BR112019017843A2 - pró-fármaco de um inibidor de polimerase ns5b de hcv e método de produção e utilização do mesmo - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um pró-fármaco e aplicação do mesmo para o tratamento do vírus da hepatite c em pacientes. o pró-fármaco da fórmula geral 1, seu estereoisômero, um análogo isotopicamente enriquecido, ou forma cristalina ou polimórfica.
Description
“COMPOSTO E FÁRMACO MEDICINAL INIBIDOR DA POLIMERASE NS5B DO VÍRUS DA HEPATITE C (HCV), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O DITO COMPOSTO, MÉTODO DE PRODUÇÃO DO COMPOSTO E USO DO MESMO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO INFECTADO COM HCV”
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a agentes quimioterapêuticos e a sua aplicação para o tratamento de doenças virais e cancerosas. Estes compostos são pró-fármacos de inibidores de NS5B polimerase do HCV e destina-se para o tratamento de hepatite C em um mamífero.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA [002] Hepatite C causada pelo HCV é uma das doenças mais comuns do fígado e está amplamente distribuída por todo o mundo. Com base nos relatórios anuais da Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 130-150 milhões de pessoas estão infectadas com HCV, e mais de 700 mil pessoas morrem de HCV [WHO. Hepatitis C. WHO fact sheet N° 164. Updated July 2016, http://www.who.int/mediacentre /factsheets/fs164/en/]. HCV exibe uma elevada diversidade genética e caracteriza-se por variações regionais de genótipos HCV (gT). Genótipo 1 (gT 1) é o mais comum no mundo (83,4 milhões de pessoas, representando 46,2% de todos os casos de infectados pelo HCV, cerca de um terço dos quais estão na Ásia Oriental). O genótipo 3 (gT3) é o segundo genótipo mais comum. Globalmente, 54,3 milhões de pessoas (30,1%) estão infectadas com o gT3. Genótipos 2, 4 e 6 contabilizam 22,8% de todas as pessoas infectadas com HCV, enquanto o genótipo 5 (gT5) contabiliza por <1%. Enquanto genótipos 1 e 3 predominam na maioria dos países, independentemente da situação econômica, a maior ocorrência de genótipos 4 e 5 estão localizados em países com baixa renda [Messina, J. P. at al. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes. Hepatology 2015, 61(1), 77-87.].
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2/42 [003] Um progresso significativo no tratamento de hepatite C foi alcançado em anos recentes, o que está principalmente associado com o descobrimento de Sofosbuvir (Sovaldi®, PS 1-7977, GS-7977), que é um pró-fármaco nucleosídeo de um inibidor NS5B de HCV e um isômero Sp de pró-fármaco PSI-7851 Sofia, M. J. et al. Discovery of a 3-D-20-Deoxy-20-rfluoro-2 Ο-β-C-methyluridine Sovaldi Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218. Sofia, M. J. et al. Nucleoside phosphoramidate prodrugs. Patente NorteAmericana 7964580 (2011), Patente Norte-Americana 8334270 (2012). Patente RU 2478104 (2013)],
Sovaldi® (PSI-7977) PSI-7851 PSI-7976 [004] Sovaldi® agora amplamente utilizado para terapia combinada de hepatite C, incluindo, em conjunto com inibidores NS5A de HCV. Sovaldi® foi o primeiro nucleotídeo aprovado pelas agências de regulamentação FDA e EC para a terapia combinada de pacientes com hepatite C infectados com diferentes genótipos HCV (gT). Em ensaios clínicos, tem sido mostrado alta eficiência contra seis genótipos de HCV (gT1-gT6) I.M. Jacobson et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. Engl. J. Med. 2013, 368, 1867-1877. E. Lewirz et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. Engl. J. Med. 2013, 368, 1878-1887], [005] PSL-7851 e os seus estereoisômeros e PSI-7976 e PSL-7977 para metabolizar trifosfato PSI-7409, que é na verdade um inibidor da polimerase NS5B de HCV [E. Murakami et al. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer
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PSI-7977. J. Biol. Chem. 2010, 285(45), 34337-34347],
HO OH
X
PSI-7409 [006] Há outros análogos Sovaldi® conhecidos [Patente US 8334270 (2012). M. J. Sofia et al. Discovery of a p-D-20-Deoxy-20-r-fluoro-20-p-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218.], incluindo (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidro-2Hpirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}propionato de cicloexila de fórmula A1, que é como PSI-7851 e os seus estereoisômeros fosfóricos PSI-7976 e PSI-7977 (Sovaldi®), também são metabolizados a trifosfato PSI-7409,
[007] Entretanto, apesar do progresso feito em anos recentes no tratamento de hepatite C, uma busca por novos pró-fármacos de um inibidor de NS5B de HCV com propriedades melhoradas permanece um grande desafio.
RESUMO DA INVENÇÃO
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4/42 [008] Os inventores surpreendentemente descobriram que os compostos anteriormente desconhecidos de fórmula geral 1 e o seu estereoisômero de fósforo de fórmulas 1.1 (estereoisômero Sp) ou 1.2 (estereoisômero Rp) são pró-drogas eficazes de inibidor de polimerase NS5B de HCV e promissor agente antiviral a ser utilizado, entre outros, para o tratamento de hepatite C,
1.1 1.2 [009] Listados abaixo estão definições de vários termos utilizados para descrever esta invenção. Estas definições aplicam-se aos termos tal como são utilizados através desta especificação e reivindicações, a menos que de outra forma sejam limitados em casos específicos, quer individualmente ou como parte de um grupo maior.
[010] O termo forma cristalina significa uma estrutura de material em que as moléculas são arranjadas para formar uma estrutura de cristal.
[011] O termo forma policristalina significa uma estrutura de material policristalino consistindo de uma pluralidade de pequenos cristais individuais, ou cristalitos de certa forma cristalina.
[012] O termo componente ativo (substância droga) refere-se a um composto fisiologicamente ativo de origem sintética ou de outra origem (biotecnológica, vegetal, animal, bacteriana e assim por diante), que exibe atividade farmacológica que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica.
[013] O termo fármaco medicinal significa um composto (ou mistura de
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5/42 compostos formando uma composição farmacêutica), sob a forma de comprimidos, cápsulas, injeções, pomadas, ou outras formas de dosagem terminadas tencionando a restauração, melhoria ou alteração das funções fisiológicas em seres humanos e animais, bem como para o tratamento e profilaxia de doenças, diagnóstico, anestesia, contracepção, cosmetologia e outros.
[014] O termo coquetel terapêutico refere-se à combinação de administração simultânea de duas ou mais substâncias de drogas que exibem diferentes mecanismos de ação farmacológica e destina-se a diferentes bioalvos que tomam parte na patogênese da doença.
[015] O termo composição farmacêutica significa uma composição compreendendo um composto de fórmula 1 e, pelo menos, um componente selecionado a partir do grupo que consiste de enchimento, solventes, diluentes, veículos, auxiliares, distribuição e agentes receptivos, excipientes, agentes de distribuição, tais como conservantes, estabilizadores, agentes de enchimento, desintegrantes, umidificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, fungicidas, lubrificantes, e controladores de liberação prolongada, farmaceuticamente aceitáveis efarmacologicamente compatíveis, a escolha e proporções adequadas dos quais dependerá da natureza e via de administração e dosagem. Exemplos de agentes de suspensão adequados são álcool isoestearílico etoxilado, polioxietileno, sorbitol e éter sorbitol, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas. Proteção contra micro-organismos pode ser provida usando vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, ácido sórbico e compostos semelhantes. A referida composição pode também conter agentes isotônicos, por exemplo açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A ação prolongada da composição pode ser alcançada por agentes que retardam a absorção do ingrediente ativo, por exemplo, monoestearato de alumínio e
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6/42 gelatina. Exemplos de transportadores adequados, solventes, diluentes e agentes de distribuição incluem água, etanol, polialcoóis e as suas misturas, óleos vegetais (tais como azeite), e ésteres orgânicos (tal como oleato de etila) para injeções. Exemplos de agentes de enchimento são lactose, açúcar do leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e semelhantes. Exemplos de agentes de desintegração e distribuidores são o amido, ácido algínico e seus sais, e os silicatos. Exemplos de lubrificantes são estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e polietileno glicol de peso molecular elevado. Uma composição farmacêutica para administração oral, sublingual, transdérmica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, e administração local ou retal do ingrediente ativo, isoladamente ou em combinação com outro ingrediente ativo, pode ser administrado a seres humanos e animais em formas de administração padrão, como uma mistura com veículos farmacêuticos convencionais. As formas de administração convencionais adequadas incluem formas orais, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina, pílulas, pós, grânulos, goma de mastigar, e soluções orais ou suspensões; formas de administração sublingual e transbucal; aerossóis; implantes; formas locais, transdérmicas, subcutâneas, intramusculares, intravenosas, intranasais ou intraoculares; e formas de administração retais.
[016] O termo enchimento inerte como aqui utilizado refere-se a um composto que é usado para formar uma composição farmacêutica e é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e compreende excipientes que são aceitáveis para uso farmacêutico veterinário e humano. Os compostos desta invenção podem ser administrados individualmente, mas são geralmente administrados em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados dependendo da via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão.
