BR112019011387A2 - membrana de fibra oca com capacidade de separação aprimorada e fabricação de uma membrana de fibra oca que tem capacidade de separação aprimorada - Google Patents
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Abstract
a invenção se refere a um método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca a partir de uma pluralidade de membranas de fibra oca à base de pvp e polissulfona que abrange o fornecimento de uma solução de fiação que compreende um material à base de polissulfona, em particular, polissulfona, um polímero à base de vinilpirrolidona, em particular, polivinilpirrolidona, um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, fornecer um líquido coagulante que compreende água e um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, coextrusar a solução de fiação e o líquido coagulante através de uma fieira anular concêntrica formando um fio oco, através do que a cavidade do fio é preenchida com líquido coagulante, conduzir o fio através de um vão de precipitação, introduzir o fio em um banho de precipitação compreendido substancialmente de água de modo a obter uma membrana de fibra oca, conduzir as membranas de fibra oca através de pelo menos um banho de enxágue e secar a membrana de fibra oca obtida, dispor as membranas de fibra oca resultantes em um feixe de membrana de fibra oca e tratar o feixe de membrana de fibra oca com vapor de água.
Description
MEMBRANA DE FIBRA OCA COM CAPACIDADE DE SEPARAÇÃO APRIMORADA E FABRICAÇÃO DE UMA MEMBRANA DE FIBRA OCA QUE TEM CAPACIDADE DE SEPARAÇÃO APRIMORADA
Matéria da invenção [0001] A invenção se refere a membranas de fibra oca que compreendem um material de membrana à base de polissulfona e polivinilpirrolidona que tem propriedades de separação aprimoradas, em particular, capacidade aprimorada de separação de substâncias na faixa de peso molecular médio e seletividade aprimorada em relação à separação de substâncias na faixa de alto peso molecular médio.
[0002] A invenção se refere adicionalmente a um método para fabricar membranas de fibra oca que têm um material de membrana à base de polissulfona e polivinilpirrolidona.
[0003] Ademais, a invenção se refere a um filtro de membrana de fibra oca que compreende membranas de fibra oca que têm propriedades de permeação homogênea.
[0004] Em particular, a invenção se refere a um método para esterilizar membranas de fibra oca de um material de membrana à base de polissulfona e polivinilpirrolidona.
Antecedentes da invenção [0005] As membranas de fibra oca são amplamente usadas na filtração de líquidos. Em particular, as membranas de fibra oca são usadas em aplicações médicas para purificar água e sangue durante tratamentos de diálise de pacientes com doença renal. As membranas de fibra oca correspondentes são formadas em feixes de membrana de fibra oca dentro de módulos de filtro. Os módulos de filtro desse tipo para hemopurificação são produzidos em uma escala de massa.
Petição 870190051756, de 03/06/2019, pág. 11/74 [0006] As membranas de fibra oca usadas para hemopurificação são comumente compostas por polissulfona (PSU) e polivinilpirrolidona (PVP) , visto que foi comprovado que esses materiais são preferencialmente hemocompatíveis e são, então, preferenciais a partir de uma perspectiva médica no tratamento de sangue, particularmente, em hemodiálise. Os princípios básicos para produção de membranas de fibra oca bem como sua fabricação são descritos na técnica anterior:
• Marcel Mulder; Principles of Membrane Technology; Kluwer Academic Publisher 1996; Capítulo HI, Preparation of synthetic membranes • Documento EP 0 168 783 • Documento WO 2007/128440
De acordo com esses métodos descritos na técnica anterior, é preparada uma solução de fiação que compreende um material hidrofóbico à base de polissulfona e um polímero hidrofóbico à base de vinilpirrolidona, particularmente, polivinilpirrolidona, e um ou mais solventes e quaisquer aditivos que podem ser necessários. Os solventes apróticos polares podem servir como os solventes, particularmente, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. A solução de fiação pode, de modo semelhante, compreender pequenas quantidades de aditivos, por exemplo, solventes próticos polares, por exemplo, água, em baixas porcentagens.
[0007] A massa fiada é extrusada através de uma fieira circular. Através disso, a fieira tem um orifício interno através do qual um precipitante é canalizado e coextrusado juntamente com a massa fiada. A massa fiada é extrusada através de um vão anular que circunda o orifício interno em
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3/49 uma fibra oca, no lúmen do qual o precipitante é introduzido. A fibra de fiação é, então, introduzida em um banho de precipitação que contém um outro precipitante de modo que uma estrutura de membrana se forme em uma membrana de fibra oca por meio de precipitação e inversão de fase. Água ou misturas de solventes próticos e apróticos, em particular, água e dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila, servem como o precipitante. A membrana de fibra oca resultante é posteriormente atravessada por banhos de enxágue e seca e enrolada sobre uma bobinadeira. As membranas de fibra oca podem ser removidas da bobinadeira na forma de feixes de fibra oca. Para construir os filtros de membrana de fibra oca, tais feixes de membrana de fibra oca são colocados em um alojamento, de preferência, um alojamento cilíndrico. As extremidades do feixe de membrana de fibra oca são embebidas em um composto de fundição e as extremidades abertas das fibras ocas são expostas. 0 composto de fundição forma uma região vedante entre o interior das membranas de fibra oca, o alojamento e a área que circunda as membranas de fibra oca. Uma primeira câmara é, através disso, formada no filtro de membrana de fibra oca acabada que abrange as regiões de entrada e saida das extremidades do feixe de membrana de fibra oca bem como o interior das membranas de fibra oca. Uma segunda câmara se forma consequentemente na área dentro do espaço entre as membranas de fibra oca e entre a parede de alojamento e as membranas de fibra oca. As portas de fluido no alojamento do filtro de membrana de fibra oca permitem que os liquidos e fluidos sejam conduzidos para dentro e para fora da primeira e/ou da segunda câmaras do
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4/49 filtro de membrana de fibra oca.
[0008] Pelo menos uma porta de fluido forma, através disso, uma entrada para a primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca. Pelo menos uma porta de fluido forma uma entrada para a segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca. Além disso, as entradas para a primeira ou segunda câmara são fornecidas como necessário dependendo da aplicação pretendida do filtro de membrana de fibra oca a ser produzido. Os filtros de membrana de fibra oca que são destinados ao tratamento extracorporal de sangue têm usualmente uma primeira e uma segunda porta de fluido para a primeira câmara do módulo de filtro e uma primeira e uma segunda portas de fluido para a segunda câmara do módulo de filtro. Os fluidos, particularmente, líquidos ou gases, podem, então, ser alimentados para ou drenados a partir de uma câmara do filtro de membrana de fibra oca através da primeira porta dependendo da direção de fluxo, ou alimentados para ou drenados a partir de uma câmara do filtro de membrana de fibra oca através da segunda porta de acordo com a direção de fluxo.
[0009] Para filtros de membrana de fibra oca destinados a propósitos médicos, particularmente, aqueles destinados a tratar o sangue de pacientes com doença renal, uma ou mais etapas de enxágue e esterilização procedem usualmente no processo de produção de filtro e membrana de fibra oca a fim de purificar e esterilizar as membranas de fibra oca para uso médico.
[0010] Os métodos correspondentes são conhecidos na técnica anterior em que as membranas de fibra oca em filtros de membrana de fibra oca são submetidas a etapas de enxágue
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5/49 e esterilização. Em particular, a esterilização por calor de filtros de membrana de fibra oca com ar, água ou vapor de água constitui um procedimento de esterilização conhecido para membranas de fibra oca e filtros de membrana de fibra oca. A esterilização por calor deve ser entendida como uma esterilização com fluidos (por exemplo, ar, água, vapor de água ou misturas dos mesmos) acima de uma temperatura de 100 °C. A esterilização por calor com vapor de água predominantemente puro também é chamada de esterilização por vapor de água. Tal método para esterilizar dialisadores é descrito no documento DE 39 36 785 Cl. De acordo com o método descrito no documento DE 39 36 785 Cl, os dialisadores são submetidos a um processo de enxágue seguido de um processo de esterilização. No processo de esterilização, os dialisadores são descarregados com água ou vapor de água aquecido para mais que 121 °C.
[0011] Métodos adicionais conhecidos na técnica anterior para esterilizar módulos de filtro incluem esterilização por vapor de água a vácuo, esterilização usando gases de esterilização, por exemplo, óxido de etileno, e irradiação com radiação ionizante ou de formação de radical, por exemplo, radiação de elétron ou radiação gama.
[0012] Foi mostrado que a termociclagem em esterilização por vapor de água a vácuo afeta negativamente a estabilidade das membranas de fibra oca a serem esterilizadas. Na esterilização por vapor de água a vácuo, as etapas processuais de vaporização e evacuação da autoclave se alternam. Com cada etapa de evacuação, a temperatura da autoclave e do filtro de membrana de fibra oca cai inevitavelmente muito abaixo em comparação com durante a
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6/49 etapa de vaporização. 0 filtro de membrana de fibra oca é, através disso, submetido à expansão de material constantemente variável. As tensões de material desvantajosas podem, então, ocorrer no processo de esterilização por vapor de água a vácuo. Isso impõe demandas correspondentemente complexas na seleção de material bem como no processamento e no projeto dos filtros de membrana de fibra oca.
[0013] A esterilização com radiação ionizante, como, por exemplo, radiação de elétron ou gama, é acoplada a altos custos de equipamento e resulta em tempo de tratamento adicional demorado.
[0014] A esterilização com óxido de etileno exige, de modo semelhante, uma enorme despesa com sistema devido à toxicidade do óxido de etileno. Além disso, uma longa fase é exigida após a esterilização para a eliminação total necessária do óxido de etileno.
[0015] Em comparação a outros métodos de esterilização citados, foi comprovado que a esterilização por calor realizada com etapas de descarga e esterilização usando água e/ou vapor de água como realizado de acordo com o documento DE 39 36 785 Cl é tecnicamente superior em termos do equipamento e do procedimento. Em particular, foi comprovado que essa esterilização por calor de água/vapor de água é superior aos métodos de esterilização por irradiação ou gaseificação em relação à compatibilidade sanguínea das membranas de fibra oca esterilizadas.
[0016] No entanto, também foi mostrado que, para membranas de polissulfona que contém polivinilpirrolidona, o método de esterilização por vapor de água citado no
Petição 870190051756, de 03/06/2019, pág. 16/74 / 49 documento DE 39 36 785 Cl pode afetar negativamente a depuração das membranas de fibra oca. Considera-se que o processo de descarga durante o processo de esterilização mobiliza a PVP presente na membrana de fibra oca. As forças capilares dos poros de membrana atraem e constringem a PVP mobilizada nos poros da membrana de fibra oca, ou bloqueiam a seção transversal de poro. Isso tem a consequência aplicativa de uma seção transversal de poro menor para filtração. 0 depósito de PVP nos poros diminui consequentemente as propriedades de permeação das membranas de fibra oca.
