BR112019012033A2

BR112019012033A2 - Tratamento de pacientes com ttfields com as posições de eletrodo otimizadas com o uso de gabaritos deformáveis

Info

Publication number: BR112019012033A2
Application number: BR112019012033-5A
Authority: BR
Inventors: Bomzon Zeev; Urman Noa
Original assignee: Novocure Gmbh
Priority date: 2016-12-13
Filing date: 2017-12-13
Publication date: 2020-03-03
Also published as: CA3047067C; EP3554631A2; CN110234394A; EP3974024A1; NZ754871A; EP3554631B1; KR102548188B1; JP7184774B2; JP7405818B2; WO2018109691A2; DK3554631T3; WO2018109691A3; US11109773B2; US20180160933A1; KR20190104036A; ES2916252T3; CN116236696A; JP2022031908A; JP2020501689A; CA3047067A1

Abstract

as modalidades recebem imagens de uma área do corpo de um paciente; identificam o tecido anormal na imagem; geram um conjunto de dados com o tecido anormal mascarado; deformam um gabarito de modelo no espaço para que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados; colocam dados que representam o tecido anormal de volta ao gabarito de modelo deformado; geram um modelo de propriedades elétricas dos tecidos na área do corpo com base no gabarito de modelo deformado e modificado; e determinam um layout de colocação de eletrodo que maximize a força de campo no tecido anormal com o uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados na área do corpo. o layout pode então ser usado como um guia para a colocação de eletrodos respectivos para a área do corpo do paciente para aplicar ttfields na área do corpo.

Description

TRATAMENTO DE PACIENTES COM TTFIELDS COM AS POSIÇÕES DE ELETRODO OTIMIZADAS COM O USO DE GABARITOS DEFORMÁVEIS

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS [OO1]Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n° 62/433.501, (depositado em 13 de dezembro de 2016), que é aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

ANTECEDENTES [002]O uso de campos elétricos e correntes para o tratamento de distúrbios neurológicos e doenças cerebrais está se tomando amplamente distribuído. Exemplos de tais tratamentos incluem, mas não estão limitados a: Estimulação de Corrente Contínua Transcraniana (Transcranial Direct Current Stimulation - TDCS), Estimulação Magnética Transcraniana (Transcranial Magnetic Stimulation - TMA) e Campos de Tratamento Tumoral (Tumor Treating Fields - TTFields). Esses tratamentos dependem do fornecimento de campos eletromagnéticos de baixa frequência para regiões alvos dentro do cérebro. Veja, por exemplo, Woods et. al., Clinical Neurophysiology, 127 1031-1048 (2016), which reviews technical aspects of TDCS; and Thielscher et. al., Conference Proceedings, Institute of Electrical and electronics Engineers (IEEE), Engineering in Medicine and Biology Society, 222-225 (2015), que ensina métodos para simular TMS. Como ainda outro exemplo, Miranda et. al., Physics in Medicine and Biology, 59, 4137-4147 (2014), ensina a criação de urn modelo de cabeça computacional de um indivíduo saudável para simular ο fornecimento de TTFields com o uso de um conjunto de dados de imageamento de ressonância magnética (magnetic resonance imaging - MRI), onde a criação do modelo é realizada de forma semiautomática. Além disso, Wenger et. al., Physics in Medicine and Biology, 60 7339-7357 (2015), ensina um método para criar um modelo de cabeça computacional de um indivíduo saudável para simular o fornecimento de TTFields, onde o modelo é criado a partir de conjuntos de dados de MRI de um

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2/37 indivíduo saudável.

[003]No caso de TDCS e TMS, o tratamento envolve o fornecimento dos campos eletromagnéticos para regiões alvos no cérebro em que eles estimulam neurônios específicos. No caso dos TTFields, a posição das matrizes do transdutor na cabeça do paciente é otimizada para fornecer intensidade de campo máxima à região do tumor. Veja, por exemplo, Wenger et. al., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 941137-43 (2016), que ensina como os dados de Imageamento de Tensor de Difusão (Diffusion Tensor Imaging - DTI) podem ser incorporados em modelos para simular o fornecimento de TTFields na cabeça. Os dados de DTI são usados para derivar tensores de condutividade anisotrópicos para cada voxel no modelo de cabeça.

[004]Os TTFields são campos elétricos alternados de baixa intensidade (por exemplo, 1 a 3 V/cm) dentro da faixa de frequência intermediária (100 a 300 kHz), que podem ser usados, por exemplo, para tratar tumores como descrito na Patente US 7.565.205, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade. A terapia com TTFields é um monotratamento aprovado para o glioblastoma recorrente (GBM), e uma terapia combinada aprovada com quimioterapia para pacientes recémdiagnosticados. Esses campos elétricos alternados são induzidos de forma não invasiva por matrizes de transdutores (ou seja, matrizes de eletrodos capacitivamente acoplados) colocados diretamente no couro cabeludo do paciente (por exemplo, usando o sistema Novocure Optune™). Os TTFields também parecem ser benéficos para o tratamento de tumores em outras partes do corpo.

[005]Estudos in vivo e in vitro mostram que a eficácia da terapia com TTFields aumenta à medida que a intensidade do campo elétrico aumenta na região alvo, e a intensidade na região alvo é dependente da colocação das matrizes de transdutor no couro cabeludo do paciente.

[006]Uma maneira de otimizar a colocação das matrizes de transdutor é usar

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3/37 uma simulação de computador. O uso de um computador é necessário devido à grande quantidade de dados de imageamento que são processados e ao processo de simulação/otimização que é computacionalmente intensivo e complexo como descrito aqui. Normalmente, ao realizar as simulações, um modelo computacional anatomicamente preciso é construído, e as propriedades elétricas são atribuídas aos vários tipos de tecidos. Uma vez que o modelo tenha sido construído, os eletrodos modelo simulados são posicionados no modelo de cabeça e as condições de contorno apropriadas, como a tensão nos eletrodos, são aplicadas. O campo elétrico dentro da cabeça é então calculado. Ao usar vários esquemas de otimização implementados por computador e computacionalmente intensivos, é então possível encontrar o layout dos eletrodos e as condições de contorno que geram as distribuições ótimas de campo eletromagnético dentro da cabeça (e especificamente, as regiões alvos). No entanto, os pacientes individuais variam nos detalhes de sua anatomia, e essas variações influenciam a distribuição de campo dentro da cabeça do indivíduo. Portanto, para usar simulações para otimizar os tratamentos envolvendo o fornecimento de campos eletromagnéticos para regiões alvos, até o momento foi necessário construir um modelo computacional personalizado para cada indivíduo.

[007]Uma abordagem convencional para formar um modelo de cabeça é a seguinte. Primeiro, um conjunto de imagens médicas é adquirido. Normalmente, as imagens incluem imagens de ressonância magnética (MRI) e/ou de tomografia computadorizada (Computed Tomography - CT). Em seguida, as imagens são segmentadas para determinar quais porções das imagens correspondem a cada um dos diferentes tipos de tecido possíveis (por exemplo, substância branca, substância cinzenta, líquido cefalorraquidiano (cerebrospinal fluid - CSF), crânio, etc.). Em seguida, uma série de malhas para cada tipo de tecido na imagem segmentada é construída e incorporada ao modelo, e valores representativos de condutividade são atribuídos a cada tipo de tecido. Finalmente, os eletrodos são posicionados no modelo

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4/37 e a distribuição de campo é resolvida com o uso de uma técnica numérica apropriada, como um método de elementos finitos ou um método de diferenças finitas (com base nas posições no espaço 3D dos vários tipos de tecido e nas condutividades atribuídas a cada um desses tipos de tecido).

[008]Embora muitas etapas no processo descrito acima sejam implementadas por um computador, o processo ainda requer uma grande quantidade de intervenção humana porque os algoritmos automáticos para segmentação de imagens médicas de uma cabeça, especialmente imagens nas quais os tumores estão presentes, não são robustos e frequentemente requerem intervenção do usuário para obter resultados confiáveis. Ver, por exemplo, Menze et. al., IEEE Transactions on Medical Imaging, 34 1993-2024 (2014), que investiga o desempenho de múltiplos algoritmos para segmentação automática de tumores. Além disso, a regularização da malha é um processo demorado que requer supervisão do usuário, como descrito, por exemplo, em Miranda et. al., Physics in Medicine and Biology, 59, 4137- 4147 (2014), Wenger et. al., Physics in Medicine and Biology, 60 7339-7357 (2015), e Wenger et. al., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 941137-43 (2016). Especificamente, ao criar um modelo de elemento finito de um volume, o volume é transformado em malhas em elementos volumétricos. Afim de assegurar a conversão da solução numérica, é desejável que a qualidade de todos os elementos seja alta (com a definição de qualidade variando dependendo do tipo de malha que está sendo criada). Além disso, é importante verificar se os elementos não se cruzam e que, em geral, a qualidade da malha é suficiente. A regularização é um processo no qual uma malha é processada para melhorar o condicionamento de seus elementos e sua qualidade geral. Para uma discussão básica, veja S. Makarow et. al., Low Frequency Electromagnetic Modelling For Electrical and Biological systems Using Matlab, John Wiley and Sons, 2010, páginas 36 a 81.

