativa da lecitina): mín. de 60%.; umidade máx. de 2%.; número de acidez máx. de 35; número de peróxido: máx. de 10.; insolúvel em tolueno (praticamente); impureza): máx. de 0,3%.

[00054] Do ponto de vista químico, lecitina é uma mistura de ácido fosfórico, colina, ácidos graxos, glicerol, glicolipídeos, triglicerídeos e fosfolipídeos. Os fosfolipídeos são os principais componentes; derivam da estrutura dos triglicerídeos, onde um ácido graxo é substituído por um grupo de fosfato que proporciona uma carga negativa à molécula e, portanto, polaridade; esta molécula tem o nome genérico de fosatida. Uma molécula orgânica mais complexa, geralmente serina, colina, etanolamina, inositol ou um único átomo de hidrogênio é ligado ao grupo de fosfato por uma ligação de éster, dando origem a um fosfolipídeo conhecido, respectivamente, como fosfatidilserina,fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol ou ácido fosfatídico. Fosfatidilcolina é frequentemente indicada como uma lecitina no sentido mais estrito do termo. Os fosfolipídeos são caracterizados por uma cabeça polar hidrossolúvel, a qual se dissolve bem em água, ao passo que os dois ácidos graxos saturados constituem as duas caudas apolares que não são hidrossolúveis, mas são lipófilas. As moléculas deste tipo são denominadas moléculas anfipáticas e na presença de água e gordura são distribuídas entre a gordura e a molécula de água, emulsificando as mesmas. Lecitina é um emulsificante natural.

[00055] A composição da presente invenção não contém uma lecitina hidrolisada ou uma lecitina hidrolisada por enzimas.

[00056] A lecitina usada é uma lecitina em pó não hidrolisada e pode ser escolhida entre uma lecitina de girassol ou de milho ou de soja. A lecitina usada é uma lecitina em forma de pó tendo um teor de água compreendido entre 1,5 e 4,5%, preferencialmente entre 2 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 2,5 e 3,5%. Vantajosamente, a lecitina usada é uma lecitina em pó de girassol.

[00057] Em uma modalidade, a lecitina do girassol contém uma quantidade por peso de glicose compreendida entre 20 e 60%, preferencialmente entre 30 e 50%, por exemplo, cerca de 45% conforme, sem restrição, no produto Lecico Sun™ CG 450 da empresa Lecico GmbH -Germany ou Lecifis Sun™ CG 45M007501 da Alesco S.r.l.

[00058] Uma lecitina do girassol utilizável no contexto da presente invenção pode ter a seguinte composição em peso (análise físico- química): lecitina do girassol a partir de 40 até 50%, carboidratos a partir de 40 até 50% (por exemplo, aproximadamente 42%), proteínas a partir de 6 até 10%, teor de cinzas a partir de 3 até 8%, umidade a partir de 2 até 5% e outro agente de escoamento a partir de 0,5 até 1,5%.

[00059] A lecitina está presente na composição sólida da presente invenção em uma quantidade por peso compreendida entre 0,1 e 1,5%, preferencialmente entre 0,4 e 1,0%, de modo ainda mais preferencial entre 0,50 e 0,8%.

[00060] Vantajosamente, o sal de ferro (III) é pirofosfato de ferro e a lecitina é lecitina de girassol e/ou de milho.

[00061] O referido ferro sucrossomial (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) compreende em associação com o referido sal, óxido ou complexo de ferro (III), além da referida lecitina revelada acima, um sucroéster conforme revelado abaixo.

[00062] A composição sólida ou líquida da presente invenção adicionalmente compreende, em associação com uma lecitina revelada acima, um éster de sacarose ou sucroéster.

[00063] Os sucroésteres são obtidos pela esterificação dos ácidos graxos ou por transesterificação dos ésteres metílicos dos ácidos graxos com carboidratos, em geral sacarose e outros polissacarídeos, por qual razão também são conhecidos como ésteres de sacarose de ácidos graxos (alternativamente conhecidos como ésteres de ácidos graxos de sacarose ou ésteres de ácidos graxos de carboidratos; em resumo, ésteres de sacarose). As propriedades fisicoquímicas destes compostos dependem do número e tipo de ácidos graxos esterificados. O código E473 indica que os sucroésteres são aditivos alimentares permitidos pela legislação europeia e sujeitos ao Decreto Ministerial Italiano (Italian Ministerial Decree) D.M. 209 de 27 de fevereiro de 1996. São essencialmente emulsificantes e são adicionados em ordem para determinar maior estabilização de uma fase aquosa com uma fase de ácido graxo.

[00064] Os ésteres de sacarose são sucroésteres (E473) e são usados na composição da presente invenção com surfactantes não- iônicos tendo um valor de HLB de cerca de 14 a 18, vantajosamente com um valor de HLB de cerca de 15 ou 16, e são usados como emulsificantes.

[00065] Em uma modalidade, o sucroéster E473 contém 70% de monoésteres, obtidos por esterificação da sacarose com ácidos graxos de origem vegetal (ácido esteárico e palmítico).

[00066] Um sucroéster utilizável no contexto da presente invenção pode ter a seguinte composição em peso: teor de ésteres totais de no mínimo 90%; teor de ácidos graxos livres (como ácido oléico) não acima de 3%; teor de sacarose livre não acima de 2%; umidade não acima de 4%; valor de acidez não excedendo 5.

[00067] Os ésteres de sacarose (ésteres de ácidos graxos de sacarose) ou sucroésteres estão presentes na composição sóilda em uma quantidade em peso compreendida entre 10 e 20%, preferencialmente entre 12,5 e 18,5%, de modo ainda mais preferencial entre 16 e 18,0%.

[00068] A composição sólida ou líquida para uso oral da presente invenção não contém um éster de ácido graxo de diglicerol.

[00069] A composição sólida ou líquida da presente invenção, além de uma vitamina do grupo K e de um sal de magnésio inorgânico, preferencialmente compreende sais, complexos ou óxidos de ferro (III), uma lecitina E322 (não hidrolisada e não hidrolisada por enzimas) e ésteres de sacarose ou sucroésteres E473 em uma quantidade em peso conforme indicado acima (isto é, um ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)).

