BR112018003786B1 - Preparação de antimicrobianos contendo sulfonamida e composições de tratamento de substrato de antimicrobianos contendo sulfonamida - Google Patents
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Abstract
PREPARAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS CONTENDO SULFONAMIDA E COMPOSIÇÕES DE TRATAMENTO DE SUBSTRATO DE ANTIMICROBIANOS CONTENDO SULFONAMIDA. Composto de sulfonamida de amônio quaternário da fórmula (I): em que R = (II), C1-C3 alquila linear ou ramificada, R1 e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C18 alquila linear ou ramificada, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é C1 a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os grupos arila de R podem ser substituídos ou não substituídos, X = halogêneo e Y = (III) em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada e a benzofenona é selecionada do grupo que consiste em benzofenona substituída e benzofenona não substituída, processos de preparação do composto e composições de revestimento de superfície antimicrobiana do composto.
Description
[001] Esta invenção refere-se a compostos de antimicrobianos de dupla ação e composições para o tratamento de substratos, de preferência superfícies para reduzir, de preferência, inibir o crescimento de microrganismos e bioincrustados em substratos tratados.
[002] Um dos principais desafios enfrentados pela indústria médica é o controle de infecção e a redução da disseminação de microrganismos como fungos, bactérias e vírus. Vários microrganismos têm a capacidade de se ligar a superfícies, por exemplo, superfícies porosas e de se proliferar formando colônias chamadas de biofilmes. O uso de antibióticos para tratar doenças infecciosas causadas por biofilmes tornou-se um dos maiores marcos da história da medicina. No entanto, após o uso generalizado desses antibióticos e outros produtos químicos utilizados para desinfecção, várias cepas de microrganismos (por exemplo bactérias) desenvolveram resistência a eles. Para o crescente número de microrganismos com importância clínica (um exemplo são os agentes patogênicos), não há terapia eficaz ou apenas um ou dois antibióticos que são difíceis de administrar, caros e/ou têm efeitos colaterais cada vez mais tóxicos. Além disso, ao crescer em superfícies como biofilmes, os microrganismos geralmente são mais persistentes, e agora é reconhecido que a maioria das infecções envolve biofilmes. Os biofilmes também representam uma ameaça notável de contaminação nas instalações de processamento de alimentos e deterioração de outros produtos suscetíveis ao ataque microbiano.
[003] As infecções bacterianas em ambientes hospitalares são espalhadas de duas formas diferentes: contaminação externa ou contaminação in vivo de implantes. Os pacientes podem desenvolver infecções externas através do contato com superfícies, como manípulos de portas, canetas, telefones, uniformes de trabalhadores da área da saúde (“HCWU”), estetoscópios ou embalagens estéreis que foram colonizadas por microrganismos. As infecções adquiridas no hospital (“HAI”) a partir do contato com microrganismos patogênicos afetam aproximadamente 2 milhões de pessoas e resultam em mais de 100 mil mortes nos Estados Unidos a cada ano. Tais infecções exigem 10 a 20 dias de hospitalização adicional do paciente, custando aos sistemas de cuidados de saúde já sobrecarregados nos EUA cerca de US$ 25.000 a 30.000 por infecção totalizando bilhões de dólares por ano.
[004] A segunda rota para bactérias para infectar pacientes é através de equipamentos de apoio invasivo hospitalar, tais como linhas intravasculares e dispositivos médicos implantados, como próteses artificiais, implantes cardiovasculares e cateteres urinários. As infecções associadas a implantes (“IAI”) ocorrem em mais de um milhão de pacientes e custam US$ 3 bilhões nos EUA por ano. Por exemplo, aproximadamente 10 a 50% dos pacientes com cateteres implantados correm o risco de desenvolver infecções do trato urinário (UTI), resultando em custos adicionais de saúde. O aumento da frequência e gravidade dos HAI e IAI pode ser atribuído à diminuição da eficácia de antibióticos contra cepas resistentes aos fármacos de agentes patogênicos encontrados em biofilmes de superfície.
[005] A formação de biofilme envolve três fases que começam com a adesão reversível inicial de bactérias em uma superfície através de polissacarídeos e proteínas de adesão na membrana bacteriana (fase I). Em condições adequadas, as bactérias subsequentemente se ligam firmemente a uma superfície (fase II), seguidas pela secreção de uma matriz polimérica protetora (biofilme, fase III) em que as bactérias tipicamente mostram um aumento acentuado da resistência aos antibióticos, em comparação com bactérias não aderentes aderente. Como resultado, uma vez que a infecção ocorre, torna-se difícil de tratar. Assim, as estratégias que previnem a contaminação bacteriana ou destroem microrganismos adsorvidos que levam à formação de biofilmes são ativamente procuradas.
[006] Uma abordagem na prevenção da formação de biofilmes e, portanto, o potencial de causar deterioração ou infecção é o uso de revestimentos antimicrobianos em superfícies que não são suscetíveis ao desenvolvimento de resistência pelos microrganismos alvo. Esses revestimentos têm propriedades bacteriostáticas (inibidoras) ou bactericidas (de eliminação) e, portanto, proporcionam uma estratégia preventiva em comparação com a desinfecção, que é reativa, muitas vezes após ocorrer algum dano ou infecção. Em contraste com os antibióticos convencionais, as bactérias não desenvolvem facilmente resistência aos revestimentos antimicrobianos que inibem os microrganismos de forma mecânica, em oposição a uma forma química. Essa importante distinção, e a taxa alarmante relacionada com a diminuição do número de antibióticos eficazes, é uma razão principal para o crescente interesse desses revestimentos antimicrobianos nos últimos anos.
[007] Os compostos de amônio quaternário (“QACs”) ganharam reconhecimento como tensoativos com atividade antimicrobiana. QACs consistem em um átomo de nitrogênio quaternário carregado positivamente de modo irreversível, em que muitas vezes pelo menos um substituinte é uma longa cadeia alifática. A síntese destes compostos envolve a quaternização de uma amina terciária após a reação de Menshutkin (isto é, uma reação de uma amina terciária com um halogeneto de alquila).
[008] Sem estar ligado a qualquer teoria particular, o modo de ação de QAC em bactérias em eliminar bactéria é de multi etapas. Primeiro, o QAC é adsorvido na parede celular bacteriana. Em segundo lugar, a cadeia hidrofóbica longa do QAC interage com a bicamada de fosfolipídios que compõe a membrana celular das bactérias e altera sua fluidez e estrutura, o que aumenta a tensão na parede celular. Finalmente, esse aumento de tensão na parede celular supera a bicamada, expulsando material citoplasmático e, finalmente, causa a morte celular.
[009] Os revestimentos antimicrobianos poliméricos têm a vantagem de serem quimicamente estáveis, não tóxicos e não voláteis, o que os torna mais eficazes, seletivos e ambientalmente seguros em comparação com revestimentos antimicrobianos tradicionais que dependem da lixiviação do produto químico do substrato. Tornou-se prática comum nos últimos 35 anos incorporar revestimentos antimicrobianos em soluções de polímero termoplástico. Além disso, os solventes comumente utilizados para incorporar os antimicrobianos nos polímeros termoplásticos incluem tetra-hidrofurano ("THF") e dimetilformamida ("DMF"). Esses solventes têm a capacidade de atacar superfícies poliméricas, incluindo as de poliuretano, poli-isopreno, borracha de butilo, policarbonato, etc. Isso geralmente distorce a superfície, alterando a integridade do material na superfície, o que, por sua vez, pode melhorar a ligação por células microbianas resistentes ao ingrediente antimicrobiano e outros microrganismos depois, quando a concentração do ingrediente antimicrobiano fica abaixo do limiar necessário para a inibição. Além disso, uma vez que os revestimentos da técnica anterior são aplicados nas superfícies, são necessários tempos de secagem na ordem de quase 24 horas para evaporar completamente o solvente da superfície.
[010] O desenvolvimento de revestimentos antimicrobianos é limitado pela disponibilidade de antimicrobianos adequados que possam ser incorporados em polímeros termoplásticos. A prata é um agente comum usado tanto na forma elementar quanto na forma de sal. No entanto, a tecnologia para incorporar a prata em materiais poliméricos é tediosa, cara e não ecológica. Além disso, o desempenho da prata é fraco levando até oito horas para atingir níveis eficazes contra microrganismos e a descoloração é comum em materiais tratados com prata. Assim, existe uma grande necessidade de que uma composição erradique os microrganismos e evite a formação de biofilmes que seja de baixo custo, durável e eficaz, sem esses efeitos adversos secundários. Em um esforço para aumentar a estabilidade dos filmes antimicrobianos em superfícies poliméricas, é desejável a ligação covalente irreversível do antimicrobiano à superfície. Os métodos para enxertar antimicrobianos em superfícies poliméricas foram desenvolvidos geralmente usando superfícies funcionalizadas e/ou moléculas antimicrobianas. No entanto, algumas dessas técnicas de funcionalização são caras e requerem metodologias sintéticas extensas. Recentemente, foram notificados sistemas ativados por luz envolvendo grupos fotorreativos. A benzofenona é um grupo fotorreativo popular e é comumente usada em fragrâncias e cosméticos.
[011] Os primeiros compostos de fosfonato de amônio quaternário (quats de fosfonato) foram revelados no início dos anos 1950 na Patente U.S. 2.774.786 e na Patente NL L 79.189 para uso como detergentes sintéticos. Nas sínteses de patentes, o produto final só poderia ser isolado como um sal de sódio da fosfobetaína após hidrólise do éster de fosfonato com HCl seguido de tratamento com NaHC03. Em uma síntese semelhante, Germanaud et al., (Bulletin of the Societe Chimique de France, 1988, 4, 699 a 704) publicaram o isolamento dos quats de fosfonato como betaínas por purificação sobre uma resina de permuta aniônica. Os produtos revelados nas patentes não foram caracterizados espectralmente e foram usados tal como foram apresentados, enquanto a purificação de Germanaud era dispendiosa e o produto não estava isolado como um ácido fosfônico.
[012] As monocamadas de fosfonato para o tratamento antimicrobiano das superfícies mostraram ser vantajosas com relação às monocamadas automontadas (SAMs) de tióis em termos de durabilidade, estabilidade a longo prazo e cobertura da superfície, especialmente em titânio e aço inoxidável. A SAM, com base em tiol, não possui especificidade de substrato (principalmente reservado para superfícies de ouro) e a estabilidade a longo prazo necessária para aplicações biomédicas (isto é, implantes). Ao longo do tempo, as SAMs baseadas em tiol tornam-se oxidadas por sulfonatos, que não têm afinidade com o ouro e se deslocam da superfície.
[013] Observou-se que a Listeria aumenta a produção de biofilmes quando as condições se tornam mais instáveis ou não ideais para o crescimento ativo (Nilsson, R., Ross, T. e Bowman, J. (2011). Variabilidade na produção de biofilmes por Listeria monocytogenes correlacionada à origem da cepa e das condições de crescimento (International Journal of Food Microbiology 150. Páginas 14 a 24). Ao que tudo indica, a Listeria usa a produção de biofilme como uma forma de defesa e a força de sua sobrevivência parece estar ligada à maturidade do biofilme, assim como a sua resistência aos antimicrobianos. Os biofilmes permitem interações essenciais célula a célula, além de fornecer proteção para condições danosas. Os biofilmes de Listeria são estruturalmente simples e uma comunidade madura pode ser formada após 24 horas, que é o período de incubação dos grandes testes de gotículas.
[014] Em geral, as células de Listeria que crescem ativamente são suscetíveis a compostos de amônio quaternário (QACs), mesmo em tempos de exposição relativamente curtos em ampla temperatura e faixas de pH. Em contraste, parece que os biofilmes maduros são mais resistentes aos QACs, o que sugere que um componente do biofilme maduro, potencialmente uma substância polimérica extracelular (EPS), poderia fornecer proteção contra QACs. Esse comportamento pode ser exclusivo das cepas de Listeria, mas é provável que outros microrganismos possuam mecanismos similares para sobreviver à exposição a antimicrobianos.
[015] Além da maturidade do biofilme, parece que outros fatores, como pH elevado e superfícies de ligação lisas, podem ter impacto na eficácia antimicrobiana de QACs contra Listeria (Yang, H., Kendall, P., Medeiros e L., Sofos, J. 2009). A eficácia de agentes sanitizantes contra os biofilmes de Listeria monocytogenes em superfícies de tábua de corte de polietileno de alta densidade. (Journal of Food Protection, Vol. 72, No. 5, Páginas 990 a 998). Por fim, a possibilidade de doses não- letais de desinfetantes serem expostas à comunidade ao longo do tempo resulta em resistência pela comunidade microbiana (Feliciano, L., Li, J., Lee, J., Pascall, M. 2012). A eficácia de hipoclorito de sódio e sanitizantes de amônio quaternário para redução de norovírus e bactérias selecionadas durante operações de lavagem (PLOS ONE, Vol 7, Número 12. E50273). As cepas de Listeria isoladas poderiam ser de um estoque que criou essas resistências.
[016] Para evitar a formação de biofilme, estratégias foram empregadas no passado para tornar as superfícies inóspitas para bactérias. Por exemplo, monocamadas de moléculas pequenas ou filmes finos de polímero, “enxertados” ou “cultivados a partir de” uma superfície têm sido amplamente utilizados para preparar superfícies antimicrobianas e vestuário. Essas monocamadas ou revestimentos poliméricos da técnica anterior incluem, por exemplo, revestimentos não bioincrustados que são estratégias passivas que se baseiam na prevenção da adesão bacteriana com filmes finos hidrofóbicos ou zwitteriônicos, mas não eliminam as bactérias que se aproximam. Uma segunda classe de filmes finos antibacterianos elimina os microrganismos em contato, liberando um agente biocida ou imobilizando um agente biocida. Uma terceira classe de filmes finos antibacterianos utiliza uma estratégia combinada de incluir um componente não bioincrustado e biocida no revestimento. Atualmente, não existem revestimentos conhecidos de amônio quaternário de sulfonamida, seguros para o meio ambiente, usados para proteger superfícies contra a bioincrustação.
[017] A Patente n° U.S. 3.697.402 descreve os polímeros de poliolefina de tiol capeado fotocuráveis que quando aplicados a uma superfície e expostos a luz ultravioleta (“UV”) formam um produto sólido para uso, entre outras coisas, como um vedante, revestimento e adesivo.
[018] A Patente n° U.S. 4.948.819 descreve revestimentos de metacrilato de amônio quaternário solúveis em água com uma molécula de ligação fotoativa, com usos como revestimento de laca curada por UV. A Patente n° U.S. 5.714.360 descreve um agente de ligação cruzada químico X-Y-X em que X é um radical fotorreativo e Y é um grupo contendo nitrogênio usado para fixar compostos químicos a outros compostos ou a substratos.
