BR112019017805B1 - Processo de preparação de 2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil4-isopropil- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano e uso de sal de césio ou rubídio - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo de preparação de (±)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I): , quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, que compreende a etapa de reação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isoporopil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II): , quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas com um composto de 2- metilbenzila da fórmula (III): em que X é um grupo residual, na presença de pelo menos uma base, pelo menos um catalisador selecionado a partir de sais de rubídio, sais de césio, qualquer uma de suas combinações e pelo menos um solvente orgânico inerte S1.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo de (±)-2-exo- (2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer de suas misturas não racêmicas, por meio da reação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer das suas misturas não racêmicas com um composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) na presença de base e solvente orgânico.

[002] A mistura racêmica (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano é um composto herbicida conhecido que foi desenvolvido para uso em arroz. Ela é descrita em The Pesticide Manual, 14a edição, Editor: C. D. S. Tomlin, British Crop Production Council, 2006, verbete 157, págs. 195-196, com seu nome comum Cinmetilina, seu nome IUPAC (1RS,2RS,4SR)-1,4-epóxi-p-ment-2-il 2-metilbenzil éter e seu nome Chemical Abstracts exo-(±)-1-metil-4-(1-metiletil)-2-[(2-metilfenil)metóxi]-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano.

[003] A mistura racêmica (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (também denominada no presente “isômeros exo-(±)”, CAS RN 87818-31-3):

contém partes iguais dos dois enantiômeros (+)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (também denominado no presente "isômero exo-(+)", CAS RN 87818-61-9) e (-)-2-exo- (2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (também denominado no presente “isômero exo-(-)”, CAS RN 87819-60-1).

[004] A preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano e seu isômero exo-(+) e isômero exo-(-) por meio da reação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano com cloreto de 2-metilbenzila na presença de hidreto de sódio como base e dimetilformamida como solvente orgânico foi descrita em EP 0.081.893 A2 (vide os Exemplos 29, 34, 35 e 62), US 4.487.945 (vide a Realização 48), US 4.542.244 (vide a Realização 219) e US 4.670.041 (vide a Realização 219).

[005] A preparação do isômero exo-(-) por meio da reação de (-)- 2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano com cloreto de 2- metilbenzila na presença de hidróxido de sódio como base e N,N- dimetilacetamida como solvente orgânico foi descrita em US 4.487.945 (vide a Realização 46), US 4.542.244 (vide a Realização 218) e US 4.670.041 (vide a Realização 218).

[006] CN 101602770 A descreve uma síntese em três etapas da preparação de Cinmetilina. Nas etapas 1 e 2, terpinen-4-ol é convertido no 1,2- epóxido correspondente, que é submetido a isomerização em seguida para fornecer o produto de isomerização 1,2-epóxido. Na etapa final 3, Cinmetilina é obtida por meio de condensação do produto de isomerização de 1,2-epóxido na presença de diversas combinações de bases e solventes orgânicos (vide os Exemplos 1, 2, 3, 8 e 9; hidróxido de sódio/acetato de etila; Exemplos 4 e 5: amida de sódio/diclorometano; Exemplo 6: hidreto de sódio/benzeno e Exemplo 7: terc-butóxido de sódio/tolueno).

[007] Silvestre et al, Monatshefte für Chemie 130, págs. 589-595 (1999), descrevem a síntese de derivados de éter benzílico de 1,8-cineol por meio de refluxo de 3-exo-hidróxi-1,8-cineol com cloreto de benzila ou seus derivados na presença de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano seco.

[008] Barton et al, J. Agric. Food Chem. 2010, 58, págs. 10147-10155 descrevem a preparação de cinmetilina por meio de um método análogo ao relatado em Silvestre et al (vide acima), ou seja, por meio da reação de (±)- 2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (que é denominado “álcool 10”) com cloreto de 2-metilbenzila na presença de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano seco.

[009] Os processos mencionados acima de preparação de (±)-2- exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano que utilizam hidreto de sódio e amida de sódio como bases sofrem a desvantagem de que essas substâncias são perigosamente reativas na presença de pequenas quantidades de oxigênio ou umidade. Essas reações podem levar à formação de gases perigosos como hidrogênio (H2) ou amônia (NH3). Desta forma, não apenas cuidado e precauções apropriadas deverão ser tomadas durante o manuseio e armazenagem dessas substâncias, mas também medidas de segurança específicas, tais como atmosfera de gás inerte (por exemplo, nitrogênio), resfriamento apropriado, remoção dos gases perigosos (H2, NH3) e diluição, que são necessários durante o transcurso da reação.

[010] Além disso, o uso combinado de hidróxido de sódio e acetato de etila, conforme descrito em CN 101602770 A (vide os Exemplos 1, 2, 3, 8 e 9), pode gerar hidrólise do solvente acetato de etila, pois hidróxido de sódio é comumente utilizado como base na saponificação de ésteres. Isso causa a formação de quantidades relativamente altas de subprodutos indesejados, baixo rendimento e perda de solvente valioso, que não é disponível para reciclagem.

[011] Philip W. Lee et al, Journal of Agricultural and Food Chemistry, Vol. 34, n° 2, 1986, págs. 162-170, descrevem a preparação de um metabólito de cinmetilina proposto, ou seja, exo-2-[[2-(clorometil) fenil]metóxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano, por meio de refluxo de uma solução de exo-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo- [2.2.1]heptan-2-ol] em tolueno e hidróxido de sódio em pó em um Stark- Dean até que não houvesse mais remoção de água. A solução resultante reagiu em seguida com α,α-dicloro-o-xileno para gerar uma mistura de cerca de 50:50 de produtos de mono e dissubstituição em conjunto com o dicloroxileno não reagido. Purificação da mistura de reação gerou exo-2- [[2-(clorometil)fenil]metóxi]-1-metil-4-(1-metiletil)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano em baixo rendimento de 30%.

[012] Carlo Galli, Organic Preparations and Procedures International, 24 (3), 1992, págs. 285-307, descreve o uso de sais de césio em síntese orgânica, entre eles o uso de carbonato de césio como base heterogênea em reações de deslocamento nucleofílico conduzidas em solventes apróticos bipolares, tais como dimetilformamida (DMF), com nucleófilos aniônicos.

[013] Zhou Bing et al, Journal of Hunan University (Natural Sciences), Vol. 34, n° 3, março de 2007, págs. 64 a 66, descrevem reações de um composto fenólico, tal como fenol, naftol, 3,5-di(terc-butil)fenol e 4-[di(4- terc-butilfenil)fenilmetil]fenol), com um hidrocarboneto halogenado, tal como bromoetano, bromobutano e brometo de benzila, para a preparação do alquil aril éter correspondente sob as condições de uso de carbonato de césio como catalisador, hidróxido de potássio como base, dimetilformamida (DMF) como solvente, à temperatura ambiente e na presença de uma peneira molecular.

[014] Uma das desvantagens dos métodos mencionados acima que utilizam carbonato de césio é o uso combinado com dimetilformamida como solvente. Devido às suas propriedades reprotóxicas, dimetilformamida foi incluída na Lista de Possíveis Substâncias de Preocupação Muito Alta da European Chemicals Agency (ECHA). Medidas de segurança específicas, como equipamento de proteção individual e processos fechados com controles apropriados da exposição, devem, portanto, ser seguidas durante o manuseio e o uso dessa substância. Além disso, dimetilformamida é hidrolisada por bases fortes como hidróxido de sódio ou potássio, especialmente sob temperaturas elevadas, o que gera quantidades relativamente altas de subprodutos indesejados, baixo rendimento e perda de solvente valioso. Outra desvantagem da reação descrita por Zhou Bing et al é a condução da reação na presença de peneira molecular, o que envolve medidas adicionais em larga escala, como a passagem dos reagentes sobre um leito de peneira molecular que deve ser regenerado periodicamente. Além disso, as quantidades de acesso relativamente altas do hidrocarboneto halogenado e as quantidades relativamente altas do catalisador carbonato de césio com relação ao composto fenólico causam a formação de componentes secundários indesejáveis.

[015] As desvantagens mencionadas acima tornam os processos do estado da técnica não muito apropriados para produção em escala industrial e não atraentes por razões econômicas, ambientais e de saúde do trabalhador.

[016] Em vista das desvantagens acima, ainda existe a necessidade de um processo aprimorado de preparação de (±)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, o que não apenas tornaria a síntese segura e ecológica, mas também simples e econômica para utilização comercial.

[017] É, portanto, objeto da presente invenção superar ou melhorar pelo menos algumas das desvantagens acima e, portanto, fornecer um processo aprimorado e econômica e comercialmente mais viável de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas.

[018] Outro objeto é o fornecimento de processos industrialmente simples de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, o que fornece o produto final desejado em bom rendimento.

[019] Um objeto adicional é o de fornecer um processo mais ecológico de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, por meio da redução de efeitos ambientais desfavoráveis.

[020] Ainda outro objeto é o fornecimento de um processo industrialmente viável de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, o que reduz as preocupações de segurança e a existência de condições perigosas.

[021] Ainda outro objeto é o fornecimento de um processo de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, o que reduz a formação de subprodutos indesejáveis.

