CN109952336A - 内酯和聚(富马酸丙二醇酯)的嵌段共聚物 - Google Patents
内酯和聚(富马酸丙二醇酯)的嵌段共聚物 Download PDFInfo
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Abstract
在各种实施方式中，本发明提供明确定义的可生物降解的聚(内酯‑b‑富马酸丙二醇酯)二嵌段和三嵌段聚合物，其使用新型一锅式且可扩展的开环嵌段有序共聚(ROBOCOP)技术形成，该技术利用2,6‑二叔丁基‑4‑甲基苯酚镁(Mg(BHT)2(THF)2)从环酯的ROP“转换”到马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的ROCOP以生成PPF系嵌段共聚物，用于增材制造和患者特异性再生医学。这些嵌段共聚物是完全可再吸收的，并且能够在许多应用(包括3D印刷)中进行光化学交联。通过向PPF聚合物中加入内酯嵌段，能够精确控制所得嵌段共聚物在工作温度下的粘度并且能够减少或消除可印刷树脂中反应性稀释剂的量。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月3日提交的名称为“用于增强生物活性的后3D印刷官能化聚合物支架”的美国临时专利申请序列号62/500,777、于2017年5月22日提交的名称为“官能化聚(富马酸丙二醇酯)聚合物及其制备方法”的美国临时专利申请序列号62/509,340、于2017年8月7日提交的名称为“合成和表征定义良好的聚(富马酸丙二醇酯)和聚(乙二醇)嵌段共聚物”的美国临时专利申请序列号62/541,889、于2017年9月22日提交的名称为“聚(富马酸丙二醇酯)在己烷中的Mg催化制备”的美国临时专利申请序列号62/561,722以及申请人于2018年2月2日提交的名称为“使用镁催化剂通过开环聚合制备的官能化聚(富马酸丙二醇酯)聚合物”的美国专利申请的权益，所有这些文献都通过引用整体并入本文。
联合研究协议各方的名称
本申请受限于俄亥俄州阿克伦市阿克伦大学和俄亥俄州阿克伦市21世纪医疗技术公司之间的联合研究协议。
技术领域
本发明的一个或多个实施方式涉及新型嵌段共聚物以及合成各种聚(内酯)和聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)聚合物的方法。在某些实施方式中，本发明涉及明确定义的可生物降解的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物以及用于制备和官能化该聚合物的可扩展方法。
背景技术
脂族聚酯是普遍存在的一类材料，由于其易于水解降解、生物相容性和可再生来源的前体，已被广泛研究用于石油类产品和生物医学装置的专用材料的可持续替代物。获得脂族聚酯的最常用合成方法之一是内酯的开环聚合(ROP)，其提供对分子量、分子量分布的容易控制，并且因不产生小分子副产物而原子经济。然而，内酯单体家族中有限的功能多样性和用于后聚合改性的很少选择已限制了包装和被动生物医学装置中的一些实例的商业用途。在过去几年中引起人们极大兴趣的脂肪族聚酯的另一种链增长途径是环氧化物和酸酐的开环共聚合。两种不同单体物质的引入已允许调节内酯的ROP所无法获得的性质和功能。
为了进一步扩大可获得聚合物的范围及其相关性质，最近已对脂族三元共聚物的合成特别感兴趣。虽然使用混合单体进料有可能拓宽聚合物性能的范围，但它也引入了对序列选择性的需求。特别是聚酯的嵌段共聚物已经在医学、纳米技术、光刻、光子学和电子学中得到应用。许多基于经验反应性比率的一锅式ROP系统已用于从内酯生产嵌段共聚物，并且已经报道了几种依赖于动力学控制的一锅式开环共聚(ROCOP)系统，特别是对于环氧化物、酸酐和碳酸盐，以获得嵌段序列。制备嵌段共聚酯的另一种方法涉及连接ROP和ROCOP，这种技术通常依赖于顺序添加和串联催化。例如，在通过水进行链转移和在一锅法中加入丙交酯ROP的有机催化剂之前，金属Salen催化剂已用于环氧化物与CO2的ROCOP。(参见例如Wu，GP，；Darensbourg，D.J.；水介导的串联催化金属配位CO2/环氧化物共聚和有机催化开环聚合的机理：一锅式、两步骤和三催化循环用于三嵌段共聚物合成。大分子，2016，49(3)，第807-814页，其公开通过引用整体并入本文)。然而，尽管通过连接两个不同的聚合循环获得化学复杂性，但两个单独催化剂的必要性增加了成本，因此限制了工业可行性。
为了解决这个问题，已经开发了“转换”催化剂方法以生产序列限定的嵌段共聚物，其中使用均相二锌催化剂在一锅式系统中组合ROP和ROCOP。与标准的三元共聚不同，这些“转换”方法涉及使用单一催化剂在不同聚合循环之间的机制转换。利用该方法，从环己烯氧化物(CHO)、ε-己内酯(εCL)和CO2的混合物制备由交替的聚碳酸酯嵌段和内酯均聚物嵌段组成的聚合物。从那时起，使用环氧化物、酸酐和内酯单体与CO2的几种不同组合已开发了一个小型的顺序定义的嵌段共聚物库，该方法已用于生产含有环氧化物和酸酐的共聚聚酯的高级嵌段共聚物的唯一实例。最近已报道了“转换”催化剂系统的另一个实例，其中使用通过β-二亚胺配体配位的二锌催化剂，由CHO、CO2和β-丁内酯(βBL)的混合物合成嵌段共聚物。而在这些系统中，CHO和CO2的选择性ROCOP发生在βBL的ROP之前，测序依赖于非常高的CO2压力(40atm)，并且在较低压力下发生随机掺入。然而，没有“转换”系统已成功地开发用于生产聚酯，其应用于增材制造和再生医学。
增材制造技术的进步使得能够开发患者特异性支架和装置。然而，这些进步将高度依赖于满足特定应用的化学、机械和生物要求的可印刷材料的可用性。在文献中已经证明了各种形式的增材制造，更通俗地称为3D印刷。熔融沉积成型(FDM)是挤出成型固体长丝的逐层方法，例如聚(氨酯)(PU)、聚(L-乳酸)(PLLA)或聚(酯脲)(PEU)。聚合物树脂也可以使用连续数字光处理(cDLP)印刷，其中通过高分辨率立体光刻法实现特定区域中的光交联。与FDM技术相比，立体光刻法(例如cDLP)已显示出更高的分辨率，因为它们受印刷机的光源而不是所用材料的限制。这使得3D支架可以印刷成具有可控孔隙率，可以定制成匹配生理条件。喷墨方法也已在3D印刷中得到证明，能与粉末或树脂一起使用。
然而，据信患者特异性装置将需要高度专业化的聚合物，其可以容易地功能化和广泛调节以用于机械和降解性质两者。诸如聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(l-乳酸)(PLLA)和聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)的聚酯都已作为组织工程支架进行了研究，但每种在它们可以广泛用于再生医学之前都需要调节热、机械、流变和降解性质。此外，为了用于生产与生物系统相容的3D支架，聚合物应该是无毒且可植入而没有排斥的，并且在降解时完全可再吸收。虽然前两个标准是在众多聚合物系统中实现的，但是相对较少的实例也是可生物再吸收的；聚交酯，聚(ε-己内酯)(PCL)和聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。
这些实例中的每一个都是聚酯，因此能够酶促降解或通过体内水解降解。然而，由于PLLA的快速降解，定期观察到周围组织区域的酸中毒和炎症。相反，PCL在人体中的缓慢降解限制了其在组织修复中的用途，特别是在重组血管组织方面。此外，虽然PLLA和PCL两者都可以通过FDM挤出以产生能够进行体外降解的3D支架，但是这些材料仅表现出适度的机械和拉伸性能，在沉积层之间的界面处观察到材料中的大部分缺陷。并且由于FDM中挤出喷嘴的可实现宽度，使用这些聚合物制造的3D印刷支架的分辨率是有限的。
PPF是不饱和聚酯，其可以通过开环(共)聚合(ROCOP)马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)来形成，之前已经报道过生产PPF顺式烯烃异构体聚(马来酸丙二醇酯(PPM)，其可以在低温(60℃)下使用弱碱转化为PPF。有利地，ROCOP允许通过单体与醇引发剂的比例的变化而高度控制分子量分布和端基保真度。通过ROP合成PPF的最近研究(包括接触细胞毒性测定和细胞培养结果)已表明ROP产生的PPF聚合物是无毒的，并且细胞在其薄膜上附着并增殖良好。
此外，PPF在体内降解以形成富马酸和丙二醇，其自然排泄，并且不会引起用PLLA定期观察到的周围组织区域的酸中毒和炎症。PPF已经用于各种医学应用，例如血管支架、神经移植物、软骨、药物释放载体、血管工程和骨组织工程。由于聚合物主链中的不饱和烯烃，可以实现分子间交联以增强材料的机械性能，使其具有比常规PLLA和PCL中所见的更好的可调机械性能。
常规PPF聚合物在室温下不是液体，并且已经通过将它们溶解在充当溶剂和交联剂两者的反应性稀释剂富马酸二乙酯(DEF)中而形成可印刷的PPF树脂。已经研究并显示这些树脂能够生产具有与骨相当的压缩模量的3D支架。在这些系统中使用PPF聚合物的主要缺点是在印刷结构可用于生物系统之前必须除去任何过量的DEF(即实际上不交联PPF聚合物链的任何DEF)。
因此，本领域需要的是一锅式可扩展的开环嵌段共聚(ROBOCOP)技术，其利用可以将催化环酯的ROP“转换”为催化马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的ROCOP的催化剂以产生较低粘度的PPF类嵌段共聚物，其需要较少的溶剂用于增材制造和患者特异性再生医学并且避免现有技术系统的限制。
发明内容
在一个或多个实施方式中，本发明提供一种明确定义的可生物降解的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物，其使用新型一锅式可扩展的开环嵌段共聚(ROBOCOP)技术形成，该技术利用2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚镁(Mg(BHT)2(THF)2)从环酯的ROP“转换”到马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的ROCOP以生产PPF系嵌段共聚物，用于增材制造和患者特异性再生医学。这些嵌段共聚物是完全可再吸收的，并且PPF类材料是独特的，因为它们可以在许多应用中交联光化学，包括3D印刷。特定内酯嵌段的类型和组成提供了调节特定应用的物理、化学和降解性质的能力。特别地，已经发现通过向PPF聚合物中加入内酯嵌段，可以精确控制所得嵌段共聚物在工作温度下的粘度，并且作为溶剂和交联剂两者的用于形成可印刷树脂的反应性稀释剂富马酸二乙酯(DEF)的量可以减少并且在某些情况下可以消除。
在第一方面，本发明涉及嵌段共聚物，其包含聚(内酯)链段和聚(富马酸丙二醇酯)链段。在一个或多个这些实施方式中，聚(内酯)链段包含选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯(menthide)、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮(dihydrovide)、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯、ε-庚内酯、ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组中的内酯的残基。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其还包含选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的官能端基。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中聚(富马酸丙二醇酯)链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的末端官能化嵌段共聚物。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中聚(内酯)链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的末端官能化的嵌段共聚物。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其通过质子NMR测量为具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其通过GPC测量为具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其具有约1.1至约2.3的多分散指数(Dm)。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其具有下式：
其中n是约1至约500的整数；m是约1至约500的整数；x是约1至约20的整数；R是选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基、聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团；R1是氢原子、炔丙基或C1-C10烷基；以及R2是氢原子、甲基、丁基、炔丙基或C1-C10烷基。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第一方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其具有下式：
其中n是约1至约500的整数；m是约1至约500的整数；k是约1至约500的整数；以及R是末端官能团。
在第二方面，本发明涉及嵌段共聚物，其包含聚(内酯)、马来酸酐和环氧丙烷的反应产物。在一个或多个这些实施方式中，聚(内酯)是末端官能化的聚(内酯)。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中末端官能化的聚(内酯)包含选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中聚(内酯)选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯(menthide)、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮(dihydrovide)、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯、ε-庚内酯、ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的末端官能化的聚(内酯)的残基。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其通过NMR测量为具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其通过GPC测量为具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物包括本发明第二方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其具有约1.1至约2.3的多分散指数(Dm)。