[00070] Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção compreende uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em (a) uma vitamina do grupo K, preferencialmente vitamina K2 (b) um sal de magnésio inorgânico, preferencialmente carbonato de magnésio, e (c) pirofosfato de ferro (III) formulado em associação com uma lecitina E322 (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente), preferencialmente de girassol, e ésteres de ácidos graxos de sacarose E473 ou sucroésteres E473 (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) de pirofosfato de ferro), em uma quantidade em peso conforme indicado acima.

[00071] O referido ferro sucrossomial (III) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) pode compreender, em associação com um sal, complexo ou óxido de ferro (III), além dos referidos sucroésteres e da referida lecitina, também um amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal conforme revelado abaixo.

[00072] Em uma modalidade preferencial, a composição sólida ou líquida da presente invenção pode adicionalmente compreender um amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal.

[00073] O amido de origem vegetal é escolhido entre amido de arroz ou de milho. Vantajosamente, o amido é um amido de arroz. Vantajosamente, o amido de arroz é um amido de arroz nativo gelatinizado ou pré-gelatinizado.

[00074] Um amido de arroz pré-gelatinizado que é utilizável na composição da presente invenção pode ter as seguintes características químicas / físicas: umidade não acima de 7%; teor de proteínas não excedendo 1%; teor de cinzas não excedendo 1%; pH (solução a 10%) compreendido entre 5.5 e 7.5, densidade de 0,40 a 0,48 g/cm3; teor de amido mínimo de 97% e teor de ácidos graxos não excedendo 0,1%. O amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal, está presente na composição sóilda em uma quantidade em peso compreendida entre 15 e 40%, preferencialmente entre 20 e 35, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30% do peso total do ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) (isto é, complexo, óxido ou sal de ferro + lecitina + sucroésteres E 473) presente.

[00075] A título de exemplo não limitante, a referida composição compreendendo amido de origem vegetal pode ser preparada de acordo com um dos métodos revelados no Requerimento de Patente Internacional No. WO 2014/009806 A1, o qual é incluído aqui para referência (vide os parágrafos citados previamente).

[00076] Um primeiro método, a título de exemplo não limitante, permite que seja preparada uma composição sólida compreendendo ou, alternativamente, consistindo em um sal de ferro (III), uma lecitina e um amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal.

[00077] O primeiro método referido da presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste em uma série de etapas de processamento pelas quais o sal de ferro é coberto, ou embrulhado, ou encapsulado, com a referida lecitina e/ou o referido amido vegetal.

[00078] O sal de pirofosfato de ferro (III) é posto em contato com a referida lecitina e/ou o referido amido vegetal. O sal em estado de pó ou grânulo sólido tem um teor de água de menos de 3% em peso.

[00079] O sal de ferro contendo o cátion ferro (III) é usado em uma quantidade em peso compreendida entre 50 e 90%, preferencialmente entre 60 e 80%, de modo ainda mais preferencial entre 70 e 75%.

[00080] Vantajosamente, o sal é um sal de ferro (III). Vantajosamente, o sal de ferro (III) é pirofosfato de ferro tendo as características acima.

[00081] A lecitina usada tem as características acima.

[00082] O tempo de processamento para os vários componentes é compreendido entre 1 e 60 minutos, preferencialmente entre 10 e 50 minutos, de modo ainda mais preferencial entre 20 e 40 minutos.

[00083] A lecitina usada pode ser escolhida entre uma lecitina de girassol ou milho ou soja. A lecitina usada é uma lecitina em forma de pó tendo um teor de água compreendido entre 1,5 e 4,5%, preferencialmente entre 2 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 2,5 e 3,5%. Vantajosamente, a lecitina usada é uma lecitina de girassol em pó.

[00084] No primeiro método referido para preparar a composição sólida para uso oral da presente invenção, não é usada uma lecitina hidrolisada e nem é usada uma lecitina hidrolisada em uma maneira enzimática.

[00085] A lecitina está presente na composição sóilda da presente invenção em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 1,5%, preferencialmente entre 0,4 e 1,0%, de modo ainda mais preferencial entre 0,50 e 0.8%.

[00086] A lecitina, trazida em contato com o sal de ferro referido, é distribuída uniformemente sobre o sal referido.

[00087] O amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal é escolhido entre um amido de arroz ou um amido de milho. Vantajosamente, o amido é um amido de arroz. Vantajosamente, o amido de arroz é um amido de arroz gelatinizado ou pré-gelatinizado nativo. O amido de origem vegetal tem as características reveladas acima.

[00088] O amido está presente na composição sóilda da presente invenção em uma quantidade em peso compreendida entre 15 e 40%, preferencialmente entre 20 e 35%, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30%.

[00089] O amido em forma de amido gelatinizado ou pré- gelatinizado tem a vantagem de ser mais fluido e escoável e é capaz de ser dosado precisamente sem dar origem a erros ou variações de peso. Além disso, é distribuído mais uniformemente e de maneira mais homogênea. Por último, o amido pré-gelatinizado melhora a biodisponibilidade do sal e, por conseguinte, a biodisponibilidade do cátion contido no referido sal porque o composto obtido se dissolve melhor em temperaturas compreendidas entre 15 e 30°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 25°C, de modo ainda mais preferencial entre 18 e 23°C.

[00090] Ao final do primeiro método de preparação referido, é obtida uma composição sólida da presente invenção que compreende ou, alternativamente, consiste em sais de ferro (III), uma lecitina (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e um amido pré- gelatinizado de origem vegetal, nas quantidades em peso indicadas acima.

[00091] Em particular, a partir do primeiro método de preparação referido, é obtida uma composição sólida da presente invenção que compreende ou, alternativamente, consiste em pirofosfato sais de ferro (III), uma lecitina do girassol (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e um amido de arroz pré-gelatinizado, nas quantidades em peso indicadas acima.

