KR20190100178A - 위장관 폴립 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

위장관 폴립 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 그의 다형체(polymorphs), 거울상 이성질체(enantiomers), 입체 이성질체(stereoisomers), 용매화물(solvates) 및 수화물을 제공한다. 상기 염은 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 경구(oral), 구강(buccal), 직장(rectal), 국부적(topical), 경피(transdermal), 점막경유(transmucosal), 로젠지(lozenge), 스프레이, 정맥, 경구 용액(oral solution), 구강 점막 층 정제(buccal mucosal layer), 비경구 투여, 시럽 또는 주사로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 위장관 폴립 또는 그의 관련 합병증의 치료에 사용될 수 있다.

Description

위장관 폴립 치료용 조성물 및 방법
본 발명은 2016년 11월 11일자로 출원된 인도의 가출원 201641038684 호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 모든 목적을 위해 종속하고 참조로써 본 발명에 통합된다.
본 발명은 일반적으로 위장관(gastrointestinal) 폴립의 치료용 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화합물들, 결정체들(crystals), 용매화물들(solvates), 거울상 이성질체(enantiomer), 입체 이성질체(stereoisomer), 에스테르들, 염들, 수화물들, 전구 약물들 또는 그 혼합물들을 약학적으로 허용 가능한 투여량으로 치료하는 것에 관한 것이다.
가족성 선종성 용종증(Familial Adenomatous Polyposis: FAP)은 모든 내장 종양 진단의 약 1%를 차지한다. 이 질병은 신생아 발생 빈도가 1만 8천에서 1만분의 1에 이르며 질병 침투 연령은 형제 사이에서도 상당히 다양하다.
FAP 증상은 가장 일반적인 유전 경향인 대장암, 린치(Lynch) 증후군보다 일찍 발생하며, 일반적으로 10대에 나타나기 시작한다. 그러나 환자는 5세의 어린 환자도 보고되었으며, 어린 환자 그룹에서는 폴립이 진단되었을 때 3세였다. APC 유전자는 β-카테닌(catenin)의 조절에 관여하는 종양 억제 유전자이다. APC 기능의 상실은 β-카테닌의 구성적인 활성화를 가져오고, 이는 세포 증식을 이룬다.
현재 질병의 위험이 있는 환자는 사춘기부터 시작하여 12개월마다 내시경 검사를 받는다. 이로 인해 급속히 퍼지는 종양이 발생하기 훨씬 이전에 증상을 발견할 수 있다. 일단 폴립이 나타나고, 악성 질환의 발생을 예방하는 유일한 효과적인 방법은 결장과 직장 전체를 수술로 제거하는 것이다. 적절한 시기에 예방적 결장 절제술을 시행하면 FAP 환자의 기대 수명이 평균 45세에서 60세 이상으로 연장된다.
FAP 환자들에게 NSAIDs를 이용한 화학적 예방법이 제안되었다. FAP에 효과가 있는 것으로 밝혀진 최초의 약물은 술린닥(sulindac)이다. 이 약물을 장기간 사용하면 결장 절제술 후 대장선종뿐만 아니라 결장 절제술 후 환자의 직장에서 대장선종의 수가 50% 이상 감소한다. 그러나 술린닥은 FAP에서 선종의 발생을 예방하지 못한다. 술린닥보다 위장관 부작용이 적은 COX-2 억제제(cyclooxygenase-2) 세레콕시브(celecoxib)는 결장 직장 선종의 수를 28% 줄이고 십이지장 선종의 수를 감소시켰다. 그러나 심혈관 질환(심근 경색이나 뇌졸중)은 다른 선택적 COX-2억제제 로페콕시브(rofecoxib)를 장기간 복용한 환자에게도 적용되어 왔으며, 따라서 이들 약물의 역할은 논쟁의 여지가 있고, 심혈관 위험 인자가 없는 특정 환자만 고려해야 한다.
현재 본 기술분야에서는 위장관 폴립 및 그와 관련된 합병증 진행의 치료 또는 지연을 위한 새로운 조성물이 필요하다.
본 발명은 화합물들, 이들 화합물들을 함유하는 조성물 및 위장관 폴립과 같은 증상의 치료, 예방 및/또는 그 효과를 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 중간체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 매제(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물들은 위장관 폴립 및 이와 관련된 합병증 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00001
소정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들 및 조성물들 또는 약학적으로 허용 가능한 그들의 염, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서, R1, R3, R5 는 각각 독립적으로 OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
을 나타내며,
R2, R4, R6는 각각 독립적으로
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
을 나타내며,
n 은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a는 독립적으로 2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로 H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
소정 실시예에서, 화학식 II의 화합물들이 아래와 같이 기술되고
Figure pct00016
약학적으로 허용 가능한 이들의 염들, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, R1 은 독립적으로OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00017
Figure pct00018
R2는 독립적으로
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
을 나타내며
n 은 독립적으로1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a는 독립적으로 2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로 H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
소정 실시예에서, 화학식 III의 화합물이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00027
약학적으로 허용 가능한 이들의 염들, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, R1은 독립적으로 OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
을 나타내며,
R2는 독립적으로,
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
을 나타내고,
n 은 독립적으로1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a 은 독립적으로 2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
소정 실시예에서, 화학식 IV의 화합물이 다음과 같이 기술되고,
Figure pct00041
약학적으로 허용 가능한 이들의 염들, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, R1은 독립적으로 OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00042
Figure pct00043
R2는 독립적으로,
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
을 나타내고,
n 은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a는 독립적으로2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
소정 실시예에서, 화학식 V의 화합물이 다음과 같이 기술되고,
Figure pct00052
약학적으로 허용 가능한 이들의 염들, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, R1은 독립적으로OD, OCH3, OCOCH3,NULL,
Figure pct00053
Figure pct00054
R2는 독립적으로,
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
n 은 독립적으로1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a 은 독립적으로 2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
소정 실시예에서, 화학식 VI의 화합물이 다음과 같이 기술되고,
Figure pct00061
약학적으로 허용 가능한 이들의 염들, 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, R1, R3 은 독립적으로OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00062
Figure pct00063
R2, R4 은 독립적으로,
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
을 나타내고,
n 은 독립적으로1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a 은 독립적으로 2,3 또는 7이고,
각 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고,
e는 독립적으로 1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
본 발명은 개시된 임의의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 위장관 폴립 또는 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 임의의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 어떤 면에서, 약학적 조성물은 전신 투여, 경구 투여, 지속 방출, 비경구 투여, 주사, 피하 투여 또는 경피 투여용으로 제형화된이다.
