JP2020513308A - 改善された分離効率を有する中空糸膜、および改善された分離効率を有する中空糸膜の生成 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、改善された分離特性、特に中分子質量範囲の物質を分離する改善された能力、および高/中分子質量範囲の物質の分離に関して改善された選択性を有する、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料を含む中空糸膜(hollow fiver membrane)に関する。
本発明はさらに、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料を有する中空糸膜を製造する方法にも関する。
さらに、本発明は、均質な透過特性を有する中空糸膜を含む中空糸膜フィルターに関する。
特に、本発明は、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料の中空糸膜を滅菌する方法に関する。
・Marcel Mulder; Principles of Membrane Technology; Kluwer Academic Publisher 1996; Chapter III, Preparation of synthetic membranes
・欧州特許第0168783号
・国際公開第2007/128440号
先行技術に記載されているこれらの方法によれば、ポリスルホンベース疎水性材料およびビニルピロリドンベース親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドン、ならびに1種または複数の溶媒および必要とされることがあるいずれかの添加剤を含む紡糸液が調製される。極性非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドは、溶媒として機能することができる。紡糸液は、同様に少量の添加剤、例えば極性プロトン性溶媒、例えば水を低百分率で含むことができる。
対応する方法は先行技術において公知であり、中空糸膜フィルター中の中空糸膜が、すすぎおよび滅菌ステップにかけられる。特に、空気、水または水蒸気を用いた中空糸膜フィルターの加熱滅菌は、中空糸膜および中空糸膜フィルターの公知の滅菌手順となる。加熱滅菌は、100℃の温度を超える流体(例えば、空気、水、水蒸気、またはそれらの混合物)を用いた滅菌と理解されるものとする。主に純粋な水蒸気を用いた加熱滅菌は、蒸気滅菌とも呼ばれる。透析装置を滅菌するそのような方法が、独国特許発明第3936785号に記載されている。独国特許発明第3936785号に記載されている方法によれば、透析装置をすすぎプロセスにかけ、次に滅菌プロセスにかける。滅菌プロセスにおいては、121℃より高くまで加熱された水または水蒸気で透析装置をフラッシングする。
真空蒸気滅菌における熱サイクリングが、滅菌対象の中空糸膜の安定性に悪影響を与えることが示されてきた。真空蒸気滅菌において、オートクレーブの気化および排気ステップの手順が交互に行われる。各排気ステップでは、オートクレーブおよび中空糸膜フィルターの温度が、必然的に気化ステップ時における温度よりはるかに降下する。それにより、中空糸膜フィルターは、絶えず変化する材料膨張に曝されている。したがって、不都合な材料応力が、真空蒸気滅菌プロセスにおいて発生するおそれがある。これにより、中空糸膜フィルターの材料選択ならびに加工および設計には、これに応じて複雑な必要性が生じる。
例えばガンマまたは電子放射線などの電離放射線による滅菌は高い機器コストと関連付けられ、追加の処置時間が非常に長くなる。
引用された他の滅菌方法と比較して、独国特許発明第3936785号に従って実現されるように水および/または水蒸気を使用するフラッシングおよび滅菌ステップで実現される加熱滅菌は、機器および手順の点から技術的に優れていると判明した。特に、この水/水蒸気加熱滅菌は、滅菌された中空糸膜の血液適合性に関して照射またはガス処理滅菌方法よりも優れていると判明してきた。
中空糸膜の生成を適切に適合させることは、滅菌手順によって引き起こされた中空糸膜の透過特性の減少に対抗する試みである。そうすることによって、中空糸膜の孔径分布の不都合な広幅化ももたらされる。それにより、中空糸膜の孔径分布は、中空糸膜の選択性に直接影響を及ぼす。
この点を考慮して、中空糸膜モジュール内の中空糸膜の凝集を防止することができ、その上に、移動性を付与され堆積したPVPによる孔の狭窄または閉塞を防止することができ、同時に中空糸膜および中空糸膜フィルターの高い無菌状態および血液適合性を維持するように、中空糸膜フィルターのための蒸気滅菌方法のすすぎおよび滅菌プロセスをさらに開発する理由があった。
この点に関して中空糸膜の実質的な特徴的特性は、クリアランスである。クリアランスは、中空糸膜の分離能力の尺度であり、中空糸膜の処理による血液浄化時において有毒代謝物を除去することを可能にするために必要とされる努力を示す。中空糸膜のクリアランスを決定する方法は、先行技術において公知である。この点に関して、DIN/EN/ISO 8637:2014標準が参照される。それにより、中空糸膜のクリアランスは、対応する状況に適合している膜から被験フィルターを構築することによって標準に従って決定される。
