KR20190112096A - 자외선 차단제 조성물 - Google Patents
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Abstract
광손상된 피부 병태를 감소시키고, 피부 회춘을 유도하고 자외선차단제-매개된 비타민 D3 감소/결핍에 대해 비타민 D3을 보충하면서 동시에 유해한 UV 방사선이 피부의 세포의 DNA에 도달하여 손상시키는 것을 차단하는 생물의학적 효과를 발생하는 경피 담체 또는 담체 시스템에 비타민 D3 또는 그것의 유사체/유도체와 조합하여 치료이하 용량으로 포르피린, 포르피린 유사체 및/또는 포르피린 전구체 (특히 5-아미노레벌린산, ALA)를 포함하는 개선된 경피 자외선차단제 조성물이 개시된다.
Description
본 발명은 화장 및/또는 치료적 조성물, 특히 자외선 차단제 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체의 가장 큰 장기를 형성한다. 피부는 3개 층, 즉 표피, 진피 및 피하조직으로 구성된다. 표피는 피부의 최상위인, 상피성 층이다. 이것은 물리적 장벽으로서 작용하여, 신체로부터 물의 손실을 방지하고, 신체 안으로 서브스턴스 및 유기체의 유입을 방지한다.
표피는 계층화된 편평 상피로 구성되는데, 즉 이것은 납작해진 세포의 층으로 구성된다. 피부, 모발 및 손톱은 각질화되어있어, 이들이 단백질 케라틴으로 만들어진 죽은 경화된 소수성 표면을 갖는다는 것을 의미한다. 표피는 세 가지 주요 유형의 세포, 즉 각질형성세포 (피부 세포), 멜라닌세포 (색소-생성 세포) 및 랑게르한스 세포 (면역 세포)를 포함한다. 머켈 세포는 제4의 덜 흔한 표피 세포이다.
각질형성세포는 그들이 외측으로 이동함에 따라 케라틴의 축적으로 성숙하고 분화한다. 그들은 (i) 죽은, 건조된 경질 세포를 가진 각질층 (허니 층), (ii) 호염기구 과립을 함유하고 얇은 투명층에 의해 각질층으로부터 외측으로 분리된 세포를 갖는 층상 과립 (과립층), (iii) 상향 이동함에 따라 세포가 점차 더 납작해지는 스파이누로섬 층 (가시모양, 가시가난 또는 유극 세포층) 및 (iv) 주상 (키가 큰) 재생 세포를 갖는 층상 기저 (기저층)인 4가지 또는 5가지의 뚜렷한 지층을 형성한다.
기저막은 표피와 진피 사이에 있는 특수한 구조이다.
진피는 피부의 섬유질 결합 조직 또는 지지적 층이다. 주요 섬유는 교원질인 콜라겐 섬유 및 엘라스틴이다. 피하조직은 진피와 표피 바로 아래의 지방층이다. 피하 조직은 주로 지방 세포 (지방세포), 신경 및 혈관으로 구성된다. 새로운 상피성 피부 세포는 피부의 하부층인 과립층에서 생성된다. 경시적으로, 세포는 피부 표면으로 이동하여 더 산성으로 된다. 그것의 30일 이동 동안, 그들은 죽고 케라틴으로 포화된다. 케라틴 및 연관된 지질은 외부 성분으로부터 피부를 보호하기 때문에 중요하다.
많은 인자가 질환, 손상, 환경인자, 연령, 호르몬 수준, 약물, 외부로부터 적용된 또는 섭취된 물질, 유전적 조건 또는 이들 및 다른 인자의 조합을 포함하여 피부의 미용 외관에서의 악화에 기여할 수 있다. 피부의 미용 외관에서의 연령 관련 악화는 보편적인 인자이다. 이 악화는, 예를 들어, 주름 및 잔주름, 피부의 박막화, 건조 피부, 변경된 색소 침착, 예컨대 피부 변색 또는 과색소 침착, 및/또는 견고성 및 탄력성의 손실, 즉 증가된 이완 (처짐)으로 나타날 수 있는 피부에서의 불규칙성 또는 비정상으로 볼 수 있다.
광노출로도 알려진 광노화는 만성 UVA 및 UVB 노출에 의해 유도된 특징적인 변화에 대해 사용된 용어이다.
노화의 가시적인 징후를 감소시킬 수 있는 것으로 많은 화장품 조성물이 시판되고 있다. 항노화 화장품의 유효성은 그 안에 함유된 활성성분 또는 성분들에 부분적으로 의존한다. 항노화 화장품에 통상적으로 사용된 성분은 산화방지제, 박피크림, 보습제, 단백질 및 펩타이드, 효소 및 보조인자를 포함한다.
그러나 소비자와 화장품 제조자 사이에서 스킨 케어 제품을 더욱 개선하고 조성물의 적용을 통해 전달될 수 있는 이점을 증대시키고 향상시키려는 지속적인 요구가 남아 있다.
본 발명자들은 피부 노화의 징후를 경감시킬 수 있는 신규한 조성물을 제공하고자 하였다.
본 발명의 범주
일부 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 포르피린, 특히 프로토포르피린, PpIX, 또는 이들의 전구체를 포함하는 경피 자외선차단제 조성물에 관한 것이고 특히 여기서 상기 포르피린의 전구체는 치료이하 용량으로 5-아미노레벌린산, ALA이고, 여기서 포르피린, 프로토포르피린 (PpIX) 및/또는 ALA는 경피 담체 또는 담체 시스템에서 비타민 D3 (Vit. D3) 또는 그것의 유사체/유도체와 조합하여 조성물에 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 (I) 피부의 회춘 및 피부 병태의 치료, (II) 자외선으로부터의 피부에 대한 유해한 UV 방사선에 대한 보호뿐만 아니라 (III) 자외선차단제 조성물의 UV-차단 효과를 고려하여 피부에서 비타민 D3의 감소된 드 노보 생산에 의해 야기된 비타민 D3의 고갈을 경감하는 것의 3가지 생물학적/ 효과를 발생할 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 자외선차단제 조성물로서 기능하는 것에 부가하여, 본 조성물은 광손상된 피부 병태를 감소시키는 것, 피부 회춘을 증가시키는 것 및/또는 비타민 D3 결핍, 예컨대 자외선차단제-매개된 비타민 D3 감소/결핍에 대해 비타민 D3를 보상하는 것에 대해 성분들 간의 상승작용 효과를 나타낸다.
선행 기술의 논의
배경 정보를 제공하고 및/또는 본 조성물의 조성물이 그것의 효과를 발휘할 수 있는 추정 기전의 일부를 설명하는 선행 기술이 아래에 논의된다. 이 선행 기술은 발명자의 마음으로 본 발명자에 의해 확인되었거나 본 발명의 지식으로 수행된 검색에서 확인된 것임을 인정해야 한다. 따라서 이 논의는 이들 중 일부 또는 전부가 선행 기술의 일부를 형성하거나 본원의 각각의 청구항의 우선일 이전에 존재했던 것으로 본 개시내용과 관련된 분야에서의 공통한 일반적인 지식이었다는 것을 인정하는 것으로 받아들여서는 안된다. 나아가, 선행 기술은 발명자의 마음으로 본 발명자에 의해 분석되었으므로, 이 논의는 상상력이 부족한 사람이 선행 기술을 분석하는 방법은 반영하지는 않았다.
암 환자에 대한 광역학적 요법 (PDT)은 과거 25년간 중요한 신규한 임상 치료 양식으로 개발되어 왔다. PDT는 종양-국소화 광감작제 또는 광감작제 전구약물의 투여 및 광에 의한 광감작제의 후속적인 활성화를 포함한다.
전형적으로, 5-아미노레벌린산 (ALA)은 전구약물로 투여되어, 형광 프로토포르피린 IX (PpIX)의 축적을 증진하도록 대사작용된다. PpIX는 효율적인 광감작제이다.
PDT는 피부암을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 이 경우에 투여는 전형적으로 국소로 된다. 통상적으로, ALA를 함유하는 크림은 관련된 피부 영역에 적용된다. 이 크림층은 폐색 기간 동안 도포될 수 있고, 피부 영역은 후속으로 광에 노출되어, 본 영역에 단일 항 산소-유도된 광손상을 야기한다. 크림에서의 ALA의 양은 일반적으로 5-20 wt%이다. 예를 들어, 알려진 Levulan™ Kerastick™ (DUSA Pharmaceuticals, Inc. 제품, 매사츠세추 주 01887 윌밍톤 25 업톤 드라이브 소재)는 약 20 wt% ALA를 함유한다. 알려진 Ameluz™ 겔 (Biofrontera of Hemmelrather Weg 201 제품, 독일 레버쿠젠 D-51377 소재)은 약 10 wt% ALA를 함유한다.
대개의 경우에 사용된 광원은 레이저로, 전형적으로 대략 630 nm의 파장을 갖는다.
PDT는 불쾌한 부작용을 가질 수 있고, 예를 들어, 적열 상태 및/또는 가려운 또는 작열하는 느낌을 포함할 수 있는 의료적 치료이다. 전형적으로, ALA가 적용된 후 약 2일 동안, 환자는 치료된 부위가 광에 노출되지 않도록 주의하여야 한다. 예를 들어, Levulan™ Kerastick™에 관계하여 제공된 환자 정보는 환자가 Levulan™ Kerastick™의 적용 후 적어도 40시간 동안 태양광 또는 밝은 실내광에 광감성 치료 부위의 노출을 피해야 한다는 것을 경고한다. 노출은 찌르는 및/또는 작열하는 느낌을 초래할 수 있고 병변의 홍반 또는 부종을 야기할 수 있다는 것을 또한 기술한다. 햇볕차단제는 가시광에 의해 야기된 광감성 반응으로부터 보호되지 않을 것이다는 것을 경고한다.
따라서, 광역학적 요법 (PDT)은 5-아미노레벌린산 (ALA)에 의해 유도된 포르피린을 포함하는 광-활성화된 광감작제에 기반된다. 도 8에서 설명된 바와 같이, 헴 생합성 경로의 제1 단계에서, ALA는 글리신 및 석시닐 CoA로부터 형성된다. 수많은 단계를 통해, ALA는 궁극적으로 프로토포르피린 IX로 전환된다. 헴 생합성 경로의 마지막 단계는 프로토포르피린 IX (PpIX, 강력한 광감작제) 안으로 철의 편입이고 속도-제한효소인, 페로킬라타제의 작용하에서 미토콘드리아에서 일어난다. 외인성 ALA를 부가함에 의해, 경로의 균형이 방해될 수 있고, 그래서 자연 발생하는 몇개의 포르피린 (특히 PpIX)이 페로킬라타제의 제한된 수용력 및/또는 낮은 활성 때문에 축적될 수 있다.
포르포빌리노겐 데아미나제는 헴 합성 경로의 또 다른 효소이다. 그것의 활성은 증식성 세포에서 더 높고; 반면 페로킬라타제의 것은 낮아, 포르피린이 이들 세포에서 고도의 선택성으로 축적한다 (Peng Q. et al., Cancer, 1997; 79:2282-308. Peng Q. et al., Photochem Photobiol, 1997; 65:235-51). 이 확립된 양식은 특정 피부 질환 및 또한 상당히 광손상된 피부 병태를 치료하기 위해 통상적으로 사용된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, PDT는 세포독성 반응 산소종 (ROS)을 통해 특히 작용하는 것으로 여겨진다.
