BR112019019596A2 - composição para administração oral de fármaco, formulação de fármaco para administração oral, método para fabricar um fármaco, e, método de tratamento. - Google Patents
composição para administração oral de fármaco, formulação de fármaco para administração oral, método para fabricar um fármaco, e, método de tratamento. Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019019596A2 BR112019019596A2 BR112019019596A BR112019019596A BR112019019596A2 BR 112019019596 A2 BR112019019596 A2 BR 112019019596A2 BR 112019019596 A BR112019019596 A BR 112019019596A BR 112019019596 A BR112019019596 A BR 112019019596A BR 112019019596 A2 BR112019019596 A2 BR 112019019596A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- physiologically active
- active substance
- compound
- insulin
- peg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 138
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 79
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 72
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 53
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 219
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 106
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 106
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 105
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 73
- QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C QBHFVMDLPTZDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 70
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 70
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 45
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 45
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 43
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 38
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 37
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 34
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 33
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 33
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 33
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 30
- -1 krill oil Substances 0.000 claims description 29
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 15
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 13
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 13
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 12
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 6
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 4
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 3
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 216
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 96
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 94
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 58
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 57
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 47
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 38
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 38
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 29
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 28
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 22
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 22
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 21
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 21
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 20
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 13
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 10
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 9
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 9
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 8
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 6
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 108700002854 polyethylene glycol(B1)- insulin Proteins 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101001011745 Canis lupus familiaris Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- VBRDKLFNBFZVOR-WAQYZQTGSA-N P(=O)(O)(O)OCC(CO)O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC[C@@H](OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)CO Chemical compound P(=O)(O)(O)OCC(CO)O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC[C@@H](OC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)CO VBRDKLFNBFZVOR-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 108091006006 PEGylated Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- QUJXIMWUJGTUEG-CLKUPZDLSA-N 2-[2-[[[(2s,6s,9e,13s)-13-amino-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,14-dioxo-1,5-diazacyclotetradec-9-ene-6-carbonyl]amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1CC(=O)N[C@@H](CC/C=C/CC[C@@H](C(N1)=O)N)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 QUJXIMWUJGTUEG-CLKUPZDLSA-N 0.000 description 1
- QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxyethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOS(O)(=O)=O QTDIEDOANJISNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 8a-l-threonine-10a-l-isoleucine-insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-ZYCCASTOSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101500028755 Canis lupus familiaris Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177917 Fimbrial protein Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 101500026178 Rattus norvegicus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101500014012 Sus scrofa Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RIVXQHNOKLXDBP-UHFFFAOYSA-K aluminum;hydrogen carbonate Chemical compound [Al+3].OC([O-])=O.OC([O-])=O.OC([O-])=O RIVXQHNOKLXDBP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005480 straight-chain fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
as modalidades podem incluir uma composição para administração oral de fármaco. a composição pode incluir uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação. a substância fisiologicamente ativa pode ser transportada através do estômago. a substância fisiologicamente ativa pode ser estável e não degradar no ambiente de ácido gástrico agressivo. para ajudar a proteger a substância fisiologicamente ativa, a substância fisiologicamente ativa é misturada com o carreador. o carreador pode ser um líquido insolúvel no ácido gástrico do estômago. a substância fisiologicamente ativa pode ser solúvel no carreador. o composto mucoadesivo pode ser usado para promover adsorção da substância fisiologicamente ativa no revestimento do estômago. o intensificador de permeação pode facilitar o transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago.
Description
COMPOSIÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE FÁRMACO, FORMULAÇÃO DE FÁRMACO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, MÉTODO PARA FABRICAR UM FÁRMACO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO [001] O presente pedido reivindica o benefício e prioridade do
Pedido Provisório U.S No. 62/475.624, depositado em 23 de março de 2017 e Pedido U.S. No. 15/922.651, depositado em 15 de março de 2018, os conteúdos de ambos em sua totalidade estão por meio da presente incorporados a título referência para todos os propósitos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] A administração de substâncias fisiologicamente ativas, tais como fármacos de molécula pequena, hormônios, proteínas, agentes de diagnóstico e outras substâncias medicinalmente ativas em um paciente enfrenta inúmeros desafios. A substância fisiologicamente ativa tem que ser administrada no paciente. Uma maneira para administrar a substância fisiologicamente ativa é por injeção. A injeção pode permitir que a substância fisiologicamente ativa atinja a corrente sanguínea ou área alvejada para tratamento rapidamente ou diretamente, mas a injeção pode ser inconveniente ou dolorosa para o paciente. Muitas substâncias fisiologicamente ativas têm que ser administradas frequentemente, incluindo diversas vezes ao dia. Um programa de administração mais frequente pode aumentar a inconveniência para o paciente, pode diminuir a taxa de adesão por pacientes e pode levar a resultados aquém do ideal para o paciente. Se a substância fisiologicamente ativa for administrada por injeção, uma outra injeção aumenta a frequência de dor, o risco de infecção e a probabilidade de uma resposta imune no paciente. Uma alternativa para injeção é ingestão. Ingestão é frequentemente mais conveniente e menos intrusa do que injeção. Entretanto, com ingestão, a substância fisiologicamente ativa pode ter que passar através de um sistema
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 27/105 / 58 digestivo do paciente e pode degradar antes de atingir a corrente sanguínea ou área alvejada para tratamento. Em decorrência disso, a injeção é frequentemente usada em vez da ingestão. Por exemplo, o tratamento para diabetes tipicamente exige injeções de insulina e não administração oral de insulina. Continua a haver uma necessidade de administrar oralmente de forma confiável substâncias fisiologicamente ativas na corrente sanguínea ou área alvejada para tratamento. Os métodos e composições descritos aqui proveem soluções para essas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [003] As modalidades da presente tecnologia permitem a administração oral de substâncias fisiologicamente ativas na corrente sanguínea de um humano ou outro animal. As substâncias fisiologicamente ativas são transportadas principalmente através da parede do estômago. A fim de a substância fisiologicamente ativa ser transportada através do estômago antes de se degradar no ambiente agressivo, a substância fisiologicamente ativa é misturada com um carreador. O carreador pode ser um líquido insolúvel no ácido gástrico do estômago. A substância fisiologicamente ativa pode ser solúvel no carreador. O carreador pode proteger a substância fisiologicamente ativa do ácido gástrico e pepsina no estômago. Um composto mucoadesivo pode ser usado para promover adsorção da substância fisiologicamente ativa no revestimento do estômago. Um intensificador de penneação ou absorção pode facilitar o transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago. A administração oral da substância fisiologicamente ativa pode não precisar de certas coberturas ou inibidores, que podem ter efeitos colaterais indesejáveis.
[004] As modalidades podem incluir uma composição para administração oral de fármaco. A composição pode incluir uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de penneação.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 28/105 / 58 [005] As modalidades podem incluir uma formulação de fármaco para administração oral. A formulação de fármaco pode incluir uma substância fisiologicamente ativa. A formulação de fármaco pode também incluir um material que inclui pelo menos um de um composto mucoadesivo, um intensificador de permeação, uma micela invertida ou um composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão. O composto de substância fisiologicamente ativa pode incluir o centro de massa da formulação de fármaco. O material pode ficar em contato com a substância fisiologicamente ativa. Uma porção do material pode ser disposta mais afastada do centro de massa que qualquer porção da substância fisiologicamente ativa.
[006] As modalidades podem incluir um método para fabricar um fármaco para a administração oral de uma substância fisiologicamente ativa. O método pode incluir combinar uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação. O método pode incluir adicionalmente encapsular a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação em uma cápsula. A cápsula pode ser configurada para dissolver em ácido gástrico para liberar a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação. A cápsula pode ser coberta com um composto mucoadesivo.
[007] As modalidades podem também incluir um método de tratamento. Métodos podem incluir administrar oralmente a uma pessoa uma cápsula contendo uma composição. A composição pode incluir uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação. Os métodos podem também incluir dissolver uma porção da cápsula no estômago da pessoa para liberar a substância fisiologicamente ativa e o composto carreador no estômago. Os métodos podem incluir adicionalmente adsorver uma porção da substância
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 29/105 / 58 fisiologicamente ativa na parede do estômago. Além disso, métodos podem incluir transportar a substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago para a corrente sanguínea.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [008] A FIG. 1 mostra uma ilustração da administração oral de uma cápsula contendo uma substância fisiologicamente ativa de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[009] As FIGS. 2A a 2E mostram ilustrações dos processos de transporte envolvidos em administração oral de uma substância fisiologicamente ativa de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0010] As FIGS. 3A a 3G mostram ilustrações das camadas estruturais da composição de administração oral de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0011 ] A FIG. 4 mostra um método para fabricar um fármaco para a administração oral de uma substância fisiologicamente ativa de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0012] A FIG. 5 mostra um método de tratamento de acordo com modalidades da presente tecnologia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0013] Métodos convencionais para administrar uma substância fisiologicamente ativa incluem injeção. Esforços mais recentes focaram no desenvolvimento de métodos orais para administrar uma substância fisiologicamente ativa. Entretanto, a maioria dos esforços focou na proteção da substância fisiologicamente ativa no ácido gástrico do estômago até a substância fisiologicamente ativa atingir o intestino delgado. A substância fisiologicamente ativa é então administrada na corrente sanguínea através do intestino delgado. A fim de que a substância fisiologicamente ativa não degrade totalmente no estômago, esforços anteriores incluem adicionar uma cobertura entérica e/ou um inibidor de protease. Uma cobertura entérica é
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 30/105 / 58 uma cobertura resistente a hidrólise ácida. Um inibidor de protease pode também incluir um inibidor de peptidase. A cobertura entérica e o inibidor de protease podem interferir na digestão normal de alimento e podem ter efeitos colaterais de inchaço e constipação. Adicional mente, para que uma quantidade significante de substância fisiologicamente ativa seja absorvida através do intestino delgado, uma alta concentração da substância fisiologicamente ativa pode precisar estar na composição antes da ingestão. Passar uma substância fisiologicamente ativa através do intestino delgado onde não existem normalmente os receptores apropriados para a substância fisiologicamente ativa, pode levar a resultados negativos. Por exemplo, receptores de insulina não são tipicamente localizados próximos ao intestino delgado, mas, em vez disso, próximos ao pâncreas e fígado. Uma proteína de insulina que passa através da parede intestinal não tem um trajeto direto para os receptores no pâncreas e fígado. Em vez disso, os receptores do fator de crescimento tipo insulina (IGF). Um maior nível de ligação de insulina a receptores do IGF leva à mitogênese e foi ligado a câncer.
[0014] As modalidades da presente tecnologia podem permitir administração oral melhorada de substâncias fisiologicamente ativas. Em vez de administrar a substância fisiologicamente ativa através da parede intestinal, a substância fisiologicamente ativa pode ser administrada através da parede do estômago. Transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago pode incluir diversas vantagens. O pâncreas ou fígado podem incluir receptores para a proteína ou peptídeo e transporte através da parede do estômago pode prover um trajeto direto ou reduzido aos receptores comparado ao transporte através da parede intestinal. Em virtude da substância fisiologicamente ativa não precisar atingir o intestino, a substância fisiologicamente ativa pode não incluir uma cobertura entérica para proteger a substância fisiologicamente ativa. As coberturas podem ter efeitos colaterais indesejáveis. A concentração de substância fisiologicamente ativa antes da
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 31/105 / 58 ingestão pode não precisar ser tão alta em um trajeto através da parede do estômago em vez de através da parede intestinal, em virtude de a maior parte da substância fisiologicamente ativa não poder degradar em um menor tempo no trato digestivo, ou em virtude de a maior parte da substância fisiologicamente ativa poder ser absorvida através da parede do estômago do que na parede intestinal. A falta de coberturas entéricas pode diminuir o custo para administrar a substância fisiologicamente ativa.
[0015] A fim de a substância fisiologicamente ativa ser transportada através do estômago, a substância fisiologicamente ativa deve ser estável e não degradai- no ambiente de ácido gástrico agressivo e a substância fisiologicamente ativa deve ser absorvida através da parede do estômago. Com essa finalidade, modalidades da presente tecnologia incluem métodos para aumentar a estabilidade da substância fisiologicamente ativa no estômago e intensificar a absorção da substância fisiologicamente ativa. Para ajudar a proteger a substância fisiologicamente ativa, a substância fisiologicamente ativa é misturada com um carreador. O carreador é um líquido insolúvel no ácido gástrico do estômago. A substância fisiologicamente ativa pode ser solúve] no carreador. Um composto mucoadesivo pode ser usado para promover adsorção da substância fisiologicamente ativa no revestimento do estômago. Um intensificador de permeação pode facilitar o transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago.
[0016] Substância fisiologicamente ativa significa um composto químico ou biológico natural, sintético ou geneticamente modificado que é conhecido na técnica como processos fisiológicos de modulação a fim de disponibilizar diagnóstico de, profilaxia contra ou tratamento de uma condição existente indesejada em um ser vivo. As substâncias fisiologicamente ativas incluem fármacos tais coma substâncias antianginas, antiarrítmicas, antiasmáticas, antibióticas, antidiabéticas, antifúngicas, anti
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 32/105
Ί / 58 histaminas, anti-hipertensivas, antiparasíticas, antineoplásticas, fármacos antitumorígenos, antivirals, glicosídeos cardíacos, herbicidas, hormônios, imunomoduladores, anticorpos monoclonais, neurotransmissores, ácidos nucleicos, proteínas, substâncias radiocontraste, radionuclídeos, sedativos, analgésicos, esteroides, tranquilizantes, vacinas, vasoconstritores, anestésicos, peptídeos, moléculas pequenas e similares.
[0017] Pró-fármacos, que passam por conversão nas substâncias fisiologicamente ativas indicadas mediante interações locais com o meio intracelular, células ou tecidos, podem também ser empregados em substituição ou em adição à substância fisiologicamente ativa em modalidades. Qualquer sal aceitável de uma substância fisiologicamente ativa particular, que é capaz de formar um sal como esse, é também previsto como sendo incluído em substituição ou em adição à substância fisiologicamente ativa em modalidades. Sais podem incluir sais de haleto, sais de fosfato, sais de acetato, sais de ácido orgânico e outros sais.
[0018] As substâncias fisiologicamente ativas podem ser usadas sozinhas ou em combinação. A quantidade da substância na composição farmacêutica pode ser suficiente para permitir diagnóstico de, profilaxia contra ou o tratamento de uma condição existente indesejada em um ser vivo. Geralmente, a dosagem pode variar com a idade, condição, sexo e extensão da condição indesejada no paciente e pode ser determinada pelos versados na técnica. A faixa de dosagem apropriada para uso em humano inclui uma faixa de 0,1 a 6.000 mg da substância fisiologicamente ativa por metro quadrado de área de superfície corpórea.
[0019] As substâncias fisiologicamente ativas podem incluir proteínas ou peptídeos. Proteínas ou peptídeos podem incluir insulina, hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
[0020] Insulina é normalmente produzida pelo pâncreas. A insulina
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 33/105 / 58 regula o metabolismo de glicose no sangue. Um nível alto de glicose ou outro alto açúcar no sangue pode ser uma indicação de um distúrbio na produção de insulina e pode ser uma indicação de diabetes. A insulina é frequentemente administrada por injeção como um tratamento para diabetes.
