BR112019010675A2 - análise de anticorpo antieritrócito na presença de anticorpo direcionado contra um antígeno de eritrócito ligado à superfície - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um processo analítico para detecção de anticorpo em soro sanguíneo humano, cujo anticorpo é direcionado contra antígeno de grupo sanguíneo, em que o soro contém um anticorpo adicional direcionado contra um antígeno de superfície, contatando o soro que deve ser analisado com membranas das células sanguíneas, as quais transportam naturalmente antígenos do grupo sanguíneo de superfície, seguido por detecção de aglutinação que indicou a presença de anticorpo direcionado contra pelo menos um antígeno de superfície das membranas das células sanguíneas. a reação de aglutinação causada pelo anticorpo adicional é impedida, permitindo a detecção de anticorpo do grupo antissanguíneo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ANÁLISE DE ANTICORPO ANTIERITRÓCITO NA PRESENÇA DE ANTICORPO DIRECIONADO CONTRA UM ANTIGENO DE ERITRÓCITO LIGADO À SUPERFÍCIE”.
[001] A presente invenção refere-se a um processo analítico para detectar anticorpo em soro sanguíneo humano, cujo anticorpo é direcionado contra antigeno do grupo sanguíneo. No processo, o soro que deve ser analisado é contatado com membranas das células sanguíneas, as quais naturalmente transportam antigenos do grupo superficial sanguíneo, seguido por detecção de aglutinação que indicou a presença de anticorpo direcionado contra pelo menos um antigeno superficial das membranas das células sanguíneas, Opcionalmente, o processo pode compreender a etapa de adição de um reagente ou utilização de condições que promovem aglutinação, por exemplo, anticorpo anti-humano, albumina, polietileno glicol (PEG) e/ou enzimas proteolíticas, e/ou contato do soro com as membranas das células sanguíneas em solução com baixa força iônica (SBFI).
Estado da Técnica [002] WO 2006/099875 descreve um anticorpo terapêutico direcionado contra CD38 para o tratamento de mieloma múltiplo.
[003] Chapuy e outros, Transfusion Vol. 55,1545-1554 (2015) descrevem que um anticorpo anti-CD38 denominado Daratumumab (DARA), que é utilizado para tratamento de mieloma múltiplo, causa aglutinação de células dos glóbulos vermelhos (RBC) em um ensaio serológico para detectar anticorpo de grupo antissanguíneo em soro. A aglutinação de RBC por DARA podia ser abolida por tratamento de RBC com DTT ou com tripsina, resultando na desnaturação ou remoção de CD38, ou por adição de anticorpo idiotipo anti-DARA, ou por adição de CD38 solúvel.
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2/17 [004] É conhecido como o teste de Coombs para detectar em anticorpo humano em soro direcionado contra antigeno do grupo sanguíneo por meio de contato do soro com glóbulos vermelhos na presença de anticorpo anti-humano. O anticorpo anti-humano serve para reticular anticorpo direcionado contra antigeno ligado à superfície celular, resultando em uma aglutinação opticamente detectável dos glóbulos vermelhos.
Objetivo da Invenção [005] É um objetivo da invenção proporcionar um processo analítico alternativo para detectar anticorpo do grupo antissanguíneo em um soro. Preferencialmente, o soro contém um anticorpo específico para um antigeno superficial de uma célula sanguínea, cujo antigeno de superfície não é antigeno do grupo sanguíneo, especialmente, um soro que contém um anticorpo específico para um antigeno de superfície de uma célula sanguínea vermelha (glóbulos vermelhos) (RBC), anticorpo este que foi introduzido no soro artificialmente, por exemplo, introduzido no soro por meio de infusão em um paciente contendo o anticorpo como um medicamento.