PDT 효과는 광감작제의 양 및 광 용량에 의해 차례로 결정되는 PDT 용량에 의존적이다. 일반적으로, 높은 PDT 용량은 이환 세포/조직를 제거하도록 높은 ROS 수준을 생성하고; 반면에 낮은 PDT 용량은 일 시험관내 연구에 따라 세포 증식을 자극하는 것으로 보이는 낮은 ROS 수준을 생성하는 것으로 보인다 (Blаzquez-Castro A, et al., Photochem Photobiol Sci. 2014; 13:1234-40.
문헌 [Pan Q, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2011; 52:1723-34]에 의한 연구는 낮은 수준에서의 H2O2는 각막 세포 또는 조직에서 세포 유착, 이동, 및 상처 치유를 촉진한다는 것을 시사한다는 것을 시사한다. 문헌 [Day RM., et al., Dose Response. 2006; 3:425-42]은 또한 외인성 H2O2의 효과를 고려했다. 문헌 [Peplow PV, et al., Photomedicine and Laser Surgery. 2012; 30:118-48]은 PDT가 몇개의 동물 상처 모델에서 치유 결과를 개선했지만, 시 험관내에서 세포에 대한 억제성 효과를 주로 가졌다는 것을 보고했다.
종래의 자외선차단제 고약 또는 조성물은 다양한 화합물의 UV-차단 효과 ("천연 태양광을 대상으로 한 동일한 표지 SPF를 갖는 15개 자외선차단제 제품의 광보호성 효능 및 광안정성". Hojerovа J. et al., Int. J. Pharm. 2011)에 기반되고, 이러한 화합물은 결과적으로 담체와 조합되어 태양 화상 상처와 피부의 세포의 상태에 대해 특히 태양의 UV-방사선으로부터 피부의 세포에 대한 손상 효과를 피하기 위해 보호층으로 피부 상에 적용되어 지는 자외선차단제 조성물을 생성한다. 그러나 장기적인 UV 방사선을 받으면 피부 세포는 이환 상태 예컨대 광선각화증, 이형성증, 비-흑색종 피부 암 및 흑색종 암으로 변형될 수 있다.
미국 특허 번호 5.520.905는 특히 자외선차단제 조성물로 사용되는 활성 성분으로서 5-아미노레벌린산 (ALA)을 포함하는 화장품 또는 피부과 제제를 제안했다. 시험된 유일한 조성물은 5% ALA를 포함하는 간단한 아크릴레이트 겔이었다.
또한 이러한 조합의 광역학적 치료적 작용과 주로 관련된 ALA 및 PpIX 및 비타민 D의 첨가에 속하는 다른 선행 기술이 아래에 열거되어 있다.
문헌: Maytin, Edward V.; Anand, Sanjay; Atanaskova, Natasha; Wilson, Clara; Dept. of Dermatology, Lerner Res. Inst., Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44915, USA; "Vitamin D as a potential enhancer of aminolevulinate-based photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer"; Proceedings of SPIE (2010), 7551 (Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XIX.
문헌: Chen, Xiaofeng; Wang, Chunlei; Teng, Lei, Liu, Yaohua; Chen, Xin; Yang, Guang; Wang, Ligang; Liu, Huailei; Liu, Ziyi; Zhang, Dongzhi; Zhang, Yongxiang; Guan, Hongpeng; Li, Xianfeng; Fu, Changyu; Zhao, Boxian; Yin, Fei; Zhao, Shinguang; Dept. of Neurosurgery, The Fist Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, Peop. Republ. Of China: "Calcitriol enhances 5-aminolvulinic acid-induced fluorescence and the effect of photodynamic therapy in human glioma"; Acta Oncologica (2014), 53(3), 405-413.
문헌: Anand, Sanjay; Hasan, Tayyaba; Edward V, Department of Biological Engineering (Lerner Research Institute) Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA; American Association for Cancer Research, "Mechanism of Differentiation - Enhanced Photodynamic Therapy for Cancer: Upregulation of Coproporphyrinogen Oxidase by C/EBP Transcription Factors", Molecular Cancer Therapeutics (2013), 12(8), 1638-1650.
문헌: Vallinayagam, Ramakrshnan; Weber, Joanne; Neier, Reinhard; Institut de Chimie, Universite de Neuchatal, CH-2009, Switzerland; American Chemical Society; "Novel bioconjugates of aminolevulinic acid with vitamins. Organic Letters (2008), 10(20), 4453-4455.
표피 세포에 비타민 D 및 ALA의 동시 도입에 의한 피부 세포에서 PpIX-생산의 향상이 알려져 있다 (문헌 [Nobuyuki et al: "Vitamin D Enhances ALA-Induced Protoporphyrin IX Production and Photodynamic Cell Death in 3-D Organotypic Cultures of Keratinocytes", J. of Invest. Dermatology (2007) 127, 925-934]). 그러나, 이 효과는 비타민 D-향상된 광역학적 요법에서 광독성 세포를 죽이는 것으로 제안되었지만 태양을 차단하는 경피 조성물을 만드는 방법으로 되지 않으며, 그리고 피부에 첨가되고 후속으로 방사선을 받는 조성물에서 피부에 조합하여 ALA 및 비타민 D3를 포함하지 않는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 개시내용
일 양태에서 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다
(a) 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체;
(b) 비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 이의 유사체 또는 유도체; 및
(c) UVA 및/또는 UVB 보호제.
포르피린, 포르피린유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 바람직하게는 포르피린전구체 5-아미노레벌린산 (ALA), ALA의 유도체, 및 프로토포르피린, PpIX로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 경피 담체 또는 담체 시스템에서 Vit. D3 또는 그것의 유사체/유도체와 조합하여 포르피린/포르피린 유사체 및/또는 포르피린/포르피린 유사체 전구체의 치료이하 용량을 포함하는 경피 자외선차단제 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일 구현예에서 치료이하 용량으로 ALA 및 Vit. D3 및/또는 그것의 유사체/유도체를 포함하는 경피 자외선차단제 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 제공된 조성물은 자외선 방사선 (UV-방사선)으로부터의 피부 손상 및 건조, 노화, 반흔조직 형성, 등과 같은 해로운 외부 인자에 대해 피부의 노출과 연관된 다른 손상에 대해 활성이고; 동시에 태양광선으로부터 유해한 UV (자외선) 방사선을 차단하고 피부에 Vit. D3 또는 그것의 유사체/유도체를 공급한다. ALA의 상기 치료이하 용량은 일부 구현예에서 최종 제제의 0.001 내지 1.0중량%인 범위로 되고 상기 Vit. D3는 최종 제제의 0.0001 내지 0.1중량%인 범위로 된다.
"ALA의 유도체"는 포르피린 전구체를 의미한다. 포르피린 전구체는 대상체에게 외인성으로 첨가될 때 포르피린, 바람직하게는 PpIX의 축적을 유발시키는 임의의 화합물이다. 포르피린 전구체는 바람직하게는 ALA에 구조적 및 기능적 유사하다. 이것은 바람직하게는 ALA 염, ALA 에스테르, 또는 ALA 에스테르염으로부터 선택될 수 있다. 에스테르는 임의의 피부과로 및/또는 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르 또는 헥실 에스테르일 수 있다. 적합한 ALA 에스테르 및 염은, 예를 들어, 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된 WO2002010120, WO199101727, WO199628412 및 WO 2005092838로부터 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 염은 임의의 피부과로 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염, 설폰산성 염 또는 설폰산 유도체 염, 바람직하게는 염산염일 수 있다. 따라서, 이것은 바람직하게는 ALA-HCl, ALA 메틸 에스테르 HCl 및 ALA 헥실 에스테르 HCl로부터 선택된다.
비록 용어 "ALA"가 본 명세서에서 5-아미노레벌린산을 지칭하기 위해 사용되지만, 달리 언급되지 않는 한 이것은 또한 5-아미노레벌린산 유도체, 특히 5-아미노레벌린산성 염, 에스테르, 또는 에스테르 염에 대한 편리한 속기로서 사용된다. 바람직하게는, ALA는 5-아미노레벌린산 또는 이의 염이다. ALA는 전형적으로 염 형태로 사용될 것이며, 따라서 ALA의 염, 특히 염산염이 특히 바람직하다는 것이 이해되어야 한다. 이들의 유도체 또는 염을 포괄함에 없이 5-아미노레벌린산을 지칭하는 것을 명백하게 원하는 경우, 용어 "ALA의 유리산 형태" 또는 "유리 ALA"가 사용된다. 유사하게, 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체와 관련하여 용어 "유리"는 이들의 유도체 또는 염을 포괄함이 없이 유리 화합물을 지칭하기 위해 사용된다.
바람직하게는 ALA인, 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 0.001 내지 5.0 중량 퍼센트 (wt%), 바람직하게는 0.001 내지 4.0 wt%, 0.001 내지 3.0 wt%, 0.001 내지 2.0 wt%, 또는 0.001 내지 1.0wt%; 0.01 내지 5.0 wt%, 바람직하게는 0.01 내지 4.0 wt%, 0.01 내지 3.0 wt%, 0.01 내지 2.0 wt%, 또는 0.01 내지 1.0 wt%; 또는 조성물의 0.1 내지 5.0 중량 퍼센트 (wt%), 바람직하게는 0.1 내지 4.0 wt%, 0.1 내지 3.0 wt%, 0.1 내지 2.0 wt%, 또는 0.1 내지 1.0 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
최저 양은 바람직하게는 0.001 wt%보다 더 높고, 따라서 바람직하게는 ALA인, 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 바람직하게는 적어도 0.01, 0.05, 0.08, 0.09 또는 0.1 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 따라서, 이것은, 예를 들어, 조성물의 0.09 내지 5.0 중량 퍼센트 (wt%), 예를 들어 0.09 내지 4.0 wt%, 0.09 내지 3.0 wt%, 0.09 내지 2.0 wt%, 0.09 내지 1.0 wt%, 0.09 내지 0.9 wt%, 0.09 내지 0.8 wt%, 0.09 내지 0.7 wt%, 0.09 내지 0.6 wt%, 0.09 내지 0.5 wt%, 0.09 내지 0.4 wt%, 0.09 내지 0.3 wt%, 0.09 내지 0.2 wt%, 또는 0.09 내지 0.1 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
따라서, 바람직하게는 ALA인, 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 적어도 0.001 wt%, 적어도 0.01 wt%, 적어도 0.05 wt%, 적어도 0.09 wt%, 적어도 0.1 wt%, 적어도 0.11 wt%, 적어도 0.12 wt%, 적어도 0.13 wt%, 적어도 0.14 wt%, 적어도 0.15 wt%, 적어도 0.16 wt%, 적어도 0.17 wt%, 적어도 0.18 wt%, 적어도 0.19 wt%, 적어도 0.2 wt%, 적어도 0.25 wt%, 적어도 0.3 wt%, 적어도 0.4 wt%, 적어도 0.5 wt%, 적어도 0.6 wt%, 적어도 0.7 wt%, 적어도 0.8 wt%, 적어도 0.9 wt% 또는 적어도 1.0 wt%, 및/또는 5.0 wt% 이하, 4.5 wt% 이하, 4.0 wt% 이하, 3.5 wt% 이하, 3.0 wt% 이하, 2.5 wt% 이하, 2.0 wt% 이하, 또는 1.5 wt% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
대안적으로 관찰할 때, 이것은 약 5.0 wt%, 약 4.0 wt%, 약 3.0 wt%, 약 2.5 wt%, 2.0 wt%, 약 1.5 wt%, 약 1.0 wt%, 약 0.9 wt%, 약 0.8 wt%, 약 0.7 wt%, 약 0.6 wt%, 약 0.5 wt%, 약 0.4 wt%, 약 0.3 wt%, 약 0.2 wt%, 또는 약 0.1 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명자들은 미용 목적을 위해, 예를 들어 피부 노화, 건조, 흉터 및/또는 흠의 치료 및/또는 예방을 위해, 바람직하게는 ALA인 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체의 양은 바람직하게는 저용량으로 조성물에 존재한다는 것을 결정했다. 그와 같은 조성물은 본 명세서에서 "저용량" 조성물로 편리하게 언급된다. "저용량"은 2 wt% 이하, 1 wt% 이하, 또는 0.5 wt% 이하, 그리고 바람직하게는 0.01 wt% 초과, 0.05 wt% 초과, 0.08 wt% 초과, 또는 0.09 wt% 초과인 것으로 의미된다. 예를 들어, 이것은 0.1 내지 1.0 wt%, 0.1-0.5, 0.1-0.4, 0.1-0.3, 또는 0.1-0.2 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 본 발명자들은 저용량의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체가, 피부가 태양광에 노출될 때, 하나 이상의 유형의 피부 세포가 증식/재생하도록 자극할 수 있어 미용적 개선을 초래할 수 있다고 믿는다.