[017] O termo quantidade terapeuticamente efetiva, tal como aqui utilizado, significa uma quantidade de uma substância, pró-fármaco ou fármaco necessária para
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7/42 reduzir os sintomas da doença no paciente. A dose da substância, pró-fármacos ou drogas será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Essa dose pode variar dentro de amplos limites dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e saúde geral do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está a ser tratado, da via e forma de administração e perícia do médico assistente. Para administração oral, a dose diária é de aproximadamente 0,01 a 10 g, incluindo todos os valores entre os mesmos, ambos em monoterapia e/ou em terapia de combinação. A dose diária preferida é de cerca de 0,1 a 7 g. Como uma regra, a fim de aliviar ou eliminar o vírus, uma dose de carga maior é dada no início do tratamento com uma subsequente redução da dose a um nível suficiente para prevenir a explosão da infecção.
[018] O termo paciente refere-se a um mamífero, o qual inclui, mas não está limitado a gado, porcos, ovelhas, galinhas, perus, búfalos, lamas, avestruzes, cães, gatos e humanos; de preferência o paciente é humano. Assume-se que, um tratamento de um paciente pode envolver o uso de um pró-fármaco de fórmula geral 1, um seu estereoisômero, isotopicamente analógico enriquecido, seu sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, e forma cristalina ou polimórfica, ou suas combinações com outro composto, incluindo um inibidor de NS5A HCV.
[019] O objeto da presente invenção é (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-dioxo3,4-diidro-2H-pirim idin-1 -il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi]fenóxi-fosforilamino}-propanoato de ciclobutila de fórmula geral 1, seus estereoisômeros fósforo (Sp-estereoisômero de fórmula 1.1 ou Rp-estereoisômero de fórmula 1.2), e seu análogo isotopicamente enriquecido, ou formas cristalina ou policristalina.
[020] O objeto da presente invenção é um pró-fármaco de um inibidor de polimerase NS5B de HCV de fórmula geral 1, seu estereoisômero de fósforo (Spestereoisômero de fórmula 1.1 ou Rp estereoisômero de fórmula 1.2), e seu análogo
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8/42 isotopicamente enriquecido, ou sua forma cristalina ou policristalina como um fármaco para o tratamento de hepatite C em humanos ou animais de sangue quente que dele necessite.
[021] Pró-fármacos preferidos são (S)-2-{(S)-[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (3,4-diidro2,4-dioxo-2H-pirimidin-1-il)-3-hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxifosforilamino}-propanoato de ciclobutila (1.1), a sua forma análoga, cristalina e policristalina isotopicamente enriquecida.
[022] Surpreendentemente, um novo pró-fármaco de fórmula geral 1, os seus estereoisômeros de fósforo, os seus análogos isotopicamente enriquecidos, formas cristalinas e policristalinas parecem ser um pró-fármaco mais efetivo de um inibidor NS5B de HCV que pró-fármacos conhecidos de inibidores de NS5B do HCV, em particular, mais potente que Sovaldi® e éster de cicloexila de fórmula A1.
[023] De fato, Sovaldi® tem contra o genótipo 1 b de HCV (gT 1 b) ECso = 0,0450,170 μΜ [http://www.hcvdruginfo.ca/downloads/HCV_Sofosbuvir.pdf] e EC90 = 0,59 pM, enquanto 0 novo pró-fármaco de fórmula 1.1 tem uma ECso = 15,0-27,0 nM e EC90 = 128,0 nM (Tabela 1a), o que significa que o novo pró-fármaco de fórmula 1.1 é mais do que três vezes mais ativo do que Sovaldi®. Os pró-fármacos de meia-vida de fórmula 1.1 em fração S9 de microssomas de fígado humano é de Ti/2hS9 = 0,05 h, enquanto Sovaldi® tem Ti/2hS9 = 0,54 h (Tabela 2), que significa que a taxa metabólica do novo pró-fármaco de fórmula 1.1 em fração S9 microssomal de fígado humano é 11 vezes mais rápido que Sovaldi®. Além disso, a concentração e a AUC24h de trifosfato PSI-7409 no fígado de rato resultante do processo metabólico do prófármaco de fórmula 1.1, é C max = 3224,0 ng/g e a AUC24h = 30487,0 ng.h/g, respectivamente, enquanto metabolismo semelhante a Sovaldi® leva a um C max = 1934,0 ng / g e AUC 24h = 16796,0 ng.h / g (Tabela 3). Isto atesta para o fato que o novo pró-fármaco da Fórmula 1.1 metaboliza no trifosfato PSI-7409 (fármaco) requerido no fígado quase 2 vezes mais efetivamente.
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9/42 [024] 0 novo pró-fármaco de fórmula 1.1 tem ainda maior eficiência na comparação com éster cicloexila de fórmula A1, por causa do referido pró-fármaco ser conhecido [M. J. Sofia et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218] ter os seguintes parâmetros: EC90 = 250,0 nM, Ti/2hS9 = 1,4 h, Cmax = 557 ng/g e AUC24h = 6484,0 ngh/g.
[025] Os resultados (efeitos) obtidos são surpreendentes, uma vez que prófármaco de fórmula geral 1.1, que é o éster de ciclobutila, não é somente muito mais eficiente o seu análogo - éster de cicloexila de fórmula A1, mas mais ativo que outro análogo - éster ciclopropila de fórmula A2 (EC90 = 73,0 nM, EC90 = 410,0 nM, ver Tabela 1a), os quais foram especialmente preparados pelos inventores para melhor ilustrar o referido efeito surpresa,
A2 [026] A surpresa é que, entre as séries de ésteres de cicloalquila, a mais efetiva pareceu ser éster ciclobutila de fórmula 1.1, com um tamanho médio de cicloalquila, enquanto ésteres com maior tamanho cicloalquila (éster de cicloexila conhecido de fórmula A1) e cicloalquila de tamanho menor (éster ciclopropila de fórmula A.2 especialmente preparado pelos inventores pareceram ser menos efetivos.
[027] Os dados acima provam claramente a novidade e o nível (efetividade) desta invenção.
[028] O objetivo da presente invenção é um fármaco possuindo as propriedades inibidores da polimerase NS5B de HCV, o referido fármaco medicinal sendo o composto da fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotopicamente
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10/42 enriquecido, ou forma cristalina ou policristalina, em uma quantidade terapeuticamente efetiva para o tratamento de hepatite C em humanos ou animais de sangue quente em necessidade do mesmo.
[029] O objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente efetiva compreendendo o pró-fármaco de fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotipicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina, opcionalmente em combinação com um enchimento, veículo, aditivo, ou diluente farmaceuticamente aceitável para o tratamento do vírus de hepatite C em mamíferos.
[030] O referido pró-fármaco de fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina podem ser preparadas em uma variedade de formas de dosagem administradas oralmente e os veículos; a administração oral pode ser efetuada na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina duras e mole, soluções, emulsões, xarope ou suspensão. Os compostos da presente invenção são efetivos quando administrados na forma de supositórios. Geralmente, a via mais conveniente de administração é a oral, utilizando um regime de dosagem diária comum que pode ser ajustada dependendo da severidade da doença e da resposta do paciente ao fármaco antiviral e antitumoral.
[031] O pró-fármaco de fórmula geral 1, um seu estereoisômero, enriquecido isotopicamente análoga, ou da forma cristalina ou policristalina em combinação com um ou mais excipientes comuns, veículos, ou diluentes podem estar presentes sob a forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias destas. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais e as formas de dosagem. A composição farmacêutica pode compreender qualquer quantidade efetiva adequada do ingrediente ativo dependendo da dose
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11/42 diária prescrita. As composições farmacêuticas podem ser usadas na forma de substâncias sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, na forma de pós semi-sólidos, agentes com liberação sustentada ou líquidos, tais como suspensões, emulsões, ou cápsulas preenchidas para administração oral; ou sob a forma de supositórios para administração retal ou vaginal. Uma preparação típica irá conter aproximadamente de 5% em peso a 95% em peso do composto ativo ou um composto. Os termos medicação ou forma de dosagem pretendem incluir ambas as composições sólidas e líquidas do composto ativo, então será claro para um versado na técnica que o ingrediente ativo pode existir na forma de medicações diferentes dependendo da dose requerida e parâmetros farmacocinéticos.
[032] As formas de dose sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração, ou um material encapsulante. Um veículo em pó é geralmente um sólido finamente dividido que é um componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente está misturado, em proporções apropriadas, com o transportador tendo a necessária capacidade de ligação e compactadas na forma e tamanho desejados. Os veículos apropriados incluem, mas não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e semelhantes. Preparações na forma sida podem conter, em adição ao ingrediente ativo, corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes.
