BR112019009615A2 - composto de fórmula i, composição farmacêutica, e método para tratar pelo menos um dentre pólipos gastrointestinais, pólipos intestinais e doença inflamatória - Google Patents

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Abstract

as revelações no presente documento fornecem compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v e fórmula vi ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como polimorfos, enantiômeros, estereoisômeros, solvatos e hidratos dos mesmos. esses sais podem ser formulados como composições farmacêuticas. as composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral, bucal, retal, tópica, transdérmica, transmucosa, por pastilha, por aspersão, intravenosa, por solução oral, por tablete de camada da mucosa bucal, parentérica, xarope ou injeção. tais composições podem ser usadas para o tratamento de pólipos gastrointestinais ou suas complicações associadas.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODO PARA TRATAR PELO MENOS UM DENTRE PÓLIPOS GASTROINTESTINAIS, PÓLIPOS INTESTINAIS E DOENÇA INFLAMATÓRIA PRIORIDADE [001] O presente pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório n° IN 201641038684 depositado em 11 de novembro de 2016, cuja revelação se baseia para todos os fins e é incorporada a este pedido a titulo de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] Este pedido refere-se, em geral, a compostos e composições para o tratamento de pólipos gastrointestinais. Mais particularmente, esta invenção se refere a indivíduos em tratamento com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, sais, hidratos, prófármacos ou misturas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Polipose adenomatosa familiar (FAP)
contabiliza aproximadamente 1% de todos os grandes tumores
intestinais de diagnóstico. A doença ocorre de novo com a
frequência de algum ponto entre 1 em 8. 0 0 0 a 1 em 10.000
nascimentos e a idade de penetrância de doença varia muito
consideravelmente mesmo entre irmãos.
[004] Sintomas de FAP ocorrem mais cedo do que na predisposição hereditária mais comum ao câncer colorretal, sindrome de Lynch e geralmente começam a aparecer na segunda década de vida. No entanto, foi relatado que pacientes são tão jovens quanto 5 anos de idade e no grupo dos pacientes mais jovens, um tinha somente 3 anos de idade quando pólipos foram diagnosticados. O gene de APC é um gene supressor de tumor que
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2/107 é envolvido no controle de β-catenina. A perda de função de APC resulta na ativação constitutiva de β-catenina, que culmina em proliferação celular.
[005] Nos dias atuais, pacientes em risco de doença são triados por sigmoidoscopia a cada 12 meses começando na puberdade. Isso torna possivel constatar sintomas muito antes do desenvolvimento de um neoplasma invasivo. Uma vez que pólipos aparecem, a única medida eficaz para prevenir a ocorrência da doença maligna é remover cirurgicamente o cólon e reto inteiros. A colectomia profilática realizada em uma idade apropriada prolonga, a expectauiva oe vida de pacientes com FAP, em média, de 45 a mais do que 60 anos de idade.
[006] A prevenção quimica que usa NSAIDs foi proposta em pacientes com FAP. O primeiro fármaco que foi mostrado como eficaz em FAP foi sulindaco. O uso a longo prazo desse fármaco reduziu o número de adenomas colorretais em >50% no cólon assim como no reto dos pacientes após a colectomia, mas não em polipose duodenal. No entanto, sulindaco não previne o desenvolvimento de adenomas em FAP. O celecoxib inibidor de COX-2 seletivo (ciclo-oxigenase-2) , associado a efeitos colaterais gastrointestinais menores do que sulindaco, foi constatado por reduzir o número de adenomas colorretais em 28%, e também reduziu o número de adenomas duodenais. No entanto, efeitos cardiovasculares (infarto do miocárdio ou derrame) foram descritos em usuários a longo prazo de outro inibidor de COX-2 seletivo (rofecoxib) e, portanto, a função desses fármacos permanece controversa, e devem ser consideradas somente em pacientes selecionados sem fatores de risco cardiovasculares.
[007] Há atualmente uma necessidade na técnica
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3/107 de novas composições para o tratamento ou atraso do inicio de pólipos gastrointestinais e seu progresso de complicações associadas .
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] A presente invenção fornece compostos, composições que contêm esses compostos e métodos para usar os mesmos para tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos das condições tais como pólipos gastrointestinais.
[009] A invenção no presente documento fornece composições que compreendem a fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula I ou intermediários dos mesmos e um ou mais dentre carreadores, veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser usadas no tratamento de pólipos gastrointestinais e suas complicações associadas.
Fórmula l [010] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere a compostos e composições de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
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Fórmula I [Oil] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[012] Em que, [013] R1, R3, R5 cada um, independentemente, representa OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
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[014] R2, R3, R6, cada um, independentemente representar
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ί>
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Figure BR112019009615A2_D0018
[015] η é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou5;
[016] a é, independentemente, 2, 3 ou7;
[017] cada b é, independentemente, 3, 5 ou6;
[018] e é, independentemente, 2 ou6;
[019] c e d são, cada um, independentemente, H, D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
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12/107 [020] Em determinadas modalidades, compostos de fórmula II são descritos:
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[021] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[022] Em que, [023] R1, independentemente, representa OD,
OCH3, OCOCH3, NULL,
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Figure BR112019009615A2_D0023
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[024] R2, independentemente, representa
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[025] n é, independentemente, 1, 2, 3, 4ou 5;
[026] a é, independentemente, 2, 3 ou7;
[027] cada b é, independentemente, 3, 5 ou 6;
[028] e é, independentemente, 1, 2 ou6;
[029] c e d são, cada um, independentemente, H, D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
Em determinadas modalidades, compostos de fórmula 1Ir sao descr i Los1
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[030] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[031] Em que, [032] R1, independentemente, representa OD,
OCH3, OCOCH3, NULL,
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xá:
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Figure BR112019009615A2_D0047
Ο
Figure BR112019009615A2_D0048
Figure BR112019009615A2_D0049
Figure BR112019009615A2_D0050
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29/107
Figure BR112019009615A2_D0051
034] n é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou 5
035] a é, independentemente, 2, 3 ou 7;
036] cada b é, independentemente, 3, 5 ou 6;
037] e é, independentemente, 1, 2 ou 6;
038] c e d são, cada um, independentemente,
D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
[039] Em determinadas modalidades, compostos de fórmula IV são descritos:
Figure BR112019009615A2_D0052
Fórmula IV [040] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[041] Em que, [042] R1, independentemente, representa OD,
OCH3, OCOCH3, NULL,
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Figure BR112019009615A2_D0053
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31/107
Figure BR112019009615A2_D0054
Figure BR112019009615A2_D0055
Figure BR112019009615A2_D0056
Figure BR112019009615A2_D0057
[043] R2, independentemente, representa
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32/107
Figure BR112019009615A2_D0058
Figure BR112019009615A2_D0059
Figure BR112019009615A2_D0060
Figure BR112019009615A2_D0061
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Figure BR112019009615A2_D0062
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34/107
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Figure BR112019009615A2_D0067
Figure BR112019009615A2_D0068
044] n é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou 5;
045] a é, independentemente, 2, 3 ou 7;
046] cada b é, independentemente, 3, 5 ou 6;
047] e é, independentemente, 1, 2 ou 6;
048] c e d são, cada um, independentemente, H,
D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
[049] Em determinadas modalidades, compostos de formula V são descritos:
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38/107
Figure BR112019009615A2_D0069
FórmuSa V [050] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[051] Em que, [052] R1, independentemente, representa OD,
OCH3, OCOCH3, NULL.