[0021] Uma outra proteína que pode ser usada como uma substância fisiologicamente ativa é peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1). GLP-1, um peptídeo de 31 aminoácidos, é uma incretina, um hormônio que pode diminuir níveis de glicose no sangue. GLP-1 pode afetar glicose no sangue estimulando a liberação de insulina e inibindo a liberação de glucagon. GLP-1 também pode baixar a taxa de absorção de nutrientes na corrente sanguínea reduzindo o esvaziamento gástrico e pode reduzir diretamente a ingestão de alimento. A capacidade de GLP-1 afetar os níveis de glicose tomou GLP-1 um tratamento potencial para diabetes tipo 2 e outros males. Neste estado inalterado, GLP-1 tem uma meia vida in vivo menor que dois minutos em decorrência de proteólise.
[0022] Proteínas ou peptídeos podem incluir hormônio do crescimento humano. Hormônio do crescimento humano (hGH), um peptídeo de 191 aminoácidos, é um hormônio que aumenta o crescimento e regeneração da célula. hGH pode ser usado para tratar distúrbios e deficiências do crescimento. Por exemplo, hGH pode ser usado para tratar baixa estatura em criança ou deficiências do hormônio do crescimento em adultos. Métodos convencionais para administrar hGH incluem injeção subcutânea diariamente.
[0023] Similar ao hGH e GLP-1, enfuvirtida (Fuzeon®) é uma substância fisiologicamente ativa que pode deparar com desafios quando administrada aos pacientes. Enfuvirtida pode ajudar a tratar HIV e AIDS. Entretanto, enfuvirtida pode ter que ser injetada subcutaneamente duas vezes ao dia. Injeções podem resultar em efeitos colaterais com reações de sensibilidade na pele, que pode desencorajar pacientes de continuar o uso de
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 34/105 / 58 enfuvirtida. Um tratamento com enfuvirtida oral pode ser necessário para aumentar a adesão do paciente, baixar custo e intensificar a qualidade de vida para pacientes com HIV e AIDS.
[0024] Uma outra substância fisiologicamente ativa é hormônio da paratireoide (PTH) ou um fragmento de PTH. PTH é uma substância anabólica (formação óssea). PTH pode ser secretado pelas glândulas da paratireoide como um polipeptídeo contendo 84 aminoácidos com um peso molecular de 9.425 Da. Os primeiros 34 aminoácidos podem ser a fração biologicamente ativa de homeostase mineral. Uma versão sintética, truncada de PTH é comercializada por Eli Lilly e Company como Forteo® Teriparatida. PTH ou um fragmento de PTH pode ser usado para tratar osteoporose e hipoparatireoidismo. Teriparatida pode frequentemente ser usada após outros tratamentos em decorrência de seu alto custo e injeções exigidas diariamente. Como com outras substâncias fisiologicamente ativas, um tratamento com PTH oral pode ser desejado.
[0025] A substância fisiologicamente ativa pode incluir uma molécula pequena. Moléculas pequenas podem incluir fármacos definidos pelo Sistema de Classificação Biofamiacêutica (BCS), que é um sistema para classificar fármacos administrados oralmente com base em sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal. BCS classifica substâncias de fármaco administrado oralmente em quatro classes: Classe 1, alta permeabilidade, alta solubilidade; Classe II, alta permeabilidade, baixa solubilidade; Classe III, baixa permeabilidade, alta solubilidade; Classe IV, baixa permeabilidade, baixa solubilidade. A classificação de solubilidade é baseada em uma United States Pharmacopoeia (USP); uma substância de fármaco é considerada altamente solúvel quando a concentração mais alta é solúvel em 250 mL ou menos de meios aquosos na faixa de pH de 1 - 6,8 a 37 ±1°C. Uma substância de fármaco é considerada altamente permeável quando a biodisponibilidade sistêmica é determinada em 85 por cento ou mais de uma
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 35/105 / 58 dose administrada com base em uma determinação de equilíbrio de massa ou em comparação a uma dose de referência intravenosa. Informação adicional com relação às moléculas pequenas pode ser encontrada em Amidon GL, Lennernãs H, Shah VP e Crison JR, 1995, A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of I Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharm Res, 12: 413-420, cujos conteúdos estão incorporados aqui a título de referência para todos os propósitos.
[0026] Informação adicional sobre as proteínas e conjugados das proteínas pode ser encontrada em Pedido de Patente U.S. No. 10/553.570, depositado em 8 de abril de 2004 (publicado como Patente U.S. No. 9.040.664 em 26 de maio de 2015). Informação com relação aos perfis de liberação de concentração de proteínas e conjugados pode ser encontrada no Pedido de Patente U.S. No. 14/954.701, depositado em 30 de novembro de 2015. Os conteúdos de Pedidos de Patente, relatórios descritivos e todas as outras referências nesta descrição estão incorporados aqui a título de referência para todos os propósitos.
I. ABORDAGEM [0027] A FIG. 1 mostra uma ilustração da administração oral de uma cápsula 102 contendo uma substância fisiologicamente ativa. A cápsula 102 pode ser ingerida através da boca de uma pessoa 106. A cápsula pode se deslocar para baixo no esôfago 108 até o estômago 110. O estômago inclui fluido gástrico 112, que pode também incluir enzima de pepsina. A cápsula 102 pode se dissolver no estômago 110 e a substância fisiologicamente ativa pode ser absorvida através da parede do estômago. A cápsula 102 pode não se deslocar até o duodeno 114 e o intestino delgado ou outras partes à jusante do trato digestivo. A FIG. 1 é provida para propósitos ilustrativos e os componentes não são desenhados em escala.
[0028] As FIGS. 2A a 2E mostram ilustrações dos processos de
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 36/105
11/58 transporte envolvidos em administração oral de uma substância físiologicamente ativa. A FIG. 2A mostra uma ilustração de uma cápsula 202. A cápsula 202 inclui uma substância físiologicamente ativa 204. Outros compostos podem também ser incluídos na cápsula 202. Por exemplo, os outros compostos podem incluir um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensifícador de permeação.
[0029] A FIG. 2B mostra cápsula 202 no estômago 206. O estômago 206 contém um fluido 208, que inclui fluido gástrico e pepsina. O fluido gástrico e a pepsina podem, cada um, degradar individualmente a substância físiologicamente ativa. O fluido 208 pode dissolver a cápsula 202, que pode liberar compostos na cápsula, incluindo uma substância físiologicamente ativa 204.
[0030] A FIG. 2C mostra a substância físiologicamente ativa 204 no estômago 206 após a cápsula 202 ter sido dissolvida. A substância físiologicamente ativa 204 é imersa em um composto carreador 210, que pode servir para proteger substância físiologicamente ativa 204 de fluido 208. O composto carreador 210 pode ser insolúvel no fluido 208. Por exemplo, o composto carreador 210 pode ser uma fase orgânica, uma fase oleosa ou uma fase não polar. O composto carreador 210 pode incluir um óleo. A substância físiologicamente ativa 204 pode ser parcial ou completamente solúvel em composto carreador 210. O composto carreador 204 pode ter uma densidade menor que da água ou fluido 208. Em decorrência disso, o composto carreador 210, junto com a substância físiologicamente ativa 204, pode flutuar por cima do fluido 208. O estômago 206 pode normalmente nunca esvaziar do fluido 208 e o composto carreador 210 pode flutuar por cima do fluido 208 por diversas horas.
[0031] A FIG. 2D mostra substância físiologicamente ativa 204 e composto carreador 210 migrando para uma parede do estômago 206. A migração pode ser o resultado de escoamentos de fluido normal no estômago.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 37/105 / 58
A substância fisiologicamente ativa 204 pode adsorver na parede do estômago a fim de impedir que a substância fisiologicamente ativa 204 de migre para longe da parede do estômago. Uma substância mucoadesiva, que pode ter sido incluída na cápsula 202, pode auxiliar na adsorção da substância fisiologicamente ativa 204 na parede do estômago.
[0032] A FIG. 2E mostra substância fisiologicamente ativa 204, junto com uma porção 212 de composto carreador, transportada através da parede do estômago. Uma porção 214 de composto carreador pode permanecer no estômago 206. Um composto intensificador de permeação pode auxiliar o transporte de substância fisiologicamente ativa 204 através das células da parede do estômago. A substância fisiologicamente ativa 204 pode então se deslocar através da corrente sanguínea até um receptor para o composto de proteína ou peptídeo.
[0033] Parte da substância fisiologicamente ativa originalmente na cápsula 202 pode não ser transportada através da parede do estômago. Parte da substância fisiologicamente ativa pode ser perdida no fluido gástrico ou pepsina, apesar do composto carreador e quaisquer outros compostos que podem ajudar a proteger a substância fisiologicamente ativa. Parte da substância fisiologicamente ativa pode deixar o composto carreador e entrar no fluido gástrico. A substância fisiologicamente ativa pode não ser totalmente imersa no composto carreador, e parte da substância fisiologicamente ativa pode ficar exposta ao fluido gástrico. Perdas adicionais podem ser incorridas quando nem toda a substância fisiologicamente ativa for transportada através da parede do estômago. Além disso, nem toda da substância fisiologicamente ativa transportada através da parede do estômago pode alcançar receptores para a substância fisiologicamente ativa. A dose inicial de substância fisiologicamente ativa na cápsula pode ser ajustada para levar em conta perdas esperadas.
II. COMPOSIÇÕES
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 38/105
13/58 [0034] As modalidades podem incluir uma composição para administração oral de fármaco. A composição pode incluir uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação.
[0035] A substância fisiologicamente ativa pode incluir qualquer substância fisiologicamente ativa descrita aqui, incluindo insulina, hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1), hormônio da paratireoide (PTH), um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida. Insulina, a menos que contexto indique de outra forma, se refere a insulina humana. A substância fisiologicamente ativa pode incluir um conjugado com PEG. Por exemplo, a substância fisiologicamente ativa pode incluir um conjugado de insulina-PEG ou um conjugado de GLP-1-PEG. O PEG pode ter um peso molecular em uma faixa de 2 kDa a 5 kDa. Insulina PEGuilada pode ser referida como peguinsulina, PEG-insulina ou insulinaPEG.
[0036] A substância fisiologicamente ativa pode incluir um análogo, homólogo ou derivado de proteína ou peptídeo. Análogos são compostos que têm um ou diversos aminoácidos da sequência de proteína ou peptídeo, e tanto o resto da sequência é substituído por um aminoácido diferente quanto mais aminoácidos são adicionados à sequência. Para insulina, análogos de insulina incluem insulina lispro, insulina asparto, insulina glulisina e insulina glargina. Homólogos são compostos de proteína ou peptídeo de diferentes animais. Por exemplo, insulina de cão, insulina de porco e insulina de rato são homólogos de insulina. Além disso, homólogos de insulina podem incluir insulina de mamífero, insulina de peixe, insulina de réptil e insulina de anfíbio. Derivados são um composto, análogo ou homólogo de proteína ou peptídeo com uma fração afixada. Por exemplo, detemir, degludec e PEGinsulina são derivados de insulina. Os análogos, homólogos e derivados podem ter um efeito metabólico similar ou o mesmo em um animal do
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 39/105 / 58 composto de proteína ou peptídeo. Por exemplo, análogos de insulina, homólogos de insulina e derivados de insulina pode ter um efeito metabólico sobre glicose em um animal.
[0037] As modalidades podem incluir GLP-1, agonista de GLP-1 ou um análogo, homólogo ou derivado de GLP-1. Análogos e agonistas de GLP1 incluem exendina, semaglutida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida e lixisenatida. Homólogos de GLP-1 podem incluir GLP-1 de cão, GLP-1 de porco e GLP-1 de rato são Homólogos de GLP-1. Além disso, homólogos de GLP-1 podem incluir GLP-1 de mamífero, GLP-1 de peixe, GLP-1 de réptil e GLP-1 de anfíbio. PEG-GLP-1 é um derivado de insulina. Análogos de GLP1, homólogos de GLP-1 e derivados de GLP-1 podem responder a glicose induzindo um pâncreas a liberar insulina.
[0038] Composições podem incluir qualquer combinação de compostos de proteína ou peptídeo. Por exemplo, a composição pode incluir qualquer combinação de insulina, análogo de insulina, homólogo de insulina, derivado de insulina, GLP-1, análogo de GLP-1, homólogo de GLP-1, derivado de GLP-1 ou compostos PEGuilados dos mesmos. Por exemplo, a composição pode incluir uma insulina, um GLP-1, uma insulina PEGuilada e um GLP-1 PEGuilado.
[0039] A substância fisiologicamente ativa pode incluir uma molécula pequena. Moléculas pequenas podem incluir quaisquer moléculas pequenas descritas aqui. Moléculas pequenas podem incluir antipiréticos, analgésicos, fármacos contra malária, antibióticos, antissépticos, estabilizantes de humor, reposições hormonais, contraceptivos orais, estimulantes, tranquilizantes e estatinas.
[0040] O composto carreador pode ser insolúvel em água. Ácido gástrico é uma mistura aquosa e um composto carreador não deve misturar com o ácido gástrico a fim de diminuir degradação do composto de substância fisiologicamente ativa. O composto carreador pode incluir um composto
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 40/105
15/58 anfipático e imiscível em água. O composto carreador pode incluir óleo de peixe, ácido docosa-hexaenoico (DHA), triglicerídeos esterificados, ácidos graxos omega, óleo de oliva, óleo de laranja, óleo de krill, óleo de limão, óleo de girassol, óleo de rícino, óleos hidrogenados, óleos de algas ou misturas dos mesmos. Óleos de peixe podem incluir óleos de cavala, arenque, atum, salmão e fígado de bacalhau. Os compostos carreadores podem incluir óleo de gordura de baleia, óleo de gordura de foca, óleo toucinho, banha de porco e manteiga liquefeita. O composto carreador pode também ser um composto com uma alta biodisponibilidade, um composto que pode ser absorvido na corrente sanguínea através da parede do estômago. O composto carreador pode ser no registro FDA de GR AS (geralmente considerado como seguro). O composto carreador pode ser incluído a uma razão de 1 mL de carreador para cada 1,5 mg de equivalente de substância fisiologicamente ativa. Em algumas modalidades, o composto carreador pode ser adicionado a uma razão de 0,1 a 0,5 mL, 0,5 mL a 1 mL, 1 mL a 1,5 mL, 1,5 mL a 2,0 mL, 2,0 mL a 2,5 mL,
2,5 mL a 3,0 mL ou mais que 3 mL para cada 1,5 mg de substância fisiologicamente ativa.