[033] As formulações liquidas também são adequadas para administração oral
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12/42 também. Formas de dosagem líquidas incluem emulsões, xaropes, elixires e suspensões aquosas. Estas compreendem formas de fármaco sólidas a serem convertidas em medicações líquidas imediatamente antes do uso. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol, ou podem conter agentes emulsionantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitol, ou goma arábica. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do ingrediente ativo finamente dividido em água com material flexível, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[034] O pró-fármaco de fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina podem ser preparados para administração na forma de supositórios. Cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e então o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nela, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho adequado e deixada arrefecer e solidificar.
[035] O pró-fármaco de fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina podem ser formulados para a administração vaginal. Será apropriado aplicar supositórios, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, para além do ingrediente ativo, veículos como são conhecidos na técnica.
[036] O objetivo da presente invenção é a aplicação de pró-fármacos de fórmula geral 1, seus estereoisômeros, análogos isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina na produção de de um medicamento para o tratamento de vírus da hepatite C. É assumido que o pró-fármaco de fórmula geral 1, seu estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina, são usados na produção de um referido medicamento para o tratamento de quaisquer
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13/42 doenças antivirais aqui descrito pode ser quaisquer compostos de fórmula geral 1 selecionados a partir de:
[037] (S)-2-{[(2R, 3R, 4R, 5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2H-pihmidin-1 -il)-3hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetoxi]-fenóxi-fosforilamino}propanoato de ciclobutila (1), [038] (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2H-pirimidin-1-il)-3hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propanoato de ciclobutila (1,1), [039] e (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2-pirimidin-1 -il)-3hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propanoato de ciclobutila (1,2), [040] seu análogo isotopicamente enriquecido ou forma cristalina ou policristalina, quer individualmente ou em combinação com outro composto da presente invenção.
[041] O objetivo da presente invenção é um método para o tratamento combinado e/ou profilaxia de doenças virais e câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo o referido método a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma pró-droga representada pela fórmula geral 1, os seus estereoisômeros, análogo isotopicamente enriquecido, ou forma cristalina ou policristalina e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um outro agente antiviral ou anticancerígeno; em que agentes são administrados simultaneamente ou alternativamente. Entende-se que pode ter qualquer intervalo de tempo, que pode variar entre 1 a 24 horas, entre as administrações sucessivas de agentes.
[042] Exemplos de outros agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a: inibidores de protease NS3 do HCV [US 20140296136, US 8.987.195, US 7973040, US 2012214783], inibidores NS4 de HCV [EP1497282], Inibidores NS3 /
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NS4 de HCV [EP 2364984],e inibidores de NS5A de HCV [C. Wang et al. Hepatitis C virus RNA elimination and development of resistance in replicon cells treated with BMS-790052. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 1350-1358.
https://en.wikipedia.org/wiki/Daclatasvir; A.V. Ivachtchenko et al. Discovery of Novel Highly Potent Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor (AV4025). J. Med. Chem. 2014, 57, 7716-7730; Pat. Appl. US 14/845,333); Toll-like receptor agonists (WO 2015023958, WO 2012097012); e outros inibidores (WO 2014106019, WO 2014033176, WO 2014033170, WO 2014033167, WO 2013006394, US 20090163545], [043] Mais preferida é uma composição farmacêutica antiviral, que, em conjunto com novo pró-fármaco de fórmula 1 ou seu estereoisômero de fórmula 1.1, análogo isotopicamente enriquecido, da forma cristalina ou policristalina, adicionalmente compreende um fármaco antiviral ou anticancerígeno, em uma quantidade terapeuticamente efetiva.
[044] Mais preferida é uma composição farmacêutica antiviral, que, em conjunto com novo pró-fármaco de fórmula 1 ou um estereoisômero de fórmula 1.1, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina, compreende ainda uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor NS5A de HCV selecionado a partir do grupo incluindo
Oaclatasvir (Daklinza, BMS790052) [Belema, M. et al. Discovery and Development of Hepatitis C Virus NS5A Replication Complex Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 1643-1672. Bachand, C. et al. Hepatitis C virus inhibitors. Patente WO 2008/021927, 2008. Bachand, C. et al. Hepatitis c virus inhibitors. Patente WO 2008/021928, 2008. Bachand, C. et al.
Hepatitis C virus inhibitors. Patente WO 2008/021936, 2008. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment report/human/003768/WC500172849.pdf.]
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Declatasvir (BMS-790052) [045] Hepavivir (AV-4025) [Ivachtchenko, A. V. et al. Discovery of Novel Highly
Potent Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor (AV4025). J. Med. Chem. 2014, 57,
7716-7730. Patente WO 2012/074437, 2012. Patente US 9428491,2016.]
Hepavivir (AV-4025) [046] AV-4056 e AV-4058 [US 9428491.]
[047] AV-4067 e AV-4084 [Ped. Pat. US 14/845,333.]
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[048] Ombitasvir (ABT-267) [Gardelli, C. et al. Phosphoramidate Prodrugs of
20-C-Methylcytidine for Therapy of Hepatitis C Virus Infection. J. Med. Chem. 2014,
57, 2047-2057. Patente WO 2010/144646, 2010.] t-Bu
Ombitasvir (ABT-267) [049] Elbasvir (MK-8742), [Coburn, C. A. et al. ChemMedChem. 2013, 8, 1930-1940. Patente WO 2012/040923, 2012. Patente WO 2012/041014, 2012]
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Elbasvir (MK-8742) [050] Velpatasvir (VEL, GS-5816), [Patente WO 2015/110048, 2015. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfdadocs/ nda/2016/2083410 rig1sOOOPharmR.pdf]. http://www.gilead.eom/~/media/files/pdfs/ medicines/liverdisease/epclusa/epclusa_pi.pdf]
[051] Narlaprevir (SCH 900518), um inibidor da proteína não-estrutural 3 de HCV (NS3) [Arasappan A. et al. Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor. ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1 (2), 64-69]
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Narlaprevir (SCH 900518) [052] e Simeprevir (Olysio), um inibidor da proteína não-estrutural NS3/NS4 do HCV [https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-simeprevir-141027-pi.docx]
Simeprevir (Olysio) [053] O objetivo da presente invenção é um método para o tratamento combinado de doenças virais e cancerosas em um paciente com essa necessidade, cujo método compreende sequencialmente ou concorrentemente a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma pró-droga representada pela fórmula geral 1, os seus estereoisômeros, análogos isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina, ou alguns agentes antivirais ou anticancerosos. Entende-se que pode ter um intervalo de tempo entre as administrações sucessivas dos agentes.
[054] Supõe-se que o outro agente antiviral é, mas não limitado a: o interferon alfa, interferon beta, interferon alfa peguilado, ribavirina, levovirina, viramidina, outro inibidor da polimerase de HCV nucleosídeo, inibidor de polimerase de HCV não nucleosídico, inibidores da protease de HCV, um inibidor de helicase de HCV ou um
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19/42 inibidor da fusão de HCV, um inibidor de polimerase de DNA de HBV, e o inibidor de transcriptase inversa (RT) de ΗIV 1. Quando a pró-droga ou um seu derivado ou sal da mesma é administrado em combinação com outro agente antiviral ou anticanceroso, a atividade pode ser aumentada em comparação a atividade inicial do pró-fármaco. Na terapia combinada, a administração de agentes pode ser simultânea ou sucessiva com respeito a um pró-fármaco representado pela fórmula geral 1. O termo administração simultânea como aqui utilizado inclui, assim, a administração dos agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser conseguida pelo uso de uma forma preparativa compreendendo dois ou mais ingredientes ativos ou, em essência, por administração simultânea, simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um único agente ativo. Deve ser entendido que qualquer referência ao tratamento aqui utilizado se estende também à profilaxia. Além disso, o termo tratamento de infecção viral, tal como aqui utilizado, também inclui o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição associada com infecção viral mediada, ou os sintomas clínicos da mesma.
[055] A presente invenção relaciona-se a um método de produção de prófármacos de fórmula geral 1, e um estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, e forma cristalina ou policristalina do mesmo, o referido método envolvendo o uso de (S)-2-(pentafluorfeniloxi-fenóxi-fosforilamino)-propionato de ciclobutila previamente desconhecido de fórmula 2 ou os seus estereoisômeros (S)-
2-(pentafluorfenilóxi-fenóxi-fosforilamino)- propionato de ciclobutila de fórmula 2 ou seus estereoisômeros (S)-2-((S)-pentafluorfenilóxi-fenóxi-fosforilamino)-propionato de ciclobutila de fórmula 2.1 e (S)-2-((R)-pentafluorfenilóxi-fenóxi-fosforilamino)propionato de ciclobutila de fórmula 2.2, que são também o objetivo da presente invenção.
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[056] Os inventores surpreendentemente encontraram que o novo prófármaco de fórmula geral 1 e os seus estereoisômeros de fósforo (Sp-estereoisômeros de fórmula 1.1 e Rp-estereoisômero de fórmula 1.2) são pró-fármacos mais efetivos de inibidores de NS5B do HCV que, por exemplo, Sovaldi ® conhecido e éster cicloexila de fórmula A1 bem como éster ciclopropila anteriormente desconhecido (droga de referência) de fórmula A2.
