BR112017010057A2

BR112017010057A2 - polímeros degradáveis de polipropileno fumarato bem definidos e métodos escalonáveis para a síntese dos mesmos

Info

Publication number: BR112017010057A2
Application number: BR112017010057-6A
Authority: BR
Inventors: Dean Howard; Becker Matthew; Luo Yuanyuan
Original assignee: Univ Ohio State; Univ Akron
Priority date: 2014-11-18
Filing date: 2015-11-18
Publication date: 2019-11-05
Also published as: AU2015349988A1; JP6826990B2; KR102527453B1; WO2016081587A9; WO2016081587A1; CN107207714B; IL252288A0; CN107207714A; BR112017010057B1; US10465044B2; CA2967949A1; US20170355815A1; EP3221379A1; JP2018500450A; AU2015349988B2; KR20170107430A; CA2967949C

Abstract

polímeros de polipropileno fumarato degradáveis e bem definidos e métodos escalonáveis para a síntese dos mesmos a presente invenção fornece um polímero de ppf de baixa massa molecular (e métodos relacionados) que é adequado para impressão 3d e outras modalidades de fabricação de dispositivos de polímero e pode ser produzido a baixo custo em quantidades comercialmente razoáveis. estes polímeros de ppf de baixa massa molecular novos possuem uma baixa distribuição de massa molecular (ðm) e uma ampla variedade de usos potenciais, particularmente como um componente em resinas para impressão 3d de dispositivos médicos. a habilidade de produzir ppf de baixa ðm cria uma nova oportunidade para produção confiável de ppf em conformidade com as boas práticas de fabricação (gmp). a mesma fornece síntese de baixo custo e escalabilidade de síntese, mistura de massa bem definida e ppf de viscosidade e reduz a dependência de solventes ou aquecimento para (a) alcançar a mistura de resinas imprimíveis em 3d ou (b) e a fluidez durante a impressão 3d. esses polímeros de ppf são não-tóxicos, degradáveis e reabsorvíveis e podem ser utilizados em moldes de tecido e dispositivos médicos que são implantados dentro de um organismo vivo.

Description

“POLÍMEROS DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEIS E BEM DEFINIDOS E MÉTODOS ESCALONÁVEIS PARA A SÍNTESE DOS MESMOS” [0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório de patente dos E.U.A. de número serial 62/081219 intitulado Produtos e Métodos para Síntese e Funcionalização de Materiais Reabsorvíveis, e uso dos mesmos como um Dispositivo Médico, depositado em 18 de novembro de 2014, e do pedido provisório de patente dos E.U.A. de número serial 62/139,196 intitulado Polímeros de Polipropileno Fumarato Degradáveis Bem Definidos e Métodos Escalonáveis para a Síntese dos mesmos, depositado em 27 de março de 2015, ambos os quais são incorporados por referência, em sua integralidade, no presente.

Nomes das Partes Para Um Acordo de Pesquisa Conjunta [0002] O assunto do presente pedido foi desenvolvido em conformidade com um Acordo de Pesquisa Conjunta entre a Universidade de Akron e a Universidade do Estado de Ohio.

Campo da Invenção [0003] Um ou mais modos de execução diz respeito a um novo polímero de polipropileno fumarato e a métodos para fazer polímeros de polipropileno fumarato. Em certos modos de execução, a presente invenção diz respeito a um polímero de polipropileno fumarato biodegradável bem definido e a métodos escalonáveis para fazer e funcionalizar o mesmo. Em certos modos de execução, a presente invenção diz respeito a um polímero de polipropileno fumarato biodegradável bem definido para uso em várias aplicações de medicina regenerativa.

Antecedentes da Invenção [0004] Fabricação aditiva, também conhecida como impressão tridimensional (3D), possui o potencial para revolucionar a maneira como cirurgiões tratam esforços reconstrutivos complicados em patogênese, deformidade congênita, senescência, trauma oral, maxilofacial e/ou ortopédico e reparos de defeitos de câncer, apenas para mencionar algumas das muitas possíveis aplicações para impressão 3D. Enquanto numerosos métodos de impressão 3D foram reportados, métodos de impressão baseados em fotorreticulação, em particular, demonstraram potencial para

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2/68 renderização confiável e altamente fiel de moldes de polímeros de cura sólida que são projetados para se ajustar a defeitos visualizados por imagiologia médica. Avanços em projeção de imagem através da tecnologia de processamento de luz digital (DLP) permitiram a impressão 3D de moldes de engenharia de tecidos com desenhos geométricos complexos em conjunto com características bem finas (<;50 pm).

[0005] Para realizar este potencial, foram feitos esforços para desenvolver um polímero rentável, não-tóxico e biodegradável que funciona bem com tecnologias conhecidas de impressão 3D, incluindo técnicas de reticulação fotoquímica. Ademais, uma vez que a ideia é de que essas estruturas impressas em 3D sejam implantadas no corpo humano, os polímeros utilizados devem resistir a minucioso exame regulatório. Enquanto existem muitas resinas inertes fotorreticuláveis, poucas delas são nãotóxicas, implantáveis e reabsorvíveis. Desta categoria final, as mais exploradas são polilactidas, poli(£-caprolactona), e polipropileno fumarato (PPF). Em relação a perfis de reabsorção, descobriu-se que polilactidas passam por rápida degradação de volume, levando a acidose e inflamação localizadas. Poli(£-caprolactona) é conhecido por se degradar bem devagar, às vezes levando anos, o que limita, deste modo, a remodelação ou a vascularização necessárias de tecido novo. Polipropileno fumarato foi desenvolvido, em parte, devido a um desejo de se ter um material que tivesse propriedades de degradação seguras e controláveis das quais esperava-se que fossem úteis para coisas como liberação controlada de fármacos, stents, vasos sanguíneos, enxertos de nervos e engenharia de tecido cartilaginoso, especialmente engenharia de tecido ósseo. Desde a sua invenção através do método de polimerização de crescimento por etapas, há mais de duas décadas atrás, PPF tem sido investigado com muito sucesso como material de molde para reparação esquelética. Relatórios subsequentes melhoraram os métodos sintéticos e os materiais resultantes.

[0006] Um fator relevante que limita a disponibilidade de polímeros fotoreticuláveis reabsorvíveis, tal como PPF, é a falta de materiais de qualidade GMP, i.e., materiais que cumprem os requisitos de Boas Práticas de Fabricação implementados pela FDA (Food and Drug Administration), exigidos para conduzir adiante ensaios piloto em humanos e em grandes modelos animais. PPF é tradicionalmente sintetizado com o uso de uma de uma variedade de reações de condensação de crescimento por etapas. Até o momento, não foi possível sintetizar oligômeros de baixa massa molecular bem definidos de modo confiável e reproduzível na escala exigida para aplicações e

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3/68 comercialização generalizadas de impressão 3D. Em particular, métodos de crescimento por etapas conhecidos de sintetização de PPF exigem elevada entrada de energia, vácuo elevado, longos tempos de reação e resultam em baixa conversão (-35%) com distribuição de massa molecular descontrolada, reações secundárias de conjugação-adição e reticulação indesejada, todas as quais influenciam grandemente as propriedades mecânicas e taxas de degradação do produto final. Ademais, esses métodos são lentos, de intenso trabalho e muito dispendiosos, e, como resultado, não se revelaram comercialmente viáveis.

[0007] Particularmente problemática é a dificuldade de controle da distribuição de massa molecular inerente nestes métodos de crescimento por etapas. Não há dois lotes exatamente iguais. Esses polímeros tendem a ter uma distribuição de massa molecular relativamente elevada (D_m) (também conhecida como índice de Polidispersidade (PDI)), e as cores e propriedades de viscosidade/mecânicas dos polímeros são inconsistentes de lote a lote. Esta variação entre lotes demonstrou levar a uma dificuldade significativa de se prever as propriedades mecânicas que influenciam o desempenho biológico, tais como o tempo de reabsorção, a uniformidade de reabsorção (devido a longas cadeias agindo como uma ligação em algumas localizações e não em outras -- i.e., malha de reticulação não-uniforme), bem como a incorporação de reticulação não-uniforme de outras resinas utilizadas como solvente(s), fotoiniciador(es), corante(s), pigmento(s) ou componente(s) (e.g., dietil fumarato (DEF), moléculas bioativas) durante a impressão 3D. A incapacidade dos pesquisadores de prever de modo confiável a impressão 3D e o desempenho biológico subsequente desses polímeros dificultou a obtenção das aprovações regulatórias necessárias para a utilização desses polímeros em implantes e outros dispositivos médicos. De fato, acredita-se que, até o momento, PPF não fez parte de nenhum dispositivo ou terapia aprovados pela FDA, a despeito de mais de duas décadas de estudo contínuo da sua utilização em medicina regenerativa e de resultados experimentais bem-sucedidos.

[0008] Mais recentemente, PPF com uma elevada massa molecular, uma estreita D_m (abaixo de 1,6) e baixa ligação de éter (<; 1%) foi sintetizado com sucesso utilizando-se um mecanismo de crescimento em cadeia com condições de reação suaves. Neste método, anidrido maleato e epóxido são polimerizados através de uma copolimerização de abertura de anel com cromo salen como um catalisador a 45 °C, e

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4/68 o polipropileno maleato (PPM) produzido é, então, isomerizado com o uso de dietilamina em temperatura ambiente por 16 horas para produzir PPF. O PPF sintetizado desta forma era sólido e tinha uma MW de mais de 4 kDa, uma distribuição de massa molecular de 1,6 e menos de 1% de ligação de éter com conversão de 99%. Em comparação com métodos de síntese tradicionais, o mecanismo de crescimento em cadeia fornece ao PPF melhores propriedades moleculares e a reação é mais reproduzível, possibilitando a produção de PPF com propriedades controladas para testes mecânicos, de toxicidade e de degradação adicionais e produção em larga escala na fabricação. Infelizmente, porém, os altos pesos moleculares, a falta de fluidez e o metal cromo residual dos polímeros PPF produzido com a utilização destes métodos os fazem inadequados para impressão 3D ou outras aplicações em medicina regenerativa.

[0009] O que se necessita na técnica é um polímero de PPF reabsorvível, nãotóxico, fluível e de baixa massa molecular com propriedades materiais restritas e previsíveis, e métodos relacionados para a sua produção e utilização, os quais sejam adequados para impressão 3D e utilização em dispositivos médicos e que possa ser produzido a baixo custo e em quantidades comercialmente razoáveis com o uso de GMP.

Sumário da Invenção [0010] Um ou mais modos de execução da presente invenção fornecem um polímero de PPF reabsorvível, não-tóxico e de baixa massa molecular (e métodos relacionados para a sua produção e utilização) que tem propriedades materiais restritas e previsíveis adequadas para impressão 3D e que possa ser produzido a baixo custo em quantiadades comercialmente razoáveis.

[0011] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um polímero de polipropileno fumarato para utilização em impressão 3D que tem uma massa molecular númerica média (M_n) de aproximadamente 450 Daltons a aproximadamente 3500 Daltons e uma distribuição de massa molecular (D_m) de 1,0 a 2,0. Em alguns modos de execução, a presente invenção é direcionada ao polímero de polipropileno fumarato do primeiro aspecto da presente invenção, em que referida massa molecular númerica média (M_n) é de aproximadamente 700 a aproximadamente 3200. Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui

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5/68 qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção referenciados acima, tendo uma temperatura de transição vítrea (T_g) de aproximadamente -25°C a aproximadamente 12°C. Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção acima referenciados, tendo um número máximo de massa molecular média de aproximadamente 980 Daltons a aproximadamente 5900 Daltons.

[0012] Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção referenciados acima, tendo uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,025 dL/g a aproximadamente 0,078 dL/g. Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção referenciados acima, em que referido polímero de polipropileno fumarato contém menos de 1% de cadeias de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) em peso. Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção, em que referido polímero de polipropileno fumarato não contém cadeias de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico).

[0013] Em um ou mais modos de execução, o polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do primeiro aspecto da presente invenção referenciados acima, tendo a fórmula:

- em que n é um número inteiro de 3 a 30.

[0014] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um método para produzir um polímero de polipropileno fumarato para utilização em impressão 3D, consistindo de: dissolução de anidrido maleico e óxido de propileno em um solvente

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6/68 adequado sob uma atmosfera inerte; adição de um iniciador adequado; aquecimento da mistura a uma temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C por um período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 100 horas para produzir um poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico); coleta e purificação do polímero de poli(óxido propileno-co-anidrido maleico); dissolução do poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) em um solvente adequado e adição de um catalisador; aquecimento da mistura a uma temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 80°C por um período de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 100 horas para produzir um polímero de polipropileno fumarato.

[0015] Em alguns modos de execução, a presente invenção é direcionada para o método de produção de um polímero de polipropileno fumarato do segundo aspecto do método da presente invenção da reivindicação 9, em que o solvente utilizado para dissolver o anidrido maleico e óxido de propileno é selecionado a partir do grupo que consiste de um tolueno, tetrahidrofurano (THF), dioxano e combinações dos mesmos. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o solvente utilizado para dissolver o anidrido maleico e o óxido de propileno é tolueno.

[0016] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o iniciador é etóxido de magnésio (Mg (OEt)₂). Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a razão molar entre o anidrido maleico ou do óxido de propileno e o iniciador é de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 400:1.

[0017] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, compreendendo adicionalmente arrefecimento da mistura de reação sob uma atmosfera de gás inerte; evaporação dos compostos voláteis da mistura por destilação ou a pressão reduzida; adição de clorofórmio ou diclorometano; lavagem da solução

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7/68 com uma solução aquosa, deste modo formando uma camada orgânica contendo o intermediário de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) e uma camada aquosa; coleta e derramamento dessa camada orgânica em um solvente orgânico não-polar, tal como hexano, para fazer o polímero de (óxido de propileno-coanidrido maleico) precipitar; coleta do poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico); dissolução do polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) em uma pequena quantidade de um solvente adequado; concentração da solução por evaporação; e secagem da solução concentrada a vácuo, para produzir um intermediário de polímero poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) purificado. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a atmosfera inerte compreende nitrogênio.

[0018] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que os compostos voláteis são evaporados da mistura por destilação ou a pressão reduzida. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) é coletado por um funil de separação.

[0019] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o solvente adequado compreende clorofórmio ou diclorometano.

[0020] Em um ou mais modos de execução, a presente invenção é direcionada para o método de produção de um polímero de polipropileno fumarato do segundo aspecto do método da presente invenção, em que o solvente utilizado para dissolver o intermediário de polímero poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) é selecionado a partir do grupo que consiste de clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), dioxano e combinações do mesmo. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir

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8/68 um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o solvente utilizado para dissolver o intermediário de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) é clorofórmio. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o catalisador é dietilamina.

[0021] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, compreendendo adicionalmente a coleta e a purificação do polímero de polipropileno fumarato. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a etapa de coleta e de purificação do polímero de polipropileno fumarato compreende: concentração do intermediário de polímero de polipropileno por evaporação; lavagem da solução resultante com uma solução aquosa tamponada para remover o catalisador, deste modo formando uma camada orgânica e uma camada aquosa; coleta da camada orgânica; concentração da camada orgânica por evaporação; adição de sulfato de sódio, ou qualquer agente de secagem inorgânico, próton ácido ou peneira molecular para remover a água remanescente; filtragem do sulfato de sódio ou do outro agente de secagem inorgânico ou peneira molecular; derramamento da mistura resultante em um solvente orgânico não-polar para fazer o polímero de polipropileno fumarato precipitar; coleta do polímero de polipropileno fumarato e secagem do mesmo a vácuo, para produzir um polímero de polipropileno fumarato purificado.

[0022] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o intermediário de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) dissolvido é concentrado por evaporação rotativa ou a pressão reduzida. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a solução aquosa compreende uma

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9/68 solução salina tamponada com fosfato.

[0023] Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a camada orgânica contendo o polímero lavado com água é coletado por funil de separação. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que a camada orgânica contendo o polímero lavado com água é concentrada por evaporação rotativa ou a pressão reduzida. Em um ou mais modos de execução, o método para produzir um polímero de polipropileno fumarato da presente invenção inclui qualquer um ou mais dos modos de execução do segundo aspecto da presente invenção referenciados acima, em que o solvente orgânico não-polar utilizado para precipitar o polímero de polipropileno fumarato compreende hexano.

Breve Descrição dos Desenhos [0024] Para um entendimento mais completo das características e vantagens da presente invenção, é feita agora referência à descrição detalhada da invenção em conjunto com às figuras anexadas, em que:

[0025] A Figura 1 é um esquema comparando os espectros ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) para um intermediário de PPM (base) um polímero de PPF (topo) de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção, indicando a conversão quantitativa da estereoquímica c/s (intermediário de PPM) para a configuração trans (polímero de PPF).