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Figure BR112019009615A2_D0070
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40/107
Figure BR112019009615A2_D0071
Figure BR112019009615A2_D0072
Figure BR112019009615A2_D0073
[053] R2, independentemente, representa
Figure BR112019009615A2_D0074
Figure BR112019009615A2_D0075
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Figure BR112019009615A2_D0076
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42/107
Figure BR112019009615A2_D0077
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43/107
Figure BR112019009615A2_D0078
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44/107
Figure BR112019009615A2_D0079
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Figure BR112019009615A2_D0080
Figure BR112019009615A2_D0081
Figure BR112019009615A2_D0082
Figure BR112019009615A2_D0083
Figure BR112019009615A2_D0084
Figure BR112019009615A2_D0085
[054] n é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[055] a é, independentemente, 2,3 ou 7;
[056] cada b é, independentemente, 3, 5 ou 6;
[057] e ser, independentemente, 1, 2 ou 6;
[058] c e d são, cada um, independentemente, H
D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
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46/107 [059] Em determinadas modalidades, compostos de fórmula VI são descritos:
Figure BR112019009615A2_D0086
[060] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[061] Em que, [062] R3,R3 independentemente, representa OD,
OCH3, OCOCH3, NULL,
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Figure BR112019009615A2_D0087
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Figure BR112019009615A2_D0088
[063] R2, R4 independentemente, representa
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Figure BR112019009615A2_D0089
Figure BR112019009615A2_D0090
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50/107
Figure BR112019009615A2_D0091
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Figure BR112019009615A2_D0092
Figure BR112019009615A2_D0093
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Figure BR112019009615A2_D0095
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Figure BR112019009615A2_D0096
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064] n é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou 5;
065] 066] a é, independentemente, 2,3 ou 7; cada b é, independentemente, 3, 5 ou 6;
067] e ser, independentemente, 1, 2 ou 6;
068] c e d são, cada um, independentemente, H,
D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
[069] No presente documento, o pedido também fornece um kit que compreende qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas no presente documento. O kit pode compreender instruções para uso no tratamento de pólipos gastrointestinais ou suas complicações relacionadas.
[070] O pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer uma das composições no presente documento. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para administração sistêmica, administração oral, liberação prolongada, administração parental, injeção, administração
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55/107 subdérmica ou administração transdérmica.
[071] No presente documento, o pedido fornece adicionalmente kits que compreendem as composições farmacêuticas descritas no presente documento. Os kits podem compreender adicionalmente instruções para uso no tratamento de pólipos gastrointestinais ou suas complicações relacionadas.
[072] As composições descritas no presente documento têm vários usos. O presente pedido fornece, por exemplo, métodos de tratamento de um paciente que sofre de pólipos gastrointestinais ou suas complicações relacionadas manifestadas de afecções ou distúrbios metabólicos ou genéticos, pólipos gastrointestinais, doenças ou distúrbios crônicos; distúrbios neurodegenerativos, Hepatologia, Câncer, complicações respiratórias, Hematológicas, ortopédicas, cardiovasculares, Renais, cutâneas, vasculares ou oculares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES [073] Conforme usado no presente documento, os termos e frases a seguir devem ter os significados apresentados abaixo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o comumente entendido a elemento de habilidade comum na técnica.
[074] Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de ésteres farmaceuticamente aceitáveis (isto é, os ésteres de metila e etila dos ácidos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI a ser usada
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56/107 como pró-fármacos). Os compostos da presente invenção também podem ser solvatados, isto é, hidratados. A solvatação pode ser afetada no curso do processo de fabricação ou pode ocorrer, isto é, como consequência de propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI (hidratação).
[075] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou a disposição de seus átomos no espaço são designados isômeros. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são designados estereoisômeros. Diastereômeros são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Estereoisômeros que portam um ou mais centros assimétricos que são imagens espelhadas não-sobrepostas entre si são designados enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono for ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possivel. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico ou centros e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn, Ingold e Prolog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designados como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como enantiômero individual como como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada de mistura racêmica.
[076] Conforme usado no presente documento, o termo condição metabólica se refere a erros congênitos de metabolismo (ou afecções metabólicas genéticas) são distúrbios
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57/107 genéticos resultantes de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e é tanto deficiente como completamente ausente.
[077] O termo polimorfo conforme usado no presente documento é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura de cristal de um dado composto.
[078] As frases administração parental e administrado(a) de modo parenteral conforme usado no presente documento se refere a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, tais como injeções, e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradenal, intraperitoneal, transtraquial, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intrastemal e infusão.
[079] Um paciente, indivíduo ou hospedeiro a ser tratado pelo método em questão pode significar tanto um animal humano como animal não-humano, tal como primatas, mamíferos e vertebrados.
[080] A frase farmaceuticamente aceitável é reconhecida na técnica. Em determinadas modalidades, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico fundamentado, adequados para uso no contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais sem toxidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado como uma razão de beneficio/risco razoável.
[081] A frase carreador farmaceuticamente
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58/107 aceitável é reconhecida na técnica, e inclui, por exemplo, materiais, composições ou veiculos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um carreador liquido ou sólido, diluente, solvente ou material de encapsulação envolvido em realizar ou transportar qualquer composição em questão, de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador precisa ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma composição em questão e não danosa ao paciente. Em determinadas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que pode servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como celulose de carboximetila de sódio, celulose de etila e acetato de celulose; (4) goma adragante em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) água livre de pirógeno livre; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etilico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[082] O termo pró-fármaco se destina a abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são
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59/107 convertidos em agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco deve incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[083] O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições em questão. Se o mesmo for administrado antes de manifestação clinica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro) então o tratamento é profilático, isto é, o mesmo protege o hospedeiro contra desenvolver a condição indesejada, enquanto se o mesmo é administrado após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, o mesmo se destina a diminuir, melhorar, ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais dos mesmos).
[084] O termo prever conforme usado no presente documento se refere a analisar a doenças relacionadas a probabilidade que o paciente sofrerá de anormalidades ou complicação e/ou doença intestinal terminal ou falha e/ou morte (isto é, mortalidade) dentro de uma janela temporal definida (janela preditiva) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou complicação. A janela preditiva é um intervalo no qual o indivíduo desenvolverá uma ou mais das ditas complicações de acordo com a probabilidade prevista. A janela preditiva pode ser a vida útil restante inteira do indivíduo mediante análise pelo método da presente invenção.
[085] O termo tratar é reconhecido na técnica
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60/107 e inclui evitar que uma doença, distúrbio ou afecção ocorra em um animal que pode ser pré-disposto à doença, distúrbio e/ou afecção, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; inibir a doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, impedir seu progresso; e aliviar a doença, distúrbio, ou condição, por exemplo, causar a regressão da doença, distúrbio e/ou afecção. Tratar a doença ou afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção particular, mesmo se a patofisiologia subjacente não for afetada, tal como tratar a sindrome metabólica e distúrbios relacionados a diabetes incluir tais como pólipos gastrointestinais incluir tais como pólipos de glândula fúndica, pólipos hiperplásticos, adenomas gástricos (neoplasia intraepitelial elevada), tumores estremais gastrointestinais, pólipos fibroides inflamatórios, tumores neuroendócrinos gástricos (carcinoides) , sindrome de bannayan-riley-ruvalcaba, sindrome de cowden, polipose adenomatosa familiar, sindrome de polipose juvenil, doença celiaca, má absorção de frutose, infecções brandas, infecções parasiticas como giardiose, várias doenças inflamatórias intestinais, má absorção de ácido biliar, constipação crônica funcional, crescimento demasiado bacteriano de intestino delgado, e dor abdominal funcional crônica e outras doenças relacionadas ou qualquer outra afecção médica, é conhecida na técnica, e inclui administração de uma composição que reduz a frequência de, ou atrasa o inicio de sintomas de uma afecção médica em um indivíduo relativa a um indivíduo que não recebe a composição, de um indivíduo por administração de um agente embora tal agente não trate a causa da afecção. O termo tratando, tratar ou tratamento conforme usado no presente documento inclui tratamento curativo, preventivo (por
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61/107 exemplo, profilático), adjunto e paliativo.