物質の分離能力は、特に膜の多孔度および平均孔径の影響を受ける。多孔度は、膜における孔体積の比を示す。膜が比較膜より高い孔体積を示すとき、観察される膜壁を横切る物質輸送は平均孔径次第で高くなる。
特に、長期にわたる体外血液処置における治療では、中分子範囲における血漿タンパク質の高分離能力が望ましい。しかし、同時に、例えばアルブミンなど高分子質量範囲における血漿タンパク質の高保持力が必要である。同時に、中空糸膜の高血液適合性も体外血液処置において求められる。
したがって、本発明の第1の態様において、課題は、中分子質量範囲において高分離能力(クリアランス)および高分子質量範囲において高保持力を有する中空糸膜であって、同時に、水または水蒸気を用いた加熱滅菌によって提供されたとき高血液適合性を示す中空糸膜を提供することである。
本発明の第3の態様において、課題は、中空糸膜を生成する改良方法であって、水または水蒸気をベースにしたすすぎおよび/または滅菌ステップ時において中空糸膜の分離能力を減少させることがないすすぎおよび/または滅菌ステップを含む方法を提供することである。
本発明の第4の態様において、課題は、さらに、中空糸膜フィルターのための水または水蒸気をベースにしたすすぎおよび/または滅菌方法であって、中空糸膜の性能特性に悪影響を与えない方法を提供することである。
本発明の第2の態様において、以上に列挙した課題は、請求項26の特徴を有する中空糸膜フィルターによって解決されることが示された。
本発明の第3の態様において、以上に列挙した課題は、請求項1から7の特徴を有する中空糸膜を生成する新規方法によって解決されることがわかった。
本発明の第4の態様において、以上に列挙した課題は、請求項8から14の特徴に従って中空糸膜フィルターを浄化する方法によって解決されることが示された。
本発明の第1の態様による中空糸膜は、中分子質量範囲における高透過性を特徴とする。特に、そのような中空糸膜は、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベースポリマーから生成することができ、すすぎプロセスに続いて浄化し、滅菌プロセスにおいて滅菌することができるので、血液適合性であると判明することがさらに示されてきた。
本発明の第1の態様によれば、中空糸膜の材料はポリスルホンベースである。ポリスルホンベースポリマーの本定義で理解されるのは、ポリマー主鎖または側鎖中にスルホン基を示すポリマーである。ポリスルホン(PSU)という用語は、本出願の文脈においてスルホン基を含むすべてのポリマーの総称として理解されるものとする。ポリスルホン(polysufone)ベース材料の典型的代表は、ポリスルホン(PSU)、ポリエーテルスルホン(PES)、ポリフェニルスルホン、およびスルホン基を含むコポリマーである。本明細書に列挙されていないが、ポリスルホンポリマーの別の代表は、先行技術において公知であり、本発明によって定義される血液処置膜を生成するのに適している。ポリスルホン材料は、蒸気滅菌可能であり、良好な血液適合性特性を示すので、血液処置膜の製造において他の材料より優れていると判明している。
ビニルピロリドンベースポリマーで理解されるのは、ビニルピロリドンモノマーまたはその誘導体を使用して生成されるポリマーである。特に、ポリビニルピロリドン(PVP)は、本発明の文脈において本発明の中空糸膜の生成によく適している。PVPは、ポリスルホンベース中空糸膜の生成においてアジュバントとして使用される水溶性ポリマーである。さらに、PVPは、疎水性ポリスルホン材料を親水化し、それにより血液に対する濡れ性を改善するので、ポリスルホン中空糸膜の血液適合性の改善を成し遂げる。
血液適合性は、ヒト血液に対する耐性、特に血液処置の過程を通じて患者の健康に有害であり得るネガティブな反応をいずれも経験しないポリスルホン材料と接触する血液に関して耐性を指す。これらは、例えば、血液凝固現象または血球を損傷する傾向(細胞傷害性)を指すことができる。PSU/PVPポリマーを使用することは、中空糸膜中の他の血液接触材料と比較して血液適合性の点から優れていると判明した。
特に、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース中空糸膜材料は、それらのゼータ電位値を特徴とする。ゼータ電位は、基材の表面でみられる電荷の尺度である。特に、血液処置膜上では、この表面電荷は有害な反応に関連している。ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜は、中空糸膜を生成するのに使用される方法に応じて異なるゼータ電位値を示す。
それにより、本発明による膜の孔径分布は、10,000g/molの分子質量におけるデキストランについて記載される0.42〜0.75のふるい係数が得られるように構造化されるべきであり、アルブミンに対するふるい係数は、0.1未満という記載される値を呈する。
本発明の第1の態様の別の実装において、中空糸膜が78%〜81%の多孔度、特に79%〜80.5%の多孔度を有するとき、中空糸膜の選択性を改善することができることがわかった。