Descrição da Invenção [006] A invenção alcança o objetivo por meio de um processo analítico de acordo com as reivindicações, especialmente, por um processo analítico de detecção de um anticorpo direcionado contra um antigeno de grupo sanguíneo por meio de contato com o soro sanguíneo que deve ser analisado com membranas das células sanguíneas, seguido por detecção da ligação de anticorpo a partir do soro com as membranas das células sanguíneas. O processo é caracterizado pela etapa de adição de pelo menos um peptídeo de ligação que é específico a um primeiro antigeno de superfície das membranas das células sanguíneas às membranas das células sanguíneas antes da etapa de contato com
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3/17 as membranas das células sanguíneas com o soro. Ο peptídeo de ligação não apresenta região Fc humana. A adição prévia do peptídeo de ligação às membranas das células sanguíneas resulta no mascaramento do primeiro antigeno das membranas das células sanguíneas e, como consequência, impede a ligação de um anticorpo a partir do soro com o primeiro antigeno, cujo soro é contatado subsequentemente com as membranas das células sanguíneas. Nesse processo, a detecção da ligação de anticorpo sérico com as membranas das células sanguíneas por meio de observação da aglutinação de membranas das células sanguíneas e para a observação alternativa de ligação de um anticorpo adicionado secundário marcado direcionado contra a região Fc de anticorpo sérico, mostrou que a detecção de anticorpo presente no soro, que é direcionado contra o primeiro antigeno, não revelou anticorpo ligado ao primeiro antigeno. Isto mostra que o peptídeo de ligação que é específico a um primeiro antigeno de superfície das membranas das células sanguíneas quando ligado com as membranas das células sanguíneas impede a detecção de anticorpos do soro direcionados contra o primeiro antigeno e permite a detecção de outros anticorpos do soro que, subsequentemente, se ligam a outros antigenos das membranas das células sanguíneas.
[007] O peptídeo de ligação é caracterizado por falta de uma região Fc humana, a qual, por exemplo, em anticorpos do tipo IgG consiste de duas cadeias, cada uma contém um domínio Ch2 e um domínio Ch3. O peptídeo de ligação forma um paratopo com alta especificidade ao primeiro antigeno de superfície da célula sanguínea, cujo peptídeo de ligação pode ser um peptídeo natural ou sintético, em uma ou mais cadeias polipeptídicas associadas. Exemplos de peptídeos de ligação incluem proteínas apresentando pelo menos uma, preferivelmente, duas regiões que formam pelo menos um paratopo que se liga especificamente ao primeiro antigeno, por exemplo, fragmentos de anticorpos
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4/17 que não apresentam região Fc, fragmentos F(ab)2, fragmentos Fab, fragmentos de domínio variável de cadeia simples (scFv), minicorpos, microcorpos, nanocorpos, diacorpos e anticorpos apresentando uma região Fc não humana.
[008] Geralmente, um anticorpo do soro, neste relatório é geralmente também referido como anticorpo sérico. Um anticorpo sérico que é específico ao primeiro antigeno se ligará às membranas das células sanguíneas que transportam o primeiro antigeno como um de seus antigenos de superfície na ausência de contato prévio das membranas das células sanguíneas com um peptídeo de ligação específico ao primeiro antigeno.
[009] Geralmente, os antigenos do grupo sanguíneo das membranas das células sanguíneas são predeterminados, permitindo a dedução das especificidades de anticorpos do soro até um certo grau. As membranas das células do sangue podem ser eritrócitos, vesículas membranosas, opcionalmente, contendo uma cor, por exemplo, hemoglobina, ou fragmentos da membrana ligados a um veículo sólido, cujo veículo sólido é preferencialmente marcado por um padrão gráfico opticamente legível ou um corante, ou por disposição do veículo sólido em uma posição conhecida por um dispositivo de leitura. Nessas modalidades, a informação nos antigenos do grupo sanguíneo predeterminado das membranas das células sanguíneas associa-se ao marcador associado ao veículo sólido, a fim de atribuir subsequentemente via esse marcador a informação nos antigenos do grupo sanguíneo predeterminado para a presença ou ausência medida de anticorpo sérico ligado. Veículos sólidos que são individualmente marcados para cada espécie de membranas de células sanguíneas podem ser utilizados em combinação de pelo menos dois veículos sólidos, tendo cada um imobilizado uma espécie de membranas de células sanguíneas e uma marca individual ligada ao veículo sólido.
