BR112019015568B1

BR112019015568B1 - Composição de filtro solar

Info

Publication number: BR112019015568B1
Application number: BR112019015568-6A
Authority: BR
Inventors: Ana Soler; Trond Warloe; Qian Peng
Original assignee: 3Skin As
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-06
Publication date: 2023-03-28
Also published as: EP3725374B1; WO2018141988A1; US20200100997A1; CA3051727A1; EP3725374A1; HRP20210323T1; ES2859777T3; EP3576846B1; PL3576846T3; AU2018216043B2; EP3576846A1; DK3576846T3; AU2018216043A1; BR112019015568A2; CY1123989T1; HUE053510T2; US20220313580A1; PT3576846T; KR20190112096A; CN110325246A

Abstract

É divulgada uma composição de filtro solar transdérmica melhorada incluindo porfirina, análogos de porfirina e/ou precursores de porfirina (particularmente, ácido 5-aminolevulínico, ALA) em uma dose subterapêutica em combinação com vitamina D3 ou seus análogos/derivados em um veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos para gerar efeitos biomédicos sobre a redução de condições da pele fotodanificada, induzindo o rejuvenescimento da pele e compensando a vitamina D3 na redução/deficiência de vitamina D3 mediada por filtro solar, enquanto simultaneamente bloqueia e impede a radiação UV nociva de atingir e prejudicar o DNA nas células da pele.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a composições cosméticas e/ou terapêuticas, particularmente composições de filtro solar.

Antecedentes da invenção:

[0002] A pele forma o maior órgão do corpo humano. A pele é constituída por 3 camadas, nomeadamente epiderme, derme e subcútis. A epiderme é a camada epitelial e superior da pele. Ela atua como uma barreira física, impedindo a perda de água do corpo e impedindo a entrada de substâncias e organismos no corpo.

[0003] A epiderme consiste em epitélio escamoso estratificado, isto é, consiste em camadas de células achatadas. A pele, o cabelo e as unhas são queratinizados, ou seja, possuem uma superfície hidrofóbica endurecida e morta, formada pela proteína queratina. A epiderme compreende três tipos principais de células, ou seja, queratinócitos (células da pele), melanócitos (células produtoras de pigmento) e células de Langerhans (células imunes). A célula de Merkel é uma quarta célula epidérmica, menos prevalente.

[0004] Os queratinócitos amadurecem e diferenciam- se com o acúmulo de queratina à medida que se movem para fora. Formam quatro ou cinco estratos distintos, o qual são: (i) o Estrato córneo (camada córnea), com células duras, ressecadas e mortas; (ii) o Estrato granuloso (camada granulosa), com células contendo grânulos basofílicos e exteriormente separados do estrato córneo pelo fino estrato lúcido; (iii) o Estrato espinhoso (camada espinhosa), no qual as células se tornam cada vez mais achatadas à medida que se movem para cima; e (iv) o Estrato basal (camada basal), com células regenerativas colunares (altas).

[0005] A membrana basal é uma estrutura especializada que se localiza entre a epiderme e a derme.

[0006] A derme é o tecido conjuntivo fibroso ou camada de suporte da pele. As principais fibras são fibras de colágeno e elastina que são entrelaçadas. A subcútis é a camada de gordura imediatamente abaixo da derme e da epiderme. A subcútis consiste principalmente em células de gordura (adipócitos), nervos e vasos sanguíneos. Novas células epiteliais da pele são criadas na camada inferior da pele, o estrato granuloso. Ao longo do tempo, as células migram para a superfície da pele e tornam-se mais ácidas. Durante sua jornada de 30 dias, elas morrem e ficam saturadas com queratina. A queratina e os lipídios associados são importantes porque protegem a pele dos elementos externos.

[0007] Muitos fatores podem contribuir para a deterioração da aparência estética da pele, incluindo doenças, lesões, fatores ambientais, idade, níveis hormonais, medicação, materiais aplicados externamente ou ingeridos, condições genéticas ou uma combinação destes e de outros fatores. A deterioração relacionada à idade na aparência estética da pele é um fator universal. Pode-se observar esta deterioração em irregularidades ou anormalidades da pele, as quais podem aparecer como, por exemplo, rugas e linhas finas, afinamento da pele, pele seca, pigmentação alterada, tal como descoloração ou hiperpigmentação da pele, e/ou perda de firmeza e elasticidade, isto é, maior frouxidão (flacidez).

[0008] O fotoenvelhecimento, também conhecido como dermato-heliose, é um termo usado para as mudanças características induzidas pela exposição crônica a UVA e UVB.

[0009] Muitas composições cosméticas são comercializadas como sendo capazes de reduzir os sinais visíveis de envelhecimento. A eficácia dos cosméticos antienvelhecimento depende, em parte, do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos contidos nos mesmos. Ingredientes comumente usados em cosméticos antienvelhecimento incluem antioxidantes, esfoliantes, agentes hidratantes, proteínas e peptídeos, enzimas e cofatores.

[0010] Resta, no entanto, um desejo contínuo entre os consumidores e fabricantes de cosméticos de que se melhorem, ainda mais, os produtos para os cuidados da pele, aumentando e melhorando os benefícios que podem ser proporcionados através da aplicação de uma composição.

[0011] Os presentes inventores propuseram-se a proporcionar uma nova composição que possa aliviar os sinais de envelhecimento da pele.

Âmbito da invenção

[0012] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição de filtro solar transdérmica compreendendo pelo menos uma porfirina, particularmente protoporfirina, PpIX, ou um precursor da mesma e particularmente em que o precursor da porfirina é ácido 5- aminolevulínico, ALA, em uma dose subterapêutica, em que a porfirina, a protoporfirina (PpIX) e/ou o ALA estão presentes na composição em combinação com a vitamina D3 (Vit. D3) ou seus análogos/derivados, em um veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos.

[0013] A composição de acordo com a presente invenção tem a capacidade de gerar 3 efeitos biológicos/de (I) rejuvenescimento da pele e o tratamento de condições da pele, (II) a proteção contra a radiação UV dos raios solares, prejudicial à pele, bem como (III) aliviar a depleção de vitamina D3 causada pela redução da produção de novo de vitamina D3 na pele devido ao efeito bloqueador de UV da composição do filtro solar. Em uma modalidade preferida, além de funcionar como uma composição de filtro solar, a presente composição apresenta um efeito sinergístico entre os ingredientes na redução das condições da pele fotodanificada, induzindo o rejuvenescimento da pele e/ou compensando a vitamina D3 devido à deficiência de vitamina D3, tal redução/deficiência de vitamina D3 mediada por filtro solar.

Discussão da técnica anterior

[0014] Discute-se abaixo a técnica anterior que fornece informação de base e/ou explica alguns dos mecanismos putativos pelos quais as composições das presentes composições podem exercer os seus efeitos. Deve- se entender que esta técnica anterior quer foi identificada pelos inventores com uma mente inventiva, quer foi identificada em uma pesquisa realizada com conhecimento da invenção. Esta discussão não deverá, portanto, ser tomada como um reconhecimento de que qualquer um ou todos estes assuntos fazem parte da base da técnica anterior ou que eram de conhecimento geral comum na área relevante para a presente divulgação, uma vez que existia antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido. Além disso, a técnica anterior foi analisada pelos inventores com uma mente inventiva, portanto esta discussão não reflete como uma pessoa desprovida de imaginação pode analisar a técnica anterior.

[0015] A terapia fotodinâmica (TFD) para pacientes com câncer tornou-se uma importante nova modalidade de tratamento clínico nos últimos 25 anos. A TFD envolve a administração de um fotossensibilizador de localização tumoral ou pró-fármaco fotossensibilizador e a subsequente ativação do fotossensibilizador pela luz.

[0016] Tipicamente, o ácido 5-aminolevulínico (ALA) é administrado como um pró-fármaco, o qual é metabolizado para promover o acúmulo de protoporfirina IX fluorescente (PpIX). A PpIX é um fotossensibilizador eficiente.

[0017] A TFD pode ser usada para tratar cânceres de pele, em cujo caso a administração é tipicamente tópica. Comumente, um creme contendo ALA é aplicado à região relevante da pele. Esta camada de creme pode ser coberta durante um período de oclusão, sendo a região da pele subsequentemente exposta à luz, causando fotodanos induzidos por oxigênio singlete na região. A quantidade de ALA no creme é geralmente 5-20% em peso. Por exemplo, o conhecido LevulanTM KerastickTM (da DUSA Pharmaceuticals, Inc. 25 Upton Drive, Wilmington, MA 01887) contém cerca de 20% em peso de ALA. O conhecido gel AmeluzTM (da Biofrontera de Hemmelrather Weg 201, D-51377 Leverkusen, Alemanha) contém cerca de 10% em peso de ALA.

[0018] A fonte de luz usada na maioria dos casos é um laser, tipicamente com um comprimento de onda de aproximadamente 630 nm.

[0019] A TFD é um tratamento médico que pode ter efeitos colaterais desagradáveis, o quais podem, por exemplo, envolver vermelhidão e/ou sensação de formigamento ou queimação. Normalmente, durante cerca de 2 dias após a aplicação do ALA, o paciente deve ter o cuidado de não expor à luz as áreas tratadas. Por exemplo, as informações ao paciente fornecidas em relação a LevulanTM KerastickTM advertem que os pacientes devem evitar a exposição dos locais de tratamento fotossensível à luz solar ou à luz interior durante pelo menos 40 horas após a aplicação de LevulanTM KerastickTM. Também afirmam que a exposição pode resultar em sensação de ardor e/ou queimação e que pode causar eritema ou edema das lesões. Advertem que os filtros solares não protegerão contra reações de fotossensibilidade causadas pela luz visível.

[0020] Assim, a terapia fotodinâmica (TFD) é baseada em um fotossensibilizador ativado por luz incluindo porfirinas, o qual é induzido pelo ácido 5-aminolevulínico (ALA). Como ilustrado na Figura 8, na primeira etapa da via de biossíntese do heme, o ALA é formado a partir de glicina e succinil-CoA. Através de várias etapas, o ALA é finalmente convertido em protoporfirina IX. O último passo da via de biossíntese do heme é a incorporação de ferro na protoporfirina IX (PpIX, um potente fotossensibilizador) e ocorre nas mitocôndrias sob a ação da enzima limitante da velocidade, a ferroquelatase. Adicionanado-se ALA exógeno, pode-se perturbar o equilíbrio da via e, portanto, as várias porfirinas de ocorrência natural (em especial a PpIX) podem acumular-se devido à capacidade limitada e/ou baixa atividade da ferroquelatase.

[0021] Porfobilinogênio desaminase é outra enzima da via sintética do heme. Sua atividade é maior em células proliferativas; enquanto a da ferroquelatase é menor, de modo que as porfirinas se acumulam com um alto grau de seletividade nestas células (Peng Q. et al., Cancer, 1997; 79:2282-308. Peng Q. et al., Photochem Photobiol, 1997; 65:235-51). Esta modalidade estabelecida é convencionalmente usada para tratar de certas doenças de pele e também de condições em que a pele está significativamente fotodanificada. Sem se desejar estar limitado pela teoria, acredita-se que a TFD atua, inter alia, via espécies reativas de oxigênio (ERO) citotóxicas.