[019] J.C. Tiller et al, (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 5.981) descreve uma composição de revestimento de superfície de polivinilpirrolidona (“PVP”) - QAC em que a superfície é uma superfície de vidro pré- funcionalizada e PVP-QAC está aglutinada aos grupos funcionais. A superfície precisa ser pré-funcionalizada com um composto de cloreto de acila para que o revestimento se aglutine à superfície do vidro.
[020] A Publicação do Pedido de Patente n° U.S. 2006/0147413 descreve um polímero foto-ativável solúvel em água aglutinado através de um biomaterial de grupo reativo usado para implantar terapêuticas moleculares tais como proteínas, genes, vetores e células.
[021] A Publicação do Pedido de Patente da invenção n° U.S. 2007/0231291 descreve uma QAC-polietilenimina polimérica usada para proteger superfícies contra os ataques de bactérias e fungos. A Publicação do Pedido de Patente Internacional WO2010/065421 descreve revestimentos curáveis por UV contendo modificadores de reologia ou agentes antimicrobianos em que os agentes antimicrobianos não estão ligados covalentemente ao polímero de revestimento.
[022] A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2010/096444 descreve um polímero de polietilenoimina curável por UV que pode ser fixado a superfícies pré-funcionalizadas que envolve a atividade antimicrobiana de superfície. As superfícies são funcionalizadas pela reação das superfícies com 7-octenil triclorossilano.
[023] V.P. Dhende et al (Application of Material Interfaces, 2001, 3, 2.830) descreve que um copolímero de polietilenoimina curável por UV que pode ser fixado a superfícies pré-funcionalizadas que envolve a atividade antimicrobiana de superfície. As superfícies são funcionalizadas pela reação das superfícies com octiltriclorossilano.
[024] A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2011/139817 descreve uma polietilenoimina substituída com vinila curável por UV que pode ser fixada a superfícies pré-funcionalizadas e confere atividade antimicrobiana às superfícies. As superfícies são funcionalizadas pela reação da superfície com 7- octenil triclorossilano.
[025] Mustafa Baris Yagci ("Self- Stratifying Antimicrobial Coatings", Ph.D. dissertação, 16 de janeiro de 2012) descreve, inter alia, um revestimento de superfície de poliuretano aglutinado ao QAC.
[026] Lawrence C.A. et al, Journal of the American Pharmaceutical Association, 1948, 37, 424 a 428 descreve compostos de amônio quaternário modificados com funcionalidades de sulfonamida e sua atividade antibacteriana. Especificamente, os compostos compreendem um anel de benzeno/rara-substituído em que uma extremidade contém a funcionalidade sulfonamida e a outra constitui o local de amônio quaternário. A ausência de um grupo de ligação nos compostos impede a ligação covalente dos compostos aos substratos.
[027] Song D. et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69, 670 a 677 descreve sulfonamidas de amônio quaternário e seu uso como agentes anticâncer.
[028] A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2014/089680 descreve compostos de amônio quaternário curados por benzofenona capeada por UV e o seu uso como tratamentos de superfície antimicrobianos.
[029] A Publicação do Pedido de Patente Internacional WO2014/127451 descreve os compostos de fosfonato de multidentina de amônio quaternário e o seu uso como tratamentos de superfície antimicrobianos duráveis.
[030] A Patente n° U.S. 5.104.649 descreve os polímeros tratadas com biocida e superfícies em que o biocida está ligado à superfície através de um processo multi etapas.
[031] A Publicação do Pedido de Patente n° U.S. 2007/0287750 descreve os compostos de sulfonamida policatiônica utilizados para o tratamento de doenças.
[032] A Publicação de Pedido de Patente n° U.S. 2013/0255061 descreve sistemas e métodos para revestir uma superfície polimérica, especificamente dispositivos médicos, com um composto biocida.
[033] A Publicação do Pedido de Patente n° U.S. 2015/0175812 descreve um polímero antimicrobiano usado para superfícies sensíveis ao toque em que o polímero contém grupos antimicrobianos pendentes.
[034] A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2013/019918 descreve a fixação covalente de compostos de sulfonil amônio quaternário a superfícies de tecido com grupos OH através de uma ligação de enxofre-oxigênio.
[035] Assim, tem havido uma grande necessidade de uma sulfonamida de amônio quaternário antimicrobiano durável e ambientalmente segura para uso no tratamento de superfície e um processo para produzir o mesmo.
[036] Em um aspecto da presente revelação é proporcionado um composto de sulfonamida de amônio quaternário da fórmula (I):
[001] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[002] Ri e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C18 alquila linear ou ramificada,
[003] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[004] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[005] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[006] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18,
[007] em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[008] X = halogêneo, e
[009] em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada, e os anéis de fenila de benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos.
[010] Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1,2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila.
[011] Em um outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de uma sulfonamida de amônio quaternário da fórmula (I):
[012] compreendendo a reação de um composto da fórmula (II)
[013] com um halogeneto de alquila da fórmula (III)
[014] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[015] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C18 alquila linear ou ramificada,
[016] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é C1 a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[017] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[018] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[019] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18,
[020] em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[021] X = halogêneo, e
[022] em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ramificada, e em que os anéis de fenila da benzofenona podem ser substituídos não substituídos.
[023] Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1,2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila. Em uma modalidade preferida, o processo pode ter lugar em pelo menos um solvente aprótico polar, de preferência selecionado do grupo que consiste em diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), acetonitrila (ACN) e suas combinações, mais preferencialmente ACN. O processo pode ser realizado a uma temperatura elevada até cerca da temperatura de refluxo de pelo menos um solvente aprótico polar. A duração da reação pode ser a partir da formação de algum produto para completar a reação, de preferência cerca de 2 horas a cerca de 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 3 horas a cerca de 12 horas. O produto final pode ser purificado, de preferência por lavagem, mais preferivelmente por lavagem com um éter dialquílico, de preferência éter dietílico. O produto final pode ser seco, de preferência sob vácuo de cerca de 10-3 mm Hg e de preferência à temperatura ambiente. Em uma modalidade preferida, em que Y é selecionado de benzofenona, a etapa de secagem é de preferência realizada na ausência de luz. Em uma modalidade preferida, em que Y é selecionado a partir de um silano, a etapa de secagem é de preferência realizada na ausência de umidade.
[024] Em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para a preparação de um composto da fórmula (II)
[025] compreendendo a reação de um composto da fórmula (IV)
[026] com um composto da fórmula (V)
[027] opcionalmente na presença de uma base, em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[028] RI e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C18 alquila linear ou ramificada,
[029] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é CI a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[030] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, e
[031] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos.
[032] De preferência, a base opcional é selecionada de uma amina, de preferência uma alquilamina ou piridina, mais preferencialmente uma trialquilamina, mais preferencialmente trietilamina. Em uma modalidade preferida, RI e R2 são iguais e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1,2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0.
[033] Em uma modalidade preferida, o processo pode ocorrer em um solvente aprótico polar, de preferência selecionado do grupo que consiste em ACN, DMF, THF, DCM e suas combinações, de preferência DCM. A adição de reagentes pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 °C a cerca de 10 °C, mais preferencialmente de cerca de -10 °C a cerca de 5 °C e mais preferencialmente a cerca de 0 °C. A reação pode passar de cerca de 0 °C a temperatura ambiente e a partir da formação de algum produto até a reação completa, preferencialmente de cerca de 2 horas a cerca de 8 horas, mais preferencialmente de cerca de 3 horas a cerca de 6 horas.
[034] Em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um substrato antimicrobiano que trata, preferencialmente o revestimento do substrato, mais preferencialmente a composição de revestimento superficial compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I)
[035] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[036] RI e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C18 alquila linear ou ramificada,
[037] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[038] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[039] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[040] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[041] X = halogêneo, e
[042] em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada, em que os anéis de fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos e um carreador favorável ao meio ambiente. Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila. Em uma modalidade preferida, o carreador favorável ao meio ambiente é água, de preferência uma mistura de água, de preferência água destilada, e pelo menos um alcanol, de preferência o dito alcanol é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e combinações dos mesmos, em que o alcanol é preferencialmente metanol ou etanol e a dita água é de preferência água destilada. Em uma modalidade preferida, a mistura de alcanol e água tem uma razão de alcanol para água de cerca de 5: 95 a cerca de 80:20, mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 75:35 e mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 70:30. Em uma modalidade preferida quando o alcanol é metanol, a razão de alcanol para água é de aproximadamente 30:70 a cerca de 70:30. Em uma modalidade preferida quando o alcanol é etanol, a razão de alcanol para água é de cerca de 10:90 e cerca de 40:60. Em uma modalidade preferida, a concentração de sulfonamida de amônio quaternário antimicrobiano na composição é de cerca de pelo menos 0,1%, de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2%, mais preferencialmente de cerca de 0,75% a cerca de 1,5% e mais preferencialmente de cerca de 0,75% a cerca de 1,25%.
[043] Em outro aspecto da presente revelação, é proporcionado um processo para tratar, de preferência revestir, um substrato com um antimicrobiano compreendendo as etapas de (i) colocar o substrato em contato com uma composição antimicrobiana compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I)
[044] em que
Ci-C3 alquila linear ou ramificada,
[045] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a Ci8 alquila linear ou ramificada,
[046] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[047] l é i, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[048] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6 ou i7,
[049] n é 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6, i7 ou i8, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[050] X = halogêneo, e
[051] em que R6, R7, R8, R9 e Ri0 são iguais ou diferentes e selecionadas de Ci a C6 alquila linear ou ramificada, em que os anéis de fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos e um carreador favorável ao meio ambiente, (ii) secar o substrato tratado, em uma modalidade que permite a secagem passiva e em outra modalidade de secagem ativa, e (iii) facultativamente irradiar o substrato tratado.
[052] Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, Ri e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de i, 2 ou 3, mais preferencialmente i. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de i, 2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila.
[053] Em outra modalidade preferida, o substrato pode ser um substrato poroso ou não poroso, ainda em outra modalidade preferida, o substrato pode ser uma superfície. Em uma modalidade preferida, a secagem passiva pode incluir permitir o substrato tratado, de preferência o substrato revestido, mais preferencialmente a superfície revestida para secar à temperatura ambiente. Mais preferencialmente, a temperatura ambiente é de cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e mais preferencialmente de cerca de 20 °C a cerca de 25 °C. Em uma modalidade preferida, a secagem ativa pode incluir permitir o substrato tratado, de preferência o substrato revestido, mais preferencialmente a superfície revestida para secar a uma temperatura acima da temperatura ambiente e a uma pressão a ou abaixo da pressão ambiente. Mais preferencialmente, a temperatura acima da temperatura ambiente é de pelo menos 40 °C. Mais preferencialmente, a pressão a ou abaixo da pressão ambiente é de cerca de 10-3 mm Hg a cerca de 760 mm Hg.
[054] Em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para tratar, de preferência revestir um substrato, de preferência uma superfície, com um antimicrobiano compreendendo as etapas de (i) colocar o substrato em contato, de preferência a superfície com uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I)
[055] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[056] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a Ci8 alquila linear ou ramificada,
[057] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[058] l é i, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[059] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6 ou i7,
[060] n é 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6, i7 ou i8, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[061] X = halogêneo, e
[062] Em que os anéis de fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos e um carreador favorável ao meio ambiente, (ii) secar o substrato tratado, de preferência revestido, de preferência a superfície revestida, em uma modalidade passivamente ou em outra modalidade ativamente, e (iii) irradiar o substrato tratado, de preferência revestido, mais preferencialmente a superfície revestida. Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, o substrato, de preferência a superfície, pode ser um substrato poroso ou não poroso, de preferência uma superfície porosa ou não porosa. De preferência, o substrato, mais preferencialmente a superfície, é um polímero ou uma fibra não celulósica. De preferência, o substrato, mais preferencialmente a superfície, pode incluir, mas não se limitar a polímeros tais como polietileno, polipropileno, acrilonitrilo-butadieno- estireno, poliuretano, cloreto de polivinila ou artigos de náilon, tais como bandejas de alimentos, peças de estratificação moldadas, cadeiras de escritório e móveis variados, seringas descartáveis, manípulos de plástico para eletrodomésticos, acessórios de banheiro, persianas e similares. Dependendo do artigo ou substrato, de preferência a superfície a ser tratada, de preferência revestida, o especialista tomará as providências necessárias para garantir a composição substancialmente tratada, de preferência revestirá o substrato, de preferência a superfície, de preferência, revestindo completamente o substrato, mais preferencialmente revestindo completamente a superfície. Por exemplo, um artigo pode requerer apenas uma aplicação da composição, ou o artigo pode requerer múltiplas aplicações da composição para garantir que o artigo seja substancialmente tratado, de preferência substancialmente revestido. Em uma modalidade preferida, a etapa de irradiação compreende a irradiação do substrato tratado, de preferência revestido, mais preferencialmente a superfície revestida, de preferência com luz UV.
[063] Ainda em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para tratar, de preferência revestir um substrato, de preferência uma superfície, com um antimicrobiano compreendendo as etapas de (i) colocar o substrato em contato, de preferência uma superfície com uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I)
[064] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[065] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C18 alquila linear ou ramificada,
[066] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[067] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[068] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[069] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[070] X = halogêneo, e
[071] em que R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e selecionados de alquila linear ou ramificada C1 a C6 e um carreador favorável ao meio ambiente, de preferência com agitação e aquecimento, (ii) secagem do substrato tratado, de preferência substrato revestido, mais preferencialmente superfície revestida e lavagem do substrato tratado, preferencialmente o substrato revestido, mais preferencialmente a superfície revestida. De preferência, a etapa de lavagem pode ser realizada usando água. Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1,2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. O substrato pode ser um substrato poroso ou não poroso. De preferência, o substrato, mais preferencialmente a superfície, pode incluir, mas não se limitar a materiais de vidro, celulósicos, algodão e artigos misturados com algodão, tais como têxteis, roupas, toalhas, ataduras, tecidos para exteriores e semelhantes. Em uma modalidade preferida, o aquecimento é proveniente de uma fonte de calor radiante para produzir uma temperatura de tratamento de cerca de 30 °C a cerca de 80 °C, mais preferencialmente de cerca de 35 °C a cerca de 75 °C e mais preferencialmente cerca de 40 °C. Em uma modalidade preferida, a agitação ocorre de cerca de 3 minutos a cerca de 5 minutos, mais preferencialmente cerca de 4 minutos. Dependendo do artigo ou substrato a ser tratado, de preferência revestido, o especialista tomará as medidas necessárias para garantir a composição substancialmente tratada, de preferência, reveste o substrato, de preferência a superfície e, de preferência, reveste completamente o substrato, de preferência a superfície. Por exemplo, um artigo pode requerer apenas uma aplicação da composição, ou o artigo pode requerer múltiplas aplicações da composição para garantir que o artigo seja substancialmente tratado, de preferência substancialmente revestido.