[009]Entre a segmentação e a regularização da malha, as horas-homem

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5/37 necessárias para criar um modelo único podem variar de horas a dias, dependendo da qualidade das imagens e da complexidade do modelo que está sendo criado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [010]Um aspecto da invenção é dirigido a um primeiro método para melhorar o tratamento de um tumor com o uso de Campos de Tratamento de Tumor (TTFields). O primeiro método inclui receber, por um processador de um sistema de computador, uma imagem tridimensional de uma área do corpo de um paciente, identificar porções da imagem que correspondem ao tecido anormal e gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado. O primeiro método inclui ainda recuperar um gabarito de modelo de um dispositivo de memória do sistema de computador, o modelo compreendendo mapas de probabilidade de tecido que especificam posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente e deformar o gabarito de modelo no espaço para que os recursos no gabarito de modelo deformado sejam alinhados com os recursos correspondentes no conjunto de dados. O primeiro método também inclui modificar as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados, de forma que as porções modificadas representem o tecido anormal, e gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado. O primeiro método inclui ainda determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção de um dos conjuntos. O primeiro método também inclui colocar os eletrodos na área do corpo do paciente com base

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6/37 no layout de colocação do eletrodo determinado; e usar os eletrodos colocados para aplicar os TTFields na área do corpo.

[O11]0utro aspecto da invenção é dirigido a um segundo método para melhorar um tratamento eletroterapêutico. O segundo método inclui receber, por um processador de um sistema de computador, uma imagem tridimensional de uma área do corpo de um paciente, identificar porções da imagem que correspondem ao tecido anormal e gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado. O segundo método também inclui recuperar um gabarito de modelo de um dispositivo de memória do sistema de computador, em que o gabarito de modelo especifica posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente e deformar o gabarito de modelo no espaço para que os recursos no gabarito de modelo deformado sejam alinhados com os recursos correspondentes no conjunto de dados. O segundo método inclui ainda modificar as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados, de forma que as porções modificadas representem o tecido anormal, e gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado. O segundo método inclui ainda determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção de um dos conjuntos. O segundo método também inclui produzir o layout de colocação de eletrodo determinado para uso subsequente como um guia para a colocação de eletrodos respectivos à área do corpo do paciente antes do uso dos eletrodos para o tratamento eletroterapêutico.

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7/37 [012]Em algumas modalidades do segundo método, a deformação do gabarito de modelo inclui determinar um mapeamento que mapeia o conjunto de dados para um espaço de coordenadas do gabarito de modelo, e aplicar um inverso do mapeamento ao gabarito de modelo. Opcionalmente, nestas modalidades, o mapeamento é determinado para pontos no conjunto de dados que se situam fora da porção mascarada. Opcionalmente, nestas modalidades, o gabarito de modelo compreende mapas de probabilidade de tecido, em que o mapeamento mapeia o conjunto de dados para os mapas de probabilidade de tecido.

[013]Opcionalmente, nestas modalidades, os mapas de probabilidade de tecido são derivados de imagens de um indivíduo saudável de quem o gabarito de modelo foi derivado. Opcionalmente, nestas modalidades, os mapas de probabilidade de tecido são derivados registrando e segmentando simultaneamente as imagens do indivíduo saudável com o uso dos mapas de probabilidade de tecido existentes, e em que os mapas de probabilidade de tecido existentes são derivados de imagens de múltiplos indivíduos.

[014]Opcionalmente, nestas modalidades, os mapas de probabilidade de tecido são mapas de probabilidade de tecido derivados de imagens de múltiplos indivíduos.

[015]Opcionalmente, nestas modalidades, o inverso do mapeamento é aplicado a cada um dos mapas de probabilidade de tecido, em que os mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente são combinados em uma imagem segmentada compreendendo o gabarito de modelo deformado. Opcionalmente, nestas modalidades, a combinação dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente inclui atribuir a cada voxel o tipo de tecido que tem a maior probabilidade de ocupar esse voxel ao longo dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente. Opcionalmente, nestas modalidades, a combinação dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente inclui o uso de uma tabela de

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8/37 consulta para atribuir um tipo de tecido a cada voxel que é associado a mais de um tipo de tecido através dos mapas de probabilidade de tecido mapeado inversamente.

[016]Em algumas modalidades do segundo método, a identificação das porções da imagem que correspondem ao tecido anormal compreende a realização da segmentação da imagem. Em algumas modalidades do segundo método, o modelo de propriedades elétricas de tecidos compreende um modelo de condutividade ou resistividade elétrica. Em algumas modalidades do segundo método, a imagem compreende uma imagem de MRI, uma imagem de CT, ou uma combinação de imagens de MRI e CT. Em algumas modalidades do segundo método, a área do corpo compreende uma cabeça do paciente. Em algumas modalidades do segundo método, as porções da imagem que correspondem ao tecido anormal correspondem a um tumor. Em algumas modalidades do segundo método, o tratamento eletroterapêutico compreende os TTFields.

[017]Em algumas modalidades do segundo método, a determinação do layout de colocação do eletrodo compreende aplicar uma condição de contorno aos eletrodos simulados em cada um de pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo, resolver uma distribuição de campo na área do corpo para cada um dos pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo, e escolher o layouts de colocação de eletrodo que produz o campo mais forte dentro da região anormal. Opcionalmente, nestas modalidades, a condição de contorno corresponde a tensões ou correntes aplicadas aos eletrodos simulados.

[018]Em algumas modalidades do segundo método o gabarito de modelo é selecionado a partir de uma pluralidade de gabaritos de modelo com base nas semelhanças entre a imagem e cada um dos gabaritos de modelo.

[019]Algumas modalidades do segundo método também incluem colocar os eletrodos na área do corpo do paciente com base no layout de colocação do eletrodo determinado; e usar os eletrodos para aplicar os TTFields na área do corpo.

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9/37 [020]0utro aspecto da invenção é dirigido a um dispositivo de tratamento eletroterapêutico que compreende um processador configurado para executar instruções armazenadas em um ou mais dispositivos de memória para realizar um tratamento eletroterapêutico. Nestas modalidades, o tratamento inclui receber, pelo processador, uma imagem tridimensional de uma área do corpo de um paciente, identificar porções da imagem que correspondem ao tecido anormal e gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado. O tratamento inclui ainda recuperar um gabarito de modelo de um ou mais dispositivos de memória, em que o gabarito de modelo especifica posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente, deformar o gabarito de modelo no espaço de modo que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados, e modificar as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados, de forma que as porções modificadas representem o tecido anormal. O tratamento inclui ainda gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado. O tratamento inclui ainda determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção de um dos conjuntos. O tratamento também inclui produzir o layout de colocação de eletrodo determinado para uso subsequente como um guia para a colocação de eletrodos respectivos à área do corpo do paciente antes do uso dos eletrodos para o tratamento eletroterapêutico.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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10/37 [021 ]A FIG. 1 é um fluxograma de uma modalidade que realiza tratamento eletroterapêutico ao criar um modelo de cabeça realístico de um paciente com o uso de um gabarito deformável.

[022]A FIG. 2 representa uma imagem de MRI original obtida de um paciente com uma anormalidade (por exemplo, um tumor).

[023]A FIG. 3 ilustra a imagem de MRI da FIG. 2 com a anormalidade mascarada.

[024]A FIG. 4 representa o processo de normalização/registro que gera o mapeamento e o mapeamento inverso entre a FIG. 3 e um gabarito de modelo deformável de um indivíduo saudável.

[025]A FIG. 5 mostra como o gabarito deformável da FIG. 4 é deformado para corresponder à forma da imagem de MRI do paciente.

[026]A FIG. 6 mostra a implantação da anormalidade de volta ao modelo deformado.

[027]A FIG. 7 representa um sistema para tratamento eletroterapêutico de acordo com uma modalidade.

[028]A FIG. 8 é um outro fluxograma de uma modalidade que realiza tratamento eletroterapêutico ao criar um modelo de cabeça realístico de um paciente com o uso de um gabarito deformável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS [029]As modalidades aqui descritas geram um modelo de cabeça realístico personalizado para cada paciente individual, aplicando uma deformação não rígida a um gabarito de modelo de cabeça realístico preexistente, reduzindo assim o tempo e o trabalho humano necessários para criar o modelo de cabeça. Depois que o modelo de cabeça personalizado é gerado para cada paciente individual, abordagens de simulação convencionais são usadas para determinar a posição ideal para o transdutor no corpo do paciente. Opcionalmente, o gabarito de modelo de cabeça

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11/37 realístico preexistente para o paciente saudável pode incluir mapas de probabilidade de tecido (tissue probability maps - TPMs). Os TPMs fornecem um modelo no qual cada ponto é representado pelas respectivas probabilidades daquele ponto, pertencente a vários tipos de tecido, como matéria branca, substância cinzenta, CSF, etc.

[030]0pcionalmente, as imagens dos pacientes podem ser complementadas com outros dados de ressonância magnética, como dados de Imageamento De Tensor De Difusão (DTI) ou Tomografia por Impedância Elétrica com Água (Wept) para obter representações mais precisas da condutividade na cabeça do paciente, por exemplo. E. Michel, D. Hernandez, and S. Y. Lee, Electrical conductivity and permittivity maps of brain tissues derived from water content based on T 1 -weighted acquisition, Magnetic Resonance in Medicine, 2016. Sabe-se que técnicas de imageamento por ressonância magnética, tais como DTI ou Wept, fornecem informações sobre a condutividade do tecido tal como divulgado, por exemplo, no Pedido US n°. 15/336.660, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[031 ]As modalidades da FIG. 1 e FIG. 8 descrevem fluxos de trabalho para criar um modelo de cabeça realístico individualizado para cada paciente com intervenção reduzida do usuário e com o uso destes modelos de cabeça para otimizar os layouts de matriz de Campos de Tratamento de Tumores (TTFields) em pacientes. Uma vez que um modelo realístico tenha sido construído para qualquer paciente, a otimização pode ser realizada de maneira totalmente automática ou semiautomática com o uso de uma sequência de algoritmos que também é descrita aqui. Embora esses fluxos de trabalho sejam descritos no contexto de TTFields, eles também podem ser usados em contextos alternativos.