[0022] Um efeito da TFD depende da dose da TFD, a qual, por sua vez, é determinada pelas quantidades de um fotossensibilizador e pela dose de luz. Geralmente, uma dose alta de TFD gera um nível alto de ERO para eliminar células/tecidos doentes; ao passo que uma dose baixa de TFD parece produzir um nível baixo de ROS que, de acordo com um estudo in vitro, parece estimular a proliferação celular (Blázquez-Castro A, et ai., Photochem Photobiol Sei. 2014; 13:1234-40.

[0023] Um estudo de Pan Q, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2011; 52:1723-34 sugere que H2O2 em baixos níveis promove adesão celular, migração e a cicatrização de feridas em células ou tecido da córnea. Day RM., et al., Dose Response. 2006; 3:425-42 também consideraram o efeito de H2O2 exógena. Peplow PV, et al., Photomedicine and Laser Surgery. 2012; 30:118-48 relataram que a TFD melhorou os resultados de cicatrização em vários modelos de feridas em animais, mas que, principalmente, teve um efeito inibitório nas células in vitro.

[0024] Vesículas ou composições convencionais de filtro solar são baseadas no efeito bloqueador de UV de diversos compostos (“Photoprotective efficacy and photostability of fifteen sunscreen products having the same label SPF subjected to natural sunlight.” Hojerová J. et al., Int. J. Pharm. 2011), sendo tais compostos consequentemente combinados com veículos para criar composições de filtro solar a serem aplicadas sobre a pele como uma camada protetora para evitar lesões por queimaduras solares e outros efeitos prejudiciais às células da pele devido da radiação UV do sol, inter alia, sobre a condição das células da pele. Se submetidas a radiação UV prolongada, as células da pele podem, no entanto, passar a estados doentes, tais como queratoses actínicas, displasia, cânceres de pele que não o melanoma e câncer melanoma.

[0025] A patente dos EUA no. US 5.520.905 propôs uma preparação cosmética ou dermatológica compreendendo ácido 5-aminolevulínico (ALA) como um ingrediente ativo a ser usado, inter alia, como uma composição de filtro solar. A única composição testada foi um gel de acrilato simples compreendendo ALA 5%.

[0026] Outra técnica anterior referente à adição de ALA e PpIX e Vit. D que também diz respeito, principalmente, à ação terapêutica fotodinâmica de tais combinações é listada abaixo.

[0027] Maytin, Edward V.; Anand, Sanjay; Atanaskova, Natasha; Wilson, Clara; Dept. of Dermatology, Lerner Res. Inst., Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44915, EUA; “Vitamin D as a potential enhancer of aminolevulinate- based photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer”; Proceedings of SPIE (2010), 7551 (Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XIX.

[0028] Chen, Xiaofeng; Wang, Chunlei; Teng, Lei, Liu, Yaohua; Chen, Xin; Yang, Guang; Wang, Ligang; Liu, Huailei; Liu, Ziyi; Zhang, Dongzhi; Zhang, Yongxiang; Guan, Hongpeng; Li, Xianfeng; Fu, Changyu; Zhao, Boxian; Yin, Fei; Zhao, Shinguang; Dept. of Neurosurgery, The Fist Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, Rep. Popular da China: “Calcitriol enhances 5-aminolvulinic acid-induced fluorescence and the effect of photodynamic therapy in human glioma”; Acta Oncologica (2014), 53(3), 405-413.

[0029] Anand, Sanjay; Hasan, Tayyaba; Edward V, Department of Biological Engineering (Lerner Research Institute) Cleveland Clinic, Cleveland, OH, EUA; American Association for Cancer Research, “Mechanism of Differentiation - Enhanced Photodynamic Therapy for Cancer: Upregulation of Coproporphyrinogen Oxidase by C/EBP Transcription Factors”, Molecular Cancer Therapeutics (2013), 12(8), 1638-1650.

[0030] Vallinayagam, Ramakrshnan; Weber, Joanne; Neier, Reinhard; Institut de Chimie, Universite de Neuchatal, CH-2009, Suíça; American Chemical Society; “Novel bioconjugates of aminolevulinic acid with vitamins. Organic Letters (2008), 10(20), 4453-4455.

[0031] É conhecido o aumento da produção de PpIX nas células da pele pela introdução simultânea de vitamina D e ALA nas células da epiderme (Nobuyuki et al: “Vitamin D Enhances ALA-Induced Protoporphyrin IX Production and Photodynamic Cell Death in 3-D Organotypic Cultures of Keratinocytes”, J. of Invest. Dermatology (2007) 127, 925-934). No entanto, este efeito foi sugerido na morte celular fototóxica na terapia fotodinâmica realçada pela vitamina D e não como uma forma de se criar uma composição transdérmica de bloqueador solar, podendo ser interpretado como desviando da inclusão de ALA e Vit. D3 em combinação com a pele em uma composição a ser adicionada à pele e, subsequentemente, a ser sujeita a radiação.

Divulgação da invenção

[0032] Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo (a) uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou um precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina; (b) vitamina D3 (Vit. D3) e/ou um análogo ou derivado da mesma; e (c) um agente protetor contra UVA e/ou UVB.

[0033] A porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de porfirina ou de um análogo de porfirina é preferencialmente selecionado a partir do precursor da porfirina, ácido 5-aminolevulínico (ALA), um derivado de ALA, e protoporfirina, PpIX.

[0034] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição de filtro solar transdérmica compreendendo doses subterapêuticas de porfirina/análogos de porfirina e/ou precursores de porfirina/análogos de porfirina em combinação com Vit. D3) ou seus análogos/derivados, em um veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos. Especificamente, a presente invenção diz respeito, em uma modalidade, a uma composição de filtro solar transdérmica compreendendo ALA em uma dose subterapêutica e Vit. D3 e/ou seus análogos/derivados. As composições aqui proporcionadas são ativas contra danos na pele causados pela radiação ultravioleta (radiação UV) e outros danos associados à exposição da pele a fatores externos prejudiciais, tais como ressecamento, envelhecimento, formação de tecido cicatricial etc.; enquanto simultaneamente bloqueia a radiação UV (ultravioleta) nociva dos raios solares e fornece Vit. D3 ou seus análogos/derivados à pele. As referidas doses subterapêuticas de ALA situam-se, em algumas modalidades, no intervalo de 0,001 a 1,0% em peso da preparação final e a referida Vit. D3 situa-se no intervalo de 0,0001 a 0,1% em peso da preparação final.

[0035] Por “derivado de ALA", entende-se um precursor de porfirina. Um precursor de porfirina é qualquer composto que, quando adicionado exogenamente a um indivíduo, leva ao acúmulo de porfirinas, preferencialmente de PpIX. O precursor da porfirina preferencialmente tem funcionalidade estrutural e funcional semelhante ao ALA. Pode, preferencialmente, ser selecionado de um sal de ALA, um éster de ALA ou um sal éster de ALA. O éster pode ser qualquer éster dermatológica e/ou farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o éster metílico ou o éster hexílico. Ésteres e sais de ALA adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, a partir dos documentos WO2002010120, WO199101727, WO199628412 e WO 2005092838, aqui incorporados na sua totalidade por referência. O sal pode ser qualquer sal dermatológica e/ou farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o sal cloridrato, o sal do ácido sulfônico ou o sal derivado do ácido sulfônico, preferencialmente o sal cloridrato. Assim, é preferencialmente selecionado de ALA-HCl, éster metílico de ALA HCl, e éster hexílico de ALA HCl.

[0036] Embora o termo “ALA” seja aqui usado para se referir ao ácido 5-aminolevulínico, salvo indicação em contrário, também é usado como uma abreiatura conveniente para um derivado do ácido 5-aminolevulínico, particularmente um sal, éster, éster ou sal de éster do ácido 5-aminolevulínico. Preferencialmente, o ALA é o ácido 5-aminolevulínico ou um sal do mesmo. O ALA tipicamente será usado na forma de sal, por isso, deve-se entender que o sal, particularmente o sal cloridrato de ALA, é particularmente preferido. Onde é explicitamente desejado referir-se a ácido 5-aminolevulínico, sem se abranger um derivado ou sal do mesmo, é usado o termo “forma de ácido livre de ALA” ou “ALA livre”. Similarmente, é usado o termo “livre” em conexão com uma porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina para se referir ao composto livre sem se abranger um derivado ou sal da mesma.

[0037] A porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina, que preferencialmente é ALA, pode estar presente em uma quantidade de 0,001 a 5,0 por cento (%) em peso da composição, preferencialmente 0,001 a 4,0% em peso, 0,001 a 3,0% em peso, 0,001 a 2,0% em peso, ou 0,001 a 1,0% em peso; 0,01 a 5,0% em peso, preferencialmente 0,01 a 4,0% em peso, 0,01 a 3,0% em peso, 0,01 a 2,0% em peso, ou 0,01 a 1,0% em peso; ou 0,1 a 5,0 por cento (%) em peso da composição, preferencialmente 0,1 a 4,0% em peso, 0,1 a 3,0% em peso, 0,1 a 2,0% em peso ou 0,1 a 1,0% em peso.

[0038] A quantidade mais baixa é preferencialmente mais alta do que 0,001% em peso, de modo que a porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina, que preferencialmente é ALA, pode estar preferencialmente presente em uma quantidade de pelo menos 0,01, 0,05, 0,08, 0,09 ou 0,1% em peso. Assim, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de 0,09 a 5,0 por cento (%) em peso da composição, por exemplo 0,09 a 4,0% em peso, 0,09 a 3,0% em peso, 0,09 a 2,0% em peso, 0,09 a 1,0% em peso, 0,09 a 0,9% em peso, 0,09 a 0,8% em peso, 0,09 a 0,7% em peso, 0,09 a 0,6% em peso, 0,09 a 0,5% em peso, 0,09 a 0,4% em peso, 0,09 a 0,3% em peso, 0,09 a 0,2% em peso ou 0,09 a 0,1% em peso.

[0039] Assim, a porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina, que preferencialmente é ALA, pode estar preferencialmente presente em uma quantidade de pelo menos 0,001% em peso, pelo menos 0,01% em peso, pelo menos 0,05% em peso, a menos 0,09% em peso, pelo menos 0,1% em peso, pelo menos 0,11% em peso, pelo menos 0,12% em peso, pelo menos 0,13% em peso, pelo menos 0,14% em peso, pelo menos 0,15% em peso, pelo menos 0,16% em peso, pelo menos 0,17 % em peso, pelo menos 0,18% em peso, pelo menos 0,19% em peso, pelo menos 0,2% em peso, pelo menos 0,25% em peso, pelo menos 0,3% em peso, pelo menos 0,4% em peso, pelo menos 0,5% em peso, pelo menos 0,6% em peso, pelo menos 0,7% em peso, pelo menos 0,8% em peso, pelo menos 0,9% em peso ou pelo menos 1,0% em peso, e/ou não mais do que 5,0% em peso, não mais do que 4,5% em peso, não mais do que 4,0% em peso, não mais do que 3,5% em peso, não mais do que 3,0% em peso, não mais do que 2,5% em peso, não mais do que 2,0% em peso, ou não mais do que 1,5% em peso.

[0040] Visto alternativamente, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5,0% em peso, cerca de 4,0% em peso, cerca de 3,0% em peso, cerca de 2,5% em peso, 2,0% em peso, cerca de 1,5% em peso, cerca de 1,0% em peso, cerca de 0,9% em peso cerca de 0,8% em peso, cerca de 0,7% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,4% em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,2% em peso ou cerca de 0,1% em peso.