在第三方面，本发明涉及制备上述嵌段共聚物的方法，其包括：制备引发醇；在合适的反应容器中使引发醇、镁催化剂和内酯组合；用合适的溶剂溶解反应容器中的内容物；密封然后加热溶液以引起或保持由引发醇引发的内酯开环聚合，从而形成聚(内酯)聚合物；将马来酸酐和环氧丙烷溶解在合适的溶剂中并将其加入反应容器中；加热该溶液以形成包含聚(内酯)链段和聚(马来酸丙二醇酯)链段的嵌段共聚物；以及使聚(马来酸丙二醇酯)链段异构化以形成聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物。在一个或多个这些实施方式中，引发醇选自由苄醇、炔丙醇、烯丙醇、4-二苄基环辛炔醇、4-羟基丁-2-酮、3-羟基丙-2-酮、5-羟基戊-2-酮、6-羟基己-2-酮、7-羟基庚-2-酮、8-羟基辛-2-酮、5-降冰片烯-2-醇、PEG二醇、α-溴代异丁酰基4-甲醇苄基甲酸酯及其组合组成的组。
在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中引发醇是末端官能化的，形成的聚(内酯)聚合物是末端官能化内酯聚合物，包含聚(内酯)链段和聚(马来酸丙二醇酯)链段的嵌段共聚物是末端官能化的，以及产生的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物是末端官能化的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中末端官能化聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物包含选自苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中内酯选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯(menthide)、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮(dihydrovide)、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯、ε-庚内酯、ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组。
在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中镁催化剂是Mg(BHT)2(THF)2。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中溶液中内酯的浓度为约0.5M至约10M。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中溶液中马来酸酐和环氧丙烷的总浓度为约0.5M至约10M。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中将内酯溶液加热至约40℃至约100℃的温度。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式案，其中将内酯溶液加热约1小时至约96小时。
在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中将聚(内酯)聚合物、马来酸酐、环氧丙烷溶液加热至约40℃至约100℃的温度。在一个或多个实施方式中，制备本发明的嵌段共聚物的方法包括本发明第三方面的任何一个或多个上述参考实施方式，其中将聚(内酯)聚合物、马来酸酐、环氧丙烷溶液加热约1小时至约96小时。
附图说明
为了更完整地理解本发明的特征和优点，现在参考本发明的详细描述以及附图，其中：
图1是DP 50聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)(底部)和聚(ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)(顶部)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图2是DP 100聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(500MHz，CDCl3，303K)。
图3是显示DP 100聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元共振峰的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图4是聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的扩散有序NMR波谱(“DOSY”或“DOSYNMR”)谱图(500MHz，298K，CDCl3)。
图5是马来酸酐和环氧丙烷在80℃下在甲苯中以[εCL]0：[MAn]0：[PO]0：[BnOH]0：[Cat.]0＝50：50：50：1：1在DP 50聚(ε-己内酯)上进行共聚的动力学图，总初始单体浓度＝2M。
图6是显示通过SEC针对聚(苯乙烯)标准物测定的相同共聚中MAn转化率增加的Mn和DM变化的图。
图7是聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图8是聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图9是聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图10是聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图11是聚(γ-甲基-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图12是聚(γ-甲基-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图13是聚(α-炔丙基-ε-己内酯-b-θ-炔丙基-ε-壬内酯-b-ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图14是聚(α-炔丙基-ε-己内酯-b-θ-炔丙基-ε-壬内酯-b-ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图15是聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图16是聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图17是聚(ω-十五内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图18是聚(ω-十五内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图19是聚(δ-戊内酯-共-ε-己内酯-β-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图20是聚(δ-戊内酯-共-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，298K，CDCl3)。
图21是聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图22是聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图23是聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图24是聚(γ-甲基-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图25是聚(α-炔丙基-ε-己内酯-b-θ-炔丙基-ε-壬内酯-b-ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图26是聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图27是聚(ω-十五内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50和150℃之间)。
图28是聚(δ-戊内酯-共-ε-己内酯-β-马来酸丙二醇酯)的DSC热分析图(第二加热曲线，在-50℃和150℃之间)。
图29是聚(马来酸丙二醇酯-b-ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图30是聚(马来酸丙二醇酯-b-ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的羰基二元区域的13C NMR波谱(125MHz，CDCl3，303K)。
图31是聚(α-炔丙基-ε-己内酯-b-α-炔丙基-ε-壬内酯-b-ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图32是聚(α-炔丙基-ε-己内酯-b-α-炔丙基-ε-壬内酯-b-ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图33是α-炔丙基-ε-己内酯和θ-炔丙基-ε-壬内酯的异构体混合物的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图34是聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图35是聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图36是聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图37是聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图38是聚(γ-甲基-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图39是聚(γ-甲基-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图40是聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图41是聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图42是聚(ω-十五内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图43是聚(ω-十五内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图44是聚(δ-戊内酯-共-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的1H NMR波谱(300MHz，CDCl3，303K)。
图45是聚(δ-戊内酯-共-ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
图46是聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的SEC色谱图。分子量相对于聚(苯乙烯)标样测定。
具体实施方式
本发明的一个或多个实施方式提供了明确定义的无毒且可再吸收的末端官能化聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物(及其制备和使用的相关方法)，其具有受约束和可预测的材料，适用于3D印刷和其它再生医学应用的特性。这些嵌段共聚物是完全可再吸收的，并且PPF类材料是独特的，因为它们可以在许多应用中交联光化学，包括3D印刷。特定丙交酯嵌段的类型和组成提供了调节特定应用的物理、化学和降解性质的能力。特别是，已经发现通过向PPF聚合物中加入内酯嵌段，可以精确控制所得嵌段共聚物的粘度。此外，已经发现配制3D可印刷树脂所需的DEF量大大减少，因为稀释PPF需要较少的DEF，并且因为内酯嵌段的存在允许更长的PPF嵌段，以减少交联所必需的DEF量。在某些实施方式中，本发明涉及明确定义的可生物降解的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物和用于制备和官能化该聚合物的可扩展方法。
在各种实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物将具有聚(内酯)链段(嵌段)和聚(富马酸丙二醇酯)链段(嵌段)，并且可以任选地包括通过引发醇引入的末端官能团和/或通过官能化内酯单体引入的一种或多种其它官能团。
在各种实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的聚(内酯)链段(嵌段)通过一种或多种来自引发醇的内酯单体的开环聚合形成，其可以包括或不包括末端官能团，如下所述。聚(内酯)链段(嵌段)将包含由形成它的内酯残基形成的聚合物链，其一端与引发醇的残基键合，另一端与聚(富马酸丙二醇酯)链段(嵌段)键合。如本文所用，术语“残基”通常用于指已掺入聚合物或其它大分子中的单体或其它化学单元的部分。可以使用能够使用合适的催化剂从醇开环聚合的任何内酯。在一个或多个实施方式中，聚(内酯)链段(嵌段)可包括内酯残基，例如δ-戊内酯(δVL)、ε-己内酯(εCL)、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯(menthide)、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮(dihydrovide)、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯，包括但不限于γ-甲基-ε-己内酯(γmεCL)，ε-庚内酯(εHL)，ε-癸内酯(εDL)大环内酯，包括但不限于ω-十五内酯(PDL)，功能性内酯，包括但不限于θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)，α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其异构体混合物。