본 발명은 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 위장관 용종 또는 그의 관련 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 조성물은 몇 가지 용도를 갖는다. 예를 들어, 대사적 또는 유전적 상태 또는 장애, 위장관 폴립, 만성 질병 또는 장애로부터 표명된 위장관 폴립 또는 간장학(hepatology), 암, 호흡기, 혈액학(hematological), 정형외과, 심혈관계, 신장계, 피부병, 혈관 또는 안과적 합병증 합병증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명에서 사용된 다음의 용어 및 구문은 아래에 개시된 의미를 가진다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용 가능한 에스테르들(즉, 약물로 사용되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 산의 메틸 및 에틸 에스테르들)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정 중에 영향을 받을 수 있거나, 처음의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 무수 화합물의 흡수성의 결과로서 일어날 수 있다(수화).
동일한 분자식을 갖고 있지만 공간에서의 원자들의 결합 또는 원자들의 배열의 본성이나 순서가 상이한 화합물은 "이성질체들(ispmers)"라 한다. 공간에서 원자들의 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체들(stereoisomers)"로 불린다. 부분입체 이성질체(diastereomer)는 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)에서 반대 배치를 갖는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 서로 중첩되지 않는 거울 이미지인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체이성질체는 "거울상 이성질체(enantiomers)"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 상이한 그룹에 결합한다면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징이 될 수 있으며, CIP(Cahn, lngold and Prelog)의 R-및 S-시퀀싱 규칙에 의해 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되며, 우회전성 또는 좌회전성(즉, (+) 또는(-)-이성질체)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체들 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있고, 거울상 이성질체들을 동일한 비율로 함유하는 혼합물을 ”라세미(racemic) 혼합물”이라 한다.
본 발명에서 사용된 "대사성 증상(metabolic condition)"은 대사의 선천적 결함(또는 유전적 대사성 증상)을 나타내며, 하나 이상의 대사 경로에서의 결함의 결과인 유전적 질병이다, 구체적으로, 효소의 기능이 영향을 받아 결핍되거나 완전히 없다.
본 발명에서 사용된 "다형성(polymorph)"은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 주어진 화합물의 한 결정 구조를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구적으로 투여된"은 주사와 같이 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하며, 정맥 내, 근육 내, 흉막 내, 혈관 내, 심막 내, 동맥 내, 척수강 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 진피 내, 복강 내, 기관지경, 피하, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수 내 및 흉골 내 주사 및 주입 등을 제한 없이 포함한다.
본 방법에 의해 치료되는 "환자", "대상체(subject)" 또는 "숙주(host)"는 인간 또는 비인간 동물, 예컨대 영장류, 포유동물 및 척추동물을 의미할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 문구는 본 기술분야에 공지되어 있다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과량의 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험의 비와 비례하여 포유동물, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 폴리머 및 다른 물질 또는 제형을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)"는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 임의의 대상 조성물을 한 기관 또는 신체의 일부로 이동 또는 운송하는데 관여하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 매제(vehicle), 예컨대, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각 담체는 대상 조성물의 다른 성분과 호환된다는 측면에서 "허용 가능"하고, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 소정 실시예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 비발열성이다. 약학적으로 허용 가능한 담체들로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스(sucrose)와 같은 당들; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분들; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; (4) 분말형 트라가칸트(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 콩기름과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 없는 물; (17) 생리 식염수;
(18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 버퍼 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 상용 물질을 포함한다.
"전구 약물(prodrug)"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 치료학적 활성제로 전환되는 화합물을 포함하기 위한 것이다. 전구 약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 나타내기 위한 선택된 일부분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 전구 약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
"예방적 또는 치료적(prophylactic or therapeutic)" 처치란, 본 기술분야에 공지되어 있으며, 숙주에게 하나 이상의 대상 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 증상(예: 질병 숙주 동물의 질환 또는 원치 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적, 즉, 숙주에 원하지 않는 증상이 발생하는 것을 방지하며, 원하지 않는 증상의 발현 후에 투여된다면, 상기 처치는 도움이 된다(즉, 기존의 원치 않는 상태 또는 부작용을 감소시키거나, 개선하거나, 안정화시키기 위한 것이다.).
본 발명에서 사용된 "예측하는"이란 용어는 환자가 미래에 정의된 기간(predictive window) 이내에 비정상 또는 합병증 또는 장 질환 말기 또는 부전 및/또는 사망(mortality)를 겪게 되는 질환과 연관된 가능성을 평가하는 것을 나타낸다. 상기 사망은 중추신경계 또는 합병증에 의해 유발될 수 있다. 상기 예측 윈도우는 상기 예측된 가능성에 따라 대상체에 하나 이상의 합병증이 발생하는 기간이다. 상기 예측 윈도우는 본 발명의 방법에 의한 분석 시에 대상체의 전체 잔여 수명일 수 있다.
“치료하는”이란 용어는 본 기술 분야에서 잘 인지되어 있으며, 질환, 장애 또는 그 증상에 걸리기 쉽지만 아직 진단되지 않은 동물에게서 질환, 장애 또는 그런 증상이 일어나는 것을 예방하는 것, 질환, 장애 또는 그 증상을 억제하는 것, 예컨대 그 증상을 지연시키고 질환, 장애 또는 그 증상을 완화하는 것, 예컨대, 질환, 장애 또는 그 증상을 퇴행을 야기하는 것이 포함된다. 상기 질환, 장애 또는 그 증상의 치료는 대사 증후군의 치료와 같이, 기본 변태생리는 영향을 받지 않더라도, 특정 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후를 경감하는 것을 포함하며, 염증성 장 질환 등을 포함하는 위저선 용종(fundic gland polyps), 과증식 용종(hyperplastic polyps), 위선종(gastric adenomas) 상피내종양(raised intraepithelial neoplasia), 위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumors), 염증성 섬유성 폴립(inflammatory fibroid polyps), 암양종(carcinoids), 바나얀-릴리-루발카바 증후군(bannayan-riley-ruvalcaba syndrome), 코오덴 증후군(cowden syndrome), 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis), 연소성 용종증 증후군(juvenile polyposis syndrome) 등을 포함하는 만성소화장애(coeliac disease), 과당 흡수장애, 가벼운 감염, 지아디아증(giardiasis)과 같은 기생충 감염, 몇 가지 염증성 장질환, 담즙산 흡수장애, 기능성 만성 변비, 소장 박테리아 과다성장 및 만성 기능성 복부 통증 및 다른 연관된 질환 또는 임의의 다른 의학적 증상을 본 기술분야에서 잘 이해하고, 증상의 원인을 치료하지 않더라도 조성물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 상기 제제의 투여에 의해 대상체에서 의학적 증상의 빈도를 줄이거나, 개시 또는 징후를 늦추도록 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용된 “치료하는”, “치료한다”, 또는 “치료”란 용어는 치유적, 방지적(예컨대, 예방적), 부가적 및 임시적 처치를 포함한다.