본 발명자들은 요법의 목적을 위해, 예를 들어 피부 병태 예컨대 광선각화증을 치료하기 위해, 바람직하게는 ALA인 포르피린, 포르피린유사체, 및/또는포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체의 양이 바람직하게는 중간 용량으로 조성물에 존재한다는 것을 결정했다. 그와 같은 조성물은 본 명세서에서 "중간 용량" 조성물로 편리하게 언급된다. "중간 용량"은 본 명세서에서 5 wt% 이하, 4.5 wt% 이하, 4.0 wt% 이하, 3.5 wt% 이하, 3.0 wt% 이하, 2.5 wt% 이하, 또는 2.0 wt% 이하 그리고 바람직하게는 0.1 wt% 초과, 0.2 wt% 초과, 0.3 wt% 초과, 0.4 wt% 초과, 0.5 wt% 초과, 0.6 wt% 초과, 0.7 wt% 초과, 0.8 wt% 초과, 0.9 wt% 초과, 1.0 wt% 초과, 1.2 wt% 초과, 1.5 wt% 초과, 1.8 wt% 초과, 또는 1.9 wt% 초과로 의미된다. 예를 들어, 이것은 1 내지 5 wt%, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
이론에 의해 구속되기를 바라지않으면서, 본 발명자들 중간 용량의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체가, 피부가 태양광에 노출될 때, 비정상적으로 증식성 및/또는 염증성인 하나 이상의 유형의 피부 세포를 억제, 손상 및/또는 사멸시킬 수 있다고 믿는다.
상기 구절들은 조성물 내의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체의 양을 지칭한다. 바람직하게 될 경우로 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체가 염으로 존재하는 경우, 조성물 안에 존재하는 유리 포르피린, 포르피린유사체, 및/또는포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체의 양은 적게 될 것이라는 것이 인정되어야 한다. 예를 들어, 100 mg의 아미노레벌린산 하이드로클로라이드는 78 mg의 유리 ALA와 동등하다. 본 명세서에서 표시된 wt%는 바람직하게는 ALA의 염산염의 wt%이다. ALA의 상이한 염 및/또는 유도체가 사용된 경우, 이것은 유리 ALA의 상응하는 양을 제공하는 양으로 존재해야 한다.
상기에서 언급된 바와 같이, PDT에 대해 ALA는 전형적으로 5-20 wt%의 양으로 존재하고, 따라서 이 범위는, 선행 기술에서는 치료적인 것으로 고려되었다. 더 작은 양의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체 예컨대 ALA를 포함하는 조성물은 따라서 "치료이하"로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, "치료이하"는 5.0 wt% 미만, 바람직하게는 5.0 wt%, 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5 미만, 또는 1 wt% 미만의 양을 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 용어 "치료이하"는 종래의 PDT에서 효과적으로 사용되기에는 그 양이 불충분하다는 것을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 본 명세서에 개시내용으로부터 분명하게 될 것과 같이, 본 발명자들은 그러나 5 wt% 이하의 ALA의 양이 특정 병태 예컨대 광선각화증의 치료에 효과적일 수 있다는 것을 결정했다. 따라서, ALA의 "치료이하"의 양이, 일부 구현예에서, 치료적으로 효과적일 수 있다는 것이 놀랍게도 결정되었다. ALA의 "치료이하"의 양이, 일부 구현예에서, 화장용으로 효과적일 수 있고, 예를 들어 피부 노화를 치료하거나 예방하는데 효과적일 수 있다는 것이 또한 놀랍게도 결정되었다.
비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 유사체 또는 이의 유도체는 바람직하게는 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 칼시페디올, 7-데하이드로콜레스테롤, 알파칼시돌, 독세르칼시페롤, 파리칼시톨, 22-옥사칼시트리올, 및/또는 칼시트리올로부터 선택된다. 바람직하게는, 이것은 비타민 D3로도 알려져 있는 콜레칼시페롤이다.
비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 이의 유사체 또는 유도체는 조성물의 0.0001 내지 0.1% 중량퍼센트 (wt%)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 양은 적어도 0.0001, 0.0002, 0.0003, 0.0004, 0.0005, 0.0006, 0.0007, 0.0008, 0.0009 또는 0.001 및/또는 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.009, 0.008, 0.007, 0.006, 0.005, 0.004, 0.003 또는 0.002 wt% 이하이다. 예를 들어 Vit. D3 및/또는 이의 유사체 또는 유도체는 약 0.0001-0.0005 wt%, 예를 들어 약 0.0001-0.0002 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
UVA 및/또는 UVB 보호제는 국소적으로 피부에 적용되는 경우 UVA 및/또는 UVB에 대해서 피부에 대한 보호를 제공하는 임의의 제제일 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 2 이상의 이러한 제제, 예를 들어, 바람직하게는 적어도 하나의 UVA 보호제 및 적어도 하나의 UVB 보호제를 포함하는 적어도 3, 4, 5, 또는 6가지의 이러한 제제의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 제제는 UVA 및 UVB 둘 모두에 대해 보호성인 광범위한 UV 보호제일 수 있다. 예를 들어, 이것은 UVB에서 하나 (예를 들어 303 nm), 및 UVA에서 하나 (예를 들어 344 nm)인 두 흡수 피크를 갖는 광범위한 UV 흡수제, 예컨대 드로메트리졸 트리실록산 (INCI), 친유성 벤조트리아졸 유도체일 수 있다.
본 제제는, 예를 들어, UVA 및/또는 UVB를 흡수하는 제제일 수 있다. 대안적으로 및/또는 또한, 본 제제는 UVA 및/또는 UVB를 반사하는 제제일 수 있다. UVA 및/또는 UVB 보호제는 바람직하게는 무기 제제보다는 유기 제제이다. 바람직하게는, 본 조성물은 거의 또는 전혀 무기 UVA 및/또는 UVB 보호제를 포함하지 않는다.
UVA 및/또는 UVB 보호제는, 예를 들어, a) p-아미노벤조산, 그것의 에스테르 및 유도체 (예를 들어, 2에틸헥실 p-디메틸아미노벤조에이트); b) 메톡시신나메이트 에스테르 (예를 들어, 2-에틸헥실 p-메톡시신나메이트, 2-에톡시에틸 p-메톡시신나메이트 또는 a, p-디-(p-메톡시신나모일)-a'-(2에틸헥사노일)-글리세린; c) 벤조페논 (예를 들어 옥시벤존 또는 디옥시벤존); d) 디벤조일메탄, 예컨대 4- (tert-부틸)-4'-메톡시디벤조일메탄; e) 2-페닐벤즈이미다졸-5 설폰산 및 그것의 염; f) 알킬-ss, ss-디페닐아크릴레이트, 예를 들어 알킬 α-시아노-ss, ss-디페닐아크릴레이트 예컨대 옥토크릴렌; g) 트리아진, 예컨대 2,4,6-트리아닐리노-(p-카보-2-에틸-헥실-1-옥시)-1,3,5 트리아진; h) 캄포르 유도체, 예컨대 메틸벤질리덴 캄포르; i) 살리실레이트, 예컨대 에틸헥실 살리실레이트, 호모살레이트, 또는 옥틸 살리실레이트; j) 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 다른 바람직한 UVA 및/또는 UVB 보호제는 디에틸헥실부트아미이도 트리아존, 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트리아진, 디에틸아미노 하이드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 메틸렌비스-벤조트리아조일 테트라메틸부틸페놀, 폴리실리콘-15, 드로메트리졸 트리실록산, 옥틸 트리아존, 베모트리지놀, 에캄슐 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 예를 들어, 부틸 메톡시디벤조일메탄 (아보벤존), 옥토크릴렌, 드로메트리졸 트리실록산, 옥틸 트리아존, 베모트리지놀, 및/또는 에캄슐의 조합이 바람직하다.
UVA 및/또는 UVB 보호제, 또는 이들의 조합은 조성물을 자외선차단제 조성물로서 효과적인 것으로 만들기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 본 제제 또는 제제의 조합은 조성물 중 0.1 내지 50 wt%, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5 wt% 그리고 바람직하게는 50, 40, 30, 25, 20, 18, 15, 12 또는 10 wt% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 약 1-10개의 상이한 UVA 및/또는 UVB 보호제를 포함할 수 있으며, 각각은 독립적으로 약 0.5 내지 10 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 본 조성물은 부틸 메톡시디벤조일메탄 5.0%w/w, 옥토크릴렌 4.5%w/w, 드로메트리졸 트리실록산 4.0%w/w, 옥틸 트리아존 2.5%w/w, 베모트리지놀 2.0%w/w, 및/또는 에캄슐 1.5%w/w를 포함할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 제공된 조성물은 자외선차단제 조성물일 수 있다. 이것은 또한 약제학적 조성물일 수 있다.
따라서 하기를 포함하는 자외선차단제 조성물이 제공된다
(a) 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체;
(b) 비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 이의 유사체 또는 유도체; 및
(c) UVA 및/또는 UVB 보호제.
자외선차단제 조성물에 UVA 및/또는 UVB 보호제의 존재는 암시되고, 그래서 대안적으로 관찰되며, 하기를 포함하는 자외선차단제 조성물이 제공된다
(a) 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체; 및
(b) 비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 이의 유사체 또는 유도체.
본 조성물은 (a) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체; (b) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 vit D3; 및 (c) 종래의 자외선차단제 조성물을 배합시킴에 의해 선택적으로 제형화될 수 있다. 종래의 자외선차단제 조성물은 임의의 적합한 자외선차단제 조성물로부터 선택될 수 있다. 적합한 그 예는 본 명세서에서 다른 곳에 언급된 것들인, La Roche-Posay Anthelios xl, Actinica Galderma 50+, 및 Cosmica 50을 포함한다.
"자외선차단제 조성물"은 인간피부에 적절하게 적용되는 경우, 태양, 특히 UVA 및/또는 UVB 광선에 대한 노출의 유해한 효과로부터 상기 인간피부를 보호하기 위해 충분한 양의 하나 이상의 UVA 및/또는 UVB 보호제를 포함하는 조성물을 의미한다. 특히 자외선차단제 조성물에 존재하는 UVA 및/또는 UVB 보호제의 유형 및 농도에 의존하여 보호의 기간이 다양하다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 자외선차단제 조성물은, 예를 들어, 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 100의 자외선차단 지수 (SPF)를 가질 수 있다. 대안적으로 및/또는 또한, 이것은 적어도 하나, 2, 3, 4 또는 5 스타의 UVA 등급을 가질 수 있다. 적어도 15, 30 또는 50의 SPF 및 적어도 4 또는 5의 UVA 등급이 바람직하다.