在各种实施方式中，聚(内酯)链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化嵌段共聚物。在一些实施方式中，聚(内酯)链段包含约0.1摩尔％至约90摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约75摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约50摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约40摩尔％，在其它实施方式中，为约0.1摩尔％至约25摩尔％，以及在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约10摩尔％的所述末端官能化的嵌段共聚物。
如上所述，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物还包含聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)链段(嵌段)。如本领域技术人员所理解的，PPF链段(嵌段)是通过使马来酸酐和环氧丙烷开环聚合以在聚(内酯)末端形成的聚(马来酸丙二醇酯)链段的异构化所形成的，并且将包含那些马来酸酐和环氧丙烷单体的异构化残基。在各种实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的PPF链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化嵌段共聚物。在一些实施方式中，PPF链段包含约0.1摩尔％至约90摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约75摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约50摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约40摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约25摩尔％，在其它实施方式中，约0.1摩尔％至约10摩尔％，在其它实施方式中，约10摩尔％至约99摩尔％，在其它实施方式中，约25摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化嵌段共聚物，在其它实施方式中，为约50摩尔％至约99摩尔％，在一些实施方式中，约75摩尔％至约99摩尔％。
此外，尽管本发明的嵌段共聚物将具有至少一个内酯链段和至少一个PPF链段，但在一些其它实施方式中，本发明的嵌段共聚物可以具有多于一个内酯嵌段和/或多于一个PPF嵌段。另外，在一个或多个这些实施方式中，可以在与三元聚合物相同的嵌段中或在单独的内酯嵌段中使用多于一种类型的内酯嵌段。在一些其它实施方式中，单个内酯嵌段可以含有多于一种不同内酯的残基的混合物。在这些实施方式的一些中，本发明的嵌段共聚物可以具有两个或更多个内酯或两个或更多个具有不同链长的PPF嵌段。
如上所述，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物在一些实施方式中可以包括一个或多个官能团以促进向聚合物后聚合添加所需材料，例如生物活性材料或其它功能性种类。如本文所用，术语“生物活性分子”和“生物活性材料”可互换使用以指影响细胞功能的物质，并且可以包括但不限于肽，碳水化合物，蛋白质，寡核苷酸和小分子药物。如在可以连接到本发明的官能化PPF聚合物的物质的上下文中所使用的，术语“功能性种类”是指除了生物活性材料之外的物质，其可以添加到本发明的官能化PPF聚合物中以提供增加的益处并且可以包括诸如荧光和其它标记物、小分子染料和/或药物的物质。
在一些实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物可以包括通过引发醇引入的末端官能团。这些末端官能团没有特别限制，只要它们在聚合和下面讨论的异构化反应后保持其至少一些反应性，并且可以包括但不限于苄基，炔基，炔丙基，烯丙基，烯基，4-二苄基环辛炔基，环辛炔基，酮基，醛基，叔卤基或其组合。
在一些其它实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的PPF嵌段还可以包括通过官能化单体引入的一个或多个单体官能团。在这些实施方式中，PPF链段(嵌段)将包含马来酸酐单体的异构化残基和用于其形成的官能化环氧丙烷单体的残基。显而易见的是，当马来酸酐单体和官能化的环氧丙烷单体反应以形成聚合物时，马来酸酐单体和官能化环氧丙烷将形成PPM/PPF聚合物的主链，具有形成活性侧链的官能化环氧丙烷单体的官能团。在各种实施方式中，官能化环氧丙烷单体的残基上的官能团可以包括但不限于炔基，炔丙基，烯基，羟基，酮基，硫醇基，卤素基，硝基苄基，或可以容易地转化为诸如卤素基或硝基苄基的这种官能团的基团。以相同的方式，在其它实施方式中，官能团可以通过内酯单体引入本发明的嵌段共聚物中，所述内酯单体可以含有或被官能化以含有另外的官能团。
如本文所用，术语“残基”通常用于指已掺入聚合物或大分子中的单体或其它化学单元的部分。通过扩展，术语“马来酸酐单体的残基”和“官能化环氧丙烷单体的残基”分别用于指已掺入本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的PPM和PPF嵌段中的马来酸酐单体和官能化环氧丙烷单体的部分。术语“马来酸酐单体的异构化残基”具体是指本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的PPF嵌段中的马来酸酐单体的残基，其中双键已从顺式构型异构化为反式构型，形成官能化PPF聚合物。
在各种实施方式中，官能化环氧丙烷单体的残基上的官能团可以包括但不限于炔基、炔丙基、烯基、羟基、酮基、硫醇基、卤素基、硝基苄基或可以容易地转化成诸如卤素基或硝基苄基的这种官能团的基团。已经发现与仅端基官能化相比，使用单体官能化方法增加了可用官能团的数量，即使较少官能团存在处理。还发现本发明的PPF聚合物的单体不会显著影响聚合物的所需机械、热、降解和/或毒性性质。
在一些实施方式中，加入到本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物中的官能团将是能够众所周知的“点击”反应的基团，以促进向聚合物后聚合添加所需材料，例如生物活性化合物。如本文所用，术语“点击反应”，“点击化学”，“点击化学方法”，“点击化学反应”可互换使用地指一组正交缀合反应，在本领域中通常称为“点击”反应，满足以下先决条件：(i)高产，几乎定量转换；(ii)生物良性条件(水溶液、环境温度和接近生理pH)；(iii)有限或无残留副产物。这些反应通常易于实施，高产率，立体定向，范围广，仅产生在不经色谱法的情况下可除去的副产物，并且可以在易于除去或良性的溶剂中进行。类似地，术语“可点击”是指能够通过点击反应结合的分子或官能团。
“点击”化学概念目前代表许多正交反应，其是稳健的、选择性的、有效的和高产率的，包括但不限于铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)反应(aka Huisgen环加成反应)，硫醇-烯加成反应，肟连接反应，迈克尔加成反应，硫醇-迈克尔加成反应，曼尼希加成反应，“烯型”加成反应，硫醇-烯基加成，应变促进的叠氮化物-炔环加成反应(SPAAC)，非无痕Staudinger连接，无痕Staudinger连接，Diels-Alder反应，杂Diels-Alder反应，反电子需求Diels-Alder反应，串联[3+2]环加成-逆Diels-Alder(串联crD-A)反应，硫醇-炔烃反应，硫醇-吡啶基二硫化物反应，硫醇-卤素连接，天然化学连接和噻唑烷连接反应。在一个或多个实施方式中，合适的“可点击”部分可以包括但不限于炔基、烯基、叠氮基、酮或扭曲的环辛炔基。
在一个或多个这些实施方式中，待与聚合物连接的生物活性或其它材料用已知通过使用点击反应键合官能团的部分官能化。选择的可点击部分及其连接方式当然取决于待连接的生物活性或其它材料以及待使用的特定点击反应。本领域普通技术人员将能够将适当的可点击部分连接到待附着的生物活性或其它材料而无需过多的实验。
在一个或多个实施方式中，本发明的嵌段共聚物将具有下式：
其中n是约1至约500的整数；m是约1至约500的整数；x是约1至约20的整数；R是包含引发醇残基的端基，优选包含末端官能团；R1是氢原子，炔丙基或C1-C10烷基；以及R2是氢原子、甲基、丁基、炔丙基或C1-C10烷基。
在一个或多个这些实施方式中，R可以是苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合。在这些实施方式的一些中，n是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约500至约500，在其它实施方式中，约150至约500，在其它实施方式中，约250至约500，以及在其它实施方式中，约350至约500。在这些实施方式的一些中，m是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约1至约100。在其它实施方式中，约500至约500，在其它实施方式中，约250至约500，以及在其它实施方式中，约350至约500。
在这些实施方式的一些中，x是约1至约20的整数，在其它实施方式中，约1至约15，在其它实施方式中，约1至约10，在其它实施方式中，约1至约10。在一些实施方式中，R1可以是氢原子，炔丙基或C1-C10烷基。在其它实施方式中，约1至约3。在这些实施方式的一些中，R2可以是氢原子、甲基、丁基、炔丙基或C1-C10烷基。
在一些实施方式中，本发明的嵌段共聚物可以具有下式：
其中n是约1至约500的整数；m是约1至约500的整数；k是约1至约500的整数；以及R是包含引发醇残基的端基，并且优选包含末端官能团，如上所述。
在这些实施方式中的一个或多个中，R可以是苄基，炔基，炔丙基，烯丙基，烯基，4-二苄基环辛炔基，环辛炔基，酮基，醛基，叔卤基和聚(乙二醇)基或其组合。在这些实施方式的一些中，n是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约500至约500，在其它实施方式中，约150至约500，在其它实施方式中，约250至约500，以及在其它实施方式中，约350至约500。在这些实施方式的一些中，m是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约500至约500，在其它实施方式中，约150至约500，在其它实施方式中，约250至约500，以及在其它实施方式中，约350至约500。在这些实施方式的一些中，k是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约500至约500，在其它实施方式中，约150至约500，在其它实施方式中，约250至约500，以及在其它实施方式中，为约350至约500。
在一些实施方式中，通过使用1H NMR波谱分析的端基分析测定，本发明的嵌段共聚物可以具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一些实施方式中，通过使用1H NMR波谱分析的端基分析测定，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物具有约0.5kDa至约400kDa的数均分子量(Mn)，在其它实施方式中，约0.5kDa至约300kDa，在其它实施方式中，约0.5kDa至约200kDa，在其它实施方式中，约0.5kDa至约100kDa，在其它实施方式中，约50kDa至约500kDa，在其它实施方式中，约150kDa至约500kDa，以及在其它实施方式中，约250kDa至约500kDa。
在一些实施方式中，通过尺寸排阻色谱(SEC)在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的嵌段共聚物可以具有约0.5kDa至约500kDa的数均分子量(Mn)。在一些实施方式中，通过尺寸排阻色谱(SEC)在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物具有约0.5kDa至约400kDa的数均分子量(Mn)，在其它实施方式中，约0.5kDa至约300kDa，在其它实施方式中，约0.5kDa至约200kDa，在其它实施方式中，约0.5kDa至约100kDa，在其它实施方式中，约50kDa至约500kDa，在其它实施方式中，约150kDa至约500kDa，以及在其它实施方式中，约250kDa至约500kDa。
在一些实施方式中，通过SEC在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的嵌段共聚物可以具有约2kDa至约500kDa的重均分子量(Mw)。在一些实施方式中，通过尺寸排阻色谱(SEC)在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物具有约2kDa至约250kDa的重均分子量(Mw)，在其它实施方式中，约2kDa至100kDa，在其它实施方式中，约2kDa至约50kDa，在其它实施方式中，约2kDa至约25kDa，在其它实施方式中，约2kDa至约10kDa。
在各种实施方式中，通过SEC在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物可以具有约1.1至约2.3的多分散性在一些实施方式中，通过SEC在THF中针对聚(苯乙烯)标准物测定，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物具有约1.1至约2.1的多分散性在其它实施方式中，约1.1至约1.8，在其它实施方式中，约1.1至约1.5，在其它实施方式中，约1.3至约2.3，在其它实施方式中，约1.5至约2.3，在其它实施方式中，约1.8至约2.3，以及在其它实施方式中，约2.0至约2.3。