[057] Então, Sovaldi ® tem contra o genótipo 1b de HCV (gT1b) ECso = 0,045-170 μΜ e EC90 = 590, éster de cicloexila de fórmula A1 tem EC90 = 250,0 nM, enquanto o éster de ciclopropila de fórmula A2 tem um EC90 = 73,0 nM e EC90 = 410,0 nM (Tabela 1). Novo pró-fármaco de fórmula 1.1 tem um ECso = 15,0-27,0 nM e EC90 = 128,0 nM (Tabela 1a), o que significa que o novo pró-fármaco de fórmula 1.1 é mais do que três vezes mais ativo do que Sovaldi ®, duas vezes mais ativo do que o composto de fórmula A1, e mais do que três vezes mais ativo do que o composto de fórmula A2.
[058] A meia vida dos pró-fármacos de fórmula 1.1 em fração S9 de microssomas de fígado humano é de Ti/2hS9 = 0,05 h, enquanto Sovaldi® tem Ti/2hS9 = 0,54 h e éster cicloexila de fórmula A1, T1/2hS9 = 1,4 horas (Tabela 2), que significa que a taxa metabólica do novo pró-fármaco de fórmula 1.1 na fração S9 microssomal de fígado humano é 11 vezes mais rápida que aquela de Sovaldi® e B 28 vezes mais rápido do que o éster de cicloexila de fórmula A1. Além disso, a concentração e AUC 24h de trifosfato PSI-7409 no fígado de rato resultando do processo metabólico do pró
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21/42 fármaco de fórmula 1.1 são C max= 3224.0 ng / g e AUC24h = 30487,0 ng.h/g, enquanto que com um metabolismo semelhante a Sovaldi leva a um Cmax = 1934,0 ng/g e AUC24h = 16796,0 ng.h / g (Tabela 3). Isto testifica o fato que um novo pró-fármaco de fórmula metaboliza 1,1 metaboliza no trifosfato PSI-7409 (fármaco) requerido no fígado quase duas vezes mais eficientemente que Sovaldi® e 4,7 vezes mais eficientemente do que éster de cicloexila de fórmula A1.
[059] Os resultados (efeitos) obtidos são inesperados, uma vez que prófármaco de fórmula 1.1, que é o éster de ciclobutila, não só é muito mais efetiva que o seu análogo - éster cicloexila de fórmula A1, mas mais ativo que outro análogo éster ciclopropila de fórmula A2 (EC90 = 73,0 nM, EC90 = 410,0 nM, ver na Tabela 1 a), que foi preparada especialmente pelos inventores para melhor ilustrar o referido efeito inesperado.
Melhor Modalidade [060] A presente invenção irá agora ser descrita em termos de certas modalidades que não se destinam a limitar o seu âmbito. Em contraste, a presente invenção cobre todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídas dentro do âmbito das reivindicações. Assim, os exemplos seguintes, que incluem modalidades específicas, ilustrarão esta invenção sem limitar a mesma.
[061] Exemplo 1. Protocolo de síntese de pró-fármacos (S)-2- {[(2R, 3R, 4R, 5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2-pirimidin-1-il)-3-hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}-propanoato de ciclobutila de fórmula geral 1 e estereoisômeros 01.1 e 1.2 do mesmo (Esquema 1).
[062] Esquema 1
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DCC
OH HO2C'X'X'NHBoc DCM
PhOP(O)CI2, Et3N ----------------2
C6F5OH, Et3N
FBuMgCI
2, 2.1, 2.2 ------*
THF
2.1, 2.2
1, 1.1, 1.2
8, 8.1, 8.2 [063] A uma solução de N-Boc-L-alanina (4: 15,5 g, 81,9 mmol) em diclorometano (300 mL), DCC (16,9 g, 81,9 mmol) foi adicionado a 0o C e após 5 min, ciclobutanol (3: 5,6 g, 78,0 mmol) e DMAP (2,0 g, 16,4 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, evaporada a vácuo, e o resíduo foi tratado com acetato de etila (300 mL). O resíduo foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de ácido cítrico a 5% (2 x 100 mL), solução de NaHCOs saturada (2 x 100 mL), e solução salina, seca sobre NazSCM e evaporada a vácuo para dar 19,6 g (98%) de 2-(terc-butoxicarbonilamino) propanoato de (S)-ciclobutila (5) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO -de) δ 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 0.85H),
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6.87 (m, 0.15H), 4.89 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 7.5H), 1.34 (brs, 1,5H), 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H).
[064] A uma solução do composto 5 (19,6 g, 80,6 mmol) em dioxano (50 mL), HCI (230 mL, 3 M) em dioxano foi adicionado, a mistura foi agitada durante a noite e evaporada a vácuo. O resíduo foi filtrado, lavado com éter, e seco a vácuo para fornecer 14,1 g (97%) de (400 mL) e agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado, lavado com éter, e seco a vácuo para fornecer 14,1 g (97%) de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S)-ciclobutila (6) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8.56 (brs, 3H), 5.00 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[065] Diclorofosfato de fenila (16,9 g, 80,2 mmol) foi adicionado a uma solução de composto 6 (14,4 g, 80,2 mmol) em diclorometano (214 mL). A mistura foi arrefecida para -75-70° C, e uma solução de trietilamina (16,2 g, 160,4 mmol) diclorometano (16 mL) foi adicionada enquanto mantendo a temperatura a -75-70 ° C. A mistura foi agitada a -70° C por 30 min e, em seguida, aquecida a -20 ° C. Foi adicionada uma solução de pentafluorfenol (14,6 g, 79,4 mmol) em diclorometano (105 mL) foi adicionada a -20-10° C, então uma solução de trietilamina (8,1 g, 80,2 mmol) em diclorometano (8 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada no vácuo, acetato de etila (500 mL) e água (500 mL) foram adicionadas, a camada orgânica foi separada, lavada com 5% de solução NaHCOs, solução salina, seca em NaSO4 e evaporada a vácuo. A mistura de hexano e acetato de etila (200 mL, 6:1) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi deixada agitar durante a noite. O resíduo resultante foi filtrado, lavado com mistura 6:1 hexano / acetato de etila (50 mL), e secada para fornecer 16,7 g de ciclobutila (S)-2-((perfluorfenóxi)fenóxi)fosforilamino)propanoato (2).
[066] O produto resultante (2) foi recristalizado a partir de mistura hexano / acetato de etila (4:1) (500 mL) para fornecer 13,8 g (37%) de (S)-2-((S)
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24/42 (perfluorfenóxi)-(fenóxi)-fosforilamino)propanoato de ciclobutila (2.1) como um pó fofo branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.87 (dd, Ji = 14.1 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H). A solução genérica deixada após lavagem com uma mistura de hexano / acetato de etilo (6:1) durante recristalização do composto de fórmula 2.1 foi evaporada a vácuo e recristalizado três vezes a partir de hexano para fornecer (S)-2-((R)-(perfluorfenóxi)-(fenóxi)fosforilamino)propanoato de ciclobutila (2.2) como um pó fofo branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.85 (dd, Ji = 13.8 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[067] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidro-1(2R)-il)-2(hidroximetil)-4-flúor-tetraidrofurano-3-il carbonato de terc-butila (7:5 g, 13,9 mmol) em THF (165 mL), foi adicionada solução de 1M de cloreto de terc-butilmagnésio em THF (31,3 mL, 31,3 mmol) foi adicionada sob argônio a 0o C, e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Uma solução do composto de fórmula 2.1 (7,8 g, 16/7 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada a 0-5° usando uma seringa, e a mistura foi agitada sob argônio por 24 horas. Sob adição de metanol (10 mL), a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de acetato de etila, lavada com solução 5% de ácido cítrico, solução 5% de NHCOs, seca em Na2SO4, e evaporada a vácuo. O resíduo foi cromatografado em silica gel usando hexano/acetato de etila (1:2) como um eluente para fornecer 5,89 g (66%) de (S)-2((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(terc, butxicarbonilóxi)-5-(2,4-dioxo-3,4metóxi)fenóxi)fosforilamino)propanoato de ciclobutila (8.1) como uma espuma solidificada incolor. LC-MS (ESI) 642 (M + H)+ [068] Similarmente, (S)-2-((((2R,3R,4R,5R)-3-(terc-butoxicarbonilóxi)-5-(2,4dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2
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25/42 il)metóx)fenóxi)fosforilamino)prooanoato de ciclobutila (8) foi preparo iniciando partir do intermediário 7 e 2 (produção: 52%, LC-MS (ESI) 642 (M + H)+).