"치료 유효량"은 본 기술분야에 공지되어 있다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로 원하는 효과를 본 발명에 개시된 염 또는 조성물의 양을 나타낸다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 일정 기간 동안 의학적 징후를 제거하거나 감소시키기에 필요하거나 충분한 양을 나타낸다. 상기 유효량은 치료되는 질환 또는 증상, 투여되는 특정 표적화된 대상, 대상의 크기, 또는 질환 또는 증상의 증세와 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 할 필요없이 특정 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
소정 실시예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 상기 조성물이 치료적 유효량으로 환자에게 운반되는 방식으로 제형화된다. 환자에게 투여되는 조성물의 바람직한 양은 약물의 흡수, 비활성화, 배설 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 염 및 조성물의 전달 속도에 따른다. 또한, 투여량 값은 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상에 대해 구체적인 용량 요법(regimen)은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 개인의 전문적 판단에 따라 시간이 지날수록 투여 방법을 조정해야 한다는 것을 더 이해해야 한다. 전형적으로, 용량은 본 기술분야의 통상 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 결정된다.
부가적으로, 임의의 특정 염 또는 조성물의 최적 농도 또는 함량 또는 양은 치료 파라미터의 변화를 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 매개변수는 치료되는 부위, 인간 또는 비인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형 및 질병 또는 증상의 성질과 같이 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
소정 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 대상 조성물의 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이 사용될 수 있다.
약학적 조성물 또는 다른 물질에 대해 사용될 때, "지속 방출(sustained release)"은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 시간이 지남에 따라 물질을 방출하는 대상 조성물은 물질의 전체 양이 한 번에 생물학적으로 이용 가능하게 되는 볼루스(bolus) 타입의 투여와 달리 지속적 방출의 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 혈액, 척수액, 점액 분비물, 림프 등을 포함하는 체액과의 접촉할 때, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는(예컨대, 가수 분해를 통해) 점진적으로 또는 지연되어 분해되고, 그 내부에 포함된 임의의 물질, 예컨대 치료적 또는 생물학적으로 활성염 또는 조성물이(볼루스로부터 방출된 경우와 비교할 때) 지속되거나 연장된 기간 동안 동시에 방출될 수 있다. 상기 방출의 결과로서 본 발명에 개시된 임의의 치료제의 치료적 유효량이 연장되어 운반될 수 있다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이라는 문구는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 치료 대상 질환과는 다른 부위에 대상 조성물, 치료제 또는 다른 물질을 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 질환을 약제의 투여는, 상기 약제가 나중에 전신적으로 분포될지라도, "국부(local)" 또는 "국소" 또는 "영역" 투여로 지칭될 수 있으며, 예컨대 피하 투여에 의해 중추신경계에 직접 투여되어 환자의 시스템에 들어가 신진 대사 및 기타 유사한 과정에 적용된다.
"치료 유효량"은 본 기술분야에서 인정된 용어이다. 특정 실시예에서, 이 용어는 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 원하는 효과를 생성하는 본 발명에 개시된 염 또는 조성물의 양을 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 이 용어는 일정 기간 동안 의학적 증상을 제거하거나 감소시키기에 충분하거나 필요한 양을 지칭한다. 유효량은 치료되는 질환 또는 상태, 투여되는 특정 표적화된 구조물, 대상의 크기, 질병 또는 상태의 중증도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않고 특정 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 개시된 조성물의 전구약물뿐만 아니라 상기 전구 약물의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 개시하고, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 조성물은 전신 투여 또는 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 경구 투여, 경구 용액, 주사, 피하 투여 또는 경피 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 안정화제, 희석제, 계면활성제, 충진제, 결합제 및 윤활제 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
많은 실시예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 조성물을 운반하기에 충분한 양으로 운반되도록 상기 개시된 화합물 및 조성물(화학식 I 과 화학식 II)을 포함할 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 원하는 농도는 전구약물의 흡수, 불활성화 및 분비 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 염 및 조성물의 운반 속도에 좌우될 것이다. 용량값은 또한 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상에서 구체적인 용량 요법은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지날수록 조정되어야 함이 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 통상 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 결정될 것이다.
부가적으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 임의의 특정 화합물의 최적 농도 또는 함량 또는 양은 치료 매개변수의 변화를 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 매개변수는 치료되는 부위, 인간 또는 비인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형 및 질병 또는 증상의 성질과 같은 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 농도 및 양은 예를 들어 쥐와 같은 동물들에서의 일상적인 검진에 의해 적절한 분석법을 이용하여 문제의 물질 농도 또는 그 범위를 검사함으로써 쉽게 확인될 수 있다. 또한, 공지된 방법이 본 발명에 개시된 치료학적 제형의 투여 전후에 상기 염 또는 조성물의 국소 조직 농도, 조성물의 확산 속도 및 국소 혈류를 분석하기 위해 공지된 방법이 이용 가능하다. 그러한 방법 중 하나는 T. E. Robinson 등이 1991년 신경 과학의 미세 투석, Techniques, volume 7, 1 장에서 검토한 미세 투석이다. Robinson이 검토 한 방법은 간단히 다음과 같이 적용될 수 있다. 미세 투석 루프(microdialysis loop)를 시험 동물의 그 자리에(in situ) 놓는다. 투석액은 루프를 통해 펌핑한다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물이 상기 루프에 인접하여 주입되는 경우, 방출된 약물은 그들의 국소 조직 농도에 비례하여 투석액 내에 수집된다. 상기 염 또는 조성물의 확산 진행은 공지된 농도의 염 또는 조성물을 사용하여 적합한 교정 절차에 의해 결정될 수 있다.
소정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 대상 화합물의 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적이 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 개시된 방법을 수행함에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대한 유효 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로, 예를 들어, 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일을 1 회 또는 분할하여 투여한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 0.2 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 또는 40 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또한, 예컨대, 하루 당 0.1 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 80 mg, 또는 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg 이하의 용량으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 소정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 치료적 이익을 위해 필요한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI은 화합물의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%이하의 양으로 투여된다.
본 발명에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 유효량은 질환을 억제하거나 예방할 수 있는 상기 염 또는 조성물 중 하나의 양을 지칭한다.