[0041] O composto mucoadesivo pode incluir uma ciclodextrina (por exemplo, Heptaquis 2,6-B-O-metil-B-ciclodextrina), um amido, um poli(d,llactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), uma caprolactona ou um aditivo de alimento. Os compostos mucoadesivos podem incluir polímeros derivados de ácido poliacrílico (por exemplo, policarbofil, carbômeros), polímeros derivados de celulose (por exemplo, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), alginatos, quitosana, lectinas, grupos ésteres de ácidos graxos (por exemplo, mono-oleato de glicerila, monolinoleato de glicerila), invasinas, proteínas fimbriais, anticorpos, moléculas tioladas (por exemplo, polímeros tiolados) e derivados dos mesmos. Polímeros usados como compostos mucoadesivos podem ser catiônico, aniônico ou não iônico. Os compostos mucoadesivos podem incluir Polaxâmero 188. Os compostos
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 41/105
16/58 mucoadesivos são descritos em Carvalho et al., “Mucoadhesive drug delivery systems,” Brazilian J. of Pharm. Sci., 45(1) (2010), cujos conteúdos estão incorporados aqui a título de referência para todos os propósitos.
[0042] Ciclodextrina pode formar um complexo de inclusão com a substância fisiologicamente ativa ou a ciclodextrina pode formar um complexo de inclusão com o componente de PEG de uma substância fisiologicamente ativa PEGuilada. A ciclodextrina pode incluir aciclodextrina, β-ciclodextrina ou γ-ciclodextrina. A ciclodextrina pode também incluir ciclodextrina quimicamente modificada, que pode incluir hidroxipropil-B-ciclodextrina, B-ciclodextrina de sulfobutil éter, Bciclodextrina aleatoriamente metilada, hidroxipropil -gama-ciclodextrina, ciclodextrinas polimerizadas, epicloridrin-B-ciclodextrina ou carbóxi metil epicloridrina beta ciclodextrina.
[0043] Sem pretender ser limitado por teorias, especula-se que a substância fisiologicamente ativa possa ser protegida na estrutura do anel de ciclodextrina da degradação no ácido gástrico. Um complexo de inclusão pode ser formado por PEG de qualquer tamanho com qualquer uma de aciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina ou uma ciclodextrina quimicamente modificada. O complexo de inclusão pode incluir um ou mais compostos que associam com a substância fisiologicamente ativa. Por exemplo, múltiplas moléculas de ciclodextrina podem associar com uma proteína PEGuilada singular. O complexo de inclusão pode ser formado com 0,5 molar a 1 molar em excesso, 1 molar a 2 molar em excesso, 2 molar a 3 molar em excesso, 3 molar a 4 molar em excesso, 4 molar a 5 molar em excesso, 5 molar a 10 molar em excesso, 10 molar a 15 molar em excesso, 15 molar a 20 molar em excesso ou maior que 20 molar em excesso.
[0044] O intensificador de permeação pode incluir uma molécula positivamente carregada, uma molécula negativamente carregada ou uma molécula zwitteriônica. O intensificador de permeação pode incluir uma
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 42/105 / 58 molécula anfífílica. O intensificador de permeação pode incluir uma molécula neutra, tal como alquil glicosídeo. Moléculas positivamente carregadas podem incluir alquil colinas, acil colinas e sais biliares. Moléculas negativamente carregadas podem incluir dodecil sulfato de sódio. Moléculas zwitterion icas podem incluir fosfolipídios, esfingolipídios e dodecilfosfocolina (DPC). Intensificadores de permeação pode incluir l,2-dipalmitoil-sn-glicerol-3fosfoglicerol (DPPG), l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (POPE), ácido deoxicólico, deoxicolato de sódio, glicocolato de sódio, sal de sódio do ácido taurocólico, ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), Ndodecil B-D-maltosida, tridecil B-D-maltosida, dodecil sulfato de sódio (SDS), docusato de sódio (DSS), sais biliares, nano emulsões (por exemplo, gotícula de tamanho menor que 150 nm, com base em copolímeros Pluronic®), ciclodextrina, derivados de quitosana (por exemplo, quitosana protonada, trimetil cloreto de quitosana), saponinas e ácidos graxos de cadeia reta (por exemplo, ácido cáprico, ácido láurico, ácido oleico). Intensificadores de permeação podem incluir Polaxâmero 188. Intensificadores de permeação são descritos em Shaikh et al., “Permeability enhancement techniques for poorly permeable drugs: A review,” J. de Appl. Phann. Sci., 02(06) (2012), cujos conteúdos estão incorporados aqui a título de referência para todos os propósitos.
[0045] O intensificador de permeação pode ser incluído a uma razão de 3 mg por 1,5 mg de substância fisiologicamente ativa. Em algumas modalidades, o intensificador de permeação pode ser incluído a uma razão de 0,5 mg a 1,0 mg, 1,0 mg a 1,5 mg, 1,5 mg a 2,0 mg, 2,0 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 3,0 mg, 3,0 mg a 3,5 mg, 3,5 mg a 4,0 mg ou maior que 4,0 mg para cada
1,5 mg de substância fisiologicamente ativa.
[0046] A composição pode também incluir uma cápsula que encapsula a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação. A cápsula pode ser
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 43/105
18/58 configurada para se degradar no estômago. Em outras palavras, a cápsula pode ser configurada de maneira tal que pelo menos uma porção da cápsula se degrade ou se dissolva no estômago de maneira a liberar os conteúdos da cápsula. Em alguns casos, toda a cápsula pode se degradar ou se dissolver no estômago. Os materiais da cápsula podem incluir gelatina, polissacarídeos e plastificantes. O material da cápsula pode incluir uma cobertura entérica.
[0047] A composição pode também incluir um ânion hidrofóbico de um ácido orgânico. O ânion hidrofóbico de um ácido orgânico pode aumentar a hidrofobicidade da substância fisiologicamente ativa, que pode permitir que a substância fisiologicamente ativa permaneça no composto carreador por uma duração mais longa. O ácido orgânico pode incluir ácido pamoico, docusato (DSS), ácido furoico ou misturas dos mesmos. O ânion hidrofóbico pode incluir um ânion de pamoato, um ânion de docusato ou um ânion de furoato. Nesses ou em outros exemplos, o ânion hidrofóbico pode ser um ânion de ácido graxo, um ânion de fosfolipídio, um ânion de sulfonato de poliestireno ou misturas dos mesmos. O fosfolipídio do ânion de fosfolipídio pode incluir fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfocolina ou misturas dos mesmos. O ânion hidrofóbico pode também excluir qualquer ânion descrito ou qualquer grupo de ânions descrito. O ânion hidrofóbico pode afixar a uma cadeia lateral específica na proteína ou ele pode afixar a múltiplas cadeias laterais na substância fisiologicamente ativa. O ânion hidrofóbico pode ter um logP maior que 1. O logP é o coeficiente de partição de água-octanol e pode ser definido como o logaritmo da concentração do sal de proteína em octanol para a concentração do sal de proteína em água. Um logP maior que 10 pode resultar em uma concentração em octanol que é 10 vezes maior que aquela em água. O coeficiente de partição de água-octanol pode ser útil na comparação moléculas diferentes quanto a sua capacidade de partição em uma fase hidrofóbica, quando as moléculas podem elas mesmas ser anfipáticas.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 44/105
19/58 [0048] A composição pode incluir uma micela invertida. Uma micela pode ser uma molécula que tem uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica. A micela pode ser referida como invertida em virtude da cabeça hidrofílica ficar voltada para dentro e a cauda hidrofóbica ficar voltada para fora. Micelas invertidas podem incluir fosfolipídios, DPPG, POPE, ácido deoxicólico, deoxicolato de sódio, glicocolato de sódio, sal de sódio do ácido taurocólico, N-dodecil B-D-maltosida, tridecil B-D-maltosida, SDS, DSS, DPC e ânions dos mesmos. Micelas invertidas podem também ser intensificadoras de permeação.
[0049] A composição pode incluir um polímero biodegradável. O polímero biodegradável pode formar uma partícula compreendendo a substância fisiologicamente ativa. O polímero biodegradável pode incluir PLGA ou caprolactonas. O PLGA pode englobar a substância fisiologicamente ativa, provendo adicional resistência contra degradação em ácido gástrico. O polímero biodegradável pode ser insolúvel em água. O polímero biodegradável pode ter grupos terminais carboxila, que pareiam ionicamente com a substância fisiologicamente ativa, tomando a substância fisiologicamente ativa mais provável de permanecer no fluido carreador. O polímero biodegradável pode agir como uma substância mucoadesiva e interagir com o revestimento do estômago.
[0050] A composição pode incluir um modificador de pH, por exemplo, um composto que aumenta o pH do estômago. O aumento do pH do estômago pode opor ao ácido gástrico e pode atrasar a degradação da substância fisiologicamente ativa no estômago. Como exemplos, a composição pode incluir bicarbonate de sódio, que pode elevar o pH e diminuir a atividade de pepsina no estômago. Outros exemplos de moduladores do ácido gástrico incluem bloqueadores do receptor de H2, inibidores de bomba de próton, compostos tipo prostaglandina El e antiácidos e sais dos mesmos. Antiácidos podem incluir bicarbonate de sódio,
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 45/105 / 58 bicarbonate de potássio, carbonato de cálcio, bicarbonate de cálcio, bicarbonate de alumínio, hidróxido de alumínio, bicarbonate de magnésio, hidróxido de magnésio, trissilicato de magnésio e combinações dos mesmos. Outros moduladores do ácido gástrico são descritos no Relatório descritivo de patente US No. 2017/0189363 Al, cujos conteúdos estão incorporados aqui a título de referência para todos os propósitos.
[0051] A composição pode incluir um tensoativo iônico ou não iônico. Exemplos de tensoativos iônicos incluem sulfates, sulfonatos, fosfates, carboxilatos, lauril sulfato de amônio, lauril sulfato de sódio, lauril éter sul fato de sódio, miristiéter sulfato de sódio, docusate (diocti la sódio sulfosuccinato), perfluoroctanossulfonato (PFOS), perfluorbutanossulfonato, fosfates de alquil-aril éter e fosfatos de alquil éter. Exemplos de tensoativos não iônicos incluem Triton X-100, Polaxâmeros, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, Tween 20, Tween 40, Tween 60 e Tween 80. O tensoativo pode ajudar a proteger a fase oleosa da fase aquosa acídica.
[0052] A composição pode incluir um inibidor de peptidase. Inibidores de peptidase podem incluir ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA) e inibidor de tripsina de soja (SBTI). Inibidores de peptidase podem incluir quaisquer das famílias de inibidores, incluindo Inibidor 13A, Inibidor I3B, Inibidor 14, Inibidor 19, Inibidor Γ10, Inibidor 124, Inibidor 129, Inibidor 134, Inibidor 136, Inibidor 142, Inibidor 148, Inibidor 153, Inibidor 167, Inibidor 168 e Inibidor 178. Inibidores de peptidase são descritos em Rawlings et al., “Evolutionary families of peptidase inhibitors,” Biochem. J., 378(3) 705-716 (2004), cujos conteúdos estão incorporados a título de referência para todos os propósitos. A composição pode também excluir um inibidor de peptidase ou incluir um inibidor de peptidase em concentrações mais baixas que as usadas em formulações de administração oral convencionais.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 46/105
21/58 [0053] A composição pode não incluir um óleo. A composição pode excluir qualquer composto ou grupos de composto descritos aqui.
[0054] Diversos compostos podem ter propriedades de diferentes compostos. Por exemplo, ciclodextrina pode ser uma substância mucoadesiva e pode ser um estabilizante contra ácido e degradação catalisada por enzima. Em alguns casos, a composição pode incluir dois, três, quatro ou cinco diferentes compostos como a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação. Em alguns casos, a composição pode incluir um único composto que age tanto como um mucoadesivo quanto um intensificador de permeação.
III. ESTRUTURA [0055] As modalidades podem incluir uma estrutura de uma formulação de fármaco para administração oral, como mostrado na FIG. 3A a 3F, que não estão em escala. Como na FIG. 3A, a formulação de fármaco pode incluir uma substância fisiologicamente ativa 302. A substância fisiologicamente ativa 302 pode ser qualquer substância fisiologicamente ativa descrita aqui. A substância fisiologicamente ativa 302 pode incluir um centro de massa da formulação de fármaco 304.
[0056] A formulação de fármaco pode também incluir um material que inclui pelo menos um de um composto mucoadesivo, um intensificador de permeação, uma micela invertida ou um composto de inclusão no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão. O material pode ficar em contato com a substância fisiologicamente ativa. Uma porção do material pode ser disposta mais afastada do centro de massa que qualquer porção da substância fisiologicamente ativa.
[0057] O material pode incluir um, dois, três ou quatro do composto mucoadesivo, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto de inclusão. O material pode também incluir pelo menos um de um inibidor de peptidase, um modificador de pH ou um tensoativo.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 47/105 / 58 [0058] Como mostrado na FIG. 3B, o material pode incluir um composto de inclusão 306 no qual substância fisiologicamente ativa 302 forma um complexo de inclusão. O composto de inclusão 306 pode incluir qualquer composto descrito aqui.
[0059] Como mostrado na FIG. 3C, o material pode incluir um intensificador de permeação 308. Uma porção do intensificador de permeação 308 pode ser mais afastada do centro de massa que qualquer porção do composto de inclusão 306. Intensificador de permeação 308 pode incluir qualquer composto descrito aqui.
[0060] Como mostrado na FIG. 3D, o material pode incluir uma micela invertida 310. Uma porção de micela invertida 310 pode ser mais afastada do centro de massa que qualquer porção de composto de inclusão 306. A micela invertida 310 pode ser qualquer micela invertida descrita aqui.
[0061] Como mostrado na FIG. 3E, o material pode incluir composto mucoadesivo 312. Uma porção de mucoadesivo 312 pode ser mais afastada do centro de massa que qualquer porção de composto de inclusão 306. O composto mucoadesivo pode 312 ser qualquer composto mucoadesivo descrito aqui.
[0062] O composto de inclusão 306 pode fazer contato com substância fisiologicamente ativa 302. A micela invertida 306 pode fazer contato com composto de inclusão 306. O intensificador de permeação 308 pode fazer contato com composto de inclusão 306. O mucoadesivo 312 pode fazer contato com pelo menos um da micela invertida 310 ou do intensificador de permeação 308.
[0063] Nem todos os compostos podem estar presentes. Uma porção do composto mucoadesivo, se presente, pode ser mais afastada do centro de massa que qualquer porção da substância fisiologicamente ativa, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto de inclusão. O composto de inclusão, se presente, pode fazer contato com a substância
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 48/105 / 58 físiologicamente ativa. A micela invertida, se presente, pode fazer contato com o composto de inclusão ou a substância físiologicamente ativa. O intensificador de permeação, se presente, pode fazer contato com o composto de inclusão ou a substância físiologicamente ativa. Os compostos presentes podem fazer contato com um composto mais próximo ao centro de massa. Por exemplo, um composto mucoadesivo pode fazer contato com pelo menos um do intensificador de permeação, da micela invertida, do composto de inclusão ou da substância físiologicamente ativa.
[0064] Como mostrado na FIG. 3F, a formulação de fármaco pode inclui r adicional mente uma cápsula 314. A cápsula 314 pode encapsular substância físiologicamente ativa 302, o material e o composto carreador 316. O composto carreador 316 pode ser qualquer composto carreador descrito aqui. A FIG. 3F pode ser uma modalidade da FIG. 2A. A cápsula 314 pode também encapsular um inibidor de peptidase, um modificador de pH ou um tensoativo.