[00092] O Requerente verificou que, para melhorar mais a biodisponibilidade do sal e, deste modo, a biodisponibilidade do cátion contido no referido sal, a quantidade em peso de lecitina a ser usada no processo para preparar a composição sólida da presente invenção pode ser reduzida em quantidade tanto quanto possível.

[00093] Além disso, o Requerente verificou que, para melhorar mais a biodisponibilidade do sal e, deste modo, a biodisponibilidade do cátion contido no referido sal, em associação com uma quantidade em peso reduzida de lecitina, é preferencial usar uma quantidade por peso de ésteres de sacarose ou sucroésteres.

[00094] A composição da presente invenção pode ser preparada, sem restrições, com um segundo método para preparar uma composição em forma sólida.

[00095] Um segundo método da presente invenção se refere a preparar uma composição sólida compreendendo ou,alternativamente, consistindo em um sal de ferro, ésteres de sacarose ou sucroésteres, uma lecitina e um amido gelatinizado ou pré- gelatinizado.

[00096] O segundo método referido da presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste em uma tecnologia projetada para criar em torno do ferro um revestimento ou uma encapsulação de modo a melhorar a estabilidade e a biodisponibilidade do cátion.

[00097] Na prática, o segundo método referido proporciona a formação de aglomerados ou grânulos compreendendo o sal de ferro, os ésteres de sacarose ou sucroésteres, a lecitina e um amido gelatinizado ou pré-gelatinizado. Todos estes componentes têm as características especificadas acima.

[00098] Ésteres de sacarose ou sucroésteres e lecitina têm a função de aumentar o consumo de sal e, portanto, do cátion ferro contido no referido sal. A mistura de lecitina e amido dá origem à formação de aglomerados “quiméricos” que são capazes de proteger e triar o cátion ferro contido no referido sal do ácido gástrico.

[00099] O sal de ferro contendo o cátion ferro (III) é usado em uma quantidade em peso compreendida entre 30 e 70%, preferencialmente entre 40 e 60%, de modo ainda mais preferencial entre 50 e 55%.

[000100] O sal de ferro usado tem as características acima. Vantajosamente, o sal é um sal de ferro (III). Vantajosamente, o sal de ferro (III) é pirofosfato de ferro.

[000101] O tempo de processamento é compreendido entre 1 e 60 minutos, preferencialmente entre 10 e 50 minutos, de modo ainda mais preferencial entre 20 e 40 minutos.

[000102] Os ésteres de sacarose ou sucroésteres estão presentes em uma quantidade em peso compreendida entre 10 e 30%, preferencialmente entre 15 e 25%, de modo ainda mais preferencial entre 16 e 20%.

[000103] A lecitina usada é uma lecitina de milho ou girassol ou soja. A lecitina usada é uma lecitina em forma de pó tendo um teor de água compreendido entre 1,5 e 4,5%, preferencialmente entre 2 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 2,5 e 3,5%. Vantajosamente, a lecitina usada é uma lecitina de girassol em pó. A lecitina usada tem as características acima.

[000104] A lecitina está presente em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 1,5%, preferencialmente entre 0,4 e 1,0%, de modo ainda mais preferencial entre 0,5 e 0.8%.

[000105] Quando a lecitina é trazida em contato com o referido grânulo ou pó, a lecitina é distribuída sobre a superfície exterior dos grânulos ou pós.

[000106] Subsequentemente, é usado um amido gelatinizado ou pré- gelatinizado de origem vegetal que é escolhido entre um amido de arroz ou um amido de milho. Vantajosamente, o amido é um amido de arroz. Vantajosamente, o amido de arroz é um amido de arroz nativo gelatinizado ou pré-gelatinizado. O amido usado tem as características acima.

[000107] O amido está presente na composição sóilda da presente invenção em uma quantidade em peso compreendida entre 15 e 40%, preferencialmente entre 20 e 35%, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30%.

[000108] O amido gelatinizado ou pré-gelatinizado é preparado com aparelhos e técnicas de conhecimento geral de uma pessoa versada na técnica.

[000109] Em uma modalidade, a lecitina é usada em uma quantidade em peso compreendida entre 0,48 e 0,62%, ao passo que os ésteres de sacarose ou sucroésteres são usados em uma quantidade em peso compreendida entre 16,5 e 18,5% do peso da composição sólida final da presente invenção. Estas combinações permitem que seja aumentada a biodisponibilidade do cátion contido no referido sal em questão.

[000110] Ao final do segundo método de preparação referido, é obtida uma composição sólida da presente invenção que compreende ou, alternativamente, consiste em sais de ferro (III), ésteres de sacarose ou sucroésteres, uma lecitina (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e um amido pré-gelatinizado de origem vegetal, nas quantidades em peso indicadas acima.

[000111] Em particular, pelo segundo método de preparação referido, é obtida uma composição sólida da presente invenção que compreende ou, alternativamente, consiste em sais de pirofosfato de ferro (III), ésteres de sacarose ou sucroésteres E473, uma lecitina do girassol (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e um amido de arroz pré-gelatinizado, nas quantidades em peso indicadas acima.

[000112] A composição sólida da presente invenção tem uma granulometria (definida como granulometria média medida com os aparelhos e técnicas disponíveis) que é compreendida entre 8 e 16 mícrons , preferencialmente entre 10 e 14 mícrons, de modo ainda mais preferencial entre 11 e 13 mícrons. A composição sólida da presente invenção tem um teor de ferro (III) compreendido entre 60 mg/g e 140 mg/g, preferencialmente entre 80 mg/g e 120 mg/g, de modo ainda mais preferencial entre 90 e 110 mg/g.

[000113] A composição líquida da presente invenção compreende ou, alternativamente, consiste em água, sais de ferro, uma lecitina, ésteres de sacarose ou sucroésteres e uma goma guar. Todos estes componentes têm as características especificadas acima.

[000114] A composição líquida da presente invenção não contém uma lecitina hidrolisada ou uma lecitina hidrolisada por enzimas.