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5/17 [010] O processo da invenção apresenta a vantagem de que ο soro a ser analisado não é afetado diretamente, porque as membranas das células sanguíneas são contatadas com o peptídeo de ligação que é específico ao primeiro antigeno antes de contatar as membranas das células sanguíneas com o soro. Consequentemente, a reação do anticorpo sérico com as membranas das células sanguíneas não é afetada pelo processo, exceto, para a reação de um anticorpo sérico que é específico ao primeiro antigeno de superfície.
[011] O primeiro antigeno de superfície pode ser um antigeno que não é antigeno do grupo sanguíneo, por exemplo, uma proteína de superfície celular presente em todos os humanos. Nessa modalidade, anticorpos do soro podem ligar-se a todos os seus antigenos de superfície específica, com a exceção da ligação de um anticorpo sérico que é específico ao primeiro antigeno para o antigeno de superfície. Consequentemente, um anticorpo sérico que é específico ao primeiro antigeno de superfície presente em todos os tipos de membranas de células sanguíneas, cada tipo contendo um conjunto diferente de antigenos do grupo sanguíneo, é impedido de se ligar a todos os tipos de membranas de células sanguíneas, devido ao contato prévio das membranas de células sanguíneas com o peptídeo de ligação específico ao primeiro antigeno de superfície, e é impedido de causar uma detecção não específica de anticorpo sérico em todos os tipos de membranas de células sanguíneas transportadoras do primeiro antigeno.
[012] Preferencialmente, o soro contém um anticorpo que foi administrado ao respectivo paciente, por exemplo, o soro origina-se de um paciente que foi administrado com um anticorpo, especialmente, um anticorpo terapêutico, cujo anticorpo é direcionado contra, por exemplo, apresenta afinidade para, um primeiro antigeno que também está presente em membranas de células sanguíneas. Nessa modalidade, o peptídeo de ligação é direcionado contra o mesmo primeiro antigeno como
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6/17 o anticorpo administrado. O peptídeo de ligação pode apresentar as mesmas regiões de paratope como o anticorpo terapêutico que foi administrado. O peptídeo de ligação nessa modalidade é, por exemplo, obtenível separando, por exemplo, mediante digestão por protease, a região Fc do anticorpo terapêutico, resultando em um fragmento F(ab)2 ou fragmento Fab. Exemplos de tais anticorpos terapêuticos são, um anticorpo anti-CD38, por exemplo, disponível sob o nome Daratumumab e DARZALEX, ou um anticorpo anti-CD44 que entrou recentemente em ensaios clínicos de fase I para o tratamento de tumores sólidos expressando CD44.
[013] Alternativa ou adicionalmente, o primeiro antigeno é ou compreende um antigeno de grupo sanguíneo, e o peptídeo de ligação é específico ao mesmo antigeno de grupo sanguíneo. Também nessa modalidade, o peptídeo de ligação, ou uma combinação de peptídeos de ligação, são obteníveis por separação de sua região Fc a partir de um anticorpo, por exemplo, a partir de uma IgG específica ao antigeno do grupo sanguíneo.
[014] Antigenos do grupo sanguíneo preferencialmente compreendem ou consistem nos antigenos pertencentes aos sistemas do grupo sanguíneo ABO, MNS, P, Rh, Lutheran, Kell, Lewis, Duffy, Kidd, Diego, Yt, Xg, Scianna, Dombrock, Colton, Landsteiner-Wiener, Chido/Rogers, H, Kx, Gerbich, Cromer, Knops, Indian, Ok, Raph, John Milton Hagen, I, globosideo Gill, glicoproteína associada a Rh, ou pertencente às coleções do grupo sanguíneo Cost, li, Er, 209, 210, e Vel, ou pertencentes aos antigenos de baixa e alta incidência das séries 700 e 901, de acordo com a nomenclatura da Sociedade Internacional de Transfusão de Sangue, Comitê em Terminologia para Antigenos da Superfície de Células Vermelhas.