[0026] A Figura 2 é um esquema comparando os espectros ¹³C NMR (CDCI₃, 300 MHz) para um intermediário de PPM e um polímero de PPF de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção, indicando a conversão completa do intermediário de PPM para o polímero de PPF.

[0027] A Figura 3 é um esquema comparando as caracterizações(- 50 °C - 50°C, 10 °C/min) de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) para um intermediário de PPM e um polímero de PPF para um ou mais modos de execução da presente invenção.

[0028] A Figura 4A é um espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF

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10/68 número 3 na Tabela 1 exibindo a distribuição de massa nessa amostra.

[0029] A Figura 4B é uma porção alargada de um espectrógrafo de massa MALDITOF da amostra de PPF número 3 na Tabela 1 exibindo a unidade repetida em PPF e as possíveis químicas do grupo final, que correspondem aos picos individuais na distribuição demonstrada nos dados do espectrógrafo de massa.

[0030] A Figura 5A é um espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF número 2 na Tabela 1 exibindo a distribuição de massa nessa amostra.

[0031] A Figura 5B é uma porção alargada de um espectrógrafo de massa MALDITOF da amostra de PPF número 2 na Tabela 1 exibindo a unidade repetida em PPF e as possíveis químicas do grupo final, que correspondem aos picos individuais na distribuição demonstrada nos dados do espectrógrafo de massa.

[0032] As Figuras 6A-D são imagens exibindo os resultados de experimentos de citotoxicidade para confirmar a biocompatibilidade in vitro de um PPF de acordo com um modo de execução da presente invenção com células estaminais mesenquimais derivadas de medula de osso humano (RoosertBio, Frederick, MD) (hMSC). As Figuras 6A e 6B são uma imagem de campo claro (Figura 6A) e uma imagem fluorescente (Figura 6B) de um ensaio de contato direto exibindo o polímero de PPF em uma monocamada hMSC. As Figuras 6C e 6D são uma imagem de campo claro (Figura 6C) e uma imagem fluorescente (Figura 6D) de um ensaio de contato direto exibindo hMSCs cultivadas sobre o material de polímero PPF. Deve-se compreender que as áreas mais claras nas Figuras 6B e 6D são as áreas de fluorescência verde na imagem de cor. Barra de escala = 500 pm.

[0033] A Figura 7 é um plano cinético exibindo crescimento quase linear de massa molecular com o tempo. A massa molecular numérica média (M_n), e a distribuição de massa molecular (D_m) são exibidas como uma função de tempo de reação para intermediários de PPM feitos de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção com a utilização de razões molares entre monômero e iniciador de 100:1,200:1 e 300:1.

[0034] A Figura 8 é um esquema comparando espectros de Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) (filme, KBr, CHCI, ₃, 400 cm^-1 - 4000 cm^-1) para um intermediário de PPM e um polímero de PPF de acordo com um ou mais

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11/68 modos de execução da presente invenção, indicando conversão completa do intermediário de PPM para o polímero de PPF. A conversão de c/s para trans é observada nos trechos C-H.

[0035] A Figura 9 é um esquema comparando espectros de Espectroscopia no Ultravioleta Visível (UV-Vis) (acetonitrile, 190 nm- 700 nm) para um intermediário de PPM e um polímero de PPF de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção, indicando conversão completa do intermediário de PPM para o polímero de PPF.

[0036] A Figura 10 é um gráfico exibindo q_sp/c e ln(q_r) /c versus c para a amostra de

PPF número 1 na Tabela 1.

[0037] A Figura 11 é um gráfico exibindo q_sp/c e ln(q_r) /c versus c para a amostra de

PPF número 2 na Tabela 1.

[0038] A Figura 12 é um gráfico exibindo q_sp/c e ln(q_r)/c versus c para a amostra de

PPF número 3 na Tabela 1.

[0039] A Figura 13 é um gráfico exibindo q_sp/c e ln(q_r)/c versus c para a amostra de

PPF número 4 na Tabela 1.

[0040] A Figura 14 é um gráfico exibindo q_sp/c e ln(q_r)/c versus c para a amostra de

PPF número 5 na Tabela 1.

[0041] A Figura 15 é uma imagem de um molde de tecido feito por um processo de impressão 3D com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção. Barra de escala é 2mm.

[0042] A Figura 16A-B são imagens exibindo um molde de PPF criado com software SolidWorks™ CAD utilizando-se uma Superfície Mínima Giroidal Triplamente Periódica de Schoen com espessura de suporte de 125 pm, diâmetro de poro de 600 pm, e 93,5% de porosidade A Figura 16B é um alargamento do molde de PPF exibindo na Figura 16A.

[0043] A Figura 16C é uma imagem de um molde de PPF criado no software de desenho assistido por computador SolidWorks™ e impresso em 3D com a utilização de uma impressora Perfactory ™ P3.

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12/68 [0044] As Figuras 17A-C são imagens de desenho assistido por computador (CAD) exibindo uma vista de perspectiva frontal (Figura 17A), vista lateral (Figura 17B), e vista superior (Figura 17C) de um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção.

[0045] A Figura 17D é uma fotografia tirada de um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção.

[0046] A Figura 17E é uma representação esquemática da estrutura de suporte e poro de um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção.

[0047] A Figura 18 é um gráfico exibindo os resultados de um experimento de degradação de 14 dias feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção.

[0048] A Figura 19 é um gráfico exibindo os resultados de teste mecânico dinâmico feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção exibindo o módulo de perda como uma função da frequência.

[0049] A Figura 20 é um gráfico exibindo os resultados de teste mecânico dinâmico feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção exibindo o módulo de armazenamento como uma função da frequência.

[0050] A Figura 21 é um gráfico exibindo os resultados de teste mecânico dinâmico feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção exibindo o módulo complexo como uma função da frequência.

[0051] A Figura 22 é um gráfico exibindo os resultados de teste mecânico dinâmico feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente

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13/68 invenção exibindo Tan Δ como uma função da frequência.

[0052] A Figura 23 é um gráfico exibindo os resultados de teste de compressão a ruptura feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção exibindo a pressão como uma função de deformação para amostras não-degradadas (C1-C5), amostras degradadas por 7 dias (A-E) e amostras degradadas como 14 dias (K-O).

[0053] A Figura 24 é um gráfico de barra exibindo os resultados de teste de compressão a ruptura feito em um objeto 3D feito por um processo de impressão 3D e com a utilização de um polímero de PPF feito de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção exibindo a pressão de Rendimento para amostras nãodegradadas, amostras degradadas por 7 dias e amostras degradadas como 14 dias.

Descrição Detalhada dos Modos de Execução Ilustrativos [0054] Um ou mais modos de execução da presente invenção fornecem um polímero de PPF reabsorvível, não-tóxico e de baixa massa molecular (e métodos relacionados para a sua produção e utilização) que tem uma massa molecular e uma distribuição de massa molecular bem definida, bem como propriedades de viscosidade previsíveis que é adequado para impressão 3D e pode ser produzido a baixo custo em quantidades comercialmente razoáveis. Esses polímeros de PPF proporcionam um desempenho mecânico previsível e confiável e os perfis de reabsorção também podem reduzir a quantidade de solvente necessária para assegurar fluxo suficiente de material durante a impressão 3D. A espectrometria de massa MALDI exibe precisamente a fidelidade de grupo final e a cromatografia por exclusão de tamanho (SEC) demonstra distribuições de massa molecular numérica média (<;1,6) de uma série de oligômeros de baixa massa molecular (M_n=700-3000 Da). Em um ou mais modos de execução, as viscosidades instrínsecas correspondentes variam de 0,0288±0,0009 dL/g a 0,0780±0,0022 dL/g. Adicionalmente, testes padronizados ISO 10993-5 demonstraram que materiais 3D impressos a partir dos polímeros de PPF de modos de execução da presente invenção são não-tóxicos para fibroblasto de rato L929 e para células estaminais mesenquimais.

[0055] Em um primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada a um novo polímero de PPF reabsorvível de baixa massa molecular que tem uma distribuição de

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14/68 baixa massa molecular (D_m) e uma ampla variedade de utilizações potenciais, particularmente como um componente em resinas para impressão 3D. Os polímeros de PPF da presente invenção não são tóxicos e podem ser utilizados em moldes de tecido e outros dispositivos médicos que são implantados em um corpo humano ou outro organismo vivo. Ademais, o polímero de PPF é degradável e reabsorvível. O polímero é degradável ou biodegradável de modo a quebrar-se in vivo em suas partes componentes dentro de um período de tempo adequado para propósitos terapêuticos. A taxa de degradação para um polímero de PPF particular de acordo com modos de execução da presente invenção dependerá de sua massa molecular, da densidade de reticulação e de considerações geométricas (e.g., quantidade relativa de área de superfície) do material formado tradicionalmente ou impresso em 3D. O polímero de PPF de modos de execução da presente invenção também é reabsorvível, de modo que os seus produtos de degradação são bem tolerados pelo corpo e podem ser metabolizados pelo corpo ou excretados em um período de tempo adequado para propósitos terapêuticos. No caso dos polímeros de PPF de acordo com modos de execução da presente invenção, os produtos de degradação são ácido fumárico (um produto metabólico normal) e propano-1,2-diol, o qual é um diluente comum em formulações de fármacos e é excretado pelo corpo.

[0056] A estrutura dos polímeros de PPF da presente invenção foi confirmada por espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear (¹H NMR) e espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear de carbono 13 (¹³C NMR). (Ver Figuras 1 e 2) Em alguns modos de execução, os polímeros de PPF da presente invenção têm a fórmula:

- em que “n” é um número inteiro de 3 a 30. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 5 a 30. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 15 a 30. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a

25. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 20. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 15. Em alguns modos

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15/68 de execução, n pode ser um número inteiro de 5 a 15. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 10. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 6.

[0057] As propriedades de massa molecular e de distribuição de massa dos polímeros de PPF de acordo com vários modos de execução da presente invenção foram caracterizados por Cromatografia por Exclusão de Tamanho (SEC). Em um ou mais modos de execução, o polímero de PPF (I) terá uma massa molecular numérica média (M_n) de aproximadamente 450 Da a aproximadamente 3500 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 500 Da a aproximadamente 3000 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 750 Da a aproximadamente 2500 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1000 Da a aproximadamente 2000 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1000 Da a aproximadamente 1500 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 450 Da a aproximadamente 1000 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1000 Da a aproximadamente 3500 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1500 Da a aproximadamente 3500 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 2000 Da a aproximadamente 3000 Da.

[0058] Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 700 Da (M_p: 980 Da). Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1269 Da (M_p: 1711 Da). Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1362 Da. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1856 Da (M_p: 2573 Da). Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 2367 Da (M_p: 3190 Da). Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 3200 Da (M_p: 5974 Da). Em alguns modos de execução, o polímero de PPF pode ter uma M_n de aproximadamente 1496 Da.

[0059] Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 450 Daltons

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16/68 a 3500 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 900 Daltons a 7000 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 1000 Daltons a aproximadamente 1500 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 1000 Daltons a 2000 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 1000 Daltons a aproximadamente 3000 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 2000 Daltons a aproximadamente 3000 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 2000 Daltons a 4000 Daltons. Em um ou mais modos de execução da presente invenção, o polímero de PPF terá uma massa molecular numérica média (M_w) de aproximadamente 2000 Daltons a aproximadamente 6000 Daltons.

[0060] Conforme estabelecido acima, os polímeros de PPF de acordo com modos de execução da presente invenção também têm uma distribuição de massa molecular bem definida e relativamente baixa (D_m), a qual pode ser definida como sendo a razão entre M_w e M_n. Conforme aqui utilizado, o termo bem definido conforme aplicado à distribuição de massa molecular significa de 2,0 ou menos. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF terá uma D_mde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF terá uma D_mde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,8. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF terá uma D_m de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,6. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF terá uma D_m de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,4. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF terá uma D_mde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2.

[0061] Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,35. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,57. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,78. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF

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17/68 tem uma D_m de aproximadamente 1,46. Em alguns modos de execução, o polímero de

PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,64. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,50. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,60. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma D_m de aproximadamente 1,70.

[0062] Conforme será apreciado por aqueles habilidosos na técnica, os polímeros de PPF da presente invenção terão uma temperatura de transição vítrea (T_g). (Ver também, Figura 3). AT_g de polímeros de acordo com modos de execução da presente invenção não é particuíarmente limitada. Em alguns modos de execução, a T_g do polímero de PPF pode ser de aproximadamente -30°C a 20°C. Em alguns modos de execução, a T_g do polímero de PPF pode ser de aproximadamente -25 °C a 12 °C. Em alguns modos de execução, a T_g do polímero de PPF pode ser de aproximadamente -10 °C a 5 °C. Em alguns modos de execução, a T_g do polímero de PPF pode ser de -25 °C. Em alguns modos de exexução, a T_g do polímero de PPF pode ser de -19 °C. Em alguns modos de execução, a T_g do polímero de PPF pode ser de -3 °C. Em alguns modos de execução a T_g do polímero de PPF pode ser de 3 °C.

[0063] Em alguns modos de execução, o PPF pode ter uma M_n de 700 Da, D_m de 1,6, uma T_g de -25 °C. Em alguns modos de execução, o PPF pode ter uma M_n de 1270 Da, D_m de 1,5, e uma T_g de -3 °C. Em alguns modos de execução, o PPF pode ter uma M_n de 1860 Da, D_m de 1,6, e uma T_g de 0 °C. Em alguns modos de execução, o PPF pode ter uma M_n de 2450 Da, D_m de 1,6, e uma T_g de 6 °C. Em alguns modos de execução, o PPF pode ter uma M_n de 3200 Da, D_m de 1,7, e uma T_g de 12 °C.

[0064] Em alguns modos de execução, os polímeros de PPF da presente invenção têm as características estabelecidas na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1

Dados de Polímero com Temperatura, Tempo, Taxas M_w, M_p, M_n, T_g, e Viscosidade

Intrínseca

PPF

MAn ou PO (mol)

C (mol/L)

Razão molar entre Monômero e Mg(OEt)₂

Tempo (h)

Temp. (°C)

Razão molar entre PPM e

Temp. (°C)

Tempo (h)

Rendi mento

(Da)

Dm

T_g (°C)

[η] (dL/g)

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18/68

						DEA			(%)
1	6,962	7,14	5,7	6	r.t.	6,67	50	16	51	700	1,6	-25	0,0288±0,00 09
2	2.856	7,14	24	40	80	6,67	60	16	65	1270	1,5	-3	0,0490±0,00 01
3	2.856	7,14	48	40	80	10	60	24	48	1860	1,6	0	0,0529±0,00 13
4	2.856	7,14	200	42	80	10	60	22	NA	2450	1,6	6	0,0622±0,00 06
5	0,714	7,14	200	138	80	6,67	55	20	NA	3160	1,7	12	0,0780±0,00 22

[0065] Em temperatura ambiente, os polímeros de PPF de modos de execução da presente invenção são um fluido viscoso e podem ser descritos adicionalmente em termos de viscosidade. (Ver Tabela 1, acima) A viscosidade intrínseca é medida aqui em THF utilizando-se um viscosímetro Ubbelodhe a 35 °C.

[0066] Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,025 dL/g a aproximadamente 0,090 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,049 dL/g a aproximadamente 0,078 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0520 dL/g a aproximadamente 0,0630 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0288 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0490 dL/g Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0529 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0622 dL/g. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF tem uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,0780 dL/g.

[0067] Espectroscopia de massa por Dessorção/lonização a Laser Assistida por Matriz - Tempo-de-Voo (MALDI-TOF) é capaz de determinar precisamente a massa dos materiais individuais e as populações do grupo final. A baixas massas moleculares, MALDI é capaz de determinar a massa molecular mais precisamente do que

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19/68 cromatografia por exclusão de tamanho. A Figura 4A é um espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF número 3 na Tabela 1 exibindo a distribuição de massa nessa amostra. A Figura 4B é uma porção alargada do espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF número 3 na Tabela 1 exibindo a unidade repetida em PPF e as possíveis químicas do grupo final, que correspondem aos picos individuais na distribuição nos dados do espectrógrafo de massa. Como visto na Figura 4B, há três grupos (rotulados com A, B, C) de grupos finais possíveis nesta amostra (amostra de PPF número 3 na Tabela 1). A m/z=156 entre dois picos adjacentes exibe a massa de unidade repetida, a qual equivale à massa de anidrido maleico e óxido de propileno. A população de grupo final predominante é um grupo etoxi (A). Essas características suportam a síntese bem-sucedida de PPF. A Figura 5A é um espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF número 2 na Tabela 1 exibindo a distribuição de massa nessa amostra e a Figura 5B é uma porção alargada de um espectrógrafo de massa MALDI-TOF da amostra de PPF número 2 na Tabela 1 exibindo a unidade repetida em PPF e as possíveis químicas do grupo final, que correspondem aos picos individuais na distribuição demonstrada nos dados do espectrógrafo de massa.