[000115] A composição líquida da presente invenção não contém um éster de ácido graxo de diglicerol.

[000116] A composição líquida da presente invenção tem uma viscosidade (medida em condições de rotina e por aparelhos e técnicas conhecidos) compreendida entre 1,01 e 1,12 g/mL, preferencialmente entre 1,02 e 1,10 g/mL, de modo ainda mais preferencial entre 1,03 e 1,08 g/mL.

[000117] A composição líquida da presente invenção compreende sais de ferro, tendo as características estipuladas acima. Os sais de ferro são sais de ferro III (sal de ferro (III)). Vantajosamente, o sal de ferro (III) é pirofosfato de ferro.

[000118] A composição líquida da presente invenção contém um sal de ferro em uma quantidade em peso compreendida entre 1 e 10%, preferencialmente entre 2 e 8%, de modo ainda mais preferencial entre 4 e 6%, do peso da composição líquida.

[000119] A composição líquida da presente invenção adicionalmente compreende ésteres de sacarose ou sucroésteres, tendo as características reveladas acima.

[000120] Os ésteres de sacarose ou sucroésteres E473 estão presentes na referida composição líquida da presente invenção em uma quantidade em peso compreendida entre 0,10 e 5%, preferencialmente entre 0,5 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 1 e 3%, do peso da composição líquida.

[000121] A composição líquida da presente invenção adicionalmente compreende uma lecitina, tendo as características especificadas acima.

[000122] A lecitina E322 usada pode ser escolhida entre uma lecitina de girassol ou milho ou soja. Vantajosamente, a lecitina usada é uma lecitina do girassol.

[000123] Em uma modalidade, a lecitina do girassol contém uma quantidade por peso de glicose compreendida entre 20 e 60%, preferencialmente entre 30 e 50%, por exemplo, 45% como no produto Lecico Sun™ CG 450 da empresa Lecico GmbH -Germany ou Lecifis Sun™ CG 45M007501 da Alesco S.r.l.

[000124] Uma lecitina do girassol utilizável no contexto da presente invenção pode ter a seguinte composição em peso (análise físico- química): lecitina do girassol a partir de 40 até 50%, carboidratos a partir de 40 até 50% (por exemplo, 42% de carboidratos), proteínas a partir de 6 até 10%, cinzas a partir de 3 até 8%, umidade a partir de 2 até 5% e outro agente de escoamento a partir de 0,5 até 1,5%.

[000125] A lecitina está presente na referida composição líquida em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 4%, preferencialmente entre 0,5 a 3,5%, de modo ainda mais preferencial entre 1,5 e 2,5%, do peso da composição líquida.

[000126] A composição líquida da presente invenção adicionalmente compreende uma goma guar.

[000127] A goma guar está presente na referida composição líquida da presente invenção em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 5%, preferencialmente entre 0,2 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 0,4 e 2% do peso da composição líquida.

[000128] Em uma modalidade, a goma guar é escolhida entre as disponíveis comercialmente e tem uma viscosidade (cPs, 2 horas) compreendida entre 3000 e 4500, preferencialmente entre 3500 e 4000; amido livre; com um teor de substâncias que são insolúveis em ácido compreendido entre 5 e 9, preferencialmente entre 6 e 8, por exemplo, 7; com R.U.A. compreendido entre 2,5 e 4%, preferencialmente entre 3 e 3,5% e granulometria compreendida entre 100 e 300, preferencialmente entre 150 e 250, por exemplo, 200.

[000129] Em uma modalidade, a composição de ferro líquida de acordo com a presente invenção é preparada a partir de água. A água está presente em uma quantidade por peso de 90%, ou 92%, ou 94%. A água continua a ser agitada em uma temperatura compreendida entre 15 e 45°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 35°C, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30°C.

[000130] Subsequentemente, os ésteres de sacarose ou sucroésteres, a lecitina, a goma guar e os sais de ferro (III) (tendo as características reveladas acima) são adicionados às quantidades especificadas abaixo. Os ésteres de sacarose ou sucroésteres estão presentes em uma quantidade em peso compreendida entre 0,10 e 5%, preferencialmente entre 0,5 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 1 e 3%, do peso da composição líquida.

[000131] A água e os ésteres de sacarose ou sucroésteres dão origem a uma solução / suspensão transparente em uma temperatura compreendida entre 15 e 45°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 35°C, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30°C.

[000132] O tempo de processamento é compreendido entre 1 a 60 minutos, preferencialmente entre 10 e 50 minutos, de modo ainda mais preferencial entre 20 e 40 minutos.

[000133] A lecitina (tendo as características reveladas acima) é usada em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 4%, preferencialmente entre 0,5 e 3,5%, de modo ainda mais preferencial entre 1,5 e 2,5%, do peso da composição líquida.

[000134] A água, os ésteres de sacarose ou sucroésteres e a lecitina dão origem a uma solução / suspensão transparente em uma temperatura compreendida entre 15 e 45°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 35°C, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30°C.

[000135] A goma guar (tendo as características reveladas acima) é usada em uma quantidade em peso compreendida entre 0,1 e 5%, preferencialmente entre 0,2 e 4%, de modo ainda mais preferencial entre 0,4 e 2%, do peso da composição líquida.

[000136] A água, os ésteres de sacarose ou sucroésteres, a lecitina e a goma guar dão origem a uma solução / suspensão transparente em uma temperatura compreendida entre 15 e 45°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 35°C, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30°C.

[000137] O referido sal de ferro (tendo as características reveladas acima) em uma quantidade em peso compreendida entre 1 e 10%, preferencialmente entre 2 e 8%, de modo ainda mais preferencial entre 4 e 6%, do peso da composição líquida.

[000138] Ao final do processamento, é obtida uma solução opalescente ou uma suspensão homogênea. A temperatura de operação é compreendida entre 15 e 45°C (pressão de 1 atmosfera), preferencialmente entre 20 e 35°C, de modo ainda mais preferencial entre 25 e 30°C. O tempo de processamento é compreendido entre 1 e 60 minutos, preferencialmente entre 20 e 50 minutos, de modo ainda mais preferencial entre 30 e 40 minutos.