[069] A uma solução do composto de fórmula 8.1 (4,45 g, 6,9 mmol) em diclorometano (60 mL), ácido trifluoracético (60 mL) foi adicionado a 0o C. A mistura foi agitada por 15 h em temperatura ambiente, evaporada a vácuo, e recristalizada a partir de uma mistura de acetato de etila e éter metil-terc-butila (1:1) para fornecer 2,7 g (71%) de (S)-2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-3hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-il)metóxi)-(fenóxi)-fosforilamino)propanoato de ciclobutila (1.1) como uma substância cristalina branca. LC-MS (ESI) 542 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) δ 11.51 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.03 (m, 2H), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 4.85 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (m,2H), 2.23 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.25 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[070] Recristalização de pró-fármacos de fórmula 1.1 a partir de vários solventes leva as formas policristalina ou cristalina. Então, recristalização a partir de uma mistura de acetato de etila com éter metil-terc-butila (1:1), etanol, acetato de etila, e uma mistura de ácido acético com água produz pró-fármaco 1.1 em formas policristalina essencialmente compreendendo uma fase ortorrômbica com parâmetros celulares unitários de a = 28,1056(8)A, b = 16,8998(4)A, c = 5,25380(12)A e fase monoclínica com parâmetros celulares unitários de a = 16,2770(6)A, b = 16,9117(8)A, c = 5,20429 (15)A , β = 117,822 (2)°.
[071] Recristalização de pró-fármacos de fórmula 1.1 a partir de uma mistura de sulfóxido de dimetila com água leva a uma substância cristalina branca consistindo de uma fase ortorrômbica com parâmetros celulares unitárias de a = 28,1056(8)A, b = 16,8998(4)A, c = 5,25380(12)A.
[072] Formas cristalinas e policristalinas têm valores de solubilidade similares
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26/42 depois de recristalização a partir de vários solventes a pH 2 e pH 7 variando de 0,18 a 0,25 mg/mL. A exceção é uma amostra policristalina obtida a partir de recristalização a partir de dimetilsulfóxido, a solubilidade da qual é ligeiramente mais elevada e varia de 0,63 a 0,67 mg/mL (Tabela 1).
Tabela 1. Solubilidade cinética de formas policristalina e cristalinas do prófármaco da fórmula 1.1 em um comprimento de onda de 260 nm_________________
Pró-fármaco 1.1 recristalizado a partir de | Forma de Pró-fármaco 1.1 | Solubilidade, mg/mL | |||
em pH 2 | em pH 7 | ||||
valor | SD | valor | SD | ||
Uma mistura de acetate de etila e éter metil-tercbutílico | policristal | 0,25 | 0,00 | 0,24 | 0,001 |
Etanol | policristal | 0,20 | 0,00 | 0,20 | 0,003 |
Acetato de etila | policristal | 0,22 | 0,00 | 0,22 | 0,002 |
Ácido acético | policristal | 0,63 | 0,009 | 0,67 | 0,041 |
Dimetilsulfóxido | cristal | 0,18 | 0,00 | 0,18 | 0,003 |
[073] Similarmente, (S)-2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin1(2H)-il)-3-hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-il)metóxi)-(fenóxi)fosforilamino)propanoato de ciclobutila (1) (produção: 58%; LC-MS (ESI) 542 (M+H)+ e (S)-2-((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-3-hidróxi-4metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-il)metóxi)-(fenóxi)-fosforilamino)propanoato de ciclobutila (1.2) (produção: 64%; LC-MS (ESI) 542 (M+H)+. 1H RMP (300 ΜΓμ, flMCOds ) δ 11,53 (brs, 1H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,08 (m, 2H), 5,91 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,85 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m,2H), 2,23 (m, 2H), 1,94 (m,2H), 1,70 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,24 (d, J = 23,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H) foram preparados.
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27/42 [074] Exemplo 2. Protocolo sintético para o pró-fármaco de (S)-2-((S)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidropinmidin-1(2H)-il)-3-hidróxi-4-metil-4-flúortetraidrofuran-2-il)metóxi)-(fenóxi)-fosforilamino)propanoato de ciclopropila de fórmula A2 (Esquema 2).
Esquema 2
Pd(PPh3)4, PPh3
MeCN
HCI
1. PhOP(O)CI2, Et3N
2. C6F5OH, Et3N
0 ’ o
+ 7, FBuMgCI
THF
[075] Ciclopropilamina (9: 4,06 mL, 58,8 mmol) e Boc-L-alanina (22,2 g, 58,8 mmol) foram dissolvidas em 250 mL de clorofórmio, e nitrite de isoamila (7,9 mL, 58,8 mmol) foi adicionado sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento durante 16 horas, evaporada até secagem, e cromatografada em silica gel (eluindo com acetato de etila:hexano 1:8) para fornecer 7,68 g (57%) de uma
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28/42 mistura de éster de ciclopropila de fórmula 10 e éter alila de fórmula 11 em uma proporção de 1:4 (baseado em dados de 1H RMN). A mistura resultante de éster 10 e éter 11 foi dissolvida em 120 mL de acetonitrila, ao que trifenilfosfina (446 mg, 1,7 mmol) e Pd (PPh3)4 (984 mg, 0,85 mmol) foram adicionados sob argônio. A solução foi arrefecida com gelo e diluída com uma solução de pirrolidina (2,49 g, 35 mmol) em acetonitrila (30 mL). A mistura foi agitada por 16 h sob argônio a 0-4° C, evaporada até secar, e cromatografada em silica gel (eluindo com acetato de etila: hexano 1:8) para fornecer 1,38 g de 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de (S)-ciclopropila (15). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) δ 5.04 (br.s., 1H), 4,26 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 1,46 (c, 9H), 1,37 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 0,74 (m, 4H).
[076] A uma solução do composto de fórmula 12 (3,5 g, 15,3 mmol) em 10 mL de dioxano, adicionou-se 20 mL de solução de HCI 3M em dioxano. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois evaporada até à secura para fornecer 2,53 g de cloridrato de 2-amino-propanoato de (S)-ciclopropila (13). 1H RMN (DMSO-Ô6, 300 MHz) δ 8,65 (br.s., 3H), 4,19 (m, 1H), 3,99 (k, J=6,9Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,9Hz, 3H), 0,73 (m, 4H).
[077] A uma solução do composto de fórmula 13 ((2,53 g, 15,3 mmol) e fenildiclorofosfato (3,23 g, 15,3 mmol) em 50 mL de diclorometano arrefecido a -70 0 C, uma solução de trietilamina (4,26 mL, 30,6 mmol) em 10 mL de diclorometano foi adicionada gota a gota. A temperatura da mistura reacional foi então permitida aumentar para -100 C, e a mistura de pentafluorfenol (2,82 g, 15,3 mmol) e trietilamina (2,13 mL, 15,3 mmol) em 15 mL diclorometano, que foi preparado previamente, foi adicionado gota a gota. Sob término da adição, a mistura reacional foi agitada por 12 h em temperatura ambiente, então evaporada, e o resíduo foi tratado com 50 mL de benzeno. O resíduo foi filtrado e lavado com 15 mL de benzeno. O filtrado foi lavado com solução saturada de hidrocarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. A mistura de acetato de etila:hexano 1:4 em uma taxa de 8 mL por 1 g de
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29/42 substância foi adicionado ao resíduo, e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 16 h. O resíduo foi filtrado e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo:hexano 1:4 para fornecer 1,02 g (14%) de 2-((S)-(perfluorfenóxi)fosforilamino)propanoato de (S)-ciclopropila (14). LC-MS (ESI) 452 (M+H)+. 1H RMN (CDCb, 300 MHz) δ 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 1,46 (d, J =
7,2 Hz, 3H), 0,74 (m, 4H).
[078] A uma solução de (2R,3R,4R,5R)-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1-(2H)il)-2-(hidroximetil)-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-3-il carbonato de terc-butila (820 mg, 1,85 mmol) em 25 mL de THF seco arrefecido com gelo, uma solução 1M de t-BuMgCI em THF (4 mL, 0,4 mmol) foi adicionada gota a gota. O arrefecimento foi terminado e a mistura reacional foi agitada 0,5 h em temperatura ambiente, então arrefecida com gelo novamente, e uma solução do composto de fórmula 14 (1,02 g, 2,18 mmol) em THF foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 12 h em temperatura ambiente e então tratada com uma solução de cloreto de amônio saturada. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram secos em sultado de sódio e filtrados para fornecer —1,16 g de 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-3-(terc-butoxicarbonilóxi)-5-(2,4dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-il)metóxi-(fenóxi)fosforilamino)propanoato de (S)-ciclopropila (15), que foi usada no próximo estágio tal como. LC-MS (ESI) 628 (M+H)+.
[079] A uma solução do composto de fórmula 15 (~1,16 g, 1,85 mmol) em 20 mL de diclorometano, ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionado sob arrefecimento com gelo. A mistura reacional foi agitada por 3 h e então concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, diluído com água, e neutralizado com hidrocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, e evaporada até secar. O resíduo foi cromatografado em silica gel (clorofórmio:metanol) e recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila:MTBE
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30/42 para fornecer 505 mg de 2-((S)-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin1(2H)-il)-3-hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-il)metóxi)-(fenóxi)fosforilamino)propanoato de (S)-ciclopropila de fórmula A2 (52%). LC-MS (ESI) 528 (M+H)+ 1H RMN (DMSO-Ó6, 400 MHz) δ 11,24 (br, s„ 1H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,05 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 5,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 1,25 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
Exemplo 3. Preparação de uma composição farmacêutica na forma de comprimido.