[0017] Adequadamente, a adaptação da produção das membranas de fibra oca tenta combater as propriedades de permeação diminuídas das membranas de fibra oca causadas pelo procedimento de esterilização. Através disso, se obtém como resultado também a ampliação desvantajosa da distribuição de tamanho de poro da membrana de fibra oca. A distribuição de tamanho de poro de membranas de fibra oca tem, através disso, um efeito direto na seletividade da membrana de fibra oca.
[0018] 0 método do documento DE 39 36 785 Cl mostra adicionalmente que, devido à PVP presente dentro de um filtro de membrana de fibra oca, as membranas de fibra oca podem se aderir no dialisador nos métodos de processo de esterilização de água/vapor de água anteriores. Isso não foi desvantajoso em relação à esterilidade exigida. No entanto, observou-se que o processo de esterilização em tais membranas de fibra oca aglomeradas produziu propriedades de desempenho não homogêneas para as membranas de fibra oca dentro de um filtro de membrana de fibra oca. Em particular, foi verificado que
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8/49 as áreas dentro de um filtro de membrana de fibra oca em que as membranas de fibra oca foram agrupadas durante a esterilização exibiram propriedades de permeação diminuídas em comparação às áreas que não exibem aglomeração de membranas de fibra oca.
[0019] Levando em consideração esse aspecto, houve um motivo para desenvolver adicionalmente os processos de enxágue e esterilização de um método de esterilização por vapor de água para filtros de membrana de fibra oca de modo a terem capacidade de impedir uma aglomeração de membranas de fibra oca dentro de um módulo de membrana de fibra oca e terem capacidade adicionalmente de impedir a restrição ou bloqueio de poros por PVP mobilizada ou depositada e, ao mesmo tempo, manter a alta esterilidade e compatibilidade sanguínea das membranas de fibra oca e do filtro de membrana de fibra oca.
[0020] Uma propriedade de caracterização substancial de membranas de fibra oca, nesse sentido, é a depuração. A depuração é uma medida da capacidade de separação de uma membrana de fibra oca e indica o esforço necessário para ter capacidade de remover metabólitos nóxicos durante a hemopurificação pelo tratamento de membranas de fibra oca. Os métodos para determinar a depuração de membranas de fibra oca são conhecidos na técnica anterior. Faz-se referência nesse sentido ao padrão de DIN/EN/ISO 8637:2014. A depuração de uma membrana de fibra oca é, através disso, determinada de acordo com o padrão construindo-se um filtro de teste a partir da membrana que é adaptada às circunstâncias correspondentes.
[0021] No desenvolvimento de membranas de fibra oca para
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9/49 tratamento de sangue extracorporal, o objetivo consiste em desenvolver membranas de fibra oca que têm a capacidade de separação mais alta possivel de modo a fornecer tipos eficazes de terapia para tratamento de sangue extracorporal. [0022] A capacidade de separação de uma substância é particularmente, influenciada pela porosidade e o tamanho médio de poro de uma membrana. A porosidade indica a razão de volume de poro em uma membrana. Quando uma membrana exibe um volume de poro mais alto que uma membrana comparativa, observa-se um maior transporte de material através da parede de membrana, dependendo do tamanho médio de poro.
[0023] Particularmente, para terapias no tratamento extracorporal crônico de sangue, uma alta capacidade de separação de proteinas de plasma na faixa molecular média é desejável. Simultaneamente, no entanto, uma alta retenção de proteinas de plasma na alta faixa de peso molecular, como, por exemplo, albumina, é necessária. Ao mesmo tempo, buscase também a alta hemocompatibilidade de membrana de fibra oca no tratamento extracorporal de sangue.
Objeto da invenção [0024] Foi mostrado que métodos anteriores na produção de membranas de fibra oca à base de polissulfona e polivinilpirrolidona esterilizadas por vapor de água sofrem de uma capacidade de separação e seletividade limitadas devido ao procedimento de esterilização, particularmente, uma capacidade de separação limitada para proteínas de plasma de faixa de peso molecular médio em uma retenção de albumina predeterminada.
[0025] Em um primeiro aspecto da invenção, a tarefa consiste, então, em fornecer uma membrana de fibra oca que
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10/49 tem alta capacidade de separação (depuração) na faixa de peso molecular médio e alta retenção na alta faixa de peso molecular, através disso, a membrana de fibra oca, ao mesmo tempo, exibe uma alta compatibilidade sanguínea como fornecido por esterilização por calor com água ou vapor de água.
[0026] Em um segundo aspecto da invenção, a tarefa consiste adicionalmente em fornecer um filtro de membrana de fibra oca que exibe propriedades de desempenho homogêneas em relação às membranas de fibra oca dentro de um filtro de membrana de fibra oca.
[0027] Em um terceiro aspecto da invenção, a tarefa consiste em fornecer um método aprimorado para produzir membranas de fibra oca que compreendem etapas de enxágue e/ou esterilização à base de água ou vapor de água sem diminuir a capacidade de separação das membranas de fibra oca durante as etapas de enxágue e/ou esterilização.
[0028] Em um quarto aspecto da invenção, a tarefa consiste, ademais, em fornecer um método de enxágue e/ou esterilização à base de água ou vapor de água para filtros de membrana de fibra oca que não afetam negativamente as propriedades de desempenho das membranas de fibra oca.
Sumário da invenção [0029] Em um primeiro aspecto da invenção, foi verificado surpreendentemente que a tarefa citada acima é solucionada por uma membrana de fibra oca que tem as características da reivindicação 05. As reivindicações Erro! Fonte de referência não encontrada, a 24 apresentam implementações preferenciais da invenção de acordo com o primeiro aspecto. [0030] Em um segundo aspecto da invenção, mostrou-se que
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11/49 a tarefa citada acima é solucionada por um filtro de membrana de fibra oca que tem as características da reivindicação 26. [0031] Em um terceiro aspecto da invenção, observou-se que a tarefa citada acima é solucionada por um método inovador para produzir membranas de fibra oca que têm as características das reivindicações 1 a 7.
[0032] Em um quarto aspecto da invenção, mostrou-se que a tarefa citada acima é solucionada por um método para purificar um filtro de membrana de fibra oca de acordo com as características das reivindicações 8 a 14.
Descrição detalhada da invenção [0033] Mostrou-se surpreendentemente em um primeiro aspecto da invenção que uma membrana de fibra oca que tem capacidade de separação aprimorada na faixa de peso molecular médio pode ser fornecida quando a membrana de fibra oca compreende pelo menos um material à base de polissulfona e pelo menos um polímero à base de vinilpirrolidona e a membrana de fibra oca tem uma porosidade de 77,5 % a 82 % e um coeficiente de peneiramento para dextrano no peso molecular de 10.000 g/mol de 0,42 a 0,75.
[0034] Uma membrana de fibra oca de acordo com o primeiro aspecto da invenção é caracterizada pela alta permeabilidade na faixa de peso molecular médio. Foi particularmente mostrado adicionalmente que tais membranas de fibra oca são comprovadas como sendo hemocompatíveis, visto que podem ser produzidas a partir de polímeros à base de polissulfona e polivinilpirrolidona e podem ser purificadas seguindo um processo de enxágue e esterilizadas em um processo de esterilização.
[0035] De acordo com o primeiro aspecto da invenção, o
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12/49 material das membranas de fibra oca é à base de polissulf ona. Um polímero que exibe um grupo sulfona na cadeia lateral ou principal de polímero deve ser entendido pela presente definição de um polímero à base de polissulf ona. 0 termo polissulfona (PSU) deve ser entendido no contexto do presente pedido como um termo genérico para todos os polímeros que contêm grupos de sulfona. Os representativos típicos de materiais à base de polissulfona são polissulfona (PSU), poliéter sulfona (PES), polifenilssulfona e copolimeros que contêm grupos de sulfona. Embora não listados aqui, representativos adicionais de polímeros de polissulfona são conhecidos na técnica anterior e são adequados para produzir membranas de tratamento sanguíneo como definido pela invenção. Foi comprovado que os materiais de polissulfona são superiores em relação a outros materiais na fabricação de membranas de tratamento sanguíneo visto que são esterilizáveis por vapor de água e exibem propriedades de hemocompatibilidade satisfatórias.
Polissulfona (PSU)
Poliéter sulfona (PES) [0036] Um polímero produzido usando o monômero de
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13/49 vinilpirrolidona ou derivados do mesmo deve ser entendido por um polímero à base de vinilpirrolidona. Particularmente, polivinilpirrolidona (PVP) é bem adequada no contexto da presente invenção para a produção de membranas de fibra oca inventivas. PVP é um polímero solúvel em água que é usado como um adjuvante na produção de membranas de fibra oca à base de polissulfona. Ademais, PVP efetua um aprimoramento na hemocompatibilidade de membranas de fibra oca de polissulfona visto que hidrofiliza o material de polissulfona hidrofóbico e, através disso, aprimora a molhabilidade para o sangue.
Polivinilpirrolidona (PVP) [0037] A hemocompatibilidade se refere à tolerância ao sangue humano, particularmente, no que diz respeito ao sangue que entra em contato com os materiais de polissulfona que não sofrem de quaisquer reações negativas que poderíam ser prejudiciais à saúde dos pacientes durante um tratamento sanguíneo. Isso pode, por exemplo, se referir ao fenômeno de coagulação sanguínea ou uma propensão em danificar células sanguíneas (citotoxicidade) . Foi comprovado que o uso de polímeros PSU/PVP é superior em termos de compatibilidade sanguínea em comparação a outros materiais de contato sanguíneo em membranas de fibra oca.
[0038] Particularmente, os materiais de membrana de fibra oca à base de polissulfona e polivinilpirrolidona são
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14/49 caracterizados por valor potencial zeta. 0 potencial zeta é uma medida das cargas elétricas que podem ser encontradas em superfícies de substratos. Particularmente, nas membranas de tratamento sanguíneo, essa carga de superfície é associada a reações prejudiciais. As membranas à base de polissulfona e poliviniIpirrolídona exibem diferentes valores de potencial zeta dependendo do método usado para produzir a membrana de fibra oca.