[0065] Como mostrado na FIG. 3G, em algumas modalidades, o composto mucoadesivo 312 pode fazer contato com a cápsula 314 em um lado da cápsula distante de centro de massa da formulação de fármaco. Dentro da cápsula, o material pode incluir pelo menos um de intensificador de permeação 308, micela invertida 310 ou composto de inclusão 306. A cápsula 314 pode encapsular a substância físiologicamente ativa e o material. A cápsula pode também encapsular composto carreador 316. Um composto mucoadesivo adicional pode estar presente dentro da cápsula 314 e pode ser configurado como na FIG. 3E e 3F. A FIG. 3G pode ser uma modalidade da FIG. 2A.
[0066] As várias camadas da substância físiologicamente ativa podem servir como camadas protetoras para impedir a substância físiologicamente ativa de degradar na acidez estomacal.
IV. MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 49/105 / 58 [0067] A FIG. 4 mostra um método 400 para fabricar um fármaco para a administração oral de uma substância fisiologicamente ativa. O método 400 pode incluir combinar uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação (bloco 402). A substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo, e o intensificador de permeação podem ser qualquer composto descrito aqui e podem ser combinados em quaisquer das quantidades descritas aqui. O método 400 pode incluir adicionalmente combinar um inibidor de peptidase, um modificador de pH ou um tensoativo com a substância fisiologicamente ativa. O inibidor de peptidase, modificador de pH e tensoativo podem ser qualquer um descrito aqui. Qualquer composto descrito aqui pode ser excluído de ser combinado com a substância fisiologicamente ativa.
[0068] Um complexo de inclusão da substância fisiologicamente ativa pode primeiro ser formado antes do bloco 402. A ciclodextrina ou outro composto cíclico pode ser misturado com a substância fisiologicamente ativa em uma solução aquosa. O complexo de inclusão pode formar um precipitado, que é o complexo de inclusão. A substância fisiologicamente ativa pode ser em um complexo de inclusão quando combinada com outros compostos.
[0069] Os compostos podem ser combinados e então agitados em algumas modalidades ou não agitados em outras modalidades. Os compostos podem ser agitados sonicando a mistura. A mistura pode ser sonicada à temperatura ambiente. A substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o mucoadesivo podem ser sonicados entre si primeiro antes de adição do intensificador de permeação. A mistura com o intensificador de permeação pode ser brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. Em algumas modalidades, método 400 pode incluir cobrir a substância fisiologicamente ativa com o composto carreador.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 50/105 / 58 [0070] O método 400 pode incluir adicionalmente encapsular a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação em uma cápsula. A cápsula pode ser configurada para dissolver em ácido gástrico para liberar a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador e o composto mucoadesivo. A cápsula pode ser qualquer cápsula descrita aqui. A cápsula pode incluir uma cobertura entérica. Em modalidades, a cápsula pode excluir uma cobertura entérica e a cápsula e/ou a composição na cápsula pode excluir um inibidor de peptidase.
V. MÉTODOS DE TRATAMENTO [0071] A FIG. 5 mostra um método 500 de tratamento. O tratamento pode incluir um tratamento para um distúrbio que afeta trajetos metabólicos. O distúrbio pode incluir diabetes, uma deficiência no crescimento, HIV, AIDS, um distúrbio ósseo ou osteoporose.
[0072] O método 500 pode incluir administrar oralmente a uma pessoa uma cápsula contendo uma composição (bloco 502). A composição pode incluir uma substância fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação. A composição pode também incluir pelo menos um de um inibidor de peptidase, um modificador de pH ou um tensoativo. A composição pode ser qualquer composição descrita aqui.
[0073] O método 500 pode também incluir dissolver uma porção da cápsula no estômago da pessoa para liberar a substância fisiologicamente ativa e o composto carreador no estômago (bloco 504).
[0074] O método 500 pode incluir adicionalmente adsorver uma porção da substância fisiologicamente ativa na parede do estômago (bloco 506). Antes de a porção da substância fisiologicamente ativa adsorver na parede do estômago, a porção da substância fisiologicamente ativa pode permanecer no composto carreador. Em virtude de o carreador poder ser
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 51/105 / 58 imiscível no ácido gástrico, a substância fisiologicamente ativa não pode degradar antes de ser adsorvida na parede do estômago.
[0075] Além disso, o método 500 pode incluir transportar a substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago para a corrente sanguínea (bloco 508). Transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago pode ser cerca de 3 a 4 horas após administrar oralmente a cápsula.
VI. EXEMPLOS [0076] Insulina humana foi usada nos exemplos, salvo indicação em contrário.
A. EXEMPLO 1 [0077] Três amostras, todas com 3 mg de conjugado de insulina-PEG (com um PEG 5 kDa) e 1 mL de óleo de peixe, foram preparadas.
[0078] Amostra 1: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 50 mg de β-ciclodextrina e 3 mg de dodecilfosfocolina (DPC).
[0079] Amostra 2: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 0,7 mg de ácido pamoico.
[0080] Amostra 3: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[0081] Amostras 1 a 3 foram sonicadas até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[0082] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a insulina-PEG permaneceu na fase oleosa. HPLC mostrou que a insulina-PEG deixou a fase oleosa e entrou na fase de fluido gástrico em 15 minutos para amostras 1 a 3. Observou-se que nenhuma das amostras nesse exemplo era adequada para administração oral de insulina em virtude de o conjugado de insulina-PEG não ter
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 52/105 / 58 continuado na fase oleosa longe o bastante.
B. EXEMPLO 2 [0083] Sais de pamoato de insulina-PEG (5 kDa) foram testados para ver se o sal de pamoato de insulina-PEG permanecería na fase oleosa por mais tempo. O sal de pamoato de insulina-PEG foi preparado misturando insulina-PEG com pamoato de sódio a um pH acima de 7. O pH foi então reduzido para 4. O precipitado foi então coletado e seco por liofilização. O sal de pamoato de insulina-PEG foi incluído nas amostras 4 e 6. Na amostra 5, pamoato de sódio foi adicionado a insulina-PEG sem formar o sal de pamoato de insulina-PEG.
[0084] Amostra 4: 3 mg de sal de pamoato de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 50 mg de β-ciclodextrina, 3 mg de DPC.
[0085] Amostra 5: 3 mg de insulina-PEG, 0,5 mg de pamoato de sódio, 1 mL de óleo de peixe, 50 mg de β-ciclodextrina, 3 mg de DPC.
[0086] Amostra 6: 3 mg de sal de pamoato de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[0087] As amostras 4 a 6 foram sonicadas até ficarem turvas e homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado (sem pepsina). As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[0088] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a insulina-PEG permaneceu na fase oleosa. Com amostra 5, a insulina-PEG deixou a fase oleosa e foi observada na fase de fluido gástrico em 15 minutos. Com amostra 6, a insulina-PEG permaneceu na fase oleosa por pelo menos 1,5 hora e então foi observada na fase de fluido gástrico. Com amostra 4, apenas uma pequena quantidade de insulina-PEG observada na fase de fluido gástrico ainda a 5 horas, tanto insulina que permaneceu na fase oleosa quanto a precipitada.
[0089] As amostras neste exemplo pareceram mostrar que o sal de
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 53/105 / 58 pamoato de insulina-PEG permanecería na fase oleosa mais tempo do que quando pamoato de sódio foi adicionado a insulina-PEG. A amostra 4 mostrou os resultados mais adequados para administração oral de insulina, que podem ser um resul tado da β-ciclodextrina.
C. EXEMPLO 3 [0090] Complexos de inclusão de insulina-PEG (5 kDa) e aciclodextrina foram testados. Insulina-PEG e 10 molar em excesso de aciclodextrina foram misturados em uma solução aquosa e mantidos por toda a noite a 4°C para formar um precipitado. O precipitado resultante foi liofilizado e usado na amostra 7.
[0091] Amostra 7: 6,2 mg de complexo de inclusão de insulina-PEG e α-ciclodextrina, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[0092] Amostra 8: 3,1 mg de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[0093] Na formação das amostras 7 e 8, a insulina-PEG (ou complexo de inclusão de insulina-PEG) e o óleo de peixe foram sonicados por 30 minutos. A DPC foi então adicionada à mistura sonicada e a mistura foi brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. As misturas resultantes foram mantidas à temperatura ambiente por 1 h. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado (sem pepsina). As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[0094] HPLC determinou que com a amostra 7, 35% do complexo de inclusão permaneceram na fase oleosa após 3 horas. Ao mesmo tempo, amostra 8 teve toda da partição de insulina-PEG na fase aquosa. Esse exemplo mostrou que um complexo de inclusão de insulina-PEG permaneceu na fase oleosa mais tempo do que o conjugado de insulina-PEG que não foi parte de um complexo de inclusão.
D. EXEMPLO 4 [0095] Um complexo de inclusão foi testado em uma solução aquosa
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 54/105 / 58 de pepsina.
[0096] Amostra 9: 2 mg de complexo de inclusão de insulina-PEG (5 kDa) e a-ciclodextrina.
[0097] A amostra 9 foi adicionada a uma solução aquosa de 1 mg pepsina em 1 mL de fluido gástrico simulado. A insulina-PEG foi completamente digerida. Esse exemplo mostra que o complexo de inclusão não foi o bastante para proteger a insulina de degradação na concentração testada.
E. EXEMPLO 5 [0098] A amostra 7 do Exemplo 3 foi adicionada ao fluido gástrico simulado que continha 1 mg/mL de pepsina. HPLC mostrou que cerca de 12% de insulina-PEG estavam presentes na fase oleosa após 3 horas. Esse exemplo sugere que o complexo de inclusão protege degradação da insulinaPEG quando a insulina-PEG permanece na fase oleosa.
F. EXEMPLO 6 [0099] Complexos de inclusão com a-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina foram testados, α-ciclodextrina tem o menor buraco de rosca formado pelo anel, enquanto γ-ciclodextrina tem o maior. Insulina-PEG (5 kDa) e 10 molar em excesso tanto de a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, quanto γ-ciclodextrina foram misturados em uma solução aquosa e mantidos por toda a noite a 4°C para formar um precipitado. Os precipitados resultantes foram liofilizados. Estudos de particionamento foram realizados em fluido gástrico simulado como no Exemplo 1. Após 3 horas, 35% do complexo de inclusão com a-ciclodextrina, 7% do complexo de inclusão com β-ciclodextrina e 10% do complexo de inclusão com γ-ciclodextrina permaneceram na fase oleosa. Esse exemplo mostrou que o complexo de inclusão de α-ciclodextrina teve o melhor desempenho para a insulina-PEG com um PEG 5 kDa. A aciclodextrina pode ter um buraco de rosca de tamanho mais adequado para a insulina-PEG que as outras ciclodextrinas.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 55/105 / 58
G. EXEMPLO 7 [00100] Uma insulina-PEG com PEG 2 kDa foi testada tanto em um complexo de inclusão quanto não incluindo um complexo de inclusão. A insulina-PEG e 10 molar em excesso de α-ciclodextrina foram misturados em uma solução aquosa e mantidos por toda a noite a 4°C para formar um precipitado. O precipitado resultante foi liofilizado e usado na amostra 10.
[00101] Amostra 10: 6,2 mg de complexo de inclusão de insulina-PEG e α-ciclodextrina, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00102] Amostra 11: 3,1 mg de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00103] Na formação das amostras 10 e 11, a insulina-PEG (ou complexo de inclusão de insulina-PEG) e o óleo de peixe foram sonicados por 30 minutos. A DPC foi então adicionada à mistura sonicada e a mistura foi brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. As misturas resultantes foram mantidas à temperatura ambiente por 1 h. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado (sem pepsina). As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00104] HPLC determinou que com a amostra 10, 20% do complexo de inclusão permaneceram na fase oleosa após 3 horas. Ao mesmo tempo, a amostra 11 teve 6% da insulina-PEG permanecendo na fase oleosa. Esse exemplo mostrou que um complexo de inclusão de insulina-PEG permanecendo na fase oleosa mais tempo do que o conjugado de insulinaPEG que não é parte de um complexo de inclusão. Adicionalmente, a amostra 11 teve uma quantidade maior da insulina-PEG permanente na fase oleosa do que a amostra 8 do Exemplo 3. Os resultados do Exemplo 7 mostram que insulina-PEG com PEG 2 kDa permaneceu no óleo melhor que insulina-PEG com PEG 5 kDa.
H. EXEMPLO 8 [00105] A fim de estimar a permeabilidade da membrana de várias
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 56/105
31/58 formulações, um estudo de permeabilidade Caco-2 foi realizado. Os compostos testados foram insulina-PEG (5 kDa), complexo de inclusão de insulina-PEG (5 kDa), complexo de inclusão de insulina-PEG (5 kDa) e DPC, insulina-PEG (2 kDa) e o complexo de inclusão de insulina-PEG (2 kDa). Todos os compostos foram dissolvidos em meios a uma concentração de 1 mg de meios de insulina/mL e adicionados a uma monocamada Caco-2. A insulina-PEG (2 kDa) teve 1% da insulina-PEG permeado através da camada de célula após 3 horas. O complexo de inclusão de insulina-PEG (2 kDa) teve 5% da insulina-PEG permeados através da camada de célula após 3 horas. Nenhum dos outros compostos mostrou nenhuma permeação através da camada de célula após 3 horas. Esse estudo mostrou que insulina-PEG podería permear através de uma camada de célula intestinal Caco-2. Com base nesses resultados, pode-se esperar que insulina-PEG seja capaz de permear através da parede do estômago.
I. EXEMPLO 9 [00106] Um estudo in vivo foi realizado com diferentes amostras de insulina-PEG e um grupo veículo com óleo de peixe sozinho.
[00107] Amostra 12: 3,1 mg de insulina-PEG (5 kDa), 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00108] Amostra 13: 6,2 mg de complexo de inclusão de insulina-PEG (5 kDa) e α-ciclodextrina, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00109] Amostra 14: 2,1 mg de insulina-PEG (2 kDa), 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00110] Amostra 15: 4,87 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e α-ciclodextrina, 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00111] Na formação das amostras 12 a 15, a insulina-PEG (ou complexo de inclusão de insulina-PEG) e o óleo de peixe foram sonicados por 30 minutos. A DPC foi então adicionada à mistura sonicada e a mistura foi brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. As misturas resultantes
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 57/105 / 58 foram mantidas à temperatura ambiente por 1 h. As amostras foram administradas por meio de um gavagem oral a ratos a 150 IU/kg (para PEG 5 kDa) e 75 IU/kg (para PEG 2 kDa). Em intervalos especificados, sangue foi coletado da veia jugular e analisado quanto a valores de glicose.