[032]As modalidades da FIG. 1 e FIG. 8 começam com um modelo deformável que é um modelo de cabeça realístico de um indivíduo saudável (em oposição a um modelo de cabeça realístico do paciente real). Este modelo de cabeça pode ser obtido

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12/37 com o uso de qualquer abordagem convencional. Por exemplo, o modelo de cabeça realístico pode ser criado em um sistema de coordenadas padrão, como o Instituto Neurológico de Montreal (MNI) ou espaços de Talairach. Por exemplo, Holmes et. al., Journal of Computer Assisted Tomography, 22 324-333 (1998), que é aqui incorporado por referência, ensina mapeamento e gravação de imagens de MRI no espaço padrão de MNI. Se o modelo não existir em um espaço de coordenadas padrão desejado, a transformação de um espaço de coordenadas padrão para o modelo de cabeça é, de preferência, conhecida e pode ser usada para mapear o modelo para o espaço de coordenadas padrão. Um exemplo de um modelo de cabeça realístico construído num espaço de coordenadas padrão é o modelo baseado no conjunto de dados COLIN27 (como descrito em Holmes et. al., Journal of Computer Assisted Tomography, 22 324-333 (1998)) criado por Miranda et. al. (como descrito em Miranda et. al., Physics in Medicine and Biology, 59, 4137-4147 (2014), que é aqui incorporado por referência). Mas uma ampla variedade de modelos alternativos de cabeças realísticos para o indivíduo saudável pode ser usada no lugar do modelo de Miranda. É desejável que as ressonâncias magnéticas a partir das quais o modelo foi criado estejam também disponíveis para os propósitos que serão descritos a seguir.

[033]Em algumas modalidades, o gabarito de modelo de cabeça realístico do indivíduo saudável fornece TPMs de tipos de tecido. Ou seja, cada ponto no modelo é representado pelas respectivas probabilidades desse ponto pertencentes a vários tipos de tecido, como matéria branca, matéria cinzenta, CSF, etc. Em algumas modalidades, o gabarito de modelo de cabeça realístico do indivíduo saudável fornece um TPM por tipo de tecido (por exemplo, 6 TPMs para 6 tipos de tecido de substância branca, substância cinzenta, crânio, couro cabeludo, CSF e ar).

[034]A FIG. 1 descreve um processo 100 para usar o modelo de cabeça realístico do indivíduo saudável para criar um modelo de cabeça realístico para qualquer paciente, com o uso do modelo de cabeça existente como um molde

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13/37 deformável.

[035]O processo 100 começa na etapa S1, que é a aquisição de um conjunto apropriado de imagens de MRI. Na etapa S1, um conjunto de dados de MRI para um paciente individual é adquirido com o uso de qualquer abordagem convencional. Este conjunto de dados inclui, de preferência, ressonâncias magnéticas que transportam dados estruturais (tais como os obtidos a partir de sequências de MRI de T1 ou T2). Opcionalmente, sequências adicionais também podem ser adquiridas, tais como DTI ou imageamento de perfusão, que podem carregar informações adicionais que podem ser úteis para a criação de modelos, como será descrito a seguir. Em alguns casos, os parâmetros das sequências de MRI são otimizados para aumentar o contraste entre os tipos de tecidos específicos. O melhoramento do contraste é útil para a segmentação da imagem que segue nas etapas descritas abaixo, por exemplo, como na sequência descrita em Windhoff et. al., Human Brain Mapping, 34 923-935 (2013), que é aqui incorporado por referência.

[036]De preferência, as MRIs são adquiridas na resolução mais alta que é praticamente possível. Geralmente, a resolução de melhor que 1 mm x 1 mm x 1 mm é desejada. No entanto, as imagens com resolução menor também podem ser usadas.

[037]Opcionalmente, os dados de imageamento de ressonância magnética ponderada por difusão (DWI) ou DTI também são adquiridos. Estes dados podem ser usados para mapear a condutividade (ou tensor de condutividade) dentro de cada voxel como descrito em Wenger et. al., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 941137-43 (2016), and Basser et. al., Biophysical Journal, 66 259267 (1994), que são aqui incorporados por referência. Em modalidades alternativas, diferentes modalidades de imageamento podem ser usadas em vez de imagens de MRI, tais como imagens de CT, uma combinação de imagens de MRI e CT, etc.

[038]O processo 100 continua na Etapa S2, que é o pré-processamento de imagens. No entanto, em alguns casos, nenhum pré-processamento é necessário e a

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Etapa S2 pode ser ignorada. Na etapa S2, o pré-processamento de imagens é realizado nos dados obtidos na etapa S1 para obter uma imagem mais limpa. A FIG. 2 mostra um exemplo de uma imagem de MRI 200 resultante depois de realizar o préprocessamento de imagens na etapa S2. O pré-processamento pode ser implementado com o uso de qualquer abordagem convencional. Em algumas modalidades, a etapa de pré-processamento de imagem inclui alinhamento de imagem e correção de distorção. Por exemplo, o alinhamento de imagem pode ser implementado para remover artefatos devido ao movimento das imagens com o uso de qualquer abordagem convencional. O realinhamento pode ser realizado usando o registro affine, com o uso de qualquer abordagem convencional adequada, como Mapeamento Paramétrico Estatístico (Statistical Parametric Mapping - SPM), implementado na caixa de ferramentas SPM 8.0, desenvolvida para a construção e avaliação de processos estatísticos espacialmente estendidos usados para testar hipóteses sobre dados de imageamento funcionais. Além disso, a distorção das imagens (por exemplo, causada por correntes induzidas) pode ser corrigida neste estágio. O realinhamento de imagens é necessário quando mais de um conjunto de dados é usado para criar os modelos, em cujo caso esses vários conjuntos de dados precisam ser alinhados. Por exemplo, quando conjuntos de imagens axiais e coronais são usados para super-resolução, eles precisam ser alinhados. Como outro exemplo, quando os dados de DTI são usados além dos dados de Ti, os dados de DTI e os dados de Ti podem precisar ser alinhados.

[039]Em algumas modalidades, uma etapa adicional de pré-processamento da manipulação do cabeçalho de MRI é realizada (por exemplo, no formato Iniciativo de Tecnologias Informáticas de Neuroimagem (Nifti)), de modo que a origem do arquivo coincida com a origem do modelo de TPM. A origem do arquivo se refere à origem dos eixos no arquivo. Esta etapa ajuda a facilitar o registro da imagem de MRI no espaço deformável, como descrito na etapa S4 abaixo. Em algumas modalidades,

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15/37 a origem dos eixos nas imagens de MRI do paciente e nos arquivos associados ao gabarito deformável é posicionada em voxeis semelhantes para ajudar a facilitar a execução da etapa S4.

[040]Opcionalmente, os algoritmos de super-resolução que combinam vários conjuntos de dados de MRI de um único paciente em uma única imagem podem ser usados. Esses algoritmos são úteis para criar um conjunto de dados que mostra a cabeça completa do paciente, quando todos os outros conjuntos de dados truncam a cabeça em pontos diferentes ou para criar uma imagem com alta resolução (ou espaçamento de fatia) quando os dados originais são de baixa resolução. Os conjuntos de dados de alta resolução e os conjuntos de dados que mostram a cabeça em 3D completa são úteis para criar um modelo de cabeça preciso. Um exemplo de um algoritmo de super-resolução é descrito em Woo, et al. Reconstruction of highresolution tongue volumes from MRI. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 59.12 (2012). Esse algoritmo empregou várias etapas de pré-processamento, incluindo a correção de movimento e a normalização de intensidade, seguido por uma abordagem de campo aleatório máximo de Markov (MRF) com base na região para combinar três volumes de imagens ortogonais de conjuntos de dados de MRI em uma única reconstrução de volume isotrópico de super-resolução da língua. A imagem de super-resolução de saída foi superior às imagens de entrada em termos de razão de sinal para ruído (S - R) e resolução.

[041 ]Em muitos casos, o ruído de fundo e o aliasing podem estar presentes e podem deteriorar a qualidade do modelo de cabeça criado usando modelos deformáveis. Em particular, quando o ruído de fundo está presente, o contorno do crânio obtido durante a criação do modelo é muitas vezes impreciso e inclui parte do plano de fundo. Consequentemente, algumas modalidades podem implementar vários esquemas de limiarização conhecidos pelos versados nas técnicas relevantes para remover o ruído de fundo e o aliasing. O aliasing, como mencionado aqui, se refere a

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16/37 um artefato em imagens de MRI que resulta em uma sombra fraca do objeto sendo imageado para aparecer em segundo plano (ou seja, a sombra é causada pelo aliasing). A sombra está tipicamente de cabeça para baixo e diretamente conectada à imagem principal. Nesse caso, um esquema de limiarização pode ser usado para remover a sombra fraca no plano de fundo. Um exemplo de um esquema de limiarização que pode ser usado para melhorar a qualidade da imagem é um método semiautomático no qual o usuário seleciona um único valor representando o ruído de fundo e o software aplica esse valor como um limiar para detectar automaticamente o contorno do couro cabeludo e zerar a intensidade da fatia de ruído de fundo por fatia. Uma ampla variedade de abordagens alternativas pode também ser usada, como será apreciado por pessoas versadas nas técnicas relevantes.