유효량은 합병증의 위험이 있는 환자에서 진행을 금지, 치료, 완화, 개선, 정지, 억제, 진행을 늦추거나, 신경 손상 또는 탈수 소화(demyelization) 또는 상승된 반응성 산화-질산화성 종 및/또는 신경전달물질 항상성에서 이에 기인한 합병증의 진행을 역전시키기에 충분할 수 있다. 이와 같이, 상기 방법은 적절한 의학적 치료(급성) 및/또는 예방적(방지) 투여를 적절하게 포함한다. 투여되는 조성물의 양 및 시기는 당연히 치료되는 대상, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방된 의사의 판단에 의존할 것이다. 따라서 환자 대 환자의 가변성으로 인해 상기 제시된 용량은 가이드 라인이며, 의사는 환자가 적절하다고 생각하는 치료법을 얻기 위해 약물 용량을 적정할 수 있다. 원하는 치료의 정도를 고려할 때, 의사는 환자의 나이, 기존 질환의 존재 여부, 다른 질병의 존재 여부와 같은 다양한 요소들의 균형을 이루어야 한다.
본 발명에서 제공되는 조성물은 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥 내, 피하 또는 골수 내 투여를 포함하는 다양한 투여 경로에 의해 치료가 필요한 대상에게 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 비강 내, 직장 좌약으로서, 또는 물을 사용할 필요없이 약물이 구강 내에서 용해되도록 "플래시(flash)"제형을 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 주촉성(stereotactic) 주사에 의해 제어 방출 투여형, 부위 특이적 약물 전달, 경피 약물 전달, 패치(능동/수동) 중개 약물 전달, 나노 입자에 의해 치료가 필요한 대상에게 투여될 수 있다.
상기 조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 매제 또는 희석제와 배합하여 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체, 매제 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체, 매제 또는 희석제를 배합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 분말, 캔디(lozenges), 시럽, 주사 가능한 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 상기 약학적 조성물은, 향료, 결합제, 부형제 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 경구 투여의 목적으로, 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 분해물과 함께 결합제 폴리비닐피 롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시와 함께L-아르기닌, 시트르산 나트륨, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 도입될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 정제화의 목적으로 종종 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 적합한 물질로는 락토오스 또는 유당과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르(elixirs)가 요구될 때, 그 안에 필수적인 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료 및 필요에 따라 에멀전화제 또는 현탁제와 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이들과 조합될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물은 또한 부형제를 포함하는 장용 코팅물을 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다.
비경구 투여를 위해, 조성물의 용액은 예를 들어, 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜에서 제조될 수 있거나, 멸균된 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코오스로 우선 등장(isotonic)되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
제형, 예를 들면 정제는 본 발명에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II의 화합물, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 10 내지 100 mg, 50 내지 250 mg, 150 내지 500 mg 또는 350 내지 800 mg으로 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 개시된 조성물은 경구로 또는 비경구로(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 골수 내) 투여될 수 있다. 또한, 환자가 경구 투여를 방해하는 위장관 장애를 앓고 있거나 주치의가 결정한 조직이나 장기의 표면에 약을 가장 잘 잘 적용할 때마다 주제 투여를 지시할 수 있다. 또한 표적 조직 또는 기관에서 높은 투여량이 요구되는 경우 국부 투여가 적용될 수 있다. 상기 활성 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
투여되는 투여량은 신경계 질환의 실체; 나이, 건강 상태 및 체중을 포함하여 관련된 숙주의 유형; 병행 치료가 존재한다면 종류; 치료 빈도 및 치료비 비율에 의존할 것이다.
예시적으로, 투여된 활성 성분의 투여 수준은: 정맥 내, 0.1 내지 약 200 mg/kg; 근육 내, 1 내지 약 500 mg/kg; 경구적으로, 5 내지 약 1000 mg/kg; 비강 내 점적, 5 내지 약 1000 mg/kg 및 에어로졸, 5 내지 약 1000 mg/kg의 숙주 체중을 포함한다.
농도의 관점에서, 활성 성분은 피부의 국소 사용, 비강 내, 인후두, 기관지, 질 내, 직장 또는 안구 내에 국부적으로 사용하기 위해 본 발명의 조성물 내에 상기 조성물의 약 0.01 내지 약 1의 농도로 조성물의 50% w/w; 바람직하게는 조성물의 약 1 내지 약 20% w/w; 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/v, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 좌약, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 현탁액의 멸균 비경구 용액 및 경구 용액 또는 현탁액 등과 같은 유닛 투여형으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 적절한 양의 활성 성분을 함유한다. 경구 투여를 위해 고체 또는 액체 유닛 제형을 제조할 수 있다.
정제 코어(core)는 하나 이상의 친수성 중합체를 함유한다. 적합한 친수성 중합체는 수팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜 로이드, 클레이, 젤화 전분, 팽창성 가교결합 중합체 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수팽창성 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드 록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로스(hydroxyisopropylcellulose), 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스(hydroxyphenylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스(hydroxypentylcellulose), 하이드록시프로필에틸셀룰로오스(hydroxypropylethylcellulose), 하이드록시프로필 부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 아크릴 중합체의 예로는 칼륨메타크릴레이트 디비닐벤젠 코폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, 상표명 CARBOPOLTM 으로 Noveon Chemicals에서 시판 중인 것과 같은 고 분자량 가교결합된 아크릴산 호모폴리머 및 코폴리머가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 알기네이트, 한천, 구아 검(guar gum), 로커스트 빈(locust bean) 검, 카파 카라기난(kappa carrageenan), 이오타(iota) 카라기난, 타라, 검 아라빅(arabic), 트라가칸트(tragacanth), 펙틴, 잔탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 젤라틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물을 제한없이 포함한다. 적합한 클레이의 예는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 젤화 전분의 예는 산 가수분해된 전분, 팽화 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이의 유도체와 같은 팽창성 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 팽창성 가교결합 폴리머의 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 한천 및 가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
담체는 정제의 제형을 위한 하나 이상의 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 충진제, 흡착제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 글리던트, 방출 변형 부형제, 수퍼 붕괴제, 항산화제 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 건조 결합제; 아카시아, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카복시 메틸셀룰로오스, 타라, 검 아라빅, 트라가 칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토 덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 필로리돈, 셀룰로식스, 수크로오스 및 전분과 같은 하이드로콜로이드를 포함하는 수용성 폴리머와 같은 습식 결합제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 스테아산과 같은 장쇄 지방산 및 그의 염, 탈크, 글리세라이드 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 글리던트는 콜로이드성 이산화실리콘을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 방출 변형 부형제는 불용성 식용 물질, pH 의존성 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용가능 물질은 비수용성 중합체 및 저융점 소수성 물질, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 비수용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 코폴리머, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 저융점 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 지방의 예로는, 코코아 버터와 같은 수소화 식물성 오일, 수소화 팜 커넬 오일, 수소화 면실 오일, 수소화 해바라기 오일 및 수소화 콩기름, 자유 지방산 및 그의 염 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로오스 지방산 에스테르, 모노-, 디-및 트리-글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glycowax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포리딜 세인, 포스포티딜 에노시톨, 포스포디트산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스; 초콜릿과 같은 지방-함유 혼합물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 수퍼 붕괴제의 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 및 가교결합 포비돈(crospovidone)을 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 상기 정제 코어는 약 5% 이하 중량의 상기 슈퍼 붕괴제를 함유한다.