아래에 논의된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 조성물은 경피 조성물일 수 있고 및/또는 이것은, 예를 들어, 경피 담체 또는 담체 시스템에 포함될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서 본 발명은 경피 담체 또는 담체 시스템에 포함된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치료이하 양의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 포르피린, 포르피린 유사체 및/또는 이들의 전구체(들)를 본 명세서에서 정의된 바와 같은 비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 그것의 유사체/유도체와 조합하여 포함하는 경피 자외선차단제 조성물을 제공한다.
생활 나이 및/또는 부정적인 환경 요인에 대한 노출로, 피부의 시각적 외관, 물리적 특성 및 생리적 기능이 변화한다; 따라서, 피부 노화의 징후가 시작하여 발전하고 진행한다. 피부는 또한 건조, 흉터, 및/또는 표피 및/또는 진피에 대한 경미한 손상으로부터 기인하는 흠의 영역을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 피부 노화, 건조, 흉터, 및/또는 흠의 징후 중 하나 이상을 치료 위해 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 피부의 미용적 외관에 영향을 미치는 미용적 상태로 언급될 수 있다.
피부의 미용적 외관을 개선하는데 사용하기 위해, 또는 개선하기 위한 방법에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 양태에서, 노화된 피부에 ?은 외관을 회복하고, 피부가 노화하는 징후에 대처하고, 피부 건조를 경감시키고, 및/또는 흉터 및/또는 흠의 외관을 감소하는데 사용하기 위해, 또는 이를 위한 방법에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
따라서, 대상체의 피부에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물의 적용을 포함하는 피부를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은, 예를 들어, 피부 노화를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 피부 노화를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물은 대상체의 피부에 적용된다. 대안적으로 관찰할 때, 광노출을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물은 대상체의 피부에 적용된다.
대안적으로 또는 부가하여, 본 방법은, 예를 들어, 피부 건조, 흉터, 및/또는 흠을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 피부 건조, 흉터, 및/또는 흠을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물은 대상체의 피부에 적용된다.
본 명세서에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 피부 노화를 치료 및/또는 예방, 광노출을 치료 및/또는 예방, 및/또는 피부 건조, 흉터, 및/또는 흠을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 또한 제공된다.
대상체의 피부의 미용적 외관을 개선하기 위한 방법이 또한 제공되고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 상기 대상체에 투여된다
대상체의 피부의 미용적 외관을 개선하는데 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
본 명세서에 개시된 임의의 치료 및/또는 예방 예컨대 피부 노화, 광노출, 피부 건조, 흉터, 및/또는 대상체에서의 피부의 흠의 치료 및/또는 예방을 위해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 또한 제공된다.
"피부 노화의 치료 및/또는 예방"은 피부 노화의 하나 이상의 징후의 치료 및/또는 예방을 의미한다. "광노출의 치료 및/또는 예방"은 태양-유도된 피부 노화의 하나 이상의 징후의 치료 및/또는 예방을 의미한다.
따라서, (선택적으로 태양-유도된 피부 노화일 수 있는) 피부 노화의 하나 이상의 징후가 감소 또는 제거될 수 있고, 및/또는 피부 노화의 하나 이상의 징후의 발전 또는 진행이 감소 또는 제거될 수 있다.
피부 노화의 징후는 잔주름, 주름, 피부의 건조, 감소된 피부 탄력성, 피부의 박막화 (즉 피부 밀도의 감소), 피부 견고성의 감소, 색상 평탄성 (톤)의 감소, 표면 질감 거침의 증가, 및/또는 반상 색소침착의 증가 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
"피부건조의 치료 및/또는 예방"은 피부 건조의 하나 이상의 징후가 감소 또는 제거될 수 있고, 및/또는 피부 건조의 하나 이상의 징후의 발전 또는 진행이 감소 또는 제거될 수 있는 것을 의미한다. 피부 건조의 징후는 피부 밀착감, 피부 박리, 피부 비늘형성, 피부 균열, 및/또는 피부 적열 상태로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 피부 건조가 감소되거나 또는 제거되고, 즉 피부의 수분 함량이 정상 수준으로 증가 또는 회복된다.
"피부의 흉터 및/또는 흠의 치료 및/또는 예방"은 피부 흉터 및/또는 흠의 하나 이상의 징후가 감소 또는 제거될 수 있고, 및/또는 흉터 및/또는 흠의 하나 이상의 징후의 발전 또는 진행이 감소 또는 제거될 수 있는 것을 의미한다.
피부 흉터 및/또는 흠의 징후는 각각이 전형적으로 상승된 조직으로 특징되어 지는 켈로이드 반흔 또는 비대성 흉터; 전형적으로 단단한 피부로 특징되어 지는 구축 반흔; 움푹한 흉터; 및/또는 홈이 난 흉터로부터 선택될 수 있다.
대상체의 피부에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물의 적용을 포함하는, 대상체의 피부의 탄력성을 증가시키고, 밀도를 증가시키고, 잔주름 및/또는 주름의 존재를 감소시키고, 건조를 감소시키고, 변색을 감소시키고, 과색소 침착을 감소시키고, 흉터를 감소시키고, 흠을 감소시키고, 및/또는 견고성을 증가시키고/이완을 감소시키는 방법이 제공된다. 진피, 표피, 또는 둘 모두의 수준에서 변화가 있을 수 있다.
바람직하게는, 본 방법, 조성물, 또는 사용은 피부의 탄력성을 증가시키고 및/또는 피부의 밀도를 증가시키는, 가장 바람직하게는 둘 모두의 목적 및/또는 효과를 갖는다. 증가는 진피, 표피, 또는 둘 모두의 수준에서 있을 수 있다.
따라서, 대상체의 피부에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물의 적용을 포함하는, 피부의 탄력성 및/또는 밀도를 증가시키는 방법이 제공된다.
치료/예방, 특히 피부 노화, 광노출, 피부건조, 흉터, 및/또는 흠의 치료/예방은 비-치료적일 수 있고; 예를 들어, 이것은 미용적일 수 있다.
대안적으로 또는 부가하여, 피부를 치료하는 방법은 피부 병태를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 피부 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물이 대상체의 피부에 적용된다.
피부 병태는 의료 병태, 예컨대 비-미용적 피부 손상, 광선각화증, 이형성 병태, 또는 비정상 세포 증식 및/또는 염증으로 특징되는 병태일 수 있다. "비정상 세포 증식 및/또는 염증으로 특징되는 병태"는, 예를 들어, 건선, 습진, 및/또는 심상성 여드름으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물로 예방 및/또는 치료될 수 있는 피부의 의료 병태는 광선각화증, 건선, 습진 (아토피 피부염), 및/또는 심상성 여드름을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물로 예방 및/또는 치료될 수 있는 피부의 다른 (미용적) 병태는 반흔 조직 형성을 갖는 피부, 건조된 피부, 노화된 피부, 및 감소된 탄력성을 갖는 피부이다.
피부의 미용적 치료, 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 및/또는 세포 증식의 자극에 관한 모든 양태 및 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 저용량의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체, 예를 들어 2 wt% 미만 더 바람직하게는 1 wt% 미만, 가장 바람직하게는 0.5 wt% 미만, 예를 들어 약 0.1 wt%이지만, 0.001 wt% 초과를 포함한다. 이와 관련하여 적절한 양 및 범위는 본 명세서에서 다른 곳에서 논의된다.
대상체의 피부에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물, 바람직하게는 저용량 조성물의 적용을 포함하는, 대상체의 피부 내에서 세포 증식을 자극하는 방법이 제공된다. 세포는 바람직하게는 줄기 세포, 각질형성세포 및/또는 섬유모세포로부터 선택된다. 줄기 세포는 바람직하게는 휴면중인 줄기 세포이다. 세포는 바람직하게는 이형성이 아니다. 일 구현예에서, 피부는 건강한 피부이다.
치료가 치료적 처치, 및/또는 세포 증식의 억제인 것으로 간주될 수 있도록 의료 병태인 것으로 간주될 수 있는 피부 병태의 치료에 관한 모든 양태 및 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 중간 용량의 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체, 예를 들어 0.1 wt% 초과, 더 바람직하게는 0.5 wt% 초과, 또는 1 wt% 초과, 예를 들어 약 2.0 wt%이지만, 5.0 wt% 미만을 포함한다. 이와 관련하여 적절한 양 및 범위는 본 명세서에서 다른 곳에서 논의된다.
대상체의 피부에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 조성물, 바람직하게는 중간 용량 조성물의 적용을 포함하는, 대상체의 피부 내에서 세포 증식을 억제 및/또는 증식성 세포의 사망을 유도하는 방법이 제공된다. 세포는 바람직하게는 줄기 세포, 각질형성세포 및/또는 섬유모세포로부터 선택된다. 세포는 바람직하게는 이형성이다. 일 구현예에서, 피부는 광선각화증, 건선, 습진, 및/또는 심상성 여드름으로부터 선택된 병태에 시달리고 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 요법 또는 미용적 치료에서 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 (i) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체; (ii) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 비타민 D3 및/또는 이의 유사체 또는 유도체; 및 (iii) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 UVA 및/또는 UVB 보호제를 함유하는 생성물이 또한 제공된다.
비록 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하나인 동일한 조성물에 포르피린(들) 또는 ALA 및 Vit. D3 또는 이들의 유사체 둘 모두를 함유하지만, 조성물의 활성 성분을 별도로 또한 투여하는 것이 전적으로 가능하다. 결과적으로, 본 발명은 또한 담체 또는 담체 시스템에 포함된 포르피린의 용액을 갖는 용기를 포함하는 키트를 포괄하고, 상기 키트는 또한 비교할만한 또는 동일한 담체 또는 담체 시스템에 포함된 Vit. D3 조성물을 갖는 별개의 용기를 포함하고, 여기서 각각의 용기로부터의 조성물의 양의 투여는 상기에 개시된 효과를 얻기 위해 수행될 수 있다. 그와 같은 구현예에서 본 키트는 바람직하게는 기계적 (전단지) 또는 전자적 형태로 적용 및 사용 지침을 포함하여야 한다.
따라서, (i) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체; (ii) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 비타민 D3 및/또는 이의 유사체 또는 유도체; 및 (iii) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 UVA 및/또는 UVB 보호제; 및 선택적으로 키트를 어떻게 사용하는지에 대한 지침을 포함하거나 이들로 구성되는 키트가 또한 제공된다.
"약제학적으로 허용가능한" 또는 "피부과로 허용가능한"은 화합물, 염 또는 다른 성분이 미용적 및/또는 약제학적 적용 및 조성물에 대해 반드시 적합하다는 것을 의미한다. 본 성분은 또한 조성물 내 다른 성분과 양립가능하여야할 뿐만 아니라 수령체에 대해 생리적으로 허용가능하여야 한다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이, "미용적"은 의료 질환 또는 장애를 치유, 치료 또는 예방하는 것이 아니고 대신에 피부의 외관, 예를 들어 피부의 색상, 텍스처, 탄력성, 밀도 또는 수분 함량을 변화 또는 개선하기 위한 스킨케어 제품으로 작용하는 처리를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "경피"는 조성물이 체 순환계에 도달하도록 피부를 관통하는 조성물을 지칭하기 위해 때때로 당업계에서 사용된다. 그러나, 본 발명의 맥락에서 용어 "경피"는 조성물이 체 순환계에 도달을 의미하거나 또는 요함이 없이, 피부를 관통하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. "경피"는 본 명세서에 조성물이 적어도 표피, 그러나 바람직하게는 또한 진피를 관통하고 그 내에서 그것의 효과를 발휘할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 국소 표피 및/또는 진피 효과가 달성될 수 있다. 바람직하게는, 경피 조성물은 기저막을 관통할 수 있다. 하피 안으로 및/또는 이를 넘은 침투가 요구되지는 않는다.