[0041] Os presentes inventores determinaram que, para fins cosméticos, por exemplo, para o tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, ressecamento, cicatrizes e/ou manchas, a quantidade de porfirina, análogo de porfirina e/ou de porfirina ou de precursor de um análogo de porfirina, que está preferencialmente presente na composição a uma dose baixa. Refere-se convenientemente aqui a tal composição como uma composição de “dose baixa”. Por “dose baixa”, entende-se não mais do que 2% em peso, não mais do que 1% em peso, ou não mais do que 0,5% em peso e, preferencialmente, mais do que 0,01% em peso, mais do que 0,05% em peso, mais do que 0,08% em peso, ou mais do que 0,09% em peso. Por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de 0,1 a 1,0% em peso, 0,1-0,5, 0,1-0,4, 0,1-0,3 ou 0,1-0,2% em peso.

[0042] Sem desejarem estar limitados pela teoria, os inventores acreditam que uma baixa dose de porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina pode, quando a pele é exposta à luz solar, estimular um ou mais tipos de células da pele a se proliferarem/ regenerarem, o que pode resultar em uma melhora cosmética.

[0043] Os presentes inventores determinaram quem para fins de terapia, por exemplo, para o tratamento de doenças da pele como queratose actínica, a quantidade da porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina, que preferencialmente é ALA, está preferencialmente presente na composição a uma dose média. Refere-se convenientemente aqui a tal composição como uma composição de dose média. Por uma “dose média” entende-se aqui não mais do que 5% em peso, não mais do que 4,5% em peso, não mais do que 4,0% em peso, não mais do que 3,5% em peso, não mais do que 3,0% em peso, não mais do que 2,5% em peso ou não mais do que 2,0% em peso e, preferencialmente, mais do que 0,1% em peso, mais do que 0,2% em peso, mais do que 0,3% em peso, mais do que 0,4% em peso, mais do que 0,5% em peso, mais do que 0,6% em peso, mais do que 0,7 % em peso, mais do que 0,8% em peso, mais do que 0,9% em peso, mais do que 1,0% em peso, mais do que 1,2% em peso, mais do que 1,5% em peso, mais do que 1,8% em peso, ou mais do que 1,9% em peso. Por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de 1 a 5% em peso, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2 ou 1,5 a 2,5% em peso.

[0044] Sem desejarem estar limitados pela teoria, os inventores acreditam que uma dose média da porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina pode, quando a pele é exposta à luz solar, inibir, danificar e/ou matar um ou mais tipos de células da pele que sejam anormalmente proliferativas e/ou estejam anormalmente inflamadas.

[0045] As passagens acima referem-se à quantidade da porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina na composição. Deve-se entender que, se a porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina estiver presente como um sal, o que será preferencialmente o caso, a quantidade de porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina livre presente na composição será menor. Por exemplo, 100 mg de cloridrato de ácido aminolevulínico são equivalentes a 78 mg de ALA livre. A quantidade % em peso aqui indicada é preferencialmente a quantidade % em peso do sal cloridrato de ALA. Se for usado um sal e/ou derivado diferente de ALA, então ele deverá estar presente em uma quantidade que proporcione uma quantidade correspondente de ALA livre.

[0046] Como mencionado acima, para TFD, ALA está tipicamente presente em uma quantidade de 5-20% em peso, de modo que este intervalo, na técnica anterior, é considerado terapêutico. Portanto, pode-se referir a uma composição compreendendo uma quantidade menor de uma porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina, tal como ALA, como “subterapêutica”. Preferencialmente, “sub-terapêutico(a)” é usado para se referir uma quantidade não maior do que 5,0% em peso, preferencialmente menor do que 5,0% em peso, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5 ou menor do que 1% em peso. Assim, o termo “sub-terapêutico” é aqui usado para indicar que a quantidade é insuficiente para ser usada eficazmente em TFD convencional. Como ficará evidente a partir da presente divulgação, os presentes inventores determinaram que uma quantidade de ALA não maior do que 5% em peso pode, no entanto, ser eficaz no tratamento de certas condições, tal como queratose actínica. Assim, surpreendentemente, foi determinado que uma quantidade “sub-terapêutica” de ALA pode, em algumas modalidades, ser terapeuticamente eficaz. Também foi surpreendentemente determinado que uma quantidade “sub-terapêutica” de ALA pode, em algumas modalidades, ser cosmeticamente eficaz, por exemplo, ser eficaz no tratamento ou prevenção do envelhecimento da pele.

[0047] A vitamina D3 (Vit. D3) e/ou um análogo ou derivado da mesma é preferencialmente selecionado de Colecalciferol, Ergocalciferol, calcifediol, 7- desidrocolesterol, Alfacalcidol, Doxercalciferol, Paricalcitol, 22-oxacalcitriol e/ou calcitriol. Preferencialmente, é o Colecalciferol, também conhecido como vitamina D3.

[0048] A vitamina D3 (Vit. D3) e/ou um análogo ou derivado da mesma pode estar presente em uma quantidade de 0,0001 a 0,1% em peso (percentagem em peso) da composição. Preferencialmente, a quantidade é de pelo menos 0,0001, 0,0002, 0,0003, 0,0004, 0,0005, 0,0006, 0,0007, 0,0008, 0,0009 ou 0,001 e/ou não mais do que 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003 ou 0,002 em peso. Por exemplo, a Vit. D3 e/ou um análogo ou derivado da mesma pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0001-0,0005% em peso, por exemplo, cerca de 0,0001-0,0002% em peso.

[0049] O agente protetor contra UVA e/ou UVB pode ser qualquer agente que proporcione proteção para a pele contra UVA e/ou UVB quando aplicado topicamente à pele. Preferencialmente, a composição pode compreender mais 2 de tais agentes, por exemplo, uma mistura de pelo menos 3, 4, 5 ou 6 de tais agentes, preferencialmente compreendendo pelo menos um agente protetor contra UVA e pelo menos um agente protetor contra UVB.

[0050] O agente pode ser um agente protetor contra UV de amplo espectro que protege tanto contra UVA como contra UVB. Por exemplo, pode ser um absorvedor de UV de amplo espectro com dois picos de absorção, um em UVB (por exemplo, 303 nm) e um em UVA (por exemplo, 344 nm), tal como Trisiloxano de Drometrizol (INCI), um derivado de benzotriazol lipofílico.

[0051] O agente pode, por exemplo, ser um agente que absorve UVA e/ou UVB. Alternativa e/ou adicionalmente, o agente pode ser um agente que reflete UVA e/ou UVB. O agente protetor contra UVA e/ou UVB é preferencialmente um agente orgânico, em vez de um agente inorgânico. Preferencialmente, a composição compreende pouco ou nenhum agente protetor contra UVA e/ou UVB inorgânico.

[0052] Um agente protetor contra UVA e/ou UVB pode, por exemplo, ser selecionado a partir de a) ácidos p- aminobenzoicos, seus ésteres e derivados (por exemplo, 2- etil-hexil-p-dimetilaminobenzoato); b) ésteres de metoxicinamato (por exemplo, p-metoxicinamato de 2-etil- hexila, p-metoxicinamato de 2-etoxietila ou a,p-di-(p- metoxicinamoil)-a'-(2etil-hexanoil)-glicerina c) benzofenonas (por exemplo, oxibenzona ou dioxibenzona); d) dibenzoilmetanos, tais como 4-(terc-butil)-4'- metoxidibenzoilmetano; e) ácido 2-fenilbenzimidazol-5 sulfônico e seus sais; f) alquil-ss, ss-difenilacrilatos, por exemplo alquil-α-ciano-ss, ss-difenilacrilatos, tal como octocrileno; g) triazinas, tal como 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2-etil-hexil-1-óxi)-1,3,5 triazina; h) derivados de cânfora, tal como metilbenzilideno cânfora; i)

[0053] Salicilatos, tais como salicilato de etil- hexila, homossalato, ou salicilato de octila; j) misturas dos mesmos. Outros agentes protetores contra UVA e/ou UVB preferidos incluem os selecionados do grupo consistindo em Dietil-hexilbutamido triazona, Bis-etil-hexiloxifenol metoxifenil triazina, Dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato, Butil metoxidibenzoilmetano, Metileno bis- benzotriazoil tetrametilbutilfenol, Polissilicone-15, Trisiloxano de drometrizol, Octil triazona, Bemotrizinol, Ecamsule e misturas dos mesmos. Por exemplo, prefere-se uma combinação de Butil Metoxidibenzoilmetano (Avobenzona), Octocryleno, Trisiloxano de Drometrizol, Octil Triazona, Bemotrizinol, e/ou Ecamsule.

[0054] O agente protetor contra UVA e/ou UVB, ou combinações dos mesmos, pode estar presente em uma quantidade suficiente para tornar a composição eficaz como uma composição de filtro solar. O agente ou combinação de agentes pode estar presente em uma quantidade de 0,1 a 50% em peso da composição, por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5% em peso e preferencialmente não mais do que 50, 40, 30, 25, 20, 18, 15, 12 ou 10% em peso. Por exemplo, a composição pode compreender cerca de 1-10 agentes protetores contra UVA e/ou UVB, os quais podem, cada um independentemente, estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,5 a 10% em peso.

[0055] Por exemplo, a composição pode compreender Butil Metoxidibenzoilmetano 5,0% p/p, Octocrileno 4,5% p/p, Trisiloxano de Drometrizol 4,0% p/p, Octil Triazona 2,5% p/p, Bemotrizinol 2,0% p/p e/ou Ecamsule 1,5% p/p.

[0056] Assim, a composição aqui proporcionada pode ser uma composição de filtro solar. Pode também ser uma composição farmacêutica.

[0057] É proporcionada, portanto, uma composição de filtro solar compreendendo (a) uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou um precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina; (b) vitamina D3 (Vit. D3) e/ou um análogo ou derivado da mesma; e (c) um agente protetor contra UVA e/ou UVB.

[0058] A presença de um agente protetor contra UVA e/ou UVB em uma composição de filtro solar está implícita, então, visualizando-se alternativamente, é proporcionada uma composição de filtro solar compreendendo (d) uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou um precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina; e (e) vitamina D3 (Vit. D3) e/ou um análogo ou derivado da mesma; e

[0059] A composição pode ser opcionalmente formulada combinando-se (a) a porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de uma porfirina ou de um análogo de porfirina; (b) a vit D3 como aqui definida; e (c) uma composição convencional de filtro solar. A composição convencional de filtro solar pode ser selecionada de qualquer composição de filtro solar adequada. Exemplos adequados incluem os mencionados aqui em outras partes, La Roche-Posay Anthelios xl, Actinica Galderma 50+ e Cosmica 50.

[0060] Por “composição de filtro solar”, entende-se uma composição compreendendo uma quantidade suficiente de um ou mais agentes protetores contra UVA e/ou UVB para proteger a pele humana dos efeitos nocivos da exposição ao sol, particularmente a UVA e/ou UVB, quando adequadamente aplicada à referida pele humana. Sabe-se que a duração da proteção varia dependendo, inter alia, do tipo e da concentração de agentes protetores contra UVA e/ou UVB presentes na composição do filtro solar. Assim, a composição do filtro solar pode, por exemplo, ter um fator de proteção solar (FPS) de pelo menos 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou 100. Alternativa e/ou adicionalmente, pode ter uma classificação UVA de pelo menos uma, 2, 3, 4 ou 5 estrelas. Prefere-se um FPS de pelo menos 15, 30 ou 50 e uma classificação UVA de pelo menos 4 ou 5.