[0039] A porosidade de uma membrana indica a razão de volume de poro de um material de membrana. Com membranas de fibra oca, apenas a razão de volume de poro na parede de membrana é, através disso, considerada. 0 lúmen de uma membrana de fibra oca não é levado em consideração ao calcular a porosidade. A porosidade representa uma medida da permeabilidade de uma membrana de fibra oca para fluidos e também é, então, uma medida da capacidade de separação da membrana relativa às moléculas de um determinado tamanho. Particularmente, em conjunto com o coeficiente de peneiramento de uma molécula em um peso molecular específico, a porosidade é considerada como uma medida da capacidade de separação da membrana para a dita molécula. No presente caso, foi constatado que uma membrana de fibra oca que tem um coeficiente de peneiramento de 0,42 a 0,75 para uma molécula de dextrano no peso molecular de 10.000 g/mol, em conjunto com uma porosidade de 77,5 % a 82 % da membrana de fibra oca para a faixa de peso molecular médio de proteínas de plasma, é característica de alta permeabilidade ou depuração, respectivamente, na faixa de peso molecular médio e uma alta seletividade de separação em relação a proteínas de plasma de alto peso molecular, albumina, em particular, para uma
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15/49 membrana de fibra oca. É preferencial uma membrana de fibra oca que é caracterizada por não ter substancialmente macroespaços vazios ou cavidades dendriticas. As cavidades dendriticas são entendidas como macroespaços vazios que têm alongamentos similares a dedo. Os macroespaços vazios são descritos na literatura citada (Mulder). Os exemplos da formação de cavidades dendriticas podem ser adicionalmente encontrados nos documentos W02004/056460 Al Fig. 1, W02013/034611 Al Fig. 1, 2 e 3 ou W02015/056460 Al Fig. 5. As membranas sem cavidades dendriticas ou macroespaços vazios exibem maior estabilidade mecânica. É adicionalmente preferencial uma membrana caracterizada por uma espessura de parede de 35 pm ou menos e substancialmente nenhum macroespaço vazio ou cavidade dendritica. Em tais espessuras de parede finas, é particularmente, importante garantir a estabilidade mecânica satisfatória.
[0040] 0 coeficiente de peneiramento indica a proporção de uma substância considerada que tem capacidade para permear através da parede de membrana durante um processo de filtração. Em particular, é aplicável a uma membrana de fibra oca que tem um baixo coeficiente de peneiramento para moléculas de alto peso molecular que as mesmas são, em sua maioria, contidas pela parede de membrana durante a filtração e apenas um pequeno percentual tem capacidade de permear através dos poros da membrana de fibra oca. São feitos esforços na produção de membranas de fibra oca de tratamento sanguíneo para criar uma estrutura de poro para a membrana de fibra oca que permite uma alta retenção de proteínas de plasma de alto peso molecular, como, por exemplo, albumina e que é caracterizada por um coeficiente de peneiramento
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16/49 correspondentemente baixo para albumina de 0,01, de preferência, 0,005, particularmente, de preferência, 0,001. Por outro lado, um alto coeficiente de peneiramento para moléculas de baixo peso molecular implica que virtualmente todas essas moléculas têm capacidade para permear a parede de membrana da membrana de fibra oca através da estrutura de poro.
[0041] A distribuição de tamanho de poro de uma membrana de acordo com a invenção deve, através disso, ser estruturada de modo a produzir um coeficiente de peneiramento de 0,42 a 0,75 como descrito para um dextrano em um peso molecular de 10.000 g/mol e o coeficiente de peneiramento para albumina assume um valor como descrito menor que 0,1.
[0042] Em uma implementação adicional, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, a membrana de fibra oca inventiva é caracterizada por um valor de potencial zeta de -3 mV a -10 mV. Foi particularmente, evidente que reações prejudiciais com células sanguíneas ocorrem apenas em uma menor extensão dentro dessa faixa de valores.
[0043] Em uma implementação adicional do primeiro aspecto da invenção, observou-se que a seletividade da membrana de fibra oca podería ser aprimorada quando a membrana de fibra oca tem uma porosidade de 78 % a 81 %, particularmente, uma porosidade de 79 % a 80,5 %.
[0044] Em uma implementação adicional, de acordo com o primeiro aspecto da invenção, observou-se que a seletividade da membrana de fibra oca podería ser adicionalmente aprimorada quando a membrana de fibra oca tem um coeficiente de peneiramento para uma molécula de dextrano no peso molecular de 10.000 g/mol de 0,45 a 0,75, de preferência,
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0,55 a 0,7, particularmente, um coeficiente de peneiramento de 0,6 a 0,7.
[0045] Em uma implementação adicional do primeiro aspecto da invenção, observou-se que a seletividade das membranas de fibra oca podería ser aprimorada quando a membrana de fibra oca tem um coeficiente de peneiramento de albumina menor que 0,005, em particular, menor que 0,001.
[0046] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto da invenção, observou-se que a compatibilidade sanguínea da membrana de fibra oca podería ser aprimorada pela membrana de fibra oca que tem um potencial zeta de -4 mV a -8 mV, particularmente, um potencial zeta de -6 mV a -8 mV.
[0047] Em uma modalidade adicional do primeiro aspecto da invenção, observou-se que a compatibilidade sanguínea da membrana de fibra oca podería ser aprimorada quando a membrana de fibra oca tem um teor de PVP de 2,5 % a 5 %.
[0048] Em uma implementação adicional do primeiro aspecto da invenção, observou-se que a membrana inventiva tem um máximo de distribuição de tamanho de poro nominal na faixa de 22 a 26 Â (Â = Angstrom = 100 ppm). Em particular, foi mostrado que um máximo da distribuição de tamanho de poro nominal nessa faixa de peso molecular pode alcançar alta separação das proteínas de plasma de peso molecular médio. A distribuição de tamanho de poro indica, através disso, a probabilidade de um poro em um tamanho de poro específico que ocorre entre todos os poros determinados da membrana de fibra oca. O máximo da distribuição de tamanho de poro nominal prevê, então, o tamanho de poro específico que ocorre mais frequentemente entre todos os poros. Foi adicionalmente demonstrado no presente caso que a regulação da distribuição
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18/49 de tamanho de poro nominal durante a produção de uma membrana de fibra oca de modo que o máximo da distribuição de tamanho de poro nominal esteja na faixa de 22 a 26 A, de preferência, de 23 a 26 A, e o coeficiente de peneiramento de albumina esteja na faixa de menos que 0,01, permite a produção de uma membrana de seletividade aprimorada.
[0049] Em um segundo aspecto, a invenção se refere a um filtro de membrana de fibra oca. O filtro de membrana de fibra oca consiste em um alojamento cilíndrico que contém uma pluralidade de membranas de fibra oca. Em particular, as membranas de fibra oca podem ser formuladas de acordo com uma implementação de acordo com o primeiro aspecto da invenção. As membranas de fibra oca são vedadas nas extremidades no filtro de membrana de fibra oca com um composto de fundição de modo que uma primeira câmara abranja o espaço interno da membrana de fibra oca e uma segunda câmara abranja o espaço entre as membranas de fibra oca. O filtro de membrana de fibra oca compreende adicionalmente uma primeira porta de fluido para o suprimento de fluidos, particularmente, líquidos ou gases, para o interior das membranas de fibra oca e uma segunda porta de fluido para drenar os líquidos ou gases do interior das membranas de fibra oca. O filtro de membrana de fibra oca é caracterizado pelas membranas de fibra oca que têm uma propriedade de permeação igualmente distribuída, em particular, um coeficiente de ultrafiltração uniforme, em diferentes regiões, em particular, em uma seção transversal do filtro de membrana de fibra oca. A uniformidade para a propriedade de permeação das membranas de fibra oca nas diferentes regiões do filtro de membrana de fibra oca é medida pelas
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19/49 membranas de fibra oca, que têm coeficientes de ultrafiltração em diferentes regiões, que diferem entre si por não mais que 20 %.
[0050] 0 coeficiente de ultrafiltração uniforme das membranas de fibra oca no filtro de membrana de fibra oca é atribuido a uma etapa de método que é empregada no processo de produção que utiliza uma passagem transmembrana de um fluido, em particular, vapor de água ou água. Como definido pela presente invenção, vapor de água se refere à designação de água no estado de agregado gasoso. Dentro do significado do presente pedido, vapor de água também se refere a uma forma de água gasosa, que é acompanhada pelo denominado vapor d'água visivel; isto é, goticulas de água similares a névoa distribuídas pelo ar. Desse modo, outras subdesignações de vapor de água como, por exemplo, vapor superaquecido, vapor úmido, vapor saturado, vapor sobreaquecido e vapor supercritico também são abrangidas pelo termo vapor de água como é usado no presente pedido.
[0051] A passagem transmembrana do fluido pode seguir a partir da primeira câmara, que compreende o interior das membranas de fibra oca, para o interior da segunda câmara, que compreende o espaço entre as membranas de fibra oca, através da parede de membrana. Em uma implementação alternativa, a passagem transmembrana pode seguir através da parede de membrana a partir da segunda câmara, que compreende o espaço entre as membranas de fibra oca, para o interior da primeira câmara, que compreende o interior das membranas de fibra oca. Considera-se que a passagem transmembrana pode produzir uma descarga dos poros de PVP de modo que qualquer restrição ou bloqueio dos poros de membrana de fibra oca por
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PVP depositada que pode ocorrer no processo de produção possa ser eliminada. Considera-se adicionalmente que uma agregação das membranas de fibra oca também é eliminada pela passagem de água e/ou vapor de água transmembrana. Com a passagem transmembrana do fluido, particularmente, o vapor de água ou água, a partir do interior das membranas de fibra oca para o exterior das membranas de fibra oca, o efluxo dissolve tais agregações do interior da fibra. Uma desagregação geral das membranas de fibra oca é, então, observada dentro do feixe de membrana de fibra oca. O fluido que flui para o interior da membrana de fibra oca a partir do exterior e que passa através da parede de membrana para o interior da membrana induz de modo semelhante uma desagregação de membranas de fibra oca que se aderem. Foi adicionalmente observado que o coeficiente de ultrafiltração, com base no filtro de membrana de fibra oca como um todo, aumenta.