항산화제의 예로는 토코페롤, 아스코르브산, 나트륨 필로설파이트, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 염 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 방부제의 예는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 소르브산 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
일 실시예에서, 직접 방출 코팅은 약50 um 내지 약 2500 um과 같은 적어도 50 um; 예를 들어 약 250 um 내지 약 1,000 um의 평균 두께를 갖는다. 실시예에서, 즉시 방출 코팅은 통상적으로 특정층의 중량 및 부피에 의해 측정될 때 약 0.9 g/cc 이상의 밀도로 압축된다.
일 실시예에서, 상기 즉시 방출 코팅 제1 부분 및 제2 부분을 포함하며, 상기 부분들 중 적어도 하나는 제2약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분들은 정제의 중심 축에서 서로 접촉한다. 일 실시예에서, 상기 제1 부분은 제1 약학적 활성제를 포함하고, 상기 제2 부분은 제2 약학적 활성제를 포함한다.
일 실시예에서, 제 1 부분은 제 1 약학적 활성제를 함유하고, 제 2 부분은 제 2 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분 중 하나는 제 3 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분 중 하나는 정제 코어에 함유된 것과 동일한 약학적 활성제의 제 2 의 즉각적인 방출 부분을 함유한다.
일 실시예에서, 바깥 코팅 부분은 코팅된 정제 코어에 첨가되기 전에 물질의 건조 블렌드(blend)로서 제조된다. 다른 실시예에서, 바깥 코팅 부분은 약학적 활성제를 포함하는 건조된 과립을 포함한다.
상이한 약물 방출 메카니즘을 갖는 제형이 단일 또는 다중 유닛(unit)을 함유하는 최종 투약 형태로 조합될 수 있다. 다중 유닛의 예는 다층 정제, 고체 또는 액체 형태의 정제, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐을 포함한다. 전형적인 즉각 방출 제형은 압축된 정제, 젤, 필름, 코팅, 예를 들어 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있는 입자를 포함한다. 코팅을 제조하고, 약물을 피복하거나 또는 함유시키는 많은 방법이 당업계에 공지되어있다.
즉시 방출 조제, 정제의 유닛(unit), 복수의 약물 함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 제형의 바깥층은 치료적 유효량의 활성제와 종래의 약학적 부형제를 함유한다. 즉시 방출 조제 유닛은 코팅되거나 되지 않을 수 있고, (즉각 방출 약물 함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연 방출 약물 함유 과립 또는 비드의 캡슐화된 혼합물로서) 지연 방출 조제 유닛 또는 유닛들과 혼합되거나 되지 않을 수 있다.
장시간 방출 제형은 일반적으로, 예를 들어, "Remington-The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000에 개시된 것과 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 일반적으로 널리 알려져 있으며 기술 분야에서 설명된 두 가지 유형의 장치, 저장소 및 매트릭스 중 하나로 구성된다. 상기 매트릭스 장치는 일반적으로 서서히 용출되는 폴리머 담체를 갖는 약물을 정제 형태로 압축함으로써 제조된다.
즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 공정을 사용하여 연장된 방출 코어 상에 즉시 방출층을 적용하거나, 확장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 유닛 시스템에서 상기 연장 방출 시스템에 부가될 수 있다.
지연 방출 용량 제형은 고체 투여 형태를 위의 산성 환경에서는 용해되지 않지만 소장의 중성 환경에서는 가용성인 폴리머의 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 지연 방출 조제 유닛은, 예를 들어, 약물 또는 약물 함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 약물 함유 조성물은 캡슐에 혼입하기 위한 복수의 약물함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스 방출 투여 형태는 반복 투여없이 다중 투여 프로파일을 모방한 것이고, 통상적인 투여 형태(예컨대, 용액 또는 즉시 약물을 방출하는 종래 고체 제형)로 제공되는 약물과 비교하여 투여 횟수를 적어도 2배 감소시킨다. 펄스 방출 프로파일은 방출이 없거나(지연 시간) 감소된 방출 기간 후에 신속하게 약물이 방출되는 시간을 특징으로 한다.
각각의 제형은 치료 유효량의 활성제를 함유한다. 하루 2 회의 용량 프로파일을 모방하는 제형의 일 실시예에서, 상기 제형내의 활성제 총량의 대략 약 30% 내지 70%, 바람직하게는 40%내지 60%가 처음 펄스에서 방출되고, 이에 따라 상기 제형 중의 활성제 총량의 70% 내지 40%, 바람직하게는 60% 내지 40%가 제2 펄스에서 방출된다. 하루 2회의 용량 프로파일을 모방하는 제형의 경우, 상기 제 2 펄스는 투여 후 바람직하게는 약 3 시간 내지 14 시간 미만, 보다 바람직하게는 약 5 시간 내지 12 시간 동안 방출된다.
다른 제형은 약물 함유 즉시 방출 용량 유닛, 지연 방출 용량 유닛 및 최적의 제 2 지연 방출 용량 유닛을 갖는 압축된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 상기 제형에서, 즉시 방출 조제 유닛은 초기 투여 직후에 실질적으로 약물을 방출하여 초기 복용량을 제공하는 복수의 비드 과립 입자를 함유한다. 상기 지연 방출 조제 유닛은 경구 투여 후 약물을 약 3 시간 내지 14 시간 동안 방출하여 제 2 투여량을 제공하는 복수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유한다.
경피 투여(국소 투여)의 목적으로, 멸균 희석액, 수용액 또는 부분 수용액(통상적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)을 비경구의 경우와 유사한 용액으로 제조될 수 있다.