[072] Ainda em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um processo para tratar um substrato, de preferência uma superfície, com um antimicrobiano compreendendo as etapas de (i) colocar o substrato em contato, de preferência um substrato aquecido, mais preferencialmente uma superfície aquecida, com uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I)
[073] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[074] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a Ci8 alquila linear ou ramificada,
[075] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[076] l é i, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[077] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6 ou i7,
[078] n é 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6, i7 ou i8, em que os anéis de arila de R são substituídos ou não substituídos,
[079] X = halogêneo, e
[080] em que R9 e Ri0 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C6 alquila linear ou ramificada, e um carreador favorável ao meio ambiente, (ii) opcionalmente aquecimento adicional do substrato posteriormente e (iii) secagem do substrato. De preferência, o aquecimento é um aquecimento radiativo. Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, Ri e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de i, 2 ou 3, mais preferencialmente i. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os seguintes: iguais e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila. O substrato pode ser um substrato poroso ou não poroso.
[081] Em uma modalidade preferida, a composição de revestimento antimicrobiano pode ser aplicada sobre um dado substrato, de preferência uma superfície, de preferência por revestimento por imersão, pintura ou com pulverização de aerossol com uma solução de cerca de 1 a cerca de 20 mM do composto de fosfonato para um período de tempo de modo a revestir, de preferência revestir substancialmente, de preferência revestir completamente o substrato, de preferência a superfície. Em uma modalidade, o processo de revestimento pode ser repetido para aplicar camadas adicionais do antimicrobiano fosfonato. De preferência, a composição de revestimento antimicrobiano pode ser revestida em vários substratos tais como, mas não estando limitados a minerais, metais, óxidos metálicos ou ligas metálicas de alumínio, cobre, ferro, aço, titânio, zircônio e silício (sílica) e semelhantes. Mais preferencialmente, o substrato é selecionado a partir de um metal ou um óxido metálico. Mais preferencialmente, o substrato é um metal.
[082] Em uma modalidade preferida, o carreador favorável ao meio ambiente é água, de preferência uma mistura de água e pelo menos um alcanol, o dito alcanol é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, em que o alcanol é de preferência selecionado de metanol e etanol e a dita água é água destilada. Em uma modalidade preferida, a mistura de pelo menos um alcanol e água tem uma razão de alcanol com água de cerca de 5: 95 a cerca de 80:20, mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 75:35 e mais preferencialmente de cerca de 10: 90 a cerca de 70:30. Em uma modalidade preferida quando o alcanol é metanol, a razão de alcanol para água é de aproximadamente 30:70 a cerca de 70:30. Em uma modalidade preferida quando o alcanol é etanol, a razão de alcanol para água é de cerca de 10:90 e cerca de 40:60.
[083] Ainda em outro aspecto da presente revelação é proporcionado um dispositivo de fluxo de teste, de preferência feito a partir de um plástico, para avaliar substratos revestidos de sulfonamida de amônio quaternário antimicrobiano nas interfaces sólido/líquido. Em uma modalidade preferida, o plástico pode ser exposto a cepas únicas ou múltiplas de bactérias tipicamente capazes de formar biofilmes sob condições controladas e avaliadas quanto ao crescimento ou morte de unidades formadoras de colônias. Ainda em outro aspecto, é proporcionada uma sulfonamida de amônio quaternário antimicrobiano para reduzir o crescimento microbiano nas interfaces sólido/ar. Em uma modalidade preferida, o crescimento microbiano pode ser atribuído a um grupo de microrganismos constituído por bactérias, fúngicas e virais.
[084] De acordo com ainda outro aspecto da presente revelação, é proporcionado um substrato, de preferência uma superfície, tratado, de preferência revestido, com um antimicrobiano como aqui definido. Em uma modalidade preferida, o substrato, de preferência a superfície, pode ser poroso ou não poroso.
[085] De acordo com ainda outro aspecto da presente revelação, é proporcionado um método para reduzir o crescimento de pelo menos um microrganismo sobre um substrato tratado com uma composição antimicrobiana compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I)
[086] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[087] RI e R2são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C18 alquila linear ou ramificada,
[088] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a Cs alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[089] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[090] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[091] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os grupos arila de R podem ser substituídos ou não substituídos
[092] X = halogêneo, e
[093] em que R6, R7, Rε, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada, em que os grupos fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos e um carreador favorável ao meio ambiente. Em uma modalidade preferida, halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila.
[094] De acordo com ainda outro aspecto da presente revelação, é proporcionado um método para reduzir o crescimento de pelo menos um microrganismo sobre um substrato, de preferência uma superfície, tratada com uma composição antimicrobiana compreendendo pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio, brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)- N,N-dimetil-N-(3-(4-metilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio, brometo de 3-(4- benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(fenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio, brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(naftaleno-1-sulfonamida)propil)propano-1- aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(trimetoxissilil)-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(4- metilfenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N- dimetil-3-(fenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1 -aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(naftaleno-1-sulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, pelo menos um microrganismo é selecionado do grupo que consiste em Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e combinações dos mesmos.
[095] De acordo com ainda outro aspecto da presente revelação, é proporcionada a utilização de uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I):
[096] em que
Ci-C3 alquila linear ou ramificada,
[097] Ri e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a Ci8 alquila linear ou ramificada,
[098] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[099] l é i, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[100] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6 ou i7,
[101] n é 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, i0, ii, i2, i3, i4, i5, i6, i7 ou i8, em que os grupos arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[102] X = halogêneo, e
[103] em que R6, R7, R8, R9 e Ri0 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C6 alquila linear ou ramificada, em que os grupos fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos, para proteger um substrato contra bioincrustação. Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, Ri e R2 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, l é selecionado de i, 2 ou 3, mais preferencialmente. Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente de metila. Em uma modalidade preferida, m é selecionado de 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 2. Em uma modalidade preferida, n é selecionado de 0, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 0. Em uma modalidade preferida, R6, R7 e R8 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de metila. Em uma modalidade preferida, R9 e R10 são os mesmos e selecionados de grupos de metila, etila, n-propila ou isopropila, mais preferencialmente grupos de isopropila. Em uma modalidade preferida, a bioincrustação é causado por um biofilme.
[104] De acordo com ainda outro aspecto da presente revelação, é proporcionado um composto dissulfonamida de amônio quaternário da fórmula (VI):
[105] em que R11 e R12 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo que consiste
[106] e X é halogêneo.
[107] Em uma modalidade preferida, o halogêneo é selecionado do grupo que consiste em Cl, Br e I. Em uma modalidade preferida, Rn e R12 são os mesmos e
[108] Ainda em outro aspecto da revelação é proporcionada uma utilização de um composto da fórmula (I)
[109] em que
C1-C3 alquila linear ou ramificada,
[110] Ri e R2são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C18 alquila linear ou ramificada,
[111] R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é C1 a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno,
[112] l é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8,
[113] m é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17,
[114] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos,
[115] X = halogêneo, e
[116] em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ramificada, em que os grupos fenila da benzofenona podem ser substituídos ou não substituídos, para reduzir o crescimento bacteriano em uma interface sólido/ar.
[117] Há ainda outros aspectos que serão apreciados pelo leitor versado. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[118] A Figura 1 mostra uma imagem de amostras de polímero antes (de cor clara) e após tratamento (de cor escura) com composto de antimicrobiano de quat de sulfonamida ancorada em benzofenona.
[119] A Figura 2 mostra uma imagem de amostras de tecido de algodão antes (de cor clara) e após tratamento (de cor escura) com composto de antimicrobiano de quat de sulfonamida ancorado em silano.
[120] A Figura 3 mostra um gráfico da alteração da superfície seca no tronco (unidades formadoras de colônias) ao longo do tempo após a exposição do controle não tratado e poliestireno tratado com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N- (3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminioe algodão tratado com cloreto de N,N-dimetil-3-(4-metilfenilsulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio para Arthrobacter spp.
[121] A Figura 4 mostra um gráfico da alteração da superfície seca no tronco (unidades formadoras de colônias) ao longo do tempo após a exposição do controle não tratado e algodão tratado com cloreto de N,N-dimetil-3-(fenilsulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(4- metilfenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N- dimetil-3-(trimetoxissilil)-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio e brometo de N,N-dimetil-3-(naftaleno-1-sulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio para Arthrobacter spp.
[122] A Figura 5 mostra um gráfico da alteração da superfície seca no tronco (unidades formadoras de colônias) ao longo do tempo após a exposição do controle não tratado e polietileno tratado com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N- (3-(naftaleno-1-sulfonamida)propil)propano-1-aminio e brometo de 3-(4- benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(fenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio com Arthrobacter spp.
[123] A Figura 6 mostra um gráfico da alteração da superfície seca no tronco (unidades formadoras de colônias) ao longo do tempo após a exposição do controle não tratado e polietileno tratado com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N- (3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio para E. coli e S. aureus.
[124] A Figura 7 mostra uma imagem de amostras de polietileno antes (controle) e após o tratamento (tratado) com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3- (2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio contendo traço de (0,05% em p/v) fluoróforo.
[125] A Figura 8 mostra um gráfico da alteração da superfície seca no tronco (unidades formadoras de colônias) ao longo do tempo após a exposição do controle não tratado e do composto de antimicrobiano brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N- dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1 -aminio contendo 0,05% em p/v de polietileno tratado com um composto fluoróforo para Arthrobacter spp.
[126] A Figura 9 mostra um gráfico da alteração da interface sólido-líquido no tronco (unidades formadoras de colônias) durante 48 horas de exposição do controle não tratado e de tubos de ensaio de polietileno tratado com brometo de 3-(4- benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1- aminio para Arthrobacter spp., e a sobrevivência de células planctônicas.
[127] A Figura 10 mostra um gráfico da alteração da interface sólido-líquido no tronco (unidades formadoras de colônias) durante 48 horas de exposição do controle não tratado e de tubos de ensaio de polietileno tratado com brometo de 3-(4- benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1- aminio para Arthrobacter spp., e a sobrevivência das células de biofilme.
[128] Uma série de alquila e arila, UV e antimicrobianos de sulfonamida de amônio quaternário curáveis pelo calor podem ser preparados por síntese convencional e de micro-ondas. Comum a todos os compostos curáveis por UV é a ligação de sulfonamida, o local de amônio quaternário e a porção química de ligação de benzofenona. Adicionalmente, os compostos que contêm um ligante de silano, de preferência para a fixação a substratos porosos e semelhantes, ou um ligante de fosfonato, de preferência para a fixação a substratos metálicos e semelhantes, podem ser preparados usando técnicas semelhantes.
[129] Esses materiais podem ser projetados com funcionalidade dupla: 1) um grupo de ancoragem funcional que enxerta seletivamente para substratos porosos ou não porosos e 2) uma carga de amônio quaternário e uma ligação de sulfonamida para atrair bactérias, preferencialmente bactérias nocivas e matá-las, para por exemplo, por meios mecânicos que funcionam na interface sólido/ar.
[130] O termo sulfonamida de amônio quaternário refere-se a compostos de amônio quaternário que foram substituídos por um grupo sulfonamida R-S (= 0)2- em que
[131] C1-C3 alquila linear ou ramificada, em que os anéis de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos, em que R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é CI a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno e a porção química de sulfonamida está ligada ao centro de nitrogênio de amônio quaternário por uma cadeia de átomos de carbono, de preferência uma cadeia saturada, mais preferencialmente uma cadeia de três carbonos, mais preferencialmente uma cadeia de três carbonos saturada.
[132] O termo solvente aprótico polar significa um solvente que tem um momento dipolo, mas não possui hidrogênio ácido. Exemplos não limitativos incluem acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e diclorometano.
[133] Os compostos de sulfonamida de amônio quaternário descritos atualmente utilizam uma aglutinação covalentemente ligada ao metal (ligação de fosfonato), plásticos (ligação de benzofenona curável por UV) ou fibras têxteis e de vidro (ligação de silano) e sulfonamida de funcionalidade juntamente com um sal de amônio quaternário que renderiza esses antimicrobianos de materiais. As composições de revestimento antimicrobiano desses compostos podem ser formuladas sob a forma de formulações a base de álcool, água/álcool ou à base de água. O uso de tais sistemas solventes torna estas composições não tóxicas, de baixo custo, com impacto mínimo para o meio ambiente e podem ser aplicadas por técnicas de pulverização elétrica ou de pintura tradicional.
[134] Essas formulações não requerem fotoiniciador para enxertar os compostos de sulfonamida de amônio quaternário em substratos. Essas composições de revestimento antimicrobiano podem ser pulverizadas, aerossolizadas ou pintadas em superfícies não porosas e porosas, deixadas para secar e depois são enxertadas ou curadas ativamente (fixadas covalentemente) a esses substratos através de irradiação de calor, ar ou UV para formar monocamadas automontadas. Esses revestimentos antimicrobianos curados formam aglutinações duradouras para essas superfícies difíceis de aderir e, como resultado, podem inibir a formação de biofilmes na interface sólido/ar. A interface sólido/ar é onde existem muitos biofilmes e as bactérias nocivas que podem residir neles. Essas formulações não são lixiviadas e à base de água e podem fornecer proteção preventiva eficaz contra bactérias nocivas. Esses compostos funcionam em uma interface sólido/ar, onde as bactérias patogênicas tolerantes ao dessecante podem persistir onde crescem bactérias individuais ou colonizadoras.
[135] Os compostos de antimicrobianos de sulfonamida de amônio quaternário da presente revelação podem ser aplicados para proteger uma variedade de substratos porosos e não porosos, de preferência superfícies. Em uma modalidade, os compostos de fixação à benzofenona podem estar fixados, por exemplo, a polímeros que incluem polietileno e polipropileno; os compostos de ligação ao silano podem ser ligados, por exemplo, a fibras celulósicas e têxteis, incluindo misturas de algodão e misturas de algodão; e compostos de fixação ao fosfonato podem ser fixados, por exemplo, a substratos de metal e óxido de metal, compósitos e vidros. O substrato de sulfonamida terminada fixada contendo sais de amônio quaternário formam uma monocamada automontada protetora que tem 1 a 2 moléculas de espessura no substrato. Estes revestimentos protetores podem encontrar aplicações em que os substratos antimicrobianos são necessários, em particular, aplicações biomédicas.
[136] Em uma modalidade preferida, o revestimento de um substrato de polímero foi conseguido primeiro dissolvendo o sal quaternário em solução 10:25 de etanol:água, seguido de pulverização eletrostática (2x) e um ciclo de cura UV curto de 30 segundos.