[0052] Um filtro de membrana de fibra oca no sentido do segundo aspecto da invenção pode compreender 50 a 20.000 membranas de fibra oca, em que essas são dispostas em uma densidade de embalagem de 50 a 70 % no alojamento do filtro de membrana de fibra oca. A densidade de embalagem se refere, através disso, ao espaço preenchido pelas membranas de fibra oca em um feixe de membrana de fibra oca colocado no alojamento. A densidade de embalagem de membranas de fibra oca é a soma das áreas em seção transversal das membranas de fibra oca individuais divididas pela área em seção transversal total que define todas as áreas em seção transversal de membrana de fibra oca em uma disposição. Isso é usualmente a seção transversal do alojamento. Com membranas de fibra oca e geometrias de alojamento de seção transversal
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21/49 circular, a densidade de embalagem é calculada de acordo com a seguinte formula:
d2
X _ a (Fibra)
LI (Densidade de embalagem) Η ’ ,2 a(Alo jamento') d(F!bra) é o diâmetro externo médio da membrana de fibra oca não carregada d(Fiitro) é o diâmetro interno do alojamento η: o número de membranas de fibra oca no alojamento [0053] 0 termo de membrana de fibra oca não carregada se refere a uma membrana de fibra oca livre individual. A membrana de fibra oca pode ser deformada no alojamento sob o efeito de compressão; isto é, assume uma seção transversal deformada sob carga. No entanto, o diâmetro da membrana de fibra oca não carregada é sempre usado para calcular a densidade de embalagem.
[0054] A desagregação do filtro de membrana de fibra oca pela passagem transmembrana do fluido durante a fabricação do filtro de membrana de fibra oca é, através disso, mais eficaz em casos firmemente compactados; isto é, onde os filtros de membrana de fibra oca têm uma alta densidade de embalagem, que é o caso com filtros de membrana de fibra oca que têm uma baixa densidade de embalagem. Em particular, a desagregação de membrana de fibra oca em filtros de membrana de fibra oca que têm uma densidade de embalagem de membrana de fibra oca de 50 a 70 %, de preferência, 55 a 65 %, adicionalmente de preferência, 55 a 65 %, é considerada como particularmente, eficaz.
[0055] Em particular, a passagem transmembrana do fluido, particularmente, vapor de água ou água, pode ser realizada dentro do contexto de um procedimento de esterilização por
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22/49 calor ou ainda pode ser uma parte de uma etapa de esterilização por calor. No último caso, a mesma é formada para usar vapor de água em uma temperatura de 121 a 140 °C de modo que a esterilização germicida também ocorra com a passagem transmembrana do vapor de água.
[0056] Em um terceiro aspecto, a invenção se refere a um método para fabricar feixes de membrana de fibra oca para uso em um filtro de membrana de fibra oca que compreende uma pluralidade de membranas de fibra oca. Em particular, o filtro de membrana de fibra oca pode ser um filtro de membrana de fibra oca de acordo com uma implementação do segundo aspecto da invenção; em particular, adicionalmente, as membranas de fibra oca podem ser formuladas de acordo com uma implementação do primeiro aspecto da invenção. 0 processo de produção compreende um método de fiação para membranas de fibra oca à base de polissulfona e polivinilpirrolidona; o método de fiação é, em particular, um método de fiação secaúmida. 0 processo de produção compreende as etapas de método de:
• Fornecer uma solução de fiação que compreende um material à base de polissulfona, em particular, polissulfona, um polímero à base de vinilpirrolidona, em particular, polivinilpirrolidona, um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, • Fornecer um líquido coagulante que compreende água e um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, • Coextrusar a solução de fiação e o líquido coagulante através de uma fieira anular concêntrica formando um fio oco, através do que a cavidade do fio é preenchida com líquido coagulante,
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23/49 • Conduzir o fio através de um vão de precipitação, • Introduzir o fio em um banho de precipitação compreendido substancialmente de água de modo a obter uma membrana de fibra oca, • Conduzir as membranas de fibra oca através de pelo menos um banho de enxágue e secar a membrana de fibra oca obtida, • Dispor as membranas de fibra oca resultantes em um feixe de membrana de fibra oca, • Tratar o feixe de membrana de fibra oca com vapor de água.
método é adicionalmente caracterizado pelo tratamento de vapor de água que compreende pelo menos uma etapa em que o vapor de água é conduzido para o interior das fibras e permeia através da parede de membrana para o exterior das fibras sob a aplicação de pressão.
[0057] Após as membranas de fibra oca terem sido dispostas em um feixe de membrana de fibra oca e antes de tratar o feixe de membrana de fibra oca com vapor de água, o feixe de membrana de fibra oca pode ser colocado em um alojamento de um filtro de membrana de fibra oca e fundido com uma resina curável nas extremidades do feixe de membrana de fibra oca de acordo com os métodos conhecidos da técnica anterior.
[0058] 0 feixe de membrana de fibra oca fundido no alojamento pode ser adicionalmente processado em um filtro de membrana de fibra oca de modo que duas câmaras de fluxo de fluido sejam formadas, através disso, uma primeira câmara abrange o interior das membranas de fibra oca e uma segunda câmara abrange o espaço entre as fibras, e em que o filtro de membrana de fibra oca tem pelo menos uma porta para
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24/49 fluidos na primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca e pelo menos uma porta para fluidos na segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca. A etapa de tratamento por vapor de água do feixe de membrana de fibra oca pode, então, ser realizada no interior do filtro de membrana de fibra oca introduzindo-se vapor de água na primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o interior das membranas de fibra oca através da primeira porta de fluido e que passa através da parede de membrana na segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o espaço entre as membranas de fibra oca sob a aplicação de pressão, e pela guiagem do mesmo para fora da segunda câmara através da segunda porta no filtro de membrana de fibra oca.
[0059] A etapa de tratamento de vapor de água pode ser realizada no curso de um processo de enxágue ou no curso de esterilização por calor; em particular, a própria etapa de tratamento de vapor de água constitui uma etapa de enxágue quando as membranas de fibra oca são incorporadas em um filtro de membrana de fibra oca como um feixe de membrana de fibra oca.
[0060] A fabricação de um filtro de membrana de fibra oca de acordo com o método citado acima permite que um filtro de membrana de fibra oca seja produzido em que seus poros de membrana de fibra oca são livres de constrições ou bloqueios de PVP e em que as membranas de fibra oca individuais não se agrupam. Isso tem a consequência do aumento da depuração das membranas de fibra oca em um filtro de membrana de fibra oca produzido de acordo com o método inventivo, visto que uma superfície de membrana maior é fornecida de modo eficaz para a troca transmembrana de material pelas fibras individuais
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25/49 e pelos poros dos quais a PVP depositada foi depurada.
[0061] 0 método de fabricação garante adicionalmente uma excelente biocompatibilidade de membrana de fibra oca quando a etapa de tratamento de vapor de água é realizada no curso de esterilização por calor. Nesse caso, os fragmentos de célula destruída e endotoxinas subsequentes sob as condições de esterilização são descarregados a partir da superfície de membrana. Desse modo, é fornecido em uma modalidade preferencial o feixe de membrana de fibra oca que é adicionalmente processado em um filtro antes da etapa de tratamento de vapor de água e o tratamento de vapor de água que é realizado no filtro de membrana de fibra oca durante o curso de uma etapa de esterilização.
[0062] Em uma implementação adicional do terceiro aspecto da invenção, uma solução de fiação é usada para o processo de fiação nas membranas de fibra oca que compreendem uma razão de 14 a 18 % de um polímero à base de polissulfona, de preferência, polissulfona, e uma razão de 3 a 6 % de um polímero à base de vinilpirrolidona, de preferência, polivinilpirrolidona. Um solvente aprótico polar, de preferência, dimetilacetamida (DMAC) constitui um percentual adicional da solução de fiação.
[0063] Em uma implementação adicional do terceiro aspecto da invenção, o método inventivo para produzir um feixe de membrana de fibra oca é caracterizado pelo líquido coagulante que compreende 25 % a 40 % de um solvente aprótico polar, em particular, dimetilacetamida, particularmente, 25 % a 40 % de DMAC e 60 a 75 % de água.
[0064] Em uma implementação adicional do terceiro aspecto da invenção, o método inventivo para produzir um feixe de
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26/49 membrana de fibra oca é caracterizado pelo banho de precipitação que tem temperatura controlada a 75 °C a 85 °C no processo de fiação. Essa temperatura de banho de precipitação contribui para um alto coeficiente de ultrafiltração e um alto coeficiente de peneiramento para moléculas na faixa de peso molecular médio.
[0065] Em uma implementação adicional de acordo com o terceiro aspecto da invenção, o método inventivo para produzir um feixe de membrana de fibra oca é caracterizado pelas membranas de fibra oca que são lavadas a uma temperatura de 75 °C a 90 °C. No processo de lavagem, o líquido de lavagem, de preferência, água, é canalizado para o interior do filtro de membrana de fibra oca e o filtro na primeira câmara e na segunda câmara é enxaguado com água. Esse processo descarrega partículas residuais e elementos passíveis de eluição da membrana de fibra oca e o alojamento de filtro para fora do filtro de membrana de fibra oca.
[0066] Em uma modalidade adicional de acordo com o terceiro aspecto da invenção, o método inventivo para produzir um feixe de membrana de fibra oca é caracterizado pelas membranas de fibra oca que são secas a uma temperatura de 100 °C a 150 °C.
[0067] Em uma modalidade adicional de acordo com o terceiro aspecto da invenção, o método inventivo é caracterizado pelo tratamento de vapor de água do feixe de membrana de fibra oca que é realizado a uma temperatura maior que 60 °C a 140 °C.
[0068] Em um quarto aspecto, a invenção se refere a um procedimento de esterilização para esterilizar um filtro de membrana de fibra oca. De acordo com isso, um filtro de
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27/49 membrana de fibra oca é esterilizado que compreende uma pluralidade de membranas de fibra oca vedadas nas extremidades no alojamento do filtro de membrana de fibra oca de modo que uma primeira câmara seja formada a qual abrange o interior das membranas de fibra oca e uma segunda câmara seja formada a qual abrange um espaço entre as membranas de fibra oca. 0 filtro de membrana de fibra oca compreende adicionalmente pelo menos duas portas de fluido conectadas à primeira câmara e pelo menos duas portas de fluido conectadas à segunda câmara, através disso, as portas de fluido são dispostas de modo a serem conectadas a um dispositivo esterilizador, e em que o método compreende pelo menos as etapas de:
• Enxaguar o filtro de membrana de fibra oca com um fluido, particularmente, água, através disso o fluido de enxágue é encaminhado através da primeira e da segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, • Esterilizar o filtro de membrana de fibra oca com um fluido esterilizador, particularmente, vapor de água ou água, em que o fluido esterilizador é canalizado através da primeira e da segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, • Suprir um fluido, particularmente, água ou vapor de água, para o interior da primeira ou segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, e • Passar por transmembrana o fluido, particularmente, água ou vapor de água, através da parede de membrana
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28/49 para o interior da respectiva segunda ou primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca.