[080] Amido (500 mg), lactose moída (800 mg), talco (200 mg) e 1500 mg do pró-fármaco da fórmula 1.1 foram misturados um com o outro e prensados em barra. A barra resultante foi pulverizada em grânulos e peneirada através de peneira para coletar grânulos de malha 14-16. Os grânulos assim obtidos foram moldados em comprimidos de forma adequada com um peso de 400 ou 800 mg cada.
Exemplo 4. Preparação de uma composição farmacêutica na forma de cápsulas.
[081] O pró-fármaco da fórmula 1.1 foi cuidadosamente misturado com lactose em pó na proporção de 1: 1. A mistura de pó resultante foi embalada em cápsulas de gelatina de tamanho adequado por 200 mg ou 400 mg em cada cápsula.
Exemplo 5. Preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de composições para injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea.
[082] O pró-fármaco de fórmula 1.1 (500 mg) foi misturado com clorobutanol (300 mL), propilenoglicol (2 mL), e água para injeção. A solução resultante foi filtrada, colocada em ampolas de 5 mL e seladas.
[083] Exemplo 6. Avaliação da atividade anti-HCV e citotoxidade para prófármacos de fórmulas 1.1 e A2 e Sovaldi®.
[084] A atividade antiviral de composições testadas compreendendo os pró
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31/42 fármacos foi avaliada usando uma linhagem celular de carcinoma hepatocelular humano Huh7 estavelmente transfectada com um replicon HCV. Uma suspensão celular em um meio de cultura completo (DMEM 1X, Cellgro; cat# 10-013-CV) foi transferido em placas de 96 poços (50 pL por poço) com uma densidade final de 7500 células por poço. As diluições em série de pró-fármacos de teste recém-preparados a partir de solução genérica de 200 vezes em DMSO com 11 pontos de concentração e 3 vezes de aumento de partida a partir de 20 nM em um meio completo e foram usadas em duas replicatas. Com no mínimo de 4 horas após plaquear as células, menos do que 4 horas após plantação de células foram adicionados, 50 pL de diluições em série de pró-fármacos foral adicionados a cada poço. A concentração final de pró-fármaco variou de 10 nM a 0,1 pM e aquela de DMSO, 0,5%. A placa com células foi incubada por 3 dias a 37° C sob atmosfera umidificada de 5% de CO2. Após término da incubação, o meio foi removido invertendo a placa e agitando cuidadosamente. As células foram fixadas com 100 pL de uma solução 1:1 de acetona: metanol, lavada 3 vezes com tampão de fosfato (PBS), e bloqueadas por 1 h em temperatura ambiente usando soro fetal bovino 10% (FBS) em PBS (150 pL/poço). As células foram lavadas 3 vezes com PBS e incubadas por 2 h a 37° C com anticorpos anti-NS5B HCV (100 pL/poço) usando Affinity BioReagents (cat. # MA1-080) e diluindo a solução genérica (1 mg/mL) em uma proporção de 1:4000 em 10% de FBS-PBS. As células foram lavadas 3 vezes com PBS e desenvolvidas por uma solução OPD (100 pL/poço) usando para cada placa um comprimido de OPD dissolvido em um tampão citrato/fosfato (12 mL), em que 5 pL de 30% de H2O2 foram adicionados, por 30 minutos no escuro em temperatura ambiente. A reação foi parada por H2SO4 2N (100 pL, poço), e OD490 foi medida usando o leitor multifuncional Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Os valores de EC50 para pró-fármacos testados foram medidos a partir de uma curva de atividade plotada usando o programa GraphPad Prizm. O novo prófármaco de fórmula 1.1 tem contra o genótipo 1b (gT1b) de HCV ECso = 15,0 -27,0 nM
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32/42 e EC90 = 128,0 nM; Sovaldi®, EC50 = 45—170 nM e EC90 = 590 nM; o éster cicloexila de fórmula A1, EC90 = 250,0 nM; éster ciclopropila de fórmula A2, EC90 = 73,0 nM e EC90 = 410,0 nM (Tabela 1a). Consequentemente, a atividade do novo pró-fármaco de fórmula 1.1 mais que três vezes excede aquela de Sovaldi®, duas vezes aquela do composto de fórmula A1, e mais que três vezes aquela do composto de fórmula A2.
Tabela 1a. Atividade inibidora dos pró-fármacos de fórmulas 1.1, A1, A2 e Sovaldi® contra gT1 HCV NS5B____________________________
Pró-fármaco | 10% FBS | ||
ECso, nM | EC90, nM | CC90, pM | |
1.1 | 15,0-27,0 | 128,0 | >100 |
*Sovaldi® | 45,0-170,0* | 520,0** | >100** |
A1 | 250,0** | ||
A2 | 73,0 | 410,0 |
De: *http//www.hcvdruginfo.ca/HCV_Sofosbuvir.pdf;
** M. J. Sofia et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218.
[085] A citotoxicidade de composições de teste compreendendo os prófármacos foi determinada em paralelo sobre a mesma linhagem de células Huh7 utilizando um kit ATPLite (Perkin-Elmer, Boston, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. A suspensão de células em meio de cultura completo (DMEM 1X, Cellgro; cat. # 10-013-CV) foi transferida para placas de 96 poços, com paredes negras e fundo transparente (50 pL/poço) com uma densidade final de 7500 células por poço. Dezoito horas após plaquear as células, foram adicionadas diluições em série (50 pL/poço). A placa com células foi incubada com as células durante 4 dias a 37° C em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2. As células foram então lavadas duas vezes com PBS (200 pL/poço) e lisadas por adição de tampão de lise (50 pL/poço); todos os reagentes foram retirados do kit ATPLite. Depois de se agitar durante 5 minutos em um agitador, um substrato foi adicionado (50 pL/poço). Após
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33/42 um adicional de 5 minutos de incubação, a placa foi mantida por 10 minutos no escuro, e luminescência dos poços foi medida usando um leitor multifuncional Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Os valores de CCso para pró-fármacos testados foram medidos a partir de uma curva de citotoxidade plotada usando o programa GraphPad Prizm. Em particular, para os novos pró-fármacos de fórmula 1.1 foi encontrada citotoxicidade ser CCso > 100 μΜ (Tabela 1a) e a janela terapêutica (índice terapêutico TI = ECso / CC50), Tl> 6000.0.
Exemplo 7. Avaliação da solubilidade cinética para compostos.
[086] Princípio do método. O composto testado foi dissolvido em DMSO para alcançar uma concentração de 10 mM, e, em seguida, introduzido em um solvente aquoso (um tampão fosfato, água, tampões universais com diferentes valores de pH) para trazer a concentração para 200 μΜ. A solução resultante plaqueada em uma placa filtro de 96 poços (Placa com Filtro de Solubilidade Multiteste da Millipore) foi incubada por uma hora em temperatura ambiente em um agitador, e o resíduo foi filtrado em uma variação de 240-400 nm com um aumento de 10 nm. Para estimativa quantitativa de solubilidade, uma curva de calibração de soluções padrões (0-20 μΜ) compreendendo 40% de acetonitrila foi utilizada. A variação das concentrações estimadas foi 3-200 μΜ. O procedimento teste foi feito em duplicatas.
[087] Preparação dos padrões de calibração. Os padrões de calibração foram preparados a partir de soluções estoque de 50 vezes em DMSO diluído em um tampão com 40% de acetonitrila, que foi adicionado para garantir a completa solubilidade do composto testado na amostra de calibração. Seis amostras padrões com concentrações de 0, 3,125, 12,5, 50, 100, e 200 μΜ foram preparadas em poços de uma placa de 96 poços UV por adição de 4 pL das correspondentes soluções estoque 50x em DMSO para 196 pL de um tampão compreendendo 40% de acetonitrila. A concentração de DMSO em todos os pontos foi constante e igual a 2% (v/v).
[088] Para construir curvas de calibração, o espectro óptico da placa UV foi
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34/42 gravado em uma variação de comprimento de ondas de 250-400 nm com um aumento de 10 nm. Com base nos dados espectrais para cada composto, comprimentos de ondas foram selecionados encontrar os seguintes critérios:
[089]- Para concentração mínima do composto, OD > 0,1 (All);
[090] - Para concentração máxima do composto, OD < 2,0.
[091] Para cada composto, uma curva de calibração foi plotada com OD no comprimento de onda selecionado como uma função de concentração.
[092] Avaliação da solubilidade cinética para compostos. A solubilidade foi avaliada em uma placa de filtro de solubilidade MultiTeste (Millipore Corp.), da seguinte forma:
[093] · Em cada poço da placa de filtro de Solubilidade MultiTeste, 196 pl_ de um tampão (sem acetonitrila) e 4 μΙ_ de um composto 10 mM em DMSO ou 4 pl_ de DMSO (para uma matriz branco) foram adicionados. A placa foi incubada por uma hora em um agitador (400 rpm) em temperatura ambiente.
[094] · As soluções resultantes foram filtradas através da placa filtro por meio de vácuo (10” Hg) em uma placa de polipropileno com fundo redondo em forma de II.