[042]Alternativamente ou adicionalmente, o pré-processamento específico de scanner pode ser aplicado. Por exemplo, as imagens podem ser convertidas do formato de Comunicações e Imageamento Digital em Medicina (Digital Imaging and Communications in Medicine - DICOM) para NitTL [043]O processo 100 continua na Etapa S3, que oculta regiões anormais na cabeça. A Etapa S3 é implementada apenas se houver um tumor ou outra anormalidade (por exemplo, defeitos/retalhos do crânio) nas imagens de MRI do paciente. Na etapa S3, estas regiões anormais são mascaradas como representado na imagem 300 da FIG. 3. Opcionalmente, as regiões que são mascaradas podem se estender para além do tumor/anormalidade, se necessário, de modo a incluir todas as regiões em que a estrutura normal do cérebro foi significativamente perturbada devido à presença do tumor ou outros defeitos.

[044]Uma maneira de realizar essa etapa de mascaramento é usar segmentação supervisionada para marcar adequadamente as regiões de cabeça anormais. Durante esta etapa da segmentação supervisionada, múltiplos tipos de anormalidades são marcados para atingir o nível de detalhe desejado do modelo final,

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17/37 como será descrito a seguir. A segmentação supervisionada pode ser realizada de uma maneira semiautomática usando, por exemplo, ferramentas como o ITK-SNAP (ver, por exemplo, Yushkevich et. al, Neuroimage, 31 1116- 1128 (2006), que é aqui incorporado por referência).

[045]Alternativamente, o mascaramento pode ser realizado com o uso de algoritmos de segmentação automática. Por exemplo, Porz, et al. Multi -modal glioblastoma segmentation: man versus machine. Public Library of Science (PLOS) One, 9.5 (2014), ensina um método para segmentação automática de imagens de MRI pré-operação. Em algumas situações, correções manuais nos resultados do processo de segmentação automática podem ser necessárias para garantir o mascaramento preciso do tumor.

[046]Em algumas modalidades, as regiões que são mascaradas são determinadas manualmente. Uma maneira de conseguir isso é apresentar os dados de MRI a um usuário, e pedir ao usuário para delinear o tumor nos dados. Os dados apresentados ao usuário podem incluir dados estruturais de MRI (por exemplo, dados de Τι, T2). As diferentes modalidades de MRI podem ser registradas entre si, e o usuário pode ser apresentado com a opção de visualizar qualquer um dos conjuntos de dados e delinear o tumor. O usuário pode ser solicitado a delinear o tumor em uma representação 3D volumétrica dos dados de ressonância magnética, ou o usuário pode ter a opção de visualizar fatias 2D individuais dos dados e marcar 0 limite do tumor em cada fatia. Uma vez que os limites foram marcados em cada fatia, o tumor dentro do volume anatômico pode ser encontrado. Neste caso, o volume marcado pelo usuário correspondería ao tumor. Em algumas situações, as margens de uma largura predefinida (por exemplo, 20 mm) são adicionadas ao tumor e o volume resultante é usado como a região a ser mascarada.

[047]Note que quando não há tumor ou outra anormalidade nas imagens de MRI do paciente (por exemplo, quando o paciente está saudável), a etapa S3 é

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18/37 omitida.

[048]Para alguns pacientes, os resultados da segmentação revelarão que o tumor não é homogêneo, caso em que o tumor também pode ser segmentado em várias sub-regiões, de modo que essas informações de segmentação possam ser usadas para plantar mais precisamente o tumor de volta ao modelo de cabeça realístico após a etapa de deformação, como será descrito em maior detalhe aqui. Exemplos de tais sub-regiões são tumor ativo/melhorando, regiões necróticas, cavidade de ressecção, etc. Os algoritmos de segmentação automática convencionais podem ser usados para a segmentação detalhada de GBM. Um exemplo de um algoritmo disponível publicamente é o software de Análise de Tumor Cerebral por Imagem (Brain Tumor Image Analysis - BraTumlA) recente que distingue o núcleo necrótico, o edema, o tumor que não está melhorando, e o tumor melhorado, necessitando de quatro diferentes modalidades de imagem (Ti, contraste Ti, contrasted, e FLAIR). Técnicas que só precisam de um Ti como entrada também existem. Mas, independentemente de qualquer variação dentro do tumor, todas as regiões do tumor são mascaradas da imagem original do paciente. Se os defeitos do crânio estiverem na imagem, essas regiões serão segmentadas e mascaradas também.

[049]Nota-se que embora uma variedade de abordagens para identificar a região anormal na imagem seja descrita acima, uma grande variedade de abordagens alternativas será evidente para os versados nas técnicas relevantes.

[050]C processo 100 continua na etapa S4, que é de Normalização/Registro Espacial. Na etapa S4, um mapeamento que distorce o conjunto atual de imagens de MRI para um determinado paciente no espaço padrão do modelo de gabarito é identificado. A FIG. 4 representa o processo de normalização/registro 400 que gera o mapeamento e mapeamento inverso entre uma imagem de MRI de paciente 402 (com uma anormalidade de mascaramento) e o gabarito de modelo deformável 404 de um

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19/37 indivíduo saudável. O inverso desse mapeamento também é identificado (para uso na etapa S5 abaixo para mapear do espaço padrão para o espaço do conjunto de MRI do paciente).

[051]Por exemplo, uma abordagem para gerar esse mapeamento é registrar as imagens de MRI do paciente em um espaço de coordenadas padrão, como o espaço de MNI ou o espaço de Talairach. O registro de imagem se refere à transformação espacial de uma imagem, de modo que certos recursos da imagem se alinhem com os recursos correspondentes em outra imagem/espaço. Isto pode ser feito por quaisquer métodos conhecidos que serão evidentes para pessoas versadas nas técnicas relevantes, por exemplo, com o uso de pacotes de software prontamente disponíveis incluindo, mas não limitados a, FSL FLIRT e SPM.

[052]Notavelmente, as regiões anormais mascaradas na etapa S3 são omitidas do processo de registro. Ao ignorar as regiões mascaradas durante o registro garante-se que o registro seja realizado usando apenas regiões saudáveis da cabeça, que podem ser eficazmente mapeadas para os TPMs do modelo que descrevem a probabilidade de um voxel específico no espaço padrão pertencer a um tipo de tecido específico. Vantajosamente, a omissão das regiões anormais melhora a robustez do processo de registro. Em algumas modalidades, os TPMs são construídos no espaço do gabarito de modelo.

[053]Alternativamente, os algoritmos de registro não rígidos (como descrito, por exemplo, em Zhuang et. al, IEEE Transactions on Medical Imaging, 30 0278-0062 (2011), que é aqui incorporado por referência e ensina um algoritmo para registro de imagem usando informação mútua) pode ser usado para registrar as imagens de MRI do paciente em um espaço de coordenadas padrão (por exemplo, um gabarito de modelo realístico de um indivíduo saudável) ou em uma versão voxelizada do gabarito de modelo segmentado correspondente. Nota-se que uma variedade de algoritmos para mapeamento das imagens de MRI de pacientes em um espaço padrão é bem

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20/37 conhecida das pessoas versadas nas técnicas relevantes. Movendo-se na direção oposta (isto é, do espaço padrão para as imagens de MRI do paciente, conforme descrito abaixo) usaremos o inverso desses mesmos mapeamentos.

[054]Os mapeamentos descritos acima são encontrados para os pontos na cabeça do paciente que caem fora das áreas mascaradas. As transformações na(s) região(ões) que foram mascaradas antes do registro podem ser estimadas, por exemplo, interpelando o mapa de deformação encontrado no restante da cabeça nessas regiões, ou com o uso de qualquer uma de uma variedade de abordagens alternativas que serão aparentes para pessoas versadas nas técnicas relevantes. Em algumas modalidades, pode não ser necessário encontrar uma transformação para a(s) região(ões) que foram mascaradas antes do registro. Isso se deve ao fato de que as áreas do gabarito de modelo deformável que correspondem à região mascarada contêm informações relacionadas a alguma estrutura natural (por exemplo, tecido saudável). Portanto, após os mapeamentos descritos acima serem aplicados ao gabarito de modelo deformável para os pontos que estão fora das regiões mascaradas, o gabarito de modelo deformado já inclui alguns dados de modelo nessas regiões, pois a estrutura natural é mantida nessas regiões. Por exemplo, se uma esfera é mascarada do hemisfério esquerdo em imagens de pacientes e os mapeamentos são aplicados ao gabarito de modelo deformável apenas para os pontos que estão fora da esfera, o conteúdo da esfera no hemisfério esquerdo do gabarito de modelo deformado vai se assemelhar com alguma estrutura natural.

[055]Em algumas modalidades, os TPMs do modelo são usados para encontrar o mapeamento do espaço padrão para o espaço do paciente. Em algumas modalidades, os TPMs de modelo podem ser derivados do conjunto de dados de MRI a partir do qual o modelo deformável foi derivado. O uso de TPMs derivados desse conjunto de dados de MRI pode levar a uma representação mais precisa do paciente no modelo final do que com o uso de outros TPMs. A razão para isso é como segue.