[022] Descobriu-se surpreendentemente que estes e outros objetos são, no todo ou em parte, atingidos por um processo de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I):

quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas; que compreende a etapa de reação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II):

com um composto de 2-metilbenzila da fórmula (III):

em que X é um grupo de saída, na presença de pelo menos uma base, pelo menos um catalisador selecionado a partir de sais de rubídio, sais de césio, qualquer uma de suas combinações e pelo menos um solvente orgânico inerte S1.

[023] Consequentemente, o processo mencionado acima de preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas é um objeto da presente invenção.

[024] O processo de acordo com a presente invenção traz uma série de vantagens e supera desvantagens dos processos de acordo com o estado da técnica.

[025] O processo de acordo com a presente invenção não utiliza substâncias perigosas, tais como hidretos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de sódio) ou amidas (por exemplo, amida de sódio), de forma a minimizar a existência de condições de reação perigosas e a necessidade de medidas e equipamento de segurança, mantendo, ao mesmo tempo a eficiência e a facilidade de operação.

[026] Particularmente, descobriu-se, surpreendentemente, que o uso de quantidades apenas catalíticas de um sal de césio e/ou rubídio pode catalisar eficientemente a reação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (II) com o composto de 2-metilbenzila (III) para a preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (I) na presença de uma base e um solvente orgânico. Este é um resultado muito surpreendente, considerando que a acidez de álcoois como (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabicilo[2.2.1]heptano (II) é muito menor em comparação, por exemplo, com fenóis, o que os torna menos apropriados para reações de deslocamento nucleofílico. Neste particular, deve-se também considerar a obstrução estérica mais alta do álcool secundário (II) em comparação com fenóis, o que normalmente os torna menos acessíveis à reação de benzilação com um dado eletrófilo.

[027] Além disso, é particularmente surpreendente que o processo de acordo com a presente invenção pode ser eficientemente conduzido em solventes não polares, tais como hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, tais como n-heptano ou tolueno. Como o emparelhamento de íons tende a reduzir a nucleofilicidade de um íon, apenas solventes com constantes dielétricas relativamente altas, tais como solventes apróticos bipolares (por exemplo, dimetilformamida), foram até o momento considerados apropriados para reações de substituição nucleofílica que envolvem o uso de sais de césio (por exemplo, carbonato de césio) como catalisador.

[028] O processo de acordo com a presente invenção oferece diversas vantagens adicionais sobre os métodos de acordo com o estado da técnica, que incluem: (1) pode-se evitar a aglomeração de sais e depósitos pesados sobre as paredes internas e diversas outras partes do reator, tais como membranas ou agitador (também denominados no presente “obstrução”), o que, de outra forma, reduziria a taxa de conversão e geraria grandes dificuldades em larga escala. A aglomeração severa de sais que se acumulam sobre as paredes internas e outras partes do reator, por exemplo, pode impedir a transferência de calor adequada, remoção de calor e agitação no reator. Essa obstrução do reator virtualmente não ocorre no processo de acordo com a presente invenção, pois os sais formados durante a reação são suspensos no meio de reação na forma de partículas finamente divididas. (2) O solvente orgânico inerte S1 de acordo com a presente invenção pode ser recuperado e reciclado facilmente, o que gera um processo econômico e sustentável. (3) Pode-se evitar a formação de subprodutos. (4) Podem ser obtidos rendimentos mais altos do (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I) desejado, quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, o que indica rendimentos no tempo e espaço mais altos, devido ao efeito catalítico do sal de césio e/ou rubídio.

[029] O processo de acordo com a presente invenção permite, portanto, a preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas para processamento de forma suave e controlada, o que é muito seguro, industrialmente simples, econômico, ecológico e comercialmente viável.

[030] Realizações adicionais da presente invenção são evidentes a partir das reivindicações, do relatório descritivo e dos exemplos. Deve-se compreender que as características isoladas do objeto da presente invenção descritas no presente podem ser aplicadas não apenas na combinação fornecida em cada caso específico, mas também em outras combinações, sem abandonar o escopo da presente invenção.

[031] Os materiais de partida de acordo com a presente invenção são compostos conhecidos que são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de forma conhecida.

[032] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas podem ser preparados, por exemplo, por meio de qualquer um dos métodos descritos em EP 0.081.893 A2 (vide o Exemplo 15), US 4.487.945 (vide as Realizações 1 a 45), US 4.542.244 (vide as Realizações 1 e 217) e US 4.670.041 (vide as Realizações 1 e 217) ou de forma análoga.

[033] No composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), o substituinte X é um grupo de saída. A expressão “grupo de saída”, da forma utilizada no presente, designa qualquer grupo que deixa a molécula com um par de elétrons em divisão de ligação heterolítica, de forma que a molécula seja capaz de participar da reação de substituição nucleofílica com (±)-2-exo- hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas.

[034] Grupos de saída preferidos X são selecionados a partir de halogênio, grupo de saída ligado por oxigênio, grupo de amônio da fórmula (IV): -N(R1)(R2)(R3)+ Y- (IV) em que R1, R2 e R3 são, independentemente entre si, selecionados a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C10 e arila C6-C20, e Y- é selecionado a partir de íons de haleto, hidróxido, sulfonato de alquila C1-C4 e sulfonato de arila C6-C20.

[035] As porções orgânicas mencionadas na definição de certas variáveis (ou seja, R1, R2 e R3), sulfonatos (ou seja, sulfonatos de alquila C1-C4, sulfonatos de haloalquila C1-C4, sulfonatos de arila C6-C20 e sulfonatos de cicloalquila C3-C10) e catalisadores de transferência de fases (ou seja, cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C4 amônio, cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C8 amônio e cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C12 amônio) são - como o termo halogênio - termos coletivos para indicações individuais dos membros de grupos individuais. O termo “halogênio” indica, em cada caso, flúor, cloro, bromo ou iodo. Todas as cadeias de hidrocarbonetos, tais como cadeias alquila, podem ser lineares ou ramificadas, em que o sufixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo. Exemplos desses significados são: - alquila C1-C4: por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila (-CH(CH3)2), n-butila, sec-butila (-CH(CH3)-C2H5), isobutila (-CH2- CH(CH3)2) ou terc-butila (-C(CH3)3); - alquila C1-C6: alquila C1-C4 conforme mencionado acima e também, por exemplo, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1- metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1- etil-1-metilpropila ou 1-etil-2-metilpropila; - alquila C1-C8: alquila C1-C6 conforme mencionado acima e também, por exemplo, n-heptila, n-octila ou 2-etil-hexila; - alquila C1-C12: alquila C1-C8 conforme mencionado acima e também, por exemplo, n-nonila, isononila, n-decila, n-undecila ou n-dodecila; - haloalquila C1-C4; radical alquila C1-C4 conforme mencionado acima, que é total ou parcialmente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, ou seja, por exemplo, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, bromometila, iodometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2- bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3-fluoropropila, 2,2-difluoropropila, 2,3- difluoropropila, 2-cloropropila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 2-bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,3-trifluoropropila, 3,3,3-tricloropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, heptafluoropropila, 1-(fluorometil)-2-fluoroetila, 1- (clorometil)-2-cloroetila, 1-(bromometil)-2-bromoetila, 4-fluorobutila, 4- clorobutila, 4-bromobutila, nonafluorobutila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila ou 1- trifluorometil-1,2,2,2-tetrafluoroetila; e - cicloalquila C3-C10: por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila ou ciclodecila.

[036] A expressão “arila C6-C20”, da forma utilizada no presente, indica grupo carbocíclico aromático insaturado com seis a vinte átomos de carbono que contém um único anel (tal como fenila) ou diversos anéis condensados (fundidos), em que pelo menos um anel é aromático (tal como naftalenila ou di-hidrofenantrenila). Exemplos de arilas C6-C20 incluem fenila, p- toluenila, 1-naftalenila (1-naftila), 2-naftalenila (2-naftila), antracenila, indenila ou fenantrenila. Um grupo arila preferido é fenila.

[037] A expressão “íon de haleto”, da forma utilizada no presente, indica, por exemplo, um íon de fluoreto, íon de cloreto, íon de brometo ou íon de iodeto.

[038] Grupos de saída ligados por oxigênio preferidos são selecionados a partir de sulfonatos de alquila C1-C4, sulfonatos de haloalquila C1-C4, sulfonatos de arila C6-C20, sulfonatos de cicloalquila C3-C10 e imidazolilsulfonato (imidazilato), de maior preferência a partir de sulfonatos de alquila C1-C4, sulfonatos de haloalquila C1-C4, sulfonatos de arila C6-C20 e, de preferência ainda maior, a partir de sulfonatos de alquila C1-C4 e sulfonatos de arila C6-C20.

[039] Exemplos de sulfonatos de alquila C1-C4 incluem, mas sem limitações, mesilato (metanossulfonato), esilato (etanossulfonato), n- propilsulfonato, isopropilsulfonato, n-butilsulfonato, isobutilsulfonato, sec- butilsulfonato e terc-butilsulfonato.

[040] Exemplos de sulfonatos de haloalquila C1-C4 incluem, mas sem limitações, triflato (trifluorometanossulfonato) e triclorometanossulfonato.

[041] Exemplos de sulfonatos de arila C6-C20 incluem, mas sem limitações, tosilato (p-toluenossulfonato), besilato (benzenossulfonato) e 2-naftil sulfonato.

[042] Exemplos de sulfonatos de cicloalquila C3-C10 incluem, mas sem limitações, ciclo-hexilsulfonato.