[0061] Como discutido abaixo, a composição aqui proporcionada pode ser uma composição transdérmica e/ou pode, por exemplo, estar incluída em um veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos.

[0062] Assim, em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição de filtro solar transdérmica compreendendo quantidades subterapêuticas como aqui definidas de pelo menos uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou precursor(es) da mesma como aqui definidos em combinação com vitamina D3 (Vit. D3) e/ou análogos/derivados da mesma como aqui definidos, incluídos em veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos.

[0063] Com idade cronológica e/ou exposição a fatores ambientais adversos, a aparência visual, propriedades físicas e funções fisiológicas da pele mudam; assim, sinais de envelhecimento da pele começam a se desenvolver e progredir. A pele também pode ter áreas de ressecamento, cicatrizes e/ou manchas resultantes de danos menores à epiderme e/ou à derme.

[0064] A composição da invenção pode ser usada para tratar e/ou prevenir um ou mais dos sinais de envelhecimento da pele, ressecamento, cicatrizes e/ou manchas. Pode-se referir a estes como condições cosméticas que afetam a aparência cosmética da pele.

[0065] São proporcionadas composições como aqui definidas para uso para, ou em métodos para, melhorar a aparência cosmética da pele. Em um aspecto particularmente preferido, são proporcionadas composições como aqui definidas para uso para, ou em métodos para, restaurar a aparência jovem à pele envelhecida, combater os sinais de envelhecimento da pele, aliviar o ressecamento da pele e/ou reduzir o aparecimento de cicatrizes e/ou manchas.

[0066] Assim, é fornecido um método de tratamento da pele que compreende a aplicação de uma composição como aqui definida à pele de um indivíduo. O método pode, por exemplo, ser usado para tratar e/ou prevenir o envelhecimento da pele. Assim, é fornecido um método de tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, em que uma composição, como aqui definida, é aplicada à pele de um indivíduo. Visualizando-se alternativamente, é proporcionado um método de tratamento e/ou prevenção de dermato-heliose, em que uma composição, como aqui definida, é aplicada à pele de um indivíduo.

[0067] Alternativa ou adicionalmente, o método pode, por exemplo, ser usado para tratar e/ou prevenir o ressecamento da pele, cicatrizes e/ou manchas. Assim, é proporcionado um método de tratamento e/ou prevenção do ressecamento da pele, cicatrizes e/ou manchas, em que uma composição, como aqui definida, é aplicada à pele de um indivíduo.

[0068] Também é proporcionado uma composição, como aqui definida, para uso em qualquer um dos métodos aqui divulgados, por exemplo, para uso no tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, tratamento e/ou prevenção de dermato-heliose e/ou tratamento e/ou prevenção do ressecamento da pele, cicatrizes e/ou manchas.

[0069] Também é proporcionado um método para melhorar a aparência cosmética da pele de um indivíduo, em que uma composição, como aqui definida, é administrada ao referido indivíduo.

[0070] É proporcionada uma composição, como aqui definida, para uso na melhora da aparência cosmética da pele de um indivíduo.

[0071] Também é proporcionado um o uso de uma composição, como aqui definida, para qualquer um dos tratamentos e/ou prevenções aqui divulgados, tais como tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, dermato-heliose, ressecamento da pele, cicatrizes e/ou manchas de pele em um indivíduo.

[0072] Por “tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele”, entende-se o tratamento e/ou prevenção de um ou mais sinais de envelhecimento da pele. Por “tratamento e/ou prevenção de dermato-heliose”, entende-se o tratamento e/ou prevenção de um ou mais sinais de envelhecimento da pele induzido pelo sol.

[0073] Assim, um ou mais sinais de envelhecimento da pele (o qual pode, opcionalmente, ser envelhecimento da pele induzido pelo sol) podem ser reduzidos ou eliminados, e/ou o desenvolvimento ou progressão de um ou mais sinais de envelhecimento da pele pode ser reduzido ou eliminado.

[0074] Os sinais de envelhecimento da pele podem ser selecionados de um ou mais dentre linhas finas, rugas, ressecamento da pele, redução da elasticidade da pele, afinamento da pele (isto é, redução da densidade da pele), redução da firmeza da pele, redução da uniformidade de cor (tom), aumento da rugosidade da textura da superfície e/ou aumento da pigmentação mosqueada.

[0075] Por “tratamento e/ou prevenção do ressecamento da pele”, entende-se que um ou mais sinais de ressecamento da pele podem ser reduzidos ou eliminados, e/ou o desenvolvimento ou progressão de um ou mais sinais de ressecamento da pele pode ser reduzido ou eliminado. Os sinais de ressecamento da pele podem ser selecionados dentre sensação de tensão (“aperto”) na pele, descascamento da pele, descamação da pele, rachaduras na pele e/ou vermelhidão na pele. Preferencialmente, o ressecamento da pele é reduzido ou eliminado, isto é, o teor de umidade da pele é aumentado ou restaurado a um nível normal.

[0076] Por “tratamento e/ou prevenção de cicatrizes e/ou manchas da pele”, entende-se que um ou mais sinais de cicatrizes e/ou manchas na pele pode ser reduzido ou eliminado, e/ou o desenvolvimento ou progressão de uma ou mais cicatrizes e/ou manchas pode ser reduzido ou eliminado.

[0077] Os sinais de cicatrização da pele e/ou manchas podem ser selecionados dentre cicatrizes queloides ou cicatrizes hipertróficas, cada uma tipicamente caracterizada por tecido elevado; cicatriz de contratura, tipicamente caracterizada por pele tensa; cicatrizes com depressões; e/ou cicatrizes com sulcos.

[0078] É proporcionado um método para aumentar a elasticidade, aumentar a densidade, reduzir a presença de linhas finas e/ou rugas, reduzir o ressecamento, reduzir a descoloração, reduzir a hiperpigmentação, reduzir as cicatrizes, reduzir uma mancha, e/ou aumentar a firmeza/reduzir a frouxidão da pele de um indivíduo, compreendendo a aplicação de uma composição, como aqui definida, à pele de um indivíduo. A mudança pode estar no nível da derme, da epiderme ou de ambos.

[0079] preferencialmente, o método, composição ou uso tem o objetivo e/ou efeito de aumentar a elasticidade da pele e/ou aumentar a densidade da pele, mais preferencialmente ambos. O aumento pode estar no nível da derme, da epiderme ou de ambos.

[0080] Assim, é fornecido um método para aumentar a elasticidade e/ou densidade da pele, compreendendo a aplicação de uma composição, como aqui definida, à pele de um indivíduo.

[0081] O tratamento/prevenção, particularmente o tratamento/prevenção de envelhecimento da pele, dermato- heliose, ressecamento da pele, cicatrizes, e/ou manchas pode ser não terapêutico; por exemplo, pode ser cosmético.

[0082] Alternativa ou adicionalmente, o método de tratamento da pele pode ser usado para tratar e/ou prevenir uma condição da pele. Assim, é proporconado um método para tratar e/ou prevenir uma condição da pele, em que uma composição, como aqui definida, é aplicada à pele de um indivíduo.

[0083] A condição da pele pode ser uma condição médica, tal como lesão não cosmética da pele, queratose actínica, uma condição displásica, ou uma condição caracterizada por proliferação celular anormal e/ou inflamação anormal. A “condição caracterizada por proliferação celular anormal e/ou inflamação anormal” pode, por exemplo, ser selecionada de psoríase, eczema e/ou acne vulgar.

[0084] Assim, condições médicas da pele que podem ser prevenidas e/ou tratadas com as composições de acordo com a presente invenção incluem queratose actínica, psoríase, eczema (dermatite atópica)e/ou acne vulgar.

[0085] Outras condições (cosméticas) da pele que podem ser prevenidas e/ou tratadas com as composições de acordo com a presente invenção são a pele com formação de tecido cicatricial, pele ressecada, pele envelhecida e pele com elasticidade reduzida.

[0086] Em todos os aspectos e modalidades relacionados com o tratamento cosmético da pele, o tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, e/ou a estimulação da proliferação celular, a composição preferencialmente compreende uma dose baixa da porfirina, análogo de porfirina e/ou de precursor de uma porfirina ou de análogo de porfirina, por exemplo, menos do que 2% em peso, mais preferencialmente menos do que 1% em peso, o mais preferencialmente menos do que 0,5% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso, mas mais do que 0,001% em peso. Quantidades e intervalos apropriados a este respeito são aqui discutidos em outras partes deste documento.

[0087] É proporcionado um método para estimular a proliferação celular dentro da pele de um indivíduo, compreendendo a aplicação de uma composição, como aqui definida, preferencialmente uma composição de dose baixa, à pele de um indivíduo. As células são preferencialmente selecionadas de células-tronco, queratinócitos e/ou fibroblastos. As células-tronco são preferencialmente células-tronco em repouso. As células são preferencialmente não displásicas. Em uma modalidade, a pele é pele saudável.

[0088] Em todos os aspectos e modalidades relacionados com o tratamento de uma condição de pele, a qual pode ser considerada uma condição médica, de tal modo que o tratamento pode ser considerado um tratamento terapêutico, e/ou a inibição da proliferação celular, a composição preferencialmente compreende uma dose média da porfirina, análogo de porfirina e/ou de precursor de uma porfirina ou de análogo de porfirina, por exemplo, mais do que 0,1% em peso, mais preferencialmente mais do que 0,5% em peso, ou mais do que 1% em peso, por exemplo, cerca de 2,0% em peso, mas menos do que 5,0% em peso. Quantidades e intervalos apropriados a este respeito são aqui discutidos em outras partes deste documento.

[0089] É proporcionado um método para inibir a proliferação celular e/ou induzir a morte de células proliferativas dentro da pele de um indivíduo, compreendendo a aplicação de uma composição, como aqui definida, preferencialmente uma composição de dose média na pele de um indivíduo. As células são preferencialmente selecionadas de células-tronco, queratinócitos e/ou fibroblastos. As células são preferencialmente displásicas. Em uma modalidade, a pele sofre de uma condição selecionada de queratose actínica, psoríase, eczema e/ou acne vulgar.

[0090] Também é proporcionado um produto contendo (i) uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou um precursor de uma porfirina ou de análogo de porfirina como aqui definidos; (ii) vitamina D3 e/ou um análogo ou derivado da mesma como aqui definidos; e (iii) um agente protetor contra UVA e/ou UVB como aqui definido como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia ou tratamento cosmético como aqui descritos.

[0091] Embora a composição preferida de acordo com a presente invenção contenha tanto a(s) porfirina(s) e o ALA como a Vit. D3 ou análogo da mesma na única e mesma composição, também é perfeitamente possível administrar os ingredientes ativos da composição separadamente. Consequentemente, a presente invenção também abrange um kit incluindo um recipiente com uma solução da porfirina incluída em um veículo ou sistema de veículos, incluindo o referido kit também um recipiente separado com um recipiente com a composição com Vit. D3 incluída em um veículo ou sistema de veículos, comparáveis ou os mesmos, em que poderia ser realizada a administração de uma quantidade da composição proveniente de cada recipiente para obter os efeitos supradivulgados. Em tal modalidade, o kit deverá preferencialmente conter instruções de aplicação e de uso em forma mecânica (folheto) ou eletrônica.