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Os TPMs descrevem a probabilidade de urn voxel em um espaço padrão pertencente a cada tipo de tecido. Geralmente, os TPMs são derivados de múltiplas ressonâncias magnéticas de diferentes sujeitos. Assim, os TPMs representam a probabilidade de um voxel pertencer a cada tipo de tecido ao longo de uma população de indivíduos. Isso implica que, ao realizar o registro usando os TPMs derivados de múltiplos indivíduos, o mapeamento de saída representa um mapeamento em algum espaço representativo que, por definição, suaviza a variação anatômica entre os indivíduos dos quais os TPMs foram derivados. No entanto, ao criar modelos de pacientes deformando um modelo de cabeça de um indivíduo saudável, pode ser desejável que o mapeamento calculado ao registrar a ressonância magnética do paciente nos TPMs capture as características anatômicas do modelo de cabeça saudável com a maior precisão possível. Esta precisão assegura que quando o gabarito deformável é posteriormente deformado no espaço do paciente na etapa S5 abaixo, o modelo resultante assemelha-se ao paciente com a maior precisão possível. Portanto, é desejável que os TPMs nos quais o registro na etapa S4 é realizado representem o indivíduo a partir do qual o modelo de cabeça saudável foi derivado, em oposição a uma população de indivíduos dos quais os TPMs são tipicamente derivados.

[056]Uma abordagem para criar TPMs que representam o indivíduo saudável do qual o gabarito de modelo deformável foi derivado é registrar e segmentar simultaneamente imagens de MRI do indivíduo saudável com o uso de um conjunto existente de TPMs genéricos (por exemplo, TPMs construídos em um espaço padrão usando dados de múltiplos indivíduos). Um exemplo de algoritmo que faz isso é o algoritmo de segmentação unificada de Ashburner e Friston (Unified segmentation). Neuroimage 26.3 2005) que é implementado em SPM 8.0 toolbox descrito acima. As saídas desse processo incluem mapas de probabilidade descrevendo a probabilidade de que um voxel (das imagens de MRI registradas no espaço padrão) pertence a um tipo específico de tecido. O número de mapas de probabilidade gerados nesse

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22/37 processo é igual ao número de tipos de tecido no modelo (tipicamente 6), e cada voxel em um mapa recebe um valor de 0 a 1, o que indica a probabilidade de que o voxel pertence a um determinado tipo de tecido. Por definição, esses mapas de probabilidade são TPMs que representam o indivíduo saudável de quem o modelo de cabeça saudável (modelo deformável) foi derivado.

[057]Em alguns casos, correções manuais são feitas nos TPMs para obter uma melhor representação do modelo deformável. Por exemplo, os mapas de probabilidade do crânio e do couro cabeludo podem ser modificados para melhorar os limites do crânio ou do couro cabeludo. Isso pode ser feito, por exemplo, pela atribuição manual de valores de probabilidade a voxeis específicos, de modo que a probabilidade do voxel pertencer a um tipo de tecido seja próxima de 1, e a probabilidade de pertencer a outros tipos de tecido seja próxima de 0. Uma etapa final na criação de TPMs a partir desses mapas de probabilidade é aplicar um filtro de suavização aos mapas individuais. A suavização é importante para permitir ajustes em uma ressonância magnética de qualquer indivíduo. O alisamento pode ser realizado, por exemplo, com o uso de um filtro Gaussiano com um núcleo de alisamento de 4 mm x 4 mm x 4 mm de FWHM (largura total à meia altura).

[058]O processo 100 continua na Etapa S5, que está deformando/distorcendo o modelo no espaço desejado, na etapa S5, o mapeamento inverso encontrado na etapa S4 é aplicado ao gabarito de modelo deformável para mapear o gabarito de modelo deformável no sistema de coordenadas das imagens de MRI do paciente. A FIG. 5 representa o processo de deformação/torção 500 que aplica o mapeamento inverso a um gabarito de modelo deformável 502 para obter o modelo distorcido 504. Em algumas modalidades, o mapeamento inverso aplica uma transformação tridimensional ao gabarito de modelo deformável 502, desse modo fazendo com que o gabarito de modelo deformável 502 se adapte aos atributos anatômicos específicos do paciente.

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23/37 [059]Deve-se notar que, antes da torção, o gabarito de modelo 502 é um modelo de cérebro de um indivíduo de referência saudável; e após a torção, o modelo distorcido 504 representará uma aproximação de como seria o cérebro do paciente se fosse saudável. Em outras palavras, esta etapa resulta em um modelo de um indivíduo saudável que foi torcido para caber na cabeça mostrada nas imagens de MRI do paciente, mas não tem um tumor. Notavelmente, apesar do fato de que este modelo distorcido se origina de um gabarito de modelo (em vez da cabeça de cada paciente), ainda é útil analisar os campos elétricos que podem ser induzidos dentro da cabeça de cada paciente.

[060]A deformação na etapa S5 pode ser aplicada a uma versão voxelizada do modelo ou a uma versão em malha do modelo. Na versão voxelizada, cada voxel indica um tipo de tecido (ou probabilidades do tipo de tecido) no local das coordenadas desse voxel. Na versão em malha, cada malha define um limite entre diferentes tipos de tecidos, e a deformação é aplicada a essas malhas no gabarito de modelo deformável. Em algumas modalidades, é criada uma imagem binária de cada tipo de tecido e cada imagem binária resultante é deformada separadamente.

[061]Opcionalmente, quaisquer furos que possam aparecer na imagem deformada de um tipo de tecido podem ser atribuídos a um dos tipos de tecido que aparecem nessa imagem. Um exemplo de um procedimento projetado para atribuir tipos de tecido a furos que aparecem entre as máscaras binárias pode ser encontrado em Timmons, et al. End-to-end workflow for finite element analysis of tumor treating fields in glioblastomas, Physics in Medicine & Biology, 62.21 (2017), ao usar o software ScanIP, uma função de filtro gaussiano suaviza os limites entre as máscaras para evitar problemas de convergência. As cavidades na máscara são preenchidas, e as ilhas acima de um limiar (que podem variar com o tipo de tecido) são removidas. A máscara atual é duplicada e então dilatada (de um a três voxeis, dependendo da máscara de tecido) e Boolean é adicionado à próxima máscara em todas as fatias.

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Qualquer uma de uma variedade de abordagens alternativas para preencher os furos que aparecem na imagem deformada também pode ser usada.

[062]Após a formação das imagens para cada tipo de tecido individual, todas as imagens binárias são combinadas em uma única imagem representando uma imagem segmentada do modelo de cabeça deformada.

[063]Nos casos em que um voxel no modelo combinado é atribuído a mais de um tipo de tecido, uma lógica heurística pode ser usada para determinar o tipo de tecido na imagem final. Por exemplo, a lógica pode afirmar que todos os voxeis em que a matéria cinza e branca se sobrepõem no modelo combinado são atribuídos apenas à matéria branca, ou vice-versa.

[064]Em modalidades em que o gabarito de modelo inclui TPMs (ou seja, cada tecido no gabarito de modelo é representado por uma matriz 3D que descreve a probabilidade de cada voxel pertencer a um tipo de tecido específico), os TPMs são deformados e os TPMs deformados são combinados em um modelo final de modo que cada voxel no modelo combinado é atribuído um tipo de tecido com base em alguma lógica heurística. Por exemplo, cada voxel é atribuído ao tipo de tecido que tem a maior probabilidade de ocupar esse voxel.

[065]Em algumas modalidades, a probabilidade atribuída por diferentes TPMs a cada voxel é usada para determinar a combinação das propriedades de condutividade no modelo voxelizado criado. Em outras palavras, assume-se que o voxel não necessariamente contém um certo tipo de tecido, e a condutividade final é atribuída ao voxel como uma soma ponderada das condutividades de todos os tipos de tecido, com os pesos derivados dos valores de probabilidade atribuídos a cada tipo de tecido nesse voxel.

[066]Em algumas modalidades, os valores de condutividade são atribuídos aos mapas de tecido, incorporando adicionalmente informações obtidas de técnicas de imageamento por MRI, como DTI ou Wept, que são conhecidas por fornecerem

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25/37 informações sobre condutividade do tecido como divulgado, por exemplo, no Pedido US n°. 15/336.660 (publicado como LIS2017/0120041), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Essa informação pode ser incorporada ao modelo, por exemplo, atribuindo condutividade a cada voxel com base na média ponderada da condutividade derivada do modelo e da condutividade derivada de Wept/DTI.

[067]O processo 100 continua na Etapa S6, que está plantando a anormalidade de volta no gabarito deformado. Na etapa S6, o gabarito deformado é editado de modo que cada voxel do gabarito que corresponde à região mascarada encontrada na etapa S3 seja atribuído a um tipo de tecido anormal (por exemplo, o tumor ou a região circundante). A FIG. 6 representa este processo 600 onde uma anormalidade identificada na imagem do paciente 602 é implantada em um gabarito de modelo deformado 604. Em algumas modalidades, a plantação é realizada atribuindo tipos de tecido em cada uma das regiões anormais de acordo com a segmentação realizada na etapa S3. Mais especificamente, o tipo de tecido atribuído a cada ponto na região anormal após a deformação baseia-se no tipo de tecido identificado para um ponto correspondente na segmentação na etapa S3 antes da deformação. Portanto, se a segmentação na etapa S3 identificar mais do que um tipo de tecido na região anormal, então pode haver mais do que um tipo de tecido atribuído à região anormal após a deformação. Em modalidades alternativas, a plantação pode ser realizada atribuindo um tipo de tecido anormal padrão à região anormal após a deformação. Em outras modalidades alternativas, a plantação pode ser realizada tendo um usuário atribuindo manualmente um tipo de tecido aos pontos na região anormal.