[000139] Subsequentemente, a composição líquida é submetida a tratamento térmico, por exemplo, pasteurização. Na prática, a composição líquida que está em uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C é aquecida até uma temperatura de aproximadamente 110°C e em seguida é arrefecida até uma temperatura de cerca de 25 a 30°C. A fase de tratamento térmico dura entre 1 e 3 minutos.

[000140] Ao final do referido processo para preparar a referida composição líquida, é obtida a composição líquida da presente invenção que compreende ou, alternativamente, consiste em água, sais de ferro (III), ésteres de sacarose ou sucroésteres, uma lecitina (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e uma goma guar, nas quantidades em peso indicadas acima.

[000141] Em particular, a partir do referido processo de preparação, é obtida a composição líquida compreendendo ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) que compreende ou,alternativamente, consiste em água, pirofosfato sais de ferro (III), ésteres de sacarose ou sucroésteres E473, uma lecitina do girassol (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente) e uma goma guar, nas quantidades em peso indicadas acima.

[000142] As composições sólidas para uso oral da presente invenção, obtidas pelo primeiro e segundo métodos referidos, são materiais brutos em estado sólido (grânulos ou aglomerados ou pós) os quais são em seguida misturados com aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para dar origem a formas farmacêuticas para uso oral, tais como pílulas, comprimidos, cápsulas, sachês.

[000143] A composição líquida para uso oral da presente invenção é misturada com aromas, excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para dar origem a um xarope líquido ou suspensão para uso oral.

[000144] Em uma modalidade, a composição sólida ou líquida da presente invenção compreende, além de uma vitamina do grupo K e de um sal de magnésio inorgânico, no mínimo um sal ou óxido ou complexo de ferro (III), uma lecitina E322 (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente), ésteres de sacarose ou sucroésteres E473 e um amido de origem vegetal (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)), nas quantidades em peso indicadas acima.

[000145] Em uma modalidade, a composição sólida ou líquida da presente invenção compreende, além de uma vitamina do grupo K e de um sal de magnésio inorgânico, no mínimo um sal ou óxido de pirofosfato de ferro (III), uma lecitina do girassol (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente), ésteres de sacarose ou sucroésteres E473 e um amido de arroz pré-gelatinizado (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)), nas quantidades em peso indicadas acima.

[000146] Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção compreende uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em (a) uma vitamina do grupo K, preferencialmente vitamina K2 (b) um sal de magnésio inorgânico, preferencialmente carbonato de magnésio, e (c) um sal, óxido ou complexo de ferro (III), preferencialmente pirofosfato de ferro (III) formulado em associação com uma lecitina E322 (não hidrolisada e não hidrolisada enzimaticamente), preferencialmente de girassol, ésteres de ácidos graxos de sacarose E473 ou sucroésteres E473 e um amido gelatinizado ou pré-gelatinizado de origem vegetal (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)), em uma quantidade em peso conforme indicado acima.

[000147] Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção compreende uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente, consiste em (a) vitamina K2, preferencialmente subtipo menaquinona-7 (MK7) (b) carbonato de magnésio, e (c) pirofosfato de ferro (III) formulado em associação com lecitina do girassol E322, ésteres de ácidos graxos de sacarose E473 ou sucroésteres E473 e um amido pré-gelatinizado de origem vegetal (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)).

[000148] Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção compreende os três componentes (a), (b), (c) da mistura nas seguintes quantidades em peso: (a) vitamina K2 subtipo menaquinona-7 (MK7) em uma quantidade em peso compreendida dentro de uma faixa entre 30 mcg e 200 microgramas (mcg) com respeito ao peso total da composição, preferencialmente entre 50 mcg e 150 mcg, de modo mais preferencial entre 80 mcg e 120 mcg; (b) carbonato de magnésio em uma quantidade em peso compreendida dentro de uma faixa entre 30 mg e 200 mg com respeito ao peso total da composição, preferencialmente entre 50 mg a 150 mg, de modo mais preferencial entre 80 mg a 120 mg; e (c) pirofosfato de ferro (III) formulado em associação com lecitina do girassol E322, ésteres de ácidos graxos de sacarose E473 ou sucroésteres E473 e um amido pré-gelatinizado de origem vegetal (ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®)) em uma quantidade por peso de ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®) compreendida dentro de uma faixa entre 1 mg e 60 mg com respeito ao peso total da composição, preferencialmente entre 10 mg e 50 mg, de modo mais preferencial entre 20 mg e 40 mg.

[000149] Preferencialmente, as quantidades supracitadas dos três componentes (a), (b) e (c) devem ser entendidas como a quantidade em peso dos três componentes a ser administrada a um indivíduo como uma dose diária.

[000150] Deve ser entendido que o tratamento de acordo com a invenção compreende a referida administração dos ingredientes ativos (a) a (c), e, caso presente, dos outros ingredientes, pode ocorrer simultaneamente, por exemplo, em uma única formulação, ou em uma rápida sequência, por exemplo, através de duas ou mais formulações tomadas pelo indivíduo em qualquer ordem, em uma seqüência próxima ao longo do tempo (por exemplo, dentro de 1 a 10 minutos) em duas composições distintas.

[000151] Em uma modalidade preferencial, a composição (composição da invenção) é administrada ao indivíduo por via oral, por exemplo, sob a forma de uma pílula ou de um comprimido, a qual também pode ser revestida, cápsula, solução, suspensão, xarope, gênero alimentício contendo a composição revelada acima ou em qualquer outra forma de conhecimento de uma pessoa versada na técnica.

[000152] A composição ou a composição para utilização de acordo com a presente invenção compreende, além dos ingredientes ativos especificados acima, no mínimo um ingrediente inerte, tal como no mínimo um excipiente entre os excipientes comumente usados e de conhecimento de uma pessoa versada na técnica.