조성물이 적용될 수 있거나 또는 투여될 수 있는 "대상체"는 표피를 갖는 임의의 대상체, 특히 포유동물일 수 있다. 포유동물은, 예를 들어, 영장류, 토종 동물, 가축, 및/또는 실험실 동물, 특히 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아피그, 고양이, 개, 원숭이, 돼지, 소, 염소, 양 및/말로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
선택적으로, 상기 대상체는 피부 암을 갖지 않는다. 선택적으로, 상기 대상체는 (임의의 유형의) 암을 갖지 않는다. 선택적으로, 상기 대상체는 포르피린증을 앓고 있지 않는다. 피부 노화의 징후를 치료 및/또는 예방하기 위해 본 조성물이 사용되는 구현예에서, 대상체는 선택적으로 광선각화증 및/또는 본 명세서에서 다른 곳에서 언급된 임의의 이형성 병태를 앓고 있지 않는다.
의료 피부 병태를 치료 및/또는 예방하기 위해 본 조성물이 사용되는 구현예에서, 대상체는 그와 같은 피부 병태를 갖는 것으로 의심되는 대상체, 그와 같은 피부 병태를 전개할 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체, 그와 같은 피부 병태가 진단된 대상체, 그와 같은 피부 병태를 전개할 위험이 있는 것으로 진단된 대상체, 그와 같은 피부 병태를 앓고 있는 대상체, 또는 그와 같은 피부 병태로부터 이전에 고통을 당한 대상체일 수 있다.
대상체는 노화되고, 흠이 있고 및/또는 흉터있는 피부인 피부를 가질 수 있다. "노화된 피부"는 노화의 하나 이상의 징후 또는 증상, 즉 주름, 잔주름, 과색소 침착, 이완 (처짐), 건조 피부, 비늘화 또는 표피를 통한 수분 손실 (TEWL)의 외관을 나타내는 피부를 지칭한다. 특히, "노화된 피부"는 정상의 최적의 피부, 즉 건강한, 수화된, 정상적으로 착색된 및 노화되지 않은 피부에 대하여 결정된다. 이런 점에서, 노화된 피부는 대상체의 나이와 관련될 필요가 없고 조기에, 예를 들어 태양광에 대한 만성 노출 (광-손상)에 의해 노화될 수 있다. 따라서, "정상의 최적의 피부"에 대한 상대적인 파라미터는, 예를 들어 태양광에 대해 만성 노출을 받지 않은 대상체인 문제의 대상체에 대해 동일 또는 유사한 나이의 수많은 대상체로부터 노화의 상기 징후의 평균 측정으로 결정될 수 있다. 대안적으로, "정상의 최적의 피부"에 대한 상대적인 파라미터는 문제의 대상체보다 젊은 대상체로부터의 측정으로 취해질 수 있다. 환언하면, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 조성물은 조기 노화에 있는 대상체의 피부에 대해 피부의 ?은 외관을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물, 방법 및 사용은 노화, 건조, 흉터, 및/또는 흠의 징후를 감소 및/또는 제거할 수 있다. "감소하는"은 치료 이전/치료의 초기 단계에 비교하여, 또는 대조군으로의 치료 또는 치료가 없는 것에 비교하여 치료 동안/후에 치료된 피부에서의 하나 또는 관련된 징후들에서의 감소가 있다는 것을 의미한다. 본 감소는 정성적 및/또는 정량적일 수 있다.
실시예에서 나타낸 바와 같이, 발명자들은 본 명세서에 제공된 조성물이 본 명세서에 개시된 치료에 효과적이다는 것을 나타냈다. 조성물/치료의 유효성은 치료 이전, 도중 및/또는 이후 관련된 피부 영역의 시험에 의해, 및/또는 대조군에 비교함에 의해 평가될 수 있다.
따라서, 치료 동안 또는 이후 피부는 (i) 치료 이전 피부; (ii) 치료의 초기 단계에서의 피부; (iii) 피부이 치료되지 않은 대조군 영역; 및/또는 (iv) 대조군으로 치료된 피부의 영역에 비교될 수 있다. 비교는 동일한 대상체 또는 상이한 대상체의 피부에 대한 것일 수 있다. "치료의 초기 단계에서의 피부"는 초기 시점을 의미한다. 예를 들어, 치료 3주 후의 피부가 치료 1주 후의 피부에 비교될 수 있고, 이 시나리오에서 3주는 보다 늦은 시점이고 1주는 초기 시점이다.
예를 들어, 본 명세서에 제공된 조성물로 치료된 피부의 영역은 대조군 조성물로 치료된 피부의 영역에 비교될 수 있다. 대조군 조성물로 치료된 피부는 상이한 대상체의 피부일 수 있지만, 바람직하게는 동일한 대상체의 피부이다. 적합한 대조군 조성물은 본 명세서에 지시된 양으로 ALA 및 비타민 D3를 포함하지 않는 임의의 종래의 자외선차단제 조성물을 포함한다.
평가는, 예를 들어, 대상체의 및/또는 대상체의 적합한 사진의 시각적 평가일 수 있거나 또는 포함할 수 있다. 평가는, 예를 들어 의료 전문가, 예컨대 피부과의사에 의해 수행될 수 있다. 평가는 자기-평가일 수 있거나 또는 포함할 수 있고, 예를 들어 대상체는, 예를 들어 설문지에 대답함에 의해 및/또는 규칙적 기록을 유지함에 의해, 그 자신의 피부의 느낌 및/또는 외관에 관해 보고할 수 있다.
피부, 특히 양측 육신 영역에서의 두께 및/또는 탄력성을 측정하기 위해 초음파가 이용될 수 있다. 적합한 초음파 디바이스는 덴마크 9560 해드선드 소재의 Derma Lab, Skin Lab Combo, Cortex Technology에 의한 것이다.
예를 들어, 실시예 및 도면에서 관련하여 논의된 바와 같은 분광광도법을 사용하여 광역학적 효과가 평가될 수 있다. 그러나, 분광광도법은 광역학적 항-증식성 또는 세포-사멸 효과가 발생하는 높은 형광을 주로 나타낼 수 있고, 따라서 분광광도법은 미용적 치료 시나리오에서 광역학적 효과를 평가하는데 적합하지 않을 수 있다고 여겨진다.
AK의 임상 그레이딩은 올센 분류 1991에 따라 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물의 "투여"는 전형적으로 대상체의 피부에 대한 적용의 국소 도포일 것이다. 대상체의 피부에 본 조성물의 적용은 표준 자외선차단제 적용 프로토콜을 따를 수 있다. 따라서, 본 조성물은 피부에 국소적으로 적용되어야 한다. 이것은 바람직하게는 박층으로, 예를 들어 0.1-5 mm, 바람직하게는 약 1-2 mm의 두께로 적용될 수 있다. 바람직하게는, 이것은 균일한 방식으로 적용되어야 한다. 비록 점막 예컨대 눈, 콧구성, 입, 및 생식기 상 또는 근처의 임의의 적용이 회피되어야 하지만, 이것은 전신 피부에 적용될 수 있다. 대안적으로, 이것은 하나 이상의 선택된 피부 면에 대해 적용될 수 있다. 예를 들어, 이것은 바람직하게는 광, 바람직하게는 태양 광에 노출되는, 및/또는 다음 24, 12, 10, 5, 2, 또는 1시간, 또는 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에 이러한 광에 노출될 임의의 피부 면에 대해 적용될 수 있다.
본 조성물이 적용될 수 있는 예시적인 피부 면은 얼굴, 머리 (모발로 덮여 있지 않은 경우), 목, 어깨, 절단, 손, 팔, 발, 다리, 및 몸통 중 하나 이상을 포함한다. 얼굴, 목 및/또는 손이 특히 바람직하다. 적용은 잔주름 및/또는 주름, 감소된 탄력성, 박막화, 건조, 변색, 과색소 침착, 흉터, 흠, 및/또는 이완이 전개할 징후를 보이거나, 또는 위험이 있는 하나 이상의 피부 면에 대해 될 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어, 그와 같은 피부 면에 대해 독점적으로, 또는 그와 같은 피부 면에 대해 우선적으로 적용될 수 있다.
적용은 규칙적 간격으로 수행될 수 있거나 또는 태양광에 대한 실제의 또는 잠재적 노출에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 이것은 매일, 매일 2회 또는 매일 3회일 수 있다.
편리하게, 적용은 의료 전문가에 의해 수행될 필요가 없다. 이것은 일반인, 예를 들어 대상체에 의해 수행될 수 있다.
이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 본 발명자들은 ALA-유도된 포르피린의 양은 세포의 증식 속도에 의존적이다고 믿는다. 광손상된 피부 병태에서 이형성 각질형성 세포의 증식 속도가 높기 때문에, ALA의 국소 도포는 이형성 각질형성 세포가 다량의 ALA-유도된 포르피린을 생산하도록 유도할 수 있고, 후속으로 이형성 각질형성 세포를 제거하는데 대한 높은 광역학적 효과를 유도할 수 있다. 다른 한편으로, 휴면 줄기 세포 및 정상/퇴행성 각질형성 세포의 증식 속도는 상대적으로 낮고 이들 세포는 낮은 양의 ALA-유도된 포르피린을 생성하고 따라서 세포 증식을 자극하는데 대한 낮은 광역학적 효과가 피부 재생 (회춘)을 유도한다.
본 발명의 조성물은 비타민 D3 또는 이들의 유사체 또는 전구체를 포함한다. 비타민 D3 (Vit D3)는 정상적인 뼈 및 심혈관 건강에 필수적인 호르몬이다. 칼시트리올 (1,25 디하이드록시D3)은 호르몬의 활성 형태이다. 칼시트리올은 기관형적 배양에서 성장된 피부 각질형성 세포에서 프로토포르피린 IX (PpIX)의 강력한 유발제이다는 것과; Vit D3이 생체내 피부 종양 내에서의 PpIX 수준을 고양시키는 능력을 가진다는 것이 보고되어 있다. (Maytin EV. et al., Proceedings of SPIE, 2010; 7551. Chen X. et al., Acta Oncologica, 2014; 53:405-13. Anand S. et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2013; 12:1638-50). 자외선차단제는 일반적으로 태양광선으로부터 유해한 UV 방사선을 감소시키지만, 또한 Vit. D3 합성이 UV 방사선을 요구하기 때문에 이것은 피부에서 천연 비타민 D3 (Vit. D3) 합성을 감소시킨다. 국소적으로 적용된 조성물의 형태로 피부에 대해 Vit. D3의 외부 첨가에 의해, Vit. D3은 피부를 통해 쉽게 동화되어 피부에서 휴면 줄기 세포 및 정상 각질형성 세포의 증식을 자극한다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 본 발명자들은 섬유모세포와 함께 Vit. D3-매개된 증식성 줄기 세포 및 정상 각질형성 세포가 선택적으로 ALA를 취해 낮은 광역학적 효과를 유도하는 포르피린을 생성할 수 있다고 상정했다.
비록 Vit. D3이 본 발명에 따른 조성물에 그와 같이 포함될 수 있지만, Vit. D3에 대한 유사체 및/또는 전구체가 또한 될 수 있거나 또는 대안적으로 조성물에 존재하고 포함될 수 있다. 하나의 이러한 유사체는 칼시포트리올이다.