本発明の第1の態様による別の実装において、中空糸膜は、10,000g/molの分子質量におけるデキストラン分子に対するふるい係数が0.45〜0.75、好ましくは0.55〜0.7であり、特にふるい係数が0.6〜0.7であるとき、中空糸膜の選択性をさらに改善することができることがわかった。
本発明の第1の態様の別の実装において、中空糸膜は、アルブミンふるい係数が0.005未満、特に0.001未満であるとき、中空糸膜の選択性を改善することができることがわかった。
本発明の第1の態様の別の実施形態において、中空糸膜はPVP含有量が2.5%〜5%であるとき、中空糸膜の血液適合性を改善することができることがわかった。
本発明の第1の態様の別の実装において、本発明の膜は、公称の孔径分布の最大値が22〜26Å(Å=オングストローム=100ppm)の範囲であることがわかった。特に、この分子質量範囲における公称の孔径分布の最大値は、中分子血漿タンパク質の所望の高分離を達成することができることが示された。それにより、孔径分布は、中空糸膜の所与のあらゆる孔の間で発生する、特定の孔径における孔の尤度を示す。したがって、公称の孔径分布の最大値は、あらゆる孔の間で最も頻繁に発生する特定の孔径を含意する。本件において、中空糸膜の生成時において公称の孔径分布を、公称の孔径分布の最大値が22〜26Å、好ましくは23〜26Åの範囲であり、アルブミンふるい係数が0.01未満の範囲であるように調節することによって、改善された選択性の膜の生成が可能になることがさらに実証された。
それにより、中空糸膜フィルターの製造時における流体の膜通過による中空糸膜フィルターの脱凝集は、密接に充填された場合、すなわち中空糸膜フィルターが高充填密度を有する場合には、低充填密度を有する中空糸膜フィルターの場合より有効である。特に、50〜70%、好ましくは55〜65%、さらに好ましくは55〜65%の中空糸膜充填密度を有する中空糸膜フィルターにおける中空糸膜の脱凝集は、特に有効とみなされる。
特に、流体、特に水蒸気または水の膜通過は、加熱滅菌手順の枠内で実現することができ、または加熱滅菌ステップの一部分さえあり得る。後者の場合、水蒸気の膜通過で殺菌性の滅菌(germicidal sterilization)も行われるように、121〜140℃の温度の水蒸気を使用することが行われる。
・ポリスルホンベース材料、特にポリスルホン、ビニルピロリドンベースポリマー、特にポリビニルピロリドン、非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む紡糸液を用意するステップと、
・水および非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む凝固性液体を用意するステップと、
・紡糸液および凝固性液体を、同心環状紡糸口金から共押出して中空ストランドにするステップであって、ストランドの空洞が凝固性液体で満たされているステップと、
・ストランドを、沈殿ギャップを通るように導くステップと、
・ストランドを実質的に水からなる沈殿浴に、中空糸膜が得られるように導入するステップと、
・中空糸膜を、少なくとも1つのすすぎ浴を通るように導き、得られた中空糸膜を乾燥するステップと、
・得られた中空糸膜を、中空糸膜束が得られるように配置するステップと、
・中空糸膜束を水蒸気で処理するステップと
を含む。
中空糸膜が中空糸膜束に配置された後、中空糸膜束を水蒸気で処理する前に、中空糸膜束を、公知の先行技術方法に従って中空糸膜フィルターのハウジングに入れ、中空糸膜束の端部において硬化性樹脂をキャストすることができる。
以上に挙げた方法に従って中空糸膜フィルターを製造することによって、中空糸膜孔にPVPによる閉塞も狭窄もなく、個々の中空糸膜同士がクラスター形成をしない中空糸膜フィルターを生成することが可能になる。これは、個々の繊維および堆積PVPが除去されている孔による物質の膜を通じた交換のためにより大きな膜表面が効率的に提供されるので、本発明の方法に従って生成された中空糸膜フィルター中の中空糸膜のクリアランスを高めるという結果をもたらす。
製造方法では、水蒸気処理ステップが加熱滅菌の過程において行われるとき中空糸膜の優れた生体適合性がさらに確保される。この場合、滅菌条件下で生じる破壊された細胞断片およびエンドトキシンは、膜表面からフラッシングされる。したがって、優先的な実施形態において、中空糸膜束が、水蒸気処理ステップより前にフィルターにさらに加工され、水蒸気処理が、滅菌ステップの経過中に中空糸膜フィルターに対して行われることが記載されている。
本発明の第3の態様の別の実装において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、25%〜40%の極性非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミド、特に25%〜40%のDMACおよび60〜75%の水を含む凝固性液体を特徴とする。
本発明の第3の態様の別の実装において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、沈殿浴が、紡糸プロセスにおいて75℃〜85℃に温度制御されていることを特徴とする。この沈殿浴温は、中分子質量範囲の分子に対する高限外濾過係数および高ふるい係数に寄与する。