[086] A frase quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um sal ou composição revelada no presente documento que produz um efeito desejado em uma razão de beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um periodo de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos alvejados particulares que são administrados, o tamanho do indivíduo, ou a severidade da doença ou afecção. Um elemento de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem necessidade de experimentação indevida.
[087] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de tal maneira que as ditas composições serão entregues a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá de absorção, inativação, e taxas de excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos sais e composições das composições em questão. Deve-se observar que valores de dosagem também pode variar com a severidade da afecção a ser aliviada. Deve-se observar também que, para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem especifica devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou
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62/107 supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas a um elemento versado na técnica.
[088] Adicionalmente, a concentração ideal e/ou quantias ou quantidades de qualquer sal ou composição particular pode ser ajustada para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clinico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou afecção.
[089] Em determinadas modalidades, a dosagem das composições em questão fornecidas no presente documento pode ser determinada a titulo de referência às concentrações de plasma da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração de plasma máximo (Cmax) e a área sob a curva de concentração de plasma-tempo do tempo 0 ao infinito pode ser usada.
[090] Quando usada em relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo liberação prolongada é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição em questão que libera uma substância ao longo do tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contraste a uma administração tipo bolo na qual a quantidade inteira da substância é disponibilizada biologicamente em um tempo. Por exemplo, em modalidades particulares, mediante contato com fluidos corporais que incluem sangue, fluido espinhal, secreções de muco, linfa ou similares, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem passar por degradação gradual ou atrasada (por exemplo, através de
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63/107 hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado no mesmo, por exemplo, um sal terapêutico e/ou biologicamente ativo e/ou composição, por um periodo prolongado ou estendido (conforme comparado à liberação de um bolo). Essa liberação pode resultar em entrega prolongada de quantidades terapeuticamente eficazes de qualquer um dos agentes terapêuticos revelados no presente documento.
[091] As frases administração sistêmica, administrado(a) de modo sistêmico, administração periférica e administrada perifericamente são reconhecidas na técnica, e incluem a administração de uma composição em questão, material terapêutico ou outro material em um local remoto da doença que é tratada. A administração de um agente para a doença que é tratada, mesmo se o agente for subsequentemente distribuído sistematicamente, pode ser determinada administração local ou tópica ou regional, diferente de diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que o mesmo entra no sistema do paciente e, desse modo, é sujeito ao metabolismo e outros processos similares.
[092] A frase quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um sal ou composição revelada no presente documento que produz um efeito desejado em uma razão de beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um periodo de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos
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64/107 alvejados particulares que são administrados, o tamanho do indivíduo, ou a severidade da doença ou afecção. Um elemento de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem necessidade de experimentação indevida.
[093] A presente revelação também contempla prófármacos das composições reveladas no presente documento, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos prófármacos.
[094] Este pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e a composição de um composto de Fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI pode ser formulada para administração sistêmica, tópica ou oral. A composição farmacêutica pode ser também formulada para administração oral, solução oral, injeção, administração subdérmica, ou administração transdérmica. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos um de um estabilizador, diluente, tensoativo, carga, ligante, e lubrificante farmaceuticamente aceitável.
[095] Em muitas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento incorporarão os compostos e composições revelados (Fórmula I e Fórmula II) a ser entregue em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI ou composição como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dependerá de
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65/107 absorção, inativação, e taxas de excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos sais e composições das composições em questão. Deve-se observar que valores de dosagem também pode variar com a severidade da afecção a ser aliviada. Devese observar também que, para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem especifica devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas a um elemento versado na técnica.
[096] Adicionalmente, a concentração ideal e/ou quantias ou quantidades de qualquer particular composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI pode ser ajustada para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clinico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou afecção.
[097] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI podem ser prontamente identificada por triagem de rotina em animais, por exemplo, ratos, pela triagem de uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão com o uso de ensaios apropriados. Métodos conhecidos são também disponíveis para analisar concentrações de tecido local, taxas de difusão dos sais ou composições, e fluxo sanguíneo local antes e após a administração de formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Um tal método é
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66/107 microdiálise, conforme revisto por T. E. Robinson et al. , 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Capitulo 1. Os métodos revistos por Robinson podem ser aplicados, em resumo, a seguir. Um circuito de microdiálise é colocado in situ em um animal de teste. O fluido de diálise é bombeado através do circuito. Quando compostos com fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI, tais como aqueles revelados no presente documento são injetados adjacentes ao circuito, fármacos liberados são coletados no dialisado em proporção a suas concentrações de tecido local. O progresso de difusão dos sais ou composições pode ser determinado desse modo com procedimentos de calibração adequados com o uso de concentrações conhecidas de sais ou c o mp o s i ç o e s .
[098] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos em questão de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI fornecidos no presente documento pode ser determinada a titulo de referência às concentrações de plasma da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração de plasma máximo (Cmax) e a área sob a curva de concentração de plasmatempo do tempo 0 ao infinito pode ser usada.
[099] Em geral, ao realizar os métodos detalhados neste pedido, uma dosagem eficaz para os compostos de Fórmulas I está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas, por exemplo 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Os compostos de Fórmulas I podem ser administrados em uma dose de, por exemplo, menos do que 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20
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67/107 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia, ou 40 mg/kg/dia. Compostos de Fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI também podem ser administrados a um paciente humano em uma dose de, por exemplo, entre 0,1 mg e 1.000 mg, entre 5 mg e 80 mg, ou menos do que 1, 0, 9, 0, 12,0, 20,0, 50,0, 75, 0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg por dia. Em determinadas modalidades, as composições no presente documento são administradas em uma quantidade que é menos do que 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, ou 10% do composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI necessária para o mesmo beneficio terapêutico.
[100] Uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI descritos no presente documento se refere à quantidade de um dos ditos sais ou composições que tem capacidade de inibir ou evitar uma doença.
[101] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, deter, restringir, retardar ou reverter o progresso, ou reduzir a severidade de uma complicação resultante de danos de nervos ou desmielinização e/ou espécies oxidativas-oxidativas reativas elevadas e/ou anormalidades em homeoesterase de neurotransmissor, em pacientes que estão em risco para tais complicações. Sendo assim, esses métodos incluem tanto administração médica terapêutica (aguda) quanto/como administração profilática (prevenção) conforme apropriado. A quantidade e momento de composições administradas serão, evidentemente dependentes do indivíduo que é tratado, da severidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico que prescreve. Desse modo, devido a
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68/107 variabilidade de paciente a paciente, as dosagens dadas acima são uma linha de guia e o médico pode titular doses do fármaco para obter o tratamento que o médico considera apropriado para o paciente. Ao considerar o grau de tratamento desejado, o médico precisa balancear uma variedade de fatores tais como idade do paciente, presença de doença pré-existente, assim como presença de outras doenças.
[102] As composições fornecidas por este pedido podem ser administradas a um indivíduo em necessidade de tratamento por uma variedade de rotas convencionais de administração, incluindo via oral, tópica, parenteral, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramedular. Além disso, as composições podem ser administradas de modo intranasal, como um supositório retal, ou com o uso de uma formulação flash, isto é, permitindo que a medicação se dissolva na boca sem a necessidade de usar água. Ademais, as composições podem ser administradas a um indivíduo em necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, entrega de fármaco especifico de local, entrega de fármaco transdérmico, entrega de fármaco mediada por emplastro (ativo/passivo), por injeção estereotática, ou em nanoparticulas.