상기에서 언급된 바와 같이, Vit. D3와 함께 광역학적 효과를 생성하는 치료이하 (낮은) 용량의 ALA (예를 들어 2 wt% 미만)이 놀랍게도 둘 모두 적어도 부가적으로 또는 심지어 상승작용 방식으로 세포 증식을 유도할 수 있다.
따라서 이것은 종래의 자외선차단제 조성물의 사용을 통한 잠재적인 Vit. D3 감소 및 결핍의 이 창출을 경감시키기 위해 Vit. D3이 피부를 통해 전달될 수 있는 이점이 있는 것으로 간주된다. 이와 관련하여, 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 본 명세서에 제공된 조성물은 피부 (표피 및/또는 진피)에 비타민 D3를 제공하는 것으로 여겨진다.
UVA/UVB 필터 및 또한 치료적 용량의 ALA를 갖는 경피 자외선차단제는 적색광 및 청색광 을 함유하는 태양-광에 노출될 때 일부 태양-손상된 피부 세포 (각질형성 세포)를 파괴할 수 있는 것 (소위 일-광 광역학적 치료)이 또한 알려져 있다. 추가로, 태양-광을 받을 때 피부에서 Vit. D3의 천연 생산은 경피 자외선차단제를 통해 UV-차단 서브스턴스의 첨가에 의해 억제될 것이다. 따라서, 이것은 종래의 자외선차단제 조성물의 사용을 통한 잠재적인 Vit. D3 감소 및 결핍의 이 창출을 경감시키기 위해 Vit. D3이 피부를 통해 전달될 수 있는 이점이 있는 것으로 간주된다.
비록 본 발명에 따른 자외선차단제 조성물이 UVA 및 UVB를 차단하지만, 광역학적 효과를 위해 포르피린을 활성하하는 광을 차단하지는 않는다.
본 발명에 따른 그와 같은 조합은 (1) 광손상된 피부 병태를 감소시키는 것 (2) 부가하여 피부 회춘을 유도하는 것 (3) 자외선차단제-유도된 Vit. D3 감소/결핍에 대한 Vit. D3 (또는 그것의 유사체/유도체) 보충에 대해 놀랍게도 부가적/상승작용 효과를 동시에 생성하도록 다양한 피부 병태에서 상이한 정도의 ALA-유도된 포르피린 합성 (증식성 이형성 세포 대 휴면 줄기 세포 및 정상 각질형성 세포)을 이용한다.
상기에 언급된 바와 같이 본 명세서에 제공된 조성물, 예를 들어 본 발명에 따른 ALA/Vit. D3 (또는 이들의 전구체/유사체/유도체) (또는 그것의 유사체/유도체)의 활성 조합이 경피 담체 또는 담체 조성물 또는 담체 시스템에 함유될 수 있다. 그와 같은 담체 또는 담체 조성물은 친유성 특성 또는 교질입자 시스템에서 친유성 토대와 조합된 친수성의 담체를 포함하는 에멀션의 종래의 담체(들)를 포함할 수 있다. 이러한 시스템의 예는, 예를 들어, 메틸비닐에테르-말레산 무수물 및 폴리(에틸렌글리콜) 또는 글리세롤로 제조될 수 있는 무수 생체접착성 크림의 다양한 제형을 포함한다. 그와 같은 조성물은 또한 바람직하기로는 일종의 겔 또는 다른 편리한 투여 형태 (상기 참조)를 형성하는 폴리(아크릴산)에 의해 고형화될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물(들)을 포함하는 제형은 특정 구현예에서 ALA 덴드리머를 포함하는 나노에멀션 및 나노입자로서 또한 만들어질 수 있다. 첨가하여 또는 대안적으로, 유화 연고에 ALA 분말을 분산시키기 위한 물리적 기술이 사용될 수 있다. 그와 같은 물리적 기술은, 선택적으로 생리적으로 허용가능한 아쥬반트 및/또는 유화제와 함께, 초음파처리 및/또는 격렬한 교반일 수 있다.
둘 또는 그 초과 서브스턴스를 포함하는 조성물의 구성성분/성분이 서로에 대해서 가질 수 있는 가능한 및 예측할 수 없는 효과(들)가 또 다른 고려사항으로 고려된다. 그와 같은 효과는, 비록 조합 내 각각의 서브스턴스가 별도로 임의의 그러한 효과를 제공하지는 않지만, 서브스턴스가 첨가된 조직에 대해 예기치 못한 해로운 효과를 미치는 조합의 다른 성분 (예를 들어 부형제 및/또는 담체) 또는 서로에 대해 또는 이들과 작용하거나 반응하는 서브스턴스에 의해 일어날 수 있다. 그와 같은 효과는 또한 이러한 조합의 성분이 외부 인자에 의해, 예를 들어 UV-광의 작용, 주위 공기에 의해 이행된 반응 산소종, 조합의 반응성 종을 분해하거나 또는 달리는 변화시키는 미생물, 등을 통한, 침범 및/또는 변화될 수 있기 때문에 장기간 저장 동안 일어날 수 있다.
피부의 투과도는 그것의 일반적인 수-불투과도와 연관된다. 경피로 작용하는 조성물을 형성할 때, 이들을 지질-계 토대 상에서 형성하는 것이 정상적으로 바람직하다. 이 고려 사항에는 친유성 토대에 친수성 화합물을 포함시키거나 또는 그 반대로 하는 것이 바람직하거나 필요성 있는 것으로 된다. 그러나, 이 문제를 극복하기 위한 시스템은 예를 들어, 그러한 담체가 관련 시스템 또는 그와 같은 방법의 조합에서보다 더 나은 용해도를 갖는 관련된 화합물에 대한 담체를 사용함에 의해, 에멀젼 (수중유 또는 유중수), 교질입자 (예를 들어 수중유 또는 유중수 조성물에 대한 초음파 작용 또는 관련된 혼합물의 신속한 및/또는 격렬한 진탕을 통해)를 형성함으로써 나타난다. 그와 같은 방법은 또한 그러한 시스템에 계면활성제 또는 세제의 첨가를 포함할 수 있으며, 이것은 상기 언급된 내부- 또는 상호간-효과의 제한을 다시 갖는다. 계면활성제, 세제, 담체, 등을 포함하는 것이 조성물의 활성 서브스턴스 (ALA, Vit. D3, 이들의 전구체 또는 유사체)에 대해 임의의 영향을 미치지 않거나 또는 매우 적은 해로운 영향이 있다는 것이 중요하다 (상기 참조).
본 발명에 따른 조성물이 존재할 수 있는 가능한 투여 형태는 로션뿐만 아니라, 고약, 크림, 겔, 연고, 스틱, 스프레이, 필름, 에어로졸, 드롭스, 포움 및/또는 무스 국소 투여 형태, 용액, 에멀션, 현탁액, 분산물 예를 들어 비-이온성 소포 분산물, 밀크, 패치, 및 당 업계에서의 임의의 다른 종래의 미용적 형태이다.
경피 조성물 예컨대 고약, 로션, 윤활, 팅크, 크림, 로션, 오일, 포마드, 포움, 무스, 등을 제조하는 공정은 표준 방법으로 알려져 있다.
연고, 겔 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가로 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로, 또한 하나 이상의 에멀션화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 드롭스 및 용액은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁화제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 기재로 제형화될 수 있다. 에어로졸 스프레이는 적합한 추진제의 사용으로 가압된 팩으로부터 편리하게 전달된다.
본 명세서에 제공된 조성물은 선택적으로 하나 이상의 피부 컨디셔닝제, 보존제, 피부 침투 증강제, 증점제, 점도 개질제, 겔화제, 격리제, pH 조정제, 왁스, 건조제, 항-가려움 제제, 발포 방지제, 완충액, 중화제, 착색제, 변색제, 유화제, 에멀션 안정화제, 착취제, 산화방지제, 희석제, 담체, 및/또는 추진제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 조성물은 마취제, 예컨대 리그노카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 프릴로카인, 테트라카인, 프로카인, 코카인, 및/또는 클로로프로카인으로부터 선택된 제제를 함유하지 않는다. 더 바람직하게는, 이것은 이 군으로부터 선택된 임의의 제제를 함유하지 않고, 가장 바람직하게는 이것은 마취제를 전혀 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물에 존재하는 활성 서브스턴스가 비-숙련된 개인에 의해 투여될 수 있기 때문에 투여당 조성물의 양은 관측 또는 모니터링되어야 한다. 이는 관련된 조성물을 갖는 용기와 함께 권할만한 양 및/또는 투여가 수행되어야 하는 횟수를 기술하는 정보 전단지 또는 투여지침을 포함함에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 본 조성물은 투여를 위한 지침과 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 권고된 및/또는 권할만한 양이 투여되는 것을 보장하기 위한 다른 수단이, 예를 들어 펌핑 작용당 특정 양의 조성물을 전달하는 펌프를 갖는, 계량된 분배기로 용기 내의 조성물을 제공하여야 한다. 이것은 펌핑 작용이 수행되어야 하는 횟수에 대한 정보와 조합될 수 있다. 그와 같은 정보는 또한 신체에 관련된 조성물이 적용되어야 하는 장소에 대한 대안을 제시할 수 있다.
전형적인 권고는 피부의 매 제곱 센티미터에 대해 2 밀리그램의 자외선차단제 (2 mg/㎠)를 적용하는 것이고, 따라서 계량된 분배기는 적절한 양을 분배하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 약 1-5 mg 또는 mL의 조성물이 얼굴 및 목의 영역에 이상적으로 적용되어야 하고, 따라서 계량된 분배기는 작용당 예를 들어 약 1, 2, 3, 4 또는 5 mg 또는 mL의 조성물을 분배하도록 구성될 수 있다.
일 구현예에서 본 발명은 상기에 명시된 바와 같은 농도 범위의 ALA의 조성물의 별개의 용기 및 상기에 명시된 바와 같은 농도 범위의 Vit. D3 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 각각의 조성물은 정량 펌프가 공급된 용기에 유지될 수 있다. 각각의 용기 내 조성물은 크림의 형태로 존재할 수 있다. Vit. D3 크림의 용기/병의 분배기는 각각의 펌핑 작용으로 250 μg의 Vit. D3을 전달하도록 조정될 수 있고, 또한 이것은 국소적으로 적용될 때, 태양 노출된 피부에 의해 Vit. D의 한 시간의 진피 생산을 대체하는 서브스턴스의 필요한 양으로 언급된다. 그것은 1 ml (g)에서 0,025%를 나타낸다. 평균 성인 (80 kg 체중)이 매일 본 발명에 따른 자외선차단제 조성물 10 ml (g)를 사용한다고 추정하면, Vit. D의 이 양은 최대 10 g으로 희석되어야 하고 그 다음 농도는 0,0025% (w/w)이어야 한다. 총 치환은 필요하지 않아야 한다. 다른 한편으로 자외선차단제가 얼굴에만 적용되는 경우 (1g) 0,0025% 크림 내의 Vit. D의 양은 "매일 필요량"의 단지 약 1/10을 나타낸다. 피부 상의 과잉의 Vit. D는 반드시 진피를 통해 흡수되지는 않지만, 피부의 자극으로 이어질 수 있다는 것이 관측된다. 또한, 15분의 태양 노출은 Vit. D의 매일 필요량을 커버하기에 충분할 수 있다.