[095] · A partir da placa com fundo em forma de II, o filtrado (120 pL/poço) foi transferido em uma nova placa UV, em que acetonitrila (80 pL/poço) foi adicionada.
[096] · A densidade óptica da solução B resultante para um comprimento de onda pré-selecionado foi medida para cada composto.
[097] Cálculos. A concentração final do composto no filtrado foi calculada como segue:
Cfjltrado = (ODAFiltrado-ODABranco)/lnclinação x 1,67, [098] em que [099] ODa Filtrado é a densidade óptica do filtrado por um comprimento de onda selecionado;
[0100]ODABranco é OD de uma matriz branca;
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35/42 [0101] Inclinação é o gradiente da linha de calibração;
[0102] 1,67 é o fator de diluição para o filtrado diluído com acetonitrila.
[0103] Os descobrimentos são apresentados na Tabela 1.
[0104] Exemplo 8. Análise de raio X de fase pulverizada das amostras de prófármacos.
[0105] Todos os padrões de difração foram gravados em um difratômetro Brukr D8 Advance Vario equipado com um tubo de raio X cobre-anodo e um monocromador Ge(111) (CuKoA) e um detector sensível a posição LynxEye, em ajustes “peek-a-boo. A variação de alcance foi 3-90° 26 por amostra s5 e 5,7-90° 26 para outras amostras, e o aumento foi 0,01° 26. A análise foi realizada usando um programa Bruker Topas5 [‘Bruker TOPAS 5 User Manual. - Karlsruhe, Alemanha: Bruker AXS GmvH, 2015.].
[0106]Amostras obtidas por recristalização do composto de fórmula 1.1 a partir de uma mistura de acetato de etila e éter metil-terc-butílico (1:1), etanol, acetato de etila, e uma mistura de ácido acético com água teve formas policristalinas. Análise de raio X de fase pulverizada dessas amostras revelou uma similaridade de suas estruturas de fase qualitativa e uma diferença insignificante em suas fases de relações. As amostras tiveram uma fase ortorhombica com os seguintes parâmetros celulares unitários: a = 28,1056(8) A, b= 16,8998(4) A, e c = 5,25380(12) A. Análise de extinção sistemática permite um assumir um grupo espacial de P2i2i2i. Um volume celular unitário de 2495,45 (11) A3 corresponde a composição reivindicada e Z’=1. As amostras também têm uma fase monoclínica com os seguintes parâmetros celulares unitários: a = 16,2770(6) A, b = 16,9117(8) A, c = 5,20429(15) A, β = 117,822(2)°. Análise sistemática de extinção permite um assumir um grupo espacial de P2i. Um volume celular unitário de 1266,98(9)A3 corresponde a composição reivindicada e Z’=1. A avaliação das relações de fase baseadas em comparações de intensidades de pico integral sugere que o conteúdo de fase monoclínica varia de 30
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36/42 a 50%.
[0107] A amostra obtida por recristalização do composto de fórmula 1.1a partir de uma mistura de dimetilsulfóxido com água é uma substância branca de forma cristalina. De acordo com dados de análise de raio X pulverizado, a amostra da referida forma é uma fase única e consiste de uma fase ortorhômbica com os seguintes parâmetros celulares unitários: a = 28,1056 (8) A, b = 16,8998 (4) A, c = 5,25380 (12) A. Análise de extinção sistemática permite assumir um grupo espacial de P2i2i2i. Um volume celular unitário de 2495,45(11) A3 corresponde a composição reivindicada e Z’=1.
Exemplo 9. Avaliação de estabilidade em matriz biológica para composições compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 [0108] Composições iniciais compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 (o composto testado) foram preparadas em uma concentração de 10 mM em DMSO. A partir das referidas composições, soluções de trabalho 100 vezes foram preparadas em uma concentração de 100 μΜ em uma mistura de acetonitrila:água em uma proporção de 1:1 por volume.
[0109] a) Estabilidade na fração S9. A mistura reacional foi preparada em um tampão de fosfato de potássio 0,1 M (pH 7.4 BD Gentest) em um volume final total de 250 pL e continha um sal NADPH-tetrasódio 1 mM (AppIiChem), sal glicose-6-fosfato de sódio 7 mM (Sigma), 1,5 U/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase (Sigma), 3,3 mM de MgCI2 (Sigma), 5 mM de sal trisódico de ácido uridina-5-difosfato glucurônico (UDPGluA, Sigma), e 1 pM de composto testado (essas são concentrações finais). A reação metabólica foi iniciada por adição de uma suspensão de fração S9 de fígado humano (BD Gentest), e a concentração final da proteína foi 1 mg/mL. A mistura reacional foi incubada a 37° C em um agitador Vortemp56 com agitação a 400 rom. Após certos intervalos (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h), 30 pL de amostras foram tiradas; a reação foi parada por adição de acetonitrola gelada (180 pL)
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37/42 compreendendo o padrão interno para a amostra retirada. Proteínas foram depositadas em gelo por 15 min. As amostras foram então centrifugadas por 10 min a 3000 rpm, e o sobrenadante (150 μΙ_) foi feito de amostra para análise. A incubação foi feita em duas replicatas, com cada amostra medida duas vezes.
[0110]b) Estabilidade em sucos gástricos e intestinais artificiais. A composição testada compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 em uma concentração final de 1 μΜ foi incubada em suco gástrico artificial (0,2% de NaCI em 0,7% v/v de HCI) e suco intestinal artificial (0,05 M de KH2PO4, pH 6.75). A incubação foi feita em um incubador de agitação Vortemp56 a 37° C com agitação em uma taxa de 300 rev/min. Após certos intervalos (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h), uma amostra de 30 μΙ_ foi retirada; a reação foi parada por adição de acetonitrila (180 μΙ_) compreendendo o padrão interno para a amostra retirada. As amostras foram então centrifugadas, e o sobrenadante (150 μΙ_) foi feito de amostra para análise por 10 min a 3000 rev/min. A incubação foi feita em duas replicatas, com cada amostra medida duas vezes.
[0111 ] c) Estabilidade no plasma sanguíneo. O composto testado em uma concentração final de 1 μΜ foi incubado em plasma sanguíneo humano agrupado (Innovative Research). A incubação foi feita em um incubador de agitação Vortemp56 a 37° C com agitação em uma taxa de 300 rev/min. A incubação foi feita em duas replicatas, com cada amostra medida duas vezes.
[0112]Análise de amostra. Amostras foram analisadas usando a técnica HPLC-MS/MS desenvolvida para cada pró-fármaco testado, em que o sistema de cromatografia 1290 Infinity II (Agilent Technologies) foi combinado com o espectrômetro de massa tandem QTRAP550 (AB Sciex). Quando condições de desenvolvimento para detecção espectrométrica de massa, as soluções de compostos testados em uma mistura de acetonitrila-água (1:1) em uma concentração de 100 ng/mL foram injetadas diretamente no espectrômetro de massa usando uma
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38/42 bomba de seringa com ionização eletrospray realizada em um modo de íon positivo. Escaneamento em um modo corrente de ion total (MS1 permitiu identificar um íon molecular para cada composto, e íons de produto básico foram gravados em modo MS2. Então, para alcançar a sensibilidade máxima, a técnica MS/MS foi otimizada no modo MRM. No processo de cromatograma quantitativa, a transição MRM mais intensa foi usada para o analito e o padrão interno. Separação foi realizada por meios de cromatografia de eluição de gradiente linear em uma coluna YMC Triart C18 (50 x 2 mm, 1,9 pm) em uma fase móvel consistindo de 0,1% de ácido fórmico em água e 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila. Tolbutamida (Fluka) foi usada como o padrão interno.
[0113] Computações. Meia vida (T1/2) foi encontrada a partir das cinéticas de eliminação de pró-fármaco testada em uma composição antiviral durante incubação em uma matriz biológica. As computações foram baseadas em valores de áreas de pico cromatográfico para compostos para amostras teste normalizadas ao sinal padrão interno. A partir da dependência linear de log de áreas normalizadas de picos cromatográficos em tempo, a constante de taxa de eliminação foi calculada (k é inclinação de seção linear). Então, meia-vida foi encontrada: Ti/2=0,693/k. Foi descoberto, em particular (Tabela 2), que o pró-fármaco de fórmula 1.1, o composto de fórmula A1, e Sovaldi®tiveram estabilidades comparáveis no suco gástrico humano (Ti/2sgf = 12,7— 17 h), no suco intestinal humano (Ti/2SIF > 20 h), e no plasma humano (Ti/2hpl> 24 h). Ao mesmo tempo, o pró-fármaco de fórmula 1.1 mais ativamente metabolizado na fração S9 microssomal do fígado humano e tem meia-vida Ti/2HS9 = 0,05 h, enquanto seu protótipo Sovaldi® tem Ti/2HS9 = 0,57 h e éster de cicloexila de fórmula A1, Ti/2HS9 = 1,4 h (Tabela 2), que significa que o pró-fármaco de fórmula 1.1 metaboliza na fração S9 microssomal de fígado humano 11 vezes mais rápido que Sovaldi® e 28 vezes mais rápido que o composto de fórmula A1.