[0069] Uma modalidade do método inventivo de acordo com o quarto aspecto da invenção fornece uma etapa de enxágue a ser realizada nas membranas de fibra oca incorporadas no filtro de membrana de fibra oca que emprega vapor de água ou água estéril, respectivamente vapor de água ou água esterilizadora. A esterilização nesse caso significa que as etapas de enxágue são realizadas sob condições térmicas e de pressão. As condições de esterilização no contexto de esterilização por calor de filtros de membrana de fibra oca estão presentes a temperaturas maiores que 105 °C a 150 °C, de preferência, 121 °C e 140 °C e, uma pressão absoluta de 0,11 MPa a 1 MPa (1,1 bar a 10 bar), de preferência, 0,2 MPa a 0,4 MPa (2 bar a 4 bar).
[0070] Em uma modalidade adicional do quarto aspecto da invenção, o método inventivo compreende uma etapa em que um fluido, particularmente, água ou vapor de água, é introduzido na primeira câmara de um módulo de filtro, transportado através da parede de membrana para o interior da segunda câmara por uma diferença de pressão induzida, e drenado para fora. Alternativamente, o fluido, particularmente, água ou vapor de água, também pode ser canalizado na segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca por uma seleção da porta de fluido e encaminhado através da parede de membrana a partir da segunda câmara para o interior da primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca por uma diferença de pressão induzida. As portas de fluido do filtro de membrana de fibra oca são, através disso, conectadas a um aparelho esterilizador capaz de transportar fluidos esterilizadores,
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29/49 em particular, água e/ou vapor de água aquecido, para o filtro de membrana de fibra oca. De preferência, o fluido, em particular, água ou vapor de água, é transportado para a primeira câmara através de uma primeira porta de fluido e uma porta de fluido adicional para a primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca, se aplicável, é bloqueado. 0 fluido, em particular, água ou vapor de água, pode, no entanto, também ser transportado para o interior do filtro de membrana de fibra oca através de ambas as portas de fluido de modo simultâneo. Em ambos os casos, um acúmulo de pressão do transporte de fluido, em particular, água ou vapor de água, faz com que o fluido, em particular, água ou vapor de água, passe através da parede de membrana e entre na segunda câmara. Na segunda câmara, o fluido, em particular, água ou vapor de água, que foi atravessado pode ser drenado através de uma porta de fluido adicional.
[0071] Em uma modalidade adicional do quarto aspecto da invenção, é reconhecido que a passagem transmembrana do fluido, em particular, água ou vapor de água, ocorre, de preferência antes de um processo de esterilização.
[0072] Em uma modalidade adicional do quarto aspecto da invenção, a esterilização do filtro de membrana de fibra oca segue por meio de alimentação em um líquido esterilizador através de duas portas de fluido que são fornecidas para suprir fluidos para a primeira câmara e a segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca. Os fluidos são drenados da primeira câmara e da segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca através de duas respectivas portas de fluido adicionais para drenar os fluidos de modo que o líquido esterilizador seja descarregado das duas câmaras e do filtro.
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De preferência, a água estéril que tem temperatura controlada a uma temperatura de 105 °C a 140 °C serve como o líquido esterílízador.
[0073] Uma modalidade adicional do quarto aspecto da invenção pode fornecer uma operação de enxágue com um fluido, em particular, água estéril. Alternativamente, misturas aquosas podem ser empregadas como o líquido de enxágue. De preferência, o enxágue ocorre em temperatura aumentada. O líquido de enxágue pode, através disso, de preferência, estar a temperaturas de 50 °C a 120 °C. A operação de enxágue tem, em particular, capacidade para remover melhor as partículas e substâncias adicionalmente passíveis de eluição em temperatura aumentada. O material de membrana também deve compreender elementos hidrofílicos, uma temperatura excessivamente alta na operação de enxágue é indesejável visto que a aderência da membrana material pode ser iniciada. Uma temperatura de enxágue preferencial é 60 a 98 °C, a temperatura de 70 a 98 °C é particularmente preferencial.
[0074] A esterilização com vapor de água segue a temperaturas de 124 °C ± 5 °C. Um sistema técnico nem sempre pode manter com precisão uma temperatura pré-selecíonada. Portanto, foi comprovado tecnicamente conveniente selecionar temperaturas entre 105 °C e 140 °C. As pressões de até 0,4 MPa (4 bar) são através disso definidas. Em uma temperatura de esterilização de 124 °C, a esterilidade exigida pode ser alcançada dentro de 12 minutos. Alternativamente, a esterilização também pode ocorrer em temperaturas mais baixas por períodos de esterilização mais longos, por exemplo, a 121 °C por 15 minutos.
[0075] A passagem transmembrana de um fluido, por
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31/49 exemplo, água ou vapor de água, de preferência, ocorre em temperaturas aumentadas. 0 vapor de água na forma estéril é através disso, de preferência, usado. Em particular, a passagem de vapor de água transmembrana a temperaturas de 50 °C a 98 °C também pode descarregar partículas e substâncias passíveis de eluição da parede de membrana e das superfícies de poro interno não diretamente na superfície de membrana.
[0076] Foi comprovada como vantajosa para o processo de enxágue e esterilização a ocorrência de uma etapa de descarga, com ar comprimido ou um gás comprimido alternativo, entre a primeira etapa de enxágue com um fluido de enxágue, em particular, água ou vapor de água. No processo, o ar comprimido estéril é usado para exaurir ambas as câmaras do módulo de filtro sem criar um gradiente de pressão sobre o material de membrana entre a primeira e a segunda câmaras. O líquido do processo de enxágue anterior permanece, através disso, nos poros. Essa etapa intermediária facilita o seguinte procedimento de descarga transmembrana. Essa modalidade adicional do quarto aspecto da invenção é, então, caracterizada por efetuar uma operação de descarga adicional com gás comprimido, em particular, ar comprimido estéril.
Descrição da invenção com base nos métodos de medição, figuras e exemplos
Método de medição 1: Determinar porosidade [0077] Um feixe de membrana de fibra oca que foi anteriormente seco por 2 horas a 105 °C em uma cabine de secagem e que consiste em membranas de fibra oca idênticas é pesado. 0 comprimento médio das fibras, o diâmetro interno médio e diâmetro externo médio e o número de fibras são
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32/49 determinados. As dimensões médias são determinadas para pelo menos 10 fibras diferentes do feixe de membrana de fibra oca. A determinação das dimensões ocorre em uma temperatura constante de 20 °C. Um volume submetido à osmose através das paredes da membrana das membranas de fibra oca do feixe de membrana de fibra oca é calculado a partir das dimensões considerando-se que a geometria das membranas de fibra oca corresponde a um cilindro oco. A partir do volume como determinado e do peso medido, a densidade média da estrutura de membrana dentro das membranas de fibra oca pode ser calculada. A porosidade expressada como um percentual resulta da razão entre a densidade de membrana de fibra oca teórica e determinada em compacidade de material de polissulfona integral de acordo com a seguinte fórmula:
Porosidade densidade de fibra medida densidade de polissulfona compacta
100
Método de medição 2: Determinar potencial zeta [0078] Para determinar o potencial zeta das membranas de fibra oca sob avaliação, um filtro de membrana de fibra oca (dialisador) que tem 10.752 membranas de fibra oca de um diâmetro interno de 185 pm e uma espessura de parede de 35 pm é usada. O comprimento das membranas de fibra oca relevantes para medir o potencial zeta é 279 mm. As membranas de fibra oca são vedadas nas extremidades no filtro de membrana de fibra oca de modo a criar uma primeira câmara que abrange o interior das membranas de fibra oca e a criar uma segunda câmara que abrange o espaço entre as membranas de fibra oca. Poliuretano da empresa Elastogran (poliol C6947 e isocianato 136-20) é usado como o material de fundição. A altura de fundição em cada extremidade de feixe se iguala a 22 mm. Um aparelho de acordo com a Fig. 1 é usado para a medição. O
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33/49 filtro de membrana de fibra oca (1) compreende portas de fluido (2, 2a, 3, 3a) para as respectivas primeira e segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca (1). As portas de fluido para a primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca (1) são, cada uma, dotadas de um eletrodo Ag/AgCl (4, 4a) e uma porta para o manômetro (5, 5a) . As portas de fluido (3, 3a) para a segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca (1) são vedadas de modo firme de modo que a segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca seja não preenchida. A diferença de potencial ΔΕΖ (mV) é, então, registrada entre os dois eletrodos por um voltímetro (6), a diminuição na pressão ΔΡ (N/m2) entre as vias de acesso para
| o manômetro | (5, | 5a) é registrada por um | manômetro | (7) . 0 |
| líquido de teste | consiste em uma solução | de 1 molar | de KCI | |
| em água em | um | valor de pH de 7,4 e é | fornecida | em um |
| reservatório | (8) | posicionado aproximadamente 1000 mm | acima |
do filtro. 0 valor de pH é definido de acordo com a seguinte regra: 50 mg de K2CO3 são adicionados a 100 litros da solução de KCI. A mistura é agitada em um recipiente aberto até alcançar um valor de pH de 7,4. O recipiente é, então, vedado de modo firme. A medição é realizada a uma temperatura de 23 °C +/- 2 °C.
Para medir o potencial zeta, o líquido de teste é vertido através de uma primeira porta de fluido (2) na primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o espaço interno das membranas de fibra oca e é encaminhado para fora do dialisador novamente através de uma segunda porta de fluido (2a) no filtro de membrana de fibra oca conectado ao espaço interno das membranas de fibra oca. O filtro de membrana de fibra oca é inicialmente descarregado
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34/49 com o líquido de teste nessa configuração por 10 minutos até que um valor estável seja alcançado e, se necessário, por mais 5 min. A diferença de pressão e a diferença de potencial são, ao mesmo tempo, lidas a partir do manômetro e multímetro, respectivamente, e o potencial zeta é calculado a partir dos mesmos. Para aumentar a precisão de medição, o mesmo é fornecido para comutar as duas válvulas de 4 vias subsequentes à aquisição de valor medido de modo a produzir um fluxo inverso do líquido de teste através do espaço interno das membranas de fibra oca. O valor medido para o potencial zeta é, então, formado a partir do valor de medição médio em ambas as direções de fluxo.