정상적으로 연속적 태양광선 노출을 당한 피부 면 (예를 들어 얼굴)은 의복으로 덮인 피부 면보다 많은 자외선차단제를 적용할 수 있다. 또한 사용자의 지리학적 위치뿐만 아니라 기상 일기 예보도 조성물을 투여할 때 고려될 수 있다. 일 구현예에서 조성물의 사용을 본 발명에 따른 조성물과 함께 용기의 획득과 함께 제공되는 전자 정보 어플리케이션과 조합하는 것이 가능할 것이라는 것을 상상할 수 있다. 하나의 대안일 수 있는 그와 같은 어플리케이션은 소아 및 성인에 대한 조성물의 적용에 관한 정보뿐만 아니라 이것이 적용되어 지는 피부의 상태, 예를 들어 착색된 피부와는 대조적인 깨끗한 피부, 손상된 피부와는 대조적인 손상되지 않은 피부 등과 관련된 조성물의 권고된 투약량/양에 관한 정보를 제공한다. 사용될 수 있는 그와 같은 전자 어플리케이션은 일 구현예에서 예를 들어 관련된 지리적 지역의 지역 일기-예보에 연결된다.
박층으로 피부에 그와 같은 조합의 적용에 의해, 신체로부터의 발한이 연고 안으로 에멀션화되어 ALA를 용해시킬 수 있다. 이러한 제형을 사용하는 주요 목적 중 하나는 최대 6개월의 기간 동안 ALA를 안정화시키는 것이다. 결과적으로, 이러한 제형은 관련된 제품의 저장 안정성 및 유통 기한을 개선시킬 것이다.
본 개시내용에서, 특정한 수가 농도, 양, 용적, 등에 관하여 주어지는 경우, 그와 같은 수는 표준 편차에 대한 규칙 내이거나 또는 적어도 지정된 수의 ± 10%의 측정 오차를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 예로 중량이 1,00 g으로 명시된 경우, 오차는 0.1 g이다. 또한 (달리 언급되지 않는 한) 모든 백분율 숫자는 조성물의 최종 중량, 즉 조성물 내 성분의 중량 합에 대해 계산된 중량 백분율에 관한 것이다.
추가의 본 발명의 구현예들이 아래에 제시되어 있다.
1. 경피 담체 또는 담체 시스템에 포함된 비타민 D3 (Vit. D3) 및/또는 그것의 유사체/유도체와 조합하여 치료이하 양의 적어도 하나의 포르피린, 포르피린 유사체 및/또는 이들의 전구체(들)를 포함하는 경피 자외선차단제 조성물.
2. 구현예 1에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 포르피린 전구체는 5-아미노레벌린산 (ALA)이다.
3. 구현예 1 또는 2에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 ALA의 형태로 상기 용량의 포르피린, 포르피린 유사체 및/또는 포르피린 전구체는 최종 제형의 0.001 내지 1.0 중량%의 범위로 되고 Vit. D3은 최종 제형의 0.0001 내지 0.1 중량%의 범위로 된다.
4. 구현예 3에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 ALA는 최종 제형의 0.001 내지 1.0% (w/w) 농도, 최종 제형의 중량의 더 바람직한 0.1% (w/w) 및 가장 바람직한 0.05% (w/w)로 존재한다.
5. 구현예 1 - 4 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 비타민 D3은 최종 제형의 0,0005 - 0,1% (w/w) 농도, 최종 제형의 중량의 더 바람직한 0.0005% (w/w) 그리고 가장 바람직한 0.0003% (w/w)로 존재한다.
6. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 담체 또는 담체 시스템은 무수 생체접착성 크림을 포함한다.
7. 구현예 6에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 이러한 무수 생체접착성 크림은 메틸비닐에테르-말레산 무수물을 포함한다
8. 구현예 6 또는 7에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 생체접착성 크림은 폴리(에틸렌글리콜)을 포함한다.
9. 구현예 6, 7 또는 8 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 생체 접착성 크림은 글리세롤을 포함한다.
10. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 조성물은 폴리(아크릴산)의 함입에 의해 고형화되어 겔을 형성한다.
11. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 담체 또는 담체 시스템은 교질입자 시스템을 포함하는 친유성 담체 또는 담체 시스템이다.
12. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 조성물은 ALA 덴드리머를 포함하는 나노입자를 함유하고 나노에멀션의 형태로 존재한다.
13. 구현예 1-12 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 조성물은 유화 연고에 분산된다.
14. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 경피 자외선차단제 조성물로, 여기서 상기 조성물은 고약, 로션, 윤활, 팅크, 크림, 오일, 포마드의 형태로 존재한다.
15. 구현예 15 또는 16 중 어느 하나에 사용으로, 여기서 상기 자외선차단제 조성물은 인간 피부에 대한 적용을 위해 의도된다.
16. 구현예 15에 따른 사용으로, 여기서 상기 자외선차단제 조성물은 수의과 적용을 위해 의도된다.
17. 유해한 UV 방사선을 받은 상기 피부 상에 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 조성물을 적용함에 의해 피부 광손상된 상태를/ 감소하는 방법.
18. 유해한 UV 방사선을 받거나 또는 해로운 인자에 대해 피부의 노출과 연관된 다른 손상을 받은 상기 피부 상에 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 조성물을 적용함에 의해 피부 회춘을 유도하기 위해 세포 증식을 자극하는 방법.
19. UV 차단제를 함유하는 자외선차단제 조성물을 받은 상기 피부 상에 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 조성물을 적용함에 의해 Vit. D3 또는 그것의 유사체/유도체를 보충하는 방법.
20. 광손상된 피부 병태를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용되는 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 자외선차단제 조성물.
21. 피부각화증을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용되는 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 자외선차단제 조성물.
22. 반흔 형성을 갖는 피부, 건조된 피부, 노화된 피부, 및 감소된 탄력성을 갖는 피부를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용되는 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 자외선차단제 조성물.
23. 피부에 계량된 양의 PpIX 및/또는 Vit. D3을 공급하기 위한 키트로서, 상기 키트는 구현예 1-14 중 어느 하나에 따른 자외선차단제 조성물을 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용기는 상기 조성물에 대한 분배기 디바이스를 포함하거나, 또는 대안적으로 적어도 2개의 별개의 용기가 하나는 구현예 3에 지시된 농도범위로 PpIX 또는 이들의 전구체의 조성물을 함유하고 다른 용기는 구현예 3에 지시된 농도범위로 Vit. D3 또는 이들의 전구체의 조성물을 함유하고, 상기 키트는 또한 계량된 분배기를 작동하는 작동 지침 및 별개의 용기로부터 분배되는 양에 관한 정보를 포함한다.
24. 구현예 25에 따른 키트로, 여기서 상기 용기로부터 분배되는 양에 관한 정보는 전자적 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물의 피부에 대한 효과는 하기 도면에 제시된 결과를 통해 설명되고, 여기서:
도 1은 580 - 740 nm에 걸친 파장에 대해 최대 상대 형광 강도로 측정된 2% ALA (염산염으로)(인간 피부에 적용 3-시간 후) 또는 10 μM PpIX (0.56 mg% (w/v) PpIX에 상응함)를 포함하는 본 발명에 따른 조성물에서 성분의 파장 피크를 nm로 도시한다. 측정은: I) 10 μM PpIX (0.1% (w/w) TWEEN 20을 갖는 수용액); II) 2% (w/w) ALA (인간 피부에 적용 3-h) 및 III) 대조군으로서 ALA 적용 없는 인간 피부의 자가형광을 포함하는 별개의 조성물에 대해 수행되었다. 도 1은 후속적인 시험에서 측정을 수행하기 위해 선택된 파장인, 635 nm에서 명확한 최대 피크를 갖는, 620-650 nm의 파장 범위에서 피크를 도시한다;
도 2 내지 7은 6명의 지원자 (도 2, 3, 7) 및 양 성 (남성/여성)의 2명의 지원자 (도 4-6)에서 (지시된 바와 같은) 다양한 농도로 ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시한다. 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다; 따라서,
도 2, 즉 도 2A 및 도 2B는 6명의 상이한 지원자에서 2% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 3, 즉 도 3A 및 도 3B는 6명의 상이한 지원자에서 0.5% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 4는 2명의 상이한 지원자에서 0.4% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 5는 2명의 상이한 지원자에서 0.3% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 6은 2명의 상이한 지원자에서 0.2% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 7, 즉 도 7A 및 도 7B는 6명의 상이한 지원자에서 0.12% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다; 그리고
도 8은 헴 경로에 관한 정보를 도시한다.
도 1은 580 - 740 nm에 걸친 파장에 대해 최대 상대 형광 강도로 측정된 2% ALA (염산염으로)(인간 피부에 적용 3-시간 후) 또는 10 μM PpIX (0.56 mg% (w/v) PpIX에 상응함)를 포함하는 본 발명에 따른 조성물에서 성분의 파장 피크를 nm로 도시한다. 측정은: I) 10 μM PpIX (0.1% (w/w) TWEEN 20을 갖는 수용액); II) 2% (w/w) ALA (인간 피부에 적용 3-h) 및 III) 대조군으로서 ALA 적용 없는 인간 피부의 자가형광을 포함하는 별개의 조성물에 대해 수행되었다. 도 1은 후속적인 시험에서 측정을 수행하기 위해 선택된 파장인, 635 nm에서 명확한 최대 피크를 갖는, 620-650 nm의 파장 범위에서 피크를 도시한다;
도 2 내지 7은 6명의 지원자 (도 2, 3, 7) 및 양 성 (남성/여성)의 2명의 지원자 (도 4-6)에서 (지시된 바와 같은) 다양한 농도로 ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시한다. 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다; 따라서,
도 2, 즉 도 2A 및 도 2B는 6명의 상이한 지원자에서 2% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 3, 즉 도 3A 및 도 3B는 6명의 상이한 지원자에서 0.5% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 4는 2명의 상이한 지원자에서 0.4% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 5는 2명의 상이한 지원자에서 0.3% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 6은 2명의 상이한 지원자에서 0.2% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다;
도 7, 즉 도 7A 및 도 7B는 6명의 상이한 지원자에서 0.12% ALA의 국소 안면 적용 후 시간의 함수로 PpIX 형광 강도를 도시하고, 여기서 채워진 원은 광손상된 피부 면에서의 측정을 나타내고; 반면 채워지지 않은 사이클(cycle)은 정상 피부 면이다; 그리고
도 8은 헴 경로에 관한 정보를 도시한다.
실시예
:
모든 실시예에서, ALA는 염산염 형태 (ALA-HCl)로 사용되었고, 표시된 wt%는 유리 ALA의 wt%보다는 ALA-HCl의 wt%이다.
실시예
1.
본 실시예는 (조성물의 총 중량의 기준으로 계산된) 0.12 % (w/w)의 농도로 ALA를 포함하는 본 발명에 따른 태양-차단 조성물에 관한 것이다. Vit. D3과 함께 ALA는 0.1% (w/w) TWEEN 20 을 갖는 수용액에 포함된 메틸비닐에테르-말레산 무수물 및 폴리(에틸렌글리콜)의 담체 조성물 (La Roche-Posay Anthelios xl )에 포함되었다.
실시예
2.
본 실시예는 0.2 % (w/w)의 ALA 농도를 가지지만, 실시예 1의 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
실시예
3.
본 실시예는 0.3 % (w/w)의 ALA 농도를 가지지만, 실시예 1의 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
실시예
4.
본 실시예는 0.4 % (w/w)의 ALA 농도를 가지지만, 실시예 1의 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
실시예
5.
본 실시예는 0.5 % (w/w)의 ALA 농도를 가지지만, 실시예 1의 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
실시예
6.
본 실시예는 2.0 % (w/w)의 ALA 농도를 가지지만, 실시예 1의 조성물과 같은 조성물에 관한 것이다.