本発明の第3の態様による別の実施形態において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、中空糸膜が100℃〜150℃の温度で乾燥されることを特徴とする。
本発明の第3の態様による別の実施形態において、本発明の方法は、中空糸膜束の水蒸気処理が、60℃より高く140℃までの温度で行われることを特徴とする。
・中空糸膜フィルターを流体、特に水ですすぐステップであって、すすぎ流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1および第2のチャンバ経由で送られるステップと、
・中空糸膜フィルターを滅菌流体、特に水または水蒸気で滅菌するステップであって、滅菌流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1および第2のチャンバに通されるステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1または第2のチャンバに供給するステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、膜壁を横切って中空糸膜フィルターのそれぞれの第2または第1のチャンバに膜通過させるステップ。
本発明の第4の態様の別の実施形態において、中空糸膜フィルターの第1のチャンバおよび第2のチャンバに流体を供給するために設けられた2つの流体ポートを経て滅菌液体をフィードすることによって、中空糸膜フィルターの滅菌が行われる。流体は、フラッシングにより滅菌液体が2つのチャンバおよびフィルターから出て行くように、中空糸膜フィルターの第1のチャンバおよび第2のチャンバから、流体を排出する2つのそれぞれ別の流体ポートを経て排出される。好ましくは、105℃〜140℃の温度に温度制御されている滅菌水が滅菌液体として機能する。
水蒸気を用いた滅菌は、124℃±5℃の温度で行われる。技術システムが、前選択された温度を常に正確に維持できるとは限らない。したがって、105℃〜140℃の温度を選択することが技術的に好都合であると判明した。それにより、4バールまでの圧力が設定される。124℃の滅菌温度では、必要とされる無菌状態を12分以内で達成することができる。あるいは、滅菌は、より低い温度でより長い滅菌期間、例えば121℃で15分間行われることもできる。
滅菌およびすすぎプロセス全体にとって、圧縮空気または代替圧縮ガスを用いたフラッシングステップが、すすぎ流体、特に水または水蒸気を用いた第1のすすぎステップの間で行われることが有利であると判明している。プロセスにおいて、無菌の圧縮空気を使用して、第1と第2のチャンバ間の膜材料にわたって圧勾配を生ずることなくフィルターモジュールの両チャンバを空にする。それにより、直前のすすぎプロセスからの液体が孔に残存する。この中間ステップによって、後続の膜を通じたフラッシング手順が促進される。したがって、本発明の第4の態様のこの別の実施形態は、圧縮ガス、特に無菌の圧縮空気を用いた別のフラッシング操作をもたらすことを特徴とする。
測定方法1:多孔度の決定
乾燥キャビネット中で事前に105℃で2時間乾燥させた、同一の中空糸膜からなる中空糸膜束を秤量する。繊維の平均長さ、繊維の平均内径および平均外径ならびに繊維の数が決定される。中空糸膜束の異なる少なくとも10本の繊維の平均寸法が決定される。寸法の決定は、20℃の一定温度で行われる。中空糸膜の幾何形状が中空円柱に相応すると想定することによって、中空糸膜束の中空糸膜の膜壁を通り抜けて浸透する体積を寸法から算出する。確認された体積および測定された質量から、中空糸膜内の膜構造の平均密度を算出することができる。百分率として表される多孔度は、次式に従って完全ポリスルホン材料緻密度(full polysulfone material compactness)における中空糸膜密度の決定値と理論値の間の比に由来する:
評価中の中空糸膜のゼータ電位を決定するために、内径185μmおよび壁厚35μmの中空糸膜を10,752本有する中空糸膜フィルター(透析装置)を使用する。ゼータ電位の測定に関係のある中空糸膜の長さは、279mmである。中空糸膜は、中空糸膜の内部を取り囲む第1のチャンバを作り出し、中空糸膜間の空間を取り囲む第2のチャンバを作り出すように、中空糸膜フィルターの端部において封止される。Elastogran社からのポリウレタン(ポリオールC6947およびイソシアナート136−20)が、キャスティング材料として使用される。各束端部におけるキャスティング高(casting height)は、22mmになる。図1による装置が測定に使用される。中空糸膜フィルター(1)は、中空糸膜フィルター(1)のそれぞれの第1および第2のチャンバへの流体ポート(2、2a、3、3a)を含む。中空糸膜フィルター(1)の第1のチャンバへの流体ポートにはそれぞれ、Ag/AgCl電極(4、4a)および圧力計用のポート(5、5a)が設けられている。中空糸膜フィルター(1)の第2のチャンバへの流体ポート(3、3a)は、中空糸膜フィルターの第2のチャンバが満たされていないように密封されている。したがって、2つの電極間の電位差ΔEz(mV)が、電圧計(6)によって記録され、圧力計(5、5a)用の連絡通路間の圧力低下ΔP(N/m2)が、マノメータ(7)によって記録される。被験液体は、pH値7.4の1M KCI水溶液からなり、フィルターより約1000mm上に位置するリザーバー(8)中に用意されている。pH値は、次の規則に従って設定される:50mgのK2CO3を100リットルのKCI溶液に添加する。混合物を、開放容器中でpH値7.4に到達するまで撹拌する。次いで、容器を密封する。測定は、23℃±2℃の温度で行われる。