[000153] “Ingrediente inerte” significa qualquer substância, ou combinação de substâncias, auxiliar à produção de uma forma farmacêutica, dietética ou nutracêutica, a qual deve ser encontrada no produto acabado e não é o ingrediente ativo, embora possa modificar a estabilidade, liberação ou outras características do mesmo.

[000154] Exemplos não limitantes de semelhantes ingredientes, conforme é de conhecimento geral da pessoa versada na técnica de formulações na indústria farmacêutica, nutracêutica ou alimentar, são excipientes tais como diluentes, absorventes, lubrificantes, colorantes, surfactantes, antioxidantes, adoçantes, aglutinantes, agentes desagregantes, anti-aglomerantes, agentes acidificantes esemelhantes.

[000155] Em uma modalidade preferencial, a composição ou a composição para utilização de acordo com a presente invenção compreende ou pode compreender, além dos componentes revelados acima, no mínimo um ingrediente ativo adicional de origem natural ou sintético. Exemplos não limitantes dos ingredientes ativos referidos são vitaminas, como vitamina B1.

[000156] Em uma modalidade da presente invenção, a composição conforme indicada acima é para utilização em um método de tratamento de um distúrbio ou patologia associado com calcificação vascular, o qual é no mínimo um entre estenose aórtica, hipertensão, falência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca e isquemia cardíaca.

[000157] Em uma modalidade da presente invenção, a composição conforme indicada acima é para utilização em um indivíduo com doença renal crônica, diabetes, estenose aórtica e/ou aterosclerose, preferencialmente em um indivíduo com doença renal crônica.

[000158] Na presente invenção, “doença renal crônica”, ou doença renal crônica (CKD) é definida como uma condição médica grave, caracterizada por perda progressiva de função renal ao longo do tempo. Doença renal crônica também é definida como a presença de lesão renal, revelada por achados específicos laboratoriais, instrumentais ou anatômicos ou patológicos ou função renal reduzida que tenha durado no mínimo 3 meses, independente da patologia básica (diretrizes nacionais da Kidney Foundation, EUA, 2017). As duas principais causas de doença renal crônica são diabetes com pressão sanguínea alta, as quais são responsáveis por dois terços dos casos.

[000159] Um objeto da presente invenção é, adicionalmente, um método de tratamento de calcificação vascular e de um distúrbio ou patologia associado com calcificação vascular compreendendo a administração da composição da invenção a um indivíduo que necessite da mesma. O referido distúrbio ou patologia associados com calcificação vascular é no mínimo um dentre estenose aórtica, hipertensão, falência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca e isquemia cardíaca.

[000160] A composição da presente invenção, conforme definido acima, pode ser uma composição farmacêutica, um gênero alimentício ou um suplemento alimentar ou uma composição para um dispositivo médico.

[000161] Um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica, um suplemento alimentar ou uma composição para um dispositivo médico compreendendo ou, alternativamente, consistindo em uma composição (composição da invenção) compreendendo uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende ou, alternativamente consiste em no mínimo (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III).

[000162] No contexto da presente invenção, o termo “dispositivo médico” é usado com o significado de acordo com o Decreto Legislativo Italiano (Italian Legislative Decree) no. 46 de 24 de fevereiro de 1997, isto é, indica uma substância ou outro produto, quer usado isolado ou em combinação, destinado pelo fabricante a ser usado para seres humanos para o fim de diagnóstico, prevenção, monitoramento, tratamento ou alívio de uma doença, e o qual não exerce sua ação principal em ou sobre o corpo humano para o qual se destina, por meios farmacológicos ou imunológicos ou meios metabólicos, mas os quais podem ser assistidos em sua função por semelhantes meios.

[000163] O ferro sucrossomial (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), conforme definido acima, pode ser sólido ou líquido, preferencialmente está em forma sólida.

[000164] A composição da presente invenção, conforme definido acima, pode ser sólida ou líquida ou semissólida, preferencialmente está em forma sólida.

[000165] A composição farmacêutica, suplemento alimentar ou composição para um dispositivo médico da presente invenção pode ser sólida, líquida ou semissólida , por exemplo, uma suspensão ou um gel, e pode estar em qualquer forma de conhecimento de uma pessoa versada na setor de alimento, formulações farmacêuticas ou nutracêuticas, tais como, a título de exemplo não limitante, sob a forma de uma cápsula, comprimido, ou pó que é no mínimo parcialmente dissolvível na boca ou solúvel em água, grânulos, péletes ou micropartículas, opcionalmente contidos em um sache ou em uma cápsula (minicomprimido), preparação líquida ou semissólida , gel, suspensão, solução, sistema líquido de duas fases e formas equivalentes.

[000166] Preferencialmente, a composição farmacêutica, o suplemento alimentar ou a composição para um dispositivo médico da presente invenção está em forma sólida.

[000167] A composição farmacêutica, o suplemento alimentar ou a composição para um dispositivo médico de acordo com a presente invenção preferencialmente compreende os seguintes componentes: (a) vitamina K2; (b) óxido de magnésio; (c) pirofosfato de ferro; e, opcionalmente: (d) sucroésteres E473; (e) lecitina.

[000168] A título de exemplo não limitante, a composição de acordo com a presente invenção pode conter: Vitamina K2: 30 a 180 microgramas (mcg). Magnésio: a partir de 50 mg até 450 mg; por exemplo, a partir de 100 mg até 400 mg. Ferro: a partir de 10 mg até 105 mg; por exemplo, a partir de 10 mg até 30 mg.

[000169] Um objeto da presente invenção é adicionalmente o uso não terapêutico da composição da presente invenção (conforme definido acima) para tratamento não terapêutico de calcificação vascular e de transtornos e patologias associados com a mesma em um indivíduo que necessite do tratamento não terapêutico referido.

[000170] Preferencialmente, os referidos transtornos e patologias associados com a referida calcificação vascular são no mínimo um entre estenose aórtica, hipertensão, falência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca e isquemia cardíaca.