[0068] Conforme estabelecido acima, em temperaturas ambientes, os polímeros de PPF de modos de execução da presente invenção são um fluido viscoso. Esses polímeros, no entanto, podem ser reticulados com a utilização de qualquer método adequado conhecido na técnica para este propósito para formar um sólido que tem propriedades mecânicas conhecidas. Meios adequados para reticular os polímeros de PPF de modos de execução da presente invenção incluem, mas não se limitam a, fotorreticulação iniciada radicalmente. Em alguns modos de execução, o polímero pode ser reticulado para formar formatos 3D com a utilização de técnicas de fabricação convencionais, tais como moldes, electrospinning, ou CNC, em adição a métodos de impressão 3D, tais como fotorreticulação, reticulação por aquecimento in situ , FDM (modelagem por deposição fundida), sinterização a laser ou bioimpressão. (Ver Exemplos 10, 12 e 13, abaixo) Esses polímeros de PPF reticulados são degradáveis e reabsorvíveis e podem ser adequados para utilização em implantes cirúrgicos e outros dispositivos médicos implantáveis. Testes de toxicidade celular conduzidos em polímeros de PPF reticulados de acordo com modos de execução da presente invenção indicam que esses polímeros não são tóxicos. (Ver Exemplos 16-20; Figuras 6A-D).

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20/68 [0069] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um novo método de sintetizar polímeros de PPF, tal como descrito acima. O presente método novo permite a produção de grandes quantidades de polímero de PPF de baixa massa molecular adequado para formação tradicional, utilização como um injetável ou para impressão 3D e implante, dentre outras coisas, sem os problemas identificados acima com relação a polímeros de PPF conhecidos. E, enquanto o método novo de sintetização de polímeros de PPF descritos aqui pode, em alguns modos de execução, ser utilizado para sintetizar os polímeros de PPF descritos acima, em alguns outros modos de execução o método pode ser utilizado para sintetizar polímeros de PPF muito maiores. Acredita-se que o método de vários modos de execução da invenção reivindicada podem ser utilizados para sintetizar polímeros de PPF com uma M_n tão grande quanto 10,000 Da.

[0070] Em alguns modos de execução, este novo método é direcionado a sintetizar polímeros de PPF utilizando o processo de duas etapas exibido no Esquema 1, abaixo.

- em que A e E são um ou mais iniciadores (A) ou catalisadores (E), B e F são, cada um, um ou mais solventes, C e G são, cada um, uma temperatura de reação, D e H são, cada um, um tempo de reação, e n é o número de unidades de óxido de propilenoco-anidrido maleico (maleato de propileno) repetidos (Etapa I) ou de unidades de propileno fumarato (Etapa II).

[0071] Em alguns modos de execução, n é um número inteiro de 3 a 90. Em alguns modos de execução, n é um número inteiro de 3 a 30. Em alguns modos de execução, n é um número inteiro de 3 a 20. Em alguns modos de execução, n é um número

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21/68 inteiro de 3 a 10. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 5 a 30. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 15 a 30. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 25. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 20. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 15. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 5 a 15. Em alguns modos de execução, n pode ser um número inteiro de 3 a 6.

[0072] Na Etapa I, o anidrido maleico (MAn) (ii) é reagido com óxido de propileno (PO) (ill) na presença de um iniciador A e um ou mais solventes B, a uma temperatura de reação C por um tempo de reação D, para formar o intermediário (iv) de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) (também conhecido como polipropileno maleato) (PPM). Conforme ficará aparente para aqueles de habilidade ordinária na técnica, o PPM é o isômero cis do PPF (i). Na Etapa II, o polímero de PPF (iv) é isomerizado para formar o isômero trans (PPF) (i) na presença de um catalisador E e um ou mais solventes F, a uma temperatura de reação G por um tempo de reação H.

[0073] O termo isomerização é utilizado aqui para se referir a uma reação que converte o isômero cis (PPM)(iv) na forma de isômero trans (PPF)(i) na presença de um catalisador. Enquanto a etapa de isomerização (Etapa II) não resulta em algumas outras alterações no polímero, deve ficar aparente que a maioria dos aspectos gerais dos polímeros de PPF (i) de modos de execução da presente invenção, tal como as variações de M_n, D_m, e T_g aproximadas, são determinados na primeira reação (Etapa I).

[0074] Voltando-se agora ao modo de execução exibido na Etapa I do Esquema 1 acima, os materiais iniciais para a reação são MAn (ii) e PO (ill). Enquanto outros modos de execução são possíveis, descobriu-se que o MAn (ii) e o PO (ill) da Etapa I reagem em uma razão molar de 1:1.

[0075] A reação exibida na Etapa I exige adicionalmente um ou mais iniciadores A. Enquanto outros modos de execução são possíveis, A é preferencialmente etóxido de magnésio (Mg (OEt)₂. Etóxido de magnésio tem a vantagem de degradar em óxido de magnésio MgO e etanol, os quais são geralmente considerados como não-tóxicos neste contexto. Conforme se esclarecerá para aqueles de habilidade ordinária na técnica, a razão molar entre o monômero e o iniciador também desempenha um papel importante na natureza e cinética da reação. A Tabela 2 abaixo exibe resultados de M_n,

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22/68

M_p e D_m para polímeros de PPM feitos de acordo com a reação da Etapa I acima em tempos de reação de 3, 6, 12, 24 e 48 horas utilizando razões molares entre monômero e iniciador de 100:1, 200:1 e 300:1. (7,14 mol MAn/1L Tolueno, 80 °C) (Ver também

Figura 7).

Tabela 2

Razão (Molar) entre Monômero e Iniciador	tempo (h)	M„ (Da) Média	STDEV de M_n (Da)	M_p (Da) Média	STDEV de M_p (Da)	D_m Média	STDEV de Dm
100:1	3	550	40	1020	260	1,65	0,13
6	720	90	1300	390	1,58	0,02
12	990	40	1850	560	1,64	0,03
24	1570	80	2780	840	1,66	0,19
48	2100	250	2760	280	1,66	0,14
200:1	3	520	70	870	120	1,53	0,12
6	600	30	840	150	1,71	0,34
12	860	50	1930	240	1,72	0,2
24	1360	140	3040	400	1,7	0,23
48	2740	180	3890	870	1,67	0,14
300:1	3	480	30	810	80	1,48	0,11
6	640	40	1050	60	1,42	0,02
12	860	50	1560	60	1,5	0,05
24	1200	180	2420	290	1,62	0,03
48	2060	490	3930	700	1,62	0,02

[0076] Na Figura 7, M_n dos PPMs aumentou de maneira quase linear conforme o tempo de polimerização aumentou de 3 h para 48 h, suportando um mecanismo de crescimento em cadeia. O pequeno desvio de Mn e Dm em múltiplas reações demonstra a reprodutibilidade dessa reação. A distribuição de massa molecular de todas as polimerizações estava em torno de 1,6 sem fracionamento, demonstrando adicionalmente que o método de crescimento em cadeia proporciona controle mais preciso sobre a distribuição de massa molecular, se comparado a um mecanismo de crescimento por etapas, em que D_m é normalmente de 2 ou mais. Adicionalmente, os rendimentos para algumas dessas reações se aproximam de 65 por cento, o que é significativamente maior do que os rendimentos para oligômeros de baixa massa molecular em processos de crescimento por etapas.

[0077] Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o

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23/68 iniciador é de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 400:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o iniciador é de aproximadamente 3:1 a 300:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o iniciador é de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 200:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o iniciador é de aproximadamente 3:1 a 100:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o iniciador é de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 124:1.

[0078] A reação exibida na Etapa I do Esquema 1 acima é realizada em um ou mais solventes B. Em um ou mais modos de execução, B pode ser qualquer solvente adequado incluindo, sem limitação, tolueno, tetrahidrofurano (THF), dioxano e combinações dos mesmos. Prevê-se que qualquer solvente que seja selecionado poderá ser removido sem dificuldades ou custos indevidos. Em alguns modos de execução, B é tolueno. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o solvente é de aproximadamente 5:1 a 10:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o solvente é de aproximadamente 6:1 a 9:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o solvente é de aproximadamente 7:1 a 8:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o solvente é de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 8:1. Em alguns modos de execução, a razão molar entre o monômero e o solvente é de aproximadamente 7,14:1.

[0079] Em alguns modos de execução da presente invenção, os monômeros e o solvente selecionado B são colocados em um recipiente adequado, tal como um frasco de fundo arredondado, e os monômeros são dissolvidos a temperatura ambiente com o uso de um agitador magnético. Deve-se compreender, no entanto, que qualquer método conhecido na técnica pode ser utilizado para dissolver os monômeros no solvente, desde que não desative o iniciador. Adicionalmente, deverá ser apreciado por aqueles habilidosos na técnica que os monômeros devem ser dissolvidos e reagidos em uma atmosfera de gás inerte. Um indivíduo de habilidade ordinária na técnica será capaz de selecionar um gás inerte para a atmosfera inerte sem experimentos indevidos. Gases inertes adequados incluem, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Em alguns modos de execução, o sistema é arrefecido para temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.

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24/68 [0080] Nesses modos de execução, o recipiente pode ser conectado a um condensador e a mistura é, então, aquecida a uma temperatura de reação C. Em alguns modos de execução, o condensador pode ser um condensador de refluxo de água ou outro sistema de arrefecimento convencional. O método utilizado para trazer a temperatura da mistura à temperatura de reação não é particularmente limitada e pode incluir, sem limitação, um banho em óleo de silicone, um banho em água ou revestimento elétrico. Deve ficar aparente que a temperatura de reação C desempenha um papel importante na natureza e cinética da reação da Etapa I e está geralmente na variação de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120 °C, mas também pode ser realizada em temperatura ambiente em alguns modos de execução. (Ver Tabelas 3 e 6, abaixo). Deve-se apreciar, porém, que em temperaturas inferiores (abaixo de 50°C) pode haver polimerização aleatória. Em alguns modos de execução, C pode ser de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120 °C. Em alguns modos de execução, C pode ser de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C. Em alguns modos de execução, C pode ser de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C. Em alguns modos de execução, C pode ser de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 80 °C. Em alguns modos de execução, C é aproximadamente 80 °C.

Tabela 3

T(°C)	80	90	100
M_n (Da)	550	650	770
M_p (Da)	650	900	910
D_m	1.2	1.5	1.5

[0081] Adicionalmente, conforme se vê pela Tabela 2 acima e a Tabela 4, abaixo, o tempo de reação D também desempenha um papel importante na natureza e cinética da reação da Etapa I. Em geral, quanto mais longo o tempo de reação, maior será a M_npara o PPM produzido. Conforme ficará aparente para aqueles habilidosos na técnica, em tempos de reação bem curtos (menos de 0,5 h) a reação é altamente ineficiente, já que há pouco polímero produzido e grandes quantidades de monômero não reagido que deve ser removido. Em tempos de reação superiores a 100 horas, o polímero pode se tornar tão viscoso que não poderá ser agitado com a utilização de um agitador

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25/68 magnético e a polimerização se torna mais difícil de controlar. Em alguns modos de execução, D pode ser de 0,5 horas a 100 horas. Em alguns modos de execução, D pode ser de 3 horas a 75 horas. Em alguns modos de execução, D pode ser de 3 horas a 50 horas. Em alguns modos de execução, D pode ser de 12 horas a 50 horas. Em alguns modos de execução, D pode ser de 40 horas a 60 horas. Em alguns modos de execução, D é 40 horas.

Tabela 4

Nome	Temp o(h)	M„ (Da)	Dm	Condições de Síntese
MAn/Tolueno (mol/L)	Razão molar entre MAn/PO no feed	Razão molar entre MAn e Mg(OEt)₂	Temp. (°C)	Mol de MAn (mmol)
PPM 20140919	20	1060	1,76	7,14	1	200	80	714
50	2900	1,53
70	3600	1,48
90	3240	1,58
114	3310	1,64
138	3740	1,57

[0082] Em alguns modos de execução, A é etóxido de magnésio (Mg(OEt)₂), B é tolueno, C é 80 °C, D é 2 horas e o PPM produzido tinha uma M_n de 1700 Daltons, D_mde 1,64 e rendimento of 58,97%. Em alguns modos de execução, A é etóxido de magnésio (Mg(OEt)₂), B é tolueno, C é 80 °C, D é 40 horas e o PPM produzido tinha uma M_n de 1192 Daltons e D_m de 1,42. Em alguns modos de execução, Aé etóxido de magnésio (Mg(OEt)₂), B é tolueno, C é 80 °C, D é 2 horas e o PPM produzido tem uma M_n de 1206 Daltons e uma D_m de 1. Em alguns modos de execução, A é etóxido de magnésio (Mg(OEt)₂), B é tolueno, C é 80 °C, e D, M_n, M_p, e D_m dos polímeros de PPM produzidos são todos conforme estabelecidos na Tabela 2. Em alguns modos de execução, A é etóxido de magnésio (Mg(OEt)₂), B é tolueno, C é 80 °C, e D, M_n, e D_mdos polímeros de PPM produzidos são todos conforme estabelecidos na Tabela 4.

[0083] Quando a reação está concluída, o intermediário de PPM pode ser isolado e purificado por quaisquer métodos adequados conhecidos na técnica para este

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26/68 propósito. Métodos adequados podem incluir, sem limitação, extração e concentração. Em alguns modos de execução, assim que o tempo de polimerização designado tenha corrido, o sistema é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 20 °C sob uma atmosfera inerte. O método para arrefecimento do sistema não é particularmente limitado e pode incluir, sem limitação, banho de gelo, banho de recirculação ou temperatura do ar ambiente. Similarmente, um indivíduo de habilidade ordinária na técnica será capaz de selecionar um gás inerte para a atmosfera inerte sem experimentos indevidos. Gases inertes adequados incluem, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Em alguns modos de execução, o sistema é arrefecido para temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio.

[0084] Em seguida, nesses modos de execução, os compostos voláteis são removidos por evaporação com a utilização de qualquer método conhecido na técnica para este propósito. Em alguns modos de execução, os compostos voláteis podem ser removidos por destilação, evaporação rotativa ou evaporação a pressão reduzida. Em alguns desses modos de execução, o polímero resultante é, então, diluído com um solvente orgânico tal como clorofórmio (CHCI₃) ou diclorometano CH₂CL₂. Em alguns modos de execução, o polímero pode ser diluído com clorofórmio.

[0085] A solução de polímero nestes modos de execução é, então, lavada com água ou com uma solução aquosa. Em alguns modos de execução, a solução de polímero é lavada com água que contém um oxidante ou uma solução ácida para remover os compostos inorgânicos. Em alguns modos de execução, a solução de polímero é lavada com água que contém uma quantidade de traço de HCI. Conforme deve ser apreciado, em modos de execução em que a solução de polímero é lavada com água ou com uma solução aquosa, a solução de polímero irá se separar para formar uma camada orgânica que contém o polímero e uma camada aquosa que contém impurezas dissolúveis em água. Nesses modos de execução, a camada orgânica que contém o polímero pode, então, ser coletada por qualquer meio convencional, incluindo, mas não limitado a, um funil de separação. Deve-se notar que em alguns modos de execução, as etapas de diluição do polímero com um solvente orgânico como clorofórmio ou diclorometano e de lavagem do mesmo com água ou com uma solução aquosa podem ser repetidas. Em alguns modos de execução, o polímero de PPM pode ser lavado com água de 1 a 10 vezes.

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27/68 [0086] Em alguns desses modos de execução, depois que o número desejado de etapas de lavagem for realizado, a camada orgânica resultante que contém o polímero de PPM é, então, derramada em uma quantidade excessiva de um solvente orgânico não-polar tal como hexano, heptano, pentano, tolueno, éter dietílico ou octano para precipitar o polímero PPM para fora da solução. Deve-se apreciar que em modos de execução em que se tem uma M_n de menos de aproximadamente 4000 Daltons, o polímero de PPM será um fluído viscoso e irá se separar do solvente orgânico nãopolar novamente, formando duas camadas. A camada de polímero fluído pode, então, ser coletada por qualquer meio convencional, incluindo, mas não limitado a, um funil de separação. Em modos de execução em que o polímero é um sólido, o mesmo pode ser removido do solvente orgânico por qualquer meio convencional para isolação e para coleta de sólidos, incluindo, mas não limitado a, filtração ou centrifugação.

[0087] Nestes modos de execução, o polímero resultante pode ser novamente dissolvido em uma quantidade mínima de um solvente orgânico, tal como clorofórmio ou diclorometano e, então, concentrado por destilação ou evaporação rotativa. Finalmente, nestes modos de execução, o intermediário de PPM purificado pode, então, ser obtido pela secagem do produto a vácuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis.