[0092] Assim, também é proporcionado um kit compreendendo ou consistindo em (i) uma porfirina, um análogo de porfirina e/ou um precursor de uma porfirina ou de análogo de porfirina como aqui definidos; (ii) vitamina D3 e/ou um análogo ou derivado da mesma como aqui definidos; e (iii) um agente protetor contra UVA e/ou UVB como aqui definido; e, opcionalmente, instruções sobre como usar o kit.

[0093] Por “farmaceuticamente aceitável” ou “dermatologicamente aceitável”, entende-se que o composto, sal ou outro ingrediente deve ser adequado para aplicações e composições cosméticas e/ou farmacêuticas. O ingrediente também deve ser compatível com outros ingredientes na composição, bem como ser fisiologicamente aceitável para o receptor.

[0094] Como aqui referido, “cosmético(a)” destina a se referir a um tratamento que não cura, trata ou previne uma doença ou distúrbio médicos, mas, em vez disso, serve como um produto para a pele para modificar ou melhorar a aparência da pele, por exemplo, a cor, textura, elasticidade, densidade ou teor de umidade da pele.

[0095] O termo “transdérmico(a)” é algumas vezes usado na técnica para se referir a composições que penetram na pele de forma que elas atinjam a circulação sistêmica. No entanto, no contexto da presente invenção, o termo “transdérmico(a)” é usado para significar que a composição penetra na pele, sem implicar ou necessitar que alcance a circulação sistêmica. Por “transdérmico(a)”, entende-se aqui que a composição penetra e pode exercer os seus efeitos dentro, pelo menos, da epiderme, mas preferencialmente também dentro da derme. Assim, pode ser alcançado um efeito epidérmico e/ou dérmico local. Preferencialmente, a composição transdérmica pode penetrar na membrana basal. A penetração na e/ou para além da hipoderme não é necessária.

[0096] O “indivíduo” ao qual as composições podem ser aplicadas ou administradas pode ser qualquer indivíduo que tenha uma epiderme, particularmente um mamífero. O mamífero pode, por exemplo, ser selecionado dentre um primata, animal doméstico, gado e/ou animal de laboratório, particularmente humanos, camundongos, ratos, coelhos, cobaias, gatos, cães, macacos, porcos, vacas, cabras, ovelhas e/cavalos. Preferencialmente, o indivíduo é um humano.

[0097] Opcionalmente, o indivíduo não tem câncer de pele. Opcionalmente, o indivíduo não tem câncer (de qualquer tipo). Opcionalmente, o indivíduo não sofre de Porfiria. Em modalidades em que a composição é usada para tratar e/ou prevenir os sinais de envelhecimento da pele, o indivíduo opcionalmente não sofre de queratose actínica e/ou de qualquer uma das condições displásicas aqui mencionadas em outras partes.

[0098] Em modalidades em que a composição é usada para tratar e/ou prevenir uma condição médica da pele, o indivíduo pode ser um indivíduo com suspeita de ter tal condição de pele, um indivíduo com suspeita de estar em risco de desenvolver tal condição de pele, um indivíduo que tenha recebido um diagnóstico de tal condição de pele, um indivíduo que tenha recebido um diagnóstico de estar em risco de desenvolver tal condição de pele, um indivíduo que sofra de tal condição de pele, ou um indivíduo que anteriormente tenha sofrido de tal condição de pele.

[0099] O indivíduo pode ter uma pele que esteja envelhecida, manchada e/ou com cicatrizes na pele. "Pele envelhecida" refere-se à pele que apresenta um ou mais sinais ou sintomas de envelhecimento, isto é, o aparecimento de rugas, linhas finas, hiperpigmentação, flacidez, pele seca, descamação ou perda de água transepidérmica (PATE). Em particular, a "pele envelhecida" é determinada em relação à pele ótima normal, isto é, em relação à pele saudável, hidratada, normalmente pigmentada e não envelhecida. A respeito disto, uma pele envelhecida não precisa estar relacionada com a idade do indivíduo, podendo envelhecer prematuramente, por exemplo, pela exposição crônica à luz solar (fotodanos). Assim, os parâmetros relativos para uma "pele ótima normal" podem ser determinados como sendo as medições médias dos sinais de envelhecimento acima a partir de diversos indivíduos com a mesma idade ou com uma idade similar à do indivíduo em questão, por exemplo, indivíduos que não tenham recebido exposição crônica à luz solar. Alternativamente, os parâmetros relativos para uma "pele ótima normal" podem ser considerados como sendo as medidas de indivíduos que são mais jovens do que o indivíduo em questão. Em outras palavras, as composições como aqui descritas podem ser usadas para restaurar a aparência jovem da pele, em relação à pele do indivíduo em uma idade anterior.

[0100] As composições, métodos e usos aqui proporcionados podem reduzir e/ou eliminar os sinais de envelhecimento, ressecamento, cicatrizes e/ou manchas. Por “reduzir”, entende-se que há uma diminuição em um ou nos sinais relevantes na pele tratada durante/após o tratamento em comparação com antes do tratamento/uma fase anterior do tratamento, ou quando se compara com o tratamento com um controle ou sem o tratamento. A diminuição pode ser qualitativa e/ou quantitativa.

[0101] Como mostrado nos Exemplos, os inventores mostraram que as composições aqui proporcionadas são eficazes nos tratamentos aqui divulgados. A eficácia das composições/tratamentos pode ser avaliada por exame da área relevante da pele antes, durante e/ou após o tratamento, e/ou por comparação com um controle.

[0102] Assim, a pele durante ou após o tratamento pode ser comparada (i) à pele antes do tratamento; (ii) à pele em um estágio anterior do tratamento; (iii) uma área da pele de controle não tratado; e/ou (iv) uma área da pele tratada com um controle. A comparação pode ser com a pele do mesmo indivíduo ou de um indivíduo diferente. Por “pele em um estágio anterior de tratamento” entende-se um instante anterior no tempo. Por exemplo, a pele após 3 semanas de tratamento pode ser comparada co a pele após 1 semana de tratamento, em cujo cenário 3 semanas é um instante posterior no tempo e 1 semana é um instante anterior no tempo.

[0103] Por exemplo, uma área de pele tratada com uma composição aqui proporccona pode ser comparada com uma área de pele tratada com uma composição controle. A pele tratada com uma composição controle pode ser a pele de um indivíduo diferente, mas, preferencialmente, é a pele do mesmo indivíduo. Composições controle adequadas incluem quaisquer composições de filtros solares convencionais que não compreendem ALA nem vitamina D3 nas quantidades aqui indicadas.

[0104] A avaliação pode, por exemplo, ser, ou incluir, uma avaliação visual do indivíduo e/ou de uma fotografia adequada do indivíduo. A avaliação pode, por exemplo, ser realizada por um especialista médico, tal como um dermatologista. A avaliação pode ser, ou incluir, uma autoavaliação, por exemplo, o indivíduo pode relatar como sente a sua pele e/ou a aparência de sua pele, por exemplo, respondendo a um questionário e/ou mantendo um registro regular.

[0105] Pode-se empregar ultrassom para medir a espessura e/ou elasticidade da pele, particularmente nas áreas das têmporas bilaterais. Um dispositivo de ultrassom adequado é o da Derma Lab, Skin Lab Combo, Cortex Technology, 9560 Hadsund, Dinamarca.

[0106] Um efeito fotodinâmico pode ser avaliado usando-se espectrofotometria, por exemplo, como discutido em relação aos Exemplos e Figuras. No entanto, acredita-se que a espectrofotometria pode mostrar principalmente uma alta fluorescência onde esteja ocorrendo um efeito fotodinâmico antiproliferativo ou aniquilador de células, então a espectrofotometria pode não ser adequada para avaliar um efeito fotodinâmico em um cenário de tratamento cosmético.

[0107] A Classificação Clínica da QA pode ser realizada de acordo com a classificação de Olsen 1991.

[0108] A “administração” da composição aqui fornecida será tipicamente uma aplicação tópica da aplicação à pele do indivíduo. A aplicação da composição na pele de um indivíduo pode estar de acordo com protocolos de aplicação de filtro solar padrão. Assim, a composição deverá ser aplicada topicamente à pele. Ela pode preferencialmente ser aplicada como uma camada fina, por exemplo, com uma espessura de 0,1-5 mm, preferenialmente com cerca de 1-2 mm. Preferencialmente, deve ser aplicada de maneira uniforme. Pode ser aplicada na pele de todo o corpo, embora deva ser evitada qualquer aplicação sobre ou perto das membranas mucosas, tais como olhos, narinas, boca e genitais. Alternativamente, pode ser aplicada a uma ou mais selecionadas áreas da pele. Por exemplo, pode preferencialmente ser aplicada a quaisquer áreas da pele que são expostas à luz, preferencialmente a luz solar, e/ou que serão expostas a essa luz dentro das 24, 12, 10, 5, 2 ou 1 horas, ou 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 ou 1 minutos seguintes.

[0109] Exemplos de áreas de pele às quais a composição pode ser aplicada incluem uma ou mais do rosto, cabeça (se não for coberta por cabelos/pelos), pescoço, ombros, decote, mãos, braços, pés, pernas e torso. Preferem-se particularmente o rosto, o pescoço e/ou as mãos. A aplicação pode ser a uma ou mais áreas da pele que apresentem sinais, ou que estejam em risco de desenvolver, linhas finas e/ou rugas, elasticidade reduzida, afinamento, ressecamento, descoloração, hiperpigmentação, cicatrização, manchas e/ou frouxidão. A composição pode, por exemplo, ser aplicada exclusivamente a essa área da pele, ou preferencialmente a tal área da pele.

[0110] A aplicação pode ser realizada em intervalos regulares ou pode ser determinada pela exposição real ou potencial à luz solar. Por exemplo, pode ser diária, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.

[0111] Convenientemente, a aplicação não precisa ser realizada por um profissional médico. Pode ser realizada por uma pessoa leiga, por exemplo, pelo indivíduo.

[0112] Sem desejarem estar limitados pela teoria, os inventores acreditam que a quantidade de porfirinas induzidas por ALA depende de uma taxa proliferativa de células. Uma vez que a taxa de proliferação de queratinócitos displásicos nas condições da pele fotodanificada é alta, a aplicação tópica de ALA pode induzir os queratinócitos displásicos a produzirem uma alta quantidade de porfirinas induzidas por ALA e subsequentemente um alto efeito fotodinâmico sobre a eliminação dos queratinócitos displásicos. Por outro lado, a taxa de proliferação de células-tronco em repouso e queratinócitos normais regressivos é relativamente baixa e estas células produzem uma baixa quantidade de porfirinas induzidas por ALA e, assim, um baixo efeito fotodinâmico sobre a estimulação da proliferação celular para induzir a regeneração da pele (rejuvenescimento).

[0113] A composição da presente invenção compreende vitamina D3 ou um análogo ou precursor da mesma. A vitamina D3 (Vit D3) é um hormônio essencial para a saúde óssea e cardiovascular normal. Calcitriol (1,25 di-hidróxiD3) é a forma ativa do hormônio. Há relatos de que o calcitriol é um potente indutor da protoporfirina IX (PpIX) em queratinócitos da pele cultivados em culturas organotípicas; e que a Vit D3 tem a capacidade de aumentar os níveis de PpIX dentro dos tumores de pele in vivo. (Maytin EV. et al., Proceedings of SPIE, 2010; 7551. Chen X. et al., Acta Oncologica, 2014; 53:405-13. Anand S. et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2013; 12:1638-50). Em geral, um protetor solar reduz a radiação UV prejudicial dos raios solares, mas também reduz a síntese de vitamina D3 natural (Vit. D3) na pele porque a síntese de Vit. D3 requer radiação UV. Pela adição externa de Vit. D3 à pele na forma de uma composição aplicada topicamente, a Vit. D3 é prontamente assimilada através da pele para estimular a proliferação de células-tronco em repouso e queratinócitos normais na pele. Sem desejarem estar limitados pela teoria, os presentes inventores postularam que as células-tronco proliferativas mediadas por Vit. D3 e queratinócitos normais juntamente com fibroblastos podem absorver ALA seletivamente para produzir porfirinas de modo a induzir um baixo efeito fotodinâmico.