显而易见的是，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物可以使用富马酸二乙酯(DEF)以与其它聚(富马酸丙二醇酯)聚合物相同的方式进行光化学交联，使得它们有用于生产聚合物结构，例如组织支架。在一个或多个这些实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物可以形成3D可印刷树脂。在这些实施方式中，将聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物溶解在富马酸二乙酯(DEF)中，并将常规光引发剂和光散射剂均匀混合在整个树脂中。已经发现对于本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物，配制3D可印刷树脂所需的DEF量大大减少，这是因为稀释PPF需要较少的DEF，并且因为内酯嵌段的存在允许更长的PPF嵌段，以减少交联所需的DEF量。然后将树脂进行3D印刷并用cDLP印刷机或其它合适的3D印刷机进行光交联以形成支架或其它聚合物结构。
另一方面，本发明涉及制备上述聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物的方法。在各种实施方式中，本发明的末端官能化聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物使用三步法制备：(i)通过使用起始醇和镁催化剂的内酯的开环聚合形成末端官能化聚(内酯)链段(嵌段)(其可以是或不是末端官能化的)；(ii)通过马来酸酐和环氧丙烷的开环聚合在末端官能化聚(内酯)链段(嵌段)的末端形成聚(马来酸丙二醇酯)链段(嵌段)；以及(iii)使用本领域已知的任何方法将聚(马来酸丙二醇酯)链段(嵌段)异构化成其反式异构体(聚(富马酸丙二醇酯))形式以形成聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物。
在第一步中，将引发醇、内酯单体和镁催化剂(优选Mg(BHT)2(THF)2)置于安瓿或其它合适的反应容器中并溶解在合适的溶剂中，例如甲苯。溶剂的选择没有特别限制，本领域普通技术人员将能够选择合适的溶剂而无需过多的实验。
如上所述，任何内酯都可以用作内酯单体，条件是它能够使用合适的催化剂如Mg(BHT)2(THF)2从醇引发剂开环聚合。合适的内酯单体可包括但不限于δ-戊内酯(δVL)、ε-己内酯(εCL)、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯(menthide)、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮(dihydrovide)、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯，包括但不限于γ-甲基-ε-己内酯(γmεCL)、ε-庚内酯(εHL)、ε-癸内酯(εDL)、大环内酯，包括但不限于ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯，包括但不限于θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)，α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其异构体混合物，或其任何组合。
引发醇没有特别限制，但应注意，不同的引发醇将具有不同的速率常数并且将以不同的速率驱动反应。在一个或多个实施方式中，合适的引发醇可以包括但不限于苄醇，乙醇，异丙醇，甘油，炔丙醇，烯丙醇，4-二苄基环辛炔醇，4-羟基丁-2-酮，3-羟基丙-2-酮，5-羟基戊-2-酮，6-羟基己-2-酮，7-羟基庚-2-酮，8-羟基辛-2-酮，5-降冰片烯-2-醇，α-溴异丁酰基4-甲醇苄基甲酸酯，聚(乙二醇)或其组合。
如上所述，可以通过引发醇将官能端基添加到聚合物中。这些材料具有引发开环聚合反应的羟基和用于后聚合反应的官能端基，其存在聚合反应和异构化反应两者。这些官能端基没有特别限制，只要它们在聚合和异构化反应后保持其至少一些反应性，并且可以包括但不限于苄基，炔基，炔丙基，烯丙基，烯基，4-二苄基环辛炔基，环辛炔基，酮基，醛基和叔卤基或其组合。
在各种实施方式中，镁催化剂可以是任何镁或其它有机金属催化剂，其基本上无毒并且能够催化内酯的ROP和马来酸酐和环氧丙烷单体的ROP而不被消耗，但优选为Mg(BHT)2(THF)2。
所用的反应溶剂不受特别限制，并且可以是任何合适的溶剂或溶剂组合，其不仅可以溶解步骤1中的内酯单体，而且可以溶解步骤2中的马来酸酐和环氧丙烷单体并且可以与用于溶解马来酸酐和环氧丙烷单体的溶剂混溶。在各种实施方式中，合适的溶剂可以包括但不限于甲苯，己烷，庚烷，己烷，辛烷或其组合。本领域普通技术人员将能够选择合适的溶剂而无需过多的实验。
在各种实施方式中，起始溶液中内酯单体的浓度将为约0.5M至约10M。在一些实施方式中，内酯单体浓度为约1M至约7M，在其它实施方式中，为约100M至约7M，在其它实施方式中，约2M至约5M，在其它实施方式中，约3M至约5M，在其它实施方式中，约0.5M至约4M，在其它实施方式中，约0.5M至约3M，以及在其它实施方式中，约0.5M至约2M。然后，将反应容器密封并将内酯溶液加热至约40℃至约100℃的温度，以开始和/或保持由引发醇引发并由镁催化剂催化的内酯开环聚合反应，以形成聚(内酯)聚合物中间体。在一些实施方式中，将内酯溶液加热至约40℃至约50℃的温度，在其它实施方式中，约40℃至约60℃，在其它实施方式中，约40℃至约70℃，在其它实施方式中，约40℃至约80℃，以及在其它实施方式中，约40℃至约90℃。显而易见的是，这些聚(内酯)聚合物中间体将在一端具有来自引发醇的官能端基(如果有的话)，在另一端具有羟基(OH)基团。在一些实施方式中，加热内酯溶液直至基本上所有(98％或更多)内酯已经反应。
在各种实施方式中，内酯溶液可以加热约1小时至约96小时。在一些实施方式中，将内酯溶液加热约1小时至约84小时，在其它实施方式中，约1小时至约72小时，在其它实施方式中，约1小时至约60小时，在其它实施方式中，约1小时至约60小时，在其它实施方式中，约1小时至约48小时，在其它实施方式中，约1小时至约36小时，在其它实施方式中，约1小时至约24小时，以及在其它实施方式中，约1小时至约12小时。
在第二步中，将马来酸酐单体和环氧丙烷单体溶解在合适的溶剂(例如甲苯)中至总单体浓度为约0.5M至约10M并加入到含有聚(内酯)聚合物中间体的反应容器中。在一些实施方式中，总单体浓度为约1M至约7M，在其它实施方式中，约2M至约5M，在其它实施方式中，约3M至约5M，在其它实施方式中，约0.5M至约4M，在其它实施方式中，约0.5M至约3M，以及在其它实施方式中，约0.5M至约2M。
将显而易见的是，在该步骤中不需要额外的催化剂或引发醇，因为聚(内酯)聚合物中间体起到马来酸酐和环氧丙烷单体的ROP的引发醇的作用，并且镁催化剂简单地从催化内酯的ROP转换到马来酸酐和环氧丙烷单体的ROP。在一些实施方式中，官能化环氧丙烷单体可用于将单体官能团引入嵌段共聚物的PPF嵌段。
然后将所得溶液加热至约40℃至约100℃的温度，以开始和/或保持马来酸酐单体和环氧丙烷单体与聚(内酯)聚合物中间体上的末端OH基团的开环聚合反应，以形成聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体。在一些实施方式中，将溶液加热至约40℃至约50℃的温度，在其它实施方式中，约40℃至约60℃，在其它实施方式中，约40℃至约70℃，在其它实施方式中，约40℃至约80℃，以及在其它实施方式中，约40℃至约90℃。在一些实施方式中，加热溶液直至基本上所有(80％或更多)单体已经反应。在一些实施方式中，将溶液加热约1小时至约96小时，在其它实施方式中，约12小时至约96小时，在其它实施方式中，约24小时至约96小时，在其它实施方式中，48小时至约96小时，在其它实施方式中，约62小时至约96小时，在其它实施方式中，约1小时至约62小时，以及在其它实施方式中，约1小时至约48小时。
在一个或多个实施方式中，末端官能化聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案1中所示形成：
方案1
提议的含有内酯和聚(马来酸丙二醇酯)的嵌段共聚物的合成方法
其中，R是如上所述的端基或末端官能团；n是约1至约20的整数；m是约1至约500的整数；并且k是约1至约100的整数。在各种实施方式中，R可以是炔基，炔丙基，烯基，羟基，酮基，硫醇基，卤素基，硝基苄基，或能够容易地转化为诸如卤素基或硝基苄基的这种官能团的基团。
在一些实施方式中，n可以是约1至约15的整数，在其它实施方式中，约1至约10，在其它实施方式中，约1至约8，在其它实施方式中，约1至约6，在其它实施方式中，约1至约4，在其它实施方式中，约5至约20，以及在其它实施方式中，约10至约20。在一些实施方式中，m可以是约1至约400的整数，在其它实施方式中，约1至约300，在其它实施方式中，约1至约200，在其它实施方式中，约1至约100，在其它实施方式中，约1至约50，在其它实施方式中，约1至约25，在其它实施方式中，约100至约400，以及在其它实施方式中，约200至约400。在一些实施方式中，k可以是约1至约80的整数，在其它实施方式中，约1至约60，在其它实施方式中，约1至约40，在其它实施方式中，约1至约20，在其它实施方式中，约1至约10，在其它实施方式中，约20至约80，在其它实施方式中，约40至约80，在其它实施方式中，约50至约80，以及在其它实施方式中，约60至约100。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案2中所示合成。
方案2
其中，m和n各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案3中所示合成：
方案3
其中，m和n各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案4中所示合成：
方案4
其中，m和n各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案5中所示合成：
方案5
其中，m和n各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体可以如以下方案6中所示合成。
方案6
其中，m和n各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-内酯-b-马来酸丙二醇酯)三嵌段聚合物中间体可以如以下方案7中所示合成：
方案7
其中，m、n和k各自为约1至约500的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
在一些实施方式中，聚(内酯-b-内酯-b-马来酸丙二醇酯)三嵌段聚合物中间体可以如以下方案8中所示合成：
方案8
其中，m、n和k各自为约1至约1000的整数；以及R是如上所述的端基或末端官能团。
可以使用任何已知方法分离和纯化聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物和/或聚(内酯-b-内酯-b-马来酸丙二醇酯)三嵌段聚合物中间体。在一些实施方式中，聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物和/或聚(内酯-b-内酯-b-马来酸丙二醇酯)三嵌段聚合物中间体可以通过在过量二乙醚中沉淀来回收。
在第三步中，聚(内酯-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物和/或聚(内酯-b-内酯-b-马来酸丙二醇酯)三嵌段聚合物中间体的聚(马来酸丙二醇酯)链段(嵌段)异构化为其反式异构体(聚(富马酸丙二醇酯))以形成根据本发明实施方式的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物。(参见图1)。术语异构化在本文中用于指将顺式异构体(PPM)转化为反式异构体(PPF)形式的反应。虽然异构化步骤确实导致聚合物的一些其它变化，但显而易见的是，本发明实施方式的末端官能化PPF聚合物的大多数一般方面，例如近似Mn、DM和Tg范围，在异构化步骤之前确定。然而，已经发现，即使相对少量的PPM聚合物链保留在聚合物中，它也会不利地影响聚合物交联的能力，使其不适合3D印刷和其它类似应用。因此，重要的是，如果聚合物用于这些应用，基本上所有的聚(马来酸丙二醇酯)都可以转化为聚(富马酸丙二醇酯)。
聚(马来酸丙二醇酯)链段(嵌段)可以使用任何常规方法异构化，包括但不限于公开为WO 2016/081587的国际申请号PCT/US2015/061314中描述的方法，其通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，这些嵌段共聚物的聚(马来酸丙二醇酯)链段(嵌段)可以异构化，如下面实施例11中所示。
在各种实施方式中，将末端官能化聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)嵌段共聚物中间体在惰性气氛下置于合适的容器(例如圆底烧瓶)中，并溶解在合适的溶剂(例如氯仿、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙醚或其组合)中。可以设想，无需过度的困难或费用就可以除去选择的任何溶剂，并且在一些实施方式中，溶剂是氯仿。一旦PPM中间体已溶解，就加入催化剂(优选二乙胺)，并将容器与冷凝器连接，并加热至约5℃至约80℃的反应温度。在一些实施方式中，反应温度为约5℃至约70℃，在其它实施方式中，约5℃至约65℃，在其它实施方式中，约5℃至约55℃，在其它实施方式中，约20℃至约80℃，在其它实施方式中，约40℃至约80℃，以及在其它实施方式中，约60℃至约80℃。在一些实施方式中，反应温度为约55℃至约65℃。
在这些实施方式中，将溶液加热约5至约100小时，约5小时至约80小时，在其它实施方式中，约5小时至约60小时，在其它实施方式中，约5小时至约50小时，在其它实施方式中，约5小时至约40小时，在其它实施方式中，约20小时至约100小时，在其它实施方式中，约40小时至约100小时，以及在其它实施方式中，约60小时至约100小时以产生异构化聚合物。(参见图1)。在一些实施方式中，将溶液加热约24至约48小时。当异构化反应完成时，可以通过本领域已知的任何合适的方法分离和纯化本发明的末端官能化聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物。