ゼータ電位の算出は、次式に由来する:
η=溶液粘度(0.001Ns/m2)
Λo=溶液伝導率(A/(V*m))
εo=真空誘電率(8.85*10-12A*s/(V*m)
εr=相対溶液誘電率(80)
EZ=流動電位(mV)
ΔP=圧力差(N/m2)
完全に構築された中空糸膜フィルターについて、中空糸膜のデキストランふるい係数をDIN EN ISO 8637:2014に従って測定する。それに従って、内径185μmおよび壁厚35μmの中空糸膜を10,752本有するフィルターを使用する。中空糸膜の有効長は235mmになる。中空糸膜の有効長は、ふるい係数、クリアランスおよび限外濾過係数などの透過特性を決定するのに使用することができるキャスティング化合物を含まない中空糸膜の長さと理解されるものとする。中空糸膜フィルターの内径は、中央で34mmである。中空糸膜フィルターは、その他の点では「測定方法2」に記載されているのと同じ構造を示す。標準から逸脱して、1000〜10,0000Daの溶解デキストランまたはこの分子質量範囲内の数種のデキストランの混合物のブロードな分子質量分布を有するデキストラン水溶液が、示された分子質量分布をもたらすように被験液体として使用される。デキストラン溶液を、流量446.6ml/分で流体ポートに通し、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第1のチャンバに通す。流体ポートを経る純水流量89.9ml/分を、中空糸膜フィルターの第2のチャンバにおいて設定する。12分後に、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより分子質量範囲全体にわたって中空糸膜フィルターの第1のチャンバの第1および第2の流体ポートにおけるそれぞれの分子質量に応じて、デキストラン濃度を決定し、分子質量範囲全体にわたるふるい係数曲線をそれから決定する。次いで、特定の分子質量におけるデキストラン分子のふるい係数を、ふるい係数曲線から決定することができる。
フィルターについて中空糸膜のアルブミンふるい係数は、測定方法3と同様にして行われる。測定において、ヒト血漿をDIN EN ISO 8637:2014標準に従って使用して、ふるい係数を決定する。したがって、アルブミンの「血漿ふるい係数」が決定される。Roche Diagnostics GmbH社、MannheimからのCobas Integra 400 plusアナライザーが分析デバイスとして使用される。測定は、尿適用においてALBT2試験によって実施される。血漿流量446.6ml/分および透析液(脱イオン水)流量89.9ml/分が確立される。
中空糸膜のクリアランスは、DIN EN ISO 8637:2014に従って測定方法2により構造化された中空糸膜フィルターに基づいて決定される。標準の5.6.1.2に従って、5gのNaCl/lおよび0.05gのビタミンB12(Vit B12)/lの濃度のナトリウム水溶液を、血液エリア用の被験溶液として使用し(血液エリアは、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第1のチャンバに相当する)、これにより、蒸留水を透析液エリアに使用する(透析液エリアは、繊維間隙を取り囲む中空糸膜フィルターの第2のチャンバに相当する)。ホスファートは、透析液中、3mmol/lの濃度で使用され、透析液側の透析液に対して測定は同様に実施される。ホスファートについては、次の透析液を調製する:34.63lの水、102.9gのNaHCO3、210.68gのNaCl、2.61gのKCl、5.15gのCaCl2 *2H2O、3.56gのMgCl2 *6H2O、6.31gのCH3COOH、38.5gのグルコース1水和物。ホスファートは、硫酸の溶液中、モリブデン酸アンモニウムと反応させた後に測光法で決定され、Roche Diagnostics GmbH社、Mannheim, GermanyからのCobas Integra 400 plusデバイスおよび(Roche)PHOS2試験が使用される。ナトリウム濃度は、伝導率を測定することによって決まる。ビタミンB12濃度は測光法で決定される。クリアランス試験は、測定方法2に従った測定においても使用されているような同一に構造化された中空糸膜フィルターを利用する。流量300ml/分を、本出願の範囲内で生成された中空糸膜フィルターの中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第1のチャンバにおいて設定し、流量500ml/分を、中空糸膜フィルターの第2のチャンバにおいて設定する。