[00112] Uma redução em glicose significante foi observada em alguns ratos dosados com formulações de insulina-PEG. Um rato em cada grupo dosado com a insulina-PEG 5 kDa (amostras 12 e 13) teve uma redução em glicose significante em <20 mg/dL em 30 minutos. Os níveis de glicose para esses ratos aumentaram gradualmente nas poucas horas seguintes e voltaram para a linha de base (-50 mg/dL) em aproximadamente três horas. Os ratos restantes nesses grupos tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle. Dois dos ratos dosados com a amostra 14 (PEG 2 kDa) tiveram reduções em glicose em <20 mg/dL em 30 minutos, a glicose permaneceu baixa por três horas em cujo ponto esses dois ratos tiveram que receber dextrose em virtude de seus níveis de glicose terem sido muito baixos. Os ratos restantes neste grupo tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle. Dois dos ratos dosados com a amostra 15 (PEG 2 kDa) tiveram reduções em glicose em <20 mg/dL em 30 minutos, um desses ratos teve níveis de glicose próximo à linha de base após 2 horas, o nível de glicose dos outros ratos permaneceu baixo por três horas em cujo ponto eles tiveram de receber dextrose em virtude de seus níveis de glicose terem sido muito baixos. Os ratos restantes nesse grupo tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle. Os ratos que tiveram uma resposta de glicose significante também tiveram níveis detectáveis de insulina-PEG no soro do sangue como detectado por ELISA. Insulina-PEG com PEG 2 kDa pareceu ser mais bem absorvido do que PEG 5 kDa em certos ratos, uma vez que a quantidade de insulina-PEG do soro foi maior naqueles ratos. Isso resultou em uma redução em glicose mais reprodutível e prolongada com insulina-PEG 2 kDa, que é consistente com as descobertas do Exemplo 8.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 58/105
33/58
J. EXEMPLO 10 [00113] Um estudo in vivo foi realizado para comparar uma amostra de insulina-PEG oral com injeções subcutâneas de insulina-PEG e insulina.
[00114] Amostra 16: 2,1 mg de insulina-PEG (2 kDa), 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00115] Amostra 17: 0,015 mg/kg de insulina-PEG (2 kDa) [00116] Amostra 18: 0,011 mg/kg de insulina [00117] Na formação da amostra 16, a insulina-PEG e o óleo de peixe foram sonicados por 30 minutos. A DPC foi então adicionada à mistura sonicada e a mistura foi brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. As misturas resultantes foram mantidas à temperatura ambiente por 1 h. A amostra 16 foi administrada por meio de uma gavagem oral em ratos a 40 e 60 lU/kg. As amostras 17 e 18 foram administradas subcutaneamente a 0,3 lU/kg. Em intervalos especificados, sangue foi coletado da veia jugular e analisado quanto a valores de glicose.
[00118] Todos os ratos dosados subcutaneamente com amostras 17 e 18 tiveram uma redução em glicose no sangue em <20 mg/dL em 30 minutos. A amostra 17 (insulina-PEG) teve um aumento gradual em glicose e voltou para linha de base (-60 mg/dL) por cerca de 4 horas. A amostra 18 (insulina) teve um aumento gradual em glicose e voltou para linha de base por cerca de 3 horas. Um rato dosado oralmente com 40 lU/kg de amostra 16 teve uma redução em glicose a 40 mg/dL no ponto de tempo de 30 minutos e um rato teve uma redução para 40 mg/dL no ponto de tempo de 6 horas, os níveis de glicose desses ratos voltaram para a linha de base no ponto de tempo seguinte. Os ratos restantes não tiveram uma redução em glicose significante. Dois ratos dosados oralmente com 60 lU/kg de amostra 16 tiveram uma redução em glicose a 40 mg/dL no ponto de tempo de 2 horas, que retornaram para linha de base por 3 horas e um rato teve uma redução no ponto de tempo de oito horas a 30 mg/dL. Os ratos restantes não tiveram uma redução em glicose
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 59/105 / 58 significante. Embora tenha havido alguma redução na glicose vista pelas formulações orais a 40 e 60 IU/kg, a resposta não foi tão significante quanto vista no Exemplo 9 onde a dose administrada foi maior.
K. EXEMPLO 11 [00119] Um estudo in vivo foi realizado para comparar uma amostra de insulina-PEG oral com uma injeção subcutânea de insulina-PEG. Esse estudo foi similar ao Exemplo 10, exceto que a formulação oral foi dosada a 75 IU/kg.
[00120] Amostra 19: 0,011 mg/kg de insulina [00121] Amostra 20: 2,1 mg de insulina-PEG (2 kDa), 1 mL de óleo de peixe, 3 mg de DPC.
[00122] Na formação da amostra 20, a insulina-PEG e o óleo de peixe foram sonicados por 30 minutos. A DPC foi então adicionada à mistura sonicada e a mistura foi brevemente turbilhonada ou vortexada para misturar. As misturas resultantes foram mantidas à temperatura ambiente por 1 h. A amostra 20 foi administrada por meio de uma gavagem oral em ratos a 75 IU/kg. A amostra 19 foi administrada subcutaneamente a 0,3 IU/kg. Em intervalos especificados, sangue foi coletado da veia jugular e analisado quanto a valores de glicose.
[00123] Todos os ratos dosados subcutaneamente com amostra 19 tiveram uma redução em glicose no sangue a 20 mg/dL em 30 minutos, os níveis aumentaram gradualmente e voltaram para a linha de base (~60 mg/dL) por cerca de 3 horas. Três dos cinco ratos dosados oralmente com amostra 20 tiveram uma redução em glicose no sangue entre 20 e 40 mg/dL (uma redução de pelo menos 30%) a 30 minutos, os níveis aumentaram gradualmente e voltaram para a linha de base por cerca de 3 horas. Os dois ratos restantes não tiveram uma redução na glicose significante. Esses resultados foram similares à amostra 14.
L. EXEMPLO 12
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 60/105 / 58 [00124] Dezessete amostras foram preparadas com diferentes Ingredientes Farmacêuticos Ativos (APIs) proteína/peptídeo (ambos conjugados de insulina-PEG (com um PEG 2 kDa) ou GLP-1 (com um PEG 5 kDa)), intensificadores de penneação, os compostos mucoadesivos e os compostos carreadores. Alguns compostos podem funcionar tanto como intensificadores de penneação quanto como compostos mucoadesivos.
[00125] Amostra 21: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 1 mL de óleo de peixe.
[00126] Amostra 22: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 1 mL de óleo de peixe.
[00127] Amostra 23: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de 1,2dipalmitoil-sn-glicerol-3-fosfoglicerol (DPPG), 1 mL de óleo de peixe.
[00128] Amostra 24: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de 1palmitoiL2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (POPE), 1 mL de óleo de peixe.
[00129] Amostra 25: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de ácido deoxicólico, 1 mL de óleo de peixe.
[00130] Amostra 26: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de deoxicolato de sódio, 1 mL de óleo de peixe.
[00131] Amostra 27: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de glicolato de sódio, 1 mL de óleo de peixe.
[00132] Amostra 28: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de sal de sódio do ácido taurocólico, 1 mL de óleo de peixe.
[00133] Amostra 29: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de Ndodecil B-D-maltisidase, 1 mL de óleo de peixe.
[00134] Amostra 30: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de tridecil B-D-maltisidase, 1 mL de óleo de peixe.
[00135] Amostra 31: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de dodecil sulfato de sódio (SDS), 1 mL de óleo de peixe.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 61/105 / 58 [00136] Amostra 32: 2 mg de conjugado de GLP-l-PEG, 3 mg de DPC, 1 mL de óleo de peixe.
[00137] Amostra 33: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 1 mL de óleo de krill.
[00138] Amostra 34: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 3 mg de SDS, 1 mL de óleo de peixe.
[00139] Amostra 35: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 3 mg de docusato de sódio (DSS), 1 mL de óleo de peixe.
[00140] Amostra 36: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 50 mg de Heptaquis 2,6-B-O-metil-B-ciclodextrina, 1 mL de óleo de peixe.
[00141] Amostra 37: 2 mg de conjugado de insulina-PEG, 3 mg de DPC, 50 mg Polilactide-co-glicolida (PLGA), 1 mL de óleo de peixe.
[00142] O peptídeo e o óleo para as amostras 21 a 37 foram sonicados até eles pareceram turvas, mas homogêneas. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado que não incluiu pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00143] As amostras da fase de fluido gástrico foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a insulina-PEG permaneceu protegida na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. HPLC mostrou que na maioria das formulações a insulina-PEG deixou a fase oleosa e entrou na fase de fluido gástrico em 15 minutos. Alguns resultados mostraram mais que 100% de API em decorrência de erro experimental e/ou outro. Nas amostras 23, 24 e 31 a insulina-PEG pareceu deixar a fase oleosa mais lentamente, sugerindo que DPPG, POPE e DSS ajudaram a manter a insulina no óleo.
Tabela 1
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 62/105 / 58
Amostra # | % de API em fase aquosa 0,25 h | % de API em fase aquosa 1 h | % de API em fase aquosa 3 h |
21 | 118,0 | 100,0 | 75,2 |
22 | 88.4 | 70,3 | 48,2 |
23 | 50,4 | 60,0 | 53,2 |
24 | 16,4 | 34,0 | 55,1 |
25 | 82,4 | 88,1 | 75,0 |
26 | não determinada | 70,6 | 65,8 |
27 | 134,1 | 85,0 | 82,5 |
28 | 91,1 | 97,0 | 82,6 |
29 | 78,6 | 97,6 | 83,0 |
30 | 106,8 | 96,9 | 84,6 |
31 | 59,2 | 87,4 | 70,9 |
32 | não determinada | não determinada | não determinada |
33 | não determinada | não determinada | não determinada |
34 | 75,8 | 68,0 | 79,7 |
35 | 73,8 | 40,7 | 43,1 |
36 | 87,0 | 67,6 | 65,5 |
37 | 44,4 | 41,1 | 50,1 |
M. EXEMPLO 13 [00144] Seis amostras foram preparadas com conjugado de insulinaPEG (com PEG 2kDa), com diferentes intensificadores de permeação, os compostos mucoadesivos e os compostos carreadores. Alguns compostos podem funcionar tanto como intensificadores de permeação quanto como compostos mucoadesivos.
[00145] Amostra 38: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 6 mg de tridecil-B-maltosida, 1 mL de óleo de peixe.
[00146] Amostra 39: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 4 mg de 1palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (POPE), 1 mL de óleo de peixe.
[00147] Amostra 40: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 4 mg de DPC, 1 mL de óleo de oliva.
[00148] Amostra 41: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 4 mg de DPC, 50 mg de PLGA, 1 mL de óleo de oliva.
[00149] Amostra 42: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 4 mg de POPE, 1 mL de óleo de oliva.
[00150] Amostra 43: 3 mg de conjugado de insulina-PEG, 4 mg de POPE, 4 mg de DPC, 1 mL de óleo de oliva.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 63/105
38/58 [00151] O peptídeo e o óleo para as amostras 38 a 43 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00152] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a insulina-PEG permaneceu na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. HPLC mostrou que na maioria das formulações a insulina-PEG deixou a fase oleosa e entrou na fase de fluido gástrico em 15 minutos. Nas amostras 39 e 42 a insulina-PEG pareceu deixar a fase oleosa mais lentamente, novamente sugerindo que POPE ajuda a reter a insulina-PEG na fase oleosa. Entretanto, POPE na presença de DPC, que é importante para absorção de insulina-PEG, pareceu não contribuir para manter a insulina-PEG no óleo.
Tabela 2
Amostra # | % de insulina -PEG em fase aquosa 0,25 h | % de insulina -PEG em fase aquosa 1 h | % de insulina-PEG em fase aquosa 3 h |
38 | 89,0 | 82.1 | 81,0 |
39 | 54,9 | 45,3 | 42,1 |
40 | 95,2 | 101,5 | 100,2 |
4! | 103,9 | 105,9 | 101,5 |
42 | 22.8 | 52.5 | 48,1 |
43 | 113,3 | 128,2 | 125,3 |
N. EXEMPLO 14 [00153] Um estudo in vivo foi realizado para comparar amostras de insulina-PEG orais com uma injeção subcutânea de insulina. Quatro formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2 kDa) com diferentes complexos de inclusão, intensificadores de permeação, os compostos mucoadesivos e os compostos carreadores como detalhado na Tabela 3.
Tabela 3
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 64/105 / 58
Amostra 44 | Amostra 45 | Amostra 46 | Amostra 47 | Amostra 48 | |
Oleo de oliva | 1 mL | 1 mL | 1 mL | 1 mL | |
Insulina-PEG (2 kDa) | 2,1 mg | 2,1 mg | |||
Insulina-PEG (2 kDa)/aciclodextrina | 4,8 mg | 4,8 mg | |||
POPE | 30 mg | 30 mg | 30 mg | 30 mg | |
DPC | 3 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg | |
PLGA | 50 mg | 50 mg | |||
dose SC de Humulina -R (pg/kg) | -0,011 | ||||
Dose de Tratamento (Equivalente de insulina IU/kg) | 75 | 75 | 75 | 75 | 0.3 |
[00154] O peptídeo e o óleo para formulações 44 a 47 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram armazenadas por toda a noite à temperatura ambiente. Ratos SD normais (5 ratos/grupo) jejuaram por toda a noite antes de serem dosados por gavagem oral a dosagem de equivalente de insulina de 75 IU/kg. Para comparação, um quinto grupo (amostra 48) foi dosado com Humulina R (insulina humana recombinante) subcutaneamente a 0,3 IU/kg. Sangue foi coletado na pré-dose (-30 min) e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h) para medições de glicose por um glicosímetro.
[00155] Todos os ratos dosados subcutaneamente com amostra 48 tiveram uma redução em glicose no sangue em <20 mg/dL em 30 minutos. Os níveis de glicose aumentaram gradualmente e voltaram à linha de base a 3 horas. Três dos cinco ratos que receberam a amostra 44 tiveram pelo menos uma redução de 30% em glicose no sangue, com o mínimo ocorrendo a 2 ou 3 horas. No ponto de tempo de quatro horas, a glicose no sangue voltou para linha de base nesses ratos, exceto para um rato cuja glicose no sangue permaneceu abaixo do nível da linha de base através de 6 horas. Um rato que recebeu a amostra 47 teve uma redução em glicose significante, com o mínimo a 2 horas. A glicose no sangue retornou lentamente aos níveis da linha de base, mas não até 8 horas. Dois ratos que receberam a amostra 45 tiveram uma redução em glicose em <20 mg/dL em 30 minutos, enquanto um
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 65/105 / 58 rato teve uma redução de 30% a 2 horas. Um rato que recebeu a amostra 46 teve uma redução em glicose em <20 mg/dL em 30 minutos. Esses ratos retornaram aos níveis da linha de base de glicose cerca de duas horas após os níveis mínimos de glicose serem atingidos. Deve-se notar que na extração sangue de dez minutos dois ratos que receberam a amostra 45 e um rato que recebeu a amostra 46 foram observados ter óleo em torno da sua boca, coincidindo com os ratos que tiveram reduções em glicose. O óleo em tomo da boca sugeriu que a dose pode não ser totalmente administrada no estômago desses ratos, e esses ratos tiveram uma redução em glicose significante a 30 minutos.