[043] Preferencialmente, o grupo de saída ligado por oxigênio é selecionado a partir de mesilato (metanossulfonato), esilato (etanossulfonato), n-propilsulfonato, isopropilsulfonato, n-butilsulfonato, isobutilsulfonato, sec- butilsulfonato, terc-butilsulfonato, triflato (trifluorometanossulfonato), triclorometanossulfonato, tosilato (p-tolueno sulfonato), besilato (benzeno sulfonato), 2-naftil sulfonato, ciclo-hexilsulfonato e imidazolilsulfonato (imidazilato), de maior preferência a partir de mesilato, esilato, triflato, tosilato e besilato, de preferência ainda maior a partir de mesilato e tosilato.

[044] Em outra realização preferida, o grupo de saída X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4, sulfonato de arila C6-C20 e um grupo de amônio da fórmula (IV): -N(R1)(R2)(R3)+ Y- (IV) em que R1, R2 e R3 são selecionados, independentemente entre si, a partir de alquila C1-C6 e Y- é selecionado a partir de haleto, hidróxido e íons de sulfonato de alquila C1-C4 e sulfonato de arila C6-C20.

[045] De maior preferência, o grupo de saída X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4, sulfonato de arila C6-C20 e um grupo de amônio da fórmula (IV), em que R1, R2 e R3 são selecionados, independentemente entre si, a partir de alquila C1-C6 e Y- é selecionado a partir de íons de haleto, hidróxido, mesilato e tosilato.

[046] De preferência ainda maior, o grupo de saída X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4, sulfonato de arila C6-C20 e um grupo de amônio da fórmula (IV), em que R1, R2 e R3 são selecionados, independentemente entre si, a partir de alquila C1-C6 e Y- é selecionado a partir de um íon de haleto (preferencialmente um íon de cloreto).

[047] De preferência ainda maior, o grupo de saída X é selecionado a partir de cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato, grupo cloreto de trimetil amônio da fórmula (IVa): -N(CH3)3+Cl- (IVa); e grupo cloreto de trietil amônio da fórmula (IVb): -N(CH2CH3)3+Cl- (IVb).

[048] De preferência ainda maior, o grupo de saída X é selecionado a partir de cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato e grupo cloreto de trimetil amônio da fórmula (IVa).

[049] De preferência ainda maior, o grupo de saída X é selecionado a partir de cloro, mesilato, tosilato e um grupo cloreto de trimetil amônio da fórmula (IVa).

[050] Em outra realização preferida, o grupo de saída X é selecionado a partir de halogênio, particularmente a partir de cloro, bromo e iodo. De preferência superior, o grupo de saída X é cloro.

[051] Em ainda outra realização, o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) é selecionado a partir do grupo que consiste de: - cloreto de 2-metilbenzila (1-(clorometil)-2-metilbenzeno) da fórmula (IIIa):

- brometo de 2-metilbenzila (1-(bromometil)-2-metilbenzeno) da fórmula (IIIb):

- iodeto de 2-metilbenzila (1-(iodometil)-2-metilbenzeno) da fórmula (IIIc):

- mesilato de 2-metilbenzila (metanossulfonato de (2- metilfenil)metila) da fórmula (IIId):

- tosilato de 2-metilbenzila (4-metilbenzenossulfonato de (2- metilfenil)metila) da fórmula (IIIe):

cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf):

cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg):

[052] De preferência superior, o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) é cloreto de 2-metilbenzila (1-(clorometil)-2-metilbenzeno) da fórmula (IIIa).

[053] O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) utilizado como material de partida no processo de acordo com a presente invenção é disponível comercialmente ou pode ser preparado por meio de métodos conhecidos na técnica ou de forma análoga.

[054] Um composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é halogênio (tal como, por exemplo, cloreto de 2-metilbenzila da fórmula (IIIa)), por exemplo, pode ser preparado por meio do método descrito em Synthetic Communications, Volume 33, Edição 7, págs. 1103-1107, 2003 ou de forma análoga.

[055] O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (tal como mesilato de 2- metilbenzila da fórmula (IIId) ou tosilato de 2-metilbenzila da fórmula (IIIe)) pode ser preparado por meio de métodos descritos em Energy & Fuels, 21(3), págs. 1695-1698, 2007 ou Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 184(5), págs. 1161-1174, 2009.

[056] O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)) pode ser preparado por meio de métodos análogos aos descritos em Organic Syntheses, Col. Vol. 4, pág. 98 (1963); Vol. 38, pág. 5 (1958). O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio (preferencialmente cloro, bromo ou iodo e, de maior preferência, cloro), sulfonato de alquila C1-C4 (preferencialmente, mesilato) ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente, tosilato), por exemplo, reage com uma amina terciária da fórmula NR1R2R3 em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado da fórmula (IV) (preferencialmente em que R1, R2 e R3 são selecionados, independentemente entre si, a partir de alquila C1-C6 e arila C6-C20, de maior preferência alquila C1-C6, de preferência ainda maior metila ou etila e, de preferência superior, metila) em um solvente apropriado, tal como etanol anidro.

[057] O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)), pode ser adicionado à mistura de reação separadamente (ou seja, na forma de substância isolada ou em solução de qualquer solvente apropriado), ou formado na mistura de reação in situ.

[058] Quando for desejada a formação in situ do composto de 2- metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)), o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos uma amina terciária da fórmula NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado da fórmula (IV) (preferencialmente em que R1, R2 e R3 são, independentemente entre si, selecionados a partir de alquilaC1-C6 e arila C6-C20, de maior preferência alquila C1C6, de preferência ainda maior metila ou etila e, de preferência superior, metila).

[059] Exemplos de aminas terciárias apropriadas da fórmula NR1R2R3 são tri-(alquil C1-C6)-aminas, tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina e N,N-di-isopropiletilamina; di-(C1-C6)-alquilfenilaminas, tais como N,N- dimetilanilina e N,N-dietilanilina; e similares.

[060] Preferencialmente, é utilizada uma amina terciária da fórmula NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são independentemente alquila C1-C6, de maior preferência alquila C1-C4, particularmente metila ou etila e, de preferência superior, metila.

[061] Em realização de preferência especial, portanto, a amina terciária da fórmula NR1R2R3 é selecionada a partir de trimetilamina, trietilamina ou uma de suas combinações. De preferência superior, a amina terciária da fórmula NR1R2R3 é trimetilamina.

[062] Particularmente, o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)) pode ser formado in situ por meio de reação do composto de 2- metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) com uma amina terciária da fórmula NR1R2R3 em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado da fórmula (IV) (preferencialmente em que R1, R2 e R3 são selecionados, independentemente entre si, a partir de alquila C1-C6 e arila C6-C20, de maior preferência alquila C1-C6, de preferência ainda maior metila ou etila e, de preferência superior, metila) na mistura de reação que compreende (±)-2-exo- hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, a base definida no presente, o catalisador definido no presente e o solvente orgânico inerte S1 conforme definido no presente.

[063] Mais especificamente, a formação in situ do composto de 2- metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)) pode ser realizada por meio da colocação de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, a base definida no presente, o catalisador definido no presente, o solvente orgânico inerte S1 conforme definido no presente e a amina terciária da fórmula NR1R2R3 conforme definido no presente em um reator para gerar primeira mistura, aquecimento da mencionada primeira mistura, medição do composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) na primeira mistura para gerar a mistura de reação.

[064] Idealiza-se que a amina terciária NR1R2R3 substitui o grupo de saída X no composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) para formar o sal de amônio correspondente, ou seja, o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)). O sal de amônio formado in situ reage imediatamente com o sal de (±)-2-exo-hidróxi-1-metil- 4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer das suas misturas não racêmicas que estão presentes na mistura de reação. Durante essa benzilação, a amina terciária é novamente liberada e, portanto, disponível para reinício da substituição nucleofílica do composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro).

[065] A formação in situ mencionada acima do composto de 2- metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) é adicionalmente ilustrada no esquema de reação a seguir.

X = halogênio, sulfánato de alquila C1-C4 ou sulfánato de arila Ce-Cao

[066] Esta variante do processo de acordo com a presente subestequiométricas ou até catalíticas da amina terciária NR1R2R3 com relação ao composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) são necessários sem suspender a reação de benzilação. Além disso, a eletrofilicidade mais alta devido à natureza iônica do composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) gera aceleração da reação em comparação com o uso direto do composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 como o reagente eletrofílico. Além disso, a característica anfifílica do composto de 2- metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) também é benéfica, considerando que o meio de reação forma uma mistura heterogênea que compreende uma fase líquida e uma fase sólida.

[067] A razão molar entre o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) (particularmente cloreto de 2-metilbenzila da fórmula (IIIa)) e (+)-2- exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, particularmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), pode variar amplamente e depende da natureza do composto de 2-metilbenzila (III) empregado e das condições de reação utilizadas, mas é geralmente de 3:1 a 0,9:1, preferencialmente de 2:1 a 0,9:1, de maior preferência de 1,5:1 a 0,9:1 e, de preferência ainda maior, de 1,1:1 a 0,9:1.

[068] Em outra realização, o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos uma base capaz de formar um solvente S2 selecionado a partir de água, álcool alquila C1-C4 ou qualquer uma de suas combinações sob as condições de reação.

[069] Exemplos de álcoois alquila C1-C4 incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol (propan-2-ol), n-butanol, sec-butanol (butan-2-ol), isobutanol (2-metil-1-propanol) ou terc-butanol (2-metil-2-propanol), preferencialmente metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol e, de maior preferência, metanol.