[0088] Em alguns modos de execução, a reação da Etapa I no Esquema 1 pode compreender a dissolução de equivalentes molares de anidrido maleico e óxido de propileno em um solvente adequado, tal como tolueno, em temperatura ambiente sob nitrogênio. Depois que todos os monômeros são dissolvidos em tolueno com agitação magnética, Mg(OEt)₂ é adicionado à mistura em uma razão de 1 mol de Mg(OEt)₂ para cada 24 moles de monômeros e o frasco é movido para dentro de um banho de óleo de silicone equipada com um condensador de refluxo de água para iniciar a polimerização a 80 °C por 40 h. Depois que o tempo de polimerização designado de 40 horas tenha corrido, o sistema é então arrefecido para temperatura ambiente sob nitrogênio e todos os voláteis são removidos por evaporação. Nestes modos de execução, o polímero resultante é, então, diluído com CHCI₃, lavado com água que contém uma quantidade de traço de HCI para remover os compostos inorgânicos. A camada orgânica é, então, derramada em hexano depois da evaporação rotativa, e a mistura de polímero precipitada é novamente dissolvida em uma quantidade mínima de CHCI₃ e então concentrada por evaporação rotativa. O intermediário de PPM é, então, obtido após

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28/68 secagem a vácuo do produto de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis.

[0089] Conforme estabelecido acima, a segunda reação (Etapa II) no Esquema 1 envolve isomerização do PPM sintetizado na Etapa I no isômero trans para formar PPF. Descobriu-se que mesmo uma quantidade relativamente pequena de cadeias de polímeros de PPM permanecem no polímero de PPF, isso afetará adversamente a habilidade do polímero de ser reticulado, fazendo-o inadequado para impressão 3D e outras aplicações similares. Assim, é importante que essencialmente a totalidade do PPM seja convertida em PPF. A Figura 1 é um esquema comparando espectros ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) para o intermediário de PPM e o polímero de PPF de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção, indicando a confirmação de que nenhum PPM mensurável remanesce no polímero. O solvente residual utilizado na etapa de purificação pode ser removido adicionalmente com tempos mais longos sob o vácuo. Os espectros na Figura 1 mostram que o PPM foi isomerizado em PPF com sucesso, com a localização das ressonâncias dos prótons c/s-alquenos (δ=6,2) em ligações C=C bonds mudando para a posição esperada para os prótons na configuração trans (δ=6,8).

[0090] Espectrofotometrias por FTIR e UV-vis foram utilizadas para suportar adicionalmente as estruturas químicas de PPM e PPF. A Figura 8 é um esquema comparando espectros de Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) (filme, KBr, CHCI₃, 400 cm^-1 - 4000 cm^-1) para o intermediário de PPM e o polímero de PPF de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção, confirmando que nenhum PPM mensurável remanesce no polímero de PPF. Nos espectros de PPM na Figura 8, o pico em 1715-1740 cm^-1 representou o trecho insaturado C=O (éster), o que demonstrou a formação da ligação de éster no processo de síntese de PPM. Trechos em 2988 cm^-1, 1642 cm^-1, 1162 cm^-1, 814 cm^-1 exibiram trecho C-H, trecho C=C (alqueno), trecho O-C (alcoxi), e padrões (amplos) de curva CH (cis alqueno) separadamente. Nos espectros de PPF, o pico em 1715-1740 cm^-1representou o pico de trecho insaturado C=O (éster). Trechos em 2986 cm^-1, 1646 cm^-1, 1156 cm^-1, 984 cm^-1 foram trecho C-H, trecho C=C (alqueno), trecho O-C (alcoxi) e padrões de curva C-H (trans alqueno), respectivamente. A aparição de trechos curvados C-H (trans alqueno) em 960-990 cm^-1 na curva de linha sólida demonstrou o processo de isomerização. Estes sinais característicos suportaram a síntese bem

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29/68 sucedida de PPM e a isomerização do PPM em PPF. Ver Figura 8. Espectroscopia no Ultravioleta Visível claramente exibe (acetonitrilo, 190 nm - 700nm) para um intermediário de PPM e PPF. Na Figura 9, a curva de linha tracejada exibe os espectros no Ultravioleta Visível do intermediário de PPM e a curva de linha sólida exibe os espectros no Ultravioleta Visível do polímero de PPF. Conforme se pode ver, a curva de linha tracejada tem uma forte absorção em λ=192 nm, o que correspondeu com a transição π-π* das ligações C=C de configuração c/s em PPM. No espectro de linha sólida do PPF, há uma forte absorção em λ=210 nm, que tem a transição π - π* da ligação C=C de configuração trans em PPF. A mudança resulta da conversão de ligações C=C de configuração cis de energia superior para uma configuração trans de energia inferior.

[0091] Em alguns modos de execução, a taxa de conversão de PPM em PPF é de aproximadamente 96 por cento em massa a aproximadamente 100 por cento em massa. Em alguns modos de execução, a taxa de conversão de PPM em PPF é de aproximadamente 98 por cento em massa para aproximadamente 100 por cento em massa. Em alguns modos de execução, a taxa de conversão de PPM em PPF é de aproximadamente 99 por cento em massa a aproximadamente 100 por cento em massa. Em alguns modos de execução, o polímero de PPF da presente invenção não contém cadeias residuais de polímero de PPM.

[0092] Nos modos de execução da presente invenção exibidos na Etapa II do Esquema 1 acima, o intermediário de PPM é colocado em um recipiente adequado, tal como um frasco de fundo arredondado, e dissolvido em um solvente adequado F. Em um ou mais modos de execução, F pode ser qualquer solvente adequado incluindo, mas não se limitando a, clorofórmio, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico,e combinações dos mesmos. Prevê-se que qualquer solvente que seja selecionado poderá ser removido sem dificuldades ou custos indevidos. Em alguns modos de execução, F pode ser clorofórmio.

[0093] Em alguns modos de execução, a Etapa II é realizada sob uma atmosfera inerte. Reitera-se, um indivíduo de habilidade ordinária na técnica será capaz de selecionar um gás inerte para a atmosfera inerte sem experimentos indevidos. Gases inertes adequados incluem, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Em alguns modos de execução, o sistema é arrefecido para temperatura ambiente sob uma

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30/68 atmosfera de nitrogênio ou argônio.

[0094] Uma vez que o intermediário de PPM esteja dissolvido, um catalisador E é adicionado. Enquanto outros modos de execução são possíveis, o catalisador E é preferencial mente dietilamina. Em um ou mais modos de execução, o recipiente é, então, conectado a um condensador e aquecido a uma temperatura de reação G. Em alguns modos de execução, o condensador pode ser um condensador de refluxo de água ou outro sistema convencional de arrefecimento utilizado na técnica para este propósito. O método utilizado para trazer a temperatura da mistura à temperatura de reação G não é partícularmente limitada e pode incluir, sem limitação, um banho em óleo de silicone, um banho em água ou revestimento elétrico.

[0095] Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 80 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 80 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 70 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 20 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 55 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 58 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação de aproximadamente 60 °C. Em alguns modos de execução, G pode ser uma temperatura de reação equivalente à temperatura ambiente.

[0096] Em alguns modos de execução, H pode ser um tempo de reação de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 horas. Em alguns modos de execução, H pode ser um tempo de reação de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 horas. Em alguns modos de execução, H pode ser um tempo de reação de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 horas. Em alguns modos de execução, H pode ser um

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31/68 tempo de reação de aproximadamente 20 horas. Em alguns modos de execução, Η pode ser um tempo de reação de aproximadamente 24 horas. Em alguns modos de execução, H pode ser um tempo de reação de aproximadamente 40 horas. Em alguns modos de execução, H pode ser um tempo de reação de aproximadamente 48 horas.

[0097] Quando a reação de isomerização está concluída, o polímero de PPF pode ser isolado e purificado por quaisquer métodos adequados conhecidos na técnica para este propósito. Em alguns modos de execução, uma vez que o tempo de reação tenha corrido, a mistura de reação que contém o polímero de PPF pode ser primeiro concentrado por evaporação. Em alguns desses modos de execução, a mistura de reação pode ser concentrada por evaporação rotativa ou por evaporação a pressão reduzida. Nesses modos de execução, a mistura de reação concentrada pode, então, ser lavada com uma solução aquosa tamponada para remover o catalisador. Enquanto outros modos de execução são possíveis, é previsto que nesses modos de execução, a solução aquosa tamponada irá tamponar a um pH neutro na variação de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Em alguns modos de execução, a mistura de reação concentrada pode ser lavada com uma solução salina tamponada com fosfato. Em alguns modos de execução, a mistura de reação concentrada pode ser lavada com uma solução salina tamponada com 0,5 molares de fosfato, configurada para tamponar a um pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.

[0098] Nestes modos de execução, deve-se compreender que a mistura de reação irá se separar em uma camada orgânica que contém o polímero de PPF e uma camada aquosa que contém impurezas dissolúveis em água. A camada orgânica pode, então, ser coletada por qualquer meio convencional, incluindo, mas não limitado a, um funil de separação. Deve-se notar que em alguns modos de execução, as etapas de lavagem da reação de mistura com uma solução aquosa tamponada pode ser repetida. Em alguns modos de execução, a mistura de reação pode ser lavada com uma solução aquosa tamponada de 1 a 10 vezes. Em alguns modos de execução, a mistura de reação pode ser lavada três vezes com BPS e, depois, três vezes com solução salina saturada). Uma vez que essas etapas de lavagens estejam concluídas, a solução é concentrada por evaporação. Em alguns modos de execução, a camada orgânica que contém o polímero pode ser concentrada por evaporação rotativa ou a pressão reduzida. Nesses modos de execução, um agente inorgânico de secagem, próton ácido ou peneira molecular, é, então, adicionado à solução de polímero concentrada

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32/68 para remover qualquer água remanescente. Em alguns modos de execução, o agente inorgânico de secagem, próton ácido ou peneira molecular pode compreender sulfato de sódio. A solução é, então, filtrada para remover o agente inorgânico de secagem, próton ácido ou peneira molecular.

[0099] Uma vez que a água remanescente tenha sido removida, a solução é adicionada a um excesso de um solvente orgânico não-polar, tal como hexano, fazendo com que o polímero PPF precipite. Deve-se apreciar que em modos de execução em que se tem uma M_n de menos de aproximadamente 4000 Daltons, o polímero de PPF será um fluído viscoso e irá se separar do solvente orgânico não-polar novamente, formando duas camadas. A camada de polímero fluído pode, então, ser coletada por qualquer meio convencional, incluindo, mas não limitado a, um funil de separação. Em modos de execução em que o polímero é um sólido, o mesmo pode ser removido do solvente orgânico por qualquer meio convencional para isolação e para coleta de sólidos, incluindo, mas não limitado a, filtração ou centrifugação.

[0100] A precipitação coletada é, então, mantida em vácuo por 12 a 24 horas para remover todos os compostos voláteis remanescentes. Em alguns modos de execução, é mantida em temperatura ambiente de um dia para o outro para remover todos os compostos voláteis remanescentes.

[0101] Em alguns modos de execução, a reação da Etapa II no Esquema 1 pode compreende a adição de um catalisador, tal como dietilamina (0,1 eq.) ao intermediário de PPM, depois de se dissolver o polímero de PPM em CHCI₃ (1 mol/L) em um frasco de fundo arredondado equipado com um condensador de refluxo de água. A isomerização é conduzida a aproximadamente 55 °C por aproximadamente 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante é, então, concentrada por evaporação rotativa e lavada com uma solução salina tamponada com fosfato (0,5M, pH = 6) para remover a dietilamina. A camada orgânica é, então, coletada depois da separação e sulfato de sódio é adicionado à camada orgânica para remover a água. A camada orgânica concentrada é, então, precipitada em hexano várias vezes para remover impurezas. A precipitação é coletada e mantida in vacuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis, para deixar um polímero de PPF de acordo com um ou mais modos de execução da presente invenção.

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33/68 [0102] Os polímeros de PPF reabsorvíveis, não-tóxicos e de baixa massa molecular e os novos métodos para produzir os polímeros de PPF descritos acima, representam uma melhora significativa em comparação com polímeros e métodos conhecidos na técnica. Os polímeros de PPF descritos acima superaram as dificuldades de controle da distribuição da massa molecular inerentes nos vários métodos de polimerização de crescimento por etapas conhecidos na técnica. Os polímeros de PPF reabsorvíveis, não-tóxicos e de baixa massa molecular produzidos com a utilização dos métodos descritos acima têm baixa polidispersidade e propriedades que são consistentes de lote a lote. Acredita-se que essa consistência pode ser suficiente para cumprir das exigências das Boas Práticas de Fabricação (GMP) implementadas pela FDA, exigidas para teste de citotoxicidade, teste de propriedade material, ensaios em pequenos modelos animais, em grandes modelos animais e em humanos e/ou padrões aplicáveis de ASTM e ISO, bem como diretrizes da FDA.

[0103] Conforme ficará aparente para aqueles habilidosos na técnica, a viscosidade e, portanto, a fluidez da resina fluida de polímero utilizada é uma variável importante em certos métodos de impressão 3D. Em geral, quanto mais viscoso (i.e. menos fluível) a resina de polímero utilizada, mais tempo é necessário para imprimir o objeto 3DD através de uma método de fotorreticulação (e.g. 3D Systems (Rock Hill, SC), estereolitografia, ou utilizando um chipe Digital Light Processing™ Texas Instruments (Dallas, TX). Em alguns modos de execução, a fluidez de resinas de impressão 3D preparadas com a utilização de polímeros de acordo com os modos de execução da presente invenção pode ser aumentada pelo aquecimento da resina ou pela adição de solventes não-tóxicos, tal como DEF. Em prática, esses métodos de redução de viscosidade são limitados, uma vez que aquecimento demais pode resultar em autocatálise do polímero e se DEF demais for utilizado, pode-se reduzir dramaticamente as propriedades materiais da parte resultante. Adicionalmente, porque a M_n e a D_m são previsíveis e bem conhecidas, lotes com M_n diferentes podem ser misturados para se conseguir a viscosidade, degradaão e/ou outras características desejadas. Acredita-se que seja possível utilizar um PPF de baixa massa molecular como um solvente para reduzir a viscosidade do polímero misturado e, com ela, a fluidez das resinas de impressão 3D feitas com polímeros de PPF da presente invenção.

[0104] Adicionalmente, os métodos novos descritos acima são escalonáveis e

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34/68 constituem um melhoramento inesperado e inovador do tempo e dos custos necessários para sintetizar polímeros de PPF, em comparação com a técnica anterior de polimerização de crescimento por etapas de PPF. Em particular, métodos de crescimento por etapas de sintetização de polímeros de PPF conhecidos são lentos, de trabalho intenso e muito dispendiosos. Utilizando-se esses métodos, demora aproximadamente duas semanas para produzir uma quantidade variável de polímero de PPF. Esse processo exige um monitoramento quase constante. Exige-se uma entrada de energia (calor), vácuo elevado, longos tempos de reação e resultam em baixa conversão com distribuição de massa molecular descontrolada, reações secundárias de conjugação-adição e reticulação indesejada, todas as quais influenciam grandemente as propriedades mecânicas e taxas de degradação do produto final. O que antes demorava semanas com a utilização de métodos de polimerização de crescimento por etapas da técnica anterior, pode ser alcançado em 3 a 7 dias dependendo da quantidade com equipamento padrão (barato), utilizando os métodos de acordo com modos de execução da presente invenção, conforme estabelecido aqui. Com a utilização de equipamento padrão de laboratório o custo por grama é dramaticamente reduzido. Ademais, a escalabilidade desses métodos compõe grandemente as economias de tempo e de custos. Acredita-se que os métodos novos descritos aqui reduzem grandemente o custo por quilograma, utilizando-se procedimentos e equipamentos de nível GMP. De fato, acredita-se que esses métodos podem fazer a atividade comercialmente praticável.

[0105] Adicionalmente, a presente invenção supera problemas inerentes da utilização de polímeros de PPF conhecidos preparados com a utilização de métodos de abertura de anéis para impressão 3D. Polímeros de PPF de acordo com modos de execução da presente invenção que têm massas moleculares relativamente baixas, mesmo viscosos, são fluíveis.

Exemplos [0106] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar a invenção de modo mais completo, mas não devem ser interpretados como limitadores do escopo da mesma. Ademais, enquanto alguns exemplos podem incluir conclusões a respeito da maneira como a invenção pode funcionar, os inventores não pretendem se vincular àquelas conclusões, mas as apresentam apenas como possíveis explicações. Ademais, exceto

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35/68 se comentado pelo uso do pretérito, a apresentação de um exemplo não implica que um experimento ou procedimento foi, ou não foi, conduzido, ou que resultados foram, ou não foram, realmente obtidos. Foram realizados esforços para assegurar a exatidão com relação aos números utilizados (e.g. quantidades, temperaturas), mas alguns erros e desvios experimentais podem estar presentes. Exceto indicação em contrário, partes são partes em massa, massa molecular é massa molecular média, temperatura está em graus centígrados e a pressão está igual ou próxima da pressão atmosférica.