[015] Geralmente, o processo de detecção de anticorpo específico ao antigeno do grupo sanguíneo em soro compreende ou consiste das
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7/17 etapas de:
a) proporcionar pelo menos um tipo de membranas das células sanguíneas, cujos antígenos do grupo sanguíneo são predeterminados,
b) antes da etapa c), adicionar às membranas das células sanguíneas pelo menos um peptídeo de ligação que não apresenta região Fc humana, cujo peptídeo de ligação apresenta especificidade de um primeiro antigeno de superfície das membranas das células sanguíneas, para proporcionar membranas das células sanguíneas em que seu primeiro antigeno de superfície é ligado pelo peptídeo de ligação,
c) contatar o soro com as membranas das células sanguíneas em que seu primeiro antigeno de superfície é ligado pelo peptídeo de ligação, e
d) detectar anticorpo ligado às membranas das células sanguíneas em que seu primeiro antigeno de superfície é ligado pelo peptídeo de ligação.
[016] Anticorpo de detecção, que é anticorpo do soro, ligado às membranas das células sanguíneas pode ser por meio de determinação de aglutinação, preferencialmente, com adição de um reagente que promove aglutinação, de preferência, um anticorpo anti-humano. Determinação de aglutinação pode ser por meio de sobreposição da mistura reacional no topo de um leito de partículas de gel e observando o movimento das membranas das células sanguíneas através do leito de partículas de gel, preferencialmente, após aplicação de gravidade elevada por centrifugação de movimento das membranas das células sanguíneas através do leito de partículas de géis. Nessa modalidade, pelo menos duas espécies de membranas das células sanguíneas, cada espécie transportando uma diferente combinação de antígenos do grupo
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8/17 sanguíneo, estão contidas em reações separadas, as quais são preferencialmente tratadas em paralelo pelas etapas do processo.
[017] Na alternativa, as membranas das células sanguíneas podem ser conectadas com um veículo sólido e detecção de anticorpo é por meio de medição da presença ou ausência de um anticorpo secundário, por exemplo, um anticorpo anti-humano marcado, no veículo sólido.
[018] Na etapa b), após adição de pelo menos um peptídeo de ligação às membranas das células sanguíneas, uma etapa de lavagem pode ser realizada. À medida que o peptídeo de ligação que não é ligado às membranas das células sanguíneas não influencia a ligação de anticorpo sérico às membranas das células sanguíneas, etapa b) pode ser realizada sem remoção de peptídeo de ligação não ligado a partir das membranas das células sanguíneas, por exemplo, sem uma etapa de lavagem subsequente.
[019] A invenção é agora descrita em maiores detalhes por meio de exemplos com referência às figuras, as quais mostram em:
- Fig. 1 resulta de um teste de aglutinação de Coombs utilizando cartões de géis para eritrócitos positivos e negativos para s com soro anti-s.
- Fig. 2 resulta de um teste de aglutinação de Coombs utilizando cartões de géis para Kelle Fy(a) com soro anti-Ke//e anti-Fy(a), e
- Fig. 3 resulta de um teste de aglutinação de Coombs em um soro de paciente utilizando cartões de géis.
[020] Nos exemplos, determinou-se a aglutinação para detectar ligação de anticorpo às membranas das células sanguíneas, por exemplo, detectar ligação de anticorpo do grupo antissanguíneo de um soro às membranas das células sanguíneas transportando o antigeno do grupo sanguíneo específico.