[070] Em realização preferida, o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos uma base capaz de formar um solvente S2 selecionado a partir de água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações (de maior preferência, água, metanol, etanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água) sob as condições de reação.

[071] Particularmente, a base utilizada na presente invenção é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino- terrosos, carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, hidrogênio carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, óxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidróxidos de metais alcalinos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e quaisquer de suas combinações e, de preferência ainda maior, a partir de hidróxidos de metais alcalinos.

[072] A expressão “metal alcalino”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, lítio, sódio e potássio.

[073] A expressão “metal alcalino-terroso”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, cálcio, magnésio e bário.

[074] Em outra realização, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, hidrogênio carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, óxidos de metais alcalinos e metais alcalino- terrosos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e quaisquer de suas combinações, preferencialmente a partir de hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e metais alcalino- terrosos e quaisquer de suas combinações, em que cada metal alcalino é independentemente selecionado a partir de lítio, sódio e potássio e cada metal alcalino-terroso é independentemente selecionado a partir de cálcio, magnésio e bário.

[075] Em ainda outra realização, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogênio carbonatos de metais alcalinos, óxidos de metais alcalinos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e quaisquer de suas combinações, preferencialmente a partir de hidróxidos de metais alcalinos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e quaisquer de suas combinações e, de maior preferência, a partir de hidróxidos de metais alcalinos, em que cada metal alcalino é independentemente selecionado a partir de lítio, sódio e potássio.

[076] Como hidróxidos de metais alcalinos, pode-se utilizar hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

[077] Como hidróxidos de metais alcalino-terrosos, pode-se utilizar hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio ou hidróxido de bário.

[078] Como carbonatos de metais alcalinos, pode-se utilizar carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio.

[079] Como carbonatos de metais alcalino-terrosos, pode-se utilizar carbonato de cálcio, carbonato de magnésio ou carbonato de bário.

[080] Como hidrogênio carbonatos de metais alcalinos, pode-se utilizar hidrogênio carbonato de lítio, hidrogênio carbonato de sódio ou hidrogênio carbonato de potássio.

[081] Como hidrogênio carbonatos de metais alcalino-terrosos alcalinos, pode-se utilizar hidrogênio carbonato de cálcio, hidrogênio carbonato de magnésio ou hidrogênio carbonato de bário.

[082] Como óxidos de metais alcalinos, pode-se utilizar óxido de lítio, óxido de sódio ou óxido de potássio.

[083] Como óxidos de metais alcalino-terrosos, pode-se utilizar óxido de cálcio, óxido de magnésio ou óxido de bário.

[084] Como alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos, pode-se utilizar metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, n-propóxido de lítio, n-propóxido de sódio, n-propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, n-butóxido de lítio, n-butóxido de sódio, n-butóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio.

[085] Como alcoolatos C1-C4 de metais alcalino-terrosos, pode- se utilizar dimetóxido de magnésio, dimetóxido de cálcio, dimetóxido de bário, dietóxido de magnésio, dietóxido de cálcio, dietóxido de bário, di-n-propóxido de magnésio, di-n-propóxido de cálcio, di-n-propóxido de bário, di-isopropóxido de magnésio, di-isopropóxido de cálcio, di-isopropóxido de bário, di-n-butóxido de magnésio, di-n-butóxido de cálcio, di-n-butóxido de bário, diterc-butóxido de magnésio, diterc-butóxido de cálcio ou diterc-butóxido de bário.

[086] Em realização preferida, a base utilizada na presente invenção é selecionada a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de bário, hidrogênio carbonato de lítio, hidrogênio carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, hidrogênio carbonato de cálcio, hidrogênio carbonato de magnésio, hidrogênio carbonato de bário, óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de cálcio, óxido de magnésio, óxido de bário, metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, n- propóxido de lítio, n-propóxido de sódio, n-propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, n-butóxido de lítio, n- butóxido de sódio, n-butóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, dimetóxido de magnésio, dimetóxido de cálcio, dimetóxido de bário, dietóxido de magnésio, dietóxido de cálcio, dietóxido de bário, di-n-propóxido de magnésio, di-n-propóxido de cálcio, di-n- propóxido de bário, di-isopropóxido de magnésio, di-isopropóxido de cálcio, di- isopropóxido de bário, di-n-butóxido de magnésio, di-n-butóxido de cálcio, di-n- butóxido de bário, diterc-butóxido de magnésio, diterc-butóxido de cálcio, diterc-butóxido de bário e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de bário, metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, dimetóxido de magnésio, dimetóxido de cálcio, dimetóxido de bário e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, metóxido de potássio e quaisquer de suas combinações e, de preferência ainda maior, a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e suas combinações. De preferência superior, a base utilizada na presente invenção é hidróxido de sódio.

[087] Em outra realização, a base é selecionada a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer uma de suas combinações.

[088] A razão molar entre a base e (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, particularmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), pode variar amplamente e depende das condições de reação utilizadas, mas é geralmente de 1:1 a 5:1, preferencialmente de 1:1 a 3:1, de maior preferência de 1:1 a 2:1 e, de preferência ainda maior, de 1:1 a 1,5:1.

[089] A base utilizada na presente invenção pode ser adicionada à mistura de reação em forma sólida, solução aquosa ou uma de suas combinações.

[090] A expressão “forma sólida”, da forma utilizada no presente, inclui, mas sem limitações, pós, pastilhas, pelotas, flocos, grânulos ou micropérolas.

[091] A concentração da base na solução aquosa pode variar e depende da natureza da base e das condições de reação utilizadas, mas é geralmente de 5 a 50% em peso, preferencialmente 10 a 50% em peso e, de maior preferência, de 30 a 50% em peso da base, com base no peso da solução aquosa.

[092] Bases selecionadas a partir de hidróxidos de metais alcalinos (preferencialmente a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer uma de suas combinações, de maior preferência a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e uma de suas combinações e, de preferência superior, hidróxido de sódio) são preferencialmente adicionadas à mistura de reação em forma sólida. Como formas sólidas de hidróxidos de metais alcalinos, podem ser utilizadas pelotas, flocos, grânulos ou micropérolas, preferencialmente micropérolas. As formas sólidas mencionadas acima de hidróxidos de metais alcalinos são disponíveis comercialmente por meio de diversos fornecedores. Em realização preferida, o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de micropérolas de hidróxido de sódio como base. Desta forma, a base utilizada na presente invenção compreende preferencialmente micropérolas de hidróxido de sódio e, de maior preferência, consiste de micropérolas de hidróxido de sódio.

[093] Em outra realização, bases selecionadas a partir de hidróxidos de metais alcalinos (preferencialmente a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e uma de suas combinações e, de preferência superior, hidróxido de sódio) podem também ser adicionadas à mistura de reação na forma de solução aquosa. Preferencialmente, a solução aquosa do hidróxido de metal alcalino (preferencialmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e, de maior preferência, hidróxido de sódio) compreende de 10 a 50% em peso, de maior preferência de 25 a 50% em peso e, de preferência ainda maior, 35 a 50% em peso do hidróxido de metal alcalino (preferencialmente, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e, de maior preferência, hidróxido de sódio), com base no peso da solução aquosa. Soluções aquosas de hidróxidos de metais alcalinos (preferencialmente, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e, de maior preferência, hidróxido de sódio) podem ser fornecidas por meio de métodos conhecidos, mas são também disponíveis comercialmente em uma série de concentrações diferentes.

[094] O processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos um catalisador selecionado a partir de sais de rubídio, sais de césio e quaisquer de suas combinações.

[095] Em uma realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de rubídio.

[096] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de césio.

[097] Preferencialmente, o catalisador é selecionado a partir de sais de césio e rubídio de ácidos inorgânicos, sais de césio e rubídio de ácidos orgânicos e quaisquer de suas combinações.

[098] Em uma realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de rubídio de ácidos inorgânicos, sais de rubídio de ácidos orgânicos e quaisquer de suas combinações.

[099] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de césio de ácidos inorgânicos, sais de césio de ácidos orgânicos e quaisquer de suas combinações.

[100] De maior preferência, o catalisador é selecionado a partir de sais de césio e rubídio de ácidos inorgânicos.

[101] Em uma realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de rubídio de ácidos inorgânicos.

[102] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de sais de césio de ácidos inorgânicos.

[103] A expressão “sais de ácidos inorgânicos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, haletos, carbonatos, sulfatos, nitratos, fosfatos, óxidos e hidróxidos.

[104] O termo “haletos”, da forma utilizada no presente, inclui fluoreto, cloreto, brometo e iodeto.

[105] O termo “carbonatos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, carbonato (CO32-) e carbonato de hidrogênio (HCO3-).

[106] O termo “sulfatos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, sulfato (SO42-) e sulfato de hidrogênio (HSO4-).

[107] O termo “fosfatos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, fosfato (PO43-), fosfato de hidrogênio (HPO42-) e fosfato de di- hidrogênio (H2PO4-).

[108] A expressão “sais de ácidos orgânicos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, carboxilatos, alcoolatos e sulfonatos.

[109] O termo “carboxilatos”, da forma utilizada no presente, inclui, por exemplo, formatos, acetatos, oxalatos, lactatos e citratos.

[110] O termo “alcoolatos”, da forma utilizada na definição do catalisador, inclui, por exemplo, alcoolatos C1-C4, tais como metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, n-butóxido, sec-butóxido e terc-butóxido.