[0114] Embora a Vit. D3 possa ser incluída como tal nas composições de acordo com a presente invenção, análogos e/ou precursores da Vit. D3 também podem estar ou alternativamente estão presentes e incluídos nas composições. Um tal análogo é calcipotriol.

[0115] Como mencionado acima, uma dose subterapêutica (baixa) de ALA (por exemplo, menos do que 2% em peso) que produz um efeito fotodinâmico juntamente com a Vit. D3 pode, surpreendentemente, induzir a proliferação celular de uma maneira pelo menos aditiva ou até mesmo sinergística.

[0116] Assim, é considerado uma vantagem se a Vit. D3 puder ser transmitida através da pele para aliviar esta criação de potencial redução e deficiência de Vit. D3 através do uso de composições convencionais de filtros solares. A este respeito, sem se deseja estar limitado pela teoria, acredita-se que as composições aqui proporcionadas proporcionem vitamina D3 à pele (epiderme e/ou derme).

[0117] Sabe-se também que os filtros solares transdérmicos com filtros UVA/UVB e também doses terapêuticas de ALA podem destruir algumas células da pele danificadas pelo sol (queratinócitos) quando expostos à luz solar que contém luz vermelha e azul (o chamado tratamento fotodinâmico com luz do dia). Adicionalmente, a produção natural de Vit. D3 na pele quando submetida à luz solar, será inibida pela adição de substâncias que bloqueiam UV através de um filtro solar transdérmico. Assim, é considerado uma vantagem se a Vit. D3 puder ser transmitida através da pele para aliviar esta criação de potencial redução e deficiência de Vit. D3 através do uso de composições convencionais de filtros solares.

[0118] Embora a composição de filtros solares de acordo com a presente invenção bloqueie UVA e UVB, ela não bloqueia a luz que ativa as porfirinas para os efeitos fotodinâmicos.

[0119] Tal combinação de acordo com a presente invenção utiliza os diferentes graus de síntese de porfirinas induzida por ALA em várias condições da pele (células displásicas proliferativas versus células-tronco em repouso e queratinócitos normais) para gerar simultaneamente efeitos surpreendentemete aditivos/sinergísticos na (1) redução das condições da pele fotodanificada, (2) indução do rejuvenescimento da pele, além da (3) suplementação de Vit. D3 (ou seus análogos/derivados) na redução/deficiência de Vit. D3 induzia por filtro solar.

[0120] Como supramencionado, a composição aqui proporcionada, por exemplo, a combinação ativa de ALA/Vit. D3 (ou precursores/análogos/derivados da mesma) (ou seus análogos/derivados) de acordo com a presente invenção, pode estar contida em um veículo ou composição de veículos ou sistema de veículos transdérmicos. Tal veículo ou composição de veículos pode compreender veículo(s) convencional(is) de natureza lipofílica ou de emulsões incluindo transportadores de natureza hidrofílica combinados com bases lipofílicas em um sistema de micelas. Exemplos de tais sistemas incluem várias formulações de cremes bioadesivos anidros que podem ser, por exemplo, preparados com metilviniléter-anidrido maleico e poli(etilenoglicol) ou glicerol. Tais composições podem também ser solidificadas por poli(ácido acrílico) para formar alguns tipos de gel ou outra forma de administração conveniente (se supra) conforme desejável. As formulações incluindo a(s) composição(ões) de acordo com a presente invenção, em modalidades particulares, também podem ser criadas como nanoemulsões e nanopartículas incluindo dendrímeros de ALA. Adicional ou alternativamente, uma técnica física pode ser usada para dispersar o pó de ALA em uma pomada emulsionante. Tal técnica física pode ser sonicação e/ou agitação vigorosa, opcionalmente em conjunto com adjuvantes e/ou emulsionantes fisiologicamente aceitáveis.

[0121] Outra consideração a ter em conta é(são) o(s) possível(eis) e imprevisível(s) efeito(s) que os constituintes/ingredientes de uma composição compreendendo duas ou mais substâncias podem ter uns sobre os outros. Esses efeitos podem surgir quer das substâncias que atuem ou reajam uns com ou sobre os outros, quer dos ingredientes da combinação (por exemplo, excipientes e/ou veículos) que exercem efeitos prejudiciais inesperados sobre os tecidos aos quais as substâncias são adicionadas, embora cada uma das substâncias na combinação separadamente não proporcione tais efeitos. Tais efeitos também podem surgir durante o armazenamento a longo prazo de combinações, pois os ingredientes de tal combinação podem ser atacados e/ou modificados por fatores externos, por exemplo, pela ação da luz UV, espécies reativas de oxigênio transportadas pelo ar circundante, decomposição ou, se não, alteração das espécies reativas das combinações por microorganismos etc.

[0122] A permeabilidade da pele está associada à sua impermeabilidade geral à água. Quando se formam composições que agem transdermicamente, deseja-se normalmente que sejam formadas sobre uma fundação (base) à base de lípidos. Nesta consideração, entra o desejo ou a necessidade de se incluir compostos hidrofílicos em uma fundação (base) lipofílica ou vice-versa. No entanto, existem sistemas para superar este problema, por exemplo, formando-se emulsões (óleo em água ou água em óleo), micelas (por exemplo, através da ação de ultrassom em composições óleo em água ou água em óleo ou da agitação vigorosa das misturas relevantes), usando-se veículos para os compostos relevantes onde tais veículos têm uma melhor solubilidade no sistema relevante ou combinações de tais métodos. Tais métodos podem também incluir a adição de surfactantes ou detergentes a tais sistemas, a qual sofre, novamente, das limitações de intra- ou inter-efeitos supramencionados. É importante, no entanto, que a inclusão de surfactantes, detergentes, veículos etc. não exerça nenhum ou muito poucos efeitos prejudiciais sobre as substâncias ativas (ALA, Vit. D3, precursores ou análogos dos mesmos) da composição (vide supra).

[0123] Possíveis formas de administração nas quais as composições de acordo com a presente podem existir, bem como loções, bálsamos, cremes, géis, pomadas, bastões, sprays, películas, aerossóis, gotas, formas de administração tópica em espuma e/ou mousse, soluções, emulsões, suspensões, dispersões, por exemplo, dispersões de vesículas não iônicas, leites, emplastros, e quaisquer outras formas cosméticas convencionais na técnica.

[0124] Processos para fazer composições transdérmicas tais como bálsamos, loções, lubrificação, tinturas, cremes, loções, óleos, pomadas, espumas, mousses etc. são conhecidos como métodos padrão.

[0125] Os unguentos, géis e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contêm um ou mais agentes emulsionantes, dispersantes, de suspensão, espessantes ou corantes. Gotas e soluções podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, solubilizantes ou de suspensão. Sprays de aerossóis são convenientemente liberados a partir de embalagens pressurizadas, com o uso de um propelente adequado.

[0126] A composição aqui proporcionada pode opcionalmente compreender um ou mais agentes condicionantes da pele, conservantes, potenciadores de penetração na pele, espessantes, agentes modificadores da viscosidade, agentes gelificantes, agentes sequestrantes, agentes para ajuste de pH, ceras, agentes secantes, agentes anticoceira, agentes antiespumantes, tampões, agentes neutralizantes, agentes corantes, agentes descorantes, agentes emulsionantes, estabilizadores de emulsões, odorantes, antioxidantes, diluentes, veículos e/ou propelentes.

[0127] Preferencialmente, a composição não contém agentes anestésicos, tais como um agente selecionado de lignocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, tetracaína, procaína, cocaína e/ou cloroprocaína. Mais preferencialmente, ela não contém nenhum agente selecionado deste grupo, o mais preferencialmente não contém agentes anestésicos de modo algum.

[0128] Uma vez que as substâncias activas que estão presentes nas composições de acordo com a invenção podem ser administradas por indivíduos não qualificados, a quantidade de composição por administração deve ser observada ou monitorizada. Isto pode ser feito incluindo-se um folheto com informações ou instruções de administração em conjunto com o recipiente com a composição relevante indicando a quantidade aconselhável e/ou o número de vezes que uma administração deve ser conduzida. Assim, a composição pode ser incluída em um recipiente, embalagem ou dispensador juntamente com instruções para administração.

[0129] Outros meios para assegurar que seja administrada a quantidade recomendada e/ou aconselhável da composição de acordo com a invenção é apresentar a composição em um recipiente com um dispensador calibrado, por exemplo, com uma bomba que libere uma certa quantidade de composição por ação de bombeamento. Isso pode ser combinado com informações sobre o número de vezes que a ação de bombeamento deve ser conduzida. Tais informações também podem apresentar alternativas sobre onde, no corpo, a composição relevante deve ser aplicada.

[0130] Uma recomendação típica é aplicar 2 miligramas de filtro solar por centímetro quadrado de pele (2 mg/cm2), então o dispensador calibrado pode ser configurado para dispensar uma quantidade apropriada. Por exemplo, cerca de 1-5 mg ou ml da composição deverão idealmente ser aplicados na área do rosto e pescoço, de modo que o dispensado calibrado pode ser configurado para dispensar, por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4 ou 5 mg ou ml da composição por ação.

[0131] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um kit incluindo recipientes separados de uma composição de ALA no intervalo de concentrações como supraespecificado e um recipiente incluindo a composição de Vit. D3 no intervalo de concentrações como supraespecificado. Cada uma das composições pode ser mantida em um recipiente fornecido com uma bomba calibrada. A composição em cada recipiente pode estar presente na forma de um creme. O dispensador do recipiente/frasco de creme com Vit. D3 pode ser ajustado para fornecer 250 μg de Vit. D3 em cada ação de bombeamento, também denominada quantidade necessária da substância, quando aplicada topicamente, para substituir uma hora de produção dérmica de Vit. D pela pele exposta ao sol. Isso representa 0,025% em 1 ml (g). Se se presumir que um adulto médio (80 kg de peso corporal) use diariamente 10 ml (g) de uma composição de protetor solar de acordo com a presente invenção, esta quantidade de Vit. D deverá ser diluída até 10 g e, então, a concentração deverá ser de 0,0025% (p/p). Uma substituição total não deverá ser necessária. Por outro lado, se o protetor solar for aplicado apenas no rosto (1g), a quantidade de Vit. D dentro do creme 0,0025% representa apenas cerca de 1/10 da “necessidade diária”. Deve-se observar que um excesso de Vit. D na pele não é necessariamente absorvido através da derme, mas pode levar à irritação da pele. Além disso, 15 minutos de exposição ao sol podem ser suficientes para cobrir a necessidade diária de Vit. D.