Exemplo 1: Análise de anticorpos do grupo antissanguíneo em soro [021] Como um exemplo de um anticorpo direcionado contra um
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9/17 primeiro antigeno presente em todas as membranas das células sanguíneas, o anticorpo terapêutico anti-CD38 Daratumumab (DARA) foi usado em uma solução de NaCI a 0,9% como uma comparação (somente DARA) ou adicionado (spiked) no soro antes de entrar em contato com as membranas das células sanguíneas. Como membranas das células sanguíneas, 60 μΙ_ de eritrócitos foram utilizados em um ensaio de aglutinação utilizando cartões de gel contendo anticorpos anti-humanos (Coombs). A proteína de ligação foi o fragmento F(ab)2 gerado a partir de Daratumumab por digestão com pepsina em tampão de ácido cítrico 100 mM durante 60 minutos a 37°C em um excesso molar de 40 vezes de pepsina em relação a Daratumumab. A digestão foi interrompida adicionando solução salina tamponada com Tris (TBS, pH 8,0). Essa proteína de ligação é designada por F(ab)2-DARA. Adicionaram-se 100 μΙ de 0,3 μ9/μΙ_ de F(ab)2-DARA a 300 μΙ_ de eritrócitos, sob agitação a temperatura ambiente como uma pré-incubação, para reações comparativas, utilizou-se 100 μΙ_ de TBS como substituto. Para a reação de aglutinação, 60 μΙ_ desses eritrócitos foram incubados com 25 μΙ_ de soro por 15 minutos a 37°C, sobrepostos sobre o leito de gel nos poços de cartão de gel, contendo um anticorpo anti-humano, e centrifugados de acordo com as instruções do fabricante.
[022] Os eritrócitos foram predeterminados ser positivos para s de Célula-7 e negativos para s de Célula-11. O soro foi soro humano (obtido de Biolith, diluição 1:2) conhecido conter anticorpo anti-s.
Fig. 1 mostra os cartões de géis após centrifugação, contendo as seguintes reações:
| No. de poço | Célula | Soro | Reação |
| 1 | Célula-7 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
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| 2 | Célula-7 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinação |
| 3 | Célula-11 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
| 4 | Célula-11 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinação |
| 5 | Célula-7 pré-incubada com TBS | apenas soro anti-s | aglutinação |
| 6 | Célula-7 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro anti-s | aglutinação |
| 7 | Célula-11 pré-incubada com TBS | apenas soro anti-s | nenhuma aglutinação |
| 8 | Célula-11 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro anti-s | nenhuma aglutinação |
| 9 | Célula-7 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti-s | aglutinação |
| 10 | Célula-7 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti-s | aglutinação |
| 11 | Célula-11 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti-s | aglutinação |
| 12 | Célula-11 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti-s | nenhuma aglutinação |
023] Poços 1 a 4 mostram reações comparativas contendo nenhum soro com anticorpo de grupo antissanguíneo, mas apenas anticorpo anti-CD38 de DARA e anticorpo anti-humano (Coombs). Esses resultados mostram que o anticorpo anti-CD38 de DARA conduz a uma aglutinação dos eritrócitos não tratados e que pré-tratamento de eritrócitos adicionando F(ab)2-DARA resulta na abolição da aglutinação.
[024] Poços 5 a 8 mostram reações contendo apenas soro com anticorpo de grupo antissanguíneo, mas sem anticorpo anti-CD38 de
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DARA. Esses resultados mostram que a aglutinação de Célula-7 positiva a s por soro anti-s e a não aglutinação de Célula-11 negativa para s com soro anti-s não são afetadas pela pré-incubação dos eritrócitos com o peptídeo de ligação com F(ab)2-DARA.
[025] Poço 9 mostra que, na presença do soro anti-s, sem pré-tratamento de eritrócitos por um peptídeo de ligação, um anticorpo (DARA) direcionado contra um antigeno do grupo não sanguíneo (CD38), ou um anticorpo do grupo antissanguíneo, atualmente, anti-s, resulta em aglutinação.
[026] Poço 10 mostra que adição de um peptídeo de ligação que não apresenta região Fc humana (F(ab)2-DARA) e que é direcionado contra um primeiro antigeno, exemplificado por CD38, não influencia a ligação do anticorpo sérico anti-s aos eritrócitos.
[027] Poço 11 mostra que, na presença do soro anti-s, sem prétratamento de eritrócitos por um peptídeo de ligação, um anticorpo (DARA) direcionado contra um antigeno de grupo não-sanguíneo (CD38) em um soro (anti-s) resulta em aglutinação também para células que não transportam o antigeno s do grupo sanguíneo.