[137] A avaliação microbiológica de substratos revestidos com sulfonamida de amônio quaternário antimicrobiano da presente revelação revela-os como altamente potentes.
[138] Com relação à Figura 1, a presença de sulfonamida de amônio quaternário ancorado em benzofenona em cupons de fixação de poliestireno, polietileno, cloreto de polivinila e poliéter éter cetona foi confirmada por indicador azul de bromofenol. Amostras coloridas mais escuras indicam a presença de sulfonamida de amônio quaternário ancorado em benzofenona versus amostras não tratadas de cor mais clara.
[139] Com relação à Figura 2, a presença de sulfonamida de amônio quaternário ancorado em silano em amostras de tecido de algodão foi confirmada por indicador azul de bromofenol. A amostra de cor clara mostra que não houve nenhum tratamento; a amostra colorida mais escura mostra que houve tratamento.
[140] Com relação à Figura 3, o poliestireno não tratado e tratado com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio e o algodão não tratado e tratado com cloreto de N,N-dimetil-3-(4-metilfenilsulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio foram inoculados com Arthrobacter spp. Todas as bactérias em ambas as amostras tratadas foram erradicadas em três horas em comparação com o controle. Consulte o Exemplo 34 para obter dados.
[141] Com relação à Figura 4, o algodão não tratado e tratado com cloreto de N,N-dimetil-3-(fenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(4-metilfenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1- aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(trimetoxissilil)-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio ou cloreto de N,N-dimetil-3- (naftaleno-1 -sulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1 -aminio foram inoculados com Arthrobacter spp. Todas as bactérias nas quatro amostras foram erradicadas em três horas em comparação com o controle. Consulte o Exemplo 34 para obter dados.
[142] Com relação à Figura 5, os cupons de polietileno não tratados e tratados com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(naftaleno-1- sulfonamida)propil)propano-1-aminio ou brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil- N-(3-(fenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio foram inoculados com Arthrobacter spp. Todas as bactérias em ambas as amostras foram erradicadas em três horas em comparação com o controle. Consulte o Exemplo 34 para obter dados.
[143] Com relação à Figura 6, cupons de polietileno não tratados e tratados com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio foram inoculados com E. coli ou S. aureus. Todas as bactérias foram erradicadas em três horas em comparação com o controle. Consulte o Exemplo 34 para obter dados.
[144] Com relação à Figura 7, a presença de brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N- dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1 -aminio contendo um traço (0,05% em p/v) de fluoróforo em cupons de polietileno foi confirmado por imagem UV. A amostra escura não mostra tratamento; a amostra clara mostra o tratamento.
[145] Com relação à Figura 8, cupons de polietileno não tratados e tratados com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio contendo 0,05% em p/v de fluoróforo foram inoculados com Arthrobacter spp. Todas as bactérias foram erradicadas em três horas em comparação com o controle. Consulte o Exemplo 34 para obter dados.
[146] Com relação à Figura 9, o interior de tubos de ensaio de polietileno foi revestido com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio e inoculado com Arthrobacter spp. e células planctônicas foram incluídas na amostra após 48 horas de incubação e agitação. A presença de biofilme foi avaliada após lavagem do meio de crescimento e inoculante. Uma nova exposição para determinar se o efeito antimicrobiano persistiu após a exposição repetida foi realizada. Em ambos os casos, houve erradicação completa das células planctônicas. Consulte o Exemplo 35 para dados.
[147] Com relação à Figura 10 foi realizado o mesmo teste da Figura 9 para avaliar a sobrevivência celular do biofilme. Após 48 horas, as células de biofilme foram erradicadas. Consulte o Exemplo 35 para dados.
[148] São fornecidos os seguintes exemplos não limitativos.
[149] Acrônimos:
[150] ACN- acetonitrila
[151] DCM- diclorometano
[152] Et2O - éter dietílico
[153] EtaN - trietilamina
[154] QAC, QUAT - composto de amônio quaternário
[155] TSB - caldo de soja tríptico
[156] A um frasco de fundo redondo seco por chama, equipado com uma barra de agitação contendo 40 a 50 ml de DCM anidro, adicionou-se 1,0 equivalente de cloreto de sulfonila respectivo seguindo-se 1,5 equivalentes de EtaN e adicionou-se gota a gota 1,5 equivalentes de 3-(dimetilamino)propilamina. A mistura da reação foi retirada do banho de gelo e deixou-se agitar durante o tempo indicado à temperatura ambiente. A reação foi então transferida para um funil de separação e extraída com 30 a 70 ml de água destilada. Os voláteis e/ou o solvente foram removidos da fase orgânica usando um evaporador rotativo seguido de secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg.
ESQUEMA 1: REAÇÃO GERAL PARA PRECURSOR DE SULFONAMIDA AROMÁTICA
[157] A um frasco de fundo redondo seco por chama, equipado com uma barra de agitação contendo 40 a 50 ml de DCM anidro, adicionou-se 1,0 equivalente de 3- (dimetilamino)propilamina seguido de adição gota a gota dos respectivos cloretos de sulfonila (1,0 equivalentes). A mistura da reação foi retirada do banho de gelo e deixada para agitar durante 3 a 5 horas à temperatura ambiente. Após a conclusão, o solvente da reação foi evaporado usando um evaporador rotativo, o resíduo resultante foi então dissolvido em uma quantidade apropriada de solução de carbonato de potássio (0,05 M) e extraído usando 40 a 60 ml de DCM. Os voláteis e/ou o solvente foram removidos da fase orgânica usando um evaporador rotativo seguido de secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg.
ESQUEMA 2: REAÇÃO GERAL PARA PRECURSOR DE SULFONAMIDA ALIFÁTICA
[158] Em um frasco de cintilação/micro-ondas de 20 ml, adicionou-se 1,0 equivalente da sulfonamida seguido de adição de 1,0 a 1,5 equivalentes do respectivo grupo de ligantes (silano, fosfonato ou benzofenona) juntamente com uma barra de agitação magnética e vedada com uma tampa roscada. A mistura da reação foi aquecida usando um banho de óleo a 110 °C durante 3 a 48 horas. O material em bruto foi purificado por adição de Et2O (10 a 30 ml) diretamente na mistura da reação seguido por decantação (Et2O lavagem x 3) e seco sob vácuo a 10-3mm de Hg.
ESQUEMA 3: REAÇÃO GERAL PARA A REAÇÃO DE QUATERNIZAÇÃO DE
[159] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 1 usando cloreto de benzenossulfonila (1,4 ml, 11,32 mmol), trietilamina (2,4 ml, 16,99 mmol, 1,5 eq.) e 3-(dimetilamino)propilamina (2,1 ml, 16,99 mmol, 1,5 eq.) Em DCM (30 ml) durante 4 horas, obtendo uma solução límpida. A solução foi então extraída usando água destilada (40 ml), a camada orgânica extraída foi seca usando um evaporador rotativo produzindo um óleo amarelo esverdeado; que foi ainda seco sob 10-3 mm Hg a vácuo produzindo em produto sólido ceroso amarelo claro. Rendimento 98% (2,69 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,68 (dd, 2H, J3-2= 8,3 Hz, H3), 7,40 - 7,30 (m, 3H, HI e H2), 2,86 (t, 2H, J6-7= 5,8 Hz, H6)), 2,11 (t, 2H, J8-7= 5,9 Hz, H8), 1,98 (s, 6H, H9), 1,45 - 1,36 (m, 2H, H7) ppm; RMN de 13C {1H} (CDCl3, 100 MHz, δ): 140,20 (C4), 132,33 (C1), 128,99 (C2), 126,96 (C3), 59,13 (C8), 45,28 (C9), 44,05 (C6), 25,12 (C7) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C11H19N2O2S1, 243,3458, encontrado, 243,1162.
[160] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 1 usando cloreto de p-toluenossulfonila (10,505 g, 55,10 mmol), trietilamina (11,5 ml, 82,65 mmol, 1,5 eq.) e 3-(dimetilamino)propilamina (10,4 ml, 82,65 mmol, 1,5 eq.) em DCM (100 ml) durante 4 horas, produzindo-se uma solução branca láctea. A solução foi então extraída usando água destilada (100 ml), a camada orgânica extraída foi seca usando um evaporador rotativo produzindo um óleo amarelo pálido; que foi ainda seco sob 10-3 mm Hg a vácuo produzindo em produto sólido ceroso branco pálido. Rendimento 98% (13,85 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,73 (d, 2H, J4-2= 8,3 Hz, H4), 7,29 (d, 2H, J2-4= 7,9 Hz, H2), 3,03 (t, 2H, J7-8 = 5,8 Hz, H7), 2,42 (s, 3H, H1), 2,29 (t, 2H, J9-8= 5,8 Hz, H9), 2,16 (s, 6H, H10), 1,62 - 1,53 (m, 2H, H8) ppm; RMN de13C {1H} (CDCl3, 100 MHz, δ): 142,83 (C5), 137,11 (C3), 129,44 (C2), 126,88 (C4), 58,76 (C9), 45,15 (C10), 43,65 (C7), 25,23 (C8), 21,32 (C1) ppm. HRMS-ESI- TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C12H21N2O2S1, 257,3723, encontrado, 257,1322.
[161] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 1 usando cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonila (2 g, 9,14 mmol), trietilamina (1,9 ml, 13,72 mmol, 1,5 eq.) E 3-(dimetilamino)propilamina (1,7 ml, 13,72 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 3 horas, produzindo-se uma solução límpida. A solução foi então extraída usando água destilada (75 ml), a camada orgânica extraída foi seca usando um evaporador rotativo produzindo um óleo límpido; que foi adicionalmente seco sob 10-3 mm Hg a vácuo produzindo em produto sólido ceroso branco pálido. Rendimento 98,5% (2,56 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,04 (br. s, 1H, H7), 6,93 (s, 2H, H3), 2,94 (t, 2H, J8-9= 5,7 Hz, H8), 2,61 (s, 6H, H4), 2,32 (t, 2H, J10-9 = 5,6 Hz, H10), 2,27 (s, 3H, H1), 2,18 (s, 6H, H11), 1,69 - 1,56 (m, 2H, H9) ppm; RMN de13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 141,74 (C6), 139,07 (C2), 133,80 (C5), 131,87 (C3), 59,66 (C10), 45,48 (C11), 43,72 (C8), 24,99 (C9), 22,88 (C4), 20,95 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C14H25N2O2S1, 285,4255, encontrado, 285,1643.
[162] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 1 usando cloreto de 2,4,6-tri-isopropilbenzeno-1-sulfonila (2 g, 6,60 mmol), trietilamina (1,4 ml, 9,91 mmol, 1,5 eq.) e 3-( dimetilamino)propilamina (1,2 ml, 9,91 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 3 horas, obtendo-se uma solução límpida. A solução foi então extraída usando água destilada (75 ml), a camada orgânica extraída foi seca usando um evaporador rotativo produzindo um óleo verde tênue; que foi ainda seco sob 103 mm Hg a vácuo produzindo em produto sólido ceroso branco pálido. Rendimento 97% (2,36 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,15 (s, 2H, H4), 4,23 - 4,11 (m, 2H, H6), 3,08 (t, 2H, J9-10 = 5,9 Hz, H9), 2,89 (m, 1H, H2), 2,60 - 2,40 (br. m, 2H, H11), 2,30 (br. s, 6H, H12), 1,83 - 1,66 (br. m, 2H, H10), 1,29 - 1,22 (br. m, 18H, H1 e H1a) ppm; RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 152,48 (C7), 150,45 (C5), 132,57 (C3), 123,79 (C4), 59,03 (C11), 45,28 (C12), 42,93 (C9), 34,25 (C1), 29,74 (C6), 25,61 (C10), 25,10 (C1a), 23,73 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C20H37N2O2S1, 369,5850, encontrado, 369,2570.
[163] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 1 usando cloreto de naftaleno-1-sulfonila (4 g, 18,04 mmol), trietilamina (3,8 ml, 27,06 mmol, 1,5 eq.) e 3-(dimetilamino)propilamina (3,4 ml, 27,06 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 3 horas, produzindo uma solução límpida. A solução foi então extraída usando água destilada (50 ml), a camada orgânica extraída foi seca usando um evaporador rotativo produzindo um óleo amarelo esverdeado; que foi adicionalmente seco sob 10-3 mm Hg a vácuo, produzindo em produto sólido ceroso branco pálido. Rendimento 99,7% (5,27 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 8,67 (d, 1H, J1-2= 8,5 Hz, H1), 8,25 (d, 1H, J8-7= 6,2 Hz, H8), 8,05 (d, 1H, J6-7= 8,2 Hz, H6), 7,95 (d, 1H, J4- 3= 7,8 Hz, H4), 7,65 (m, 1H, H2), 7,59 (m, 1H, H3), 7,52 (t, 1H, H7), 2,95 (t, 2H, J12- 13= 5,6 Hz H12), 2,21 (t, 2H, J14-13= 5,6 Hz, H 14), 2,12 (s, 6H, H15), 1,55 (m, 2H, H13) ppm; RMN de 13C {1H} (CDCls, 100 MHz, δ): 134,85 (C9), 134,45 (C5), 133,96 (C4), 129,79 (C6), 129,16 (C2), 128,42 (C10), 128,21 (C3), 126,82 (C8), 124,76 (C7), 124,28 (C1), 59,80 (C14), 45,56 (C15), 44,77 (C12), 24,68 (C13) ppm. HRMS-ESI- TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C15H21N202S1, 293,4044, encontrado, 293,1319. SÍNTESE DE SULFONAMIDAS ALIFÁTICAS
[164] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 2 usando cloreto de metanossulfonila (1,4 ml, 17,46 mmol) e 3-(dimetilamino)propilamina (2,2 ml, 17,46 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 4 horas e extraiu-se usando K2CO3 (0,05 M, 40 ml) produzindo em óleo transparente após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg. Rendimento: 65% (2,05 g). RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): 3,23 (t, 2H, H3), 2,91 (s, 3H, H1), 2,43 (t, 2H, H5), 2,22 (s, 6H, H6), 1,77 - 1,65 (m, 2H, H4) ppm; RMN de 13C {1H} (CDCle, 100 MHz, δ): 59,26 (C5), 45,37 (C6), 44,08 (C3), 39,70 (C1), 25,72 (C4) ppm.