O cálculo de potencial zeta é derivado da seguinte equação:
em que ζ = potencial zeta (mV) η = viscosidade de solução (0,001 Ns/m2 )
Ao = condutividade de solução (pm/(V*m))
So = permissividade de vácuo (8,85 * 10~12 pm * s / (V * m) sr = permissividade de solução relativa ( 80 )
Ez = potencial de fluxo (mV)
Δρ = diferença de pressão ( N /m2 )
Método de medição 3: Determinação do coeficiente de peneiramento de dextrano [0079] Um coeficiente de peneiramento de dextrano da membrana de fibra oca é medido de acordo com DIN EN ISO 8637:2014 em um filtro de membrana de fibra oca completamente construído. De acordo com isso, um filtro que tem 10.752 membranas de fibra oca de um diâmetro interno de 185 pm e uma espessura de parede de 35 pm é usado. O comprimento ativo
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35/49 da membrana de fibra oca se iguala a 235 mm. Um comprimento ativo de uma membrana de fibra oca deve ser entendido como o comprimento da membrana de fibra oca sem o composto de fundição com capacidade para ser usado para determinar as propriedades de permeação, como coeficiente de peneiramento, depuração e coeficiente de ultrafiltração. 0 diâmetro interno do filtro de membrana de fibra oca é 34 mm no centro. 0 filtro de membrana de fibra oca exibe, de outro modo, a mesma estrutura como descrito em método de medição 2. Contrariando o padrão, uma solução de dextrano aquosa que tem uma ampla distribuição de peso molecular do dextrano dissolvido entre 1000 e 10.0000 Da ou uma mistura de vários dextranos dentro dessa faixa de peso molecular é usada como o líquido de teste de modo a produzir a distribuição de peso molecular indicado. A solução de dextrano é passada através das portas de fluido, através da primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o interior das membranas de fibra oca em um fluxo de 446,6 ml/min. Um fluxo de água pura de 89,9 ml/min através das portas de fluido é definido na segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca. Após 12 minutos, a concentração de dextrano é determinada dependendo do respectivo peso molecular na primeira e na segunda portas de fluido da primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca sobre toda a faixa de peso molecular por meio de cromatografia de permeação em gel e de uma curva de coeficiente de peneiramento sobre toda a faixa de peso molecular determinada a partir da mesma. O coeficiente de peneiramento de uma molécula de dextrano em um peso molecular específico pode, então, ser determinado a partir da curva de coeficiente de peneiramento.
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Método de medição 4: Determinar o coeficiente de peneiramento de albumina [0080] 0 coeficiente de peneiramento de albumina de uma membrana de fibra oca é realizado em um filtro como no método de medição 3. Na medição, um plasma humano é usado de acordo com o padrão DIN EN ISO 8637:2014 para determinar o coeficiente de peneiramento. Desse modo, é determinado o coeficiente de peneiramento de plasma da albumina. 0 analisador Cobas Integra 400 plus da empresa Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha, é usado como o dispositivo analítico. A medição é conduzida por meio do teste ALBT2 na aplicação de urina. Um fluxo de plasma de 446,6 ml/ min. e um fluxo de dialisato (água deionizada) de 89,9 ml /min. São estabilizados.
Método de medição 5: Determinar a depuração de sódio, fosfato e vitamina B12 [0081] A depuração de uma membrana de fibra oca é determinada com base em um filtro de membrana de fibra oca estruturado como pelo método de medição 2 de acordo com DIN EN ISO 8637:2014. De acordo com 5.6.1.2 do padrão, soluções aquosas de sódio em uma concentração de 5 g/1 de NaCl e 0,05 g/1 de Vit B12 (Vitamina B12) são usadas como soluções de teste para a área de sangue (área de sangue corresponde à primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o interior das membranas de fibra oca); água destilada é através disso usada para a área de fluido de diálise (área de fluido de diálise corresponde à segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o interespaço de fibra). O fosfato é usado em uma concentração de 3 mmol/1 no fluido de diálise, a medição é, de modo
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37/49 semelhante, executada em contraste com o fluido de diálise no lado de dialisato. Para fosfato, o seguinte fluido de diálise é preparado: 34,63 1 de água, 102,9 g de NaHCOs, 210,68 g de NaCl, 2,61 g de KC1, 5,15 g de CaCÍ2* 2 H2O, 3,56 g de MgCÍ2 * 6H2O, 6,31 g de CH3COOH, 38,5 g de monoidrato de glicose. O fosfato é determinado fotometricamente seguindo a reação com molibdato de amônio em solução sulfúrica, através disso, o dispositivo Cobas integra 400 plus da empresa Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha, e o teste de PHOS2 (Roche) é usado. A concentração de sódio é determinada medindo-se a condutividade. A concentração de vitamina B12 é determinada fotometricamente. Os testes de depuração fazem uso de um filtro de membrana de fibra oca identicamente estruturado como também é usado na medição de acordo com o método de medição 2. Um fluxo de 300 ml/min é definido na primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca que abrange o interior das membranas de fibra oca para o filtro de membrana de fibra oca produzido dentro do escopo da presente pedido, um fluxo de 500 ml/min é definido na segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca.
Método de medição 6: Determinar o coeficiente de ultrafiltração local [0082] Um filtro de membrana de fibra oca com 10.752 membranas de fibra oca de um diâmetro interno de 185 pm e uma espessura de parede de 35 pm como descrito em método de medição 3 é usado na determinação do coeficiente de ultrafiltração local. O comprimento ativo da membrana de fibra oca se iguala a 235 mm. O comprimento ativo da membrana de fibra oca deve ser entendido como o comprimento da
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38/49 membrana de fibra oca sem o composto de fundição com capacidade para ser usado para determinar as propriedades de permeação, como coeficiente de peneiramento, depuração e coeficiente de ultrafiltração. 0 diâmetro interno do filtro de membrana de fibra oca é 34 mm no centro. A tampa de entrada do lado de sangue do filtro é removida do módulo de membrana de fibra oca e substituída por uma entrada que contém um aparelho que direciona o fluxo do líquido de teste para apenas uma porção circular do feixe de fibra oca que tem um diâmetro de 1 cm. Contrariando o padrão DIN ISO 8637:2014, a água é, através disso, usada como o líquido de teste, por conseguinte, é determinado o coeficiente de ultrafiltração aquosa como conhecido àquele versado na técnica. Esse aparelho é designado de modo que a extremidade do aparelho penetre aproximadamente 3 mm na extremidade superior do feixe de membrana de fibra oca e, então, resulta na vedação do aparelho em relação ao feixe de membrana de fibra oca. Através disso se assegura que apenas uma área de superfície circular local de 1 cm em diâmetro seja medida. Para medir áreas adicionais, um aparelho modificado é usado ou o aparelho é reposicionado na localização desejada. Uma representação esquemática das áreas em seção transversal de um filtro de membrana de fibra oca pode ser vista na Fig. 2. Ao definir os fluxos do líquido de teste, toma-se cuidado para definir as mesmas pressões transmembrana (TMP) como na medição do coeficiente de ultrafiltração aquoso com base em DIN ISO 8637:2014. A TMP definida mais alta é 600 mm de Hg. Método de medição 7: Determinar o teor de PVP de membrana de fibra oca [0083] O teor de PVP da membrana de fibra oca é
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39/49 determinado por meio de espectroscopia de IR. No processo, a amostra é, em primeiro lugar, seca por 2 horas em uma cabine de secagem a 105 °C. 1 g da fibra é, então, dissolvida em diclorometano. Os padrões de calibração usando PVP seca, que é de modo semelhante dissolvida em diclorometano, são adicionalmente estabelecidos. Uma faixa de concentração de aproximadamente 1 % a 10 % de PVP na fibra oca é, através disso, coberta. As soluções são, cada uma, colocadas em uma cuveta de fluido para uma espessura de camada de 0,2 mm. A faixa de absorção da função de carbonila é usada para a avaliação.
Método de medição 8: Representar a distribuição de tamanho de poro nominal e o tamanho médio de poro nominal
Uma medida da distribuição de tamanho de poro de uma membrana inventiva pode ser derivada a partir da curva de coeficiente de peneiramento como representado na Fig. 7. Para essa finalidade, a curva de coeficiente de peneiramento, como descrito em método de medição 3, é obtida para uma amostra de dextrano ou uma mistura de múltiplas amostras de dextrano amplamente distribuídas em peso molecular. Para cada peso molecular, a curva de coeficiente de peneiramento fornece uma probabilidade de passagem para a respectiva molécula de dextrano que passa através da parede de membrana. Determinada uma temperatura específica e solvente específico, o peso molecular se correlaciona com um tamanho de molécula específico que pode ser definido pelo raio de Stokes. A relação entre raio de Stokes e peso molecular produz J. Bandrup, E.H. Immergut equation (Polymer Handbook (1989) VII páginas 112-113, John Wiley):
Raio de Stokes [Â] = 0,4456 m0,43821
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40/49 em que M se corresponde ao peso molecular do dextrano. O peso molecular é convertido para o raio de Stokes para cada ponto de dados da curva de coeficiente de peneiramento de acordo com a Fig. 7, por meio, por exemplo, de software de computador, por exemplo, o programa Excel. Uma representação correspondente similar à curva de coeficiente de peneiramento representa uma probabilidade de passagem em que a molécula de dextrano em um raio de Stokes específico; isto é, um tamanho molecular específico, tem capacidade para passar a parede de membrana. Ao mesmo tempo, essa representação fornece informações sobre a estrutura da distribuição de tamanho de poro indicando-se, através disso, quão elevada é uma probabilidade de ter um poro de membrana de tamanho específico de modo a permitir a passagem de uma molécula de dextrano de tamanho molecular predeterminado; isto é, raio de Stokes.
Além disso, a conversão com o programa de software de Excel é usada para o primeiro derivado em cada ponto da curva. A progressão de curva resultante indica, através disso, uma curva de distribuição que representa uma medida de distribuição de tamanho de poro nominal para a membrana que é avaliada. Uma progressão de curva correspondente é mostrada na Fig. 8 para uma membrana de acordo com a invenção e para uma membrana comparativa. O máximo da curva de distribuição representa um tamanho médio de poro nominal das membranas.
Exemplo 1: Método para purificar um filtro de membrana de fibra oca [0084] A Fig. 3 representa esquematicamente uma primeira etapa de um procedimento de purificação para uma membrana de
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41/49 fibra oca que compreende etapas de enxágue e esterilização como é usado na produção de membranas de fibra oca de acordo com a invenção, respectivamente, filtros de membrana de fibra oca de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da invenção. A Fig. 3 mostra uma porta de fluido 118 para uma primeira câmara 119 de um filtro de membrana de fibra oca 113 que abrange o interior das membranas de fibra oca, que é conectada de modo fluido a uma conexão 101 por meio de uma linha 109 que tem uma válvula 105. Uma porta de fluido adicional 117 é conectada de modo fluido à conexão 102 através da linha 110, válvula 106 e forma uma entrada para uma segunda câmara 120 do filtro de membrana de fibra oca 113 que abrange um espaço entre as membranas de fibra oca. Uma porta de fluido adicional 114 está em conexão fluida através da linha 111 com a válvula 107 e conexão 103 e forma uma entrada para uma segunda câmara 120 do filtro de membrana de fibra oca. A porta de fluido 115 está em conexão fluida através da linha 112 com a válvula 108 e conexão 104. As conexões 101 e 103 estão adicionalmente em conexão fluida através do conector 101a.