[103] As composições podem ser administradas por si só ou em combinação com carreadores, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, tanto em dose única como em múltiplas doses. Carreadores, veículos e diluentes farmacêuticos adequados incluem diluentes sólidos inertes ou cargas, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas combinandose as composições e os carreadores, veículos ou diluentes
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69/107 farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administradas em uma variedade de formas de dosagem tais como tabletes, pós, losangos, xaropes, soluções injetáveis e similares. Essas composições farmacêuticas podem, se se for desejado, conter ingredientes adicionais tais como flavorizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Desse modo, para propósitos de administração oral, tabletes que contém vários excipientes, tais como L-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto com vários desintegrados, tais como amido, ácido alginico e determinados silicates complexos, junto com agentes aglutinantes, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco são frequentemente úteis para fins de preparo de tabletes. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de enchimento macio ou duro. Materiais apropriados para isso incluem lactose ou açúcar de leite e glicóis de polietileno de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejadas para administração oral, o ingrediente ativo essencial no mesmo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matéria colorante ou corantes e, se for desejado, agentes de emulsificação ou suspensão, junto com diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e combinações dos mesmos. Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI também pode compreender revestidos de modo entérico que são compreendidos por vários excipientes, conforme é conhecido na técnica farmacêutica.
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70/107 [104] Para administração parental, as soluções das composições que podem ser preparadas em (por exemplo) sésamo ou óleo de amendoim, propileno glicol aquoso, ou em soluções aquosas estéreis podem ser empregadas. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se for necessário e o diluente liquido rendeu primeiro isotônico com salino ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nessa conexão, a midia estéril aquosa empregada são todas prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas aos elementos versados na técnica.
[105] As formulações, por exemplo tabletes, podem conter, por exemplo 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI reveladas no presente documento, por exemplo, compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI .
[106] Em geral, uma composição conforme descrito no presente documento pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, em que o paciente sofre de distúrbio gastrointestinal que evita administração oral, ou sempre que a medicação é melhor aplicada à superfície de um tecido ou órgão conforme determinado pelo médico em atendimento. A administração localizada também pode ser
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71/107 indicada, por exemplo, quando uma alta dose é desejada no tecido ou órgão-alvo. Para a administração bucal, a composição ativa pode tomar a forma de tabletes ou losangos formulados de maneira convencional.
[107] A dosagem administrada será dependente mediante a identidade da doença neurológica; o tipo de hospedeiro envolvido, incluindo sua idade, saúde e peso; o tipo de tratamento concorrente, se houver; a frequência de tratamento e a razão terapêutica.
[108] De modo ilustrativo, os niveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: intravenosos, 0,1 a cerca de 200 mg/kg; intramuscular, 1 a cerca de 500 mg/kg; oralmente, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; e aerossol, 5 a cerca de 1.000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[109] É expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado em torno da cútis, por via intranasal, faringolaringea, bronquial, intravaginal, retal, ou ocular em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 50% em p/p da composição; preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 20% em p/p da composição; e para uso parental em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 50% em p/v da composição e preferencialmente, de cerca de 5 a cerca de 20% em p/v.
[110] As composições da presente invenção são preferencialmente apresentadas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitárias, tais como tabletes, cápsulas, pilulas, pós, grânulos, supositórios, soluções parenterais estéreis ou suspensões, soluções não parenterais
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72/107 estéreis de suspensões, e soluções orais ou suspensões e similares, que contém quantias adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral, formas de dosagem unitárias tanto sólidas como fluidas podem ser preparadas.
[111] Conforme discutido acima, o núcleo de tablete contém um ou mais polímeros hidrofilicos. Polímeros hidrofilicos adequados incluem, porém, sem limitação, derivados de celulose passíveis de inchaço com água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplástico, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados passíveis de inchaço e misturas dos mesmos. Exemplos de derivados de celulose passíveis de inchaço com água adequados incluem, porém, sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisoprop11celulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipent11celulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose, e hidroxipropiletilcelulose e misturas dos mesmos. Exemplos de polialquileno glicóis adequados incluem, porém, sem limitação, polietileno glicol. Exemplos de óxidos de polialquileno termoplástico adequados incluem, porém, sem limitação, óxido de poli(etileno) . Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, porém, sem limitação, copolimero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolimeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular e copolimeros, tais como aquelas comercialmente disponíveis junto a Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOL™. Exemplos de
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73/107 hidrocoloides adequados incluem, porém, sem limitação, alginatos, ágar, goma guar, farinha de sementes de alfarroba, kappa carrágena, rota carragena, tara, goma arábica, adragante, pectina, goma de xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pusstulana, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana e misturas dos mesmos. Exemplos de argilas adequadas incluem, porém, sem limitação, esmectitas, tais como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de aluminio de magnésio; e misturas dos mesmos. Exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, porém, sem limitação, amidos hidrolisados ácidos, amidos passíveis de inchaço, tais como glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Exemplos de polímeros reticulados passíveis de inchaço adequados incluem, porém, sem limitação, pirolidona de polivinila reticulada, ágar reticulada e sódio de carboximetilcelulose reticulado e misturas dos mesmos.
[112] O carreador pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de tabletes. Exemplos de excipientes adequados incluem, porém, sem limitação, cargas, adsorventes, aglutinantes, desintegradores, lubrificantes, glidantes, excipientes de modificação de liberação, superdesintegradores, antioxidantes e misturas dos mesmos.
[113] Aglutinantes adequados incluem, porém, sem limitação, aglutinantes secos, tais como pirolidona de polivinila e hidroxipropilmetilcelulose; aglutinantes úmidos, tais como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides tais como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba,
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74/107 carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, adragante, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pusstulana, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, rhamsan, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, pirolidona de polivinila, celulósicos, sacarose e amidos; e misturas dos mesmos. Desintegradores adequados incluem, porém, sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[114] Lubrificantes adequados incluem, porém, sem limitação, ácidos graxos de cadeia longa e seus sais, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerideos e misturas dos mesmos. Glidantes adequados incluem, porém, sem limitação, dióxido de silicio coloidal. Excipientes de modificação de liberação adequados incluem, porém, sem limitação, materiais comestiveis insolúveis, polimeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.
[115] Materiais comestiveis insolúveis adequados para uso como excipientes de modificação de liberação incluem, porém, sem limitação, polimeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixa fusão, copolimeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Exemplos de polimeros insolúveis em água adequados incluem, porém, sem limitação, etilcelulose, álcoois de polivinila, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolimeros de ácido acrilico, copolimeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados incluem, porém, sem limitação, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipidios, ceras e misturas dos mesmos.
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Exemplos de gorduras adequadas incluem, porém, sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, tais como por exemplo, manteiga de cacau, óleo de caroço de palma hidrogenada, óleo de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado, e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e seus sais e misturas dos mesmos. Exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, porém, sem limitação, sacarose ésteres de ácido graxo, mono, di, e triglicerideos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerideos de macrogol-32 de laurila, glicerideos de macrogol-32 de estearoila e misturas dos mesmos. Exemplos de fosfolipidios adequados incluem colina de fosfotidila, sereno de fosfotidila, enositol de fosfotidila, ácido fosfotidico e misturas dos mesmos. Exemplos de ceras adequadas incluem, porém, sem limitação, cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelilha, cera de goma-laca, cera microcristalina, e cera de parafina; misturas que contém gordura, tais como chocolate e misturas dos mesmos. Exemplos de superdesintegradores incluem, porém, sem limitação, sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo de tablete contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrador.