[068]O processo 100 continua na Etapa S7, que é a criação do modelo. Na etapa de modelagem (S7), as propriedades elétricas, como condutividade e permissividade, são atribuídas aos vários tipos de tecidos. Note que os tipos de tecido são ordinariamente obtidos a partir do gabarito deformado. No entanto, um tipo de

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26/37 tecido correspondente ao tecido tumoral será atribuído a cada voxel que corresponda à anormalidade implantada. Modelos de eletrodos (ou matrizes de transdutor) são colocados na pele do modelo e condições de contorno adequadas são aplicadas. Em algumas modalidades, a etapa de modelagem S7 assume que cada tipo de tecido é homogêneo e, portanto, um único valor para a propriedade elétrica é atribuído a cada tipo de tecido (como descrito, por exemplo, em Miranda et. al., Physics in Medicine and Biology, 59, 4137-4147 (2014), Wenger et. al., Physics in Medicine and Biology, 60 7339-7357 (2015), and Wenger et. al., International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 941137-43 (2016)). Em outros modelos, a condutividade em cada voxel é atribuída a partir de imagens de DTI ou DWI adquiridas durante a etapa de aquisição de imagem. 0 DTI atribui propriedades elétricas anisotrópicas (um tensor de 3x3) a cada voxel, enquanto o DWI atribui uma condutividade isotrópica (um escalar) a cada voxel. Por fim, o modelo é dividido em elementos de volume, por exemplo, por voxelização ou, alternativamente, por meshing de volume.

[069]O processo 100 continua na Etapa S8. Depois que o modelo da cabeça é criado e os eletrodos do modelo foram adicionados ao modelo da cabeça, uma simulação é executada na etapa S8. Esta simulação encontra um layout de matriz de eletrodo ótimo resolvendo o campo elétrico induzido correspondente com o uso de uma técnica numérica apropriada incluindo mas não limitada a métodos de elementos finitos ou métodos de diferenças finitas.

[070]A otimização dos layouts de matriz de eletrodos significa encontrar o layout da matriz que otimiza o campo elétrico dentro das regiões doentes do cérebro do paciente (tumor). Essa otimização pode ser implementada sobre o volume direcionado para tratar (o volume alvo) dentro do modelo de cabeça realístico, colocar automaticamente matrizes de transdutor e definir condições de contorno no modelo de cabeça realístico; calcular o campo elétrico que se desenvolve dentro do modelo de cabeça realístico, uma vez que as matrizes foram colocadas no modelo de cabeça

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27/37 realístico e nas condições de contorno aplicadas; e executar um algoritmo de otimização para encontrar o layout que produz distribuições de campo elétrico ideais dentro do volume alvo. Embora uma variedade de abordagens alternativas possa ser usada, um exemplo para implementar essas quatro etapas é fornecido abaixo.

[071]A posição e orientação das matrizes no modelo de cabeça realístico podem ser calculadas automaticamente para uma determinada iteração. Cada matriz de transdutor usada para o fornecimento de TTFields no dispositivo Optune™ compreende um conjunto de eletrodos de disco de cerâmica que são acoplados à cabeça do paciente através de uma camada de gel médico. Ao colocar matrizes em pacientes reais, os discos naturalmente se alinham paralelamente à pele, e um bom contato elétrico entre as matrizes e a pele ocorre porque o gel médico se deforma para combinar com os contornos do corpo. No entanto, os modelos virtuais são feitos de geometrias rigidamente definidas. Portanto, a colocação das matrizes no modelo requer um método preciso para encontrar a orientação e o contorno da superfície do modelo nas posições onde as matrizes devem ser colocadas, bem como para encontrar a espessura/geometria do gel que é necessária para garantir um bom contato das matrizes do modelo com o modelo realístico do paciente. Para permitir a otimização totalmente automatizada das distribuições de campo, esses cálculos precisam ser realizados automaticamente.

[072]Uma variedade de algoritmos para executar essa tarefa pode ser usada. As etapas de um tal algoritmo concebido para este propósito são apresentadas abaixo.

a. Defina a posição em que o ponto central da matriz de transdutor será colocado na cabeça do modelo. A posição pode ser definida por um usuário ou como uma das etapas no algoritmo de otimização de campo.

b. Usar a entrada da etapa (a) em conjunto com o conhecimento sobre a geometria dos discos e como os discos são organizados na matriz, calcular as

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28/37 posições aproximadas dos centros de todos os discos na matriz do transdutor dentro do modelo.

c. Calcular as orientações da superfície do modelo realístico nas posições onde os discos serão colocados. O cálculo é realizado localizando todos os pontos na pele fictícia computacional que estão dentro de uma distância de um raio de disco do centro designado do disco. As coordenadas desses pontos são organizadas nas colunas de uma matriz e a decomposição do valor singular é executada na matriz. A normal para a pele do modelo é então o autovetor que corresponde ao menor autovalor encontrado.

d. Para cada disco na matriz do transdutor: calcular a espessura do gel medicinal necessário para garantir um bom contato entre os discos e o corpo do paciente. Isto é feito encontrando os parâmetros para um cilindro com a sua altura orientada paralelamente à superfície normal da pele. O cilindro é definido com um raio igual ao raio dos discos, e sua altura é ajustada para estender uma quantidade predeterminada (esta é uma constante predeterminada) além dos pontos na pele usados para encontrar a normal. Isso resulta em um cilindro que estende pelo menos a quantidade predeterminada para fora da superfície fictícia.

e. No modelo, criar os cilindros descritos em (d).

f. Por meio de operações lógicas binárias (por exemplo, subtrair a cabeça do cilindro), remover do modelo as regiões do cilindro que se projetam para o modelo realístico do paciente. Os cilindros truncados resultantes representam o gel médico associado às matrizes de transdutor.

g. No lado externo dos cilindros truncados, colocar os discos que representam os discos cerâmicos das matrizes de transdutores.

[073]Então, a distribuição do campo elétrico é calculada dentro do modelo de cabeça para a iteração dada. Uma vez que a cabeça fictícia é construída e as matrizes do transdutor (isto é, as matrizes de eletrodos) que serão usadas para aplicar os

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29/37 campos são colocadas no modelo de cabeça realístico, uma malha de volume, adequada para análise de método de elementos finitos, pode ser criada. Em seguida, as condições de contorno podem ser aplicadas ao modelo. Exemplos de condições de contorno que podem ser usadas incluem condições de contorno de Dirichlet (tensão constante) nas matrizes de transdutor, condições de contorno de Neumann nas matrizes de transdutor (corrente constante) ou condição de contorno flutuante potencial que define o potencial nesse limite de modo que a integral do componente normal da densidade de corrente é igual a uma amplitude especificada. O modelo pode então ser resolvido com um solver de elemento finito adequado (por exemplo, um solver eletromagnético quase-estático de baixa frequência) ou, alternativamente, com algoritmos de diferenças finitas. O meshing, a imposição de condições de contorno e a resolução do modelo podem ser realizadas com pacotes de software existentes, como o Sim4Life, o Comsol Multiphysics, o Ansys ou o Matlab. Alternativamente, o código de computador personalizado que realiza os algoritmos de elementos finitos (ou diferenças finitas) podería ser escrito. Este código pode utilizar recursos de software existentes, como o C-Gal (para criação de malhas), ou o FREEFEM ++ (software escrito em C ++ para testes rápidos e simulações de elementos finitos). A solução final do modelo será um conjunto de dados que descreve a distribuição do campo elétrico ou quantidades relacionadas, tais como potencial elétrico dentro do espectro computacional para a iteração dada. Em algumas modalidades, o modelo é baseado em voxel (isto é, compreende elementos de volume em forma de caixa). Nestas modalidades, os algoritmos de Domínio de Tempo de Diferenças Finitas (FDTD) podem ser usados para resolver o modelo, por exemplo, usando o solver quase-eletrostático associado ao pacote de software Sim4Life da ZMT Zurich MedTech AG.

[074]Em seguida, um algoritmo de otimização é usado para encontrar o layout da matriz que otimiza o fornecimento do campo elétrico para as regiões doentes do

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30/37 cérebro do paciente (tumor) para ambas as direções de aplicação (LR e AP). O algoritmo de otimização utilizará o método para posicionamento automático de matrizes e o método para resolver o campo elétrico dentro do modelo de cabeça em uma sequência bem definida, a fim de encontrar o layout ideal da matriz. O layout ótimo será o layout que maximiza ou minimiza alguma função alvo do campo elétrico nas regiões doentes do cérebro, considerando ambas as direções nas quais o campo elétrico é aplicado. Esta função alvo pode ser, por exemplo, a intensidade máxima dentro da região doente ou a intensidade média dentro da região doente. Também é possível definir outras funções de alvos.

[075]Há várias abordagens que podem ser usadas para encontrar os layouts de matriz ideais para os pacientes, três das quais são descritas a seguir. Uma abordagem de otimização é uma pesquisa exaustiva. Nesta abordagem, o otimizador incluirá um banco com um número finito de layouts de matriz que devem ser testados. O otimizador executa simulações de todos os layouts de matriz no banco e seleciona os layouts de matriz que produzem as intensidades ideais de campo no tumor (o layout ideal é o layout no banco que produz o maior (ou menor) valor para a função alvo de otimização, por exemplo, a força do campo elétrico aplicado ao tumor).