Métodos e Materiais [0107] Exceto se estabelecido em contrário, os materiais utilizados são aqueles estabelecidos na Tabela 5.1, abaixo.

Tabela 5.1

Materiais/Reagentes Utilizados

Nome	Fórmula	Pureza	Fonte
Anidrido Maleico (MAn)	C4H2O3	99%	Fluka
Óxido de Propileno (PO)	C₃H₆O	99,5%	Aldrich
Etóxido de Magnésio	Mg(OEt)₂	98%	Aldrich
Dietilamina	C4H10N	99%, extra puro	Sigma-Aldrich
Ácido Clorídrico	HCI	ACS, 37%	Sigma-Aldrich
Tolueno (Tol)	c₇h₈	anidro, 99,8%	Sigma-Aldrich
Tetrahidrofurano (THF)	c₄h₈o	grau ACS	Sigma-Aldrich
Clorofórmio	CHCI3	grau ACS	Sigma-Aldrich
Hexano	CeHi₂	98,5%	Sigma-Aldrich
Fosfato de Sódio Dibásico	Na₂HPO₄	BioXtra, >99,0%	Sigma-Aldrich
Fosfato de Sódio Monobásico	NaH₂PO₄	BioXtra, >99,0%	Sigma-Aldrich

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36/68 [0108] Exceto de estabelecido aqui em contrário, os métodos analíticos descritos aqui foram realizados com a utilização do equipamento e as condições estabelecidas na Tabela 5.2, abaixo.

Tabela 5.2

Métodos Analíticos/Equipamentos utilizados

Métodos Analíticos	Tipo/Equipamento
Ή NMR	Espectrômetro Varian Mercury 300
¹³C NMR	Espectrômetro Varian Mercury 300
Viscosímetro Ubbelohde	Cannon State College, PA, 16804, 0016, USA, 50 L79
Espectros UV	Instrumento HP Hewlett Packard 8453 UV-Vis
FTIR (Espectroscopia no Infravermelho por Transformada Fourier)	Espectrômetro Manual Excalibur (FTS 3000 e FTS 4000 Series)
DSC (Calorimetria de Varredura Diferencial)	Instrumento TA DSC Q2000
SEC (Cromatografia por Exclusão de Tamanho)	GPCmax VE 2011 (com Waters 2414 Reflective Index Detector)
MALDI-TOF (Desorção a Laser Assistida por Matriz/Tempo-de-Voo de lonização)	Espectrômetro de massa Bruker tandem UltraFlex III MALDI tandem Tempo-de-Voo (TOF/TOF) (Bruker Daltonics, Billerica, MA, USA) equipado com um emissor de laser Nd:YAG a 355 nm.

[0109] Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) ¹H e ¹³C foram registrados com um instrumento Varian NMRS 300 MHz. Clorofórmio deuterado (CDCI₃) foi utilizado como solvente. Mudanças químicas, δ (ppm), foram referenciadas

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37/68 com o sinal de próton residual.

[0110] As estruturas químicas de amostras de PPF foram analisadas adicionalmente por um espectrômetro de massa Bruker Ultraflex III de Desorção a Laser Assistida por Matriz/Tempo-de-Voo de lonização (MALDI-ToF/ToF). As amostras foram dissolvidas em CHCI₃ em uma concentração final de 10 mg/mL. O método sanduíche foi utilizado com trans-2-[3-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-2-propenylidene] malononitrile (DCTB) como matriz e NaTFA como sal 10:1. Grupos finais foram identificados para caracterização de massa molecular absoluta.

[0111] Espectros FTIR foram registrados para amostras de filme lançadas em discos de brometo de potássio (KBr) da solução de CHCI₃ por um Espectrômetro Excalibur (FTS 3000 e FTS 4000 Series) com variações de números de onda de 400 cm^-1 a 4000 cm’¹. A massa molecular e a distribuição de massa molecular de cada polímero foram determinadas por cromatografia por exclusão de tamanho (SEC). Análise de SEC em THF a 35 °C foi realizada em um Módulo de Amostra de Solvente Viscotek GPCmax VE 2011 GPC com um Waters 2414 Reflective Index Detector, com padrões de poliestireno de distribuições de massa molecular estreitas (com M_w(g/mol): 580; 1280; 3180; 4910; 10440; 21,810; 51,150; 96,000; 230,900). As propriedades térmicas de PPF foram caracterizadas por DSC com a utilização de um calorímetro de varredura diferencial TA Q2000 de -100 °C a 100 °C a uma taxa de varredura 10 °C/min a fim de se obter a temperatura de transição vítrea (T_g).

Exemplo 1.1

Síntese Representativa de Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) [0112] 70,06 g (714 mmol) de Anidrido maleico (MAn) e 50,0mL (714 mmol) de óxido de propileno (PO) foram dissolvidos em 100 mL de tolueno em um frasco de fundo arredondado de 500 mL em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois que todos os monômeros foram dissolvidos em tolueno com agitação magnética constante, 272,34 mg (2,38 mmol, razão molar de MAn/Mg(OEt)₂ = 300:1, Mg(OEt)₂ foram adicionadas à mistura e o frasco foi movido para dentro de um banho de óleo de silicone equipada com um condensador de refluxo para iniciar a polimerização a 80 °C. Permitiu-se que a polimerização prosseguisse e alíquotas foram tomadas em pontos definidos de tempo (3 h, 6 h, 18 h, 24 h e 48 h). Estudos similares incorporando a razão molar de MAn/Mg(OEt)₂ = 200:1, 100:1 também foram

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38/68 conduzidos. Depois do tempo de polimerização designado, o sistema foi arrefecido para a temperatura ambiente sob nitrogênio e sujeito a condições de pressão reduzida para remover os materiais voláteis. O resíduo foi diluído com clorofórmio (CHCI₃) lavado com água que contém quantidades de traço de ácido clorídrico (HCI) para remover o composto inorgânico de Mg(OEt)₂. A camada orgânica foi derramada em hexano depois da evaporação rotativa, e a mistura de polímero precipitada foi novamente dissolvida em uma quantidade mínima de CHCI₃. O resíduo foi, então, concentrado por evaporação rotativa. Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) foi obtido depois da secagem do produto a vácuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis, e então as propriedades de massa molecular e de distribuição de massa molecular foram caracterizadas por Cromatografia por Exclusão de Tamanho (SEC) em cada ponto de tempo depois de caracterização de NMR de Ή. Ή NMR (300 MHz, Chloroform-c/ δ ppm 1,13 -1,41 (d, 3H, OCH₂CH(CH₃)O), 4,04 -4,36 (m, 2H, OCH₂CH(CH₃)O), 5,23 -5,30 (m, 1H, OCH₂CH(CH₃)O), 6,24 -6,42 (m, 2H, CH=CH (configuraçãoc/s)) Ver Figura 1.

Exemplo 1.2

Procedimento Geral para Isomerização de Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) [0113] Dietilamina (0,15 eq.) foi adicionada ao poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) depois da dissolução do polímero em CHCI₃ em um frasco de fundo arredondado equipado com um condensador de refluxo de água para iniciar isomerização a 55 °C por 24 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi, então, concentrada por evaporação rotativa e lavada com uma solução salina tamponada com fosfato (0,5M, pH = 6) para remover a dietilamina. A camada orgânica foi, então, precipitada em hexano várias vezes para remover impurezas. A precipitação foi coletada e mantida in vacuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis. Depois, ¹H NMR foi utilizado para caracterização. ¹H NMR (300 MHz, Chloroform io-d) δ ppm 1,11-1,43 (d, 3H, OCH₂CH(CH₃)O), 4,09-4,39 (m, 2H, OCH₂CH(CH₃)O), 5,21-5,35 (m, 1H, OCH₂CH(CH₃)O), 6,83-6,91 (m, 2H, CH=CH (configuração trans)).

Exemplo 2

Síntese de Lote Grande (M_n = 1,5 kDa)

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39/68

Síntese de Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) [0114] Anidrido maleico (2856 mmol) e óxido de propileno (2856 mmol) foram dissolvidos em tolueno (400 mL) em um frasco de fundo arredondado de 2 L em temperatura ambiente sob nitrogênio. Depois que todos os monômeros foram dissolvidos em tolueno com agitação magnética, Mg(OEt)₂(119 mmol; razão molar de MAn:Mg(OEt)₂ = 24:1) foi adicionado à mistura e o frasco foi movido para dentro de um banho de óleo de silicone equipada com um condensador de refluxo de água para iniciar a polimerização a 80 °C por 40 h. Depois do tempo de polimerização designado, o sistema foi arrefecido para a temperatura ambiente sob nitrogênio, evaporado para remover todos os voláteis de depois diluído com CHCI₃, lavado com água que contém quantidade de traço de HCI para remover o composto inorgânico. A camada orgânica foi derramada em hexano depois da evaporação rotativa, e a mistura de polímero precipitada foi novamente dissolvida em uma quantidade mínima de CHCI₃ e foi então concentrada por evaporação rotativa. Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) (PPM) foi obtido depois da secagem do produto a vácuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis e, então, as propriedades de massa molecular e de distribuição de massa molecular foram caracterizadas por SEC depois da caracterização de ¹H-NMR characterization e da caracterização de ¹³C NMR (SEC: M_n 1200 Da; Ή NMR favor ver Figura 1); ¹³C NMR exibido na Figura 2). ¹³C NMR (300 MHz, Clorofórmio-d) δ (ppm): 164,64, 164,63, 164,35; 130,42, 129,92, 129,78, 129,25; 69,15; 66,37; 16,19.

Isomerização de Poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) [0115] Dietilamina (0,15 equivalente) foi adicionada ao poli(óxido de propileno-coanidrido maleico) depois da dissolução do polímero em CHCI₃ (1 mol/L) em um frasco de fundo arredondado equipado com um condensador de refluxo de água para iniciar isomerização a 55 °C por 20 h sob nitrogênio. A mistura foi, então, concentrada por evaporação rotativa e lavada com uma solução salina tamponada com fosfato (0,5M, pH = 6) para remover a dietilamina. A camada orgânica foi coletada depois da separação e sulfato de sódio foi adicionado à camada orgânica para remover a água. A camada orgânica concentrada foi, então, precipitada em hexano várias vezes para remover impurezas. A precipitação foi coletada e mantida em vácuo de um dia para o outro em temperatura ambiente para remover todos os voláteis, e então as

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40/68 propriedades de massa molecultar e de distribuição de massa foram caracterizadas por

SEC depois da caracterização de ¹H-NMR. Ver Tabela 1 (amostra de PPF número 2,

M_n 1270Da, D_m 1,5) e Figura 1.

Exemplo 3

Síntese de Lote Grande de polímeros de PPF em níveis de 5 M_n (M_n=0,7 kDa, 1,27 kDa, 1,86 kDa, 2,45 kDa, e 3,16 kDa) [0116] Polímeros de PPF que têm M_n de 0,7 kDa, 1,27 kDa, 1,86 kDa, 2,45 kDa, e 3,16 kDa foram sintetizados com a utilização de procedimentos de lotes grandes de PPF descritos acima em Exemplo 2 com a utilização dos parâmetros de polimerização estabelecidos na Tabela 6, abaixo.

Tabela 6

P P F #	MAn ou PO (mmol)	Monômer o/Toluen o (mol/L)	Razão molar entre Monômero e Mg(OEt)₂	t(h)	T(°C)	Razão molar entre PPM e DEA	PPM/CHCh (mol/L)	T(°C)	t(h)
1	6962	7,14	5,7	~6	sem aquecim ento, 29-86	6,67	1	50	16
2	2856	7,14	24	40	80	6,67	1	60	16
3	2856	7,14	48	40	80	10	1	60	24
4	2856	7,14	200	42	80	10	1	60	22
5	714	7,14	200	138	80	6,67	1	55	20

- Deve-se notar que, para o PPF N° 1 a reação se auto-iniciou em temperatura ambiente e alcançou uma temperatura de aproximadamente 86 °C. Não foi aplicado nenhum aquecimento.

[0117] As posições e intensidades relativas de cada pico ou faixa característicos em ¹H NMR, ¹³C NMR, Tempo-de-Vôo de lonização e Dessorção a Laser Assistida por Matriz (MALDI), FTIR e espectros de UV-Vis foram utilizados para provar as estruturas químicas dos produtos. Espectros de próton de ressonância magnética nuclear (NMR)

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41/68 e espectros de carbono de ressonância magnética nuclear (NMR) foram registrados com um instrumento Varian NMRS 300. Clorofórmio deuterado (CDCI₃) foi utilizado como solvente. Mudanças químicas, δ (ppm), foram referenciadas com o sinal de próton residual. As estruturas químicas de amostras de PPF foram analisadas adicionalmente por um espectrômetro de massa Bruker Ultraflex III MALDI-ToF/ToF. As amostras foram dissolvidas em CHCI₃ em uma concentração final de 10 mg/mL. O método sanduíche foi utilizado com trans-2-[3-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-2propenylidene] malononitrile (DCTB) como matriz e NaTFA como sal 10:1. Espectros FTIR foram registrados para amostras de filme lançadas em discos de brometo de potássio (KBr) da solução de CHCI₃ por um Espectrômetro Excalibur (FTS 3000 e FTS 4000 Series) com variações de números de onda de 400 cm^-1 a 4000 cm’¹. Espectros de UV-visível foram obtidos por soluções diluídas de polímeros em acetonitrilo com a utilização de um instrumento HP Hewlett Packard 8453 UV-Vis com uma variação de comprimento de onda de 190 nm a 700nm.

[0118] A massa molecular e a distribuição de massa molecular de cada polímero foram determinadas por SEC. Análise de SEC em THF a 35 °C foi realizada em um Módulo de Amostra de Solvente Viscotek GPCmax VE 2011 GPC com um Waters 2414 Reflective Index Detector, com padrões de poliestireno de distribuições de massa molecular estreitas (com M_w (g/mol): 580, 1280, 3180, 4910, 10440, 21810, 51150, 96000, 230900).

[0119] As propriedades térmicas de PPF foram caracterizadas por DSC com a utilização de um calorímetro de varredura diferencial TA Q2000 de -100 °C a 100 °C a uma taxa de varredura 10 °C/min a fim de se obter a temperatura de transição vítrea (T_g). A viscosidade intrínseca das amostras de PPF em cinco níveis de massa molecular foi testada em THF pelo viscosímetro Ubbelohde a 35 °C, com a utilização dos procedimentos estabelecidos no Exemplo 4, abaixo. Ver Tabela 1, acima. (Ver também, Figura 3).

Exemplo 4

Procedimentos Gerais para Medidas de Viscosidade Intrínseca de Polímeros de PPF [0120] Exceto indicação em contrário, a viscosidade intrínseca de amostras PPF sintetizadas no Exemplo 3 foi medida em THF com a utilização de um viscosímetro Ubbelohde a 35 °C. Cada amostra PPF (M_n: 0,7 kDa, 1,27 kDa, 1,86 kDa, 2,45 kDa,

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42/68 and 3,16 kDa) foi pesada e diluída em THF em um frasco volumétrico (10mL). THF recém-destilado foi adicionado ao frasco volumétrico até a marca de 10 mL com um filtro de 0,45 um e selado. O viscosímetro capilar foi limpo com THF puro. Um banho de água termostática foi aquecida para manter a temperatura de 35 °C. O viscosímetro capilar foi pré-equilibrado no banho termostático por pelo menos 15 minutos para estabelecer o equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido passasse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi registrado pelo menos 5 vezes. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5,0 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme descrito acima. Então, 5,0 mL, 3,0 mL e adicionalmente 1,8 mL ou 2,0 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada. Os cálculos e detalhes experimentais para cada polímero de PPF estão anotados nos Exemplos 5-9.

Exemplo 5

Viscosidade Intrínseca de Polímero de PPF (M_n=700 Da) [0121] Materiais e Equipamentos. Banho termostático, viscosímetro capilar Ubbelohde (Cannon State College, PA, 16804, 0016, USA, 50 L79), cronômetro (precisão: 0,01 s), amostras de polipropileno fumarato (PPF), solvente de THF puro, balança analítica, frascos volumétricos (10 mL), filtro (0,45 pm).

[0122] Preparação. Cada amostra de PPF foi pesada e diluída em THF em um frasco volumétrico (10 mL). THF puro foi adicionado ao frasco volumétrico até a linha de 10 mL com um filtro e, então, uma rolha foi plugada.