하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 또는 다른 활성제를 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본 개시 내용에 비추어 자명할 것이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예는, 레밍턴의 문헌 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1995)을 참조한다.
소정 실시예에서, 본 발명의 대상 조성물은 동결 건조되거나, 분무 건조와 같은 다른 적절한 건조 기술에 적용될 수 있다. 상기 대상 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 부분적으로는 상기 조성물의 방출 속도 및 목적하는 투여량에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있고, 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다.
본 발명에 제공된 방법에서 유용한 제형은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 포함한다. 상기 제형은 유닛 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 대상 조성물의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
상기 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 대상 조성물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 관련시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 대상 조성물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물은 흡입제 또는 에어로졸 제형으로 투여될 수 있다. 상기 흡입제 또는 에어로졸 제형은 보조약, 진단제, 이미징제 또는 치료제와 같은 흡입 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 최종 에어로졸 제형은 예를 들어, 제형의 총 중량에 대해 0.005-90% w/w, 0.005-50%, 0.005-5% w/w 또는 0.01-1.0% w/w의 의약을 함유할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형(캡슐, 정제, 환제, 당제, 분말, 과립 등)에 있어서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 다음 중 어느 하나와 혼합된다:
(1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들어, 아세틸알콜 및 글리세롤모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 발색제, 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 유당을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물 이외에도, 상기 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면직물, 옥수수, 땅콩, 해바라기, 콩, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 에멀전화제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 조성물 이외에, 현탁제는 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르와 같은 현탁화제, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 내 투여를 위한 제형은 대상 조성물, 예를 들어 좌약은, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비 자극성 담체와 대상 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 적절한 체강에서 용융되어 캡슐화된 화합물(들) 및 조성물(들)을 방출한다. 질 내 투여에 적합한 제형은 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형을 포함한다.
경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 대상 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충액 또는 추진체와 함께 무균 조건 하에서 혼합될 수 있다. 경피 투여를 위해, 상기 복합체는 목적하는 수용성 및 수송 특성을 달성하기 위해 친유성 및 친수성기를 포함할 수 있다.
상기 연고제, 페이스트, 크림 및 젤은 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 담체를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 대상 조성물 이외에도 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 통상적인 추진체 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 포함할 수 있다.
조성물 또는 조성물을 경피 패치를 통해 전달하는 방법은 당업계에 공지되어있다. 예시적인 패치 및 패치 전달 방법은 미국 특허 제6,974,588 호, 제 6,564,093 호, 제 6,312,716 호, 제 6,440,454 호, 제 6,267,983 호, 제 6,239,180 호 및 제 6,103,275 호에 기재되어 있다.
다른 실시예에서, 경피용 패치는 100중량부의 폴리비닐 클로라이드-폴리 우레탄 복합체 및 2-10 중량부의 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 코폴리머를 포함하는 수지 조성물로 형성된 복합재 필름, 상기 복합재 필름의 일측상의 제1 접착층 및 상기 제1 접착층에 의해 상기 복합재 필름의 일측에 부착된 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름, 포화 폴리에스테르 수지를 포함하고 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 표면에 형성된 프라이머층; 및 상기 프라이머층상에 형성된 약학적 제형을 함유하는 스티렌-디엔-스티렌 블록 코폴리머를 함유하는 제2 접착층을 포함하는 기재 시트를 포함할 수 있다. 전술한 기재 시트의 제조 방법은 상기 수지 조성물을 제조하는 단계, 캘린더 공정에 의해 상기 수지 조성물을 복합재 필름으로 성형하는 단계 및 이후 접착층에 의해 폴리알킬렌테레프탈레이트 필름을 상기 복합재 필름의 일측상에 접착시켜 기재 시트를 형성하는 단계 및 상기 폴리알킬렌테레프탈에이트 필름의 바깥 표면에 포화된 폴리에스테르 수지를 포함하는 프라이머층을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 유형의 패치는 약학적으로 허용되는 접착제에 약물을 직접 혼입시키는 단계 및 상기 약물 함유 접착제를 적합한 백킹 부재(backing member), 예컨대, 폴리에스테르 백킹 부재상에 라미네이트시키는 단계를 포함한다. 상기 약물은 접착 특성에 영향을 미치지 않는 동시에 원하는 임상 복용량을 운반할 정도의 농도로 존재해야 한다.
경피 패치는 수동적 또는 능동적일 수 있다. 니코틴, 에스트로겐 및 니트로 글리세린패치와 같은 현재 이용 가능한 수동식 경피 약물 전달 시스템은 소형 분자 약물을 전달한다. 새로 개발된 단백질 및 펩타이드 약물 중 많은 것은 수동적 경피 패치를 통해 전달하기에는 너무 커서 대형 분자 약물에 대한 전기적 보조 인 이온도입법(iontophoresis)와 같은 기술을 사용하여 전달할 수 있다.
이온도입법은 전류인가로 막을 통해 이온화된 물질의 흐름을 향상시키기 위해 사용되는 기술이다. 이온도입용 막의 일예가 Theeuwes의 미국 특허 제 5,002,303 호 이다. 이온도입법이 피부를 통한 분자의 수송을 촉진시키는 주요 메커니즘은(a) 대전된 이온을 동일한 전하의 전극으로부터 밀어내기, (b) 전기장이 적용될 때 카운터-이온의 우세한 통과에 대한 반응으로 대전된 기공(pore)을 통해 일어나는 용매의 대류성 이동인 전기삼투, 또는 (c) 전류의 적용으로 인한 피부투과성의 증가이다.
어떤 경우에는, 키트의 형태로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일통과 같은 별도의 조성물을 함유하기위한 용기를 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 개별 성분의 투여를 위한 지시사항을 포함한다. 상기 키트 형태는 별도의 구성성분들이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 간격으로 투여되거나, 처방 의사가 개별 구성성분들을 배합하는 것이 요구될 때 특히 유리하다.
상기 키트의 예는 소위 블리스터팩(blister pack)이다. 블리스터팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약학적 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터팩은 일반적으로 투명할 수 있는 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 뻣뻣한 재료의 시트로 구성된다.
위장관 폴립의 치료를 위한 방법 및 조성물 중에서, 본 발명에서는 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체 및 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 위장관 폴립의 치료 방법이 제공된다.