[116] Exemplos de antioxidantes incluem, porém, sem limitação, tocoferol, ácido ascórbico, pirossulfeto de sódio, tuoleno de butil-hidróxi, hidroxianisol butilado, ácido edético, e sais de edetato e misturas dos mesmos. Exemplos de preservativos incluem, porém, sem limitação, ácido citrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético,
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76/107 ácido benzoico, e ácido sórbico e misturas dos mesmos.
[117] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem uma espessura média de pelo menos 50 microns, tais como de cerca de 50 microns a cerca de 2.500 microns; por exemplo, de cerca de 250 microns a cerca de 1.000 microns. Na modalidade, o revestimento de liberação imediata é tipicamente comprimido em uma densidade de mais do que cerca de 0,9 g/cm3, conforme medido pelo peso e volume dessa camada especifica.
[118] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma das porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções contatam uma à outra em um eixo geométrico central do tablete. Em uma modalidade, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[119] Em uma modalidade, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma das porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade uma das porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo que o contido no núcleo de tablete.
[120] Em uma modalidade, a porção de revestimento externo é preparada como uma mescla seca de materiais antes da adição ao núcleo de tablete revestido. Em outra modalidade, a porção de revestimento externo é incluida de uma granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
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77/107 [121] Formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco descritos acima poderíam ser combinados em uma forma de dosagem final que contém unidade única ou múltiplas unidades. Exemplos de múltiplas unidades incluem tabletes de múltiplas camadas, cápsulas que contém tabletes, microesferas, ou grânulos em forma sólida ou líquida. Formulações de liberação típica imediata incluem tabletes comprimidos, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsulados, por exemplo, em uma cápsula de gelatina. Muitos métodos para preparar revestimentos, que cobre ou incorpora fármacos, são conhecidos na técnica.
[122] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, isto é, um tablete, uma pluralidade de microesferas que contém fármaco, grânulos ou partículas, ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida, e pode ou não ser misturada por adição com a unidade ou unidades de dosagem de liberação atrasada (como em uma mistura encapsulada de grânulos, partículas ou microesferas que contêm fármaco de liberação imediata e grânulos ou microesferas que contêm fármaco de liberação atrasada).
[123] Formulações de liberação estendida são geralmente preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em Remington— The Science e Practice of Pharmacy, 20° Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000) . Um sistema de difusão consiste tipicamente em um de dois tipos de dispositivos, reservatórios
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78/107 e matriz, que são conhecidos e descritos na técnica de molde. Os dispositivos de matriz são geralmente preparados comprimindo-se o fármaco com um carreador de polimero lentamente dissolvente em forma de tablete.
[124] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação estendida por meio tanto de aplicar uma camada de liberação imediata no topo do núcleo de liberação estendido; usar processos de revestimento ou compressão como em um sistema de múltiplas unidades, tal como uma cápsula que contém microesferas estendidas e imediatas.
[125] Formulações de dosagem de liberação atrasada são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com um filme de um polimero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, mas solúvel no ambiente neutro de intestinos delgados. As unidades de dosagem de liberação atrasada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um tablete para incorporação em uma cápsula, um tablete para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de núcleo revestido, ou uma pluralidade de microesferas que contém fármaco, partículas ou grânulos, para incorporação tanto em um tablete como em cápsula.
[126] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é aquela que simula um perfil de múltiplas dosagens sem dosagens repetidas e permite tipicamente pelo menos uma redução de duas vezes na frequência de dosagem conforme comparado ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma solução ou forma de dosagem convencional sólida de liberação de fármaco imediata) . Um perfil de
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79/107 liberação pulsada é caracterizado por um periodo de tempo sem liberação (tempo de atraso) ou liberação reduzida seguida por liberação de fármaco rápida.
[127] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo. Em uma modalidade de formas de dosagem que simula um perfil de dosagem de duas vezes ao dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, preferencialmente, 40% em peso a 60% em peso, da quantidade de agente ativo total na forma de dosagem é liberada no pulso inicial, e, de modo correspondente aproximadamente, 70% em peso a 3,0% em peso, preferencialmente, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade de agente ativo total na forma de dosagem é liberada no segundo pulso. Para formas de dosagem que simulam o perfil de dosagem de duas vezes ao dia, o segundo pulso é preferencialmente liberado aproximadamente 3 horas a menos do que 14 horas, e mais preferencialmente aproximadamente, 5 horas a 12 horas, seguindo a administração.
[128] Outra forma de dosagem contém um tablete comprimido ou uma cápsula que tem uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação atrasada e uma segunda unidade de dosagem de liberação atrasada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de microesferas, partículas de grânulos que liberam fármaco de modo substancialmente imediato seguindo a administração oral para fornece uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação atrasada contém uma pluralidade de microesferas ou grânulos revestidos, que liberam fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas seguindo a administração oral para fornecer uma segunda dose.
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80/107 [129] Para propósitos de administração transdérmica (por exemplo, tópica), estéril diluido, soluções aquosas ou parcialmente aquosas (geralmente em cerca de 0,1% a 5% de concentração) , de outro modo similar às soluções parenterais acima, podem ser preparadas.
[130] Métodos de preparo de várias composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um ou mais compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI ou outros agentes ativos são conhecidos, ou serão evidentes em luz desta revelação, aos elementos versados na técnica. Por exemplos de métodos de preparos de composições farmacêuticas, consultar Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19° Edição (1995).
[131] Adicionalmente, em determinadas modalidades, composições em questão do presente pedido talvez liofilizados ou submetidos a outra técnica de secagem apropriada, tal como secagem por aspersão. As composições em questão podem ser administradas uma vez, ou podem ser divididas em um número de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo variados, dependendo em parte da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[132] Formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parental. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de uma composição em questão que pode ser combinada com um material
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81/107 carreador para produzir uma dose única pode variar dependendo do individuo que é tratado, e do modo particular de administração.
[133] Métodos de preparo dessas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação composições em questão com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes de acessório. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação de modo uniforme e intimo uma composição em questão com carreadores liquidos, ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se for necessário, modelar o produto.
[134] Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI descritos no presente documento podem ser administrados em formulações inalantes ou de aerossol. As formulações inalantes ou de aerossol podem compreender um ou mais agentes, tais como adjuvantes, agentes de diagnóstico, agentes de imageamento, ou agentes terapêuticos úteis na terapia de inalação. A formulação de aerossol final pode conter, por exemplo, 0,005 a 90% em p/p, por exemplo 0,005 a 50%, 0,005 a 5% em p/p, ou 0,01 a 1,0% em p/p, de medicamento relativo ao peso total da formulação.
[135] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pilulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silicico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, pirolidona de
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82/107 polivinila, sacarose e/ou acácia; (3) umidificantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegradores, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, determinados silicates, e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de umidificação, tais como, por exemplo, álcool de acetila e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentônita; (9) lubrificantes, tal talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, tabletes e pilulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também pode ser empregado como cargas em cápsulas de gelatina de preenchimento macio e duro que usa lactose ou açúcares de leite, assim como glicóis de polietileno de alto peso molecular e similares.
[136] Formas de dosagem liquida for administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Adicionalmente às composições em questão, as formas de dosagem liquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de algodão, milho, amendoim, girassol, soja, oliva,
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83/107 rícino, e sésamo), glicerol, álcool de tetra-hidrofurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[137] Suspensões, adicionalmente às composições em questão, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois de isotearila etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar e adragante e misturas dos mesmos.
[138] Formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentados como um supositório, que pode ser preparado misturando-se uma composição em questão com um ou mais carreadores não imitadores adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório, ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas liquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá na cavidade corporal apropriada e liberam os composto (ou compostos) e composição (ou composições) encapsulados. Formulações que são adequadas para administração vaginal também inclui pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de aspersão que contém tais carreadores conforme são conhecidos na técnica como apropriados.