[0123] Medida. O viscosímetro capilar foi tomado para ser enxaguado por THF puro em primeiro lugar, o qual foi, então, enchido com THF puro até um nível apropriado por um filtro. O banho termostático foi aquecido para manter a temperatura de 35 °C. O viscosímetro capilar foi mantido no banho termostatizada por pelo menos 15 minutos

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43/68 para o estabelecimento do equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido fluísse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi medido por pelo menor 5 vezes para se tomar 3 tempos At dentre os quais nenhum superou 0,2 s. Depois o THF no viscosímetro capilar foi derramado para fora. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme os procedimentos acima. Então, 5 mL, 3 mL e adicionalmente 1,8 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada, conforme os procedimentos acima.

Resultados e Discussão [0124] Tempos de fluxo. Os tempos de fluxo das soluções com concentrações diferentes (c₀, Ci, c₂, c₃, e c₄) foram obtidos no experimento. Os valores médios dos tempos de fluxo e os erros foram calculados. Os dados representativos de PPF de 700 Da são exibidos na Tabela 7.

Tabela 7

Tempos de fluxo de soluções de PPF de 700 Da com concentrações diferentes

	PPF de 700 Da	THF	Ci (5mL)	c₂ (10mL)	c₃ (13mL)	c₄ (14,8mL)
	C (g/L)	0,00	410,00	205,00	157,69	138,51
t(s)	ti	123,56	693,03	264,97	219,28	201,88
^2	123,66	692,90	264,82	219,28	201,84
t₃	123,46	695,22	264,92	219,25	201,79
	tave	123,56	693,72	264,90	219,27	201,84
	a(s)	0,10	1,30	0,08	0,02	0,05

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44/68 [0125] Com base nos dados obtidos do experimento, uma série de quantidades foram calculadas pela utilização das seguintes equações:

Hi ti q_r = —= — no t₀ ns_P=nr~¹ lnq_rΊ_ηι= — (1) (2) (3) n_sp (4)

- em que: q_r é a viscosidade relativa, q_sp é a viscosidade específica, q_inh é a viscosidade inerente, q_red é a viscosidade específica reduzida, q, é a viscosidade da solução e q₀ é a viscosidade do solvente; ti é o tempo de fluxo da solução e o t₀ é o tempo de fluxo do solvente; e c é a concentração da solução. Os resultados são exibidos na Tabela 8.

Tabela 8

Os resultados dos cálculos

soluções	tave (S)	Hr= t/t₀	Ιηη_Γ	(lnq_r)/c	ns_P= (Hr-1)	Hsp/C
solvente	123,56
c₂	264,90	2,143925	0,762638	0,003720	1,143925	0,005580
c₃	219,27	1,774603	0,573577	0,003637	0,774603	0,004912
c₄	201,84	1,633511	0,490732	0,003543	0,633511	0,004574

[0126] A viscosidade intrínseca ([q]) pode, então, ser obtida pela equação Huggins e a Equação Kraemer em que [q] é a viscosidade intrínseca e k', k são constantes.

A Equação de Huggins:

q_sp/c =[q]+k'[q]²c (5)

A Equação de Kraemer:

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45/68

In(n_r)/c=[n]+k[n]²c (6)

- q_sp/c e In (q_r)/c foram ambos traçados versus c, conforme exibido na Figura 10 pela origem 8,0. (Ver também Tabela 9, abaixo). Para a linha ajustada de q_sp/c versus c na

Figura 10, o ajuste linear foi obtido pela origem 8,0.

Tabela 9

Valores de ajuste linear de soluções de PPF de 700 Da

(In r]_r)/c~c		Valor	Erro Padrão
Interceptaçã o	0,00322	0,000120255
Declive	2,49391E-06	7,09936E-07
R-Quadrado Ajustado	0,85008
		Valor	Erro Padrão
Hsp/C-C	Interceptaçã o	0,00253	1,34E-04
Declive	1,49E-05	7,89E-07
R-Quadrado Ajustado	0,99444

[0127] De acordo com a Figura 10, o relacionamento entre a viscosidade reduzida e a concentração é q_sp/c = 0,00253 + 0,0000149 c. Em comparação com a equação 5, pode-se conseguir:

0,8001341¾ fj ^(a_!0Q253±a_fO0O134)L/g

- Similarmente, o relacionamento entre a viscosidade intrínseca e a concentração é lnq_r/c = 0,00322+ 0,0000025c, e em comparação com a equação 6, obteve:

[rç]₂ = (o,00322 ±0,00012)L/g

- A média de [q] é tratada como o resultado final:

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46/68 |_η|_ΤΗρ=Μ1±ί₌θ·θθ322.0,00253 _{= 0 002875} σ_[π1 = - 7θ, 00012²+0,000134² = 0,0001 wIthf 2 [η] = 0,0029±0,0001 L/g [0128] Análise de erro. Os erros podem advir de vários aspectos. (1) A concentração das soluções pode não ser precisa; (2) O tempo de fluxo pode não ser preciso devido ao erro dos olhos; (3) A temperatura no viscosímetro pode não equivaler à do banho termostático.

Exemplo 6

Viscosidade Intrínseca de Polímero de PPF (M_n=700 Da)

Materiais e Equipamentos Experimentais [0129] Os Materiais e Equipamentos e a Preparação utilizados neste Exemplo foram os mesmos daqueles estabelecidos nos Exemplos 4 e 5, acima.

[0130] Medida. O viscosímetro capilar foi tomado para ser enxaguado por THF puro em primeiro lugar, o qual foi, então, enchido com THF puro até um nível apropriado por um filtro. O banho termostático foi aquecido para manter a temperatura de 35 °C. O viscosímetro capilar foi mantido no banho termostático por pelo menos 15 minutos para o estabelecimento do equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido fluísse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi medido por pelo menos 5 vezes para se tomar 3 tempos At dentre os quais nenhum superou 0,2 s. Depois o THF no viscosímetro capilar foi derramado para fora. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme os procedimentos acima. Então, 5 mL, 3 mL e adicionalmente 2 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada, conforme os

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47/68 procedimentos acima.

Resultados e Discussão [0131] Tempos de fluxo. Os tempos de fluxo das soluções com concentrações diferentes (c₀, Ci, c₂, c₃, e c₄) foram obtidos no experimento. Os valores médios dos tempos de fluxo e os erros foram calculados. Os dados representativos de PPF de 1270 Da são exibidos na Tabela 10.

Tabela 10

Tempos de fluxo de soluções de PPF de 1270 Da com concentrações diferentes

	PPF de 1270 Da	THF	Ci	c₂	c₃	c₄
	c(g/L)	0,00	117,4	58,7	45,15	39,13
t(s)	ti	123,56	224,75	165,41	155,07	150,37
t2	123,66	224,56	165,48	154,94	150,28
t₃	123,46	224,63	165,5	155,06	150,43
	tave	123,56	224,65	165,46	155,02	150,36
	a(s)	0,1	0,10	0,05	0,07	0,07

[0132] Com base nos dados obtidos do experimento, uma série de quantidades foram calculadas pela utilização das seguintes equações:

Π. t_i n_r=—=7θ to n_sp=n_r-¹ lnq_r (1) (2) (3) (4)

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48/68

- em que: q_r é a viscosidade relativa, q_sp é a viscosidade específica, q_inh é a viscosidade inerente, q_red é a viscosidade específica reduzida, q, é a viscosidade da solução e q₀ é a viscosidade do solvente; t, é o tempo de fluxo da solução e o t₀ é o tempo de fluxo do solvente; e c é a concentração da solução. Os resultados são exibidos na Tabela 11.

Tabela 11

Os resultados dos cálculos

soluções	tave (S)	f]r= t/to	Ιηη_Γ	(ln_nr)/c	Hsp= (Hr-1)	Hsp/c
solvente	123,56	NA	NA	NA	NA	NA
Ci	224,65	1,818118	0,597802	0,005092	0,818118	0,006969
c₃	155,02	1,254640	0,226849	0,005024	0,254640	0,005639
C4	150,36	1,216899	0,196306	0,005016	0,216899	0,005543

[0133] A viscosidade intrínseca ([q]) pode, então, ser obtida pela equação Huggins e a Equação Kraemer em que [q] é a viscosidade intrínseca e k', k são constantes.

A Equação Huggins:

q_sp/c =[q]+k'[q]²c (5)

A Equação Kraemer:

ln(q_r)/c=[q]+k”[q]²c (6)

- q_sp/c e In (q_r)/c foram ambos traçados versus c, conforme exibido na Figura 11 pela origem 8,0. (Ver também Tabela 12, abaixo). Para a linha ajustada de q_sp/c versus c na Figura 11, o ajuste linear foi obtido pela origem 8,0.

Tabela 12

Valores de ajuste linear de soluções de PPF de 1270 Da

(In η _r)/c~c		Valor	Erro Padrão
Interceptaçã o	0,00322	0,000120255

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	Declive	2,49391 E-06	7,09936E-07
R-Quadrado Ajustado	0,85008
		Valor	Erro Padrão
Osp/C-C	Interceptaçã o	0,00253	1,34E-04
Declive	1.49E-05	7,89E-07
R-Quadrado Ajustado	0,99444

[0134] De acordo com a Figura 11, o relacionamento entre a viscosidade reduzida e a concentração é q_sp/c = 0,00498 + 0,000000957c. Em comparação com a equação 5, pode-se conseguir:

[rç]=0,00498 L/g

J_N = 0,00000159L/g [/^=(0,00498 + 0,00000159)]^ [0135] Similarmente, o relacionamento entre a viscosidade intrínseca e a concentração é lnq_r/c = 0,00482+0,0000183c, e em comparação com a equação 6, obteve:

[rç]₂=(0,00482 + 0,0000117)L/g [0136] A média de [q] é tratada como o resultado final:

[^]ι + [^]₂ _ 0,00498+0,00482 = 0,00490 σ_[η1 =- Vo, 00000159²+0,0000117²=5,9 x 10’⁶

Nthf 2 [q] = 0,004910,00001 L/g

Exemplo 7

Viscosidade Intrínseca de Polímero de PPF (M_n=1860 Da)

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Materiais e Equipamentos Experimentais [0137] Os Materiais e Equipamentos e a Preparação utilizados neste Exemplo foram os mesmos daqueles estabelecidos nos Exemplos 4 e 5, acima.

[0138] Medida. O viscosímetro capilar foi tomado para ser enxaguado por THF puro em primeiro lugar, o qual foi, então, enchido com THF puro até um nível apropriado por um filtro. O banho termostático foi aquecido para manter a temperatura de 35 °C. O viscosímetro capilar foi mantido no banho termostático por pelo menos 15 minutos para o estabelecimento do equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido fluísse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi medido por pelo menor 5 vezes para se tomar 3 tempos At dentre os quais nenhum superou 0,2 s. Depois o THF no viscosímetro capilar foi derramado para fora. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme os procedimentos acima. Então, 5 mL, 3 mL e adicionalmente 2 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada, conforme os procedimentos acima.

Resultados e Discussão [0139] Tempos de fluxo. Os tempos de fluxo das soluções com concentrações diferentes (c₀, Ci, c₂, c₃, e c₄) foram obtidos no experimento. Os valores médios dos tempos de fluxo e os erros foram calculados. Os dados representativos de PPF de 1860 Da são exibidos na Tabela 13.

Tabela 13

Tempos de fluxo de soluções de PPF de 1860 Da com concentrações diferentes.

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	PPF de 1860 Da	THF	Ci	c₂	c₃	C4
	C(g/L)	0,00	123,60	61,80	47,54	41,20
t(s)	ti	123,56	288,66	182,10	164,82	159,47
t2	123,66	288,46	182,09	164,81	159,40
t₃	123,46	288,50	181,94	164,78	159,44
	tave	123,56	288,54	182,04	164,80	159,44
	a(s)	0,10	0,11	0,09	0,02	0,04

[0140] Com base nos dados obtidos do experimento, uma série de quantidades foram calculadas pela utilização das seguintes equações:

Π. t_i n_r=—=Πθ n_sp=n_r-¹ lnq_r (1) (2) (3) (4)

- em que: q_r é a viscosidade relativa, q_sp é a viscosidade específica, q_inh é a viscosidade inerente, q_red viscosidade específica reduzida, q, é a viscosidade da solução e q₀ é a viscosidade do solvente; t, é o tempo de fluxo da solução e o t₀ é o tempo de fluxo do solvente; e c é a concentração da solução. Os resultados são exibidos na Tabela 14.

Tabela 14

Os resultados dos cálculos

soluções	tave (S)	Hr = t/to	Ιηη_Γ	(lnrj_r)/c	ns_P=(nr-i)	Hsp/C
solvente	123,56	NA	NA	NA	NA	NA
Cl	288,54	2,335222	0,848107	0,006862	1,335222	0,010803
c₂	182,04	1,473319	0,387518	0,006271	0,473319	0,007659

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52/68

c₃	164,80	1,333792	0,288026	0,006059	0,333792	0,007022
c₄	159,44	1,290358	0,254920	0,006187	0,290358	0,007048

[0141] A viscosidade intrínseca ([η]) pode, então, ser obtida pela equação Huggins e a Equação Kraemer em que [η] é a viscosidade intrínseca e k', k são constantes.

A Equação Huggins:

q_Sp/c =[F|]+k'[r|]²c (5)

A Equação Kraemer:

In(n_r)/c=[n]+k”[n]²c (6)

- r|sp/c and In (q_r)/c foram ambos planejados versus c, conforme exibido na Figura 12 pela origem 8,0. (Ver também Tabela 15, abaixo). Para a linha ajustada de q_sp/c versus c na Figura 12, o ajuste linear foi obtido pela origem 8,0.

Tabela 15

Valores de ajuste linear de soluções de PPF de 1860 Da

(lnr]r)/c~c		Valor	Erro Padrão
Intercepta ção	0,00571	1.09E-04
Declive	9,21 E-06	1,44E-06
R- Quadrado Ajustado	0,92991
		Valor	Erro Padrão
Osp/C-C	Intercepta ção	0,00487	2.40E-04
Declive	4,76E-05	3,16E-06
R- Quadrado Ajustado	0,98694

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53/68 [0142] De acordo com a Figura 12, o relacionamento entre a viscosidade reduzida e a concentração é q_sp/c = 0,00487 + 0,0000476c. Em comparação com a equação 5, pode-se conseguir:

[rç]= 0,00487 L/g [rç]=0,00487 L/g σ_Ν = 0,00024 L/g σ_[ί?| = 0,00024 L/g [ η ]_x = (0,00487 ± 0,00024) L/g [η ]_x = (0,00487 ± 0,00024) L/g [0143] Similarmente, o relacionamento entre a viscosidade intrínseca e a concentração é lnqr/c = 0,00571+ 0,00000921c, e em comparação com a equação 6, obteve:

[rç]₂ = (0,00571 ±0,000109) L/g [η ]₂=(θ ,00571 ± 0,000109) L/g [0144]

A média de [η] é tratada como o resultado final:

|_THF=lnHnL₌0,00487.0,00571 _{=0 00529}ffl„l =1 Vo,00024²+ 0,000109² = 0,00013

I n I™ 2 |_t[|f=|01.^Í₌0.00487.0,00571 _{=0 00529}σ_[π1 =- V0,00024² + 0,000109² = 0,00013

I n I™ 2 [η] =0,00529±0,00013 L/g

Exemplo 8

Viscosidade Intrínseca do Polímero de PPF (M_n= =2450 Da)

Materiais e Equipamentos Experimentais [0145] Os Materiais e Equipamentos e a Preparação utilizados neste Exemplo foram os mesmos daqueles estabelecidos no Exemplo 4, acima.

[0146] Medida. O viscosímetro capilar foi tomado para ser enxaguado por THF puro em primeiro lugar, o qual foi, então, enchido com THF puro até um nível apropriado por um filtro. O banho termostático foi aquecido para manter a temperatura de 35 °C. O

Petição 870170048142, de 10/07/2017, pág. 61/102

54/68 viscosímetro capilar foi mantido no banho termostático por pelo menos 15 minutos para o estabelecimento do equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido fluísse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi medido por pelo menor 5 vezes para se tomar 3 tempos At dentre os quais nenhum superou 0,2 s. Depois o THF no viscosímetro capilar foi derramado para fora. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme os procedimentos acima. Então, 5 mL, 3 mL e adicionalmente 2 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada, conforme os procedimentos acima.

Resultados e Discussão [0147] Tempos de fluxo. Os tempos de fluxo das soluções com concentrações diferentes (c₀, Ci, c₂, c₃, c₄) foram obtidos no experimento. Os valores médios dos tempos de fluxo e os erros foram calculados. Os dados representativos de PPF de 2450 Da são exibidos na Tabela 16.

Tabela 16

Tempos de fluxo de soluções de PPF de 2450 Da com concentrações diferentes.