[028] Poço 12 mostra que a adição de um peptídeo de ligação que não apresenta região Fc humana (F(ab)2-DARA) e que é direcionado contra um primeiro antigeno, exemplificado por CD38, não influencia a não ligação do anticorpo de soro anti-s para os eritrócitos que não transportam o antigeno s.
[029] Consequentemente, a adição de um peptídeo de ligação que não apresenta uma região de Fc humana e que é específico a um primeiro antigeno presente em membranas das células sanguíneas resulta no mascaramento específico do primeiro antigeno nas membranas das células sanguíneas sem afetar a ligação ou não ligação, respectivamente, de outros anticorpos de um soro.
Exemplo 2: Análise de anticorpos do grupo antissanguíneo em soro
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12/17 [030] Conforme descrito no Exemplo 1, utilizou-se o anticorpo terapêutico anti-CD38 de DARA como um anticorpo direcionado contra o primeiro antigeno CD38 exemplar, e F(ab)2-DARA foi usado como o peptídeo de ligação específico ao primeiro antigeno. As membranas das células sanguíneas foram representadas por eritrócitos de Célula-2 (positiva para Kell, negativa para Fy(a)) e Célula-4 (negativa para Kell, positiva para Fy(a)) utilizando soro humano anti-Ke// (obtido de Grifols, diluição 1:2) ou soro humano anti-Fy(a) (obtido de Biolith, diluição 1:2). Ligação de anticorpo sérico aos eritrócitos foi detectada pela reação de aglutinação de acordo com o Exemplo 1.
Fig. 2 mostra os cartões de géis após centrifugação, contendo as seguintes reações:
| No. de poço | Célula | Soro | Reação |
| 1 | Célula-2 pré-incubada com TBS | apenas soro antiKell | aglutinação |
| 2 | Célula-2 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro antiKell | aglutinação |
| 3 | Célula-4 pré-incubada com TBS | apenas soro antiKell | nenhuma aglutinação |
| 4 | Célula-4 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro antiKell | nenhuma aglutinação |
| 5 | Célula-2 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
| 6 | Célula-2 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinação |
| 7 | Célula-4 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
| 8 | Célula-4 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinação |
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| 9 | Célula-2 pré-incubada com TBS | apenas soro antiFy(a) | nenhuma aglutinação |
| 10 | Célula-2 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro antiFy(a) | nenhuma aglutinação |
| 11 | Célula-4 pré-incubada com TBS | apenas soro antiFy(a) | aglutinação |
| 12 | Célula-4 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas soro antiFy(a) | aglutinação |
| 13 | Célula-2 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti- Kell | aglutinação |
| 14 | Célula-2 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti- Kell | aglutinação |
| 15 | Célula-4 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti- Kell | aglutinação |
| 16 | Célula-4 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti- Kell | nenhuma aglutinação |
| 17 | Célula-2 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti- Fy(a) | aglutinação |
| 18 | Célula-2 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti- Fy(a) | nenhuma aglutinação |
| 19 | Célula-4 pré-incubada com TBS | DARA + soro anti- Fy(a) | aglutinação |
| 20 | Célula-4 pré-incubada com F(ab)2-DARA | DARA + soro anti- Fy(a) | aglutinação |
031 ] Poços 1 a 4 mostram que o soro anti-Ke// aglutina apenas os eritrócitos, dependendo da presença do antigeno Kelldo grupo sanguíneo específico, independentemente da adição do peptídeo de ligação F(ab)2-DARA antes de contatar os eritrócitos com o soro humano.
[032] Poços 9 a 12 mostram que o soro anti-Fy(a) aglutina apenas
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14/17 os eritrócitos, dependendo da presença do antigeno Fy(a) do grupo sanguíneo específico, independentemente da adição do peptídeo de ligação F(ab)2-DARA antes de contatar os eritrócitos com o soro humano.
[033] Isso mostra também para antígenos Kell e Fy(a) do grupo sanguíneo que a ligação dos respectivos anticorpos específicos a partir de soro não é influenciada pela ligação do peptídeo de ligação às membranas das células sanguíneas antes de seu contato com o soro que deve ser analisado.