실시예 1 - 6에 관한 조성물에서 Vit. D3은 250 μg/g의 고정된 농도로 존재하였다. 활성 성분은 담체 조성물 (La Roche-Posay Anthelios xl )에 포함되었다. 실시예 6은 실시예 1과 동일한 방식으로 수행되었다.
실시예 1 - 6에 관한 이들 연구는 급성 광독성 반응 없이 치료이하 PpIX-매개된 광역학적 효과를 발생하는 최적의 ALA 농도를 찾는데 목적이 있었다. ALA 및 Vit. D3을 함유하는 담체 크림은 3시간 동안 인간 안면 피부에 국소적으로 적용되었고, 그 동안 도 1에 관하여 논의된 바와 같이 ALA-PpIX 형광 신호가 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 안면 피부는 그런 다음 120분의 시간 동안 태양-노출을 거쳤다. 모든 6명의 시험된 지원자에서의 결과는 1-, 4- 및 8-주 후에 의료 전문가에 의해 시각적으로 평가될 때, 조성물이 적용된 위치에서 치료된 피부의 증가된 유연함, 치료된 피부의 감소된 반흔-조직 형성과 같은 피부 병태의 명확한 개선을 나타냈다.
실시예
7.
본 실시예는 3시간 동안 6명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 2% (w/w) ALA를 포함하는 종래의 자외선차단제 조성물 La Roche - Posay Anthelios x1로 수행된 테스트에 관한 도 2에서 도시된 결과에 관한 것으로, 그 시간 동안 모든 6명의 지원자의 광손상된 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 일부 ALA-PpIX 형광 신호는 또한 정상 피부 면에서 검출되었다.
실시예
8
본 실시예는 도 3에서 도시된 결과에 관한 것이고, 3시간 동안 6명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 ALA/PpIX를 0.5% (w/w)로 포함하는 자외선차단제 조성물 La Roche-Posay Anthelios xl로 수행된 테스트에 관한 것으로, 그 동안 3명의 지원자의 광손상된 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 일부 ALA-PpIX 형광 신호는 또한 정상 피부 면에서 검출되었다.
실시예
9.
도 4에서 도시된 결과에 관한 본 실시예는 3시간 동안 2명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 0.4% (w/w) ALA/PpIX를 포함하는 자외선차단제 La Roche-Posay Anthelios xl로 수행된 테스트에 관한 것으로, 그 동안 2명의 지원자의 광손상된 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 일부 ALA-PpIX 형광 신호는 또한 정상 피부 면에서 검출되었다.
실시예
10.
본 실시예는 도 5에서 도시된 결과에 관한 것이고, 3시간 동안 2명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 0.3% (w/w) ALA/PpIX를 포함하는 자외선차단제 La Roche-Posay Anthelios xl로 수행된 테스트에 관한 것으로, 그 동안 2명의 지원자의 광손상된 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 일부 ALA-PpIX 형광 신호는 또한 정상 피부 면에서 검출되었다.
실시예
11.
본 실시예는 도 6에서 도시된 결과에 관한 것이고, 3시간 동안 2명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 ALA/PpIX 0.2% (w/w)를 포함하는 자외선차단제 La Roche-Posay Anthelios xl로 수행된 테스트에 관한 것으로, 그 동안 2명의 지원자 중 한 명의 광손상된 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 분명히 검출되었다. 일부 ALA-PpIX 형광 신호는 또한 정상 피부 면에서 검출되었다.
실시예
12.
본 실시예는 도 7에서 도시된 결과에 관한 것이고, 3시간 동안 6명의 지원자의 안면 피부에 적용된 성분 ALA/PpIX를 0.12% (w/w)로 포함하는 자외선차단제 La Roche-Posay Anthelios xl로 수행된 테스트에 관한 것으로, 그 동안 모든 지원자의 광손상된 및 또한 정상 피부면에서 ALA-PpIX 형광 신호는 분광광도법에 의해 검출되지 않았다.
실시예
13
일광 노출 후 자외선차단제 제품에서 5-아미노레벌린산 단독과 5-아미노레벌린산 플러스 비타민 D3 (콜레칼시페롤) 사이의 피부 개선의 비교.
연구의 목적: 본 연구의 목적은 상업적 자외선차단제 제품에서 비타민 D3과 조합하거나 또는 낮은 ("치료이하") 농도의 ALA 단독의 인간 피부에 대한 효과를 조사하기 위한 것이다
연구 설계:
제품
(a) ALA (0.2 wt%)이 보충된 상업적 FPS-50 자외선차단제 제품 (La Roche-Posay Anthelios xl)
(b) ALA (0.2 wt%) 플러스 비타민 D3 (콜레칼시페롤) (0.0001 wt%)이 보충된 상업적 FPS-50 자외선차단제 제품 (La Roche-Posay Anthelios xl)
(c) 임의의 변형이 없는 상업적 FPS-50 자외선차단제 제품 (La Roche-Posay Anthelios xl, Actinica Galderma 50+, 또는 Cosmica 50).
대상체의
선택
대상체는 모두 연구가 개시되기 전에 고지된 동의하는 동의서에 서명하였다.
윤리 승인
지역 윤리 위원회와 국립 보건 당국 둘 모두는 저농도의 활성 서브스턴스로 인해 본 연구를 비-약제학적 연구로 간주했다.
조성물의 적용
얼굴의 각 면에 조성물을 국소 도포는 6-12 주간 매일 이루어졌고 이어서 일광 노출시켰다. 모든 대상체는 크림의 사용과 일광 노출의 빈도를 기록하였고, 주당 적어도 5일 크림과 일광을 사용하는 대상체만 이 연구에 포함되었다.
시험
조사가 수행되었고, 대상체들은 제1 주 및 그 후 매주 간에 그들의 안면 피부에 대한 주관적이고 객관적인 효과 및 부작용을 매일보고했다. 임의의의 대상체에 의해 어떤 부작용도 보고되지 않았다.
실시예
13A
광선각화증 (AK)에 대한 조성물의 효과를 평가했다. AK는 미세하거나 두꺼운 스케일을 갖는 피부의 홍반성 병변이다. AK의 임상 및 사진 평가는 6-12주 동안 크림을 매일 사용 전후에 이루어졌다.
홍반 (E)의 임상 등급화: 등급 0: 홍반 없음; 등급 1: 분홍색; 등급 2: 중간 정도 적열상태; 등급 3: 강렬한 적열상태.
올센 분류 1991 (T)1.2에 따른 AK의 임상 등급화:
등급 0: 광선각화증 없음; 등급 1: 단일 또는 소수의 병변, 관찰된 것보다 더 나은 느낌; 등급 2: 중간정도 두꺼운 병변 (과각화증), 쉽게 느끼고 보여짐; 등급 3: 두꺼운 과각화증 병변.
임상 평가는 2명의 경험 있는 시니어 피부과전문의에 의해 독립적으로 수행되었으며, 1명은 대상체에 대한 임상 시험으로 하였고; 반면 다른 한 명 (블라인드)은 사진에 대해서만 하였다. 그들의 평가는 표 1에 표시되어 있다.
또한, 특수 초음파 디바이스 (Derma Lab, Skin Lab Combo, Cortex Technology, 덴마크 9560 해드선드 소재)을 이용하여 양측 육신 피부 면에서의 두께, 강도 및 탄력성을 측정하였다.
결과 및 결론:
[표 1]. 피부 개선의 임상 평가
주석: T = 두께 (Olsen) 등급 1-3; E = 홍반 등급 1-3
결론: ALA 플러스 비타민 D3은 홍반 및 AK의 두께의 감소 둘 모두에 관하여 ALA 단독에 비교하여 우월하였다.
실시예
13B
미용적 인자 예컨대 피부 두께 및 탄력성에 대한 조성물의 효과는 Dermalab 장비로 평가되었다. 점탄성 (VE)은 상승 단계와 수축 단계가 둘 모두가 고려되는 파라미터를 나타낸다.
VE = 영률/ 정규화된 R로 여기서 정규화된 R = R/260 ms
MPa (메가 파스칼) 단위를 갖는 VE는 Derma Lab 초음파 디바이스에 의해 측정될 수 있다. VE의 감소는 피부 탄력성에서의 증가를 나타낸다.
[표 2]. 크림 사용 전후의 피부 탄력성의 초음파 측정 및 백분율에서의 차이로 제시됨
결론: 조성물 ALA + 비타민 D3은 진피의 두께에서의 증가뿐만 아니라 피부의 탄력성에서의 증가 (음성 VE에 의해 표시됨)에 관하여 ALA 단독에 비교하여 우월하였다.
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Claims (17)
- 조성물로서,
(a) 포르피린의 전구체, 포르피린, 포르피린 유사체의 전구체, 및/또는 포르피린 유사체, 및/또는;
(b) 비타민 D3 및/또는 이의 유사체 또는 유도체; 및
(c) UVA 및/또는 UVB 보호제를 포함하는 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 5-아미노레벌린산 (ALA) 또는 이의 유도체, 바람직하게는 ALA 산 부가염, ALA 에스테르, 또는 ALA 에스테르 산 부가염인, 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 0.001 내지 5.0 중량퍼센트 (wt%)의 양으로 존재하는, 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 0.01 내지 0.5 wt%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 1.0 내지 3.0 wt%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 D3 및/또는 이의 유사체 또는 유도체는 조성물의 0.0001 내지 0.005 wt%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 5-아미노레벌린산의 염산염 (ALA-HCl)인, 조성물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 D3은 콜레칼시페롤인, 조성물.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 자외선차단제 조성물이고 선택적으로 하나 이상의 피부 컨디셔닝제, 보존제, 피부 침투 증강제, 증점제, 점도 개질제, 겔화제, 격리제, pH 조정제, 왁스, 건조제, 항-가려움 제제, 발포 방지제, 완충액, 중화제, 착색제, 변색제, 유화제, 에멀션 안정화제, 착취제, 산화방지제, 희석제, 담체, 및/또는 추진제를 포함하는, 조성물.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 5-아미노레벌린산 (ALA), ALA 산 부가염, ALA 에스테르, 또는 ALA 에스테르 산 부가염이고 조성물의 0.001 내지 4.5 중량퍼센트 (wt%)의 양으로 존재하고, 그리고 상기 비타민 D3는 콜레칼시페롤이고 조성물의 0.0001 내지 0.005 wt%의 양으로 존재하는, 조성물.
- 피부 노화, 피부병, 피부 건조, 흉터, 및/또는 흠을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 조성물.
- 피부 노화, 피부병, 피부 건조, 흉터, 및/또는 흠을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 대상체의 피부에 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 조성물의 적용을 포함하는, 방법.
- 청구항 11, 또는 청구항 12에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 0.01 내지 0.5 wt%의 양으로 존재하는, 조성물 또는 방법.
- 광선각화증, 건선, 습진, 및/또는 심상성 여드름을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 조성물.
- 대상체의 피부에 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 조성물의 적용을 포함하는 광선각화증, 건선, 습진, 및/또는 심상성 여드름을 치료하거나 예방하는 방법.
- 대상체의 피부의 탄력성을 증가시키고, 밀도를 증가시키고, 잔주름 및/또는 주름의 존재를 감소시키고, 건조를 감소시키고, 변색을 감소시키고, 과색소 침착을 감소시키고, 흉터를 감소시키고, 흠을 감소시키고, 및/또는 견고성을 증가/이완을 감소시키는 방법으로서, 대상체의 피부에 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 조성물의 적용을 포함하는, 방법.
- 청구항 14, 또는 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 포르피린, 포르피린 유사체, 및/또는 포르피린이나 포르피린 유사체의 전구체는 조성물의 1.0 내지 4.5 wt%의 양으로 존재하는, 조성물 또는 방법.
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