尽管已经主要参考聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)二嵌段共聚物讨论了本发明的方法，但应该显而易见的是，这些方法可用于形成具有三个或更多个嵌段的嵌段共聚物。当用于形成先前嵌段的试剂已耗尽时，依次加入内酯单体(以形成另外的内酯嵌段)或环氧丙烷/马来酸酐单体(以形成另外的PPF嵌段)，如上面对聚(内酯)-b-富马酸丙二醇酯)二嵌段共聚物所述的。与上面讨论的二嵌段共聚物一样，不需要额外的催化剂或引发醇，因为前一嵌段末端的羟基起到下一个内酯或马来酸酐/环氧丙烷ROP的引发剂的作用，而镁催化剂简单地转换为催化新嵌段的ROP。在一些其它实施方式中，可以使用二官能引发醇形成ABA嵌段共聚物。在这些实施方式中，第一嵌段(B)将具有两个活性官能团，并且可以如上所述加入两个(A)嵌段以形成ABA嵌段共聚物。
在各种实施方式中，本发明的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)嵌段共聚物可用于多种应用，例如3D可印刷树脂、医疗装置、组织工程、伤口愈合、化妆品以及药物和蛋白质递送。
实验
为了进一步定义和减少实施本发明的实施方式，研究了εCL的ROP和随后的MAn和PO的等摩尔混合物的ROCOP。使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂和苄醇(BnOH)作为伯醇引发剂以将εCL的均聚反应在甲苯中在80℃、密封的N2气氛中以2M的浓度进行。允许均聚合反应持续1小时，然后将2M的MAn和PO的甲苯溶液注入反应中。MAn和PO溶液的制备及其随后注入PCL反应溶液均发生在干燥的N2环境中，以保持初始反应的气氛。注射后继续聚合5天，然后通过在冷己烷中沉淀来回收聚合物。εCL和MAn的单体转化率使用在聚合终止后立即获得的粗反应溶液的1H NMR波谱分析来确定。PO的低蒸气压和沸点导致在反应温度下共振峰的不可靠积分，因此未报道PO转化率。回收材料的1H NMR波谱分析显示了对应于PCL、PPM和BnOH引发剂的质子共振。没有观察到对应于均聚PO的亚甲基质子的共振(δ＝3.3-3.5ppm)，证实了由Mg(BHT)2(THF)2提供的MAn和PO的交替共聚是优选的。(参见图2-4)。
使用定量13C NMR波谱和扩散有序NMR波谱(DOSY)进一步研究回收的聚合物的结构和区域规整性。13C NMR波谱显示了δ＝173.4ppm处的显著的羰基二元共振，对应于与另一εCL重复单元相邻的εCL羰基(εCL*-εCL，其中*表示观察到的羰基)，并且两个显著的二元共振峰在δ＝164.57ppm和δ＝164.19ppm处，其对应于MAn*-PO。在δ＝173.2ppm和δ＝164.9ppm处也存在两个非常小的共振，其分别对应于εCL*-MAn和MAn*-εCL。羰基二元共振峰的积分表示类似测序的嵌段，其中一个嵌段是PCL均聚物，另一个嵌段是聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)。参见图3。DOSY NMR波谱显示了仅有一种聚合物种类，证实了类似聚(ε-己内酯-嵌段-马来酸丙二醇酯)(P(CL-b-PM))的测序的嵌段，而不是单独的PCL和PPM链。(参见图5和6)。
为了利用PPF嵌段中存在的烯烃官能团进行立体平版印刷，必须将P(CL-b-PM)异构化为聚(ε-己内酯-b-富马酸丙二醇酯)(P(CL-b-PF)))而不发生裂解或副反应。因此，如前所述，将0.5M的P(CL-b-PM)的CHCl3溶液与二乙胺(每烯烃0.15摩尔当量)加热回流过夜。(参见Luo，Y.；Dolder，CK；Walker，JM；Mishra，R.；Dean，D.；Becker，ML，合成和生物评价定义良好的聚(富马酸丙二酯)低聚物及其在3D印刷支架中的应用；生物大分子，2016，17(2)，690-697，其公开通过引用整体并入本文)。通过用0.5M磷酸钠缓冲溶液洗涤除去二乙胺，然后通过旋转蒸发除去溶剂。使用1H NMR波谱显示顺式烯烃共振(δ＝6.2ppm)和对应于反式烯烃质子的新共振(δ＝6.7ppm)的完全还原。参见图1。
在与PCL和PPM嵌段两者的目标聚合度(DP)均为50个重复单元的相同条件下研究MAn和PO的ROCOP在εCL嵌段上的动力学。在将环氧丙烷和马来酸酐注入聚合溶液后6天内每24小时取出等分试样。粗混合物的1H NMR波谱分析用于测定MAn转化率。回收材料的SEC用于确定分子量和分子量分布与来自伯醇引发剂的MAn和PO的ROCOP一样，聚合也遵循伪一级动力学。由于催化剂与内酯大分子引发剂的亲和力与ROCOP的增殖竞争，单体转化率受到显著阻碍。这类似于先前报道中使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂在内酯和大环内酯的共聚中观察到的聚合动力学。(参见Wilson，JA；Hopkins，SA；Wright，PM；Dove，AP，通过Mg(BHT)2(THF)2'永久'开环聚合ω-十五内酯；Polym.Chem.2014,5(8)，2691-2694，其公开通过引用整体并入本文)。注射后立即的值表示εCL均聚期间的酯交换反应，但在ROCOP期间降低的和线性分子量增值提供了证据，即受控聚合且MAn和PO的ROCOP而不是进一步的酯交换副反应是优选的。(参见下面方案9)。
方案9
涉及开环嵌段有序共聚的聚合循环
使用先前所述的相同催化剂、伯醇引发剂和温度，还使用单步合成和MAn和PO的ROCOP研究εCL、MAn和PO的共聚，随后注入εCL。在两个反应中使用等摩尔比的εCL、MAn和PO。回收材料的1H NMR波谱分析未显示εCL结合到这些反应中的任一个中产生的聚合物中。我们怀疑这是开环MAn的羧酸链端和开环PO的仲醇链端都不能引发εCL开环的结果。由于这种选择性，由依次内酯ROP以及MAn和PO ROCOP产生的共聚物在嵌段之间不应含有渐变区域。这也表明Mg(BHT)2(THF)2催化的MAn和PO共聚中的高度区域规整性。
为了进一步探索Mg(BHT)2(THF)2作为具有MAn和PO的聚酯的ROP“转换”ROCOP的催化剂的可行性，研究了使用较小内酯(δ-戊内酯(δVL))，烷基取代的内酯(γ-甲基-ε-己内酯(γmεCL)、ε-庚内酯(εHL)和ε-癸内酯(εDL))，大环内酯(PDL)和功能性内酯(θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)和α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)的异构体混合物)的合成。(参见下面方案10)。
方案10
用于与聚(富马酸丙二醇酯)共聚的内酯单体
在密封的N2气氛中，除了δVL、γmεCL和PDL之外，将所有内酯在80℃下在甲苯中以2M浓度均聚合24小时，使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂和BnOH作为伯醇引发剂。使用相同的条件将δVL、γmεCL和PDL分别均聚化1小时、1小时和8小时。均聚后，将干燥的2M MAn和PO的甲苯溶液注入各反应中。在注入PO和MAn后5天对粗反应混合物进行1H NMR波谱分析，以确定在己烷中沉淀所得聚合物之前的单体转化率。这些实验的结果总结在下面的表1中。
表1
使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂以各种内酯单体进料和目标DP制备的PPF系嵌段共聚物的性质
a通过1H NMR波谱分析粗反应混合物并将单体质子共振与相应的聚合物质子共振(δ＝6.26ppm)进行比较。b通过对粗反应混合物进行1H NMR波谱分析的端基分析确定。c通过SEC在THF中针对聚(苯乙烯)标样测定。d通过差示扫描量热法测定。
13C和DOSY NMR波谱均证实了在所有回收的产物中存在聚内酯嵌段和PPM嵌段。(参见图3、4和7-20)。1H NMR波谱显示了PPM嵌段未达到目标DP，这可能是由于内酯类大分子引发剂阻碍动力学，导致单体转化不完全。但是，没有观察到聚合反应达到低于70％的马来酸酐转化率。
有趣的是，在含有θpεNL的聚合物的定量13C NMR波谱中，除了单独的PM嵌段，羰基二元共振峰的积分显示了类似θpεNL、αpεCL和在单体合成期间产生的少量εCL的测序的嵌段。为了证实这种效果，通过聚合θpεNL和αpεCL与εCL的异构体混合物并随后使用与前述聚合相同的条件注入MAn和PO来合成目标为25个炔丙基取代的内酯单元、25εCL单元和50个PM单元的聚合物。1H NMR波谱证实了每种单体种类的存在，并且定量13C NMR波谱再次暗示了除了MAn和PO的交替嵌段之外的θpεNL、αpεCL和εCL的嵌段测序。虽然这种测序背后的确切机制超出了本公开的范围，并且不是理解和实施本发明所必需的，但是在这种聚合中这些单体所观察到的立体选择性和异构选择性是值得注意的，如εCL与已报道具有随机测序的其它ε-取代的ε-内酯(εSεL)的所有先前的聚合反应那样。这可能是由于与εCL相比，炔丙基易与催化剂配位而导致优先聚合，并最终产生一步εCL嵌段共聚物与另一种内酯的第一实例。
还研究了δVL和εCL的ROCOP合成，随后是MAn和PO的ROCOP。再次使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂和BnOH作为引发剂，将δVL和εCL在80℃下在甲苯中以2M浓度共聚24小时。1H NMR波谱显示了除了掺入MAn和PO之外，δVL和εCL均等掺入聚合物链中。通过13C NMR波谱分析羰基二元共振峰显示了类似测序的嵌段，其中δVL和εCL随机掺入第一嵌段中，并且MAn和PO交替掺入第二嵌段中。DOSY NMR波谱证实了存在单一的扩散聚合物种类。
使用差示扫描量热法(DSC)的热分析揭示了广泛的性质。(参见图21-28)。如所预期的，含有脂族内酯嵌段的聚合物具有高于室温的熔融温度和高于0℃的结晶温度，两者都随着主链中碳链长度的增加而增加。除此之外的是P(δVL-共-εCL-b-PM)，其具有低于室温的熔融温度(Tm)和低于0℃的结晶温度(TC)。这种抑制是由于酯沿着骨架随机分布，破坏了聚(δ-戊内酯)(PVL)或PCL链中的常规填充结构。这是意想不到的结果，因为基于摩尔比，已观察到大多数随机内酯共聚物在相应内酯均聚物的那些之间产生Tm和Tc。P(εHL-b-PM)在含有脂族内酯嵌段的那些和含有取代内酯嵌段的那些之间具有热特性，熔融温度刚好低于室温，结晶温度低于0℃。
如所预期的，由于侧挂链破坏了主链的任何结晶，P(γmεCL-b-PM)、P(θpεNL-b-αpεCL-b-εCL-b-PM)和P(εDL-b-PM)显示没有结晶行为，并且在室温下都是粘性液体。(参见图24、25、26)。有趣的是，虽然γmεCL和εHL是同分异构的εSεL，但甲基取代的位置对共聚物的结晶具有很大影响，达到所有结晶在γmεCL而不是εHL中被破坏的程度。还观察到取代基的大小影响无定形共聚物的Tg，较长的链长显示出增加的Tg。这可能是由于εDL的较长链中灵活性增加，允许更好的链填充，而不是γmεCL的短且不灵活的甲基取代，从而产生在网络中填充差的口袋。
由于使用Mg(BHT)2(THF)2的ROBOCOP允许生产明确定义的二嵌段共聚物，因此简要研究了ABA型三嵌段共聚物的合成。使用Mg(BHT)2(THF)2作为催化剂和1,4-苯二甲醇(BDM)作为引发剂，在80℃下在密封的N2气氛中，在甲苯中以2M的总单体浓度进行εDL的均聚反应。允许均聚合反应持续24小时，然后将等摩尔量的MAn和PO的甲苯溶液注入反应中。由于单独引发种类的双官能性，这种单体加成导致三嵌段共聚物的生长。回收材料的1H NMR波谱分析显示了对应于PDL(δ＝4.86，2.27，0.88ppm)，PPM(δ＝6.27，5.27，4.26ppm)和BDM(5.10ppm)的各个质子共振。(参见图29)。通过分析来自定量13C NMR波谱的羰基二元共振峰来证实嵌段测序。(参见图30)。
最后，将P(θpεNL-b-αpεCL-b-εCL-b-PM)聚合物制成树脂，以引入这些聚合物的一些潜在应用。(参见图13、14、25、31和32)。为了制备树脂，将11.3kDA聚合物溶于等重量百分比的富马酸二乙酯中，其中具有先前报道的光引发剂和光散射剂的混合物(4.1重量％)。在通过铜介导的叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)连接Chromeo 546-叠氮化物染料之前，使用EnvisionTEC Micro连续数字光处理(cDLP)印刷机印刷印模。应该注意的是，仅已报道了具有该树脂组合物的PPF的cDLP印刷，Mn小于3.2kDA。为了附着染料，将印模压印在含有Chromeo 546-叠氮化物染料、硫酸铜和抗坏血酸钠的异丙醇和水的混合物溶液中1小时。在用荧光显微镜成像之前，用去离子水将膜洗涤三次，这证实了铬546-叠氮化物染料附着到印模上。
化学复合的且序列定义的聚酯的合成对于使更苛刻应用所需的性质多样化是必要的，但是很少有可用的技术提供这种选择性而不降低工业可行性。因此，我们引入Mg(BHT)2(THF)2作为具有MAn和PO的内酯库的ROBOCOP的廉价催化剂。据我们所知，这是具有镁基催化剂的“转换”系统的第一示例。通过与各种大小、取代和官能性的内酯聚合证明了该技术的普遍性。虽然需要进行额外的研究来确定这些聚合物的可调性，但是将聚合扩展到三嵌段共聚物、通过立体光刻方法进行印刷以及通过官能团进行后聚合和印后修改的能力证明了这些材料的各种广泛应用中的可用性。
实施例
提供以下实施例以更全面地说明本发明，但不应解释为限制其范围。此外，虽然一些实施例可以包括关于本发明可以起作用的方式的结论，但是发明人不打算受这些结论的约束，而是仅作为可能的解释来提出。此外，除非使用过去时注意的，否则实施例的表示并不意味着实验或程序是否进行，或结果是否实际获得。已经努力确保关于所使用的数字(例如量、温度)的准确性，但是可能存在一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
缩写