「測定方法3」に記載されている内径185μmおよび壁厚35μmの中空糸膜を10,752本有する中空糸膜フィルターは、局所限外濾過係数を決定する際に使用される。中空糸膜の有効長は235mmになる。中空糸膜の有効長は、ふるい係数、クリアランスおよび限外濾過係数などの透過特性を決定するのに使用することができるキャスティング化合物を含まない中空糸膜の長さと理解されるものとする。中空糸膜フィルターの内径は、中央で34mmである。フィルターの血液側の入口キャップを中空糸膜モジュールから取り除き、被験液体の流れを直径1cmの中空糸束の円形の一部分のみに向ける装置を含む入口で置き換える。DIN ISO 8637:2014標準から逸脱して、それにより、水を被験液体として使用し、したがって当業者に公知である「水性限外濾過係数」を決定する。この装置は、装置の端部が、中空糸膜束の上端に約3mm貫入し、したがって装置を中空糸膜束に対して封止することになるように設計されている。したがって、そうすることによって、直径1cmの局所円形表面積のみが測定される。別の面積を測定するためには、改変した装置を使用するか、または装置を所望の位置に再配置する。中空糸膜フィルターの断面積の概略図を、図2で見ることができる。被験液体の流量を設定するとき、DIN ISO 8637:2014に基づいた水性限外濾過係数の測定と同様にして同じ膜間圧力(TMP)を設定するように注意する。最高の設定TMPは、600mmHgである。
中空糸膜のPVP含有量は、IR分光法によって決定される。プロセスにおいて、試料を最初に乾燥キャビネット中、105℃で2時間乾燥する。次いで、1gの繊維をジクロロメタンに溶解する。乾燥したPVPを同様にジクロロメタンに溶解して使用する較正標準が、さらに確立される。それにより、中空糸中約1%〜10%のPVP濃度範囲がカバーされる。溶液をそれぞれ、流体キュベットに入れて、層厚さ0.2mmにする。カルボニル官能基の吸収帯を評価に使用する。
本発明の膜の孔径分布の尺度は、図7に示すふるい係数曲線から始めて導き出すことができる。この目的のために、分子質量においてブロードに分布しているデキストラン試料または複数のデキストラン試料の混合物について、測定方法3に記載されているふるい係数曲線が得られる。各分子質量について、ふるい係数曲線は、膜壁を通り抜けるそれぞれのデキストラン分子の通過の可能性を与える。特定の温度および特定の溶媒を考えれば、分子質量は、ストークス半径によって定義することができる特定の分子サイズに相関する。ストークス半径と分子質量の関係は、J. Bandrup, E.H. Immergutの式をもたらす(“Polymer Handbook” (1989) VII pp. 112-113, John Wiley)。
図3は、本発明による中空糸膜、本発明の第1、第2および第3の態様によるそれぞれ中空糸膜フィルターの生成において使用されているようなすすぎおよび滅菌ステップを含む中空糸膜の浄化手順の第1のステップを概略的に示す。図3は、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルター113の第1のチャンバ119への流体ポート118を示し、それは、弁105を有するライン109によって連結部101に流体連結している。別の流体ポート117は、ライン110、弁106を経て連結部102に流体連結しており、中空糸膜間の空間を取り囲む中空糸膜フィルター113の第2のチャンバ120への入口を形成する。別の流体ポート114は、ライン111を経て弁107および連結部103と流体連結しており、中空糸膜フィルターの第2のチャンバ120への入口を形成する。流体ポート115は、ライン112を経て弁108および連結部104と流体連結している。連結部101と103は、コネクタ101aを経てさらに流体連結している。
すすぎ液体は、さらに、このすすぎ操作において機能をもたないと想定する気泡検出器114、およびライン109を通って、連結部101およびコネクタ101a経由でライン111に向けられる。すすぎ液体は、流体ポート114を経てフィルターモジュール113の第2のチャンバ120に入り込み、中空糸膜間の空間に形成された第2のチャンバをフラッシングする。フラッシング液体の返流は、流体ポート117およびライン110を経て発生し、次いで廃棄または別のすすぎ操作のために再び利用できるように処理される。
16質量部のポリスルホン(Solvay社からのP3500)、4.4質量部のポリビニルピロリドン(Ashland社からのK82−86)および79.6質量部のDMACからなる紡糸液を均一な紡糸用塊に加工するように、撹拌し、60℃に加熱し、脱気する。紡糸用塊は、環状紡糸口金から35%のDMACおよび65%の水からなる一元的に制御された沈殿剤と共に押出されてストランドになる。沈殿剤は、中空ストランド内に通される。環状紡糸口金の温度は70℃である。押出ストランドは沈殿チャンバを通るようにガイドされ、その雰囲気は、相対湿度100%である。沈殿ギャップの高さは200mmであり、沈殿ギャップの滞留時間0.4秒を設定する。80℃に温度制御されている水からなる沈殿浴にストランドを導入し、中空糸膜中に沈殿させる。次いで、中空糸膜は、75℃〜90℃の温度に温度制御されているすすぎ浴経由で送られる。その後、中空糸膜は、100℃〜150℃の乾燥プロセスを受ける。次いで、得られた中空糸膜を巻取装置で巻き取り、トウに形成する。コイル状トウから、中空糸膜束が生成される。その後、中空糸膜の多孔度を決定する。