O. EXEMPLO 15 [00156] Seis amostras foram preparadas com conjugado de insulinaPEG (com PEG 2kDa), com diferentes compostos mucoadesivos ou intensificadores de permeação.
[00157] Amostra 49: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00158] Amostra 50: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 10,6 mg de Polaxâmero 188, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00159] Amostra 51: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 10 mg de quitosana de baixo peso molecular, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00160] Amostra 52: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 10 mg de quitosana de baixo peso molecular, 25 mg de DSS, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00161] Amostra 53: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 10 mg de carboximetilcelulose, 25 mg de DSS, 0,8 mL de óleo de oliva.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 66/105
41/58 [00162] Amostra 54: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 40 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00163] O peptídeo e o óleo para amostras 49 a 54 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00164] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinai’ se a insulina-PEG permaneceu na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. Nas amostras 52 e 53, que continham DSS, a insulina-PEG pareceu deixar a fase oleosa mais lentamente, sugerindo que DSS está ajudando a manter a insulina-PEG na fase oleosa. Tabela 4
Amostra # | % de insulina-PEG em fase aquosa 0,25 h | % de insulina-PEG em fase aquosa 1 h |
49 | 37,2 | 71,1 |
50 | 34,0 | 56,1 |
51 | 27,7 | 45,8 |
52 | 16,6 | 16,0 |
53 | 5,2 | 6,1 |
54 | 16,6 | 47,9 |
P. EXEMPLO 16 [00165] Nove amostras foram preparadas com conjugado de insulinaPEG (com PEG 2kDa), com diferentes tipos de, e quantidades de, intensificadores de permeação. Os diferentes intensificadores de permeação incluíram DPC, DSS e POPE.
[00166] Amostra 55: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 2,4 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00167] Amostra 56: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e α-ciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 67/105 / 58 [00168] Amostra 57: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00169] Amostra 58: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e α-ciclodextrina, 3 mg de POPE, 3 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00170] Amostra 59: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e α-ciclodextrina, 3 mg de POPE, 30 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00171] Amostra 60: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 3 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00172] Amostra 61: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 15 mg de POPE, 30 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00173] Amostra 62: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 3 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00174] Amostra 63: 3,68 mg de complexo de inclusão de insulinaPEG (2 kDa) e a-ciclodextrina, 30 mg de DSS, 2,6 mg de DPC, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00175] O peptídeo e o óleo para as amostras 55 a 63 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 5 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00176] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a insulina-PEG permaneceu na
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 68/105 / 58 fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. Na amostra 58, que continha quantidades equi valentes de DSS e POPE e amostras 59 e 61, que continham mais DSS que POPE, a insulina-PEG pareceu deixar a fase oleosa mais lentamente. A quantidade de insulina-PEG que deixou a fase oleosa nas amostras 62 e 63, que tiveram DSS mas não POPE, foi mais que nas amostras 58, 59 e 61, indicando que DSS e POPE podem agir juntos para manter insulina-PEG na fase oleosa.
Tabela 5
Amostra # | % de insulina-PEG em fase aquosa 0,5 h | % de insulina-PEG er aquosa 2,5 h | i fase |
55 | 60,9 | 115,2 | |
56 | 53,7 | 99,0 | |
57 | 34,8 | 81,1 | |
58 | 17.3 | 12,4 | |
59 | 2,4 | 4,6 | |
60 | 44,9 | 63,6 | |
61 | 2,3 | 4,9 | |
62 | 67.7 | 68,7 | |
63 | 27,2 | 30,7 |
Q. Exemplo 17 [00177]
As amostras foram preparadas para um estudo in vivo. Quatro formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2kDa) com diferentes intensificadores de pemieação como detalhado na Tabela 6.
Tabela 6
Amostra 64 | Amostra 65 | Amostra 66 | Amostra 67 | |
Oleo de oliva | 1 mL | 1 mL | 1 mL | 1 mL |
Insulina-PEG (2 kDa)/aciclodextrina | 4,8 mg | 4,8 mg | 4,8 mg | |
POPE | 15 mg | 3 mg | ||
DPC | 3 mg | 3 mg | 3 mg | |
DSS | 3 mg | 3 mg | ||
Dose de Tratamento (Equivalente de insulina lU/kg) | 75 | 75 | 75 |
[00178] O peptídeo e o óleo para formulações 64 a 66 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram armazenadas por toda a noite à temperatura ambiente. Ratos SD normais (8 ratos/grupo)
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 69/105 / 58 jejuaram por toda a noite antes de serem dosados por gavagem oral a dosagem de equivalente de insulina de 75 lU/kg ou óleo de oliva sozinho (amostra 67). Sangue foi coletado a pré-dose (-30 min) e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h) para medições de glicose por um glicosímetro.
[00179] Todos os ratos que receberam amostras 64 a 66 tiveram aumento em glicose no sangue de aproximadamente 50% na primeira hora antes de cair novamente para perto dos níveis iniciais de 2 a 8 horas. Uma tendência similar foi observada no grupo veículo (amostra 67) sugerindo que as amostras 64 a 66 não foram eficazes na redução em glicose no sangue com esses ratos particulares nesse exemplo.
R. Exempl o 18 [00180] As amostras foram preparadas para um estudo in vivo. Quatro formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2kDa) com diferentes compostos carteadores, intensificadores de permeação e os compostos mucoadesivos como detalhado na Tabela 7. As amostras são similares a Exemplo 17, com a exceção de que todas essas amostras continham PLGA como um mucoadesivo e os ratos receberam uma dose maior (100 lU/kg).
Tabela 7
Amostra 69 | Amostra 70 | Amostra 71 | Amostra 72 | |
Oleo de oliva | 1 mL | 1 mL | 1 mL | 1 mL |
Insulina -PEG (2 kDá)/aciclodextrina | 6.4 mg | 6.4 mg | 6.4 mg | |
POPE | 20 mg | 20 mg | ||
DPC | 4 mg | 4 mg | 4 mg | |
DSS | 4 mg | 4 mg | ||
PLGA | 50 mg | 50 mg | 50 mg | |
Dose de Tratamento (Equivalente de insulina lU/kg) | 100 | 100 | 100 |
[00181] O peptídeo e o óleo para formulações 69-71 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram armazenadas por toda a noite à temperatura ambiente. Ratos SD normais (8 ratos/grupo)
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 70/105 / 58 jejuaram por toda a noite antes de serem dosados por gavagem oral a dosagem de equivalente de insulina de 100 lU/kg ou óleo de oliva sozinho (amostra 72). Sangue foi coletado a pré-dose (-30 min) e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h) para medições de glicose por um glicosímetro.
[00182] Ratos que receberam amostras 69 tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle (amostra 72). Um rato dosado com a amostra 70 teve uma redução significante em glicose no sangue, com níveis de glicose entre 23 a 39 mg/dL de 0,5 a 3 horas, 47 mg/dL na hora 4 e 44 mg/dL na hora 6; os níveis de glicose retomaram para linha de base (-75 mg/dL) na hora 8. Os ratos restantes nesse grupo tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle. Um rato dosado com a amostra 71 teve uma redução significante em glicose no sangue, com níveis de glicose de 64 mg/dL a 0,5 hora, entre 35 a 40 mg/dL de 1 a 2 horas, entre 53 a 57 mg/dL de 3 a 4 horas e voltou para perto da linha de base por 6 horas. Os ratos restantes nesse grupo tiveram uma resposta de glicose similar ao grupo controle. A presença de DSS e PLGA nas amostras 70 e 71 junto com um aumento na dosagem de 75 lU/kg a 100 lU/kg contribuiu para redução em glicose adicional quando comparado com as amostras 64 a 66. isso sugere que a presença de DSS e PLGA na formulação contribui para absorção de fármaco.
S. Exemplo 19 [00183] As amostras foram preparadas para um estudo in vivo. Sete formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2kDa) com diferentes intensificadores de permeação, os compostos mucoadesivos, os compostos carreadores e tensoativos como detalhado na Tabela 8.
Tabela 8
Amostra 73 | Amostra 74 | Amostra 75 | .Amostra 76 | Amostra 77 | Amostra 78 | Amostra 79 | |
Óleo de oliva | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL |
DHA | 0,1 mL | 0,1 mL | 0,1 mL | 0,1 mL | 0. i mL | 0,1 mL | 0.1 mL |
Insulina-PEG (2 kDa)/a-ciclodextrina | 6,4 mg | 6,4 mg | 6,4 mg | 9 mg | 6,4 mg | ||
Insulina-PEG (2 kDa) | 4,8 mg |
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 71/105 / 58
a-cicloclextrina | 8,0 mg | ||||||
POPE | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg | ||
DPC | 3,2 mg | 3,2 mg | 3,2 mg | 3,2 mg | 16 mg | ||
DSS | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg | ||
PLGA | 50 mg | 50 mg | 50 mg | 50 mg | 50 mg | ||
Span 80 | 10 pL | ||||||
Tween 80 | 10 |1L | ||||||
Dose de Tratamento (Equivalente de insulina lU/kg) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
[00184] O complexo de inclusão na amostra 77 foi preparado diferentemente daquele nas amostras 73 a 75 e 79. Insulina-PEG e 10 molar em excesso de α-ciclodextrina foram misturados em uma solução aquosa e mantidos por toda a noite a 4°C para formar um precipitado. O precipitado resultante foi filtrado para remover qualquer insulina-PEG e a-ciclodextrina solúveis antes de liofilização e usado na amostra 77, esse método para preparar o complexo deve resultar em ciclodextrina menos livre na formulação. O peptídeo e o óleo para formulações 73 a75 e 77 a79 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram armazenadas por toda a noite à temperatura ambiente. Ratos SD normais (8 ratos/grupo) jejuaram por toda a noite antes de serem dosados por gavagern oral a dosagem de equivalente de insulina de 100 lU/kg ou óleo de oliva e DHA sozinho (amostra 76). Sangue foi coletado a pré-dose (-30 min) e pósdose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h) para medições de glicose por urn glicosímetro para as amostras 73 a 76 e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h) para amostras 77 a 79.
[00185] Um rato dosado com a amostra 73 teve uma redução significante em glicose no sangue, a linha de base para esse rato foi 95 mg/dL, por 30 minutos a glicose caiu para 60 mg/dL, a glicose permaneceu entre 34 a 47 mg/dL de 1 a 3 horas e foi 65 mg/dL a 4 horas. Todos os outros ratos que receberam as amostras 73 a 79 tiveram respostas de glicose no sangue similares ao controle. Isso sugere que a amostra 73 teve a melhor absorção
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 72/105 / 58 das formulações testadas.
T. Exemplo 20 [00186] As amostras foram preparadas para um estudo in vivo. Quatro formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2kDa) ou insulina, com diferentes intensificadores de permeação, os compostos mucoadesivos, os compostos carteadores e inibidores de protease. Formulações foram produzidas com cápsulas com cobertura entérica, que são projetadas para não dissolver até elas atingirem o intestino delgado ou cápsulas de gelatina, que devem dissolver no estômago. Os detalhes das amostras são mostrados na Tabela 9. Tabela 9
Amostra 82 | Amostra 83 | Amostra 84 | Amostra 85 | |
Óleo de oliva | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL |
DHA | 0,1 mL | 0,1 mL | 0,1 mL | 0,1 mL |
Insulina-PEG (2 kDa)/aciclodextrina | 15,3 mg | 15,3 mg | 15,3 mg | 15,3 mg |
POPE | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg |
DPC | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg |
DSS | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg |
PEGA | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg |
SBTI | 62,5 mg | 62,5 mg | ||
Dose de Tratamento (mg/animal) | 8 | 8 | 8 | 8 |
Tipo de Cápsula | Entérica | Gelatina | Entérica | Gelatina |
[00187] O peptídeo e o óleo para formulações 82-85 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas às cápsulas. Nas amostras 82 e 83, SBTI foi adicionado às cápsulas antes de a mistura de óleo ser adicionada. As amostras foram armazenadas por toda a noite à temperatura ambiente. Cães beagle normais (6 cães/grupo) jejuaram por toda a noite antes de serem dosados com pílulas a uma dosagem de equivalente de insulina de 8mg/cão. Sangue foi coletado a pré-dose (-30 min) e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 5 h, 7 h) para medições de glicose por um glicosímetro. As amostras de sangue coletadas foram também analisadas quanto a insulina e c-peptídeo.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 73/105 / 58 [00188] Não foi observada nenhuma redução em glicose significante nos cães dosados com a amostra 82. Dois dos seis cães que receberam amostra 83 tiveram reduções em glicose no sangue de maiores que 30%, com uma redução máxima a 0,5 hora, os níveis de glicose voltaram para a linha de base por 2 horas. Não foi observada nenhuma redução em glicose significante nos outros cães nesse grupo. Não foi observada nenhuma redução significante em glicose no sangue foram nos cães que receberam as amostras 84 e 85. Esses resultados sugerem que cápsulas com cobertura entérica não são necessárias para administração com êxito, uma vez que a amostra 83 foi administrada em cápsulas de gelatina. Também parece que a presença do inibidor de peptidase SBTI intensificou a absorção impedindo digestão da proteína.
[00189] Insulina de soro foi medida por ELISA, aumento nos níveis de insulina de soro foi detectado nos dois cães que tiveram glicose no sangue significativamente reduzida, além de algum aumento em insulina ter sido detectado em outra amostra. Na amostra 83, a concentração máxima de insulina foi 3,7 ng/mL a 10 minutos e 6,4 ng/mL a 30 minutos para os dois cães que tiveram uma redução em glicose no sangue. Insulina foi detectada em quatro cães que receberam a amostra 82, com um Cmax entre 1,0 ng/mL e
1,6 ng/mL ocorrendo entre 10 e 60 minutos. Insulina foi detectada em dois cães da amostra 84, com um Cmax entre 1,2 ng/mL e 1,3 ng/mL ocorrendo entre 60 e 90 minutos. Insulina foi detectada em dois cães que receberam a amostra 85, com um Cmax entre 1,5 ng/mL e 1,8 ng/mL ocorrendo entre 10 e 30 minutos. Tomados juntos, esses resultados sugerem que níveis de insulina de soro maiores que 1,8 ng/mL são necessários para atingir redução de glicose.
[00190] Nos cães com glicose no sangue reduzida, níveis de Cpeptídeo também foram suprimidos. C-peptídeo é usado como um indicador de insulina endógena. Proinsulina é clivada em insulina e C-peptídeo. Se
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 74/105 / 58 insulina for endógena, então uma quantidade equimolar de C-peptídeo é produzida. Quando os níveis de C-peptídeo caem, o animal está produzindo menos insulina, que indica que insulina exógena é tomando o lugar da insulina endógena. Os dois cães que receberam a amostra 83 que tiveram glicose reduzida também tiveram reduções em C-peptídeo do soro de 64% a 92% de níveis da linha de base. Tomadas juntas, as reduções em glicose no sangue e C-peptídeo com amento em insulina de soro indicam que a redução em glicose no sangue foi causada por insulina exógena.