[165] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 2 usando cloreto de etanossulfonila (0,7 ml, 7,78 mmol) e 3-(dimetilamino)propilamina (1,5 ml, 11,67 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 4 horas e extraiu-se usando K2CO3 (0,05 M, 50 ml) produzindo em óleo transparente após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg. Rendimento: 61% (0,92 g). RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): 3,19 (t, 2H, J4-5 = 5,8 Hz, H4), 3,0 (q, 2H, J2-1 = 7,4 Hz, H2), 2,42 (t, 2H, J6-5= 5,8 Hz, H6), 2,22 (s, 6H, H7), 1,75 - 1,64 (m, 2H, H5), 1,34 (t, 3H, J1-2= 7,4 Hz, HI) ppm; RMN de 13C {1H} (CDCl3, 100 MHz, δ):59,33 (C6), 46,05 (C2), 45,41 (C7), 44,11 (C4), 25,91 (C5), 8,35 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C7H19N2O2S1, 195,1 162, encontrado, 195,1 167.
[166] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 2 usando cloreto de butanossulfonila (1,7 ml, 12,77 mmol) e 3-(dimetilamino)propilamina (2,4 ml, 19,15 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 4 horas e extraiu-se usando K2CO3 (0,05 M, 50 ml) produzindo em óleo límpido após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg. Rendimento: 81% (2,31 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 3,15 (t, 2H, J6-7 = 5,9 Hz, H6), 2,94 (t, 2H, J4-3= 7,9 Hz, H4), 2,38 (t, 2H, J8-7= 5,9 Hz, H8), 2,18 (s, 6H, H9), 7,78 - 1,61 (m, 4H, H), 1,48 - 1,34 (m, 2H, H2), 0,91 (t, 3H, J1-2= 7,3 Hz, HI) ppm; RMN de 13C {1H}, CDCl3, 100 MHz, δ): 59,08 (C8), 51,56 (C4), 45,38 (C9), 43,83 (C6), 26,05 (C3), 25,70 (C7), 21,54 (C2), 13,63 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C9H23N2O2S1, 223,1475, encontrado, 223,1480.
[167] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método Geral 2 usando cloreto de N,N-dimetilsulfamoíla (1,5 ml, 13,93 mmol) e 3-(dimetilamino)propilamina (2,6 ml, 20,89 mmol, 1,5 eq.) em DCM (50 ml) durante 4 horas e extraiu-se usando K2CO3 (0,05 M, 50 ml) produzindo em óleo transparente após a secagem sob vácuo 10-3 mm Hg. Rendimento: 79,8% (2,33 g). RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): 3,11 (t, 2H, J3-4= 6,0 Hz, H3), 2,75 (s, 6H, H1), 2,38 (t, 2H, J5-4 = 6,0 Hz, H5), 2,19 (s, 6H, H6), 1,69 - 1,61 (m, 2H, H4) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCle, 100 MHz, δ): 59,24 (C5), 45,39 (C6), 44,31 (C3), 38,00 (C1), 25,62 (C4) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M++ H+] calculado para C7H20N3O2S1, 210,1271, encontrado, 210,1276. EXEMPLO 9A CLORETO DE 3-(((1S,4S)-7,7-DIMETIL-2-OXOBICICLO [2.2.1] HEPTANO-1-IL)METILSULFONAMIDA)-N,N-DIMETILPROPANO-1-AMINIO:
[168] Este composto foi sintetizado de acordo com o Método 1 usando (1S)-(+)- cloreto de canforsulfonila (20,938 g, 83,75 mmol) e 3-(dimetilamino)propilamina (10,5 ml, 83,75 mmol, 1,0 eqv) DCM (50 ml) durante 3 horas à temperatura ambiente, produzindo um precipitado amarelo claro nebuloso. A mistura foi seca sobre um evaporador rotativo produzindo um óleo amarelo que solidificou sob um sistema de vácuo pressurizado a um sólido duro pálido e branco do sal de amina de cânfora HCl. Rendimento 100% (26,151 g, 83,5 mmol). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 5,44 (s, 1H), 4,33 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 3,44 (s, 4H), 2,77 (s, 4H), 2,71 (s, 4H), 2,52 - 2,48 (m, 8H), 2,43 - 2,06 (m, 37H), 2,10 (d, J = 2,3 Hz, 9H), 2,10 (d, J = 2,3 Hz, 7H), 2,04 (s, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,74 - 1,64 (m, 8H), 1,59 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,04 (s, 3H, H1), 0,87 (s, 3H, H1) ppm; concorda com os valores da literatura. (Eur. J. Pharm. Sci. 65 (2014) 29 a 37).
[169] 1,0 equivalente de amina terciária contendo sulfonamida e 1,0 a 1,5 equivalentes de halogeneto (silano, fósforo ou benzofenona) de funcionalidade das respectivas extremidades foram misturados em ACN usando o Método 3 e aquecidos durante 3 a 48 horas. O frasco de reação foi deixado para resfriamento até à temperatura ambiente e o produto em bruto foi purificado como indicado no Método 3. SÍNTESE DE QAC COM BASE DE ORGANOSSILANAS
[170] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) benzenossulfonamida (1,0 g, 4,13 mmol) e (3-Cloropropil)trimetoxissilano (1,1 ml, 6,19 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) por 4 horas, resultando em solução de cor amarela dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml x 3) e obtido como óleo gomoso castanho dourado claro após a secagem sob vácuo 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 97,5% (1,77 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 8,39 (br. S, 1H, H5), 7,96 (d, 2H, H3), 7,54 - 7,341 (m, 3H, H1 & H2), 3,69 - 3,62 (m, 2H, H8), 3,51 (s, 9H, H13), 3,37 - 3,30 (t, 2H, H10), 3,21 (s, 6H, H9), 3,03 - 2,96 (m, 2H, H6), 2,12 - 2,015 (m, 2H, H7), 1,80 - 1,68 (m, 2H, H11), 0,59 (t, 2H, J12-11 = 7,8 Hz, H12) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 139,86 (C4), 132,41 (C1), 129,14 (C2), 127,20 (C3), 65,94 (C10), 62,45 (C8), 51,10 (C9), 50,72 (C13), 39,93 (C6), 22,61 (C7), 16,45 (C11), 5,57 (C12) ppm. RMN de29Si {1H} (79,4 MHz, CDCI3, δ): a 44,41 ppm.
[171] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-4- metilbenzenossulfonamida (1,0 g, 3,90 mmol) e (3-Cloropropil)trimetoxissilano (1,1 ml, 5,85 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) durante 3,5 horas, resultando em uma solução viscosa de cor amarela dourada. O produto foi purificado usando Et20 (10 ml X 3) e obtido como óleo gomoso amarelo dourado claro após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg a temperatura ambiente. Rendimento: 97% (1,67 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 8,18 (br. s, 1H, H6), 7,85 (d, 2H, J4-2= 7,9 Hz, H4), 7,29 (d, 2H, J2-4= 7,7 Hz, H2), 3,75 - 3,62 (m, 2H, H9), 3,55 (s, 9H, H14), 3,41 - 3,32 (m, 2H, H11), 3,25 (s, 6H, H10), 3,08 - 2,94 (m, 2H, H7), 2,40 (s, 3H, H1), 2,15 - 2,05 (m, 2H, H8), 1,84 - 1,58 (m, 2H, H12), 0,63 (t, 2H, J4-2= 7,7 Hz, H13) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 143,08 (C5), 136,85 (C3), 129,70 (C2), 127,85 (C4), 65,82 (C11), 62,45 (C9), 51,10 (C14), 50,70 (C10), 39,91 (C7), 22,66 (C1), 21,46 (C8), 16,44 (C12), 5,57 (C13) ppm. RMN de 29Si {1H} (79,4 MHz, CDCI3, δ): a 44,37 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+- C1-] calculado para CI8H35N20ÕSISÍI, 419,6309, encontrado, 419,2026.
N,N-DIMETIL-3-(TRIMETOXISSILIL)-N-(3-(2,4,6- TRIMETILFENILSULF0NAMIDA)PR0PIL)PR0PAN0-1-AMINI0 (3A):
[172] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (2,0 g, 7,03 mmol) e (3-cloropropil) trimetoxissilano (1,9 ml, 10,55 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) durante 4,5 horas, resultando em solução viscosa de cor amarela dourada. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como óleo gomoso amarelo dourado claro após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg a temperatura ambiente. Rendimento: 92,6% (3,27 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,74 (t, 1H, J7-8= 6,0 Hz, H7), 6,90 (s. 2H, H3), 3,70 (t, 2H, J8-9= 7,9 Hz, H8), 3,53 (s, 9H, H15), 3,40 - 3,33 (m, 2H, H12), 3,25 (s, 6H, H11), 3,02 - 2,94 (m, 2H, H10), 2,62 (br. s, 6H, H4), 2,25 (s, 3H, H1), 2,14 - 2,04 (m, 2H, H9), 1,83 - 1,72 (m, 2H, H13), 0,62 (t, 2H, J14-13= 7,9 Hz, H14) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 142,01 (C6), 139,22 (C5), 133,83 (C2), 132,01 (C3), 66,06 (C12), 62,51 (C10), 51,22 (C11), 50,81 (C15), 39,33 (C8), 23,28 (C4), 22,88 (C1), 20,95 (C9), 16,57 (C13), 5,70 (C14) ppm. RMN de29Si {1H} (79,4 MHz, CDCI3, δ): a 44,43 ppm. HRMS- ESI-TOF (m/z): [M+ - CI-] calculado para C20H3®N2O5SISÍI, 447,6840, encontrado, 447,2357.
[173] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) naftaleno- 1 -sulfonamida (0,5 g, 2,21 mmol) e (3-cloropropil) trimetoxissilano (0,6 ml, 3,31 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) por 5 horas, resultando em solução viscosa de cor amarela dourada. O produto foi purificado usando Et20 (10 ml X 3) e obtido como óleo gomoso amarelo dourado claro após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg a temperatura ambiente. Rendimento: 78,8% (0,85 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 8,83 (d, 1H, J8-7= 8,6 Hz, H8), 8,47 (t, 1H, J11-12 = 5,7 Hz, H11), 8,20 (d, 1H, J6-7= 7,3 Hz, Hs6), 7,99 (d, 1H, J1-2 = 8,1 Hz, H1), 7,87 (d, 1H, J4-3= 8,1 Hz, H4), 7,74 - 7,65 (m, 1H, H7), 7,55 - 7,46 (m, 2H, H3 & H2), 3,51 - 3,46 (m, 11H, H14 & H19), 3,22 - 3,16 (m, 2H, H16), 3,09 - 3,01 (m, 8H, H12 & H15), 1,98 - 1,86 (m, 2H, H13), 1,68 - 1,54 (m, 2H, H17), 0,51 (t, 2H, J18-17= 7,8 Hz, H18) ppm. RMN de 13C {1H} (CDClβ, 100 MHz, δ): 135,12 (C9), 134,16 (C5), 133,91 (CI), 129,07 (C6), 128,8 (C4), 128,56 (C7), 128,12 (C10), 127,02 (C3), 125,30 (C8), 124,31 (C2), 65,84 (C16), 62,32 (C14), 50,92 (C15), 50,69 (C19), 39,79 (C12), 22,81 (C13), 16,33 (C17), 5,48 (C18) ppm. RMN de 29Si {1H} (79,4 MHz, CDCb, δ): a 44,49 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+- Cl-] calculado para C21H35N2O5S1SM, 455,2030, encontrado, 455,2018.
[174] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) etanossulfonamida (1,0 g, 5,15 mmol) e (3-cloropropil)trimetoxissilano (1,4 ml, 7,72 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) por 5 horas, resultando em solução marrom clara dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como óleo gomoso amarelo dourado claro após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg a temperatura ambiente. Rendimento: 86,0% (1,73 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,63 (s, 1H, H3), 3,75 - 3,47 (m, 11H, H6 & H1), 3,39 - 3,31 (m, 2H, H8), 3,25 - 3,15 (m, 8H, H7 & H4), 3,07 - 2,98 (m, 2H, H2), 2,19 - 2,02 (m, 2H, H5), 1,88 - 1,69 (m, 2H, H9), 1,31 (td, 3H, J1-2= 7,3 Hz, J 1-1a = 3,4 Hz, H1 &H1a), 0,62 (t, 2H, J10-9 = 7,8 Hz, H10) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCb, 100 MHz, δ): 65,89 (C8), 62,40 (C6), 51,18 (C7), 50,81 (C11), 46,37 (C2), 40,09 (C4), 23,58 (C5), 16,54 (C9), 8,28 (C1), 5,73 (C10) ppm. RMN de 29Si {1H} (79,4 MHz, CDCb, δ): a 44,51 ppm.
[175] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) butanossulfonamida (1,0 g, 4,50 mmol) e (3-cloropropil)trimetoxissilano (1,2 ml, 6,75 mmol, 1,5 eq.) em ACN (3 ml) por 5 horas, resultando em solução marrom clara dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 5) e obtido como óleo gomoso amarelo dourado claro após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 60,0% (1,13 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,62 (br. s, 1H, H5), 3,67 - 3,60 (m, 2H, H8), 3,51 (s, 9H, H13), 3,36 - 3,29 (m, 2H, H4), 2,15 - 2,04 (m, 2H, H7), 1,83 - 1,66 (m, 4H, H11 & H3), 1,41 - 1,33 (m, 2H, H2), 0,87 (td, J1-2= 7,3 Hz, J 1-1a= 3,1 Hz, H1 & H1a), 0,60 (t, 2H, J12-11 = 7,3 Hz, H12) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCle, 100 MHz, δ): 65,82 (C10), 51,81 (C4), 51,12 (C9), 50,74 (C13), 40,04 (C6), 25,38 (C3), 23,50 (C7), 21,58 (C2), 16,50 (C11), 13,62 (C1), 5,68 (C12) ppm. RMN de 29Si {1H} (79,4 MHz, CDCI3, δ): - 44,50 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+- CI-] calculado para CI5H37N20ÕSISÍI, 385,2187, encontrado, 385,2185.
[176] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) benzenossulfonamida (1,0 g, 4,13 mmol) e 3-bromopropil)fosfonato de di-isopropila (1,10 ml, 4,13 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 4 horas, resultando em solução de cor amarela dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como pó fofo/gomoso amarelo pálido após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 86,0% (1,87 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 7,94 (d, 2H, J3-2= 6,5 Hz, H3), 7,65 (t, 1H, J5-6= 5,9 Hz, H5), 7,54 - 7,46 (m, 3H, H1 & H2), 4,70 - 4,57 (m, 2H, H13), 3,73 - 3,65 (m, 2H, H8), 3,64 - 3,56 (m, 2H, H10), 3,27 (s, 6H, H9), 3,02 (dd, 2H, J6-5= 11,3 Hz, J6-7= 5,6 Hz, H6), 2,16 - 1,94 (m, 4H, (H7, H11, & ACN)), 1,79 (dt, 2H, J 12-P= 17,7 Hz, H8, J12-11 = 7,2 Hz, H12), 1,28 (dd, 12H, J 14-p = 6,2 Hz, H8, J14-13= 1,7 Hz, H14) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCle, 100 MHz, δ): 139,57 (C4), 132,59 (C2), 129,23 (C1), 127,19 (C3), 70,82 (d, 2 J13-P = 6,7 Hz, C13), 6,74 (d, 3 J 10-p = 15,1 Hz, C10), 62,41 (C8), 51,28 (C9), 39,89 (C6), 24,12 (d, J 14-P = 4,5 Hz, C14), 23,99 (d, J 14-P= 4,0 Hz, C14), 23,82 & 22,38 (d, J 12-P= 144,3 Hz, C12), 22,68 (C1), 16,67 (C11) ppm. RMN de 31P {1H} (CDCle, 121,45 MHz, δ): 27,36 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C20H38N2O5P1S1, 449,2234, encontrado, 449,2232.