[111] O termo “sulfonatos”, da forma utilizada na definição do catalisador no presente, inclui, por exemplo, sulfonatos de alquila C1-C4, tais como mesilato (metanossulfonato), esilato (etanossulfonato), n-propilsulfonato, isopropilsulfonato, n-butilsulfonato, isobutilsulfonato, sec-butilsulfonato e terc- butilsulfonato, sulfonatos de haloalquila C1-C4, tais como triflato (trifluorometanossulfonato) e triclorometanossulfonato, e sulfonatos de arila C6C20, tais como tosilato (paratoluenossulfonato), besilato (benzenossulfonato) e 2-naftilsulfonato, particularmente metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e paratoluenossulfonato.

[112] Em outra realização preferida, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, sulfatos de césio e rubídio, nitrato de césio e rubídio, fosfatos de césio e rubídio, óxido de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio, carboxilatos de césio e rubídio, alcoolatos C1-C4 de césio e rubídio, sulfonatos de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, sulfatos de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de césio e rubídio.

[113] Em uma realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio, sulfatos de rubídio, nitrato de rubídio, fosfatos de rubídio, óxido de rubídio, hidróxido de rubídio, carboxilatos de rubídio, alcoolatos C1-C4 de rubídio, sulfonatos de rubídio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio, sulfatos de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de rubídio.

[114] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio, carbonatos de césio, sulfatos de césio, nitrato de césio, fosfatos de césio, óxido de césio, hidróxido de césio, carboxilatos de césio, alcoolatos C1-C4 de césio, sulfonatos de césio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de haletos de césio, carbonatos de césio, sulfatos de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de césio, carbonatos de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de haletos de césio, carbonatos de césio e quaisquer de suas combinações e, especificamente, a partir de haletos de césio.

[115] Em realização de maior preferência, o catalisador é selecionado a partir de fluoreto de rubídio, cloreto de rubídio, brometo de rubídio, iodeto de rubídio, fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, carbonato de rubídio, hidrogênio carbonato de rubídio, carbonato de césio, hidrogênio carbonato de césio, sulfato de rubídio, hidrogênio sulfato de rubídio, sulfato de césio, hidrogênio sulfato de césio, nitrato de rubídio, nitrato de césio, fosfato de rubídio, hidrogênio fosfato de rubídio, di-hidrogênio fosfato de rubídio, fosfato de césio, hidrogênio fosfato de césio, di-hidrogênio fosfato de césio, óxido de rubídio, óxido de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio, formato de rubídio, acetato de rubídio, oxalato de rubídio, lactato de rubídio, citrato de rubídio, formato de césio, acetato de césio, oxalato de césio, lactato de césio, citrato de césio, metóxido de rubídio, etóxido de rubídio, n-propóxido de rubídio, isopropóxido de rubídio, n-butóxido de rubídio, sec-butóxido de rubídio, terc-butóxido de rubídio, metóxido de césio, etóxido de césio, n-propóxido de césio, isopropóxido de césio, n-butóxido de césio, sec-butóxido de césio, terc-butóxido de césio, metanossulfonato de rubídio, trifluorometanossulfonato de rubídio, paratoluenossulfonato de rubídio, metanossulfato de césio, trifluorometanossulfonato de césio, paratoluenossulfonato de césio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de fluoreto de rubídio, cloreto de rubídio, brometo de rubídio, iodeto de rubídio, fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, sulfato de rubídio, sulfato de césio, fosfato de rubídio, fosfato de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, sulfato de rubídio, sulfato de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio e quaisquer de suas combinações e, particularmente, a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio ou uma de suas combinações.

[116] Em uma realização, o catalisador é selecionado a partir de fluoreto de rubídio, cloreto de rubídio, brometo de rubídio, iodeto de rubídio, carbonato de rubídio, hidrogênio carbonato de rubídio, sulfato de rubídio, hidrogênio sulfato de rubídio, nitrato de rubídio, fosfato de rubídio, hidrogênio fosfato de rubídio, di-hidrogênio fosfato de rubídio, óxido de rubídio, hidróxido de rubídio, formato de rubídio, acetato de rubídio, oxalato de rubídio, lactato de rubídio, citrato de rubídio, metóxido de rubídio, etóxido de rubídio, n-propóxido de rubídio, isopropóxido de rubídio, n-butóxido de rubídio, sec-butóxido de rubídio, terc-butóxido de rubídio, metanossulfonato de rubídio, trifluorometanossulfonato de rubídio, paratoluenossulfonato de rubídio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de fluoreto de rubídio, cloreto de rubídio, brometo de rubídio, iodeto de rubídio, carbonato de rubídio, sulfato de rubídio, fosfato de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio, sulfato de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio ou uma de suas combinações e, particularmente, cloreto de rubídio.

[117] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, carbonato de césio, hidrogênio carbonato de césio, sulfato de césio, hidrogênio sulfato de césio, nitrato de césio, fosfato de césio, hidrogênio fosfato de césio, di- hidrogênio fosfato de césio, óxido de césio, hidróxido de césio, formato de césio, acetato de césio, oxalato de césio, lactato de césio, citrato de césio, metóxido de césio, etóxido de césio, n-propóxido de césio, isopropóxido de césio, n-butóxido de césio, sec-butóxido de césio, terc-butóxido de césio, metanossulfonato de césio, trifluorometanossulfonato de césio, paratoluenossulfonato de césio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, carbonato de césio, sulfato de césio, fosfato de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de césio, carbonato de césio, sulfato de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de césio, carbonato de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de cloreto de césio, carbonato de césio ou uma de suas combinações, particularmente cloreto de césio.

[118] O catalisador é preferencialmente adicionado à mistura de reação em forma sólida, mas pode também ser adicionado na forma de solução em solvente apropriado. O catalisador pode também ser sustentado sobre um material de suporte.

[119] Preferencialmente, a razão molar entre o catalisador e (±)- 2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II) é de 0,001:1 a 0,5:1, de maior preferência de 0,005:1 a 0,3:1, de preferência ainda maior a partir de 0,0075:1 a 0,2:1, de preferência ainda maior de 0,01:1 a 0,1:1 e, particularmente, de 0,0125:1 a 0,04:1.

[120] O processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos um solvente orgânico inerte S1.

[121] “Solvente orgânico inerte” indica um solvente orgânico que, sob as condições de reação do processo de acordo com a presente invenção, não entra em reação apreciável com os reagentes ou os produtos.

[122] O solvente orgânico inerte S1 utilizado no processo de acordo com a presente invenção pode ser selecionado a partir de ampla variedade de solventes, dependendo das condições de reação utilizadas.

[123] Solventes orgânicos inertes apropriados S1 podem ser selecionados a partir de hidrocarbonetos, amidas, éteres, cetonas, nitrilas e quaisquer de suas combinações.

[124] O hidrocarboneto utilizado como solvente orgânico inerte S1 de acordo com a presente invenção pode ser selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos cicloalifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações.

[125] Preferencialmente, os solventes orgânicos inertes S1 podem ser selecionados a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos cicloalifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados, amidas, éteres, cetonas, nitrilas e quaisquer de suas combinações.

[126] A expressão “hidrocarbonetos alifáticos” inclui hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear e ramificada.

[127] Hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear que podem ser utilizados na presente invenção são aqueles que contêm de 5 a 15 átomos de carbono, preferencialmente 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos de hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear incluem n-pentano, n-hexano, n- heptano, n-octano, n-nonano, n-decano ou quaisquer de suas combinações, preferencialmente n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano ou quaisquer de suas combinações.

[128] Os hidrocarbonetos alifáticos de cadeia ramificada que são apropriados para uso na presente invenção são aqueles que contêm de 4 a 15 átomos de carbono, preferencialmente de 5 a 12 átomos de carbono, de maior preferência 7 a 12 átomos de carbono e, de preferência ainda maior, 8 a 11 átomos de carbono. Exemplos de hidrocarbonetos alifáticos de cadeia ramificada apropriados incluem 2-metilpropano, 2-metilbutano, 2,3- dimetilbutano, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilpentano, 2,3- dimetilpentano, 2,4-dimetilpentano, 2,2,4-trimetilpentano, 2-metil-hexano, 3- metil-hexano, 2,4-dimetil-hexano, 2,5-dimetil-hexano, 2,2,4-trimetil-hexano, 2,3,4-trimetil-hexano, 3,3,4-trimetil-hexano, 2-metil-heptano, 3-metil-heptano, 2,3-dimetil-heptano, 3,4-dimetilpentano, 2-etiloctano, 2,3-dimetiloctano, 2- metilnonano, 3,4-dimetilnonano, 3-metildecano, 2-metilundecano, 2- metildodecano, 2,2,4-trimetildodecano e quaisquer de suas combinações.

[129] São especialmente apropriadas misturas de hidrocarbonetos que contêm de 5 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 7 a 12 átomos de carbono e, de maior preferência, 8 a 11 átomos de carbono, tais como as misturas comerciais de hidrocarbonetos isoparafínicos vendidos com o nome comercial Isopar® pela ExxonMobil Chemical, tais como, por exemplo, Isopar® E. Isopar E é uma mistura de hidrocarbonetos isoparafínicos com faixa de destilação de 113 °C a 139 °C.