Figure pct00072
여기서, R1, R3, R5는 각각 독립적으로OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
또는
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R2, R4, R6은 독립적으로
Figure pct00077
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Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
을 나타내고,
n 은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
a는 독립적으로2,3 또는 7이고,
각b는 독립적으로3, 5또는6이고,
e 는 독립적으로1, 2 또는 6이고,
c 와 d는 각각 독립적으로 H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 경로의 예는 아래의 실시예에 기재되어 있으며, 각각 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3, 반응식 4 및 반응식5에 일반화된다:
반응식 1:
Figure pct00086
2-amino-5-(( tert - butoxycarbonyl )amino)-2-( difluoromethyl ) pentanoic acid 제조(단계-1)
THF/H2O(480 mL, 1:1 v/v)에 Eflornithine.HCl(30 g, 137.26 mmol)이 교반된 용액에 NaHCO3(40.3 g, 480.32 mmol), (Boc)2O(3.89 g, 178.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터하였다. THF를 감압하에 제거하고; 수성층을 1N HCl로 중화시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 15% MeOH/CH2Cl2로 분쇄하고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체의 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸)펜탄산(28g, 73% 수율)을 얻었다.
Figure pct00087
(2,2- dimethyl -1,3- dioxolan -4- yl )methyl 2-amino-5-(( tert -butoxycarbonyl)amino)-2-(difluoromethyl)pentanoat의 제조(단계-2):
DMF(100 mL) 중의 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸)펜탄산(12 g, 42.55 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(27.44 g, 212.75 mmol) , 솔케탈(5.62 g, 42.55 mmol), 이어서 HATU(19.40 g, 51.06 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수(500 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(2x300mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(3x200mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulphate)에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 반응 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100-200 메쉬, 헥산 중 15-40% EtOAc로 용리됨)로 정제하여(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl) 메틸 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노에이트(5.5 g, 32% 수율)을 무색의 액체로 얻었다.
Figure pct00088
2,3- dihydroxypropyl 2-amino-5-(( tert - butoxycarbonyl )amino)-2-(difluoromethyl)pentanoate 의 제조(단계-3) :
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl) 메틸 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노에이트(5.5 g, 13.88 mmol)의 용액에 PTSA(2.63 g, 13.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 H2O(50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 10% MeOH/CH2Cl2(4×200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulphate)에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 반응 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100-200 메쉬, CH2Cl2 중 2-5% MeOH로 용리됨)로 정제하여 2,3-디히드록시프로필 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노에이트(3.7 g, 75% 수율)를 무색의 액체로서 얻었다.
Figure pct00089
5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-amino-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(difluoromethyl)pentanoyl)oxy)propane-1,2-diyl bis(icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate)의 제조(단계-4):
DMF(32 mL) 중 2,3-디히드록시프로필 2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노에이트(3.7 g, 10.38 mmol)의 교반된 용액에 EPA(6.90 g , 22.89 mmol), EDC.HCl(4.78 g, 24.91 mmol), 이어서 DMAP(506 mg, 4.15 mmol) 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, H2O(3×200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 반응 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100-200 메쉬, 헥산 중 15-20% EtOAc로 용리)로 정제하여 5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14-3((2-아미노-5-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노일) 옥시) 프로판-1,2-디일비스(icosa-5,8,11,14,17-펜타에노에이트(3 g, 31% 수율)을 황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00090
5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2,5- diamino -2-( difluoromethyl ) pentanoyl)oxy) propane-1,2- diyl bis( icosa -5,8,11,14,17- pentaenoate ) hydrochloride의 제조(단계-5):
5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3-((2-아미노-5-((-부톡시카보닐) 아미노)-2-(디플루오로메틸) 펜타노일) 옥시) 프로판-1,2-디일비스(icosa-5,8,11,14,17-펜타에노에이트(7 g, 7.56 mmol) 1,4-디옥산(4M, 60 mL) 중 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2와 함께 증류시켜(5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3-( , 5-디아미노-2-(디플루오로메틸) 펜타노일) 옥시) 프로판-1,2-디일비스(icosa-5,8,11,14,17-펜타에노에이트) 하이드로클로라이드(6.5g)을 HPLC 순도 99.08%의 황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00091
반응식 2:
Figure pct00092
2,2- dimethyl -1,3- dioxolan -4- yl )methyl 2-((3- chloro -2-methylphenyl)amino)benzoate의 제조(단계-1):
CH2Cl2(120 mL) 중 솔케탈(Solegetal)(6 g, 45.93 mmol), 토르페넴산(13.04 g, 49.97 mmol)의 용액에 DCC(11 g, 54 mmol), 이어서 DMAP(549 mg, 4.50 mmol) 및 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드(pad of celite)를 통해 여과하고, CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100-200 메쉬, 헥산 중 1% EtOAc로 용리 됨)로 정제하여(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl) 메틸 2-((3-(4-클로로-2-메틸페닐) 아미노) 벤조산 메틸(11 g, 64% 수율)을 황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00093
2,3- dihydroxypropyl 2-(3- chloro -2- methylphenylamino )benzoate의 제조(단계-2):
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl) 메틸-2-((3-클로로-2-메틸페닐) 아미노) 벤조산 메틸(8 g, 21.33 mmol) 및 80% 아세트산/H2O(80 mL)를 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 얼음물(800 mL)에 부었다. 형성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 2,3-디하이드록시 프로필-2-((3-클로로-2-메틸페닐아미노) 벤조에이트(5.4g, 75% 수율)을 회백색 고체로 얻었다.
Figure pct00094
5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-((3- chloro -2- methylphenyl ) amino) benzoyl ) oxy) propane-1,2- diyl bis( icosa -5,8,11,14,17- pentaenoate )의 제조(단계-3):
CH2Cl2(60 mL) 중 2,3-디하이드록시프로2-((3-클로로-2-메틸페닐) 아미노) 벤조에이트(3 g, 8.95 mmol)의 교반된 용액에 EPA(5.95 g, 19.70 mmol), DCC(4.06 g, 19.70 mmol), 이어서 DMAP(0.109 g, 0.89 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(25 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2(25 mL)로 세척하였다. 여액을 30 ℃에서 감압하에 농축시켜 반응 화합물을 얻었다.