EXEMPLO 18 - BROMETO DE 3-(DI-ISOPROPOXIFOSFORIL)-N,N-DIMETIL-N-(3- (4-METILFENILSULFONAMIDA)PROPIL)PROPANO-1 -AMINIO (2B):
[177] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-4- metilbenzenossulfonamida (0,50 g, 1,95 mmol) e 3-bromopropil)fosfonato de di- isopropila (0,50 ml, 1,95 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 3 horas, resultando em solução amarelo pálido com alguma formação de precipitado. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml x 3) e obtido como pó branco fofo após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 89,5% (0,95 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,78 (d, 2H, J4-2= 8,2 Hz, H4), 7,55 (t, 1H, J6-7= 5,8 Hz, H6), 7,28 - 7,23 (m, 2H, H2 e CDCI3), 4,72 - 4,49 (m, 2H, H14), 3,72 - 3,63 (m, 2H, H9), 3,62 - 3,54 (m, 2H, H11), 3,25 (s, 6H, H10), 3,00 - 2,90 (m, 2H, H7), 2,36 (s, 3H, H1), 2,16 - 1,90 (m, 4H, H8 & H12), 1,75 (dt, 2H, J 13-P = 17,8 Hz, J13-12= 7,1 Hz, H13), 1,25 (dd, 12H, J15-P = 56,15 Hz, J15-14= 2,1 Hz, H15) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 143,25 (C5), 136,46 (C3), 129,74 (C1), 127,22 (C4), 70,71 (d, 2 J 14-P= 6,7 Hz, C14), 63,67 (d, 3 J II-P= 15,8 Hz, C11), 62,42 (C9), 51,17 (C10), 39,86 (C7), 24,10 (d, J 15-P = 4,5 Hz , C15), 23,97 (d, J 15-P = 4,0 Hz, C15), 23,79 & 22,36 (d, J13-P = 144,1 Hz, C13), 22,52 (C8), 21,47 (C1), 16,69 (d, 2 J 12-p = 4,1 Hz, C12) ppm. RMN de 31P {1H} (CDCI3, 121,45 MHz, δ): 27,15 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+- Br-] calculado para C21H40N2O5P1S1, 463,5909, encontrado, 463,2394.
EXEMPLO 19 - BROMETO DE 3-(DI-ISOPROPOXIFOSFORIL)-N,N-DIMETIL-N-(3- (2,4,6-TRIMETILFENILSULFONAMIDA)PROPIL)PROPANO-1 -AMINIO (3B):
[178] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (0,50 g, 1,76 mmol) e 3-bromopropil)fosfonato de di- isopropila (0,40 ml, 1,76 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) por 4 horas, resultando em solução de cor amarela dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X3) e obtido como pó fofo/gomoso amarelo pálido após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 71,0% (0,71 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,14 (t, 1H, J7-8= 6,0 Hz, H7), 6,92 (s, 2H, H3), 4,71 - 4,57 (m, 2H, H15), 3,84 - 3,75 (m, 2H, H10), 3,74 - 3,60 (m, 2H, H12), 3,32 (s, 6H, H11), 3,01 (dd, 2H, J8-7= 11,2 Hz, J8-9= 5,6 Hz, H8), 2,63 (s, 6H, H4), 2,27 (s, 3H, H1), 2,22 a 2,00 (m, 4H, H9 & H13), 1,81 (dt, 2H, J 14-p = 17,8 Hz, J14-13= 7,0 Hz, H14), 1,30 (d, 12H, J16-15 = 6,2 Hz, H16) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCls, 100 MHz, δ): 142,11 (C6), 139,07 (C2), 133,33 (C5), 132,00 (C3), 70,80 (d, 2 J 15-p= 6,7 Hz, C15), 63,68 (d, 2 J12- P = 15,0 Hz, C112), 62,35 (C10), 51,32 (C11), 39,20 (11C8), 24,13 (d, J 16-p= 4,5 Hz, C16), 24,00 (d, J 16-p = 4,0 Hz, C16), 23,81 & 22,38 (d, J 14-P= 144,3 Hz, C14), 23,22 (C4), 22,68 (C9), 20,89 (C1), 16,76 (C13) ppm. RMN de 31P {1H} (CDCl3, 121,45 MHz, δ): 27,16 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C23H44N2O5P1S1, 491,2703, encontrado, 491,2693.
[179] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) naftaleno- 1-sulfonamida (0,50 g, 4,13 mmol) e (3-bromopropil)fosfonato de di-isopropila (0,50 ml, 3,42 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 5,5 horas, resultando em solução viscosa de cor amarela dourada. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como pó fofo/gomoso amarelo pálido após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 77,4% (0,77 g). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 8,82 (d, 1H, J8-7= 8,7 Hz, H8), 8,20 (d, 1H, J6-7= 7,3 Hz, H6), 8,02 (d, 1H, J1- 2= 8,3 Hz, H1), 7,92 - 7,84 (m, 2H, H4 & H11), 7,73 - 7,62 (m, 1H, H7), 7,57 - 7,48 (m, 2H, H3 & H2), 4,69 - 4,50 (m, 2H, H19), 3,62 - 3,47 (m, 4H, H14 & H16), 3,12 (s, 6H, H15), 3,03 (dd, 2H, J12-11 = 11,2 Hz, J12-13 = 5,6 Hz, H12), 2,08 - 1,82 (m, 7H, (ACN, H13 & H17)), 1,71 (dt, 2H, J 18-P = 17,5 Hz, J18-17 = 7,2 Hz, H18), 1,12 (t, 12H, J20-19 = 6,0 Hz, H20) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 134,63 (C9), 134,18 (C5), 13,14 (C1), 129,37 (C6), 128,92 (C4), 128,63 (C7), 128,03 (C10), 127,08 (C3), 125,17 (C8), 124,36 (C2), 70,80 (d, 2 J 19-p = 6,7 Hz, C19), 63,60 (d, 3 J 16-p = 15,1 Hz, C16), 62,36 (C14), 51,14 (C15), 39,74 (C12), 24,12 (d, J20-P = 4,5 Hz , C20), 23,99 (d, J20-P = 4,0 Hz, C20), 23,74 & 22,31 (d, J 18-p = 144,5 Hz, C18), 22,68 (C13), 16,65 (d, 2J 17-p= 144,3 Hz, C17) ppm. RMN de31P {1H} (CDCI3, 121,45 MHz, δ): 27,19 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C24H40N2O5P1S1, 499,2390, encontrado, 499,2385.
[180] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) etanossulfonamida (0,25 g, 1,29 mmol) e (3-bromopropil) fosfonato de di-isopropila (0,30 ml, 1,29 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 5 horas, resultando em solução de cor amarela dourada viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como pó gomoso branco após secagem sob vácuo 10-3 mm Hg a temperatura ambiente. Rendimento: 86,0 % (0,53 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,08 (t, 1H, J3-4= 5,8 Hz, H3), 4,76 - 4,54 (m, 2H, H11), 3,74 (t, 2H, J6-5= 7,6 Hz, H6), 3,63 (t, 2H, J8-9= 7,9 Hz, H8), 3,35 - 3,16 (m, 8H, H7 & H4), 3,07 (q, 2H, J2-1 = 7,4 Hz, H2), 2,27 - 2,13 (m, 2H, H5), 2,12 - 1,96 (m, 2H, H9), 1,82 (dt, 2H, J w-p = 17,4 Hz, J10-9 = 7,2 Hz, H10), 1,44 - 1,24 (m, 15H, H1 & H12) ppm. RMN de 13P {1H} (CDCle, 100 MHz, δ): 70,74 (d, 2J11-P = 6,7 Hz, C11), 63,75 (d, 3J8-P = 15,7 Hz, C8), 62,36 (C6), 51,20 (C7), 46,22 (C2), 39,97 (C4), 24,12 (d, J 12-P = 4,5 Hz, C12), 23,98 (d, J 12-P = 4,0 Hz, C12), 23,86 & 22,43 (d, 2 J w-p = 144,3 Hz, C10), 23,36 (C5), 16,74 (C9), 8,24 (C1) ppm. RMN de 31P {1H} (CDCle, 121,45 MHz, δ): 27,05 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C16H38N2O5P1S1, 401,2234, encontrado, 401,2235.
[181] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) butano-1- sulfonamida (0,50 g, 2,25 mmol) e (3-bromopropil)fosfonato de di-isopropila (0,60 ml, 2,25 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 3 horas, resultando em solução viscosa de cor amarela dourada. Purificou-se o produto usando Et2O (10 ml X 3) e obteve-se sob a forma de um pó gomoso amarelo pálido após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 82,0% (0,94 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,07 (t, 1H, J3-4 = 6,1 Hz, H5), 4,69 (qd, 2H, J 13-P = 12,4 Hz, J13-14 = 6,2 Hz, H13), 3,78 (t, 2H, J8-7= 7,8 Hz, H8), 3,66 (t, 2H, J10-11 = 8,4 Hz, H10), 3,33 (s, 6H, H9), 3,28 (dd, 2H, J6-5 = 12,0 Hz, J6-7 = 6,0 Hz, H6), 3,29 (t, 2H, J4-3 = 8,4 Hz, H4), 2,24 - 2,15 (m, 2H, H7), 2,15 - 2,03 (m, 2H, H11), 1,89 - 1,75 (m, 4H, H3 & H12), 1,45 (dq, 2H, J2-3 = 14,7, J2-1 = 7,3, H2), 1,38 - 1,29 (m, 12H, H14), 0,96 (t, 3H, J1-2 = 7,4 Hz, HI) ppm. RMN de13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 70,77 (d, 2J 13-p = 6,7 Hz, C13), 63,73 (d, 3 J 10-p = 15,5 Hz, CIO), 62,36 (C8), 51,72 (C4), 51,25 (C9), 39,98 (C6), 25,35 (C3), 24,14 (d, J 14-P= 4,5 Hz, C14), 24,00 (d, J 14-P = 4,0 Hz, C14), 23,87 & 22,43 (d, J 12-P = 144,4 Hz, C12), 23,37 (C7), 21,51 (C2), 16,73 (d, 2 J11-P = 4,2 Hz, C11), 13,62 (C1) ppm. RMN de 31P {1H} (CDCI3, 121,45 MHz, δ): 27,22 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+- Br-] calculado para C18H42N2O5P1S1, 429,2547, encontrado, 429,2543.
[182] Este composto foi sintetizado usando N-(2-(dimetilamino)propil)-N,N- dimetil-sulfamida (0,50 g, 2,39 mmol) e (3-bromopropil)fosfonato de di-isopropila (0,6 ml, 2,39 mmol, 1 eq.) em ACN (3 ml) durante 3 horas, resultando em solução amarelo pálida viscosa. O produto foi purificado usando Et2O (10 ml X 3) e obtido como pó fofo/gomoso amarelo pálido após secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 91,7 % (1,09 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,02 (t, 1H, J2-3= 5,9 Hz, H2), 4,62 (qd, 2H, J 10-p= 12,4 Hz, J10-11 = 6,2 Hz, H10), 3,66 (t, 2H, J5-4 = 7,9 Hz, H5), 3,59 (t, 2H, J7-8 = 8,2 Hz, H7), 3,26 (s, 6H, H6), 3,14 (dd, 2H, J3-2 = 12,0 Hz, J3-4= 6,0 Hz, H3), 2,75 (s, 6H, H1), 2,20 - 2,06 (m, 2H, H4), 2,05 - 1,97 (m, 2H, H8), 1,78 (dt, 2H, J9-P = 17,4 Hz, J9-8 = 7,2 Hz, H9), 1,31 - 1,20 (m, 12H, H11) ppm. RMN de 13C {1H} (CDClβ, 100 MHz, δ): 70,78 (d, 2J 10-p= 6,6 Hz, C10), 63,74 (d, 3 J7-P = 15,4 Hz, C7), 62,44 (C5), 51,24 (C6), 40,19 (C6), 38,15 (C1), 24,13 (d, J11-P = 4,5 Hz, C11), 24,06 (d, J 11-P = 4,0 Hz, C11), 23,87 & 22,44 (d, J9-P = 144,0 Hz, C9). 22,84 (C4), 16,74 (C8) ppm. RMN de 31P {1H} (CDClβ, 121,45 MHz, δ): 27,27 ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C16H39N3O5P1S1, 416,2343, encontrado, 416,2341. SÍNTESE DO QAC BASEADO EM BENZOFENONA
[183] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) fenilsulfonamida (0,921 g, 3,8 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (1,29 g, 4,0 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó amarelo fofo pálido após lavagem com Et2O (10 ml X 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 82% (1,74 g). RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): 7,96 - 7,89 (m, 2H, H3), 7,86 - 7,77 (m, 1H, H5), 7,74 - 7,62 (m, 4H, H15 & H19), 7,57 - 7,49 (m, 1H, H21), 7,49 - 7,37 (m, 5H, (HI, H2, & H20)), 6,89 (d, 2H, J14-15 = 8,9 Hz, H14), 4,11 (t, J12-11 = 5,3 Hz, H12), 3,79 - 3,56 (m, 4H, H8 & H10), 3,27 (s, 6H, H9), 3,06 - 2,92 (m, 2H, H6), 2,36 - 2,19 (m, 2H, H11), 2,19 - 1,97 (m, 2H, H7) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCls, 100 MHz, δ): 195,58 (C17), 161,80 (C13), 139,64 (CI), 137,99 (C4), 132,71 (C18), 132,51 (C15), 132,19 (C21), 130,60 (C16), 139,75 (C2), 129,32 (C19), 128,35 (C20), 127,22 (C3), 114,31 (C14), 64,68 (C12), 62,44 (C8), 62,06 (C10), 39,98 (C6), 23,08 (C11), 22,75 (C7) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C27H33N2O4S, 481,2156; encontrado 481,2155.