[130] Exemplos de hidrocarbonetos cicloalifáticos apropriados incluem hidrocarbonetos cicloalifáticos saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-heptano, ciclo-octano, ciclo-octeno, 1,5-ciclo-octadieno e similares. Dá-se preferência a hidrocarbonetos cicloalifáticos saturados que contêm de 5 a 10 átomos de carbono. Ciclo-hexano é de preferência específica.

[131] Exemplos de hidrocarbonetos aromáticos apropriados incluem tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 2-propilbenzeno (cumeno), 2-isopropiltolueno (o-cimol), 3-isopropiltolueno (m-cimol), 4- isopropiltolueno (p-cimol), 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno) e similares. Dá-se preferência a tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno) e quaisquer de suas combinações. São especialmente preferidos, dentre os hidrocarbonetos aromáticos, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno) e quaisquer de suas combinações, em que tolueno é o de preferência superior.

[132] Exemplos de hidrocarbonetos alifáticos halogenados apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, 1,1,1,2-tetracloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,1- dicloroetileno, 1,2-dicloroetileno e similares. Dá-se preferência a cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e quaisquer de suas combinações.

[133] Exemplos de hidrocarbonetos aromáticos halogenados apropriados incluem clorobenzeno, bromobenzeno, o-diclorobenzeno, m- diclorobenzeno, α,α,α-trifluorotolueno (benzotrifluoreto) e similares.

[134] Exemplos de amidas apropriadas incluem N,N- dimetilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida e similares.

[135] Exemplos de éteres apropriados incluem éteres acíclicos, cíclicos ou aromáticos, tais como dietil éter, di-isopropil éter, n-butil metil éter, isobutil metil éter, sec-butil metil éter, terc-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, anisol e similares.

[136] Exemplos de cetonas apropriadas incluem acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, ciclopropil metil cetona e similares.

[137] Exemplos de nitrilas apropriadas incluem acetonitrila, benzonitrila e similares.

[138] Em realização preferida, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos, éteres acíclicos, éteres cíclicos, éteres aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos cicloalifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados, éteres acíclicos, éteres cíclicos, éteres aromáticos e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações e, de preferência ainda maior, a partir de hidrocarbonetos aromáticos.

[139] Em outra realização preferida, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos.

[140] Em realização de maior preferência, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), cloreto de metileno, clorobenzeno e quaisquer de suas combinações.

[141] Em realização de preferência ainda maior, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), clorobenzeno e quaisquer de suas combinações.

[142] Em realização de preferência ainda maior, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno) e quaisquer de suas combinações.

[143] De preferência ainda maior, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e quaisquer de suas combinações.

[144] Solventes orgânicos inertes particularmente preferidos S1 são alquilbenzenos que são mono, di ou trialquil substituídos por cada grupo alquila que contém de 1 a 3 átomos de carbono, particularmente os selecionados a partir de tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno) e quaisquer de suas combinações e, de preferência ainda maior, selecionados a partir de tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno e quaisquer de suas combinações. De preferência superior, o solvente orgânico inerte S1 é tolueno.

[145] Em outra realização, o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de solventes não polares, preferencialmente a partir de solventes não polares que possuem constante dielétrica de menos de 15 (preferencialmente, menos de 10, de maior preferência menos de 5 e, particularmente, menos de 3) a 25 °C.

[146] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de césio e rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de solventes não polares (preferencialmente a partir de solventes não polares que possuem constante dielétrica de menos de 15, de maior preferência menos de 10, de preferência ainda maior menos de 5 e, particularmente, menos de 3 a 25 °C).

[147] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio, rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de solventes não polares (preferencialmente a partir de solventes não polares que possuem constante dielétrica de menos de 15, de maior preferência menos de 10, de preferência ainda maior menos de 5 e, particularmente, menos de 3 a 25 °C).

[148] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio, carbonatos de césio, hidróxido de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de césio, carbonatos de césio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de césio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de solventes não polares (preferencialmente a partir de solventes não polares que possuem constante dielétrica de menos de 15, de maior preferência menos de 10, de preferência ainda maior menos de 5 e, particularmente, menos de 3 a 25 °C).

[149] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de césio e rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[150] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de rubídio, carbonatos de rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[151] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de haletos de césio, carbonatos de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de haletos de césio, carbonatos de césio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de haletos de césio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[152] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio ou qualquer de suas combinações) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[153] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de cloreto de rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[154] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de césio, carbonato de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de cloreto de césio, carbonato de césio e quaisquer de suas combinações, particularmente a partir de cloreto de césio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos halogenados e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de hidrocarbonetos aromáticos).

[155] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente, a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio, carbonato de rubídio, carbonato de césio e quaisquer de suas combinações e, de maior preferência, a partir de cloreto de rubídio, cloreto de césio ou uma de suas combinações) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n- heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), cloreto de metileno, clorobenzeno e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno), clorobenzeno e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e quaisquer de suas combinações, particularmente tolueno).

[156] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio, hidróxido de rubídio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente, a partir de cloreto de rubídio, carbonato de rubídio e quaisquer de suas combinações, particularmente cloreto de rubídio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, n- octano, n-nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), cloreto de metileno, clorobenzeno e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de n-heptano, n- octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), clorobenzeno e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e quaisquer de suas combinações, particularmente tolueno).

[157] Em outra realização, o catalisador é selecionado a partir de cloreto de césio, carbonato de césio, hidróxido de césio e quaisquer de suas combinações (preferencialmente, a partir de cloreto de césio, carbonato de césio e quaisquer de suas combinações, particularmente cloreto de césio) e o solvente orgânico inerte S1 é selecionado a partir de n-heptano, n-octano, n- nonano, n-decano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5- trimetilbenzeno (mesitileno), cloreto de metileno, clorobenzeno e quaisquer de suas combinações (preferencialmente a partir de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno), clorobenzeno e quaisquer de suas combinações, de maior preferência a partir de n-heptano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e quaisquer de suas combinações, particularmente tolueno).

[158] Em outra realização, o solvente orgânico inerte S1 possui ponto de ebulição à pressão atmosférica (1 bar) de 35 a 200 °C, preferencialmente de 90 a 165 °C e, de maior preferência, de 100 a 150 °C.

[159] A razão molar entre o solvente orgânico S1 e (±)-2-exo- hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, particularmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), pode variar amplamente e depende das condições de reação utilizadas, mas é geralmente de 30:1 a 1:1, preferencialmente de 15:1 a 1:1, de maior preferência de 10:1 a 1:1 e, de preferência ainda maior, de 5:1 a 1:1.

[160] Em outra realização, a razão molar entre tolueno e (±)-2- exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, particularmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), é de 10:1 a 1:1, preferencialmente 5:1 a 2:1 e, de maior preferência, 4:1 a 3:1.

[161] Nos casos em que o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de pelo menos uma base capaz de formar um solvente S2 selecionado a partir de água, álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas combinações sob as condições de reação, o processo de acordo com a presente invenção compreende ainda preferencialmente a etapa de remoção simultânea do solvente S2 (preferencialmente água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência água, metanol, etanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água) da mistura de reação (também denominada a seguir “etapa adicional”).

[162] A remoção opcional de água e/ou do álcool alquila C1-C4 permite suspensão ainda melhor de sais formados durante a reação no meio de reação na forma de partículas finamente divididas. A obstrução das superfícies do reator são, portanto, adicionalmente reduzidas. Vantagens adicionais incluem (1) melhor recuperação e reciclagem do solvente orgânico inerte S1 utilizado na presente invenção; (2) redução adicional da formação de componentes secundários; e (3) aprimoramento adicional do rendimento do (±)- 2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I) desejado, quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas.

[163] Em realização preferida, o solvente S2 (preferencialmente água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência água, metanol, etanol, terc-butanol ou quaisquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água) é simultânea e continuamente ou simultânea e intermitentemente (de maior preferência, simultânea e continuamente) removida da mistura de reação durante a reação.

[164] “Continuamente removido” ou “remoção contínua” indica que o solvente S2 é removido, de forma substancial ou completamente contínua, da mistura de reação à medida que a reação progride. Neste particular, “contínuo” ou “continuamente” não se destina, de nenhuma forma, a excluir interrupções normais da continuidade da etapa de remoção devido, por exemplo, ao início do processo.

[165] A remoção do solvente S2 pode ser atingida por meio de diversos métodos conhecidos na técnica, tais como métodos químicos ou físico-químicos. Como métodos químicos, pode-se utilizar a adição de extratores químicos ou reagentes de secagem (por exemplo, sulfato de sódio, sulfato de magnésio, peneiras moleculares, zeólitos ou óxido de cálcio). Métodos físico-químicos incluem, mas sem limitações, processos de separação de membranas (por exemplo, nanofiltragem) ou destilação azeotrópica.

[166] Em realização preferida, o solvente S2 (preferencialmente água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência água, metanol, etanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água) é removido da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica. Particularmente, o solvente S2 (preferencialmente água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência água, metanol, etanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água) é removido da mistura de reação na forma de azeotropo formado pelo solvente orgânico inerte S1 e o solvente S2.

[167] Particularmente, o solvente orgânico inerte S1 é capaz de formar um azeotropo com o solvente S2.

[168] Em ainda outra realização, o solvente orgânico inerte S1 é capaz de formar um azeotropo com o solvente S2 selecionado a partir de água, álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas combinações (preferencialmente água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência água, metanol, etanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de preferência ainda maior água, metanol ou uma de suas combinações, particularmente água).