[0085] Em uma implementação exemplificativa de um procedimento de enxágue, um liquido de enxágue é transportado para o filtro de membrana de fibra oca 113 através da linha 112 através da conexão 104 na primeira etapa como representado. De preferência, o liquido de enxágue é água estéril controlada por temperatura, através disso, as temperaturas de 50 a 98 °C são mantidas. A válvula 108 é, através disso, comutada para fluxo atravessante. O liquido de enxágue flui para o interior da primeira câmara 119 do filtro de membrana de fibra oca através da segunda porta de
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42/49 fluido 115 e sai da dita primeira câmara através da primeira porta de fluido 118. A disposição permite o enxágue do interior de todas as membranas de fibra oca de um feixe de membrana de fibra oca.
[0086] 0 liquido de enxágue atravessa adicionalmente um detector de bolha 114, que não assume função nessa operação de enxágue, e linha 109, e é direcionado através da conexão 101 e do conector 101a para a linha 111. O líquido de enxágue entra na segunda câmara 120 do módulo de filtro 113 através da porta de fluido 114 e descarrega a segunda câmara formada no espaço entre as membranas de fibra oca. Um fluxo de retorno do líquido de descarga ocorre através da porta de fluido 117 e linha 110 que é, então, descartado ou tratado de modo a ser novamente disponível para uma operação de enxágue adicional.
[0087] A Fig. 4 representa esquematicamente uma segunda etapa em um procedimento de esterilização e enxágue como é usado na produção de membranas de fibra oca de acordo com a invenção, respectivamente filtros de membrana de fibra oca inventivos de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da invenção. A Fig. 4 é, através disso, usada para ilustrar a descarga de ar comprimido. Uma fonte de ar comprimido que alimenta ar estéril supre as conexões 201, 202. O ar comprimido é transportado através das linhas 209 e 201 através das válvulas abertas 205 e 206 e para o módulo de membrana de fibra oca 213 por meios de bombeamento não mostrados. A primeira câmara 219 e a segunda câmara 220 ainda são inicialmente preenchidas com água da etapa de enxágue anterior da operação de enxágue de acordo com a Fig. 3. As válvulas 207 e 208 são abertas e preparadas para uma descarga
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43/49 de líquido de enxágue. 0 ar comprimido é transportado através do módulo de filtro em uma pressão de 0,15 a 0,2 MPa (1,5 a 2 bar). Através das respectivas portas de fluido 218, 217, o ar comprimido, através disso, transporta adicionalmente água residual para fora da primeira e da segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca através das respectivas portas de fluido 215 e 214 para a porção de fluxo de retorno do circuito de trajetória de fluxo. A água residual e o ar comprimido são drenados através das linhas 212, 211. O processo de enxágue é executado por 2 a 5 minutos. Visto que a pressão igual prevalece em ambas as câmaras 219 e 220, não há descarga através da parede de membrana. Como consequência, os poros da parede de membrana permanecem preenchidos com água do procedimento de enxágue.
[0088] A Fig. 5 representa esquematicamente uma terceira etapa em um procedimento de esterilização e enxágue como é usado na produção de membranas de fibra oca de acordo com a invenção, respectivamente filtros de membrana de fibra oca inventivos de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da invenção. A Fig. 5 representa as conexões 302 e 304 que bloqueiam a drenagem de fluidos de enxágue por válvulas 306 e 308 que estão em uma posição de válvula fechada. O vapor de água é transportado para o sistema de esterilização através da conexão 301 e para o módulo de filtro 313 através da linha 309. O vapor de água dispersa na primeira câmara 319 do filtro de membrana de fibra oca; drenagem através da porta de fluido 315 não é possível visto que a conexão 304 é bloqueada. A dispersão de vapor de água na linha 312 pode apenas seguir pela compressão do vapor de água puro pressurizado ou por difusão.
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44/49 [0089] Visto que há uma pressão maior na primeira câmara que na segunda câmara, uma passagem transmembrana de vapor de água puro ocorre. A água residual restante nos poros do processo de enxágue de acordo com a primeira etapa da operação de enxágue e esterilização de acordo com Fig. 3 é evacuada e transportada na linha 311 através da segunda câmara 320. Devido à conexão 302 que é fechada, a linha 310 não serve, desse modo, no transporte de fluido. As membranas de fibra oca adjacentes são amplamente separadas entre si pelo procedimento de descarga transmembrana. O vapor de água é, através disso, transportado para o módulo de filtro em uma pressão de 0,13 a 0,2 MPa (1,3 a 2 bar) . A descarga completa dos poros impede adicionalmente a adesão das fibras ocas. Esse processo de enxágue pode ser terminado após alguns minutos. Em particular, o procedimento de enxágue é realizado por 2 a 5 minutos. As temperaturas são mantidas a 50 °C a 98 °C, particularmente, também para condicionar termicamente o módulo de filtro para o seguinte procedimento de esterilização.
[0090] A Fig. 6 representa esquematicamente uma quarta etapa em um procedimento de esterilização e enxágue como é usado na produção de membranas de fibra oca de acordo com a invenção, respectivamente filtros de membrana de fibra oca inventivos de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da invenção. De acordo com a quarta etapa, um fluido esterilizador como, por exemplo, vapor de água a uma temperatura de 124 °C e uma pressão de 0,2 MPa (2 bar) é transportado para o filtro de membrana de fibra oca. O fluxo atravessante é, através disso, possível através de conexões 401, 402, 403, 404 por meio das válvulas abertas 405 a 408.
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45/49 vapor de água puro é transportado para o filtro de membrana de fibra oca através das linhas 409 e 410 e a primeira câmara 419 e a segunda câmara 420 do módulo de filtro 413 descarregadas. O vapor de água puro é retornado através das linhas 412 e 411 e portas de fluido 415 e 414 e é descartado ou tratado para reuso. Dependendo da temperatura de esterilização selecionada, o procedimento de esterilização pode durar 5 a 30 minutos. À temperatura preferencial de 124 °C, a esterilização pode ser considerada concluída após 12 minutos. As etapas de descarga adicionais podem seguir a fim de levar o filtro de membrana de fibra oca a uma forma purificada e estéril para uso.
[0091] Para a testagem de qualidade adicional, segue-se um teste de ponto de bolha como conhecido a partir da técnica anterior. Esse teste constitui um teste de retenção de pressão em que um lado de uma membrana é submetido a gás em uma pressão maior que o lado oposto da membrana com o fluxo de fluido. A segunda câmara 120, 220, 320, 420 do filtro de membrana de fibra oca mostrado na Fig. 3 a Fig. 6 é, através disso, descarregada com ar comprimido estéril, através disso, a primeira câmara permanece preenchida com líquido do processo de enxágue. O sistema de esterilização aplica uma pressão maior na segunda câmara que na primeira câmara 119, 219, 319, 419. Visto que os poros são preenchidos com água a partir da etapa de enxágue anterior, o gás comprimido da primeira câmara não rompe a segunda câmara até que a pressão aplicada ultrapasse a tensão superficial da água nos poros. O volume de gás que passa para o interior da primeira câmara pode ser analisado no detector de bolhas 114, 214, 314, 414 como mostrado e os resultados avaliados
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46/49 consequentemente. Correlacionando-se o volume de bolhas de gás detectadas a uma pressão aplicada na segunda câmara dos módulos de filtro 120 a 420, podem ser tiradas conclusões quanto à qualidade do material de membrana e feitas decisões quanto à possibilidade de o módulo de filtro satisfazer os padrões de especificação.
[0092] Pode ser subsequentemente fornecida a primeira câmara para ser descarregada de modo semelhante com ar comprimido estéril. Em casos apropriados, uma etapa de descarga adicional com vapor de água puro pode permitir a remoção de água restante dos processos de enxágue anteriores. Posteriormente, pode ocorrer um processo de secagem em que o módulo de filtro é descarregado com ar comprimido estéril até um grau desejado de secura ser alcançado.
Exemplo 2: Modalidade exemplifloativa de uma membrana de fibra oca inventiva [0093] Uma solução de fiação que consiste em 16 partes em peso de polissulfona (P3500 da empresa Solvay), 4,4 partes em peso de polivinilpirrolidona (K82-86 da empresa Ashland) e 79,6 partes em peso de DMAC é agitada, aquecida a 60 °C e desgaseifiçada de modo a processar a mesma em uma massa fiada homogênea. A massa fiada é extrusada através de uma fieira anular com um precipitante centralmente controlado que consiste em 35 % de DMAC e 65 % de água em um fio. 0 precipitante é canalizado dentro do fio oco. A temperatura da fieira anular é 70 °C. O fio extrusado é guiado através de uma câmara de precipitação, cuja atmosfera está em uma umidade relativa de 100 %. A altura do vão de precipitação é 200 mm; um tempo de permanência de vão de precipitação de 0,4 segundo é definido. O fio é introduzido no banho de
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47/49 precipitação que consiste em água que tem temperatura controlada a 80 °C e precipitado em uma membrana de fibra oca. A membrana de fibra oca é, então, encaminhada através de banhos de enxágue que são controlados por temperatura a uma temperatura de 75 °C a 90 °C. A membrana de fibra oca é posteriormente submetida a um processo de secagem entre 100 °C e 150 °C. A membrana de fibra oca obtida é, então, armazenada em uma bobinadeira e formada em um reboque. Os feixes de membrana de fibra oca são produzidos a partir de reboque de bobina. A porosidade da membrana de fibra oca é posteriormente determinada.
[0094] O feixe de membrana de fibra oca é adicionalmente processado nos filtros de membrana de fibra oca usando técnicas conhecidas como indicado no método de medição 3. O filtro de membrana de fibra oca obtido é conectado na próxima etapa a um aparelho esterilizador de acordo com o exemplo 1 e o filtro de membrana de fibra oca esterilizado de acordo
| com o método | des | crito no exemplo | 1. | 0 coeficiente | de |
| peneiramento | para | um dextrano em | um | peso molecular | de |
| 10.000 g/mol, | o | potencial zeta, | o | coeficiente | de |
| peneiramento | para | albumina, o teor | de | PVP da fibra e | o |
coeficiente de ultrafiltração aquoso local são determinados para os filtros de membrana de fibra oca esterilizados em 5 diferentes posições no filtro de membrana de fibra oca. Os resultados são listados na tabela 1.