ROP，开环聚合；ROCOP，开环共聚；CHO，氧化环己烯；εCL，ε-己内酯；βBL，β-丁内酯；PCL，聚(ε-己内酯)；PLLA，聚(l-乳酸)；PPF，聚(富马酸丙二醇酯)；ROBOCOP，开环嵌段有序共聚；Mg(BHT)2(THF)2，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚镁；MAn，马来酸酐；PO，环氧丙烷；BnOH，苯甲醇；DOSY，扩散有序NMR波谱；PPM，聚(马来酸丙二醇酯)；δVL，δ-戊内酯；γmεCL，γ-甲基-ε-己内酯；εHL，ε-庚内酯；εDL，ε-癸内酯；θpεNL，θ-炔丙基-ε-壬内酯；αpεCL，α-炔丙基-ε-己内酯；εSεL，ε-取代的ε-内酯；DSC，差示扫描量热法；BDM，1,4-苯二甲醇；CuAAC，铜介导的叠氮化物-炔烃环加成；cDLP，连续数字光处理。
材料
所有试剂均购自Sigma-Aldrich，但2,6-二叔-4-甲基苯酚除外，其购自Acros。根据先前报道的程序合成Mg(BHT)2(THF)2。参见Calabrese，J.；Cushing，M.A.；Ittel，S.D.；空间位阻的镁芳氧化物.Inorg.化学.1988,27,867-870，其公开通过引用整体并入本文。根据先前报道的程序的修改版本，使用Baeyer-Villager氧化反应合成ε-庚内酯、γmεCL和θ-炔丙基-ε-壬内酯。参见van der Mee，L.，Helmich，F.；de Bruijn，R.；Vekemans，J.A.J.M.，Palmans，A.R.A.；Meijer，E.W.；脂肪酶催化的不同环大小的内酯开环聚合反应的研究：动力学评价；大分子2006,39,5021-5027；Jazkewitsch，O.；Mondrzyk，A.；Staffel，R.；Ritter，H.；来自内酯和细菌的环糊精修饰的聚酯：一种新的药物载体系统的方法；大分子2011,44(6)，1365-1371；以及Wegener，M.；Huber，F.；Bolli，C.；Jenne，C.；Kirsch，S.F.；配合金(I)氯化物的无银活化：[Me3NB12Cl11]-在均相金催化中作为弱配位阴离子的应用；Chem.Eur.J.2015,21,1328-1336，其公开通过引用整体并入。所有溶剂均购自Fisher并使用Innovative Technology Inc.Pure Solv MD-3溶剂纯化系统干燥。在真空蒸馏之前，将氢化苄醇、环氧丙烷、δ-戊内酯、ε-己内酯和ε-癸内酯干燥过夜。将ω-十五内酯溶解在75重量％甲苯中并用分子筛干燥。使马来酸酐升华，然后在P2O5上真空干燥5天。所有其它试剂均按原样使用。
仪器方法
使用Varian Mercury 300光谱仪记录质子(1H)NMR波谱。使用Varian NMRS500光谱仪记录碳(13C)NMR波谱。对于1H和13C NMR波谱，所有化学位移记录为相对于氯仿溶剂在δ＝7.26和77.16ppm处的参考峰的百万分率(ppm)。使用Tosoh EcoSEC HLC-8320GPC在TSKgel GMHHR-M柱上串联进行折射率(RI)检测，通过尺寸排阻色谱(SEC)测定分子量。使用由聚苯乙烯标准物测定的校准曲线计算分子量，其中四氢呋喃(THF)作为洗脱液，流速为1.0mL min-1，样品浓度为10mg mL-1。使用TAInstruments DSC 2910获得DSC加热和冷却曲线。在氮气气氛下，在40μL铝坩埚中以±10℃/min的加热速率一式三份地进行加热和冷却曲线。使用EnvisiontecTM Micro Plus连续数字光处理(cDLP)印刷机印刷印模。
实施例1
ε-庚内酯和γ-甲基-ε-己内酯的合成
将含有250mL二氯甲烷的单颈圆底烧瓶在冰浴中冷却，然后加入223mmol的2-甲基环己酮或4-甲基环己酮和275mmol的间氯过氧苯甲酸。回流3天后，将反应混合物在冰浴中冷却，用硅藻土过滤，并用10％Na2S2O3溶液、饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层并过滤，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将两种产物在氢化钙上干燥过夜，并在使用前在真空下蒸馏。
ε-庚内酯：
通过1H NMR(300MHz，303K，CDCl3)确认ε-庚内酯的存在：δ＝4.44(m,CH2(CH3)O)，2.64(m,C(＝O)CH2)，1.73(m,CH2CH(CH3))，1.42(m,CH2CH2CH(CH3))。
γ-甲基-ε-己内酯：
通过1H NMR(300MHz，303K，CDCl3)确认γ-甲基-ε-己内酯的存在：δ＝4.23(m,CH2O)，2.75(m,C(＝O)CH2)，1.73(m,CH2CH(CH3))，1.40(m,CH2CH(CH3))，0.96(m,CH2CH(CH3))。
实施例2
θ-炔丙基-ε-壬内酯的合成
将30.0mL环己酮(28.4g，289mmol)，28.5mL吡咯烷(24.7g，347mmol)和55.0mg对甲苯磺酸一水合物(0.289mmol)溶于圆底烧瓶中的60mL甲苯中，该圆底烧瓶配备有Dean-Stark装置和回流冷凝器。将溶液在150℃下搅拌16小时。将所得溶液洗涤冷却至室温，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，减压除去溶剂。通过真空分馏(31.4g，沸点107-114℃)纯化产物，以得到浅黄色油状物。然后将其溶于配备有回流冷凝器的双颈圆底烧瓶中的干燥MeCN中，然后将逐滴加入的26.8mL炔丙基溴(80％甲苯溶液，37.0g，249mmol)逐滴加入到溶液中。将反应物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。向残余物中加入220mL去离子水，将溶液在回流下搅拌1小时。用Et2O萃取产物，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空下进行分馏，得到θ-炔丙基-ε-壬内酯和α-炔丙基-ε-己内酯的异构体混合物，为无色油状物(12.9g，94.7mmol，沸点93-95℃/16mbar)。在冰浴中冷却160mL二氯甲烷，然后加入θ-炔丙基-ε-壬内酯和α-炔丙基-ε-己内酯混合物(12.9g，94.7mmol)和间氯过氧苯甲酸(24.5g，142.1mmol)。将反应混合物回流48小时，并冷却至室温后过滤。将产物用浓亚硫酸钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后使用旋转蒸发除去溶剂。将最终产物用氢化钙干燥过夜，并在使用前在真空下蒸馏。(参见图33)。
实施例3
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚镁(Mg(BHT)2(THF)2)的合成
使用标准Schlenk线技术，将schlenk填充有2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(6.66g，30mmol)并溶解于通过套管转移添加的无水甲苯(30ml)中。在搅拌下将二正丁基镁(1M的己烷溶液，15ml，15mmol)滴加到反应中。将反应再搅拌2小时，然后除去溶剂。将己烷(12.5ml)加入到反应容器中，然后加入四氢呋喃(THF)(2.5ml)。在N2下搅拌2小时后可以除去溶剂，得到最终产物，为固体(参见方案11)。
方案11
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚镁(Mg(BHT)2(THF)2)的合成
实施例4
依次聚合的一般程序
使用标准Schlenk管线技术，安瓿填充有镁催化剂如Mg(BHT)2(THF)2、引发醇如苄醇和内酯如ε-己内酯。将试剂溶解在甲苯中至总单体浓度为2M。将安瓿密封并在约80℃下加热约24小时或直至所有内酯已反应。然后通过套管将溶解在甲苯中的2M环氧丙烷和马来酸酐溶液加入到聚合反应中，并在约80℃下继续加热120小时。然后通过在过量乙醚中沉淀来回收所得的聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)聚合物。
实施例5
聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)共聚物的一般合成
使用标准手套箱技术，安瓿填充有2M的Mg(BHT)2(THF)2、苯甲醇和内酯单体的甲苯溶液。将密封的安瓿在80℃下加热。在规定的时间后，在N2环境中将2M环氧丙烷和马来酸酐的甲苯溶液加入到反应安瓿中。将重新密封的安瓿加热回到80℃达5天。通过在己烷中沉淀来回收所得聚合物。合成的各种聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)共聚物的具体反应条件列于下表2中。
表2
P(δVL-b-PM):
P(δVL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于： 1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.33(m,Ar),6.24(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.24(m,CH2CH(CH3)O),5.10(s,C＝OOCH2Ar),4.23(m,PO CH2OC＝O),4.06(m,δVL CH2OC＝O),2.31(s,δVL CH2C＝OO),1.30(m,PO CH2CH(CH3)O),1.66(所有剩余的氢)ppm(参见图34)； 13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.32(δVL*-δVL,OCOCH2),173.12(δVL*-PO,OCOCH2),165.15(MAn*-δVL,OCOCH2),164.77和164.49(MAn*-PO,OCOCH2),130.54和130.00(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.40和129.13(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),128.33和128.31(εCL-MAn*,O(O)CCH＝CH),69.26(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.56(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),64.01(δVL*-δVL,OCH2),33.81(δVL*-δVL,OCOCH2),28.22(δVL,OCH2CH2),21.55(δVL,OCOCH2CH2)和16.34(PO,CH2CH(CH3)O)ppm(参见图7)；和SEC(THF):Mn＝6.5kDa,Mw＝8.3KDa,产率:89％(参见图35)。
P(εHL-b-PM):
P(εHL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于： 1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.32(m,Ar),6.23(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.22(m,CH2CH(CH3)O),5.07(s,C＝OOCH2Ar),4.85(m,εHL CH2OC＝O),4.23(m,PO CH2OC＝O),2.23(s,CH2C＝OO),1.16(m,εHL CH3),1.63-1.22(所有剩余的氢)ppm(参见图36)；13 C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.10(εHL*-εHL,OCOCH2),165.02(MAn*-εHL,OCOCH2),164.63和164.39(MAn*-PO,OCOCH2),130.40和129.91(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.77和129.24(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),125.43(εHL-MAn*,O()OCCH＝CH),77.53,70.37(εHL*-εHL,OCH2),69.12(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.33(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),35.51(εHL*-εHL,CH2CH2COO),34.44(εHL,CH2CH2CH(CH3)),16.17(PO,CH2CH(CH3)O),19.89(εHL,CH3CH(CH2)2),30.29和24.89(所有剩余的碳)ppm(参见图9)；和SEC(THF):Mn＝4.5kDa,Mw＝9.8kDa,产率:92％(参见图37)。
P(γmεCL-b-PM):
P(γmεCL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于： 1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.32(m,Ar),6.26(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.26(m,CH2CH(CH3)O),5.11(s,C＝OOCH2Ar),4.26(m,PO CH2OC＝O),4.10(m,γmεCL CH2OC(＝O)),2.29(s,CH2C＝OO),1.16(m,γmεCL CH(CH3)),1.63-1.22(所有剩余的氢)ppm(参见图38)； 13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.53(γmεCHL*-γmεCHL,OCOCH2),164.44(MAn*-γmεCHL,OCOCH2),164.19和163.82(MAn*-PO,OCOCH2),130.29和129.94(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.04和128.77(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),125.24(γmεCHL-MAn*,O()OCCH＝CH),77.34,69.12(γmεCHL*-γmεCHL,OCH2),68.10(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.36(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),35.02(γmεCHL*-γmεCHL,CH2CH2COO),34.56(γmεCHL,CH2CH2CH(CH3)),16.13(PO,CH2CH(CH3)O),18.87(γmεCHL,CH3CH),31.66和29.36(所有剩余的碳)ppm(参见图11)；和SEC(THF):Mn＝7.4kDa,Mw＝9.2kDa,产率:87％(参见图39)。