[169] Em uma realização, o solvente orgânico inerte S1 é capaz de formar um azeotropo com o solvente S2, que é água.

[170] Em outra realização, o solvente orgânico inerte S1 é capaz de formar um azeotropo com o solvente S2 selecionado a partir de álcoois alquila C1-C4 (preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol ou qualquer de suas combinações, de maior preferência metanol, etanol, terc- butanol ou qualquer de suas combinações, particularmente metanol).

[171] A fim de equilibrar a perda potencial do solvente orgânico inerte S1 removido pela destilação azeotrópica na mistura de reação, solvente orgânico inerte novo S1, solvente orgânico inerte reciclado S1 ou uma de suas misturas que compreende o solvente orgânico inerte S1 e possui concentração inferior do solvente S2 em comparação com o azeotropo pode ser adicionado à mistura de reação durante a reação.

[172] Em realização preferida, portanto, o solvente S2 é simultaneamente (preferencialmente simultânea e continuamente) removido da mistura de reação na forma de azeotropo formado pelo solvente orgânico inerte S1 e pelo solvente S2 e o solvente orgânico inerte S1 ou uma mistura que compreende o solvente orgânico inerte S1 e possui concentração inferior do solvente S2 em comparação com o azeotropo é adicionada à mistura de reação durante a reação. O solvente orgânico inerte S1 (seja ele solvente orgânico inerte S1 novo, solvente orgânico inerte S1 reciclado ou uma de suas combinações) ou uma mistura que compreende o solvente orgânico S1 inerte e possui concentração inferior de água, álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas misturas em comparação com o azeotropo pode ser adicionada à mistura de reação de forma contínua ou periódica (preferencialmente de forma contínua) durante a reação.

[173] O solvente orgânico inerte S1 (solvente orgânico inerte S1 novo, solvente orgânico inerte S1 reciclado ou uma de suas combinações) ou uma mistura que compreende o solvente orgânico inerte S1 e possui concentração de água inferior, o álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas misturas em comparação com o azeotropo pode ser preferencialmente adicionado à mistura de reação em quantidade tal que o volume inicial da mistura de reação ou um volume que é menor que o volume inicial da mistura de reação (por exemplo, ≦90%, ≦80%, ≦70%, ≦60%, ≦50%, ≦40% ou ≦30% em comparação com o volume inicial da mistura de reação) é mantido durante a reação. O solvente orgânico inerte S1 (solvente orgânico inerte S1 novo, solvente orgânico inerte S1 reciclado ou uma de suas combinações) ou uma mistura que compreende o solvente orgânico inerte S1 e possui concentração de água inferior, o álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas misturas em comparação com o azeotropo pode também ser adicionado em quantidade tal que seja obtido volume mais alto que o volume inicial da mistura de reação.

[174] Em realização preferida, a etapa adicional compreende as etapas a seguir: i. destilação do azeotropo formado pelo solvente orgânico inerte S1 e água; ii. condensação contínua e separação do azeotropo em uma fase de solvente orgânico e uma fase de água; iii. reciclagem da fase de solvente orgânico para a mistura de reação; e iv. remoção da fase de água do processo.

[175] Em realização particularmente preferida, a etapa adicional compreende as etapas a seguir: i .1. remoção do azeotropo formado pelo solvente orgânico inerte S1 e água na forma de fração de vapor da mistura de reação; ii .1. condensação da mencionada fração de vapor para formar um condensado bifásico e passagem do mencionado condensado bifásico através de um separador de fases para formar uma fase de solvente orgânico e uma fase de água; iii .1. transferência da fase de solvente orgânico inerte (preferencialmente por meio de fluxo excessivo) para a mistura de reação; e iv .1. remoção da fase de água do processo.

[176] O processo de acordo com a presente invenção pode ser opcionalmente conduzido na presença de pelo menos um catalisador de transferência de fases.

[177] Catalisadores de transferência de fases apropriados para uso no processo de acordo com a presente invenção são os conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, sais de amônio quaternário. Exemplos de catalisadores de transferência de fases apropriados são cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de trimetil(fenil)amônio, e cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C12 amônio, preferencialmente cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C8 amônio, tais como cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetrametilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetraetilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-propilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n- butilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-pentilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-hexilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-heptilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-octilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de metil- tri-n-butilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de etiltrimetilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de n-propiltrimetilamônio, cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de metiltrietilamônio e cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de n-butiltrietilamônio. Destes, prefere-se o uso de cloretos, brometos, iodetos ou hidróxidos de tetra-n-alquil C1-C4 amônio, particularmente cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de tetra-n-butilamônio e cloreto, brometo, iodeto ou hidróxido de metiltri-n-butilamônio. Os catalisadores de transferência de fases, que são normalmente sólidos em forma pura, podem ser utilizados como se encontram ou preferencialmente em forma dissolvida. Quantidade eficaz do catalisador de transferência de fases pode variar de 0,001 a 0,5 equivalentes molares, preferencialmente 0,001 a 0,2 equivalentes molares com relação a (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer uma de suas misturas não racêmicas, particularmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (II).

[178] O processo de acordo com a presente invenção pode ser conduzido sob pressão atmosférica ou sob pressão levemente elevada ou reduzida. Tipicamente, emprega-se pressão atmosférica. Em outra realização, o processo de acordo com a presente invenção é conduzido sob pressão reduzida, preferencialmente na faixa de 0,01 a 10 bar, preferencialmente 0,1 a 6 bar.

[179] A temperatura utilizada no processo de acordo com a presente invenção pode variar amplamente e depende de uma série de fatores, tais como o solvente orgânico inerte S1 e a pressão utilizada. Sob pressão atmosférica (1 bar), a temperatura é geralmente de 35 a 200 °C, preferencialmente de 70 a 170 °C, de maior preferência de 80 a 150 °C e, de preferência ainda maior, de 110 a 135 °C.

[180] O tempo de reação pode variar em ampla faixa e depende de uma série de fatores, tais como, por exemplo, temperatura, pressão ou os reagentes e substâncias auxiliares utilizadas. Os tempos de reação típicos encontram-se na faixa de 10 a 50 horas, preferencialmente de 10 a 30 horas e, de maior preferência, de 10 a 20 horas.

[181] No processo de acordo com a presente invenção, a mistura de reação que compreende (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), quaisquer dos seus enantiômeros individuais ou qualquer de suas misturas não racêmicas (preferencialmente (±)- 2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II)), o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), a base conforme definido no presente, o catalisador conforme definido no presente e o solvente orgânico inerte S1 conforme definido no presente podem ser fornecidos em primeiro lugar e a mistura de reação é aquecida em seguida até refluxo.

[182] Em outra realização, é fornecida uma primeira mistura que compreende (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer de suas misturas não racêmicas (preferencialmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II)), a base conforme definido no presente, o catalisador conforme definido no presente e o solvente orgânico inerte S1 conforme definido no presente, a primeira mistura é aquecida até refluxo e o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) é adicionado à primeira mistura sob agitação para formar a mistura de reação.

[183] Caso o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é um grupo de amônio da fórmula (IV) (tal como, por exemplo, cloreto de trimetil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIf) ou cloreto de trietil(o-tolilmetil)amônio da fórmula (IIIg)) seja formado in situ conforme descrito no presente, é fornecida uma primeira mistura que compreende (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer de suas misturas não racêmicas (preferencialmente (±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II)), a base conforme definido no presente, o catalisador conforme definido no presente, o solvente orgânico inerte S1 conforme definido no presente e a amina terciária da fórmula NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 possuem o mesmo significado da fórmula (IV) (preferencialmente, em que R1, R2 e R3 são, independentemente entre si, selecionados a partir de alquila C1-C6 e arila C6-C20, de maior preferência alquila C1-C6, de preferência ainda maior metila ou etila e, de preferência superior, metila), a primeira mistura é aquecida até refluxo e adiciona-se o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) à primeira mistura sob agitação para formar a mistura de reação.

[184] A razão molar entre a amina terciária da fórmula NR1R2R3 (particularmente trimetilamina, trietilamina ou uma de suas combinações, de maior preferência trimetilamina) e o composto de 2-metilbenzila da fórmula (III), em que X é selecionado a partir de halogênio, sulfonato de alquila C1-C4 ou sulfonato de arila C6-C20 (preferencialmente halogênio, de maior preferência cloro, bromo ou iodo e, de preferência ainda maior, cloro) pode ser de 1:1 a 0,1:1, preferencialmente de 0,5:1 a 0,1:1, de maior preferência de 0,25:1 a 0,1:1, de preferência ainda maior de 0,15:1 a 0,1:1 e, de preferência ainda maior, 0,1:1 a 0,01:1.

[185] No processo de acordo com a presente invenção, a base (em forma sólida, na forma de solução aquosa ou uma de suas combinações) pode ser adicionada em bateladas (em uma ou mais porções individuais, preferencialmente em uma porção) ou medida continuamente, com preferência para a adição em bateladas.

[186] O composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) pode ser adicionado em bateladas (em uma ou mais porções individuais) ou medido continuamente, com preferência para a adição medida continuamente.

[187] (±)-2-Exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I), qualquer um dos seus enantiômeros individuais ou qualquer das suas misturas não racêmicas (preferencialmente (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I)) é preferencialmente isolado da mistura de reação final por meio do emprego de métodos convencionais, tal como por meio de extração, particularmente extração com meio aquoso neutro ou básico, destilação e similares.