[184] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-4- metilfenil)sulfonamida (1,05 g, 4,1 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (1,417 g, 4,44 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó amarelo fofo pálido após lavagem com Et2O (10 ml X 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 80 % (1,88 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,80 (d, 2H, J4-2 = 8,2 Hz, H4), 7,73 - 7,65 (m, 4H, H16 & H20), 7,56 - 7,59 (m, 1H, H22), 7,42 (t, J4-2 = 7,2 Hz 2H, H22), 7,21 (d, 2H, J2-4= 8,2 Hz, H2), 6,89 (d, 2H, J15-16= 8,8 Hz, H15), 4,12 (t, 2H, J13-12 = 5,4 Hz, H13), 3,79 - 3,59 (m, 4H, H9 & H11), 3,29 (s, 6H, H10), 3,07 - 2,90 (m, 2H, H7), 2,35 - 2,23 (m, 5H, H1 & H12), 2,19 - 2,03 (m, 2H, H8) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 195,57 (C18), 161,82 (C14), 143,50 (C3), 138,05 (C5), 136,53 (C19), 132,54 (C16), 132,19 (C22), 130,69 (C17), 129,90 (C20), 129,80 (C2), 128,36 (C21), 127,34 (C4), 114,32 (C15), 64,71 (C13), 62,53 (C9), 62,11 (C11), 51,62 (C10), 40,01 (C7), 23,15 (C12), 22,75 (C8), 21,57 (CI) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C28H35N2O4S, 495,2312; encontrado 495,2319.
[185] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-2,4,6- trimetilfenil)sulfonamida (0,853 g, 3,0 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (1,0 g, 3,13 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó branco fofo após lavagem com Et2O (10 ml x 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 67 % (1,20 g). RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): 7,76 (d, 2H, J17-16= 8,7 Hz, H17), 7,72 (d, 2H, J21-22 = 7,2 Hz, H21), 7,56 (t, 2H, J23-22= 7,4 Hz, H23), 7,49 - 7,41 (m52H, H22), 7,22 (t, 1H, J4-2= 6,2 Hz, H7), 6,94 (t, 2H, J16-17 = 6,0 Hz, H16), 6,90 (s, 2H, H3), 4,21 (t, 2H, J14-13 = 5,4 Hz, H14), 3,90 - 3,80 (m, 2H, H10), 3,80 - 3,68 (m, 2H, H12), 3,37 (s, 6H, H11), 3,04 (dd, 2H, J8-7= 11,4 Hz, J8-9= 5,7 Hz, H8), 2,63 (s, 6H, H4), 2,43 - 2,32 (m, 2H, H13), 2,25 (s, 3H, H1), 2,23 - 2,13 (m, 2H, H9) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCl3, 100 MHz, δ): 195,63 (C19), 161,81 (C15), 142,40 (C5), 139,24 (C2), 138,15 (20), 133,41 (C6), 132,66 (C17), 132,22 (C23), 132,18 (C3), 130,91 (C18), 129,90 (C21), 128,39 (C22), 64,72 (C14), 62,68 (C10), 62,29 (C12), 51,77 (C11), 39,36 (C8), 23,42 (C4), 23,27 (C13), 23,05 (C9), 21,03 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C30H39N2O4S, 523,2625; encontrado 523,2636.
[186] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)-2,4,6-tri- isopropilbenzenossulfonamida (0,379 g, 1,03 mmol) e 4-(3- bromopropoxi)benzofenona (0,329 g, 1,03 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido sob a forma de pó branco fofo pálido após lavagem com Et2O (10 ml x 3) e secagem sob vácuo 103 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 92% (0,65 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,78 - 765 (m, 4H, H18 & H22), 7,57 - 7,49 (m, 1H, H24), 7,43 (t, 2H, J23-22= 7,5 Hz, H23), 7,12 (s, 2H, H4), 7,06 (t, 1H, J8-9= 6,1 Hz, H8), 6,93 (d, 2H, J17- 18 = 8,9 Hz, H17), 4,20 (t, 2H, J15-14 = 5,5 Hz, H15), 4,16 - 4,05 (m, 2H, H6), 3,90 - 3,81 (m, 2H, H11), 3,80 - 3,69 (m, 2H, H13), 3,39 (s, 6H, H12), 3,10 (dd, 1H, J9-8 = 11,3 Hz, J9-10= 5,7 Hz, H9), 2,91 - 2,79 (m, 2H, H2), 2,45 - 2,31 (m, 2H, H14), 2,28 - 2,14 (m, 2H, H10), 1,21 (dd, 18H, J1-2= 6,8 Hz, J 1a-6 = 2,3 Hz, H1 & H1a) ppm. RMN de 13C {1H} (CDClβ, 100 MHz, δ): 195,55 (C20), 161,75 (C16), 152,76 (C3), 150,33 (C7), 138,01 (C21), 132,50 (C18), 132,06 (C24), 131,96 (C5), 130,66 (C19), 129,74 (C22), 128,24 (C23), 123,88 (C4), 114,22 (C17), 64,67 (C15), 62,49 (C11), 62,03 (C13), 51,66 (C12), 39,47 (C9), 34,10 (C2), 29,54 (C6), 25,12 (CI), 23,14 (C14), 23,07 (C10) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C36H51N2O4S, 607,3564; encontrado 607,3555.
[187] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil)naftaleno- 1-sulfonamida (0,584 g, 2,0 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (0,702 g, 2,2 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó branco fofo após lavagem com Et2O (10 ml x 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 82 % (1,0 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 8,80 (d, 1H, J1-2= 8,7 Hz, H1), 8,15 (d, 1H, J8-7 = 7,3 Hz, H8), 7,96 (s, 1H, H11), 7,91 (d, 1H, J6-7 = 8,3 Hz, H6), 7,78 (d, 1H, J4-3 = 8,2 Hz, H4), 7,70 - 7,55 (m, 4H, (H2, H25, & H21)), 7,51 (t, 2H, J27-26 = 7,4 Hz, H27), 7,46 - 7,34 (m, 4H, (H3, H26, & H7), 6,77 (d, 2H, J20-21 = 8,7 Hz, H20), 4,00 - 3,85 (m, 2H, H18), 3,59 - 3,37 (m, 4H, H14 & H16), 3,19 - 2,91 (m, 8H, H15 & H12), 2,17 - 1,99 (m, 2H, H17), 1,97 - 1,76 (m, 2H, H13) ppm. RMN de 13C {1H} (CDClβ, 100 MHz, δ): 195,59 (C23), 161,77 (C19), 138,04 (C24), 134,85 (C9), 134,21 (C6), 132,50 (C25), 132,20 (C27), 130,56 (C10), 129,80 (C2), 129,36 (C8), 129,05 (C4), 128,76 (C21), 128,37 (C7), 128,00 (C22), 127,18 (C3), 125,20 (C1), 124,52 (C26), 114,25 (C20), 64,59 (C18), 62,42 (C14), 62,10 (C16), 51,42 (15), 39,83 (C12), 22,92 (C17 & C13) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C31H35N2O4S, 531,2312; encontrado 531,2328.
[188] Este composto foi sintetizado usando N-(3- (dimetilamino)propil)etanossulfonamida (0,250 g, 1,29 mmol) e 4-(3- bromopropoxi)benzofenona (0,411 g, 1,29 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó amarelo fofo pálido após lavagem com Et2O (10 ml x 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 77% (0,52 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,78 (d, 2H, J13-12= 8,7 Hz, H13), 7,72 (d, 2H, J17-18= 7,4 Hz, H17), 7,56 (t, 2H, J19-18 = 7,4 Hz, H19), 7,50 - 7,40 (m, 2H, H18), 7,12 (t, 1H, J3-4 = 6,0 Hz, H3), 6,98 (d, 2H, J12-13= 8,8 Hz, H12), 4,21 (t, 2H, J10-9= 5,3 Hz, H10), 3,86 - 3,75 (m, 2H, H6), 3,75 - 3,65 (m, 2H, H8), 3,35 (s, 6H, H7), 3,31 - 3,22 (m, 2H, H4), 3,07 (q, 2H, J2-3= 7,3 Hz, H2), 2,43 - 2,29 (m, 2H, H9), 2,27 - 2,13 (m, 2H, H5), 1,34 (t, 3H, J2-3 = 7,4 Hz, Hl) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCb, 100 MHz, δ): 195,55 (C15), 161,66 (C11), 137,94 (C16), 132,55 (C13), 132,16 (C19), 130,83 (C14), 129,78 (C17), 128,29 (C18), 114,22 (C12), 64,57 (C10), 62,46 (C6), 62,17 (C8), 51,61 (C7), 46,44 (C2), 39,95 (C4), 23,64 (C5), 23,11 (C9), 8,27 (C1) ppm. HRMS-ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C23H33N2O4S, 433,2156; encontrado 433,2153.
[189] Este composto foi sintetizado usando N-(3-(dimetilamino)propil) butano-1- sulfonamida (0,324 g, 1,46 mmol) e 4-(3-bromopropoxi) benzofenona (0,466 g, 1,46 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó amarelo fofo pálido após lavagem com Et2O (10 ml X 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 73% (0,58 g). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz, δ): 7,74 (d, 2H, J15-14 = 8,7 Hz, H15), 7,69 (d, 2H, J19-20 = 7,1 Hz, H19), 7,54 (t, 1H, J21-20 = 7,4 Hz, H21), 7,47 - 7,38 (m, 2H, H20), 7,10 (t, 1H, J5-6= 5,6 Hz, H5), 6,96 (d, 2H, J14-15= 8,8 Hz, H14), 4,18 (t, 1H, J12-11 = 5,2 Hz, H12), 3,79 - 3,61 (m, 2H, H8 & H10), 3,33 (s, 6H, H9), 3,27 - 3,20 (m, 2H, H6), 3,10 - 2,96 (m, 2H, H4), 2,42 - 2,25 (m, 2H, H11), 2,25 - 2,07 (m, 2H, H7), 1,80 - 1,65 (m, 2H, H3), 1,38 (dq, 2H, J2-3 = 14,6 Hz, J2-1 = 7,4 Hz, H2), 0,87 (t, 3H, J1-2 = 7,3 Hz, HI) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 195,56 (C17), 161,17 (C13), 137,89 (C18), 132,50 (C15), 132,16 (C21), 130,62 (C16), 129,71 (C19), 128,29 (C20), 114,27 (C14), 64,67 (C12), 62,30 (C8), 61,96 (C10), 51,79 (C4), 51,56 (C9), 25,37 (C3), 23,55 (C7), 23,05 (C11), 21,51 (C2), 13,64 (CI) ppm. HRMS-ESI- TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C25H37N2O4S, 461,2469; encontrado 461,2458.
[190] Este composto foi sintetizado usando N-(2-(dimetilamino)propil)-N,N- dimetil-sulfamida (0,232 g, 1,1 1 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (0,354 g, 1,1 1 mmol) em ACN (10 ml) durante 48 horas; produzindo solução viscosa em amarelo pálido. O produto foi obtido como pó amarelo pálido fofo após lavagem com Et2O (10 ml X 3) e secagem sob vácuo de 10-3 mm Hg à temperatura ambiente. Rendimento: 60 % (0,36 g). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, δ): 7,70 (d, 2H, J12-11 = 8,7 Hz, H12), 7,65 (d, 2H, J16-17 = 7,2 Hz, H16), 7,51 (t, 1H, J18-17 = 7,4 Hz, H18), 7,44 - 7,36 (m, 2H, H17), 7,03 - 6,87 (m, 3H, H11 & H2), 4,15 (t, 2H, J9-8= 4,7 Hz, H9), 3,71 - 3,53 (m, 4H, H5 & H7), 3,28 (s, 6H, H6), 3,20 - 3,12 (m, 2H, H3), 2,72 (s, 6H, H1), 2,37 - 2,22 (m, 2H, H8), 2,19 - 2,02 (m, 2H, H4) ppm. RMN de 13C {1H} (CDCI3, 100 MHz, δ): 195,62 (C14), 161,88(C9), 137,87 (C15), 132,50 (C12), 132,17 (C18), 130,49 (C13), 129,73 (C16), 128,30 (C17), 114,35 (C11), 64,82 (C9), 62,24 (C5), 61,76 (C7), 51,62 (C6), 40,18 (C3), 38,15 (CI), 23,06 (C4), 22,97 (C8) ppm. HRMS- ESI-TOF (m/z): [M+ - Br-] calculado para C23H34N3O4S, 448,2265; encontrado 448,2262. EXEMPLO 31A - SAL DE BROMETO DE N-(3-(4-BENZOILFENOXI)PROPIL)-3- ((7,7-DIMETIL-2-OXOBICICLO [2.2.1]HEPTANO-1-IL)METILSULFONAMIDA)-N,N- DIMETILPROPANO-1-IDE-1-AMINIO:
[191] Este composto foi sintetizado usando 1-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1]heptano-1-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)metanossulfonamida (1,32 g, 4,117 mmol) e 4-(3-bromopropoxi)benzofenona (1,403 g, 4,39 mmol, 1,05 eq.) em EtOAc a refluxo (10 ml) durante 3 horas; produzindo um óleo amarelo pálido viscoso. O produto foi obtido como pó branco fofo após purificação. Rendimento: 58% (1,535 g), Mp = 33 a 34 °C. RMN de 1H (CDCle, 400 MHz, δ): δ 7,80 - 7,73 (m, 2H, H3), 7,73 - 7,58 (m, 2H, H7), 7,48 (s, 1H, H1), 7,43 - 7,37 (m, 2H, H2), 7,09 - 6,95 (m, 2H, H8), 4,04 - 4,00 (m, 2H, H10), 3,69 (s, 1H, H18), 3,54 - 3,39 (m, 5H, H18, H12, H14), 3,36 - 3,32 (m, 6H, H13), 2,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H, H16), 2,36 (s, 1H, ), 2,22 - 2,18 (m, 2H, H11), 2,11 (s, 1H), 2,03 (dd, J = 19,1, 0,6 Hz, 4H), 1,83 (s, 1H, H25), 1,59 (s, 1H, H24), 1,34 (s, 1H, H24), 1,11 (s, 3H, H22), 1,08 (m, 3H, H22) ppm.