P(θpεNL-b-PM):
P(θpεNL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于：1 H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.34(m,Ar),6.85(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.29(m,CH2CH(CH3)O),5.10(s,C＝OOCH2Ar),4.92(m,CH(CH2CCH))4.34(m,PO CH2OC＝O),4.05(m,αpεCL,CH2OC(＝O)),2.45(m,CH2CCH),2.34(s,CH2C＝OO),2.01(s,CCH),1.65-1.39(所有剩余的氢)ppm；13 C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝174.12(αpεCL*-αpεCL,OCOCH2),173.42(εCL*-εCL,OCOCH2),172.87(θpεNL*-θpεNL),164.36和163.98(MAn*-PO,OCOCH2),133.99和133.75(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),133.50和133.26(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),81.21(αpεCL和θpεNL,CH(CH2CCH3)),78.57(θpεNL,CH(CH2CCH3)),71.25(αpεCL,OC(＝O)C),70.53(εCL,OC(＝O)C),70.07(αpεCL和εCL,COC(＝O)),69.22(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),67.89(αpεCL和θpεNL,CH(CH2CCH3)),66.57(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),16.33(PO,CH2CH(CH3)O),36.42-21.08(所有剩余的碳)ppm；和SEC(THF):Mn＝7.4kDa,Mw＝14.6kDa,产率:86％。
P(εDL-b-PM):
P(εDL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于： 1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.33(m,Ar),6.25(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.25(m,CH2CH(CH3)O),5.09(s,C＝OOCH2Ar),4.84(m,εDL CH2OC＝O),4.24(m,PO CH2OC＝O),2.26(s,CH2C＝OO),0.87(m,εDL CH3(CH2)3),1.65-1.20(所有剩余的氢)ppm(参见图40)；13 C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.41(εDL*-εDL,OCOCH2),164.81和164.53(MAn*-PO,OCOCH2),130.59和130.11(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.96和129.47(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),125.65(εDL-MAn*,O()OCCH＝CH),74.04(εDL*-εDL,OCH2),69.30(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.58(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),34.64(εDL*-εDL,OCOCH2),33.93(εDL,CH2CH2CH(Bu)),16.37(PO,CH2CH(CH3)O),14.12(εDL,CH3(CH2)3),30.48,27.60,25.13和22.71(所有剩余的碳)ppm(参见图15)；和SEC(THF):Mn＝2.6kDa,Mw＝4.0kDa,产率:85％(参见图41)。
P(PDL-b-PM):
P(PDL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于：1 H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.32(m,Ar),6.24(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.23(m,CH2CH(CH3)O),5.08(s,C＝OOCH2Ar),4.23(m,PO CH2OC＝O),4.02(m,PDL CH2OC＝O),2.25(s,PDL CH2C＝OO),1.60-1.23(所有剩余的氢)ppm(参见图42)；13 C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.93(PDL*-PDL,OCOCH2),173.63(PDL*-PO,OCOCH2),165.12(MAn*-PDL,OCOCH2),164.69和164.41(MAn*-PO,OCOCH2),129.97和129.82(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.35和129.27(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),128.55和128.18(PDL-MAn*,O(O)CCH＝CH),69.18(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.45(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),64.13(PDL*-PDL,OCH2),34.12(PDL*-PDL,OCOCH2),30.34(PDL,OCH2CH2),和16.22(PO,CH2CH(CH3)O)ppm(参见图17)；和SEC(THF):Mn＝5.5kDa,Mw＝7.8kDa, 产率:84％(参见图43)。
P(δVL-co-εCL-b-PM):
P(δVL-co-εCL-b-PM)聚合物如上所述制备且特征在于：1 H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.32(m,Ar),6.24(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.21(m,CH2CH(CH3)O),5.08(s,C＝OOCH2Ar),4.26(m,PO CH2OC＝O),4.03(m,CH2OC＝O),2.28(s,CH2C＝OO),1.65-1.28(所有剩余的氢)ppm(参见图44)；13 C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.49(εCL*-εCL,OCOCH2),173.46(εCL*-δVL,OCOCH2),173.25(δVL*-εCL,OCOCH2),173.23(δVL*-δVL,OCOCH2),173.01(δVL*-PO或εCL*-PO,OCOCH2),165.06(MAn*-δVL或MAn*-εCL,OCOCH2),164.68和164.40(MAn*-PO,OCOCH2),130.54和130.00(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.40和129.13(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),128.33和128.31(εCL-MAn*或δVL-MAn*,O(O)CCH＝CH),69.26(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.56(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),64.01(δVL或εCL,OCH2),33.81(δVL或εCL,OCOCH2),28.22(δVL或εCL,OCH2CH2),21.55(δVL或εCL,OCOCH2CH2)和16.34(PO,CH2CH(CH3)O)ppm(参见图19)；和SEC(DMF):Mn＝1.6kDa,Mw＝3.2kDa,产率:82％(参见图45)。
实施例6
聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的合成
使用实施例4中所述的一般方法，使用下面方案12中所示的δ-戊内酯和使用下面表3中所述的反应参数合成聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)。
方案12
δ-戊内酯的依次聚合，然后是马来酸酐和环氧丙烷的共聚
表3
通过以下确认聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)产物的存在：1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.33(m,Ar),6.24(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.24(m,CH2CH(CH3)O),5.10(s,C＝OOCH2Ar),4.23(m,PO CH2OC＝O),4.06(m,δVL CH2OC＝O),2.31(s,δVL CH2C＝OO),1.30(m,PO CH2CH(CH3)O),1.66(所有剩余的氢)ppm(参见图34)；13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.32(δVL*-δVL,OCOCH2),173.12(δVL*-PO,OCOCH2),165.15(MAn*-δVL,OCOCH2),164.77(MAn*-PO,OCOCH2),164.49(MAn*-εCL,OCOCH2),130.54和130.00(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.40和129.13(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),128.33和128.31(εCL-MAn*,O(O)CCH＝CH),69.26(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.56(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),64.01(δVL*-δVL,OCH2),33.81(δVL*-δVL,OCOCH2),28.22(δVL,OCH2CH2),21.55(δVL,OCOCH2CH2)和16.34(PO,CH2CH(CH3)O)ppm(参见图7)；和SEC(DMF):Mn＝6.5kDa,Mw＝12.5kDa,聚(δ-戊内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，303K，CDCl3)如图8所示。
实施例7
聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的合成
使用实施例4中所述的一般方法，使用下面方案13中所示的ε-己内酯和使用下面表4中所述的反应参数合成聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)。
方案13
ε-己内酯的依次聚合，然后是马来酸酐和环氧丙烷的共聚
表4
通过以下确认聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)产物的存在：1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.29(m,Ar),6.22(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.19(m,CH2CH(CH3)O),5.06(s,C＝OOCH2Ar),4.20(m,CH2OC＝O),2.25(s,εCL CH2C＝OO),1.26(m,CH2CH(CH3)O),1.60和1.33(所有剩余的氢)ppm(参见图2)；13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.35(εCL*-εCL,OCOCH2),173.11(εCL*-PO,OCOCH2),164.97(MAn*-εCL,OCOCH2),164.57(MAn*-PO,OCOCH2),164.29(MAn*-εCL,OCOCH2),130.33和129.72(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.86和129.20(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),128.42和128.03(εCL-MAn*,O(O)CCH＝CH),69.03(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.29(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),65.98(MAn*-εCL,OCH2),63.99(εCL*-εCL,OCH2),33.99(εCL*-εCL,OCOCH2),28.23(εCL,OCH2CH2),25.41(εCL,OCOCH2CH2),24.46(εCL,OCOCH2CH2CH2)和16.10(PO,CH2CH(CH3)O)ppm(参见图3)；和SEC(DMF):Mn＝12.5kDa,Mw＝15.5kDa,(参见图46)。