	PPF de 2450 Da	THF	Ci	c₂	c₃	c₄
	C(g/L)	0,00	50,00	25,00	19,23	16,67
t(s)	ti	123,56	178,47	146,75	141,22	137,97
t2	123,66	178,34	146,69	141,16	137,97
t₃	123,46	178,31	146,84	141,17	138,12
	tave	123,56	178,37	146,76	141,18	138,02
	a(s)	0,00	50,00	25,00	19,23	16,67

Petição 870170048142, de 10/07/2017, pág. 62/102

55/68 [0148] Com base nos dados obtidos do experimento, uma série de quantidades foram calculadas pela utilização das seguintes equações:

Hi ti q_r = —= — no t₀ ns_P=nr~¹ lnq_r1_n!= — (1) (2) (3) (4)

- em que: q_r é a viscosidade relativa, q_sp é a viscosidade específica, q_inh é a viscosidade inerente, q_red é a viscosidade específica reduzida, q, é a viscosidade da solução e q₀ é a viscosidade do solvente; t, é o tempo de fluxo da solução e o t₀ é o tempo de fluxo do solvente; e c é a concentração da solução. Os resultados são exibidos na Tabela 17.

Tabela 17

Os resultados dos cálculos

soluções	tave (S)	Hr = t/to	Ιηη_Γ	(Ιηη_Γ)/ο	nsp=(Hr-1)	Hsp/c
solvente	123,56	NA	NA	NA	NA	NA
Cl	178,37	1,443617	0,367152	0,007343	0,443617	0,008872
C₂	146,76	1,187763	0,172072	0,006883	0,187763	0,007511
C₄	138,02	1,117028	0,110672	0,006640	0,117028	0,007022

[0149] A viscosidade intrínseca ([q]) pode, então, ser obtida pela equação Huggins e a Equação Kraemer em que [q] é a viscosidade intrínseca e k', k são constantes.

A Equação Huggins:

q_sp/c =[q]+k'[q]²c (5)

A Equação Kraemer:

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56/68

In(n_r)/c=[n]+k”[n]²c (6)

- q_sp/c e In (q_r)/c foram ambos traçados versus c, conforme exibido na Figura 13 pela origem 8,0. (Ver também Tabela 18, abaixo). Para a linha ajustada de q_sp/c versus c na

Figura 13, o ajuste linear foi obtido pela origem 8,0.

Tabela 18

Valores de ajuste linear de soluções de PPF de 2450 Da

(lnr]r)/c~c		Valor	Erro Padrão
Intercept ação	0,00633	7,20E-05
Declive	2,05E-05	2,14E-06
R- Quadrad o Ajustado	0,97839
		Valor	Erro Padrão
Osp/C-C	Intercept ação	0,00611	2,82E-05
Declive	5,53E-05	8,37E-07
R- Quadrad o Ajustado	0,99954

[0150] De acordo com a Figura 13, o relacionamento entre a viscosidade reduzida e a concentração é q_sp/c = 0,00611 + 0,000000553c. Em comparação com a equação 5, pode-se conseguir:

[rç]=0,00611 L/g σ_Ν = 0,0000282 L/g [r7]₁=(0,00611±0,0000282)L/g [0151] Similarmente, o relacionamento entre a viscosidade intrínseca e a

Petição 870170048142, de 10/07/2017, pág. 64/102

57/68 concentração é lnq_r/c = 0.00633+ 0.0000205c, e em comparação com a equação 6, obteve:

[η ]₂=(0,00633 ± 0,000072) L/g [0152] A média de [η] é tratada como o resultado final:

_|ιΒί=ΙηΙΗηί ₌ 0,00611.0,OO633_=ooo622 , , = - Vo, 0000282²+0,000072² = 0,000055 wIthf 2 [η] = 0,00622±0,00006 L/g

Exemplo 9

Viscosidade Intrínseca de Polímero de PPF (M_n= 3160 Da)

Materiais e Equipamentos Experimentais [0153] Os Materiais e Equipamentos e a Preparação utilizados neste Exemplo foram os mesmos daqueles estabelecidos nos Exemplo 4, acima.

[0154] Medida. O viscosímetro capilar foi tomado para ser enxaguado porTHF puro em primeiro lugar, o qual foi, então, enchido com THF puro até um nível apropriado por um filtro. O banho termostático foi aquecido para manter a temperatura de 35 °C. O viscosímetro capilar foi mantido no banho termostático por pelo menos 15 minutos para o estabelecimento do equilíbrio térmico. Um injetor foi utilizado para fazer o líquido preencher até mais de 1/3 da bola superior do viscosímetro capilar e, então, permitiu-se que o líquido fluísse para baixo. Um cronômetro foi utilizado para registrar o tempo de quando o líquido fluísse para cima da primeira linha no viscosímetro capilar e parasse registrando quando o líquido passasse da segunda linha no viscosímetro capilar. O tempo deste período foi registrado. O tempo de fluxo foi medido pelo menor 5 vezes para se tomar 3 tempos At dentre os quais nenhum superou 0,2 s. Depois o THF no viscosímetro capilar foi derramado para fora. O viscosímetro capilar foi reenchido por um filtro com 5 mL da solução preparada de PPF e THF. O viscosímetro capilar foi colocado de volta no banho termostático. O fluxo foi medido e registrado pelo menos 3 vezes, conforme os procedimentos acima. Então, 5 mL, 3 mL e adicionalmente 2 mL (resultados dependentes) de solvente de THF puro foram adicionados no viscosímetro capilar com a utilização de um filtro respectivamente, e o tempo de fluxo

Petição 870170048142, de 10/07/2017, pág. 65/102

58/68 correspondente foi medido e registrado pelo menos 3 vezes cada, conforme os procedimentos acima.

Resultados e Discussão [0155] Tempos de fluxo. Os tempos de fluxo das soluções com concentrações diferentes (c₀, Ci, c₂, c₃, c₄) foram obtidos no experimento. Os valores médios dos tempos de fluxo e os erros foram calculados. Os dados representativos de PPF de 3160 Da são exibidos na Tabela 19.

Tabela 19

Tempos de fluxo de soluções de PPF de 3160 Da com concentrações diferentes

	PPF de 3160 Da	THF	Ci	c₂	c₃
	C (g/L)	0,00	107,30	53,65	41,27
t(s)	ti	123,56	323,32	195,81	176,50
^2	123,66	323,32	195,94	176,66
t₃	123,46	323,50	195,97	176,60
	tave	123,56	323,38	195,91	176,59
	a(s)	0,10	0,10	0,09	0,08

[0156] Com base nos dados obtidos do experimento, uma série de quantidades foram calculadas pela utilização das seguintes equações:

H, ti n_r=—=—

Ho t₀ ^rls_P=^rlr-¹ lnq_rHi_nh ⁼ ~^~ (1) (2) (3) (4)

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59/68

- em que: q_r é a viscosidade relativa, q_sp é a viscosidade específica, q_inh é a viscosidade inerente, q_red é a viscosidade específica reduzida, q, é a viscosidade da solução e q₀ é a viscosidade do solvente; t, é o tempo de fluxo da solução e o t₀ é o tempo de fluxo do solvente; e c é a concentração da solução. Os resultados são exibidos na Tabela 20.

Tabela 20

Os resultados dos cálculos

soluções	tave (S)	Hr= t/to	Ιηη_Γ	(lnr]_r)/c	ns_P=(nr-i)	Hsp/C
solvente	123,56	NA	NA	NA	NA	NA
Ci	323,38	2,617190	0,962101	0,008966	1,617190	0,015072
c₂	195,91	1,585519	0,460911	0,008591	0,585519	0,010914
c₃	176,59	1,429157	0,357085	0,008653	0,429157	0,010399

[0157] A viscosidade intrínseca ([q]) pode, então, ser obtida pela equação Huggins e a Equação Kraemer em que [q] é a viscosidade intrínseca e k', k são constantes.

A Equação de Huggins:

q_sp/c =[q]+k'[q]²c (5)

A Equação de Kraemer:

ln(q_r)/c=[q]+k”[q]²c (6)

- q_sp/c e ln(q_r)/c foram ambos traçados versus c, conforme exibido na Figura 14 pela origem 8,0. (Ver também Tabela 21, abaixo). Para a linha ajustada de q_sp/c versus c na Figura 14, o ajuste linear foi obtido pela origem 8,0.

Tabela 21

Valores de ajuste linear de soluções de PPF de 3160 Da

(lnqr)/c~c		Valor	Erro Padrão
Intercept ação	0,00837	1.36E-04
Declive	5,43E-06	1.86E-06

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	R- Quadrad o Ajustado	0,78926
		Valor	Erro Padrão
qsp/c-c	Intercept ação	0,00722	4,10E-04
Declive	7,28E-05	5,59E-06
R- Quadrad o Ajustado	0,98826

[0158] De acordo com a Figura 14, o relacionamento entre a viscosidade reduzida e a concentração é q_sp/c = 0,00722 + 0,0000728c. Em comparação com a equação 5, pode-se conseguir:

[rj]=0,00722 L/g σ_Ν = 0,00041 L/g [^=(0,00722 ±0,00041jL/g [0159] Similarmente, o relacionamento entre a viscosidade intrínseca e a concentração é lnq_r/c = 0,00837+0,00000543 c, e em comparação com a equação 6, obteve:

[rj ]₂ = (0,00837 ± 0,000136) L/g [0160] A média de [η] é tratada como o resultado final:

_|τΗρ=Ιπί4πΙ_{ί =} 0,00722+0,00837_{=0 007795}σ, l = 5,0,0004Γ+0,000 Γ*6’=0,00022 in I™ 2 [η] = 0,00780±0,00022 L/g

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Exemplo 10

Formulação de Resina de Impressão [0161] Polipropileno fumarato (PPF) com uma massa molecular (M_n) de 1496 Da foi utilizado para os testes de impressão, dietil fumarato (DEF) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi adicionado ao PPF em uma relação de massa de 1:3 a fim de reduzir a viscosidade do polímero. O DEF foi utilizado como um solvente, junto com aquecimento, para dissolver os fotoiniciadores e a oxibenzona antes da sua adição à resina a uma relação de massa de 3:1 entre PPF e DEF. A mistura foi agitada e aquecida a 200°F em um exaustor. Uma resina adequada para fotorreticulação foi, então, criada a partir da mistura de 3:1 PPF:DEF pela adição dos fotoiniciadores Irgacure 819 e Irgacure 784 (BASF, Ludwigshafen, Alemanha), bem como da oxibenzona (Sigma-Aldrich) e DEF adicional foi adicionado para se alcançar uma relação de massa de 1:1 PPF:DEF. A formulação de resina final tinha uma relação de massa de 1:1 entre PPF e DEF e continha 3% de Irgacure 819, 0,4% de Irgacure 784 e 0,7% de oxibenzona, por peso de PPF e DEF.

Exemplo 11

Testes de Cura de Polipropileno Fumarato [0162] O EnvisionTEC Perfactory ™ 3 Mini Multi Lens (Dearborn, Ml) foi utilizado para realizar testes de cura na resina de PPF. Testes de cura foram conduzidos para medir o potencial do PPF para imprimir um molde 3D com sucesso. Testes de replicação (n=4) foram conduzidos em tempos de exposição de 30 segundos, 60 segundos e 90 segundos. O tempo de exposição está relacionado ao tempo que se levaria para imprimir uma camada de um molde 3D. Antes do início dos testes de cura, as espessuras de duas lâminas de microscópio foram medidas com a utilização de um medidor de espessura de materiais (MTG) (Checkline Electromatic, Cedarhurst, NY). Ο Perfactory 3™ foi calibrado para gerar uma máscara UV quadrada com uma irradiaçãoalvo de 350 mW dm^-2. A espessura de uma lâmina de vidro foi levada em consideração durante a calibragem. A resina mencionada anteriormente foi aquecida e agitada em um exaustor a temperatura próxima de 200 °F para assegurar a homogeneidade. Para começar os testes de cura, uma pipeta foi utilizada para colocar 5-7 gotas de resina sobre o centro da lâmina do microscópio que foi utilizado para calibragem. O tempo de

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62/68 exposição foi ajustado no Perfactory ™3 para refletir o tempo de teste apropriado. A lâmina foi colocada sobre a placa de calibragem no Perfactory™ 3, acima de uma máscara quadrada de luz UV, e o teste de cura foi iniciado. Na conclusão do teste de cura, a lâmina foi removida da impressora. A lâmina foi virada de modo que o topo da lâmina contendo a resina ficasse manchado Isso foi feito para assegurar que qualquer resina líquida excedente fosse removida da lâmina e que apenas o quadrado curado de resina permanecesse. Outra lâmina, a que foi medida antes do teste, foi colocada sobre a lâmina que continha o material curado. Esta pilha de lâminas foi medida com a utilização do MTG. A espessura das duas lâminas com o material curado entre elas foi comparada com a espessura das duas lâminas empilhadas uma sobre a outra sem nenhum material entre elas. A diferença foi tomada entre essas duas medidas para se obter a espessura do material curado. Esse processo foi repetido para cada teste de cura (n=4).

Exemplo 12

Impressão 3D Fotoquímica (Tamanho de Poro de 350 pm) [0163] Para iniciar a impressão dos moldes 3D, uma impressora 3D EnvisionTEC Perfactory ™ 3 foi calibrada para gerar uma máscara UV com uma irradiação nominal de 350 mW dm^-2. Uma geometria de molde foi escolhida e os arquivos de design, os quais foram criados previamente com a utilização do software SolidWorks (Dassault Systèmes SolidWorks Corp., Waltham, MA), foram obtidos. A geometria de molde escolhida foi um design de manga helicoidal, com poros quadrados de 350 pm e suportes no fundo. (Ver Figura 15) 50 mL de resina foi derramada para dentro da placa de embasamento da impressora 3D Perfactory ™ 3. O arquivo de construção foi enviado do computador à impressora utilizando-se o Perfactory™ Software Suite 2.6 (EnvisionTEC, Dearborn, Ml). A impressora 3D Perfactory™ foi operada utilizando-se uma lente de distância focal de 75 mm. Isso possibilitou uma resolução nativa de 42 pm no plano XY. O módulo de resolução avançada (ERM), o qual permite uma resolução nativa de 21 pm no plano XY, não foi utilizado para este estudo. O trabalho de impressão foi concluído em 4 horas e 11 minutos. Assim que os moldes estavam concluídos, a placa de construção contendo os moldes anexados foi removida da impressora. Os moldes foram lavados, primeiro com 70% de acetona, para remover qualquer resina não curada de dentro dos poros dos moldes. Os moldes foram, então,

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63/68 brevemente enxaguados com 70% de EtOH seguido de um enxágue com dH₂O. Ar comprimido foi utilizado para secar suavemente os moldes. Os moldes foram então removidos da placa de construção com a utilização de uma lâmina de navalha (um cartão plástico ou um raspador também podem ser utilizados). Os moldes foram colocados sobre lâminas de microscópio, em posição vertical, e colocados dentro da câmara UV para 8 horas adicionais para concluir a reticulação adicional.

Exemplo 13

Impressão 3D Fotoquímica [0164] Para assegurar que o polipropileno fumarado (PPF) reabsorvível que foi sintetizado com o método de abertura de anéis pudesse ser impresso em 3D, testou-se um material com uma massa molecular de 1496 Da para testes de impressão 3D em um dispositivo baseado em fotorreticulação EnvisionTEC (Dearborn, Ml) Perfactory P3. dietil fumarato (DEF) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foi adicionado ao PPF em uma relação de massa de 1:3 a fim de reduzir a viscosidade do polímero. A mistura foi, então, agitada e aquecida a 200°F em um exaustor. Uma resina adequada para fotorreticulação foi, então, criada a partir da mistura de 1:3 PPF:DEF pela adição dos fotoiniciadores Irgacure 819 e Irgacure 784 (BASF, Ludwigshafen, Alemanha), bem como da oxibenzona (Sigma-Aldrich) e DEF adicional para trazer a composição de resina final a 1:1 DEF:PPF, 3% de Irgacure 819, 0,4% de Irgacure 784 e 0,7% de oxibenzona. O DEF foi utilizado como o solvente, junto com aquecimento, para dissolver os fotoiniciadores e a oxibenzona antes da sua adição à resina a uma relação de massa de 3:1 PPF:DEF.

[0165] Um um arquivo CAD de molde poroso e cilíndrico utilizando a geometria de superfície mínima giroidal de Schoen triplamente periódica de poro com 125 pm de espessura de suporte, diâmetro de poro de 600 pm, e porosidade de 93,5% foi criado em SolidWorks (Dassault Systèmes, Waltham, MA). O arquivo CAD foi impresso em 3D utilizando-se o a resina contendora de PPF descrita anteriormente com a utilização de uma impressora 3D EnvisionTEC (Dearborn, Ml) Perfactory P3 (Ver Figuras 16A-C). Nenhuma análise morfométrica dos moldes foi realizada (essas comparações estão atualmente a caminho), porém descobriu-se que a precisão de impressão 3D, em rápida inspeção com um calibrador, é idêntica para moldes utilizando PPF sintetizado pelo método de crescimento por etapas.