[192] Foram preparadas soluções a 1% (p/v) de antimicrobianos de cátion de amônio quaternário de sulfonamida com benzofenona ancorada (QUAT) por dissolução do composto de antimicrobiano desejado dentro de uma faixa de etanol: mistura de água entre 10:90 a 40:60, dependendo da solubilidade do composto de antimicrobiano. Enfatizou-se a redução do teor de etanol quando aplicável. O revestimento das amostras de teste, que consistiu em cupons de 25 mm (± 5 mm) x 25 mm (± 5 mm) x 1 mm de cada material plástico, foi realizado através de um aparelho de eletropulverização ESS AD-LG ajustado para 150 kPa que aplicou o composto uniformemente sobre as superfícies de teste. Após a aplicação, as superfícies revestidas foram deixadas para secar ao ar antes de prosseguir para uma etapa de cura UV que envolveu expor as superfícies a uma luz UV de intensidade de 5.000 mW durante 1 minuto. Esta sequência de revestimento e de cura foi repetida uma segunda vez para garantir uma cobertura adequada do composto, tal como confirmado com a coloração com azul de bromofenol que permitiu a visualização do composto QUAT de sulfonamida aglutinada à superfície. O material de poliestireno e polietileno de estoque foi fornecido pela VWR International, o cloreto de polivinila foi obtido da Home Depot e o poliéter éter cetona foi obtido da Drake Plastics. A Figura 1 mostra as amostras tratadas versus não tratadas.
[193] Foram preparadas soluções a 1% (p/v) dos antimicrobianos QUAT de sulfonamida ancorados em silano em uma gama de metanol: misturas de água entre 30:70 a 70:30, dependendo da solubilidade do composto de antimicrobiano. Houve ênfase para reduzir o teor de metanol, quando aplicável. O revestimento das amostras de teste foi realizado através do aquecimento suave e agitação de amostras de algodão a 40 °C dentro da solução de revestimento durante 5 minutos. Após a aplicação, as superfícies revestidas foram deixadas para secar ao ar antes de enxaguar com água. A qualidade de revestimento das amostras de algodão tratadas foi confirmada com coloração com azul de bromofenol, o que permitiu a visualização do composto QUAT de sulfonamida de superfície aglutinada. O tecido de algodão em estoque foi fornecido pela META Labware. A Figura 2 mostra as amostras de algodão tratadas versus não tratadas.
[194] Large-droplet inoculation method (Ronan E. et al, Biofouling 2013,29, 1087 a 1096)
[195] Muitos agentes patogênicos podem permanecer viáveis durante períodos prolongados de dessecação em superfícies inanimadas. A sobrevivência a longo prazo de agentes patogênicos no ambiente inanimado representa um risco significativo de transmissão e contaminação de infecções em ambientes de alto risco, como salas de hospital ou instalações de processamento de alimentos. O método de inoculação de gotícula grande foi desenvolvido para simular a deposição de espécies bacterianas em superfícies expostas e para determinar a capacidade dessas células para sobreviver à dessecação.
[196] Para esses testes, os cupons de superfície pequena foram primeiro revestidos com o antimicrobiano usando o método descrito acima. As espécies de teste bacterianas cresceram durante a noite em uma incubadora de agitação e as culturas foram lavadas duas vezes para substituir o meio de crescimento por água estéril. As alíquotas de 100 μl da cultura preparada foram então inoculadas em superfícies revestidas múltiplas e deixadas para secar ao ar dentro de um gabinete de segurança biológica. A secagem normalmente ocorre entre 2 a 3 horas após a inoculação, e as células sobreviventes são enumeradas imediatamente e 24 horas após a secagem. Para enumeração, os cupons inoculados foram sacrificados em triplicado e colocados dentro de tubos separados contendo 5 ml de um líquido de coleta de solução salina a 0,9%. Cada cupom foi agitado vigorosamente durante 1 minuto com um vórtice de topo de bancada para transferir células da superfície de teste para o líquido de coleta. As contagens de placas foram então realizadas em diluições em série do líquido de coleta, e as contagens de colônia de superfícies tratadas triplicadas foram médias e comparadas com as contagens de colônia de testes de superfícies de controle não tratadas realizadas em paralelo.
[197] Uma faixa de espécies bacterianas foi utilizada nesses testes. Arthrobacter spp., uma cepa de laboratório gram-positiva originalmente isolada do ar interno foi utilizada na maior parte do teste, como se sabe que é altamente resistente à dessecação e, portanto, foi usado como modelo para agentes patogênicos tolerantes à dessecação. Também foram realizados testes de eficácia contra, por exemplo, Escherichia coli gram-negativa (E. coli) e gram-positiva de Staphylococcus aureus (S. aureus), uma vez que todos contêm cepas patogênicas e foram implicados em grandes focos nosocomiais. A Figura 3 mostra que o poliestireno tratado com poliestireno tratado de brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio e algodão tratado de cloreto de N,N- dimetil-3-(4-metilfenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio demonstrou dentro de três horas uma excelente atividade contra Arthrobacter spp. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados:
[198] A Figura 4 mostra que cloreto de N,N-dimetil-3-(fenilsulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N-dimetil-3-(4- metilfenilsulfonamida)-N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio, cloreto de N,N- dimetil-3-(trimetoxissilil)-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio e cloreto de N,N-dimetil-3-(naftaleno-1-sulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio demonstrado dentro de três horas excelente atividade contra Arthrobacter spp. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados:
[199] A Figura 5 mostra que o brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3- (naftaleno-1-sulfonamida)propil)propano-1-aminio e polietileno tratado de brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(fenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio demonstrou dentro de três horas excelente atividade contra Arthrobacter spp. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados: Controle de Polietileno A(cfu) B(cfu) C(cfu) Média Desvio 0 horas (Carga) 2,70E+07 2,70E+07 2,70E+07 2,70E+07 0,00E+00 3 horas 1,80E+04 7,00E+06 9,00E+05 2,64E+06 3,80E+06
[200] A Figura 6 mostra que o polietileno tratado com brometo de 3-(4- benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1- aminio demonstrado dentro de três horas excelente atividade contra E. coli e S. aureus. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados: Controle de E. coli A(cfu) B(cfu) C(cfu) Média Desvio 0 horas (Carga) 5,05E+07 5,05E+07 5,05E+07 5,05E+07 0,00E+00 3 horas 5,00E+02 2,50E+02 4,50E+02 4,00E+02 1,32E+02
[201] A Figura 7 mostra a inclusão de uma quantidade de traço (0,05% em p/v) de um fluoróforo que demonstrou que uma amostra de polietileno foi revestida com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio. A Figura 8 mostra que brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano- 1-aminio contendo fluoróforo a 0,05% em p/v demonstrou em três horas, excelente atividade contra Arthrobacter spp. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados:
[202] O interior dos tubos de ensaio de polietileno foi revestido com o antimicrobiano QUAT de sulfonamida de forma semelhante ao do Exemplo 32, os tubos foram preenchidos com 2,7 ml de meio de crescimento (3 g/L TSB) em que 300 μl de Arthrobacter spp. a cultura bacteriana foi inoculada. As células planctônicas foram incluídas na amostra após 48 horas de incubação e agitação, removendo as alíquotas de 100 ml de cada tubo. Após 48 horas, o líquido em cada tubo foi removido completamente para que a inserção do biofilme no interior dos tubos pudesse ser avaliada. Para testar a fixação do biofilme, os tubos foram primeiro enxaguados suavemente em uma solução salina para remover quaisquer células planctônicas isoladas ou descartáveis. Em seguida, adicionou-se 1 ml de solução salina a cada tubo antes de os tubos serem submetidos a vortex vigorosamente durante 1 minuto para transferir células de biofilme para o líquido de coleta. As contagens de placas foram então realizadas em diluições em série deste líquido de coleta. As contagens de colônias de plâncton e biofilme de tubos revestidos em triplicado foram calculadas em média e comparadas com as contagens de colônia dos testes de tubos de controle não revestidos realizados em paralelo.
[203] Após 14 dias de exposição ao ar do ambiente, os tubos utilizados no teste acima foram submetidos a um segundo teste de biofilme estático conforme descrito acima, sem reaplicar o antimicrobiano. Este teste foi realizado para determinar se os efeitos antimicrobianos do revestimento persistiram após exposições repetidas.
[204] A Figura 9 mostra que os tubos de ensaio de polietileno tratados com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenil sulfonamida)propil)propano-1-aminio inoculados com Arthrobacter spp. demonstrado dentro de 48 horas excelente atividade contra células planctônicas. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados:
[205] A Figura 10 mostra que os tubos de ensaio de polietileno tratados com brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(2,4,6-trimetilfenil sulfonamida)propil)propano-1-aminio inoculados com Arthrobacter spp. demonstrado em excelente atividade contra o desenvolvimento do biofilme. A seguir estão os dados de redução bacteriana tabulados:
[206] Tais mudanças podem ser feitas na modalidade preferida do acima, sem se afastar do seu alcance; pretende-se que toda a matéria aqui contida seja considerada ilustrativa e não em um sentido limitante.
Claims (24)
1. Composto de sulfonamida de amônio quaternário da fórmula (I):
caracterizado pelo fato de que 
alquila linear ou ramificada, RI e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é CI a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é Br.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CI.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a benzofenona é selecionada do grupo que consiste em benzofenona substituída e benzofenona não substituída.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,
caracterizado pelo fato de ser
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo arila de R é selecionado do grupo que consiste em arila não substituída.
7. Processo de preparação de uma sulfonamida de amônio quaternário da fórmula (I):
caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula (II) 
com um haleto de alquila da fórmula (III) 
em que 
alquila linear ou ramificada, Ri e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C6 alquila linear ou ramificada.
8. Composição de tratamento de substrato antimicrobiano caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I)
em que 
alquila linear ou ramificada, Ri e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é Ci a Ci8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C6 alquila linear ou ramificada, e um carreador favorável ao meio ambiente, preferencialmente em que o carreador favorável ao meio ambiente é selecionado de água, preferencialmente uma mistura de água, preferencialmente água destilada, e pelo menos um alcanol, preferencialmente o dito alcanol é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e combinações dos mesmos, em que o alcanol é preferencialmente metanol ou etanol e a dita água é preferencialmente água destilada, mais preferencialmente, a mistura de alcanol e água tem uma razão de alcanol para água de cerca de 5:95 a cerca de 80:20, mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 75:35 e mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é metanol, a razão de alcanol para água é de cerca de 30:70 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é etanol, a relação de alcanol para água é de cerca de 10:90 a cerca de 40:60.
9. Processo de tratamento, preferencialmente revestimento, de um substrato com um antimicrobiano, o dito processo caracterizado por compreender as etapas de: (i) colocar o substrato em contato com uma composição antimicrobiana
em que 
alquila linear ou ramificada, RI e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é CI a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
em que R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e selecionados de C1 a C6 alquila linear ou ramificada, e um carreador favorável ao meio ambiente, preferencialmente em que o carreador favorável ao meio ambiente é selecionado de água, preferencialmente uma mistura de água, preferencialmente água destilada, e pelo menos um alcanol, preferencialmente o dito alcanol é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e combinações dos mesmos, em que o alcanol é preferencialmente metanol ou etanol e a dita água é preferencialmente água destilada, mais preferencialmente, a mistura de alcanol e água tem uma razão de alcanol para água de cerca de 5:95 a cerca de 80:20, mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 75:35 e mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é metanol, a razão de alcanol para água é de cerca de 30:70 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é etanol, a relação de alcanol para água é de cerca de 10:90 a cerca de 40:60; (ii) secar o substrato tratado passiva ou ativamente, e (iii) opcionalmente irradiar o substrato tratado.
10. Processo de tratamento, preferencialmente revestimento, de um substrato com um antimicrobiano, o dito processo caracterizado por compreender as etapas de: (i) colocar o substrato em contato com uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I)
em que 
alquila linear ou ramificada, RI e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 onde R5 é C1 a Cs alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
um carreador favorável ao meio ambiente, preferencialmente em que o carreador favorável ao meio ambiente é selecionado de água, preferencialmente uma mistura de água, preferencialmente água destilada, e pelo menos um alcanol, preferencialmente o dito alcanol é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e combinações dos mesmos, em que o alcanol é preferencialmente metanol ou etanol e a dita água é preferencialmente, água destilada, mais preferencialmente, a mistura de alcanol e água tem uma razão de alcanol para água de cerca de 5:95 a cerca de 80:20, mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 75:35 e mais preferencialmente de cerca de 10:90 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é metanol, a razão de alcanol para água é de cerca de 30:70 a cerca de 70:30, preferencialmente quando o alcanol é etanol, a relação de alcanol para água é de cerca de 10:90 a cerca de 40:60; (ii) secar o substrato revestido passiva ou ativamente, e (iii) irradiar o substrato revestido.
11. Processo de tratamento, preferencialmente revestimento, de um substrato com um antimicrobiano, o dito processo caracterizado por compreender as etapas de: i) colocar o substrato em contato com uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I)
em que 
alquila linear ou ramificada, Ri e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 onde R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
de preferência, com agitação e aquecimento, ii) secar o substrato; e iii) lavar o substrato tratado.
12. Processo de tratamento, preferencialmente revestimento, de um substrato com um revestimento antimicrobiano, o dito processo caracterizado por compreender as etapas de: i) colocar o substrato aquecido em contato com uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)
em que 
alquila linear ou ramificada, Ri e R2são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de Ci a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 onde R5 é Ci a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, X = halogêneo, e 
11) secar o substrato.
13. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana, do tipo definido na reivindicação 8.
14. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3- (2,4,6-trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio.
15. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3-(4- metilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio.
16. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3- (fenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio.
17. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende brometo de 3-(4-benzoilfenoxi)-N,N-dimetil-N-(3- (naftaleno-1-sulfonamida)propil)propano-1-aminio.
18. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende cloreto de N,N-dimetil-3-(trimetoxissilil)-N-(3-(2,4,6- trimetilfenilsulfonamida)propil)propano-1-aminio.
19. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende cloreto de N,N-dimetil-3-(4-metilfenilsulfonamida)- N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio.
20. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende cloreto de N,N-dimetil-3-(fenilsulfonamida)-N-(3- (trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio.
21. Método caracterizado pelo fato de ser para reduzir o crescimento de pelo menos um micróbio em um substrato tratado com uma composição antimicrobiana que compreende cloreto de N,N-dimetil-3-(naftaleno-1-sulfonamida)- N-(3-(trimetoxissilil)propil)propano-1-aminio.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um micróbio é selecionado do grupo que consiste em Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli e combinações dos mesmos.
23. Uso de uma composição antimicrobiana compreendendo um composto da fórmula (I):
em que 
linear ou ramificada, R1 e R2 são iguais e metila, R3 e R4 são iguais ou diferentes e selecionados de CI a C4 alquila linear ou ramificada, CF3, OR5 em que R5 é CI a C8 alquila linear ou ramificada ou óxido de polietileno, l é 1, m é 2, n é 0, em que os grupos de arila de R podem ser substituídos ou não substituídos, X = halogêneo, e 
caracterizado por ser para proteger um substrato contra bioincrustação.
24. Uso do composto, do tipo definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para reduzir o crescimento de bactérias em uma interface sólida/ar.
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