[000171] Preferencialmente, o referido uso não terapêutico da composição da presente invenção é indicado para um indivíduo com doença renal crônica, diabetes, estenose aórtica e/ou aterosclerose, preferencialmente em um indivíduo com doença renal crônica.

[000172] Modalidades da presente invenção são estipuladas abaixo (RPn)

[000173] RP1. Uma composição compreendendo ou, alternativamente, consistindo em: - uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende no mínimo (a) uma vitamina do grupo K ou análogos e derivados da mesma, (b) um sal de magnésio inorgânico e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III) - excipientes, aditivos e/ou co-formulantes de grau farmacêutico ou alimentício para utilização no tratamento preventivo ou curativo de calcificação vascular e dos transtornos e patologias associados com a mesma em um indivíduo, no qual a referida utilização compreende a administração da composição ao referido indivíduo.

[000174] RP2. A composição para utilização de acordo com RP1, na qual no mínimo uma vitamina do grupo é vitamina K2.

[000175] RP3. A composição para utilização de acordo com no mínimo uma das RPs precedentes, na qual o sal de magnésio inorgânico é um entre óxido de magnésio, carbonato de magnésio e cloreto de magnésio, ou misturas dos mesmos, preferencialmente óxido de magnésio.

[000176] RP4. A composição para utilização de acordo com no mínimo uma das RPs precedentes, na qual o sal de ferro é pirofosfato de ferro.

[000177] RP5. A composição para utilização de acordo com RP4, na qual o pirofosfato de ferro é associado com ésteres de ácidos graxos de sacarose, isto é, sucroésteres (E473), lecitina e, opcionalmente, amido pré-gelatinizado.

[000178] RP6. A composição para utilização de acordo com no mínimo uma das RPs precedentes, em que a referida administração ocorre através da via oral.

[000179] RP7. A composição para utilização de acordo com no mínimo uma das RPs precedentes, na qual o transtorno ou patologia associado com a calcificação vascular é no mínimo um entre estenose aórtica, hipertensão, falência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca e isquemia cardíaca.

[000180] RP8. A composição de acordo com no mínimo uma das RPs precedentes, para utilização em um indivíduo com doença renal crônica, diabetes, estenose aórtica e/ou aterosclerose, preferencialmente em um indivíduo com doença renal crônica.

[000181] RP9. Uma composição farmacêutica, um suplemento alimentar ou um dispositivo médico compreendendo - uma composição compreendendo ou, alternativamente, consistindo em uma quantidade eficaz de uma mistura que compreende no mínimo (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III), e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício.

[000182] RP10. A composição farmacêutica, o suplemento alimentar ou o dispositivo médico de acordo com RP9, compreendendo os seguintes: (a) vitamina K2; (b) óxido de magnésio; (c) pirofosfato de ferro; e, opcionalmente: (d) sucroésteres E473; (e) lecitina.

[000183] A parte experimental que se segue proporciona exemplos de modalidades práticas da invenção, sem limitar o âmbito da mesma. PARTE EXPERIMENTAL (I) Foram conduzidos vários experimentos in vitro para testar a eficácia da composição de acordo com a presente invenção (compreendendo MgCl2, Fe4(P2O7)3 e MK-7) sobre a desaceleração da progressão da calcificação vascular induzida por altos níveis de fosfato de sódio (Pi).O modelo experimental consiste em células musculares lisas vasculares (VSMCs) removidas da aorta de um rato (células primárias) e estimuladas por 7 dias com 5 mM de Na3PO4 (Pi) para induzir as mesmas a calcificar.

[000184] O modelo de calcificação acarreta adicionar tratamentos com 5 mM de Pi e MgCl2, Fe4(P2O7)3 e MK-7 no ponto do tempo no qual a confluência das células de cultura excede 80%: este ponto do tempo é definido como dia 0. No dia 7, o efeito do tratamento sobre a deposição de cálcio extracelular foi analisado tanto por um método histológico qualitativo (coloração dos depósitos de cálcio por coloração vermelha de Alizarina), quanto por um método quantitativo, medindo a quantidade de cálcio intracelular por uma técnica espectrofotométrica (Figura 1). Cada tipo de experimento foi repetido no mínimo 3 vezes e cada condição foi testada no mínimo três vezes dentro de cada experimento único.

[000185] Inicialmente, o efeito dos compostos individuais sobre a calcificação, em particular MgCl2 e Fe4(P2O7)3 foi estudado por análise das curvas de dose-resposta respectivas. Ambos os tratamentos foram poderosos inibidores da calcificação, com um efeito protetor dependente da dose (Figuras 2, 3, 4, 5).

[000186] Depois disso, foram conduzidos experimentos para estudar o potencial efeito de inibição da calcificação da administração concomitante de MgCl2 + Fe4(P2O7)3, combinando ambas asconcentrações que são capazes de inibir parcialmente a deposição de cálcio extracelular quanto concentrações que protegeram as células quase totalmente contra a progressão da calcificação induzida por 5 mM de fosfato inorgânico. Os resultados mostram que a combinação de Fe4(P2O7)3 com MgCl2 gera um efeito sinérgico que retarda a calcificação das células musculares lisas vasculares comparada com o efeito inibidor único de Fe4(P2O7)3 (Figuras 6, 7, 8).

[000187] Subsequentemente, foi estudada a MK-7, adotando a mesma abordagem experimental previamente usada para MgCl2 e Fe4(P2O7)3: embora tenham sido encontrados vários problemas experimentais, inclusive solubilidade em etanol (solvente recomendado), e a toxicidade celular do veículo, foi registrada inibição da calcificação variando de 15 a 30% em acetato de etila e de 20% em etanol em comparação com composições contendo 5 mM de Pi no mesmo solvente (Figura 9).(II) De modo similar ao que tinha sido declarado para o estudo in vitro (I), foi testada a eficácia da composição de acordo com a presente invenção compreendendo pirofosfato de ferro sucrossomial (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), vitamina K2 menaquinona-7 (MK-7) e carbonato de magnésio (MC) (composição denominada TRIO na Tabela 1 e na Figura 10) sobre a desaceleração da progressão da calcificação vascular induzida por altos níveis de fosfato de sódio (Pi) em uma cultura de células vasculares e comparada com a eficácia dos componentes únicos da composição TRIO.