[034] Poços 5 a 8 mostram que o anticorpo direcionado para um primeiro antigeno que está presente nas membranas das células sanguíneas, resulta na ligação do anticorpo às células, e que esta ligação é impedida pela adição de um peptídeo de ligação específico ao primeiro antigeno antes de contato com o anticorpo, e também que a atividade de reticulação do anticorpo anti-humano (Coombs), como utilizado no ensaio de cartão de gel, não está presente com o peptídeo de ligação que não apresenta região Fc humana. Os poços adicionais mostram que a atividade de reticulação de anticorpo anti-humano (Coombs) para anticorpos do grupo antissanguíneo do soro que se ligam às membranas das células sanguíneas não é influenciada pelo peptídeo de ligação adicionado da invenção.
[035] Poços 13, 15, 17 e 19 mostram que os eritrócitos sem préincubação com um peptídeo de ligação direcionado contra um primeiro antigeno são ligados por um anticorpo direcionado contra o primeiro antigeno, resultando em aglutinação, independente da especificidade do grupo antissanguíneo do soro contatado com os eritrócitos. Os poços 14, 16, 18 e 20 mostram que a adição do peptídeo de ligação que falta uma região Fc humana e apresenta especificidade a um primeiro antigeno impede a ligação de um anticorpo presente no soro, anticorpo este que é direcionado contra o primeiro antigeno, e mostram que a ligação
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15/17 de anticorpos do grupo antissanguíneo do soro às membranas das células sanguíneas não é afetada pela adição prévia do peptídeo de ligação que é específico ao primeiro antigeno, que não é um antigeno do grupo sanguíneo reconhecido pelos anticorpos do grupo antissanguíneo do soro.
Exemplo 3: Inibição de DARA em soro de paciente [036] Correspondendo ao Exemplo 1, o anticorpo terapêutico antiCD38 de DARA estava contido no soro como um anticorpo direcionado contra o primeiro antigeno exemplar CD38, cujo soro foi obtido a partir de um paciente tratado com o anticorpo terapêutico anti-CD38 de DARA. F(ab)2-DARA foi usado como o peptídeo de ligação específico ao primeiro antigeno. As membranas das células sanguíneas foram representadas por eritrócitos de Célula-9 e Célula-11. Ligação de anticorpo sérico aos eritrócitos foi detectada pela reação de aglutinação de acordo com o Exemplo 1.
Fig. 3 mostra os cartões de géis após centrifugação, contendo as seguintes reações:
| No. de poço | Célula | Soro | Reação |
| 1 | Célula-9 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
| 2 | Célula-9 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinação |
| 3 | Célula-11 pré-incubada com TBS | apenas DARA | aglutinação |
| 4 | Célula-11 pré-incubada com F(ab)2-DARA | apenas DARA | nenhuma aglutinaçao |
| 5 | Célula-9 pré-incubada com TBS | Soro de paciente | aglutinação |
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| 6 | Célula-9 pré-incubada com F(ab)2-DARA | Soro de paciente | nenhuma aglutinação |
| 7 | Célula-11 pré-incubada com TBS | Soro de paciente | aglutinação |
| 8 | Célula-11 pré-incubada com F(ab)2-DARA | Soro de paciente | nenhuma aglutinação |
037] Célula 9 transporta os antigenos tipificados Rhc, Rhe, Cellano, Kp(b), Kp(a), Fy(a), Fy(b), Jk(b), Le(b), P1, M, S, s e Lu(b). Célula11 transporta os antigenos tipificados Rhc, Rhe, Cellano, Kp(b), Fy(b), Jk(a), Le(b), P1, N, S, Lu(b), Xg(a), Bga(W).
[038] Poços 1 a 4 mostram reações comparativas contendo nenhum soro com anticorpo do grupo antissanguíneo, mas anticorpo antiCD38 de DARA e anticorpo anti-humano (Coombs) apenas. Esses resultados mostram que o anticorpo anti-CD38 de DARA leva a uma aglutinação de todos os eritrócitos não tratados e que pré-tratamento de eritrócitos por meio de adição de F(ab)2-DARA resulta na abolição dessa aglutinação.