U. Exemplo 21 [00191] As amostras foram preparadas para um estudo in vivo. Quatro formulações foram preparadas para administração oral, contendo conjugado de insulina-PEG (com PEG 2kDa) ou insulina, com diferentes intensificadores de permeação, os compostos mucoadesivos, os compostos carreadores e inibidores de protease. As formulações foram produzidas com cápsulas com cobertura entérica, que são projetadas para não dissolver até elas atingirem o intestino delgado ou cápsulas de gelatina, que devem dissolver no estômago. Além disso, a dosagem de amostras 86 a 89 foi precedida por dosagem com 200 mg de bicarbonato de sódio em uma cápsula de gelatina separada em um esforço para elevar o pH do estômago. A elevação do pH do estômago deve diminuir atividade de pepsina, que tem atividade diminuída acima de pH 2, potencialmente resultando em menos degradação da insulina no estômago. Além disso, o aumento do pH do estômago pode ajudar a melhorar estabilidade de insulina, uma vez que degradação pode ocorrer a baixo pH. Os detalhes das amostras 86 a 89 são mostrados na Tabela 10.
Tabela 10
Amostra 86 | Amostra 87 | Amostra 88 | Amostra 89 | |
Óleo de oliva | 0,9 mL | 0,9 mL | 0,9 mL | |
DHA | 0,1 mL, | 0,1 mL | 0,1 mL | |
Insulina-PEG (2 kDa)/aciclodextrina | 15,3 mg | 15,3 mg | 15,3 mg | |
Insulina-PEG (2 kDa) | 6,8 mg | |||
a-ciclodextrina | 0,8 mg |
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 75/105 / 58
POPE | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg |
DPC | 4 mg | 4 mg | 4 mg | 4 mg |
DSS | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg |
PLGA | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg |
SBTI | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg | 62,5 mg |
EDTA | 62,5 mg | |||
Dose de Tratamento (ing/animal) | 8 | 8 | 8 | 8 |
Tipo de Cápsula | Gelatina | Gelatina | Gelatina | Gelatina |
[00192] O peptídeo e o óleo para formulações 86 a 88 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. SBTI foi adicionado às cápsulas antes da mistura de óleo nas amostras 86 e 87, enquanto SBTI e EDTA foram adicionados antes da mistura de óleo na amostra 88. A amostra 89 foi preparada dissolvendo todos os componentes, exceto SBTI, em água. As amostras foram submetidas a vórtice após cada componente ter sido adicionado até a mistura ficar homogênea. A mistura foi então congelada rapidamente e liofilizada e adicionada às cápsulas contendo SBTI. A dosagem das amostras 86 a 89 foi precedida por dosagem com 200 mg de bicarbonato de sódio em uma cápsula de gelatina separada em um esforço para elevar o pH do estômago. As amostras foram armazenadas por toda a noite a 4°C. Cães beagle normais (6 cães/grupo) jejuaram por toda a noite antes de serem dosados com pílulas a urna dosagem de equivalente de insulina de 8mg/cão. Sangue foi coletado a. pré-dose (-30 min) e pós-dose (10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 5 h, 7 h) para medições de glicose por um glicosímetro.
[00193] Dos cães que receberam a amostra. 86, dois tiveram a maior redução em glicose a 30 minutos (27% e 65% de redução), enquanto um cão teve a maior redução em glicose a 1 h (39%). Os três cães restantes tiveram mudanças em glicose que foram menos que 15% dos valores da. linha de base. Os resultados são similares aos observados na amostra 83, indicando que a presença de bicarbonato de sódio não alterou significativamente a absorção de fármaco. Dos cães que receberam a amostra 87, quatro tiveram a maior redução em glicose a 30 minutos (37%:-, 41%, 51% e 42%) com níveis de
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 76/105
51/58 glicose retornando para linha de base após mais 30 minutos em três cães e 1 hora no quarto cão. Os dois cães restantes tiveram mudanças em glicose que foram menos que 15% dos valores da linha de base. Dos cães que receberam a amostra 88, dois tiveram a maior redução em glicose a 30 minutos (30% e 69% redução), enquanto um cão teve a maior redução em glicose a 1 h (53%). Glicose retornou aos níveis da linha de base após 1 hora em dois cães e 3 horas no terceiro. Os três cães restantes tiveram mudanças em glicose que foram menos que 15% dos valores da linha de base. Dos cães que receberam a amostra 89, um teve a maior redução em glicose a 1 h (29%). Os cinco cães restantes tiveram mudanças em glicose que foram menos que 15% dos valores da linha de base e, portanto, o composto carreador foi observado influenciar absorção.
V. Exemplo 22 [00194] Quatro amostras foram preparadas com um fragmento de peptídeo do hormônio da paratireoide (PTH), consistindo de 1 a 34 resíduos de aminoácido, peguilados no C-término (PTH-PEG). O PEG usado para conjugação foi tanto 2kDa quanto 5kDa, como especificado a seguir.
[00195] Amostra 91: 1,68 mg de PTH-PEG (2 kDa) e 0,2 mg de aciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00196] Amostra 92: 1,68 mg de PTH-PEG (2 kDa) e 0,2 mg de aciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00197] Amostra 93: 2,5 mg de PTH-PEG (5 kDa) e 0,2 mg deaciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mgde
PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00198] Amostra 94: 2,5 mg de PTH-PEG (5 kDa) e 0,2 mg deaciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mgde
PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 77/105 / 58 [00199] O peptídeo e o óleo para amostras 91 a 94 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 4 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00200] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se o PTH-PEG permaneceu na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. Todas as amostras tiveram <40% que deixaram a fase oleosa e entraram na fase aquosa a 0,25 horas e muito pouco PTH permanecendo no óleo a 3 horas. Os resultados são mostrados na Tabela 11.
Tabela 11
Amostra # | % PTH-PEG em fase aquosa 0,25 h | % PTH-PEG em fase oleosa 3 h |
91 | 36% | 0,4% |
92 | 27% | 0,3%’ |
93 | 25% | 0% |
94 | 7%’ | 0% |
W. Exemplo 23 [00201] Um estudo in vivo foi realizado para comparar uma amostra de PTH-PEG oral com uma injeção subcutânea de PTH. Uma formulação foi preparada contendo conjugado de PTH-PEG (1 a 34 resíduos de aminoácido com PEG 2kDa) para dosagem por gavagem oral em ratos normais. Para comparação, um amostra foi preparada com PTH não peguilado (1 a 34 resíduos de aminoácido) para dosagem por injeção subcutânea.
[00202] Amostra 95: 2 mg de PTH e 10 mL de salina tamponada com fosfato pH 7, contendo 0,01% de Tween 80 (PBST).
[00203] Amostra 96: 8,6 mg de PTH-PEG e 1,3 mg de a-ciclodextrina, 5 mg de POPE, 4 mg de DPC, 5 mg de DSS, 62,5mg SBTI, 0,9 mL de óleo de oliva e 0,1 mL de DHA.
[00204] O peptídeo para amostra 95 foi dissolvido com PBST
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 78/105 / 58 aproximadamente 30 minutos antes da dosagem e invertido diversas vezes para misturar.
[00205] O peptídeo e o óleo para amostra 96 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados à amostra e ela foi sonicada novamente até parecer turva, mas homogênea. A amostra foi armazenada a 2-8°C por toda a noite (cerca de 12 horas). SBTI foi adicionado à formulação aproximadamente 30 minutos antes de dosagem.
[00206] Ratos normais (5 ratos/grupo) jejuaram por toda a noite. Para amostra 95, os ratos foram dosados por injeção subcutânea a 0,2 mg de PTH/mL/kg. Para amostra 96, os ratos foram dosados por gavagem oral a 15 mg de PTH-PEG/kg (8.6 mg/mL). Sangue foi coletado a pré-dose (-30 min) e pós-dose (15 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 24 h). As amostras de soro foram analisadas por ELISA quanto a PTH e concentração de cálcio no soro.
[00207] Os ratos dosados subcutaneamente com amostra 95 tiveram níveis máximos de PTH a 15 minutos variando de 1,474 a 7,968 pg/mL. Esses níveis declinaram rapidamente e apenas dois ratos tiveram níveis mensuráveis a 1 hora. Os níveis de cálcio correspondentes dos ratos que receberam amostra 95 atingiram níveis máximos a 2 horas e variando de 57,3 a 66,9 pg/mL. Dos cinco ratos oralmente dosados com a amostra 96, apenas um teve níveis de PTH mensuráveis, com um Cmax de 178.585 pg/mL a 15 minutos. Os níveis de PTH para esse rato declinou lentamente, mas foi ainda mensurável a 24 horas (1,813 pg/mL). A concentração de cálcio no soro, para esse rato, atingiu níveis máximos a 1 hora (80,2 pg/mL) e os níveis voltaram para a linha de base (-50 pg/mL) entre 2 e 4 horas. A concentração de cálcio no soro para os 4 ratos restantes atingiram níveis máximos a 1 hora, com os valores variando de 56,4 a 73,5 pg/mL. Os níveis de cálcio médios permaneceram elevados no ponto de tempo de 2 horas e foram próximos da linha de base por 4 horas. Esse experimento demonstrou que nossa tecnologia pode ser usada
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 79/105 / 58 para fármacos de proteína tanto básica quanto acídica. Insulina é uma proteína acídica (pi de 5,5) e ΡΊΉ é básico (pi 8,0), portanto, composições podem incluir proteínas tanto básicas quanto acídicas.
X. Exemplo 24 [00208] Quatro amostras foram preparadas com peptídeo-1 tipo glucagon (GLP -1), conjugado de GLP-PEG (com PEG 2kDa ou 5kDa PEG) ou insulina.
[00209] Amostra 97: 0,72 mg de GLP-1 e 0,2 mg de α-ciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00210] Amostra 98: 1,25 mg de GLP-1-PEG (2 kDa) e 0,2 mg de aciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00211] Amostra 99: 1,84 mg de GLP-1-PEG (5 kDa) e 0,2 mg de aciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00212] Amostra 100: 1,36 mg de insulina (5 kDa) e 0,2 mg de aciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00213] O peptídeo e o óleo para as amostras 97 a 100 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. A amostra 98 ficou visivelmente mais turva do que as outras amostras. As amostras foram então adicionadas a 4 mL de fluido gástrico simulado que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00214] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se a proteína ou peguilados proteína permaneceu na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. Nas
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 80/105 / 58 amostras 97 a 100, proteína não foi quantificável na fase aquosa. Parte da proteína não permaneceu na fase oleosa após 3 horas nas amostras 97, 98 e 100 como mostrado na Tabela 12. Mais GLP-1 não PEGuilado (amostra 97) foi protegido na fase oleosa o que o GLP-1 com o PEG 2kDa (amostra 98) ou o GLP-1 com o 5kDa PEG (amostra 99), sugerindo que o peso molecular de PEG contribui com particionamento de GLP-1 no óleo.
Tabela 12
Amostra # | % de API em fase aquosa 0,25 h | % de API em fase oleosa 3 h |
97 | Não quantificável | 12,3% |
98 | Não quantificável | 0,4%’ |
99 | Não quantificável | 0% |
100 | Não quantificável | 6,0% |
Y. Exemplo 25 [00215] Quatro amostras foram preparadas com o hidrato de magnésio de esomeprazol de molécula pequena solúvel em óleo.
[00216] Amostra 101: 1,94 mg de hidrato de magnésio de esomeprazol, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00217] Amostra 102: 1,11 mg de hidrato de magnésio de esomeprazol, 1 mg de α-ciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00218] Amostra 103: 33,6 mg do complexo de inclusão de βciclodextrina do hidrato de magnésio de esomeprazol, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00219] Amostra 104: 33,9 mg de complexo de inclusão de γciclodextrina do hidrato de magnésio de esomeprazol, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00220] Nas amostras 103 e 104, os complexos de inclusão foram formados combinando hidrato de magnésio de esomeprazol com 10 molar em excesso de β ou γ ciclodextrina em solução aquosa. Após incubação por toda a noite a 4°C, um precipitado branco formou-se, que foi então congelado
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 81/105 / 58 rapidamente e liofilizado.
[00221] O hidrato de magnésio de esomeprazol e o óleo para amostras 101 a 104 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 4 mL de uma solução de 50% de acetonitrila e 50% de PBS que não inclui pepsina. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00222] As amostras foram submetidas à Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) para determinar se o hidrato de magnésio de esomeprazol permaneceu na fase oleosa e o quanto voltou para a fase aquosa. Os resultados são mostrados na Tabela 13.
Tabela 13
Amostra # | % de hidrato de magnésio de esomeprazol em fase aquosa 0,25 h | % de hidrato de magnésio de esomeprazol em fase aquosa1 h | % de hidrato de magnésio de esomeprazol em fase aquosa 3 h |
101 | 24,0 | 38,3 | 40.5 |
102 | 20,1 | 28,2 | 31,8 |
103 | 9.7 | 14,7 | 18,2 |
104 | 8,8 | 14,5 | 19,8 |
[00223] A quantidade de hidrato de magnésio de esomeprazol que entrou na fase aquosa foi reduzida quando α-ciclodextrina foi adicionada à mistura de óleo, como na amostra 102. A quantidade de hidrato de magnésio de esomeprazol que entrou na fase aquosa foi reduzida adicionalmente quando um complexo de inclusão com β ou γ ciclodextrina foi adicionado à mistura de óleo, como nas amostras 103 e 104.
Z. Exemplo 26 [00224] Duas amostras foram preparadas com a ceftriaxona sódica de molécula pequena solúvel em água.
[00225] Amostra 105: 2,15 mg de ceftriaxona sódica, 3 mg de POPE,
2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
[00226] Amostra 106: 1,85 mg de ceftriaxona sódica, 1 mg de aPetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 82/105 / 58 ciclodextrina, 3 mg de POPE, 2,4 mg de DPC, 3 mg de DSS, 50 mg de PLGA, 0,8 mL de óleo de oliva.
Amostra # | % de ceftriaxona sódica em fase aquosa 0,25 h | % de ceftriaxona sódica em fase aquosa 1 h | % de ceftriaxona sódica em fase aquosa 3 h |
105 | 26,6 | 38,9 | 45,8 |
106 | 31,0 | 38,7 | 48,6 |
[00227] A ceftriaxona. sódica e o óleo para as amostras 105 a 106 foram sonicados até eles parecerem turvos, mas homogêneos. Então os ingredientes restantes foram adicionados a cada amostra. As amostras foram sonicadas novamente até elas parecerem turvas, mas homogêneas. As amostras foram então adicionadas a 4 mL de um fluido gástrico simulado em solução. As misturas foram invertidas diversas vezes para misturar.
[00228] A absorbância do fluido gástrico simulado a 300 nm foi usada para determinar se a ceftriaxona sódica saiu da fase aquosa.
[00229] Os resultados indicam que a ceftriaxona sódica lentamente entrou na fase aquosa nas amostras 105 e 106, corn apenas 50% na fase aquosa a 3 horas, sugerindo que os outros 50% permaneceram na fase oleosa.
[00230] Exemplos 1 a 26 são repetidos com hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida e octreotida no lugar do ingrediente farmacêutico ativo.