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Exemplo 14

Imagiologia de molde [0166] Os moldes foram imaginados com a utilização de um Estereoscópio

Olympus (Center Valley, PA) para representar as características de molde e as camadas individualmente curadas em maior detalhe. (Ver Figura 15).

Exemplo 15

Filmes Finos de PPF [0167] As resinas do Exemplo 3 acima foram aquecidas para assegurar homogeneidade antes de serem utilizadas para criar os filmes finos. Para se criar os filmes finos, uma pipeta de transferência foi utilizada para colocar 5-7 gotas da resina no meio de uma lâmina de vidro, na direção longitudinal. Uma segunda lâmina de vidro foi vagarosamente colocada sobre a primeira lâmina, garantindo que nenhuma bolha de ar fosse formada enquanto a resina era espalhada uniformemente entre as duas lâminas. As lâminas foram colocadas em uma câmara UV (3D Systems, Rock Hill, SC) por 30 minutos. Depois deste tempo, as lâminas foram removidas e uma lâmina de navalha foi utilizada para descascar os filmes finos da resina de PPF parcialmente reticulada das lâminas. Os filmes foram cortados em quadrados que mediam 1 cm ao longo de cada borda. Os quadrados cortados foram “sanduichados” entre duas lâminas, para evitar a ondulação, e colocados de volta na câmara UV por 7,5 horas para concluir reticulação adicional.

Exemplo 16

Lavagem/Esterilização [0168] Antes de iniciar o ensaio de contato, os filmes finos foram lavados e esterilizados. O protocolo de lavagem começou com uma lavagem de 15 minutos na salina tamponada com fosfato Dulbecco (DPBS) (Life Technologies, Carlsbad, CA) para remover detritos superficiais introduzidos durante a produção. A isto seguiu-se com três lavagens separadas em 70% de acetona por durações de 30 minutos, 20 minutos e 10 minutos. Entre as lavagens de acetona, os filmes foram encharcados em DPBS para remover o excesso de acetona dos filmes e para evitar que secassem. O protocolo é terminado pela conclusão de mais duas lavagens em DPBS, cada uma de

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65/68 minutos. Todo esse processo foi repetido, de modo que os filmes finos passaram pelo protocolo de lavagem duas vezes. Depois da lavagem, os filmes finos foram encharcados em DPBS por 72 h em um incubador a 37 °C, 5% de CO₂.

Exemplo 17

Cultura de Células [0169] Fibroblastos murinos, linha celular L929 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foram utilizados para análise de citotoxicidade in vitro em conformidade com o Padrão ISO 10993-5, que descreve padrões para ensaios de contato direto. Células L929 foram cultivadas com Meio Essencial Mínimo (MEM) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) contendo 10% de soro de cavalo (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e 1% de PenicilinaEstreptomicina (Life Technologies, Carlsbad, CA), conforme descrito pelo fabricante. As células foram plaqueadas em 75.000 células por poço em uma placa de cultura de células de poliestireno de 24 poços (Corning Life Sciences, Corning, NY). As células foram cultivadas a -80% de confluência nas lamínulas antes do início do ensaio de contato direto. Lamínulas foram utilizadas de modo que elas pudessem ser removidas ao serem manchadas e montadas em uma lâmina de microscópio para exame sob um microscópio de fluorescência.

Exemplo 18

Ensaio de Citotoxicidade [0170] Um teste de contato direto foi conduzido em conformidade com o Padrão ISO 10993-5 utilizando-se a cultura de célula do Exemplo 17, acima. A citotoxicidade foi avaliada em 24, 48 e 72 h. Para iniciar o teste, o meio foi aspirado dos poços contendo células. Depois, um filme fino de PPF foi colocado sobre as monocamadas celular em cada poço. Cerca de 150 pL de meio foi, então, adicionado de volta para cada poço -- o suficiente para cobrir o poço, mas impedindo o filme fino de flutuar acima da monocamada celular. As células e os filmes finos foram, então, incubados a 37°C e 5% CO₂ por 24, 48 ou 72 h. Posteriormente, a citotoxicidade do material foi avaliada através de microscópio de fluorescência e analisada conforme descrito abaixo. (Ver Exemplos 19 e 20) As células foram incubadas com soluções viva/morta, que fazem com que células mortas fiquem vermelhas e células vivas fiquem verdes sob fluorescência. Imagiologia foi realizada e resultados foram avaliados qualitativamente

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66/68 nas imagens em que verde = células vivas e vermelho = células mortas. Destas avaliações, determinou-se que os polímeros de PPF testados não eram tóxicos.

Exemplo 19

Microscópio [0171] Os moldes foram imaginados com a utilização de um Estereoscópio Olympus (Center Valley, PA) para representar as características de molde e as camadas individualmente curadas em maior detalhe. (Ver Figura 15). Conforme estabelecido acima, a coloração viva/morta foi realizada para avaliar a citotoxicidade do PPF. Uma solução contendo 2 μΜ de calceína AM e 4 μΜ de etídio homodímero-1 (EthD-1) foi preparada em DPBS utilizando-se um kit de citotoxicidade (Life Technologies, Carlsbad, CA). Poços contendo filmes finos, bem como aqueles servindo como controles foram incubados com 150 pL de solução viva/morta em temperatura ambiente por 30 minutos no escuro. Células que foram cultivadas conforme mencionado anteriormente e depois incubadas em 70% de metanol por 30 minutos antes da incubação em solução viva/morta foram utilizadas como um controle citotóxico positivo. Como um controle não-citotóxico negativo células foram cultivadas em condições normais em placas de cultura de poliestireno antes da coloração viva/morta e não receberam nenhum outro tratamento. Depois da incubação com a solução viva/morta, foram tomadas imagens com um microscópio de fluorescência Olympus CKX41 equipado com uma câmera digital 12.8 MP (Olympus, Center Valley, PA), conforme estabelecido no Exemplo 20, abaixo.

Exemplo 20

Imagiologia de Fluorescência [0172] Coloração viva/morta foi realizada nas lamínulas para se avaliar a citotoxicidade do PPF na cultura de células do Exemplo 17. Uma solução contendo 2 μΜ de calceína AM e 4 μΜ de homodímero-1 de etídeo (EthD-1) foi preparada em DPBS utilizando-se um kit de citotoxicidade (Life Technologies, Carlsbad, CA). As lamínulas com células anexadas foram incubadas com a solução viva/morta em temperatura ambiente por 30 minutos no escuro. Células que foram incubadas com 70% de metanol por 30 minutos foram utilizadas como um controle citotóxico positivo. Como um controle não-citotóxico negativo, células foram cultivadas em condições

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67/68 normais em placas de cultura HDPE. Depois da incubação com as solução viva/morta, lamínulas foram removidas da placa de poços e montadas em lâminas de microscópio para imagiologia. Imagens foram tomadas com um microscópio Diaphot-TMD invertido (Nikon, Chiyoda, Tokyo, Tokyo) equipado com um kit epifluorescente (Nikon, Chiyoda, Tokyo, Tokyo) e uma câmera digital 5.0 MP CCD. Os resultados foram avaliados qualitativamente a paritr das imagens em que as células vivas fluorescem verdes e as células mortas fluorescem mortas. Destas avaliações, determinou-se que os polímeros de PPF testados não eram tóxicos.

Exemplo 21

Degradação de moldes de PPF Porosos Impressos em 3D [0173] Moldes porosos 3D foram impressos utilizando-se o procedimento estabelecido no Exemplo 12 acima com a utilização de um polímero de PPF de acordo com um modo de execução da presente invenção. O polímero de PPF tinha uma massa molecular numérica média M_n de 1260 Daltons e uma D_m de 1,5 efoi sintetizado conforme descrito nos Exemplos 1-3 acima. A resina utilizada para produzir os moldes porosos 3D exibidos nas Figuras 17A-E foi feita utilizando-se uma solução que tem uma relação de massa 1:1 entre polímero de PPF e DEF e que contém 30,0 mg/g (DEF+PPF) de lrgacure-819 (BAPO) (BASF, Alemanha) como um fotoiniciador, 4,0 m/g (DEF+PPF) de I-784 (BASF, Alemanha) como um fotoiniciador, e 7,0 mg/g (DEF+PPF) de 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (também conhecida como oxibenzona ou HMB) (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO) como um corante absorvedor de luz. Os moldes impressos em 3D eram geralmente cilíndricos com uma arquitetura giroidal de Schoen porosa (Ver Figuras 17A-D). Eles são 88,2% porosos com um diâmetro de suporte de aproximadamente 200 pm um diâmetro de poro de aproximadamente 700 pm. Ver Figura 17E. Os moldes impressos em 3D tinham uma altura de aproximadamente 5 mm e um diâmetro de aproximadamente 10 mm e o encolhimento quando curados era X-Y = 17,16 ± 0,26%; Z = 13,96 ± 0,32% (tamanho real após encolhimento: h = 4,30 ± 0,02; 0 = 8,28 ± 0,03). Cinco moldes impressos em 3D foram pesados e depois imersos por 7 dias em uma solução de 0,1 M NaOH (13,0 pH) sob condições estáticas a 37 °C (n=5). Um segundo conjunto de cinco moldes impressos em 3D (K-O) foram pesados e depois imersos por 14 dias em uma solução de 0,1 M NaOH (13,0 pH) sob condições estáticas a 37 °C. As amostras tratadas (A-E) e (K-O) foram pesadas e a

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68/68 taxa de degradação determinada e traçada na Figura 18. Cinco outras amostras nãodegradadas (Ci- C₅) foram utilizadas como um controle.

Exemplo 22

Análise Mecânica Dinâmica [0174] As amostras C1-C5 (controle: não-degradadas), A-E (tratadas), e (K-O) (descritas no Exemplo 21 acima) foram secadas e as suas características dinâmicas mecânicas (módulo de perda, módulo de armazenamento, Tan Δ) foram analisadas utilizando-se uma máquina BOSE ElectroForce 3230 equipada com uma célula de carga 450 N. Os resultados estão demonstrados nas Figuras 19-22.

Exemplo 23

Compressão a Ruptura [0175] As amostras C1-C5 (controle: não-degradadas) e A-E (tratadas) (descritas no Exemplo 21 acima) foram, então, comprimidas ao fracasso utilizando-se a mesma máquina BOSE ElectroForce 3230 e célula de carga 450 N a uma taxa de deformação de 1,0%/seg e as suas características de pressão e deformação foram analisadas. O Módulo de Young Médio foi estimado em 26 MPa A pressão de rendimento (o_y) para as amostras de controle (Ci- C₅) foi de 1,27 ± 0,06 MPa. Para as amostras tratadas por 7 dias (A-E)Oy foi de 0,69 ± 0,04 Mpa e para as amostras tratadas por 14 dias (K-O)o_y foi de 0,51 ± 0,12. Os resultados são exibidos nas Figuras 23 e 24.

[0176] À luz do exposto, deve-se compreender que a presente invenção avança significativamente a técnica por fornecer um polímero de PPF (e método relacionado para produzir um polímero de PPF) que é estrutural e funcionalmente melhorado de várias maneiras. Enquanto que modos de execução em particular da invenção foram divulgados em detalhe na presente, deve-se compreender que a invenção não se limita aos mesmos ou pelos mesmos, pois variações da invenção na presente serão rapidamente apreciadas por aqueles de habilidade comum na técnica. O escopo da invenção deve ser analisado a partir das reivindicações como seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” caracterizado pelo fato de ser um polímero para uso em impressão 3D que tem um número de peso molecular médio (M_n) de aproximadamente 450 daltons a aproximadamente 3500 daltons e uma distribuição de massa molecular (D_m) de 1,0 a 2,0.
2) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito número de peso molecular médio (M_n) é de aproximadamente 700 Daltons a aproximadamente 3200 Daltons.
3) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma temperatura de transição de vidro (T_g) de aproximadamente -25°C a aproximadamente 12°C.
4) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um número máximo de peso molecular médio de aproximadamente 980 Daltons a aproximadamente 5900 Daltons.
5) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma viscosidade intrínseca de aproximadamente 0,025 dL/g a aproximadamente 0,078 dL/g.
6) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito polímero de polipropileno fumarato contém menos de 1% w/w de cadeias de polímero de poli(óxido de propileno-coanidrido maleico).
7) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito polímero de polipropileno fumarato não contém

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2/7 cadeias de polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico).
8) “POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO DEGRADÁVEL E

BEM DEFINIDO” de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:

- em que n é um número inteiro de 3 a 30.
9) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” caracterizado por compreender as etapas de:

- Etapa A: a dissolução de anidrido maleico e de óxido de propileno em um solvente adequado sob uma atmosfera inerte;

- Etapa B: a adição de um iniciador adequado à solução da Etapa A;

- Etapa C: o aquecimento da mistura da Etapa B a uma temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C por um período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 100 horas para produzir um polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico);

- Etapa D: a coleta e a purificação do polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico);

- Etapa E: a dissolução do poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) em um solvente adequado e a adição de um catalisador;

- Etapa F: o aquecimento da mistura da Etapa E a uma temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 80°C por um período de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 100 horas para produzir um polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico).
10) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO

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3/7

FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente da Etapa A é selecionado a partir do grupo consistindo de tolueno, tetraidrofurano (THF), dioxano e combinações dos mesmos.
11) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente da Etapa A é tolueno.
12) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o iniciador da Etapa B é etóxido de magnésio (Mg (OEt)₂).
13) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre o anidrido maleico ou do óxido propileno da Etapa A e o iniciador da Etapa B é de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 400:1.
14) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de a Etapa D compreender adicionalmente:

- Etapa G: o arrefecimento da mistura da Etapa C sob uma atmosfera inerte;

- Etapa H: a evaporação dos compostos voláteis da mistura da Etapa G;

- Etapa I: a adição de clorofórmio ou diclorometano à mistura da Etapa H;

- Etapa J: a lavagem da solução da Etapa I com uma solução aquosa, deste modo formando uma camada orgânica e uma camada aquosa;

- Etapa K: a coleta da camada orgânica da Etapa J e a adição da

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4/7 mesma em um solvente orgânico não-polar para causar a precipitação do polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico);

- Etapa L: a coleta do polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico);

- Etapa M: a dissolução do polímero de poli(óxido de propileno-coanidrido maleico) em uma pequena quantidade de um solvente adequado e a concentração da solução por evaporação;

- Etapa N: a secagem da solução concentrada da Etapa M sob vácuo, para produzir um polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) purificado.
15) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a atmosfera inerte compreende nitrogênio.
16) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os compostos voláteis são evaporados da mistura da Etapa G por destilação ou pressão reduzida.
17) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o polímero de poli(óxido de propileno-co-anidrido maleico) da Etapa L é coletado por funil de separação.
18) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado da Etapa M compreende clorofórmio ou diclorometano.
19) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

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Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente da Etapa E é selecionado a partir do grupo consistindo de clorofórmio, tetraidrofurano (THF), dioxano e combinações dos mesmos.
20) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente da Etapa E é clorofórmio.
21) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador da Etapa E é dietilamina.
22) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a Etapa C ocorre em temperatura ambiente.
23) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a coleta e purificação do polímero de polipropileno fumarato.
24) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender:

- Etapa O: a concentração da mistura da Etapa F por evaporação;

- Etapa P: a lavagem da mistura da Etapa O com uma solução tampão aquosa para remover o catalisador, deste modo formando uma camada orgânica e uma camada aquosa;

- Etapa Q: a coleta da camada orgânica;

- Etapa R: a concentração da camada orgânica por evaporação;

- Etapa S: a adição de um agente de secagem inorgânico, próton ácido

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6/7 ou de peneira molecular para remover água remanescente;

- Etapa T: a filtragem da mistura da Etapa S para remover o agente de secagem inorgânico, próton ácido ou peneira molecular;

- Etapa U: a adição da mistura da Etapa T no solvente não-polar orgânico para causar a precipitação do polímeroto polipropileno fumarato;

- Etapa V: a coleta do polímero de polipropileno fumarato da Etapa U;

- Etapa W: a secagem do polímero de polipropileno fumarato da Etapa V sob vácuo, para produzir um polímero de polipropileno fumarato purificado.
25) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a mistura da Etapa O é concentrada por evaporação rotativa ou pressão reduzida.
26) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a solução tampão aquosa da Etapa P compreende uma solução tampão salina de fosfato.
27) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a camada orgânica da Etapa Q é coletada por funil separador.
28) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a camada orgânica da Etapa R é concentrada por destilação, evaporação rotativa ou pressão reduzida.
29) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que sulfato de sódio é

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7/7 adicionado à mistura da Etapa R para remover água remanescente.
30) “MÉTODO PARA PRODUZIR UM POLÍMERO DE POLIPROPILENO FUMARATO PARA USO EM IMPRESSÃO 3D” de acordo com a

Reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente não-polar orgânico da Etapa U compreende hexano.