例2と同様にして同じ材料を使用する。16質量部のポリスルホン、4質量部のポリビニルピロリドンおよび80質量部のDMACからなる紡糸液を均一な紡糸用塊に加工するように、撹拌し、50℃に加熱し、脱気する。紡糸用塊は、環状紡糸口金から54%のDMACおよび46%の水からなる一元的に制御された沈殿剤と共に押出されてストランドになる。沈殿剤は、中空ストランド内に導かれる。環状紡糸口金の温度は40℃である。押出ストランドは沈殿チャンバを通るようにガイドされ、その雰囲気は、相対湿度30%である。沈殿ギャップの高さは600mmであり、沈殿ギャップの滞留時間1.35秒を設定する。68℃に温度制御されている水からなる沈殿浴にストランドを導入し、中空糸膜中に沈殿させる。次いで、中空糸膜は、75℃〜90℃の温度に温度制御されているすすぎ浴経由で送られる。その後、中空糸膜は、100℃〜150℃の乾燥プロセスを受ける。次いで、得られた中空糸膜を巻取装置で巻き取り、トウに形成する。コイル状トウから、中空糸膜束が生成される。その後、中空糸膜の多孔度を決定する。
公知の技法を使用して、中空糸膜束を中空糸膜フィルターにさらに加工する。得られた中空糸膜フィルターを先行技術(独国特許発明第3936785号)に記載されている方法による次のステップで滅菌する。滅菌された中空糸膜フィルターについて、10,000g/molの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数、ゼータ電位、アルブミンに対するふるい係数、繊維のPVP含有量および局所限外濾過が、中空糸膜フィルターの異なる5点で決定される。結果を表1に示す。
Claims (25)
- 中空糸膜束を複数のポリスルホンおよびPVPベース中空糸膜から製造する方法であって、
・ポリスルホンベース材料、特にポリスルホン、ビニルピロリドンベースポリマー、特にポリビニルピロリドン、非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む紡糸液を用意するステップと、
・水および非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む凝固性液体を用意するステップと、
・紡糸液および凝固性液体を、同心環状紡糸口金から共押出して中空ストランドにするステップであって、共押出によってストランドの空洞が凝固性液体で満たされているステップ、
・ストランドを、沈殿ギャップを通るように導くステップと、
・実質的に水から構成される沈殿浴に、ストランドを導入して中空糸膜を得るステップと、
・中空糸膜を、少なくとも1つのすすぎ浴を通るように導き、得られた中空糸膜を乾燥するステップと、
・得られた中空糸膜を、中空糸膜束が得られるように配置するステップと、
・中空糸膜束を水蒸気で処理するステップと
を含み、水蒸気処理が、加圧下で、水蒸気が繊維の内部に導かれ、膜壁を透過して繊維の外部に広がる少なくとも1つのステップを含むことを特徴とする方法。 - 紡糸液が、14%〜18%のポリスルホンおよび3〜6%のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする、請求項1に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 凝固性液体が25%〜40%のDMACおよび60%〜75%の水を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 紡糸口金が70℃〜85℃に温度制御されていることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 沈殿浴が、70℃〜90℃、特に75℃〜90℃に温度制御されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 中空糸膜が、75℃〜90℃の温度で洗浄されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか1項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 中空糸膜が、100℃〜150℃の温度で乾燥されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
- 中空糸膜の内部を取り囲む第1のチャンバが形成され、中空糸膜間の空間を取り囲む第2のチャンバが形成されるように中空糸膜フィルターのハウジング中において端部が封止されている複数の中空糸膜を含む中空糸膜フィルターを滅菌する方法であって、中空糸膜フィルターが、第1のチャンバに連結している少なくとも2つの流体ポートおよび第2のチャンバに連結している少なくとも2つの流体ポートを含み、流体ポートが、滅菌装置に連結されるように設置され、前記方法が、少なくとも