实施例8
聚(ε-己内酯-b-马来酸丙二醇酯)的合成
使用标准Schlenk线技术，将安瓿填充有Mg(BHT)2(THF)2(586.8mg，0.97mmol)，苯甲醇(0.1mL，0.97mmol)和ε-己内酯(5.35mL，48.3mmol)。将试剂溶解在甲苯中至总单体浓度为2M。将安瓿密封并在80℃下加热24小时。通过套管将2M环氧丙烷(3.38mL，48.3mmol)和马来酸酐(4.74g，48.3mmol)的甲苯溶液加入到聚合反应中，并在80℃继续加热120小时。通过在过量乙醚中沉淀来回收所得聚合物。
实施例9
聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的合成
使用实施例4中所述的方法，使用下面方案14中所示的ε-庚内酯和使用下面表5中所述的反应参数合成聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)。
方案14
ε-庚内酯的依次聚合，然后是马来酸酐和环氧丙烷的共聚
表5
通过以下确认聚(ε-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)产物的存在：1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.32(m,Ar),6.23(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.22(m,CH2CH(CH3)O),5.07(s,C＝OOCH2Ar),4.85(m,εHL CH2OC＝O),4.23(m,PO CH2OC＝O),2.23(s,CH2C＝OO),1.16(m,εHL CH3),1.63-1.22(所有剩余的氢)ppm(参见图36)；13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.13(εHL*-εHL,OCOCH2),164.83(MAn*-εHL,OCOCH2),164.66和164.39(MAn*-PO,OCOCH2),130.43和129.94(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.80和129.20(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),125.46(εDL-MAn*,O()OCCH＝CH),77.36,70.56(εHL*-εHL,OCH2),69.13(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.39(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),35.54(εHL*-εHL,CH2CH2COO),34.47(εHL,CH2CH2CH(CH3)),16.20(PO,CH2CH(CH3)O),19.92(εHL,CH3CH(CH2)2),30.32和24.87(所有剩余的碳)ppm(参见图9)；和SEC(DMF):Mn＝13.5kDa,Mw＝17.1kDa,聚(δ-庚内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，303K，CDCl3)如图37所示。
实施例10
聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的合成
使用实施例4中所述的方法，使用下面方案15中所示的ε-庚内酯和使用下面表6中所述的反应参数合成聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)。
方案15
ε-癸内酯的依次聚合，然后是马来酸酐和环氧丙烷的共聚
表6
通过以下确认聚(ε-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)产物的存在：1H NMR(300MHz,303K,CDCl3):δ＝7.33(m,Ar),6.25(m,OC(＝O)H＝CH(＝O)O),5.25(m,CH2CH(CH3)O),5.09(s,C＝OOCH2Ar),4.84(m,εDL CH2OC＝O),4.24(m,PO CH2OC＝O),2.26(s,CH2C＝OO),0.87(m,εDL CH3(CH2)3),1.65-1.20(所有剩余的氢)ppm(参见图40)；13C NMR(125MHz,303K,CDCl3):δ＝173.41(εDL*-εDL,OCOCH2),164.81(MAn*-εDL,OCOCH2),164.53(MAn*-PO,OCOCH2),130.59和130.11(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),129.96和129.47(MAn*-PO,O(O)C*CH＝CH),125.65(εDL-MAn*,O()OCCH＝CH),74.04(εDL*-εDL,OCH2),69.30(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),66.58(MAn*-PO,OCH(CH3)CH2),34.64(εDL*-εDL,OCOCH2),33.93(εDL,CH2CH2CH(Bu)),16.37(PO,CH2CH(CH3)O),14.12(εDL,CH3(CH2)3),30.48,27.60,25.13和22.71(所有剩余的碳)ppm(参见图15)；和SEC(DMF):Mn＝10.8kDa,Mw＝22.3kDa,(参见图41).聚(δ-癸内酯-b-马来酸丙二醇酯)的DOSY NMR波谱(500MHz，303K，CDCl3)如图16所示。
实施例11
聚(内酯-b-马来酸丙二醇酯)异构化的一般程序
将聚(ε-己内酯)-b-(马来酸丙二醇酯)(1.0g，12mol当量烯烃)溶解于氯仿(50mL)中，并加入二乙胺(0.01mL，0.15mol当量烯烃)。将溶液在氮气氛下回流24小时。冷却至室温后，用0.5M磷酸盐缓冲溶液(150mL，pH＝6)洗涤有机溶液，然后通过旋转蒸发除去溶剂。
鉴于前述内容，应当理解，本发明通过提供在许多方面在结构和功能上改进的聚(内酯-b-富马酸丙二酯)嵌段共聚物而显著地推进了本领域。虽然本文已经详细公开了本发明的特定实施方式，但是应该理解，本发明不限于此，或者从而本领域的普通技术人员将容易理解本发明的变型。从下面的权利要求中可以理解本发明的范围。
Claims (30)
1.一种嵌段共聚物，其包含聚(内酯)链段和聚(富马酸丙二醇酯)链段。
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚(内酯)链段包含选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯、ε-庚内酯、ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组中的内酯的残基。
3.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其还包含选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的官能端基。
4.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚(富马酸丙二醇酯)链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化的嵌段共聚物。
5.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚(内酯)链段包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化的嵌段共聚物。
6.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其通过NMR测量的数均分子量(Mn)为约0.5kDa至约500kDa。
7.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其通过GPC测量的数均分子量(Mn)为约0.5kDa至约500kDa。
8.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其具有约1.1至约2.3的多分散指数
9.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其具有下式：
其中n是约1至约1000的整数；m是约1至约1000的整数；x是约1至约20的整数；R是选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基、聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团；R1是氢原子、炔丙基或C1-C10烷基；以及R2是氢原子、甲基、丁基、炔丙基或C1-C10烷基。
10.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其具有下式：
其中n是约1至约500的整数；m是约1至约的整数；m是约1至约500的整数；k是约1至约500的整数；以及R是末端官能团。
11.一种嵌段共聚物，其包含聚(内酯)、马来酸酐和环氧丙烷的反应产物。
12.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其中，所述聚(内酯)是末端官能化的聚(内酯)。
13.根据权利要求12所述的嵌段共聚物，其中，所述末端官能化的聚(内酯)包含选自由苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团。
14.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其中，所述聚(内酯)选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯、ε-庚内酯、ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组。
15.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其包含约0.1摩尔％至约99摩尔％的所述末端官能化的聚(内酯)的残基。
16.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其通过NMR测量的数均分子量(Mn)为约0.5kDa至约500kDa。
17.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其通过GPC测量的数均分子量(Mn)为约0.5kDa至约500kDa。
18.根据权利要求11所述的嵌段共聚物，其具有约1.1至约2.3的多分散指数
19.一种用于制备根据权利要求1或11所述的嵌段共聚物的方法，其包括：
A、制备引发醇；
B、在合适的反应容器中使所述引发醇、镁催化剂和内酯组合；
C、用合适的溶剂溶解所述反应容器中的内容物；
D、密封然后加热步骤C的溶液以引起或保持由所述引发醇引发的所述内酯的开环聚合，从而形成聚(内酯)聚合物；
E、将马来酸酐和环氧丙烷溶解在合适的溶剂中并将其加入所述反应容器中；
F、加热步骤E的溶液以形成包含聚(内酯)链段和聚(马来酸丙二醇酯)链段的嵌段共聚物；以及
G、使所述聚(马来酸丙二醇酯)链段异构化以形成聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述引发醇选自由苄醇、炔丙醇、烯丙醇、4-二苄基环辛炔醇、4-羟基丁-2-酮、3-羟基丙-2-酮、5-羟基戊-2-酮、6-羟基己-2-酮、7-羟基庚-2-酮、8-羟基辛-2-酮、5-降冰片烯-2-醇、PEG二醇、α-溴代异丁酰基4-甲醇苄基甲酸酯及其组合组成的组。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤A的引发醇是末端官能化的，步骤D中形成的聚(内酯)聚合物是末端官能化的内酯聚合物，步骤F的包含聚(内酯)链段和聚(马来酸丙二醇酯)链段的嵌段共聚物是末端官能化的，以及步骤G中生成的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物是末端官能化的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述末端官能化的聚(内酯-b-富马酸丙二醇酯)聚合物包含选自苄基、炔基、炔丙基、烯丙基、烯基、4-二苄基环辛炔基、环辛炔基、酮基、醛基、叔卤基和聚(乙二醇)基及其组合组成的组中的末端官能团。
23.根据权利要求19所述的方法，其中，所述内酯选自由δ-戊内酯、ε-己内酯、α-氯-ε-己内酯、4-氯-ε-己内酯、4-甲基-7-异丙基-ε-己内酯、2,5-氧杂环庚烷二酮(OPD)、7-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-氧杂环庚酮、7-(丙-2-炔基)氧杂环庚-2-酮、烷基取代的内酯、γ-甲基-ε-己内酯，ε-庚内酯，ε-癸内酯大环内酯、ω-十五内酯(PDL)、功能性内酯、θ-炔丙基-ε-壬内酯(θpεNL)、α-炔丙基-ε-己内酯(αpεCL)及其组合组成的组。
24.根据权利要求19所述的方法，其中，所述镁催化剂是Mg(BHT)2(THF)2。
25.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤C的所述溶液中所述内酯的浓度为约0.5M至约10M。
26.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤E的所述溶液中所述马来酸酐和所述环氧丙烷的总浓度为约0.5M至约10M。
27.根据权利要求19所述的方法，其中，将步骤C的所述溶液加热(步骤D)至约40℃至约100℃的温度。
28.根据权利要求19所述的方法，其中，将步骤C的所述溶液加热(步骤D)约1小时至约96小时。
29.根据权利要求19所述的方法，其中，将步骤E的所述溶液加热(步骤F)至约40℃至约100℃的温度。
30.根据权利要求19所述的方法，其中，将步骤E的所述溶液加热(步骤F)约1小时至约96小时。
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