주: 4x3g 배치드들이 배합되고 생성된 반응 화합물을 컬럼크로마토그래피(복수회, 헥산 중 2% EtOAc로 용리되는 실리카겔 100-200 메쉬)로 정제하여(5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3-((2-((3-클로로-2-메틸페닐) 아미노) 벤조일)-옥시) 프로판-1,2-디일 비스(icosa-5,8,11,14,17-펜타에노에이트(3.3 g, 10% 수율)을 HPLC 순도 98.11%의 황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00095
반응식 3:
Figure pct00096
(Z)-(2,2- dimethyl -1,3- dioxolan -4- yl )methyl 2-(5- fluoro -2-methyl-1-(4-(methylsulfinyl) benzylidene )-1 H - inden -3- yl )acetate의 제조(단계-1):
CH2Cl2(300 mL) 중 Solketal(12 g, 90.90 mmol)의 교반된 용액에 DCC(18.7 g, 90.90 mmol), DMAP(1.1 g, 9.09 mmol), Sulindac(32.3 g, 90.90 mmol) 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2(100 mL)로 세척하였다. 여액을 물(2×100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 감압하에 농축 건조시켰다. 거친 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60-120 메쉬, CH2Cl2 중의 1% MeOH로 용리됨)로 정제하여 (Z)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl) 메틸 2-(4-플루오로-2-메틸-1-(4-(메틸술피닐) 벤질)-1H-인덴-3-yl) 아세테이트(22 g, 52% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00097
(Z)-2,3- dihydroxypropyl 2-(5- fluoro -2-methyl-1-(4-(methylsulfinyl)benzylidene)-1 H -inden-3-yl)acetate의 제조(단계-2):
(Z)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl)메틸-2-(5-플루오로-2-메틸-1-(4-(메틸술피닐) 벤질리덴) 인덴-3-yl) 아세테이트(15 g, 31.91 mmol) 및 80% 아세트산(150 mL)을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 얼음물(1000 ㎖)에 붓고, 에틸아세테이트(2×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화NaHCO3 용액(3×200 mL), 물(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 반응 화합물을 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜(Z)-2,3-디히드록시프로2-(5-플루오로-2-메틸-1-(메틸술피닐) 벤질리덴)-1H-인덴-3-yl) 아세테이트(9 g, 65% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00098
5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-(2-((Z)-5- fluoro -2-methyl-1-(4-(methylsulfinyl) benzylidene )-1 H - inden -3- yl ) acetoxy )propane-1,2- diyl bis(icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate)의 제조(단계-3):
(Z)-2,3-디히드록시프로필 2-(5-플루오로-2-메틸-1-(4-(메틸술피닐) 벤질리덴)-1H-인덴-3-yl) 아세테이트(12 g, 27.90 DMF(240 mL) 중 EPA(18.6 g, 62.39 mmol), EDC.HCl(11.8 g, 62.39 mmol), DMAP(681 mg, 5.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 에틸아세테이트(600 mL)로 희석시키고, 얼음물(3 x 250 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설파이트에서 건조시키고, 30 ℃ 이하에서 감압하에 농축시켰다. 거친 화합물은 컬럼크로마토그래피(여러 번, 실리카겔 60-120 메쉬, CH2Cl2 중 4% EtOAc로 용리됨) 후 정제용 HPLC(아세토니트릴 중 5% THF)로 정제하여 황색의 액체(5Z, 5'Z, 8Z, 8(Z), 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z)-3-(2-((Z)-5-플루오로-2-메틸-1-(4-(메틸술피닐) 벤질리덴(4.8 g, 17% 수율)을 98.77% HPLC(MS(m/z) 얻었다.
Figure pct00099
반응식 4:
Figure pct00100
(5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2,3-디히드록시-5,8,11,14,17-펜티노에이트의 교반 용액(5 g, 14 mmol, Int-B) 및 2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀린(100 mL) 중(3-클로로-2-메틸페닐) 아미노) 벤조산(10.41 g, 30.8 mmol, Sulindac)에 DCC(9.58 g, 49 mmol)가 첨가되고 이어서 DMAP(649 mg, 5.6 mmol)을 0-5 ℃에서 Ar 분위기하에서 첨가되고 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 거친 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 획득된 화합물을 예비 HPLC(HPLC 등급 아세토니트릴로 용리)로 다시 정제하여 원하는 화합물 CLX-SYN-G157-C06 2.2g을 얻었으며, 1H NMR로 확인하였다.
반응식 5:
Figure pct00101
무수 CH2Cl2(20 mL) 및 DMF(5 mL) 중의 4-((3-ethynylphenyl)amino)quinazoline-6,7-diol(1 g, 4 mmol, Compound-5)의 교반된 용액에 EPA(3.27 g, 12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고, EDC HCl(1.73 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방치하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 냉수(30 mL)로 급냉하고15 분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 30 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 반응 화합물을 플래시 컬럼크로마토그래피(13% EtOAc로 용리)로 정제하였다. 수득된 화합물(850mg)을 다시 HPLC(HPLC 등급 아세토니트릴로 용리)로 정제하여 원하는 화합물 CLX-SYN-G157-C07 200mg을 수득하였으며, 1H NMR로 확인하였다.
균등물
본 발명은 위장관 폴립 및 그의 합병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 구체적인 실시예들이 예시되어 있지만, 본 발명은 예시적인 것이며 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 시스템 및 방법의 많은 변경들이 본 발명을 검토하면 명백해질 것이다. 청구된 시스템 및 방법의 전체 범위는 청구 범위를 참조하여 동일 범위의 균등물 및 상기 변경들을 참조하여 결정되어야 한다.
참고문헌
상기 열거된 항목들을 포함하여, 본 발명에 언급된 모든 공개문헌 및 특허는 각각의 개별적인 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 또는 개별적으로 인용에 의해 포함된 것처럼 그 전체가 본 발명에 참고로 포함된다. 분쟁이 있는 경우, 본 발명에 정의된 임의의 내용을 포함하여 본 발명이 조정한다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 염, 수화물, 용매화물, 전구 약물, 거울상 이성질체 및 입체이성질체.
    Figure pct00102

    여기서, R1, R3, R5 은 각각 독립적으로OD, OCH3, OCOCH3, NULL,
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105
    또는
    Figure pct00106
    을 나타내며,
    R2, R4, R6 은 각각 독립적으로
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
    또는
    Figure pct00115
    을 나타내며,
    n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    a는 독립적으로 2,3 또는 7이고,
    각각의 b는 독립적으로 3, 5 또는 6이고,
    e는 독립적으로1, 2 또는 6이고,
    c 와 d는 독립적으로 H, D,-OH,-OD, C1-C6-alkyl,-NH2 또는-COCH3이다.
  2. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  4. 청구항 3의 화합물들 및 조성물들은 위장관 폴립, 내장 폴립 및 염증의 치료를 위해 제형화된 약학적 조성물.
  5. 위장관 폴립, 내장 폴립 및 염증성 질환 중 적어도 하나 이상을 앓고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 위장관 폴립, 내장 폴립 및 염증성 질환 중 적어도 하나를 치료하는 방법.
    Figure pct00116

    Figure pct00117
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