[076]Outra abordagem de otimização é uma pesquisa iterative. Essa abordagem abrange o uso de algoritmos, como métodos de otimização de descendência mínima e otimização de busca simplex. Usando essa abordagem, o algoritmo testa iterativamente diferentes layouts de matriz na cabeça e calcula a função alvo do campo elétrico no tumor para cada layout. Em cada iteração, o algoritmo escolhe automaticamente a configuração para testar com base nos resultados da iteração anterior. O algoritmo é projetado para convergir de modo que maximize (ou minimize) a função alvo definida para o campo no tumor.

[077]Ainda outra abordagem de otimização é baseada na colocação de um dipolo no centro do tumor no modelo. Essa abordagem difere das outras duas

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31/37 abordagens, pois não depende da resolução da intensidade de campo para diferentes layouts de matriz. Em vez disso, a posição ideal para as matrizes é encontrada colocando um dipolo alinhado com a direção do campo esperado no centro do tumor no modelo e resolvendo o potencial eletromagnético. As regiões no couro cabeludo onde o potencial elétrico (ou possivelmente o campo elétrico) é máximo serão as posições onde as matrizes são colocadas. A lógica desse método é que o dipolo irá gerar um campo elétrico que é máximo no centro do tumor. Por reciprocidade, se pudéssemos gerar o campo/tensão no couro cabeludo que o cálculo produzisse, então esperaríamos obter uma distribuição de campo que fosse máxima no centro do tumor (onde o dipolo foi colocado). O mais próximo que podemos chegar disso com o nosso sistema atual é colocar as matrizes nas regiões onde o potencial induzido pelo dipolo no couro cabeludo é máximo.

[078]Observe que esquemas de otimização alternativos podem ser usados para encontrar um layout de matriz que otimize o campo elétrico dentro das regiões doentes do cérebro. Por exemplo, os algoritmos que combinam as várias abordagens mencionadas acima. Como um exemplo de como essas abordagens podem ser combinadas, considere um algoritmo combinando a terceira abordagem discutida acima (isto é, posicionando o dipolo no centro do tumor no modelo) com a segunda abordagem (ou seja, a busca iterative). Com essa combinação, um layout de matriz é encontrado inicialmente usando o dipolo no centro da abordagem do tumor. Esse layout de matriz é usado como entrada para uma pesquisa iterative que encontra o layout ideal.

[079]Uma vez que o layout que otimiza o campo elétrico dentro das regiões doentes do cérebro do paciente tenha sido determinado (por exemplo, com o uso de qualquer uma das abordagens explicadas aqui, ou com uma abordagem alternativa apropriada), os eletrodos são posicionados em determinadas posições. As tensões AC são então aplicadas aos eletrodos (por exemplo, como descrito na Patente US

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7.565.205, que é aqui incorporada por referência) para tratar a doença.

[080]A FIG. 7 representa um exemplo de sistema 700 para tratamento eletroterapêutico que pode ser usado depois de as posições dos eletrodos terem sido otimizadas como aqui descrito. O sistema 700 inclui um controlador 702 que aplica TTFields a um paciente, aplicando tensões a matrizes de transdutores acoplados de forma capacitiva 42, 44 que são afixadas ao couro cabeludo 40 do paciente nas posições determinadas. Nota-se que a vista frontal do couro cabeludo 40 é representada na FIG. 7 e somente três dos quatro trechos de eletrodos são visíveis na figura e nem os olhos nem as orelhas estão representados.

[081]Opcionalmente, o sistema pode ser projetado para funcionar com vários gabaritos de modelo. Neste caso, uma etapa adicional S3.5 é implementada após a etapa S3 e antes da etapa S4. Na etapa S3.5, a semelhança das imagens de MRI do paciente para cada um de uma pluralidade de gabaritos é primeiramente medida (usando, por exemplo, uma medida de correlação ou informação mútua). O gabarito deformável que mais se assemelha às imagens de MRI do paciente é selecionado e usado em todas as etapas subsequentes. Alternativamente, em algumas modalidades, a seleção do gabarito deformável que mais se assemelha às imagens de MRI do paciente pode ser realizada após registro das imagens do paciente a um espaço padrão na etapa S4 e antes da etapa S5. Nestas modalidades, o gabarito deformável que mais se assemelha às imagens de MRI do paciente é usado em todas as etapas subsequentes a S4.

[082]Opcionalmente, o sistema pode ser configurado como um sistema de aprendizado no qual cada modelo de cabeça realístico criado usando o processo descrito acima serve como um modelo deformável para modelos futuros. Tanto o modelo saudável deformado criado na etapa S5 quanto o modelo resultante que inclui defeitos (criados na etapa S6) poderíam ser adicionados ao banco de dados. Se as imagens de MRI de um paciente na pilha de imagens original se assemelharem a um

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33/37 gabarito armazenado de um cérebro com um tumor em um grau próximo o suficiente, então é possível criar um modelo que represente as imagens de MRI do paciente medindo as deformações no gabarito armazenado anteriormente.

[083]Finalmente, embora os conceitos aqui apresentados sejam discutidos no contexto de uma imagem de ressonância magnética (MRI) da cabeça de um paciente, os mesmos princípios podem ser aplicados a outras partes do corpo de um paciente e/ou as modalidades de imagem que não sejam MRI.

[084]A FIG. 8 é um fluxograma 800 de um método para otimizar a posição de eletrodos que serão subsequentemente usados para realizar tratamento eletroterapêutico criando um modelo de cabeça realístico de um paciente usando um gabarito deformável. O tratamento eletroterapêutico pode ser TDCS, TMS ou TTFields.

[085]Em S10 uma ou mais imagens 3D de uma área de corpo de um paciente são recebidas. As imagens 3D podem ser imagens de MRI, imagens de TC ou imagens em quaisquer outras modalidades conhecidas na técnica. A área do corpo pode ser a cabeça do paciente ou qualquer outra área do corpo. Opcionalmente, as imagens podem ser pré-processadas usando qualquer uma das abordagens aqui descritas (por exemplo, como aqui descrito com referência à etapa S2 da FIG. 1).

[086]Em S20, são identificadas porções da imagem que correspondem ao tecido anormal. Por exemplo, quando a área do corpo é a cabeça de um paciente, essas porções podem corresponder a um tumor ou anormalidade no crânio. A anormalidade pode ser identificada manualmente, automaticamente ou semiautomaticamente, de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos ou de acordo com quaisquer outros métodos apropriados que serão evidentes para as pessoas versadas nas técnicas relevantes. Em algumas modalidades, as porções da imagem que correspondem ao tecido anormal são identificadas por segmentação da imagem.

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34/37 [087]Em S30, um conjunto de dados é gerado para corresponder à imagem com o tecido anormal mascarado. Isto pode ser conseguido, por exemplo, mascarando o tecido anormal que inclui ignorar as regiões anormais no processo de registro descrito em S50 a seguir. Em algumas modalidades, o mascaramento da região anormal é implementado marcando os pontos de dados nessa região e excluindo todos os pontos de dados sinalizados durante o processo de registro descrito em S50 a seguir.

[088]Em S40, um gabarito de modelo que especifica as posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente é recuperado. Por exemplo, quando a área do corpo é a cabeça de um paciente e o tecido anormal corresponde a um tumor na cabeça do paciente, o gabarito de modelo corresponde à cabeça de um indivíduo saudável e não tem nenhum tumor. Em algumas modalidades, o gabarito de modelo pode ser selecionado a partir de vários gabaritos de modelo existentes com base nas semelhanças entre a imagem e cada um dos vários gabaritos de modelo. Por exemplo, uma medida de semelhança, como as informações mútuas ou a distância, pode ser determinada entre o conjunto de dados do paciente (derivado do mascaramento de anormalidades na imagem do paciente) e cada um dos vários gabaritos de modelo e o gabarito de modelo que é mais semelhante ao conjunto de dados do paciente (por exemplo, tem a menor distância ou a informação mais mútua) pode ser selecionado de acordo. Em algumas modalidades, o gabarito de modelo pode incluir TPMs, e os TPMs podem corresponder ao mesmo indivíduo saudável de quem o modelo foi derivado (e derivado de imagens do indivíduo saudável) ou a múltiplos indivíduos.

[089]Em S50, o gabarito de modelo é deformado no espaço, de modo que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados. Em algumas modalidades, o gabarito de modelo é deformado pela determinação de um mapeamento que mapeia o conjunto

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35/37 de dados para um espaço de coordenadas do gabarito de modelo; e aplica um inverso do mapeamento ao gabarito de modelo. Em algumas modalidades, o mapeamento pode ser determinado registrando o conjunto de dados em um espaço de coordenadas do gabarito de modelo. Ou seja, o mapeamento distorce o conjunto de dados no gabarito de modelo. Assim, o inverso do mapeamento distorce o gabarito de modelo para o conjunto de dados e, assim, fornece um modelo realístico para o paciente se o paciente não tiver anormalidades. Em algumas modalidades, o mapeamento do conjunto de dados para o gabarito de modelo é determinado para pontos no conjunto de dados que estão fora da porção mascarada. Em modalidades em que o gabarito de modelo inclui TPMS, o mapeamento mapeia o conjunto de dados para os TPMs e o inverso do mapeamento é aplicado a cada um dos TPMs e os TPMs mapeados inversamente são combinados em uma imagem segmentada que compreende o gabarito de modelo deformado.