[139] Formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição em questão pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores que podem ser necessários. Para administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos ou hidrofílicos para alcançar
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84/107 a solubilidade de água desejada e propriedades de transporte.
[140] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, adicionalmente a composições em questão, outros carreadores, tais como gorduras animais ou vegetais, óleos, ceras, parafinas, amidos, adragantes, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silicico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos. Pós e aspersões podem conter, adicionalmente a uma composição em questão, excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de aluminio, silicates de cálcio e pó de poliamida, ou misturas de tais substâncias. Aspersões podem conter adicionalmente propulsores comuns, tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[141] Métodos de entrega uma composição ou composições por meio de um emplastro transdérmico são conhecidos na técnica. Emplastros e métodos exemplificadores de entrega de emplastro são descritos nos documentos de Patente n° U.S.6.974.588, n° U.S.6.564.093, n° U.S.6.312.716, n° U.S.6.440.454, n° U.S.6.267.983, n° U.S.6.239.180 e n° U.S.6.103.275.
[142] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode compreender: uma folha de substrato que compreende um filme composite formado de uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um composite de cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolimero de estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva no um lado do filme composite, e um filme de tereftalato de polialquileno aderido ao um lado do filme composite por meio da primeira camada adesiva, uma camada
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85/107 de iniciador que compreende uma resina de poliéster saturada e é formada na superficie do filme de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolimero de bloco de estireno-dieno-estireno que contém um agente farmacêutico em camadas na camada de iniciador. Um método para a fabricação das folha de substrato mencionadas acima compreende preparar a composição de resina acima que molda a composição de resina em um filme composite por um processo de calendário, e então aderir um filme de tereftalato de polialquileno em um lado do filme composite por meio de uma camada adesiva formando assim a folha de substrato, e formando um camada de iniciador que compreende uma resina de poliéster saturada na superficie externa do filme de tereftalato de p o 1 i a. 1 qu i 1 e η o .
[143] Outro tipo de emplastro compreende incorporar o fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminar o adesivo que contém fármaco em um membro de apoio adequado, por exemplo, uma membrana de apoio de poliéster. O fármaco deve estar presente em uma concentração que não afetará as propriedades adesivas, e ao mesmo tempo entregar a dose clinica necessária.
[144] Emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Sistemas de entrega de fármaco transdérmico passivos atualmente disponíveis, tais como a nicotina, estrogênio e emplastros de nitroglicerina, entregam fármacos de molécula pequena. Muitas das proteínas recém-desenvolvidas e fármacos de peptideo são muito grandes para serem entregues através de emplastros transdérmicos passivos e podem ser entregues com o uso de tecnologia, tais como assistência elétrica (iontoforese) para fármacos de grande molécula.
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86/107 [145] lontoforese é uma técnica empregada para acentuar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas pela aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é dado no documento de Patente N° U.S. 5.080.646 por Theeuwes. Os mecanismos principais pelos quais a lontoforese intensifica o transporte molecular através da pele são (a) repelentes de um ion carregado de um eletrodo da mesma carga, (b) electrosmose, o movimento convectivo de solvente que ocorre através de um poro carregado em resposta à passagem preferencial de contraions quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumentar a permeabilidade da pele devido à aplicação de corrente elétrica.
[146] Em alguns casos, pode ser desejável administrar na forma de um kit, o mesmo pode compreender um recipiente para conter as composições separadas tais como uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividida. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que prescreve.
[147] Um exemplo de tal kit é uma denominada embalagem alveolar. Embalagens alveolares são conhecidas na indústria de embalamento e são amplamente usadas para o embalamento de formas de dosagem unitárias farmacêuticas (tabletes, cápsulas e similares). As embalagens alveolares geralmente consistem em uma folha de material relativamente rigido coberto com uma folha de um material plástico que pode
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87/107 ser transparente.
[148] Métodos e composições para o tratamento de pólipos gastrointestinais. Entre outras coisas, no presente documento, é fornecido um método de tratamento de pólipos gastrointestinais, que compreendem administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula I:
R4
Figure BR112019009615A2_D0098
Fórmula I [149] e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
[150] Em que, [151] R1, R3, R5 cada um, independentemente, representa OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
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[152] R2, R4, R6, cada um, independentemente representar
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Figure BR112019009615A2_D0112
Ο
Figure BR112019009615A2_D0113
Figure BR112019009615A2_D0114
Figure BR112019009615A2_D0115
[153] η é, independentemente, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[154] a é, independentemente, 2,3 ou 7;
[155] cada b ser, independentemente, 3, 5 ou 6;
[156] e ser, independentemente, 1, 2 ou 6;
[157] c e d são, cada um, independentemente, H, D, -OH, -OD, Ci-Cg-alquila, -NH2 ou -COCH3.
Métodos de produção
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96/107 [158] Exemplos de vias sintéticas úteis para produzir compostos de fórmula I são apresentados no exemplo abaixo e generalizados no esquema 1, esquema 2, esquema 3, esquema 4 e esquema 5:
ESQUEMA 1:
ÍSSrx- SstS», _ WA WV
HSt SNf/Μ,Ο, w,48 4 ftH» rsiusf rS’fte ; r;>k
Eftemiíiraa.HCt Etapa .1 aJL·^ -β ’'S***®* íQ. •'ξ' ' \/
Λ?-/· ®s; íc * p' v ma z Etapa-3
Figure BR112019009615A2_D0116
Figure BR112019009615A2_D0117
s-ía, *pc.
W?,8t',SÜ!s
Etapa-4
M-dtaxsiK} HO 1,4-dkmana, RT, 2h Etapa-S
Figure BR112019009615A2_D0118
skí [159] Preparação de ácido 2-amino-5-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-(difluorometil)pentanoico (Etapa-1):
Figure BR112019009615A2_D0119
[160] A uma solução agitada de Eflornitina.HC1 (30 g, 137,26 mmol) em THF/H2O (480 ml, 1: 1 v/v) foi adicionado NaHCOs (40,3 g, 480,32 mmol) seguido por (BochO (3,89 g, 178,34 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 48 h. O progresso da reação foi monitorada por TLC. THE foi removido sob pressão reduzida; a camada aquosa foi neutralizada com 1 N HC1 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 15% de MeOH/CH2C12 e o material insolúvel foi filtrado. Q filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para
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97/107 gerar ácido 2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2(difluorometil)pentanoico (28 g, 73% de rendimento) como sólido branco.
[161] Preparação de (2,2 dimetil,3 dioxolan-4il)metil-2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2(difluorometil)pentanoato (Etapa-2):
Figure BR112019009615A2_D0120
[162] A uma solução agitada de ácido 2-amino-5( (terc-butoxicarbonil)amino)-2-(difluorometil) pentanoico (12 g, 42,55 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado DIPEA (27,44 g, 212,75 mmol), solketal (5,62 g, 42,55 mmol) seguido por HATU (19,40 g, 51,06 mmol) e agitada a. mistura, de reação em RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi despejada em água gelada (500 ml), extraida com acetato de etila (2x300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água. (3x2 0 0 ml) , seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 100 a 200 mesn, eluido com 15 a 40% de EtOAc em Hexano) para gerar 2-amino-5((terc-butoxicarbonil) amino)-2-(difluorometil) pentanoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (5,5 g, 32% de rendimento) como liquido sem cor.