[000188] Em particular, para executar o teste de eficácia, culturas de células aórticas humanas foram tratadas por 7 dias com fosfato inorgânico (Pi, 2 mM), um agente de calcificação conhecido, para induzir mineralização das células, e com os produtos submetidos a um teste de concentração a 0,03% (% de g de composto em exame / volume da solução) e subsequentemente tratadas com as composições dos compostos em exame. Ao final do tratamento experimental, o teor de cálcio foi quantificado por um teste colorimétrico, isto é, coloração dos depósitos de cálcio por coloração vermelha de Alizarina (ARS).

[000189] O esquema experimental especificado: culturas celulares não tratadas (controle negativo CTR-), culturas celulares (controle positivo CTR+) tratadas somente com o agente de calcificação (Pi) e culturas celulares nas quais um evento de calcificação foi induzido experimentalmente pelo agente de calcificação (Pi) e subsequentemente tratadas com algumas composições / compostos sob exame (concentrações a 0,03%) tais como a composição TRIO, somente pirofosfato de ferro sucrossomial (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), somente vitamina K2 menaquinona-7 (MK-7) e somente carbonato de magnésio (MC).

[000190] A coloração vermelha de Alizarina S (ARS) é uma solução de coloração de antraquinona que é amplamente usada para avaliar os depósitos de cálcio em culturas celulares. A coloração vermelha de Alizarina (ARS) é versátil porque o corante pode ser facilmente extraído da camada única colorida das células e pode ser prontamente dosado. O teste de quantificação de ARS proporciona uma ferramenta sensível para quantificação parcial do cálcio em uma matriz celular. A mineralização é avaliada extraindo o mineral pH calcificado de baixo pH, neutralização com hidróxido de amônia e detecção colorimétrica a 405 nm.

[000191] No presente estudo, as células submetidas aos diferentes tratamentos mencionados acima foram fixadas para ARS e a deposição de mineral foi quantificada por um kit colorimétrico disponível comercialmente. Para este fim, uma curva de calibração foi plotada com concentrações de ARS conhecidas e crescentes.

[000192] Os resultados são estipulados na Tabela 1 e na Figura 10 como uma quantidade de ARS que é diretamente proporcional ao teor de cálcio nos diferentes tratamentos experimentais (valor médio ± desvio padrão) e como % de variação média dos controles. Os dados obtidos a partir dos diferentes grupos experimentais foram analisados estatisticamente e comparados com o T-test. Os valores significativos na Figura 10 comparados com o controle positivo (p<0,05) são marcados com um asterisco (*).Tabela 1

[000193] Como os resultados da Tabela 1 e da Figura 10 mostram, a composição TRIO compreendendo pirofosfato de ferro sucrossomial (SRM) (Sucrosomiale®; Sucrosomial®), vitamina K2 menaquinona-7 (MK-7) e carbonato de magnésio (MC) é mais efetiva (-61,6%) em reduzir a calcificação vascular induzida por fosfato de sódio (Pi) em uma cultura de células vasculares do que são os componentes únicos da mistura que foram testadas na mesma concentração da mistura (0,03%), comprovando ser uma composição que inibe significativamente o referido processo de mineralização induzida. Além disso, os dados da Tabela 1 e da Figura 10 mostram o efeito sinérgico dos únicos componentes da composição contra calcificação vascular, a mesma concentração da composição Trio sendo mais eficaz do que cada um dos componentes únicos.

Claims (7)

1. Composição para uso preventivo ou curativo no tratamento de calcificação vascular em um indivíduo, caracterizada pelo fato de que compreende: - uma mistura compreendendo: (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico, e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III); e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício; sendo que: (i) a referida (a) vitamina do grupo K é a vitamina K2; (ii) o referido (b) sal de magnésio inorgânico é o carbonato de magnésio; e (iii) o referido (c) sal de ferro (III) é o pirofosfato de ferro formulado em associação com ésteres de ácido graxo de sacarose ou ésteres de sacarose, lecitina, e, opcionalmente, amido gelatinizado ou pré-gelatinizado.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso preventivo ou curativo no tratamento de transtornos e patologias associados com calcificação vascular.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o transtorno ou patologia associado com calcificação vascular é escolhido dentre estenose aórtica, hipertensão, falência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca e isquemia cardíaca.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso em um indivíduo com doença renal crônica, diabetes, estenose aórtica e/ou aterosclerose, preferencialmente em um indivíduo com doença renal crônica.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a referida administração ocorre através da via oral.

6. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: - uma mistura compreendendo: (a) uma vitamina do grupo K, (b) um sal de magnésio inorgânico, e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III) formulado em associação com ésteres de ácidos graxos de sacarose ou sucroésteres, lecitina e, opcionalmente, amido gelatinizado ou pré- gelatinizado, e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício; sendo que: (i) a referida (a) vitamina do grupo K é a vitamina K2; e (ii) o referido (b) sal de magnésio inorgânico é o carbonato de magnésio.

7. Uso de: - uma mistura compreendendo: (a) uma vitamina do grupo K, , (b) um sal de magnésio inorgânico, e (c) um óxido, complexo ou sal de ferro (III); e - excipientes, aditivos e/ou coformulantes de grau farmacêutico ou alimentício, sendo que: (i) a referida (a) vitamina do grupo K é a vitamina K2; (ii) o referido (b) sal de magnésio inorgânico é o carbonato de magnésio; e (iii) o referido (c) sal de ferro (III) é o pirofosfato de ferro formulado em associação com ésteres de ácido graxo de sacarose ou ésteres de sacarose, lecitina, e, opcionalmente, amido gelatinizado ou pré-gelatinizado; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento preventivo ou curativo de calcificação vascular em um indivíduo.