[0132] Normalmente, a áreas de pele sujeitas à exposição solar contínua (por exemplo, o rosto), poderia ser aplicado mais protetor solar do que a áreas de pele cobertas por roupas. Também a localização geográfica do usuário, bem como a previsão meteorológica pode ser levada em consideração ao se administrar a composição. Em uma modalidade, é concebível que seja possível combinar o uso da composição com um aplicativo com informações eletrônicas sendo proporcionadas juntamente com a aquisição do recipiente com a composição de acordo com a invenção. Tal aplicativo poderia, em uma alternativa, proporcionar informações relativas à aplicação da composição em crianças e adultos, bem como informações sobre a dose/quantidade recomendada da composição relacionada com o estado da pele sobre a qual será aplicada, por exemplo, pele clara em oposição a pele de cor, pele não danificada em oposição a pele danificada etc. Tal aplicativo eletrônico poderia, em uma modalidade, por exemplo, estar ligado à previsão meteorológica local na área geográfica relevante.

[0133] Após a aplicação de tal combinação à pele como uma camada fina, a transpiração do corpo pode ser emulsionada na pomada para dissolver o ALA. Um dos principais propósitos para o uso de tais formulações é estabilizar o ALA durante um período de até 6 meses. Consequentemente, tais formulações melhorarão a estabilidade de armazenamento e o prazo de validade dos produtos relevantes.

[0134] Na divulgação, quando números específicos recebem concentrações, quantidades, volumes etc. específicos, tais números devem ser interpretados dentro das regras para desvio padrão ou, pelo menos, com um erro de medição de + 10% do número especificado. Por exemplo, se um peso for especificado como 1,00 g, o erro será de 0,1 g. Também (salvo indicação em contrário), todos os números percentuais referem-se a percentagens em peso calculadas com base no peso final da composição, isto é, a soma em peso dos ingredientes na composição.

[0135] Outras modalidades da invenção são apresentadas abaixo. 1. Composição de filtro solar transdérmica compreendendo quantidades subterapêuticas de pelo menos uma porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor(es) dos mesmos em combinação com vitamina D3 (Vit. D3) e/ou seus análogos/derivados incluídos em um veículo transdérmico ou sistema de veículos transdérmicos. 2. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com a modalidade 1, em que o precursor da porfirina é o ácido 5-aminolevulínico (ALA). 3. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que as referidas doses de porfirina, análogo de porfirina e/ou precursor de porfirina na forma de ALA se situam no intervalo de 0,001 a 1,0% em peso da preparação final e a a de Vit. D3 se situa no intervalo de 0,0001 a 0,1% em peso da preparação final. 4. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com a modalidade 3, em que ALA está presente em uma concentração de 0,001 a 1,0% (p/p) da preparação final, mais preferida de 0,1% (p/p) e a mais preferida de 0,05% (p/ p) do peso da preparação final. 5. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que a vitamina D3 está presente em uma concentração de 0,0005 a 0,1% (p/p) da preparação final, mais preferida de 0,0005% (p/p) e a mais preferida de 0,0003% (p/p) do peso da preparação final. 6. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidade precedentes, em que o veículo ou sistema de veículos compreende cremes bioadesivos anidros. 7. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com a modalidade 6, em que tais cremes bioadesivos anidros compreendem metilviniléter-anidrido maleico. 8. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com a modalidade 6 ou 7, em que o creme bioadesivo compreende poli(etilenoglicol). 9. Composição de filtro solar transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidade 6, 7 ou 8, em que o creme bioadesivo compreende glicerol. 10. Composição transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que as referidas composições são solidificadas pela inclusão de poli(ácido acrílico) para formar um gel. 11. Composição transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que o veículo ou sistema de veículos é um veículo ou sistema de veículos compreendendo um sistema de micelas. 12. Composição transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a referida composição está presente na forma de nanoemulsões e contendo nanopartículas incluindo dendrímeros de ALA. 13. Composição transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que a referida composição está dispersa em um unguento emulsionante. 14. Composição transdérmica de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a referida composição está presente na forma de bálsamos, loções, lubrificação, tinturas, cremes, óleos, pomadas. 15. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 15 ou 16, em que a referida composição de filtro solar se destina a aplicação à pele humana. 16. O uso de acordo com a modalidade 15, em que a referida composição de filtro solar se destina à aplicação veterinária. 17. Um método para reduzir condições de pele fotodanificada pela aplicação de uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 1 -14 obre a referida pele que esteja sujeita a radiação UV nociva. 18. Um méodo para estimular a proliferação celular para induzir o rejuvenescimento da pele aplicando-se uma composição de acordo com qualquer uma das modalidades 1 - 14 na referida pele que esteja sujeita a radiação UV nociva ou a outro dano associado à exposição da pele a fatores prejudiciais. 19. Um método para suplementar a Vit. D3 ou seus análogos/derivados aplicando-se uma composição de acordo com qualquer das modalidades 1 - 14 na referida pele que esteja sujeita a composição de filtro solar contendo bloqueadores de UV. 20. A composição de filtro solar de acordo com qualquer uma das modalidades 1 - 14 a ser usada em um método para prevenir ou tratar condições da pele fotodanficada. 21. A composição de filtro solar de acordo com qualquer uma das modalidades 1 - 14 a ser usada em um método para prevenir ou tratar queratose da pele. 22. A composição de filtro solar de acordo com qualquer uma das modalidades 1 - 14 a ser usada em um método para prevenir ou tratar a pele com formação de cicatrizes, pele ressecada, pele envelhecida, e pele com elasticidade reduzida. 23. Um kit para fornecer uma quantidade calibrada de PpIX e/ou Vit. D3 à pele, compreendendo o referido kit um recipiente incluindo a composição de filtro solar de acordo com qualquer das modalidades 1 a 14, incluindo o recipiente um dispositivo dispensador para a referida composição, ou alternativamente pelo menos dois recipientes separados, um contendo uma composição de PpIX ou precursor do mesmo no intervalo de concentrações indicado na modalidades 3 e o outro recipiente contendo uma composição de Vit. D3 ou precursor da mesma no intervalo de concentrações indicado na modalidade 3, também incluindo o refeido kit instrueções de operação para operar o dispensador calibrado e informações referentes à quantidade a ser dispensada a partir dos recipientes separados. 24. Um kit de acordo com a modalidade 25, em que as referidas informações referentes à quantidade a ser dispersa a partir dos recipientes está presente em uma forma eletrônica.

[0136] O efeito das composições de acordo com a invenção sobre a pele é ilustrado através dos resultados apresentados nas figuras seguintes, em que:

[0137] A Figura 1 mostra o pico de comprimento de onda em nm dos ingredientes em uma composição de acordo com a presente invenção incluindo ALA 2% (como o sal cloridrato) (3 horas após a aplicação sobre a pele humana) ou PpIX 10 μM (correspondendo a PpIX 0,56 mg% (w/v)) medidos como a intensidade de fluorescência relativa máxima versus um intervalo de comprimentos de onda que vão de 580 a 740 nm. As medições foram realizadas em composições separadas, incluindo: I) PpIX 10 μM (solução aquosa com TWEEN 20 0,1% (p/p)); II) ALA 2% (p/p) (aplicação de 3 h sobre a pele humana) e III) como controle, autofluorescência da pele humana sem aplicação de ALA. A Figura 1 mostra um pico em um intervalo de comprimentos de onda de 620-650 nm, com um pico máximo evidente em 635 nm, sendo o comprimento de onda selecionado para a realização de medições nos testes subsequentes;

[0138] As Figuras 2 a 7 mostram as intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação facial tópica de ALA em várias concentrações (como indicado) em 6 voluntários (Figs 2, 3, 7) e em 2 voluntários (Figs. 4 a 6) de ambos os sexos (masculino/feminino). Os círculos preenchidos indicam as medidas nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0139] Portanto, a Figura 2, isto é, a Fig. 2A e a Fig. 2B, mostra as intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação facial tópica de ALA 2% em 6 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0140] A Figura 3, isto é, a Fig. 3A e a Fig. 3B, mostra intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação facial tópica de ALA 0,5% em 6 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0141] A Figura 4 mostra as intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação tópica facial de ALA 0,4% em 2 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0142] A Figura 5 mostra as intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação tópica facial de ALA 0,3% em 2 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0143] A Figura 6 mostra as intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação tópica facial de ALA 0,2% em 2 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0144] A Figura 7, isto é, a Fig. 7A e a Fig. 7B, mostra intensidades de fluorescência da PpIX em função do tempo após a aplicação facial tópica de ALA 0,12% em 6 voluntários diferentes, onde os círculos preenchidos indicam as medições nas áreas da pele fotodanificada; enquanto os ciclos não preenchidos são áreas normais da pele;

[0145] A Fig. 8 mostra informações sobre a via do heme.

Exemplos:

[0146] Em todos os Exemplos, usou-se ALA na forma de sal cloridrato (ALA-HCl) e a % em peso indicada é a % em peso de ALA-HCl, em vez da % em peso de ALA livre. Exemplo 1

[0147] O exemplo refere-se a uma composição de bloqueador solar de acordo com a presente invenção compreendendo ALA em uma concentração de 0,12% (p/p) (calculada com base no peso total da composição). O ALA, juntamente com a Vit. D3, foi incluído em uma composição de veículo de metilviniléter-anidrido maleico e poli(etilenoglicol) incluídos em uma solução aquosa com TWEEN 20 0,1% (p/p). (La Roche-Posay Anthelios xl) Exemplo 2

[0148] Este exemplo refere-se a uma composição como a composição do Exemplo 1, mas com uma concentração de ALA de 0,2% (p/p). Exemplo 3

[0149] Este exemplo refere-se a uma composição como a composição do Exemplo 1, mas com uma concentração de ALA de 0,3 % (p/p). Exemplo 4

[0150] Este exemplo refere-se a uma composição como a composição do Exemplo 1, mas com uma concentração de ALA de 0,4 % (p/p). Exemplo 5

[0151] Este exemplo refere-se a uma composição como a composição do Exemplo 1, mas com uma concentração de ALA de 0,5 % (p/p). Exemplo 6

[0152] Este exemplo refere-se a uma composição como a composição do Exemplo 1, mas com uma concentração de ALA de 2,0 % (p/p).

[0153] Nas composições que se referem aos Exemplos 1 - 6, a Vit. D3 estava presente em uma concentração fixa de 250 μg/g. Os ingredientes ativos foram incluídos em uma composição de veículos (La Roche-Posay Anthelios xl). O Exemplo 6 foi conduzido da mesma maneira que o Exemplo 1.