・中空糸膜フィルターを流体、特に水ですすぐステップであって、すすぎ流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1および第2のチャンバ経由で送られるステップと、
・中空糸膜フィルターを滅菌流体、特に加熱した水または水蒸気で滅菌するステップであって、滅菌流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1および第2のチャンバに通されるステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第1または第2のチャンバに供給するステップ、および
流体、特に水または水蒸気を、膜壁を横切って中空糸膜フィルターのそれぞれの第2または第1のチャンバに膜通過させるステップと
を含む方法。 - 流体を中空糸膜フィルターの第1または第2のチャンバに供給するステップおよび流体を中空糸膜モジュールの第2または第1のチャンバに膜通過させるステップが、すすぎ手順と滅菌手順との間で行われることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 加熱滅菌、特に水蒸気を用いた蒸気滅菌であることを特徴とする、請求項8または9に記載の方法。
- すすぎ手順が、50℃〜120℃の温度で行われることを特徴とする、請求項8から10のいずれか1項に記載の方法。
- 加熱滅菌が、105℃〜140℃、好ましくは121℃〜140℃の温度で行われることを特徴とする、請求項8から11のいずれか1項に記載の方法。
- 流体を中空糸膜フィルターの第1または第2のチャンバに供給するステップおよび流体を中空糸膜モジュールのそれぞれの第2または第1のチャンバに膜通過させるステップが、70℃〜98℃の温度で行われることを特徴とする、請求項8から12のいずれか1項に記載の方法。
- 圧縮ガス、特に無菌の圧縮空気を用いた更なるフラッシング操作が行われることを特徴とする、請求項8から13のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種のポリスルホンベース材料および少なくとも1種のポリビニルピロリドンベースポリマーを含む中空糸膜であって、多孔度が77.5%〜82%であり、10,000g/molの分子質量におけるデキストランのふるい係数が0.42〜0.75であることを特徴とする中空糸膜。
- アルブミンに対するふるい係数が、0.01未満であることを特徴とする、請求項15に記載の中空糸膜。
- ゼータ電位が、−3mV〜−10mVであることを特徴とする、請求項15または16に記載の中空糸膜。
- 多孔度が、78%〜81%、特に、多孔度が79%〜80.5%であることを特徴とする、請求項15から17のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- 10,000g/molの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数が、0.45〜0.75、好ましくは0.55〜0.7、さらに好ましくは0.6〜0.7であることを特徴とする、請求項15から18のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- アルブミンに対するふるい係数が、0.005未満、特に0.001未満であることを特徴とする、請求項15から19のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- ゼータ電位が、−4mV〜−8mV、特に−6mV〜−8mVであることを特徴とする、請求項15から20のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- PVP含有量が、2.5質量%〜5質量%であることを特徴とする、請求項15から21のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- XPS分析ベースPVP含有量が、内側18質量%〜27質量%であることを特徴とする、請求項15から22のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- 公称の孔径分布の半径が、22〜26Å(オングストローム)の範囲、特に23〜26Å(オングストローム)の範囲で最大値を示すことを特徴とする、請求項15から23のいずれか1項に記載の中空糸膜。
- 円柱状ハウジングと、ハウジングの内部に配置され、中空糸膜の内部空間を取り囲む第1のチャンバが形成され、中空糸膜間の空間を取り囲む第2のチャンバが形成されるように端部がキャスティング化合物中で封止されている複数の中空糸膜と、流体、特に液体または気体を繊維内部に供給するための少なくとも1つの第1の流体ポートと、流体、特に液体または気体を繊維の内部から排出するための少なくとも1つの第1の流体ポートとを含む中空糸膜フィルターであって、
中空糸膜フィルターの異なる領域において互いに20%以下異なる限外濾過係数を中空糸膜が有することによって測定される、中空糸膜フィルターの断面にわたる一様な分離能力を、中空糸膜が示すことを特徴とする中空糸膜フィルター。
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