[163] Preparação de 2-amino-5-((tercbutoxicarbonil) amino) -2- (dif luorometil) pentanoato de 2,3-dihidroxipropila (Etapa-3):
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Figure BR112019009615A2_D0121
[164] A uma solução agitada de 2-amino-5-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(difluorometil)pentanoato de (2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (5,5 g, 13,88 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado PTSA (2,63 g, 13,88 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 20 h. O progresso da reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com H2O (50 ml) , basificado com solução· de NaHCOs saturada, extraída com 10% de MeOH/CH2C12 (4x200mL). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 100 a 200 mesh, eluído com 2 a 5% de MeOH em CH2CI2) para gerar 2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2(difluorometil)pentanoato de 2,3-di-hidroxipropila (3,7 g, 75% de rendimento) como líquido sem cor.
Preparação de bis (icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato) de (5Z,5'Z,8' Z,8Z8'Z,11Z,11Λ Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-amino5- ( (terc-butoxicarbonil)amino)-2(difluoremetil)pentanoil)oxi)propano-1,2-diila (Etapa-4):
Figure BR112019009615A2_D0122
[165] A uma solução agitada de 2-amino-5-((tercbutoxicarbonil) amino) -2- (dif luoromeil) pentanoato de 2,3dihidroxipropila (3,7 g, 10,38 mmol) em DMF (32 ml) foi
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99/107 adicionado EPA (6,90 g, 22,89 mmol), EDC.HC1 (4,78 g, 24,91 mmol) seguido por DMAP (506 mg, 4,15 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), lavada com H2O (3x200 ml) , seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 100 a 200 mesh, eluído com 15 a 20% de EtOAc em hexano) para gerar bis(icosa5,8, 11,14,17-pentaenoato) de (5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11 'Z, 14Z, 14' Z, 17Z, 17'Z)-3-((2-amino-5-((terc-butoxicarbonil)amino)2-(difluorometil) pentanoil) oxi) propano-1,2-di-ila. (3 g, 31% de rendimento) como líquido amarelo.
[166] Preparação de cloridrato de bis (icosa5, 8, 11, 14,17-pentaenoato) de (5Z,5'Z,8Z,8'Z,llz,ll'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2,5-diamino-2(difluorometil) pentanoil)oxi) propano-1,2-diila (Etapa-5):
Figure BR112019009615A2_D0123
[167] A uma solução agitada de bis (icosa-
5,8,11,14,17-pentaenoato) de (5Z,5'Z,8Z,8'Z,llZ,H'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-amino-5((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(difluorometil) pentanoil)oxi)propano-1,2-diila (7 g, 7,56 mmol) in 1,4dioxano (50 ml) foi adicionado HC1 em 1,4-dioxano (4M, 60 ml) e agitada a mistura de reação em RT por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada, codestilada com CH2CI2 para gerar cloridrato de bis(icosa-5,8, 11,14,17-pentaenoato) de
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100/107 (5Z, 5' Z, 8Z, 8' Z, 11Z, 11' Z, 14Z, 14' Z, 17Z, 17' Z)-3-((2,5~diamino~2 (difluorometil)pentanoil)oxi)propano-1,2-diila (6,5 g) como sólido de goma marrom com 99,08% de pureza de HPLC.
ESQUEMA 2:
41
Figure BR112019009615A2_D0124
Figure BR112019009615A2_D0125
Figure BR112019009615A2_D0126
o, f£ ά
OH Etapa-3 * Etapa-2
I L/\
Figure BR112019009615A2_D0127
de 2-((3-cloro-2[168] Preparação metilfenil)amino)benzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4il)metila(Etapa -1):
Figure BR112019009615A2_D0128
[169] A uma solução agitada de Solketal (6 g, 45,93 mmol), ácido tolfenâmico (13,04 g, 49,97 mmol) em CH2CI2 (120 ml) foi adicionado DCC (11 g, 54 mmol) seguido por DMAP (54 9 mg, 4,50 mmol) e agitada a. mistura, de reação em RT por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (50 ml) , filtrada através de um bloco de celite, lavado com CH2CI2 (30 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 100 a 200 mesh, eluído com 1% em EtOAc em hexano) para gerar 2-( (3-cloro-2~
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101/107 metil fenil) amino) benzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4iljmetila (11 g, 64% de rendimento) como liquido amarelo pálido.
[170] Preparação de 2-(3-cloro-2- metilfenilamino)benzoato de 2,3-di-hidroxipropila (Etapa-2):
I cs ΐόζ/Ο § H j n [ 1 [171] Uma mistura de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan4-il) metil-2-((3-cloro-2-metilfenil) amino)benzoato (8 g, 21,33 mmol) e 80% de ácido acético/tUO (80 ml) foram agitados em 80 °C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TtC. A mistura, oe .reaça.o roi oespeja.d.a em água gelada. (800 ml); o sólido formado foi filtrado e seco sob vácuo para gerar 2,3-di-hidroxipropil-2-((3-cloro-2-metilfenilamino)benzoato (5,4 g, 75% de rendimento) como sólido esbranquiçado.
[172] Preparação de bis(icosa-5,8,11,14, 17pentaenoato) de (5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, llz, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3( (2-( (3-cloro-2-metilfenil) amino) benzoil)oxi) propano-1,2diila (Etapa-3):
i çij l(Vô [ 0^'cr'v íΟ.
( oJ [173] A uma solução agitada de 2-( (3-cloro-2metilfenil)amino)benzoato de 2,3-di-hidroxipropila (3 g, 8,95 mmol) em CH2CI2 (60 ml) foi adicionado EPA (5,95 g, 19,70 mmol),
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DCC (4,06 g, 19,70 mmol) seguido por DMAP (0,109 g, 0,89 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura, de reação foi diluída, com CH2CI2 (25 ml) , filtrada através de um bloco de celite, lavada com CH2CI2 (25 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 30 °C para obter composto cru.
[174] Nota: 4 x 3g de bateladas foram combinados e o composto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (múltiplas vezes, gel de silica 100 a 200 mesh, eluído com 2% de EtOAc em hexano) para gerar bis(icosa-5,8,
11,14,17-pentaenoato) de (5Z,5'Z,8Z,8'Z, 11Z, ll'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3-( (2-( (3-cloro-2-metilfenil) amino)benzoil)oxi)propano-1,2-diila (3,3 g, 10% de rendimento) como líquido amarelo pálido com 98,11 % de pureza de HPLC.
Esquema 3:
Figure BR112019009615A2_D0129
[175] Preparação de 2-(5-fluoro-2-metil-l-(4- (metilsulfinil) benzilideni)-lH-inden-3-il)acetato de (Z)(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metila (Etapa-1):
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103/107
Figure BR112019009615A2_D0130
[176] A uma solução agitada de Solketal (12 g, 90, 90 mmol) em CH2CI2 (300 ml) foi adicionado DCC (18,7 g, 90,90 mmol), DMAP (1,1 g, 9,09 mmol) seguido por Sulindac (32,3 g, 90.90 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura, de reação foi diluída com CH2CI2 (100 ml), filtrada através de um bloco de celite, lavada com CH2CI2 (100 ml) . O filtrado foi lavado com água (2x10 0 ml) . A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 60-120 mesh, eluido com 1% de MeOH em CH2CI2) para gerar 2-(5-fluoro-2-metil-l-(4-(metilsulfinil) benzilideno)-lH-inden-3-il)acetato de (Z)-(2,2-dimeti1-1,3dioxolan-4-il)metila (22 g, 52% de rendimento) como semissólido branco.