[039] Poços 5 a 8 mostram reações comparativas contendo soro de paciente com anticorpos de grupo desconhecido ou nenhum grupo antissanguíneo, mas anticorpo anti-CD38 devido a tratamento com DARA. Esses resultados mostram que a aglutinação dos eritrócitos não tratados devido ao anticorpo anti-CD38 de DARA em um soro de paciente pode ser abolido por meio de pré-tratamento de eritrócitos adicionando F(ab)2-DARA. As reações de poços 5 a 8 mostram que esse paciente é negativo em relação aos anticorpos contra os antigenos em Célula-9 e Célula-11.
[040] Os resultados demonstram que pré-tratamento das membranas das células sanguíneas, representadas por eritrócitos, com um peptídeo de ligação específico ao mesmo primeiro antigeno (CD38) das
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17/17 membranas das células sanguíneas, cujo peptídeo de ligação não contém região Fc humana, tornou o anticorpo sérico inativo que é específico ao primeiro antigeno. Para a determinação de anticorpos dos grupos sanguíneos, a pré-incubação das membranas das células sanguíneas com esse peptídeo de ligação transformou um resultado não conclusivo em um resultado conclusivo, uma vez que todas as reações de aglutinação positivas foram transformadas em reações que mostram especificamente o efeito de outros anticorpos séricos.
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo analítico para detecção de anticorpo específico a um antigeno de grupo sanguíneo em soro sanguíneo, o qual compreende contatar o soro com membranas das células sanguíneas transportando antigenos de superfície, caracterizado pelo fato de que, antes de contato do soro com membranas das células sanguíneas, pelo menos um peptídeo de ligação que se liga especificamente a um primeiro antigeno de superfície das membranas das células sanguíneas é adicionado às membranas das células sanguíneas, cujo peptídeo de ligação não apresenta região Fc humana.
- 2. Processo analítico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro antigeno não é antigeno do grupo sanguíneo.
- 3. Processo analítico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, antes de contato do soro com membranas das células sanguíneas, além disso, pelo menos um peptídeo de ligação que se liga especificamente a um antigeno do grupo sanguíneo é adicionado às membranas das células sanguíneas, cujo peptídeo de ligação não apresenta região Fc humana.
- 4. Processo analítico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro antigeno é um antigeno do grupo sanguíneo.
- 5. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o peptídeo de ligação está compreendido no grupo que consiste em fragmentos de F(ab)2, fragmentos de Fab, fragmentos de domínio variável de cadeia simples (scFv), minicorpos, diacorpos, anticorpos apresentando uma região Fc não humana, e proteínas apresentando pelo menos uma, preferencialmente, duas regiões formando pelo menos um paratopo que se liga especificamente ao primeiro antigeno.Petição 870190048778, de 24/05/2019, pág. 33/412/3
- 6. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o soro é contatado com as membranas das células sanguíneas na presença de anticorpo anti-humano.
- 7. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que as membranas das células sanguíneas são células de glóbulos vermelhos ou fragmentos de membrana de células de glóbulos vermelhos.
- 8. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que as membranas das células sanguíneas são ligadas a um veículo sintético e em que anticorpo ligado às membranas das células sanguíneas é detectado adicionando um anticorpo anti-humano marcado.
- 9. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para detectar aglutinação.
- 10. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o primeiro antigeno é CD38 e o anticorpo que é direcionado contra um antigeno de superfície de uma célula sanguínea é específico a CD38.
- 11. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o peptídeo de ligação é marcado com um marcador detectável.
- 12. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o soro se origina de um paciente a quem foi administrado com um anticorpo direcionado contra o primeiro antigeno.
- 13. Processo analítico, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o peptídeo de ligação apresenta as mesmas regiões de paratopo como um anticorpoPetição 870190048778, de 24/05/2019, pág. 34/413/3 apresentando a mesma especificidade como o peptídeo de ligação, cujo anticorpo está contido no soro.
- 14. Processo analítico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o peptídeo de ligação é derivado do anticorpo que apresenta a mesma especificidade.
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