Tabela 2. Estabilidade e atividade de composições antivirais compreendendo
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39/42 o pró-fármaco novo de fórmula 1.1 e Sovaldi®
ID | T1/2 (h) | |||
SGF | SIF | Plasma humano | S9 humano | |
1.1 | 12,7 | >24 | >24 | 0,05 |
Sovaldi® | 22,0* | >24* | >24* | 0,57* |
A1 | 17* | >20* | >24* | 1,4* |
de M. J. Sofia et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218.
Exemplo 10. Estudo farmacocinético (PK) de composições compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 e Sovaldi® no fígado de rato.
[0114] Preparação de composições compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 e Sovaldi® para administração em ratos. A composição testada foi administrada em uma dose de 50 mg/kg. Para este fim, composições foram preparadas em uma concentração de pró-fármaco de fórmula 1.1 ou Sovaldi® de 5,0 mg/mL em uma solução 0,5% de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), ao qual 5% de etanol foi adcionado, como segue: a uma porção pesada do pró-fármaco de fórmua 1.1 ou Sovaldi®, uma quantidade apropriada de HPMC foi adicionada, e a mistura foi triturada seca em um almofariz, depois uma quantidade apropriada de etanol 5% em água destilada foi gradualmente adicionada aos poucos, e a mistura foi cuidadosamente agitada para obter uma suspensão adequada para administração intragástrica.
[0115]Administração de composições compreendendo o pró-fármaco de fórmula 1.1 e Sovaldi® para animais. Preparação de plasma sanguíneo e amostras hepáticas. O estudo foi realizado em ratos Sprague Dawley. Os ratos foram divididos em grupos de 6 baseados em pontos de tempo selecionados (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, e 24 h). Os ratos foram pesados, e o volume de composições compreendendo o prófármaco de fórmula 1.1 ou Sovaldi® foram administrados intragastricamente através de um tubo de alimentação. Nos intervalos entre administrações aos animais de um
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40/42 certo grupo, amostras de fígado e sangue foram tiradas. Após um período de tempo apropriado seguindo a administração, o rato foi eutanasiado por inalação de CO2. Imediatamente após a eutanásia, o animal foi rapidamente aberto, e seu lobo superior do fígado foi cortado e instantaneamente colocado com nitrogênio líquido. O fragmento hepático congelado foi então transferido em um tubo de teste marcado arrefecido com nitrogênio líquido. As amostras foram mantidas em nitrogênio líquido até o final do experimento e então colocadas no freezer ultra-gelado a -80° C.
[0116] Preparação da amostra. Uma amostra hepática pesando cerca de 1 g foi triturada em um almofariz enquanto sendo arrefecido com nitrogênio líquido. O pó resultante foi vertido em um volume triplo de metanol e 70% de metanol com EDTA e duas vezes homogeneizado por 45 s (com um intervalo de 10 segundos) em uma taxa de 6,3 m/s usando o homogenizador Omni Bead Ruptor 24. A 360 pl_ do então homogenato obtido, 40 μΙ_ de solução padrão dez vezes compreendendo PSI-7409 e H027-4261 (ou metanol, no caso de amostras experimentais) e 100 pL de solução padrão interna (trifosfato de 5-bromouridina) em uma concentração de 25 ng/mL foram adicionados. Após agitação e centrifugação, 400 μΙ_ de sobrenadante fora diluídos com 400 μΙ_ de uma solução de ácido fórmico 1 % em uma mistura de metanol - água (1:1). Então, extração de fase sólida foi feita usando cartuchos Waters Oasis WAX. Ο produto resultante foi eluído com 800 μΙ_ de uma solução 5% de amônia em metanol, e o eluato foi evaporado e redissolvido em 200 μΙ_ de metanol.
[0117] Condições analíticas HPLC-MS/MS. Amostras foram analisadas usando uma técnica de HPLC-MS/MS, em que o sistema de HPLC Agilent 1290 Infinity II foi combinado com o espectrômetro de massa AB Sciex Qtrap 5500. Separação foi realizada em uma coluna Thermo Hypercarb (50 x 3 mm, 5 pm). Uma solução 25 mM de acetato de amônio com 0,5% de amônio foi usada como fase móvel A (MPA); uma solução de 25 mM de acetato de amônio em uma mistura de águaisopropanol-acetonitrila (1:1:3) com 0,5% de amônio foi usada como uma fase móvel
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B (MPB). Separação foi feita em modo gradiente: 0-0,3 min - 5% de MPB; 3-3,4 min - 50% MPB; 3,6 - 4,5 min - 5% de MPB. PSI-7409 e H027-4261 foram gravados em modo MRM com transições de íons de 499/159 e 410/150, respectivamente.
[0118]Análise farmacocinética. Análise farmacocinética de dados de “concentração hepática versus tempo” foi feita por uma técnica não comportamental usando Phoenix™ WinNonlin® 6.3 (Pharsight Corp.) e programa GraphPad Prizm. Os parâmetros farmacocinéticos seguintes foram computados: concentração máxima hepática (Cmax) e tempo de realização do mesmo (Tmax), meia-vida (T1/2), e área sob a curva PK (ALICo-t, AUCo-inf). Os descobrimentos são dados na Tabela 3. Como pode ser visto a partir da Tabela 3, a concentração e AUC24h de trifosfato PSI-7409 resultando do metabolismo de pró-fármaco de fórmula 1.1 no fígado de rato são Cmax =3224,0 ng/g e AIIC24 h = 30487,0 ngh/g, respectivamente, enquanto Sovaldi® exibindo metabolismo similar tem Cmax =1934,0 ng/g e AIIC24 h = 16796,0 ng h/g, e éster cicloexílico de fórmula A1 tem Cmax = 557 ng/g e AIIC24 h = 6484,0 ng h/g (Tabela
3). Isto sugeste que o novo pró-fármaco de fórmula 1.1 é quase duas vezes mais efetivo em seu metabolismo hepático no trifosfato PSI-7409 (fármaco) desejado como comparado ao Sovaldi® e 4,7 vezes, como comparado ao éster cicloexila de fórmula A1.
Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos (PK) de trifosfato PSI-7409 em fígado de rato seguindo administração oral do pró-fármaco de fórmula 1.1 e Sovaldi® em uma dose de 50 mg/kg. _______________________________________________________
Parâmetros PK | Programa uí processor resu | sado para tados de PK | De acordo com M. J. Sofia et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 7202-7218. |
Phoenix™ WinNonlin® 6.3 | GraphPad Prizm |
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Pró-fármaco 1.1 | Sovaldi® | Pró-fármaco A1 | ||
T1/2, h | 7,2 | 5,5 | ||
Tmax, h | 8,0 | 4,0 | 4,0 | 2,0 |
Cmax, ng/g | 3224,0 | 3102,0 | 1934 | 557,0 |
C24 h, ng/g | 320,0 | |||
AUC24h, ng-h/g | 30 487,0 | 30 444,0 | 16 796,0 | 6487,0 |
AUCo-inf, ng h/g | 33 823,0 | 18 080,0 | 8831,0 |
Aplicabilidade Industrial [0119] A invenção pode ser usada em medicina e veterinária.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5 (2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-il)-4-flúor-3-hidróxi-4-metil-tetraidrofuran-2 ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}propanoato de ciclobutila de fórmula geral 1:seu estereoisômero, análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina.
- 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2/-/-pirimidin-1 -il)-3-hidróxi4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}propanoato de ciclobutila de fórmula 1.1 ou (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-diidro-2,4-dioxo-2H-pirimidin-1-il)-
- 3-hidróxi-4-metil-4-flúor-tetraidrofuran-2-ilmetóxi]-fenóxi-fosforilamino}propanoato de ciclobutila de fórmula 1.2, seu análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou3. Fármaco medicinal CARACTERIZADO pelo fato de que possui as propriedades de um inibidor da polimerase NS5B do HCV e é o composto, comoPetição 870200044106, de 06/04/2020, pág. 65/672/2 definido na reivindicação 1, destinado para o tratamento de hepatite C em humanos ou animais de sangue quente em necessidade do mesmo.
- 4. Método para a produção do composto como definido na reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que inclui o uso de (S)-2-(pentafluorfenilóxi-fenóxifosforilamino)propionato de ciclobutila de fórmula 2, ou seus estereoisômeros: (S)-2((S)-pentafluorfenilóxi-fenóxi-fosforilamino)propionato de ciclobutila de fórmula 2.1 ou (S)-2-((R)-pentafluorfenilóxi-fenóxi-fosforilamino)propionato de ciclobutila de fórmula
- 5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento do vírus da hepatite C.
- 7. Uso de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 5 ou 6, ou do composto ou seu estereoisômero, como definido na reivindicação 1, ou do seu análogo isotopicamente enriquecido, forma cristalina ou policristalina, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um fármaco para tratar um indivíduo infectado com o vírus da hepatite C.
- 8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é destinado para o tratamento de infecção causada pelo vírus da hepatite C em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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