[188] Após o término da reação, a mistura de reação é preferencialmente extraída com água seguida por concentração e remoção do solvente orgânico inerte S1. Para purificação adicional, pode-se aplicar evaporação de filme fino, bem como retificação.

[189] A presente invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir sem limitações a eles ou por eles.

EXEMPLO 1

[190] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno, catalisador: cloreto de césio).

[191] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (38,0 g, 0,222 mol), hidróxido de sódio sólido (11,8 g, 0,289 mol) e 5% molar de cloreto de césio (1,90 g, 0,011 mol) foram suspensos em tolueno (71,6 g, 0,777 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura interna de 116 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2- metilbenzeno (32,0 g, 0,222 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo (aumentos da temperatura interna durante a reação até 130 °C). Após resfriamento da mistura de reação a 25 °C, adicionou-se água (70 g) e a mistura de reação foi extraída. Após separação de fases, adicionou-se novamente água (70 g). A mistura foi extraída e as fases foram separadas. A solução de produto foi destilada utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (163,2 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 31,1%. Isso corresponde a rendimento de 83,3% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base no material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a 97,1%.

EXEMPLO COMPARATIVO 1

[192] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 1 equivalente molar de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno, não de acordo com a presente invenção).

[193] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (125,9 g, 0,736 mol) e hidróxido de sódio sólido (39,0 g, 0,956 mol) foram suspensos em tolueno (237,3 g, 2,575 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura interna de 116 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2-metilbenzeno (106,1 g, 0,736 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo (aumentos da temperatura interna durante a reação até 130 °C). Após resfriamento da mistura de reação a 25 °C, adicionou-se água (200 g) e a mistura de reação foi extraída. Após separação de fases, adicionou-se novamente água (201 g). A mistura foi extraída e as fases foram separadas. A solução de produto foi destilada utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (279,2 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 47,9%. Isso corresponde a rendimento de 66,2% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base no material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a 88,3%.

EXEMPLO 2

[194] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno, 0,025 equivalentes molares de cloreto de césio).

[195] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sódio sólido (74,9 g, 1,835 mol) e cloreto de césio (6,00 g, 0,035 mol) foram suspensos em tolueno (455,5 g, 4,938 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura de cobertura: 130 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2-metilbenzeno (197,4 g, 1,369 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 2x com água (2x 310,4 g), a solução de produto foi azeotropicamente seca utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (835,3 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)- 1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 42,1%. Isso corresponde a rendimento de 90,8% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base no material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >97,8%.

EXEMPLO 3

[196] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno, 0,025 equivalentes molares de cloreto de césio).

[197] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sódio sólido (74,9 g, 1,835 mol) e cloreto de césio (6,00 g, 0,035 mol) foram suspensos em tolueno (455,5 g, 4,938 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura de cobertura: 135 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2-metilbenzeno (197,4 g, 1,369 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida em refluxo por 24 horas e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 2x com água (2x 310,4 g), a solução de produto foi azeotropicamente seca utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (722,8 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)- 1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 48,3%. Isso corresponde a rendimento de 90,2% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base no material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >98,0%.

EXEMPLO 4

[198] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno e 0,035 equivalentes molares de cloreto de césio).

[199] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (212,8 g, 1,244 mol), hidróxido de sódio sólido (66,0 g, 1,617 mol) e cloreto de césio (7,40 g, 0,044 mol) foram suspensos em tolueno (401,1 g, 4,353 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura de cobertura: 135 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2-metilbenzeno (174,0 g, 1,207 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 3x com água (1x 239,4 g; 1x 263,5 g; 1x 229,4 g), a solução de produto foi azeotropicamente seca utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (824,9 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo- (2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 38,0%. Isso corresponde a rendimento de 91,9% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base no material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >98,5%.

EXEMPLO 5

[200] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno e 0,0125 equivalentes molares de carbonato de césio).

[201] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,7 g, 1,413 mol), hidróxido de sódio sólido (75,0 g, 1,838 mol) e carbonato de césio (5,90 g, 0,018 mol) foram suspensos em tolueno (455,5 g, 4,944 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura de cobertura: 130 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2- metilbenzeno (197,6 g, 1,370 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 3x com água, a solução de produto foi azeotropicamente seca utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (801,7 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)- 1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 44,7%. Isso corresponde a rendimento de 92,5% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base em material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >99,5%.

EXEMPLO 6

[202] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno e 0,025 equivalentes molares de mono- hidrato-hidróxido de césio).

[203] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,4 g, 1,411 mol), hidróxido de sódio sólido (75,0 g, 1,838 mol) e mono-hidrato hidróxido de césio (6,30 g, 0,036 mol) foram suspensos em tolueno (455,5 g, 4,944 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo (temperatura de cobertura: 130 °C). A essa temperatura, 1-(clorometil)-2-metilbenzeno (197,4 g, 1,369 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas sob refluxo e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições de Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 3x com água, a solução de produto foi azeotropicamente seca utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (801,0 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano de 43,6%. Isso corresponde a rendimento de 90,2% de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4- isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base em material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >98,2%.

EXEMPLO 7

[204] Preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano utilizando remoção de água por meio de destilação azeotrópica (base: hidróxido de sódio sólido, solvente: tolueno, 0,97 equivalentes molares de 1-(clorometil)-2-metilbenzeno e 0,025 equivalentes molares de cloreto de rubídio).

[205] (±)-2-Exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (241,7 g, 1,413 mol), hidróxido de sódio sólido (75,2 g, 1,842 mol) e cloreto de rubídio (4,30 g, 0,035 mol) foram suspensos em tolueno (455,3 g, 4,941 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo. A essa temperatura, 1-(clorometil)-2- metilbenzeno (197,4 g, 1,369 mol) foi dosado em até sete horas à mistura. A mistura de reação foi mantida por 24 horas e a água foi continuamente removida da mistura de reação por meio de destilação azeotrópica (condições Dean Stark) durante esse período. Após resfriamento da mistura de reação a 70 °C e extração 3x com água, a solução de produto foi azeotropicamente seca em seguida utilizando condições Dean-Stark. A solução de produto (811,6 g) foi analisada por meio de cromatografia de gases (GC) quantitativa (GC com padrão interno) e exibiu concentração de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano de 43,0%. Isso corresponde a rendimento de 90,1% de (±)- 2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. O rendimento com base em material de partida recuperado ((±)-2-exo-hidróxi-1-metil-4-isopropil-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano) corresponde a >98,5%.

Claims (15)

1. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE (±)-2-exo-(2- metilbenzilóxi)-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (I):

quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas, caracterizado por compreender a etapa de reação de (±)-2-exo- hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano da fórmula (II):

quaisquer de seus enantiômeros individuais ou quaisquer de suas misturas não racêmicas; com um composto de 2-metilbenzila da fórmula (III):

em que X é um grupo de saída, na presença de pelo menos uma base, pelo menos um catalisador selecionado a partir de sais de rubídio, sais de césio, qualquer de suas combinações e pelo menos um solvente orgânico inerte S1.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser selecionado a partir de halogênio e um grupo de saída ligado por oxigênio.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por X ser halogênio.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela base ser selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, hidrogênio carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, óxidos de metais alcalinos e metais alcalino- terrosos, alcoolatos C1-C4 de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e quaisquer de suas combinações, em que cada metal alcalino é independentemente selecionado a partir de lítio, sódio e potássio e cada metal alcalino-terroso é independentemente selecionado a partir de cálcio, magnésio e bário.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela base ser selecionada a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer de suas combinações.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo catalisador ser selecionado a partir de sais de césio e rubídio de ácidos inorgânicos, sais de césio e rubídio de ácidos orgânicos e quaisquer de suas combinações.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo catalisador ser selecionado a partir de haletos de césio e rubídio, carbonatos de césio e rubídio, sulfatos de césio e rubídio, nitrato de césio e rubídio, fosfatos de césio e rubídio, óxido de césio e rubídio, hidróxido de césio e rubídio, carboxilatos de césio e rubídio, alcoolatos C1-C4 de césio e rubídio, sulfonatos de césio e rubídio e quaisquer de suas combinações.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo catalisador ser adicionado à mistura de reação em forma sólida.

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo solvente orgânico inerte S1 ser selecionado a partir de solventes não polares.

10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo solvente orgânico inerte S1 ser selecionado a partir de hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos e quaisquer de suas combinações.

11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo solvente orgânico inerte S1 ser selecionado a partir de n-heptano, n-octano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno, etilbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno (mesitileno) e quaisquer de suas combinações.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela base ser capaz de formar um solvente S2 selecionado a partir de água, álcool alquila C1-C4 ou qualquer de suas combinações sob as condições de reação.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender adicionalmente a etapa de remoção simultânea do solvente S2 da mistura de reação.

14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo composto de 2-metilbenzila da fórmula (III) ser cloreto de 2-metilbenzila da fórmula (IIIa):

15. USO DE SAL DE CÉSIO OU RUBÍDIO, caracterizado por ser como catalisador para a preparação de (±)-2-exo-(2-metilbenzilóxi)-1-metil- 4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (I) por meio da reação de (±)-2-exo- hidróxi-1-metil-4-isopropil-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano (II) com um composto de 2-metilbenzila (III) na presença de pelo menos uma base e pelo menos um solvente orgânico inerte.