[0154] Estes estudos relativos aos Exemplos 1 - 6 tiveram como objetivo descobrir uma concentração ótima de ALA para gerar efeitos fotodinâmicos subterapêuticos mediados por PpIX sem reações fototóxicas agudas. Os cremes com veículos contendo ALA e Vit. D3 foram aplicados topicamente à pele facial humana por 3 horas, durante as quais os sinais fluorescentes de ALA-PpIX foram claramente detectados por espectrofotometria, conforme discutido em relação à Figura 1. A pele facial foi, então, sujeita à exposição solar por um tempo de 120 minutos. Os resultados em todos os 6 voluntários testados mostram uma melhora evidente das condições da pele, tais como maleabilidade aumentada da pele tratada, redução da formação de tecido cicatricial da pele tratada nos locais onde as composições haviam sido aplicadas, conforme avaliadas visualmente por especialistas médicos 1, 4 e 8 semanas depois. Exemplo 7

[0155] Este exemplo refere-se aos resultados apresentados na Figura 2 relativos a um teste realizado com a composição de filtro solar convencional La Roche - Posay Anthelios x1 incluindo os ingredientes ALA 2% (p/p) aplicados sobre a pele facial de 6 voluntários por 3 horas, tempo durante o qual os sinais fluorescentes de ALA-PpIX nas áreas de pele fotodanificada de todos os 6 voluntários foram claramente detectados por espectrofotometria. Alguns sinais fluorescentes de ALA-PpIX também foram detectados nas áreas normais da pele. Exemplo 8

[0156] Este exemplo está relacionado com os resultados apresentados na Figura 3 e refere-se a um teste realizado com o protetor solar La Roche-Posay Anthelios xl incluindo o ingrediente ALA/PpIX 0,5% (p/p) aplicado sobre a pele facial de 6 voluntários por 3 horas, durante as quais os sinais fluorescentes de ALA-PpIX nas áreas de pele fotodanificada de 3 voluntários foram claramente detectados por espectrofotometria. Alguns sinais fluorescentes de ALA- PpIX também foram detectados nas áreas normais da pele. Exemplo 9

[0157] Este exemplo está relacionado com os resultados mostrados na Figura 4 e refere-se a um teste realizado com o filtro solar La Roche-Posay Anthelios xl incluindo o ingrediente ALA/PpIX 0,4% (p/p) aplicado sobre a pele facial de 2 voluntários por 3 horas, durante o qual os sinais fluorescentes de ALA-PpIX nas áreas de pele fotodanificada dos dois voluntários foram claramente detectados por espectrofotometria. Alguns sinais fluorescentes de ALA-PpIX também foram detectados nas áreas normais da pele. Exemplo 10

[0158] Este exemplo está relacionado com os resultados mostrados na Figura 5 e refere-se a um teste realizado com o filtro solar La Roche-Posay Anthelios xl incluindo o ingrediente ALA/PpIX 0,3% (p/p) aplicado sobre a pele facial de 2 voluntários por 3 horas, durante o qual os sinais fluorescentes de ALA-PpIX nas áreas de pele fotodanificada dos dois voluntários foram claramente detectados por espectrofotometria. Alguns sinais fluorescentes de ALA-PpIX também foram detectados nas áreas normais da pele. Exemplo 11

[0159] Este exemplo refere-se aos resultados apresentados na Figura 6 e refere-se a um teste realizado com o filtro solar La Roche-Posay Anthelios xl incluindo o ingrediente ALA/PpIX 0,2% (p/p) aplicado sobre a pele facial de 2 voluntários por 3 horas, durante o qual os sinais fluorescentes ALA-PpIX nas áreas da pele fotodanificada de um dos dois voluntários foram claramente detectados por espectrofotometria. Alguns sinais fluorescentes de ALA-PpIX também foram detectados nas áreas normais da pele. Exemplo 12

[0160] Este exemplo refere-se aos resultados apresentados na Figura 7 e refere-se a um teste realizado com o filtro solar La Roche-Posay Anthelios xl incluindo o ingrediente ALA/PpIX 0,12% (p/p) aplicado sobre a pele facial de 6 voluntários por 3 horas, durante o qual nenhum sinal fluorescente de ALA-PpIX nas áreas fotodanificadas e também normais da pele de todos os voluntários foi detectado por espectrofotometria. Exemplo 13

[0161] Comparação da melhora da pele entre o ácido 5-aminolevulínico isoladamente e o ácido 5-aminolevulínico mais vitamina D3 (Colecalciferol) em um produto protetor solar após a exposição à luz do dia. Objetivo do estudo: O objetivo do estudo foi investigar o efeito sobre a pele humana de baixas concentrações (subterapêuticas) de ALA isoladamente ou em combinação com vitamina D3 em um protetor solar comercial

Desenho do estudo:

[0162] Produtos (a) Um produto comercial com FPS-50 (La Roche-Posay Anthelios xl) suplementado com ALA (0,2% em peso) (b) Um produto comercial de protetor solar FPS-50 (La Roche-Posay Anthelios xl) suplementado com ALA (0,2% em peso) mais vitamina D3 (colecalciferol) (0,0001% em peso) (c) Um produto protetor solar FPS-50 comercial (La Roche-Posay Anthelios xl, Actinica Galderma 50+ ou Cosmica 50) sem quaisquer modificações.

Seleção dos indivíduos

[0163] Todos os indivíduos assinaram um termo de consentimento informado antes do início do estudo.

Aprovações éticas

[0164] Tanto o Comitê Regional de Ética como a Autoridade Nacional de Medicamentos consideraram o estudo como sendo um estudo não farmacêutico devido às baixas concentrações das substâncias ativas.

Aplicação das composições

[0165] A aplicação tópica das composições em cada lado do rosto foi feita diariamente durante 6-12 semanas, seguida de exposição à luz do dia. Todos os indivíduos registraram a frequência do uso dos cremes e da exposição à luz do dia e apenas indivíduos usando os cremes e luz do dia durante pelo menos 5 dias por semana foram incluídos neste estudo.

Exame

[0166] Uma pesquisa foi realizada e os indivíduos relataram diariamente os efeitos subjetivos e objetivos e efeitos colaterais em sua pele facial durante a primeira semana e, depois, semanalmente. Nenhum efeito colateral foi relatado por qualquer um dos indivíduos.

Exemplo 13 A

[0167] Foi avaliado o efeito da composição sobre a Queratose Actínica (QA). A QA é uma lesão eritematosa da pele com uma descamação fina ou grossa. Foram feitas avaliações clínicas e fotográficas da QA antes e após o uso diário dos cremes durante 6 a 12 semanas.

[0168] Classificação clínica do eritema (E): Grau 0: sem eritema; Grau 1: rosa; Grau 2: vermelhidão moderada; Grau 3: vermelhidão intensa.

[0169] Graduação Clínica de QA de acordo com a classificação de Olsen 1991 (T)1.2:

[0170] Grau 0: sem queratose actínica; Grau 1: uma única ou poucas lesões, mais sentida(s) do que vista(s); Grau 2: lesões espessas moderadas (hiperqueratóticas), facilmente sentidas e vistas; Grau 3: lesões hiperqueratóticas espessas.

[0171] A avaliação clínica foi realizada de forma independente por dois dermatologistas sêniores experientes, uma por exame clínico dos indivíduos; enquanto o outro (cego) apenas com fotografias. A sua avaliação está representada na tabela 1.

[0172] Além disso, um dispositivo de ultrassom especializado (Derma Lab, Skin Lab Combo, Cortex Technology, 9560 Hadsund, Dinamarca) foi empregado para medir a espessura, intensidade e elasticidade nas áreas das têmporas bilaterais da pele. Resultados e Conclusões: Tabela 1. Avaliação clínica da melhora da pele

[0173] Nota: E = Grau de Espessura (Olsen) 1-3; E =

[0174] Conclusão ALA mais vitamina D3 foi superior em comparação com ALA isolaadamente em relação à redução tanto do eritema como da espessura da QA.

Exemplo 13B

[0175] O efeito das composições sobre fatores cosméticos, tais como espessura e elasticidade da pele, foi avaliado pelo equipamento Dermalab. A ViscoElasticidade (VE) representa um parâmetro em que são consideradas tanto a fase de elevação como a fase de retração. VE = Módulo de Young/R normalizado, onde R normalizado = R/260 ms

[0176] A VE em unidades MPa (Mega Pascal) pode ser medida pelo dispositivo de ultrassom da Derma Lab. Uma redução da VE representa um aumento na elasticidade da pele. Tabela 2. Medidas ultrassonográficas da elasticidade da pele antes e após o uso do creme e apresentadas como a diferença em porcentagem

[0177] Conclusão A composição ALA + vitamina D3 é superior em comparação com o ALA isoladamente em relação ao aumento da espessura da derme, assim como aumento da elasticidade da pele (indicado por uma VE negativa).

[0178] Referências 1. Primary Care Dermatology Society (PCDS) guidelines 2012 2. De Berker D et al. British Journal of Dermatology 2007; 158:222-230

Claims

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende: (a) ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (b) vitamina D3; e (c) um agente protetor contra UVA e/ou UVB, em que o referido 5-ALA ou sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 0,1 a 2,0% em peso da composição, e em que a referida vitamina D3 está presente em uma quantidade de 0,0001 a 0,005% em peso da composição.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido 5-ALA ou um sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 0,1 a 1,0% em peso da composição.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido 5-ALA ou um sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 0,1 a 0,5% em peso da composição.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido 5-ALA ou um sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 1 a 2% em peso da composição.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido sal de adição de ácido de 5-ALA é o sal cloridrato do ácido 5-aminolevulínico (ALA-HCl).

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a referida vitamina D3 é Colecalciferol.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de loção, pomada, creme, gel, unguento, bastão, spray, filme, aerossol, gota, espuma, mousse, solução, emulsão, suspensão, dispersão, leite ou adesivo.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a referida composição é uma composição de filtro solar.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes condicionantes da pele, conservantes, potenciadores de penetração na pele, espessantes, agentes modificadores da viscosidade, agentes gelificantes, agentes sequestrantes, agentes para ajuste de pH, ceras, agentes secantes, agentes anticoceira, agentes antiespumantes, tampões, agentes neutralizantes, agentes corantes, agentes descorantes, agentes emulsionantes, estabilizadores de emulsões, odorantes, antioxidantes, diluentes, veículos e/ou propelentes.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção do envelhecimento da pele, dermatoeliose, secura, cicatrizes e/ou manchas.

11. Método cosmético não terapêutico de tratamento ou prevenção do envelhecimento da pele, dermatoeliose, secura, cicatrizes e/ou manchas caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 à pele de um indivíduo.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de queratose actínica, ou de danos à pele causados pela radiação ultravioleta.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o um ou mais sinais de envelhecimento da pele são selecionados do grupo que consiste de linhas finas, rugas, elasticidade reduzida, densidade reduzida, firmeza reduzida, uniformidade de cor reduzida, rugosidade de textura superficial aumentada, descoloração, hiperpigmentação e/ou aumento da pigmentação mosqueada.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o tratamento ou prevenção da secura da pele compreende o tratamento ou prevenção de uma sensação de rigidez da pele, descamação da pele, esfolamento da pele, fissuras e/ou vermelhidão da pele.

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o tratamento ou prevenção de cicatrizes ou manchas na pele compreende o tratamento ou prevenção de uma cicatriz queloide, uma cicatriz hipertrófica, uma cicatriz de contratura, uma cicatriz furada ou e/ou uma cicatriz estriada.

16. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o 5-ALA ou um sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 0,1 a 1,0% em peso da composição, preferencialmente de 0,1 a 0,5% em peso.

17. Uso da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um produto ou produto cosmético para: tratar ou prevenir o envelhecimento da pele, dermatoeliose, secura, cicatrizes e/ou manchas; ou para o tratamento ou prevenção de queratose actínica ou de danos à pele causados pela radiação ultravioleta.

18. Kit caracterizado pelo fato de que compreende um dispensador para fornecer uma quantidade medida de uma composição compreendendo: (a) ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (b) vitamina D3; e (c) um agente protetor contra UVA e/ou UVB, em que o 5-ALA ou sal de adição de ácido do mesmo está presente em uma quantidade de 0,1 a 2,0% em peso da composição, em que a referida vitamina D3 está presente em uma quantidade de 0,0001 a 0,005% em peso da composição, e em que o referido kit também compreende instruções de operação para operar o dispensador medido.

19. Kit de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dispensador compreende dois ou mais dos componentes (a) a (c) em recipientes separados.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que os componentes (a) a (c) são coformulados.