Exemplo 3: Exemplo Comparativo [0095] Os mesmos materiais são usados como no exemplo 2. Uma solução de fiação que consiste em 16 partes em peso de polissulfona, 4 partes em peso de polivinilpirrolidona e 80 partes em peso de DMAC é agitada, aquecida a 50 °C e
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48/49 desgaseificada de modo a processar a mesma em uma massa fiada homogênea. A massa fiada é extrusada através de uma fieira anular com um precipitante centralmente controlado que consiste em 54 % de DMAC e 46 % de água em um fio. 0 precipitante é conduzido dentro do fio oco. A temperatura da fieira anular é 40 °C. O fio extrusado é guiado através de uma câmara de precipitação, cuja atmosfera está em uma umidade relativa de 30 %. A altura do vão de precipitação é 600 mm, um tempo de permanência de vão de precipitação de 1,35 segundos é definido. O fio é introduzido em um banho de precipitação que consiste em água que tem temperatura controlada a 68 °C e precipitado em uma membrana de fibra oca. A membrana de fibra oca é, então, encaminhada através de banhos de enxágue que são controlados por temperatura a uma temperatura de 75 °C a 90 °C. A membrana de fibra oca é posteriormente submetida a um processo de secagem entre 100 °C e 150 °C. A membrana de fibra oca obtida é, então, armazenada em uma bobinadeira e formada em um reboque. Os feixes de membrana de fibra oca são produzidos a partir de reboque de bobina. A porosidade da membrana de fibra oca é posteriormente determinada.
O feixe de membrana de fibra oca é adicionalmente processado nos filtros de membrana de fibra oca usando técnicas conhecidas. O filtro de membrana de fibra oca obtido é esterilizado na próxima etapa de acordo com um método descrito na técnica anterior (documento DE 39 36 785 Cl). O coeficiente de peneiramento para um dextrano em um peso molecular de 10.000 g/mol, o potencial zeta, o coeficiente de peneiramento para albumina, o teor de PVP da fibra e as ultrafiltrações locais são determinados para os filtros de
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49/49 membrana de fibra oca esterilizados em 5 diferentes posições no filtro de membrana de fibra oca. Os resultados são listados na tabela 1.
Tabela 1
| Coeficientes de ultrafiltração determinados em posições locais [ml/h*mmHg] | Exemplo 2: Modalidade exemplificative | Exemplo 3: Exemplo Comparativo |
| Pos . 1 | 137 | 119 |
| Pos . 2 | 142 | 152 |
| Pos . 3 | 148 | 154 |
| Pos . 4 | 142 | 160 |
| Pos . 5 | 144 | 150 |
| Diferença min/máx | 11 | 35 |
| Desvio do valor máximo | 7,7 % | 21,8 % |
| Potencial zeta | -7 mV | -10 mV |
| Porosidade | 79,7 % | 77 % |
| Coeficiente de peneiramento albumina | 0,06 | 0,07 |
| Coeficiente de peneiramento dextrano (10000 g/mol) | 0, 63 | 0,40 |
| Depuração, sódio | 268 | 260 |
| Depuração, fosfato | 237 | 200 |
| Depuração, vitamina B12 | 169 | 146 |
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Claims (25)
1. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca a partir de uma pluralidade de membranas de fibra oca à base de PVP e polissulfona que compreende as etapas de método:
• fornecer uma solução de fiação que compreende um material à base de polissulfona, em particular, polissulfona, um polímero à base de vinilpirrolidona, em particular, poliviniIpirrolidona, um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, • fornecer um líquido coagulante que compreende água e um solvente aprótico, em particular, dimetilacetamida, • coextrusar a solução de fiação e o líquido coagulante através de uma fieira anular concêntrica formando um fio oco, através do que a cavidade do fio é preenchida com líquido coagulante, • conduzir o fio através de um vão de precipitação, • introduzir o fio em um banho de precipitação compreendido substancialmente de água de modo a obter uma membrana de fibra oca, • conduzir as membranas de fibra oca através de pelo menos um banho de enxágue e secar a membrana de fibra oca obtida, • dispor as membranas de fibra oca resultantes em um feixe de membrana de fibra oca, • tratar o feixe de membrana de fibra oca com vapor de água, caracterizado pelo fato de que o tratamento de vapor de água compreende pelo menos uma etapa em que o vapor de água é
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2/Ί conduzido para o interior das fibras e permeia através da parede de membrana para o exterior das fibras sob a aplicação de pressão.
2. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução de fiação contém 14 % a 18 % de polissulfona e 3 a 6 % de polivinilpirrolidona.
3. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o líquido coagulante compreende 25 % a 40 % de DMAC e 60 % a 75 % de água.
4. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fieira tem temperatura controlada em 70 °C a 85 °C.
5. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o banho de precipitação tem temperatura controlada em 70 °C a 90 °C, particularmente, 75 °C a 90 °C.
6. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as membranas de fibra oca são lavadas a uma temperatura de 75 °C a 90 °C.
7. Método para fabricar um feixe de membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as membranas de fibra oca são secas a uma temperatura de 100 °C a 150 °C.
8. Método para esterilizar um filtro de membrana de fibra oca caracterizado por compreender uma pluralidade de membranas de fibra oca que são vedadas nas extremidades no
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3/7 alojamento do filtro de membrana de fibra oca de modo que uma primeira câmara que abrange o interior das membranas de fibra oca seja formada e uma segunda câmara que abrange um espaço entre as membranas de fibra oca seja formada, em que o filtro de membrana de fibra oca compreende pelo menos duas portas de fluido conectadas à primeira câmara e pelo menos duas portas de fluido conectadas à segunda câmara, e em que as portas de fluido são dispostas de modo a serem conectadas a um aparelho esterilizador, que compreende pelo menos as etapas de:
• enxaguar o filtro de membrana de fibra oca com um fluido, particularmente, água, através disso o fluido de enxágue é encaminhado através da primeira e da segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, • esterilizar o filtro de membrana de fibra oca com um fluido esterilizador, particularmente, vapor de água ou água aquecida, em que o fluido esterilizador é canalizado através da primeira e da segunda câmaras do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, • suprir um fluido, particularmente, água ou vapor de água, para o interior da primeira ou segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca pela seleção das portas de fluido, e
passar de modo transmembrana o fluido, particularmente, água ou vapor de água, através da parede de membrana para o interior da respectiva segunda ou primeira câmara do filtro de membrana de fibra oca.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,
Petição 870190051756, de 03/06/2019, pág. 62/74 caracterizado pelo fato de que o suprimento de um fluido para o interior da primeira ou segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca e a passagem transmembrana do fluido para o interior da segunda ou primeira câmara do módulo de membrana de fibra oca ocorrem entre o procedimento de enxágue e o procedimento de esterilização.
10. Método, de acordo com uma das reivindicações 8 ou
9, caracterizado pelo fato de que o método é, através disso, uma esterilização por calor, em particular, esterilização por vapor de água com vapor de água.
11. Método, de acordo com uma das reivindicações 8 a
10, caracterizado pelo fato de que o procedimento de enxágue ocorre a temperaturas de 50 °C a 120 °C.
12. Método, de acordo com uma das reivindicações 8 a
11, caracterizado pelo fato de que a esterilização por calor é realizada a temperaturas de 105 °C a 140 °C, de preferência, 121 °C a 140 °C.
13. Método, de acordo com uma das reivindicações 8 a
12, caracterizado pelo fato de que o suprimento do fluido para o interior da primeira ou segunda câmara do filtro de membrana de fibra oca e a passagem transmembrana do fluido para o interior da respectiva segunda ou primeira câmara do módulo de membrana de fibra oca são realizados a temperaturas de 70 °C a 98 °C.
14. Método, de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que uma operação de descarga adicional com gás comprimido, em particular, ar comprimido estéril, é realizada.
15. Membrana de fibra oca que compreende pelo menos um material à base de polissulfona e pelo menos um polímero à
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5/7 base de polivinilpirrolidona, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem uma porosidade de 77,5 % a 82 % e um coeficiente de peneiramento para dextrano no peso molecular de 10.000 g/mol de 0,42 a 0,75.
16. Membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um coeficiente de peneiramento para albumina menor que 0,01.
17. Membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um potencial zeta de -3 mV a -10 mV.
18. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 17, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem uma porosidade de 78 % a 81 %, em particular, uma porosidade de 79 % a 80,5 %.
19. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 18, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um coeficiente de peneiramento para dextrano no peso molecular de 10.000 g/mol de 0,45 a 0,75, de preferência, 0,55 a 0,7, adicionalmente de preferência, 0,6 a 0,7.
20. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 19, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um coeficiente de peneiramento para albumina menor que 0,005, em particular, menor que 0,001.
21. Membrana de fibra oca, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 15 a 20, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um potencial zeta de -4 mV a -8 mV, em particular, -6 mV a -8 mV.
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6/7
22. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 21, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um teor de PVP de 2,5 % a 5 % em peso.
23. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 22, caracterizada pelo fato de que a membrana de fibra oca tem um teor de PVP à base de análise de XPS de 18 % a 27 % em peso no interior.
24. Membrana de fibra oca, de acordo com uma das reivindicações 15 a 23, caracterizada pelo fato de que o raio da distribuição de tamanho de poro nominal exibe um máximo na faixa de 22 a 26 Â (Angstrom), em particular, na faixa de 23 a 26 Â (Angstrom).
25. Filtro de membrana de fibra oca que consiste em um alojamento cilíndrico e uma pluralidade de membranas de fibra oca que são dispostas no interior do alojamento e vedadas nas extremidades em um composto de fundição de modo que uma primeira câmara que abrange o espaço interno das membranas de fibra oca seja formada e uma segunda câmara que abrange o espaço entre as membranas de fibra oca seja formada, pelo menos uma primeira porta de fluido para o suprimento de um fluido, particularmente, um líquido ou um gás, para o interior da fibra, pelo menos uma primeira porta de fluido para a drenagem do fluido, particularmente, o líquido ou gás, a partir do interior da fibra, caracterizado pelo fato de que as membranas de fibra oca exibem uma capacidade de separação uniforme através da seção transversal do filtro de membrana de fibra oca medida pelas membranas de fibra oca que têm coeficientes de ultrafiltração em diferentes regiões do
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7/7 filtro de membrana de fibra oca que diferem entre si por não mais que 20 %.
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| Date | Code | Title | Description |
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| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
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