[177] Preparação de 2-(5-fluoro-2-metil-l-(4- (metilsulfinil)benzilideno)-lH-inden-3-il)acetato de (Z)-2,3 di-hidroxipropila (Etapa-2):
Figure BR112019009615A2_D0131
[178] Uma mistura de (Z)-(2,2-dimetil-l,3
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104/107 dioxolan-4-il)metil-2-(5-fluoro-2-metil-l-(4-(metilsulfinil) benzilideno)-lH-inden-3-il)acetato (15 g, 31,91 mmol) e 80% de ácido acético (150 ml) foram agitados a 50 °C por 2 h. Ο progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi despejada em água gelada (1.000 ml), extraída com acetato de etila. (2x300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCOs saturada (3x200 ml), água (100 ml), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto cru foi diluído com acetato de etila (100 ml), agitado em RT por 30 min, filtrado e seco sob vácuo para gerar 2-(5 — f1u o r o-2-m e t i1-1-(4- (m e t i1s u1f i n i1)be n z i1i de η o)-1Hinden-3-il)acetato de (Z)-2,3-di-hidroxipropila (9 g, 65% de rendimento) como sólido amarelo.
[179] Preparação de bis (icosa-5,8,11,14, 17pentaenoato) de (5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17 ' Z)-3(2-((Z)-5-fluoro-2-metil-l-(4-(metilsulfinil) benzilideno)lH-inden-3-il)(acetoxi)propano-1,2-diila (Etapa-3):
Figure BR112019009615A2_D0132
[180] A uma solução agitada de 2-(5-fluoro-2metil-1-(4-(metilsulfinil)benzilideno)-lH-inden-3-il)acetato de (Z)-2,3-di-hidroxipropila (12 g, 27, 90 mmol)em DMF (240 ml) foi adicionado EPA (18,6 g, 62,39 mmol), EDC.HC1 (11,8 g, 62,39 mmol) seguido por DMAP (681 mg, 5,58 mmol) e agitada a mistura de reação em RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada com acetato de etila (100 ml) . O filtrado
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105/107 foi diluído com acetato de etila (600 ml), lavado com água gelada (3x250 ml), salmoura (150 ml), seco em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida a abaixo de 30 °C. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (múltiplas vezes, gel de silica 60-120 mesh, eluído com 4% em EtOAc em CH2CI2) seguida por HPLC preparativo (5% de THE em Acetonitrila) para gerar bis(icosa-5,8,11,14,17-pentaenoato) de (5Z,5'Z,8Z,8'Z,HZ,11'Z,14Z,14'Z, 17Z, 17'Z)-3-(2-((Z)-5~ fluoro-2-metil-l-(4-(metilsulfinila) benzilideno)-lH-inden-3il)acetoxi)propano-1,2-diila(4.8 g, 17% de rendimento) como líquido amarelo com 98,77% de pureza de HPLC.
ESQUEMA 4:
Figure BR112019009615A2_D0133
Etapa-1
Figure BR112019009615A2_D0134
Figure BR112019009615A2_D0135
[181] A uma solução agitada de eicosa-5,
8,11,14,17-pentaenoato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2,3-dihidroxipropila (5 g, 14 mmol, Int-B) e ácido 2- ( (3-cloro-2metil fenil)amino)benzoico (10,41 g, 30,8 mmol, Sulindac) em CH2CI2 seco (100 ml), foi adicionado DCC (9,58 g, 49 mmol) seguido por DMAP (649 mg, 5,6 mmol) em 0 a 5 °C. A mistura de reação foi permitida a RT e agitada por 16 h sob atmosfera de Árgon. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada
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106/107 com CH2CI2 (30 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna (gel de silica 230 a 400 mesh, eluida com EtOAc) . O composto obtido foi novamente purificado para HPLC preparativo (eluido com Acetonitrila de grau HPLC) para obter 2,2 g de composto CLX-SYN-G157-C06 desejado confirmado por 1H NMR.
Esquema 5;
Figure BR112019009615A2_D0136
S3
Figure BR112019009615A2_D0137
Etapa-1 [182] A uma solução agitada de 4-((3etilfenil)amino)quinazolina-6,7-diol (1 g, 4 mmol, Composto5) em CH2CI2 seco (20 ml) e DMF (5 ml) foi adicionado EPA (3,27 g, 12 mmol), a mistura de reação foi resfriada a 0 a 5o C, adicionado EDC HC1 (1,73 g, 10 mmol). A mistura de reação foi permitida a RT e agitada por 4 h sob atmosfera de Árgon. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água fria (30 ml) agitada por 15 minutos. A massa de reação foi filtrada através de um bloco de celite; separada da camada orgânica, seca em Na2SO4 e solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 30 °C. O composto cru foi purificado por flash cromatografia de coluna (eluida com 13% em EtOAc em éter-pet). O composto obtido (850 mg) foi novamente purificado para HPLC preparativo (eluido com Acetonitrila de grau HPLC) para obter 200 mg de composto CLXSYN-G157-C07 desejado confirmado por 1H NMR.
EQUIVALENTES
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107/107 [183] A presente revelação fornece, entre outras coisas, composições e métodos para tratar pólipos gastrointestinais e suas complicações. Embora modalidades especificas da revelação em questão tenham sido discutidas, o relatório descrito acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações dos sistemas e métodos no presente documento se tornarão evidentes aos elementos versados na técnica mediante revisão deste relatório descritivo. O escopo total dos sistemas e métodos reivindicados devem ser determinados a titulo de referência às reivindicações, junto com seu escopo total de equivalentes, e o relatório descritivo, junto com tais variações.
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA [184] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento, incluindo aqueles itens listados acima, são incorporadas neste documento a titulo de referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual tivesse sido especifica e individualmente indicada para ser incorporada a titulo de referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições no presente documento, terá predominância.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO DE FÓRMULA I:
    Figure BR112019009615A2_C0001
    Fórmula I
    S a 1 o , i _ -L U. — a t O o , O 2. d t os, p r ó-f á rmacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
    caracterizado· por,
    R1, R3, R5, cada um, independentemente representar
    OD, OCH3, OCOCH3, NULO,
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  2. 2/11
    Figure BR112019009615A2_C0002
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 8/33
  3. 3/11
    Figure BR112019009615A2_C0003
    Figure BR112019009615A2_C0004
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 9/33
  4. 4/11
    Figure BR112019009615A2_C0005
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 10/33
  5. 5/11
    Figure BR112019009615A2_C0006
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 11/33
  6. 6/11
    Figure BR112019009615A2_C0007
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 12/33
  7. 7/11
    Figure BR112019009615A2_C0008
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 13/33
  8. 8/11
    Figure BR112019009615A2_C0009
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 14/33
  9. 9/11
    Figure BR112019009615A2_C0010
    n ser independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5;
    a ser independentemente 2,3 ou 7;
    cada b ser independentemente 3, 5 ou 6;
    e ser independentemente 1, 2 ou 6;
    c e d serem, cada um, independentemente H, D, -OH, -0D, Ci-C6-alquila, -NH2 ou -COCH3.
    2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma quantidade eficaz, administrando-a ao paciente que precisa da mesma por administração· oral, liberação retardada ou liberação sustentada, transmucosa, xarope, tópica, administração parenteral, injeção, subdérmica, solução oral, administração retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    Petição 870190044377, de 10/05/2019, pág. 15/33
  10. 10/11
    4. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por serem formulados para o tratamento de pólipos gastrointestinais, pólipos intestinais e inflamação.
    5. MÉTODO PARA TRATAR PELO MENOS UM DENTRE PÓLIPOS GASTROINTESTINAIS, PÓLIPOS INTESTINAIS E DOENÇA INFLAMATÓRIA, caracterizado por compreender:
    administrar o composto de Fórmula I ao paciente que sofre de pelo menos um dentre pólipos gastrointestinais, pólipos intestinais e doença inflamatória;
BR112019009615A 2016-11-11 2017-04-19 composto de fórmula i, composição farmacêutica, e método para tratar pelo menos um dentre pólipos gastrointestinais, pólipos intestinais e doença inflamatória BR112019009615A2 (pt)

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