[00231] Todas as patentes, relatórios descritivos de patente, pedidos de patente, artigos de jornal, livros, referências técnicas e similares discutidos na presente descrição são incorporados aqui a título de referência na sua íntegra para todos os propósitos.
[00232] Na descrição anterior, para os propósitos de explicação, inúmeros detalhes foram apresentados a fim de prover um entendimento de várias modalidades da presente tecnologia. Ficará aparente aos versados na técnica, entretanto, que certas modalidades podem ser praticadas sem nenhum desses detalhes ou com detalhes adicionais.
[00233] Tendo descrito diversas modalidades, versados na técnica
Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 83/105 / 58 perceberão que várias modificações, construções alternativas e equivalentes podem ser usados sem fugir do espírito da invenção. Adicionalmente, inúmeros processos e elementos bem conhecidos não foram descritos a fim de evitar obscurecer desnecessariamente a presente invenção. Adicionalmente, detalhes de qualquer modalidade específica podem não estar sempre presente em variações desta modalidade ou podem ser adicionados a outras modalidades.
[00234] Onde uma faixa de valores é provida, deve-se entender que cada valor interveniente, até o décimo da unidade do limite inferior a menos que o contexto dite claramente de outra forma, entre os limites inferior e superior desta faixa é também especificamente descrito. Cada faixa menor entre qualquer valor estabelecido ou valor interveniente em uma faixa estabelecida e qualquer outro valor interveniente ou estabelecido nesta faixa estabelecida é englobada. Os limites inferior e superior dessas faixas menores podem independentemente ser incluídos ou excluídos na faixa e cada faixa onde qualquer, nenhum ou ambos os limites são incluídos nas faixas menores é também englobada na invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, faixas excluindo qualquer ou ambos desses limites incluídos são também incluídas.
[00235] Como usado aqui e nas reivindicações anexas, a formas singulares “um”, “uma”, “a” e “o” incluem os referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “um método” inclui uma pluralidade de tais métodos e referência a “o tecido” inclui referência a um ou mais tecidos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica e assim por diante. A invenção foi agora descrita em detalhes para os propósitos de clareza e entendimento. Entretanto, deve-se perceber que certas mudanças e modificações podem ser praticadas no escopo das reivindicações anexas.
Claims (52)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição para administração oral de fármaco, a composição caracterizada pelo fato de que compreende:uma substância fisiologicamente ativa;um composto carreador;um composto mucoadesivo; e um intensificador de penneação.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende insulina, hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
- 3. Composição de acordo com a rei vindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende insulina ou um conjugado de insulina-PEG.
- 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que:a substância fisiologicamente ativa compreende o conjugado de insulina-PEG, e o conjugado de insulina-PEG compreende um PEG com um peso molecular em uma faixa de 2 kDa a 5 kDa.
- 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende um análogo, homólogo ou derivado de insulina.
- 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende GLP-1 ou um conjugado de GLP-1-PEG.
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que:Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 85/1052/9 a substância fisiologicamente ativa compreende o conjugado de GLP-l-PEG, e o conjugado de GLP-l-PEG compreende um PEG com um peso molecular em uma faixa de 2 kDa a 5 kDa.
- 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende um análogo, homólogo ou derivado de GLP-1.
- 9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto carreador é insolúvel em água.
- 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto carreador compreende um composto anfipático e imiscível em água.
- 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto carreador compreende óleo de peixe, triglicerídeos esterificados, ácidos graxos omega, óleo de oliva, óleo de laranja, óleo de krill, óleo de limão, óleo de girassol, óleo de rícino, óleos hidrogenados ou misturas dos mesmos.
- 12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto mucoadesivo compreende uma ciclodextrina, um amido, um poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), uma caprolactona ou um aditivo de alimento.
- 13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensificador de permeação compreende uma molécula positivamente carregada, uma molécula negativamente carregada ou uma molécula zwitteriônica.
- 14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensificador de permeação compreende uma molécula anfifílica.
- 15. Composição de acordo com a reivindicação 1,Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 86/1053/9 caracterizada pelo fato de que o intensificador de permeação compreende um alquil glicosídeo, um alquil colina, um acil colina, um sal biliar, um fosfolipídio ou um esfingolipídio.
- 16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensificador de permeação compreende dodecilfosfocolina ou dodecil sulfato de sódio.
- 17. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma cápsula que encapsula a substância fisiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação, em que a cápsula é configurada para degradar em um estômago.
- 18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição não compreende uma cobertura entérica e não compreende um inibidor de peptidase.
- 19. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ânion hidrofóbico de um ácido orgânico.
- 20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico compreende ácido pamoico, docusato, ácido furoico ou misturas dos mesmos.
- 21. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o ânion hidrofóbico do ácido orgânico compreende um ânion de ácido graxo, um ânion de fosfolipídio, um ânion de sulfonato de poliestireno ou misturas dos mesmos.
- 22. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:o composto mucoadesivo compreende uma ciclodextrina, e a substância fisiologicamente ativa e o composto mucoadesivo formam um complexo de inclusão na ciclodextrina.Petição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 87/1054/9
- 23. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um polímero biodegradável, em que o polímero biodegradável forma uma partícula compreendendo a substância fisiologicamente ativa.
- 24. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o polímero biodegradável compreende poli(d,l1 actídeo-co-glicolídeo).
- 25. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um modificador de pH.
- 26. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um inibidor de peptidase.
- 27. Formulação de fármaco para administração oral, a formulação de fármaco caracterizada pelo fato de que compreende:uma substância fisiologicamente ativa; e um material compreendendo pelo menos um de um composto mucoadesivo, um intensificador de permeação, uma micela invertida ou um composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, em que:a substância fisiologicamente ativa compreende um centro de massa da formulação de fármaco, o material está em contato com a substância fisiologicamente ativa, e uma porção do material é disposta mais afastada do centro de massa que qualquer porção da substância fisiologicamente ativa.
- 28. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o material compreende um do composto mucoadesivo, do intensificador de permeação, da micelaPetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 88/1055/9 invertida ou do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 29. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o material compreende dois do composto mucoadesivo, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 30. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o material compreende três do composto mucoadesivo, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 31. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o material compreende quatro do composto mucoadesivo, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 32. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o material compreende o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 33. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o material compreende o composto mucoadesivo.
- 34. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o material compreende o intensificador de permeação.
- 35. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de quePetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 89/1056/9 o material compreende a micela invertida.
- 36. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que uma porção da micela invertida é mais afastada do centro de massa que qualquer porção do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 37. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31 ou 36, caracterizada pelo fato de que uma porção do intensificador de permeação é mais afastada do centro de massa que qualquer porção do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 38. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, 36 ou 37, caracterizada pelo fato de que uma porção do composto mucoadesivo é mais afastada do centro de massa que qualquer porção do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 39. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que:o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão faz contato com a substância fisiologicamente ativa, a micela invertida faz contato com o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, o intensificador de permeação faz contato com o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, e o mucoadesivo faz contato com pelo menos uma da micela invertida ou do intensificador de permeação.
- 40. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizada pelo fato de que:uma porção do composto mucoadesivo, se presente, é maisPetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 90/1057/9 afastada do centro de massa que qualquer porção da substância fisiologicamente ativa, do intensificador de permeação, da micela invertida ou do composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, se presente, faz contato com a substância fisiologicamente ativa, a micela invertida, se presente, faz contato com o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, e o intensificador de permeação, se presente, faz contato com o composto no qual a substância fisiologicamente ativa forma um complexo de inclusão.
- 41. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 40, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um composto carreador, em que uma porção do composto carreador é mais afastada do centro de massa que qualquer porção do material.
- 42. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 41, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma cápsula, em que a cápsula encapsula a substância fisiologicamente ativa, o material e o composto carreador, se presentes.
- 43. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a cápsula exclui uma cobertura entérica.
- 44. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma cápsula, em que:o material compreende pelo menos um do intensificador dePetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 91/1058/9 permeação, da micela invertida ou do composto no qual a substância físiologicamente ativa forma um complexo de inclusão, a cápsula encapsula a substância físiologicamente ativa e o material, e um composto mucoadesivo faz contato com a cápsula em um lado da cápsula distante de centro de massa da formulação de fármaco.
- 45. Formulação de fármaco para administração oral de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um composto carreador, em que a cápsula encapsula o composto carreador.
- 46. Método para fabricar um fármaco para a administração oral de uma substância físiologicamente ativa, o método caracterizado pelo fato de que compreende:combinar a substância físiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação;encapsular a substância físiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação em uma cápsula, em que a cápsula é configurada para dissolver em ácido gástrico para liberar a substância físiologicamente ativa, o composto carreador, o composto mucoadesivo e o intensificador de permeação.
- 47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a substância físiologicamente ativa compreende insulina, hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
- 48. Método de tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende:administrar oralmente a uma pessoa uma cápsula contendo uma composição, a composição compreendendo uma substânciaPetição 870190094020, de 19/09/2019, pág. 92/1059/9 fisiologicamente ativa, um composto carreador, um composto mucoadesivo e um intensificador de permeação;dissolver uma porção da cápsula no estômago da pessoa para liberar a substância fisiologicamente ativa e o composto carreador no estômago;adsorver uma porção da substância fisiologicamente ativa na parede do estômago; e transportai- a substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago para a corrente sanguínea.
- 49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a porção da substância fisiologicamente ativa permanece no composto carreador antes de adsorver a porção da composição na parede do estômago.
- 50. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o transporte da substância fisiologicamente ativa através da parede do estômago é cerca de 3 a 4 horas após administrar oralmente a cápsula.
- 51. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende insulina, hormônio do crescimento humano, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
- 52. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa compreende insulina e o tratamento é um tratamento para diabetes.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762475624P | 2017-03-23 | 2017-03-23 | |
US15/922,651 US20180271792A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-03-15 | Oral delivery of physiologically active substances |
PCT/US2018/022928 WO2018175250A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-03-16 | Oral delivery of physiologically active substances |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112019019596A2 true BR112019019596A2 (pt) | 2020-04-22 |
Family
ID=63581994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019019596A BR112019019596A2 (pt) | 2017-03-23 | 2018-03-16 | composição para administração oral de fármaco, formulação de fármaco para administração oral, método para fabricar um fármaco, e, método de tratamento. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180271792A1 (pt) |
EP (1) | EP3600380A1 (pt) |
JP (1) | JP2020511478A (pt) |
KR (1) | KR20190126433A (pt) |
CN (1) | CN110662550A (pt) |
AU (1) | AU2018237678A1 (pt) |
BR (1) | BR112019019596A2 (pt) |
CA (1) | CA3055421A1 (pt) |
MX (1) | MX2019010997A (pt) |
RU (1) | RU2019133551A (pt) |
WO (1) | WO2018175250A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016065052A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Extend Biosciences, Inc. | Insulin vitamin d conjugates |
US9585934B2 (en) | 2014-10-22 | 2017-03-07 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin D conjugates |
CN112057619A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种具有降血糖作用的药物组合物 |
US20220184166A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Theo Rallis | Discrete phase particles including compounds from olea europaea |
CN113209280B (zh) * | 2021-03-07 | 2022-03-25 | 合肥天汇孵化科技有限公司 | 甲状旁腺激素组合物及其用途 |
CN113053453B (zh) * | 2021-03-15 | 2022-01-04 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 应用转录组学筛选全氟辛烷磺酸毒性枢纽基因和关键信号通路的方法 |
US20230053812A1 (en) * | 2021-07-27 | 2023-02-23 | Aurobindo Pharma Ltd | Stable peptide formulations for oral use |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
US5935941A (en) * | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
US6001821A (en) * | 1995-12-19 | 1999-12-14 | Pitha; Josef | Dioxane-substituted cyclodextrin macromolecules and inclusion complexes |
US5830969A (en) * | 1997-05-28 | 1998-11-03 | Dow Corning Corporation | Silyl ester initiators for ring opening polymerization of cyclosiloxanes |
KR100638041B1 (ko) * | 2003-12-24 | 2006-10-23 | 주식회사 삼양사 | 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법 |
WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
WO2006097526A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds for use in the treatment of obesity |
JP5868594B2 (ja) * | 2007-10-16 | 2016-02-24 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス |
ES2823233T3 (es) * | 2008-08-18 | 2021-05-06 | Entera Bio Ltd | Métodos y composiciones para la administración oral de proteínas |
US20160151511A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
-
2018
- 2018-03-15 US US15/922,651 patent/US20180271792A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-16 RU RU2019133551A patent/RU2019133551A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-03-16 KR KR1020197031178A patent/KR20190126433A/ko unknown
- 2018-03-16 MX MX2019010997A patent/MX2019010997A/es unknown
- 2018-03-16 WO PCT/US2018/022928 patent/WO2018175250A1/en unknown
- 2018-03-16 AU AU2018237678A patent/AU2018237678A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-16 BR BR112019019596A patent/BR112019019596A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-03-16 EP EP18770869.8A patent/EP3600380A1/en not_active Withdrawn
- 2018-03-16 CN CN201880034127.1A patent/CN110662550A/zh active Pending
- 2018-03-16 JP JP2019551421A patent/JP2020511478A/ja active Pending
- 2018-03-16 CA CA3055421A patent/CA3055421A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2019010997A (es) | 2019-10-17 |
RU2019133551A (ru) | 2021-04-23 |
JP2020511478A (ja) | 2020-04-16 |
CN110662550A (zh) | 2020-01-07 |
AU2018237678A1 (en) | 2019-10-03 |
US20180271792A1 (en) | 2018-09-27 |
CA3055421A1 (en) | 2018-09-27 |
WO2018175250A1 (en) | 2018-09-27 |
EP3600380A1 (en) | 2020-02-05 |
KR20190126433A (ko) | 2019-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112019019596A2 (pt) | composição para administração oral de fármaco, formulação de fármaco para administração oral, método para fabricar um fármaco, e, método de tratamento. | |
Aguirre et al. | Current status of selected oral peptide technologies in advanced preclinical development and in clinical trials | |
US20190054177A1 (en) | Peptide slow-release formulations | |
AU2015238887B2 (en) | Orally bioavailable lipid-based constructs | |
US20210308226A1 (en) | Controlled release peptide formulations | |
Brayden et al. | Transient Permeation Enhancer®(TPE®) technology for oral delivery of octreotide: a technological evaluation | |
ES2775498T3 (es) | Formulación en polvo nasal para el tratamiento de la hipoglucemia | |
US20110311621A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of delvery | |
CN104093399A (zh) | 鲁棒性控释肽制剂 | |
HUE033611T2 (en) | Pharmaceutical preparations and associated dosing procedures | |
US20230372436A1 (en) | Somatostatin receptor agonist formulations | |
JP7306718B2 (ja) | 向上した安定性を有する脂質ベースのナノ粒子 | |
AU2012260821A1 (en) | Controlled release peptide formulations | |
Tiemessen et al. | Characteristics of a novel phospholipid-based depot injectable technology for poorly water-soluble drugs | |
EP2861209B1 (en) | Somatostatin receptor agonist formulations | |
NZ617828B2 (en) | Controlled release peptide formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] |