[090]Em S60, as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados são modificadas para que as porções modificadas representem o tecido anormal. A modificação pode ser realizada de acordo com as informações obtidas durante a identificação das porções anormais em S20. Por exemplo, um ou mais tipos de tecido anormais identificados em S20 podem ser atribuídos a porções correspondentes no gabarito de modelo deformado. Alternativamente, um tipo de tecido genérico predeterminado pode ser atribuído à porção mascarada.

[091 ]Em S70, um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo é gerado com base em: (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado. As propriedades elétricas podem ser condutividade elétrica, resistividade elétrica ou qualquer outra propriedade elétrica pertinente ao tratamento eletroterapêutico da área do corpo. Em algumas

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36/37 modalidades, por exemplo, um valor de propriedade elétrica diferente pode ser atribuído a cada tipo de tecido de acordo com uma tabela de consulta previamente preenchida.

[092]Em S80, um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal é determinado com o uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de conjuntos diferentes de posições candidatas respectivas à área do corpo e selecionando um dos conjuntos. Em algumas modalidades, o layout de colocação de eletrodo é determinado pela aplicação de uma condição de contorno aos eletrodos simulados em cada um de pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo; resolução de uma distribuição de campo na área do corpo para cada um dos pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo; e escolha do layouts de colocação de eletrodo que produz o campo mais forte dentro da região anormal. A condição de contorno pode corresponder, por exemplo, às tensões aplicadas aos eletrodos simulados. Em algumas modalidades, a distribuição de campo é resolvida com o uso de uma técnica numérica, tal como um método de elementos finitos ou um método de diferenças finitas.

[093]Em S90, o layout determinado de colocação do eletrodo é produzido para uso subsequente como um guia para a colocação de eletrodos relativos à área do corpo do paciente antes do uso dos eletrodos para tratamento eletroterapêutico (por exemplo, TTFields).

[094]Modelos construídos desta maneira também poderíam ser usados para outras aplicações em que o cálculo de distribuições de campo elétrico e/ou corrente elétrica dentro da cabeça pode ser útil. Essas aplicações incluem, mas não estão limitadas a: estimulação trans-craniana de corrente direta e alternada; simulações de mapas de campo de eletrodos estimuladores implantados; planejamento de colocação

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37/37 de eletrodo estimuladores implantados; e localização da fonte no eletroencefalograma (EEG).

[095]Finalmente, embora este pedido de patente descreva métodos para otimizar os layouts de matriz na cabeça, as mesmas etapas podem ser usadas para otimizar os layouts de matriz em outras regiões do corpo (incluindo, mas não se limitando a, tórax ou abdômen).

[096]Embora a presente invenção tenha sido divulgada com referência a certas modalidades, são possíveis numerosas modificações, alterações e mudanças nas modalidades descritas sem se distanciar da esfera e do escopo da presente invenção, tal como definido nas reivindicações anexas. Consequentemente, pretendese que a presente invenção não seja limitada às modalidades descritas, mas que tenha o escopo completo definido pela linguagem das seguintes reivindicações, e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para melhorar o tratamento de um tumor com o uso de Campos de Tratamento de Tumor (TTFields), o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

receber, por um processador de um sistema de computador, uma imagem tridimensional de uma área de corpo de um paciente;

identificar porções da imagem que correspondem ao tecido anormal;

gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado; recuperar um gabarito de modelo a partir de um dispositivo de memória do sistema de computador, o gabarito de modelo compreendendo mapas de probabilidade de tecido que especificam posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente;

deformar o gabarito de modelo no espaço para que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados;

modificar as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados de modo que as porções modificadas representem o tecido anormal;

gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado;

determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção

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2/6 de um dos conjuntos;

colocar os eletrodos respectivos na área do corpo do paciente com base no layout de colocação do eletrodo determinado; e usar os eletrodos colocados para aplicar TTFields à área do corpo.

2. Método para melhorar um tratamento eletroterapêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

receber, por um processador de um sistema de computador, uma imagem tridimensional de uma área de corpo de um paciente;

identificar porções da imagem que correspondem ao tecido anormal;

gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado; recuperar um gabarito de modelo de um dispositivo de memória do sistema de computador, em que o gabarito de modelo especifica posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente;

deformar o gabarito de modelo no espaço para que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados;

modificar as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados de modo que as porções modificadas representem o tecido anormal;

gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado;

determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de

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3/6 diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção de um dos conjuntos; e produzir o layout de colocação de eletrodo determinado para uso subsequente como um guia para a colocação de eletrodo respectivo à área do corpo do paciente antes do uso dos eletrodos para o tratamento eletroterapêutico.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a deformação do gabarito de modelo compreende: determinar um mapeamento que mapeia o conjunto de dados para um espaço de coordenadas do gabarito de modelo; e aplicar um inverso do mapeamento ao gabarito de modelo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o mapeamento é determinado para pontos no conjunto de dados que se situam fora da porção mascarada.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o gabarito de modelo compreende mapas de probabilidade de tecido, em que o mapeamento mapeia o conjunto de dados para os mapas de probabilidade de tecido.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que os mapas de probabilidade de tecido são derivados de imagens de um indivíduo saudável de quem o gabarito de modelo foi derivado.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que os mapas de probabilidade de tecido são derivados registrando e segmentando simultaneamente as imagens do indivíduo saudável com o uso dos mapas de probabilidade de tecido existentes, e em que os mapas de probabilidade de tecido existentes são derivados de imagens de múltiplos indivíduos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que os mapas de probabilidade de tecido são mapas de probabilidade de tecido derivados de imagens de múltiplos indivíduos.

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9. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o inverso do mapeamento é aplicado a cada um dos mapas de probabilidade de tecido, em que os mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente são combinados em uma imagem segmentada compreendendo o gabarito de modelo deformado.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente inclui atribuir a cada voxel o tipo de tecido que tem a maior probabilidade de ocupar esse voxel ao longo dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação dos mapas de probabilidade de tecido mapeados inversamente inclui o uso de uma tabela de consulta para atribuir um tipo de tecido a cada voxel que é associado a mais de um tipo de tecido através dos mapas de probabilidade de tecido mapeado inversamente.
12. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a identificação das porções da imagem que correspondem ao tecido anormal compreende a realização da segmentação da imagem.
13. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o modelo de propriedades elétricas de tecidos compreende um modelo de condutividade ou resistividade elétrica.
14. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a imagem compreende uma imagem de MRI ou uma imagem de CT.
15. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a área do corpo compreende uma cabeça do paciente.
16. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que as porções da imagem que correspondem ao tecido anormal correspondem a um tumor.

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17. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento eletroterapêutico compreende Campos de Tratamento de Tumor (TTFields).
18. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a determinação do layout de colocação de eletrodo compreende:

aplicar uma condição de contorno aos eletrodos simulados em cada um dos pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo;

resolver uma distribuição de campo na área do corpo para cada um dos pelo menos dois layouts de colocação de eletrodo; e escolher o layout de colocação de eletrodo que produz o campo mais forte dentro da região anormal.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição de contorno corresponde a tensões ou correntes aplicadas aos eletrodos simulados.
20. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o gabarito de modelo é selecionado a partir de uma pluralidade de gabaritos de modelo com base nas semelhanças entre a imagem e cada um dos gabaritos de modelo.
21. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda:

colocar os eletrodos respectivos na área do corpo do paciente com base no layout de colocação do eletrodo determinado; e usar os eletrodos para aplicar os TTFields na área do corpo.
22. Dispositivo de tratamento eletroterapêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um processador configurado para executar instruções armazenadas em um ou mais dispositivos de memória para realizar um tratamento eletroterapêutico, que compreende:

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6/6 receber, pelo processador, uma imagem tridimensional de uma área do corpo de um paciente; identificando as porções da imagem que correspondem ao tecido anormal;

gerar um conjunto de dados correspondente à imagem com o tecido anormal mascarado; recuperar um gabarito de modelo de um ou mais dispositivos de memória, em que o gabarito de modelo especifica posições de uma pluralidade de tipos de tecido em uma versão saudável da área do corpo do paciente;

deformar o gabarito de modelo no espaço de modo que os recursos no gabarito de modelo deformado se alinhem com os recursos correspondentes no conjunto de dados; modificando as porções do gabarito de modelo deformado que correspondem à porção mascarada do conjunto de dados de modo que as porções modificadas representem o tecido anormal;

gerar um modelo de propriedades elétricas de tecidos na área do corpo com base em (a) posições da pluralidade de tipos de tecido no gabarito de modelo deformado e modificado e (b) posições do tecido anormal no gabarito de modelo deformado e modificado;

determinar um layout de colocação de eletrodo que maximiza a intensidade de campo em pelo menos uma porção do tecido anormal pelo uso do modelo de propriedades elétricas para simular distribuições de campo eletromagnético na área do corpo causadas por eletrodos simulados colocados em uma pluralidade de diferentes conjuntos de posições candidatas respectivas à área do corpo, e seleção de um dos conjuntos; e produzir o layout de colocação de eletrodo determinado para uso subsequente como um guia para a colocação de eletrodo respectivos à área do corpo do paciente antes do uso dos eletrodos para o tratamento eletroterapêutico.